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Innocuite ´ du vaccin BCG intradermique souche Copenhagen 1331 chez le nouveau-ne ´a ` Durban (Afrique du Sud) Prakash M. Jeena,1 Meera K. Chhagan,2 Janet Topley3 et Hoosen M. Coovadia4 Objectif Evaluer l’innocuite ´ du BCG, souche Copenhagen, administre ´ par voie intradermique chez le nouveau-ne ´ dans des maternite ´ s et des services de ne ´ onatologie de la re ´ gion de Durban (Durban Functional Region) et de ses environs a ` diffe ´ rents niveaux du syste ` me de soins. Me ´ thodes Une e ´ tude prospective a e ´ te ´ re ´ alise ´ e de juillet 1997 a ` juin 1999. Tous les nouveau-ne ´ s vaccine ´ s par voie intradermique ont e ´ te ´ examine ´ s dans les services de vaccination six semaines apre ` s la vaccination, plus to ˆ t en cas d’effets inde ´ sirables. Re ´ sultats Au total, 9763 nouveau-ne ´ s ont e ´ te ´ examine ´ s : chez 95,4 % d’entre eux, la le ´ sion vaccinale e ´ tait cicatrise ´e et 1,5 % n’avaient pas de cicatrice vaccinale visible. Des effets inde ´ sirables ont e ´ te ´ observe ´ s chez 3,1 % des nouveaune ´ s. La proportion de nouveau-ne ´ s sans cicatrice vaccinale visible diminuait au cours de l’e ´ tude, de me ˆ me que le nombre de nouveau-ne ´ s ayant des effets inde ´ sirables. Le taux le plus faible d’effets inde ´ sirables et le taux le plus e ´ leve ´ de cicatrices vaccinales ont e ´ te ´ observe ´sa ` l’ho ˆ pital tertiaire ainsi que dans les ho ˆ pitaux re ´ gionaux et de district proches du centre universitaire participant a ` l’e ´ tude. Conclusion Sur les sites d’e ´ tude, le passage de l’administration percutane ´e a ` l’administration intradermique du BCG ae ´ te ´ une re ´ ussite et n’a pas donne ´ lieu a ` un taux inacceptable de manifestations inde ´ sirables. Il est toutefois indispensable, pour re ´ duire encore ces manifestations, de poursuivre la formation du personnel de sante ´ participant a ` la mise en œuvre des programmes de vaccination par le BCG par voie intradermique. Mots cle ´ s Tuberculose pulmonaire/pre ´ vention et contro ˆ le ; Vaccin BCG/administration et posologie/effets inde ´ sirables ; Injection intradermique/effets inde ´ sirables ; Nouveau-ne ´ ; Etude prospective ; Afrique du Sud (source : INSERM ). Article publie ´ en anglais dans Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79 (4) : 337-343.
Introduction La tuberculose est l’un des proble ` mes de sante ´ publique majeurs dans le monde. On estime qu’il y a eu 90 millions de nouveaux cas de tuberculose dans les anne ´ es 1990, dont un sixie ` me chez l’enfant (1) et que 5 millions de ces enfants contamine ´ s sont morts (2). C’est en Afrique du Sud que les taux d’incidence de la tuberculose sont les plus e ´ leve ´ s du monde, avec 67 000 nouveaux cas de tuberculose pulmonaire et 2500 de ´ ce ` s lie ´s a ` la tuberculose par an (3). A l’e ´ chelle du pays, l’incidence de la tuberculose pulmonaire est de 310 cas pour 100 000 habitants, celle-ci e ´ tant encore plus e ´ leve ´ e au KwaZulu Natal, soit 413 cas pour 100 000 habitants (4). 1
Senior Lecturer and Senior Specialist, Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Medicine, University of Natal, Private Bag X7, Congella, 4013, KwaZulu Natal (Afrique du Sud) (me ´ l. : jeena@med.und.ac.za). (Correspondance) Specialist and Lecturer, Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Medicine, University of Natal, KwaZulu Natal (Afrique du Sud).
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Senior Specialist and Senior Lecturer, Department of Community Paediatrics, St James’ University Hospital, Leeds (Angleterre). Head, Department of Paediatrics and Child Health, Faculty of Medicine, University of Natal, KwaZulu Natal (Afrique du Sud). Re ´ f. : 99-0354
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Lutte antituberculeuse La lutte antituberculeuse s’appuie a ` l’e ´ chelle mondiale sur quatre volets principaux : ame ´ lioration des conditions socio-e ´ conomiques, identification et traitement des cas infectieux, chimioprophylaxie des sujets expose ´ s et vaccination par le BCG (bacille de ˆ le du BCG dans la lutte Calmette et Gue ´ rin). Le ro contre la pande ´ mie de tuberculose reste toutefois controverse ´ . Une me ´ ta-analyse regroupant un grand nombre d’essais d’efficacite ´ du vaccin BCG a re ´ ve ´ le ´ un taux de protection contre la tuberculose pulmoˆ le naire de seulement 86 % dans les essais contro ´s randomise ´ s et de 75 % dans les e ´ tudes cas-te ´ moins, malgre ´ une large utilisation du vaccin (5). Colditz et al. ont observe ´ une efficacite ´ protectrice globale de 50 % dans la pre ´ vention de la tuberculose pulmonaire (6). La variabilite ´ de l’efficacite ´ peut s’expliquer de plusieurs manie ` res et notamment par la qualite ´ du vaccin, la souche vaccinale, les caracte ´ ristiques ˆ te, l’exposition ge ´ ne ´ tiques et l’e ´ tat nutritionnel de l’ho du vaccin aux rayons ultraviolets, la latitude a ` laquelle l’e ´ tude a e ´ te ´ re ´ alise ´ e, la pre ´ valence d’autres mycobacte ´ ries dans l’environnement, l’incidence de l’infection et la conception de l’e ´ tude. Une e ´ tude de suivi conduite pendant 15 ans chez des vaccine ´ s par le BCG dans le sud de l’Inde a mis en e ´ vidence une absence de protection contre la tuberculose chez Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 5, 2001
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Organisation mondiale de la Sante ´ , 2001
Innocuite ´ du vaccin BCG intradermique en Afrique du Sud l’adulte et un faible niveau de protection (27 %) chez l’enfant (7). Malgre ´ ces variations, des essais de grande ampleur re ´ alise ´ s dans le monde entier – y compris une autre e ´ tude mene ´ e re ´ cemment en Inde – ont mis en e ´ vidence l’efficacite ´ de la vaccination par le BCG contre les formes ge ´ ne ´ ralise ´ es de tuberculose, et notamment la me ´ ningite tuberculeuse et la tuberculose miliaire (8). L’Afrique du Sud a cependant de ´ clare ´ des taux e ´ leve ´ s de me ´ ningite tuberculeuse pendant les vingt dernie ` res anne ´ es, et en particulier dans l’ouest de la Province du Cap, une re ´ gion ou ´ passe ` la couverture vaccinale par le BCG de 90 % de la population (9). avec la voie intradermique (16, 17). Ayant utilise ´ les vaccins intradermiques, plusieurs pays ont e ´ galement observe ´ un de ´ clin du nombre de cas de me ´ ningite tuberculeuse. Par exemple, l’analyse de 300 cas conse ´ cutifs de me ´ ningite bacte ´ rienne a ` Harare (Zimbabwe) n’a re ´ ve ´ le ´ aucun cas de me ´ ningite tuberculeuse (18). A Sa ´ sil, une e ´ tude ˜ o Paulo, au Bre cas-te ´ moins a mis en e ´ vidence une efficacite ´ protectrice supe ´ rieure a ` 80 % contre la me ´ ningite tuberculeuse chez des cas et des te ´ moins apparie ´ s pris dans le ˆ pital (19). Un voisinage du lieu de re ´ sidence et a ` l’ho petit nombre d’e ´ tudes sur le nouveau-ne ´ ont observe ´ que l’administration du vaccin par voie intradermique apportait une protection de 100 % contre la tuberculose miliaire (20, 21). Nous avons donc entrepris une e ´ tude pour e ´ valuer l’innocuite ´ du vaccin CBCG administre ´ par voie intradermique.
Politiques de vaccination par le BCG en Afrique du Sud Les politiques de vaccination par le BCG n’ont pas e ´ volue ´ en Afrique du Sud depuis 1973, date a ` laquelle cette vaccination a e ´ te ´ rendue obligatoire par la le ´ gislation (10). Depuis, c’est l’administration percutane ´ e par multipuncture au moyen de l’« applicateur japonais » (l’e ´ quivalent de la « bague » en France) qui a e ´ te ´ adopte ´ e avec la souche Tokyo 172 de BCG (TBCG). Cet applicateur est constitue ´ d’un tubule en matie ` re plastique comportant neuf pointes en acier inoxydable a ` une extre ´ mite ´ et muni d’une collerette autour de l’extre ´ mite ´ portant les pointes. Cette collerette sert a ` e ´ taler le vaccin et a ` limiter la profondeur de pe ´ ne ´ tration des pointes. Etant donne ´ son cou ´ utilise ´ , bien qu’ayant e ´ te ´ ˆ t il est souvent re conc ¸ u pour un usage unique. L’adoption de l’administration percutane ´ e et du vaccin TBCG e ´ tait justifie ´ e par des travaux concernant le test de Mantoux apre ` s vaccination, la facilite ´ d’administration au nourrisson et le taux plus faible de manifestations inde ´ sirables qu’avec l’administration intradermique (11, 12). L’utilisation de la voie percutane ´e e ´ tait contraire aux recommandations de l’OMS et de l’UNICEF favorables a ` la voie intradermique. En 1982, Glatthar et Kleeberg ont e ´ value ´ l’applicateur japonais pour la vaccination par le BCG et observe ´ qu’il pre ´ sente de nombreux de ´ fauts, notamment qu’il est difficile a ` ste ´ riliser (13). Malgre ´ ces re ´ sultats, ce dispositif reste utilise ´ dans les programmes de lutte antituberculeuse. Recommandations de l’OMS et de l’UNICEF La recommandation de l’OMS et de l’UNICEF d’utiliser la voie intradermique s’appuyait sur plusieurs e ´ tudes qui mettaient en e ´ vidence une meilleure efficacite ´ par cette voie que par la voie percutane ´ e, et de nombreux pays ont adopte ´ cette me ´ thode (14). Une e ´ tude mene ´ e en collaboration par le Statens Serum Institute du Danemark et le De ´ partement de la Sante ´ de Lituanie observe une plus grande re ´ activite ´ a ` la tuberculine, une meilleure formation de la cicatrice et tre ` s peu d’effets secondaires avec l’injection intradermique de la souche Copenhagen 1331 du BCG (CBCG) (15). D’autres e ´ tudes, comparant la vaccination percutane ´ e par le TBCG et intradermique par le TBCG ont observe ´ davantage d’effets inde ´ sirables Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 5, 2001
Me ´ thodes Etude prospective Une e ´ tude prospective a e ´ te ´ re ´ alise ´ e de juillet 1997 a ` juin 1999 dans les maternite ´ s et les services de ne ´ onatologie de la re ´ gion de Durban (Durban Functional Region : DFR) et de ses environs (Tableau 1). Les centres ont e ´ te ´ choisis parce qu’ils e ´ taient repre ´ sentatifs des diffe ´ rents niveaux du syste ` me de sante ´ . Dans l’ensemble des centres, 40 000 accouchements environ ont lieu chaque anne ´ e. Le vaccin TBCG n’e ´ tant pas disponible a ` la concentration adapte ´e a ` la voie intradermique, c’est le vaccin CBCG qui a e ´ te ´ choisi. A partir de septembre 1996, le nouveau vaccin CBCG a e ´ te ´ introduit dans quatre secteurs de la DFR a ` six semaines d’intervalle, tout en recrutant progressivement. Paralle ` lement, les stocks restants de l’ancien vaccin TBCG ont e ´ te ´e ´ limine ´ s avant que commence l’e ´ tude, pour e ´ viter les effets inde ´ sirables (en particulier la formation d’abce ` s) qui pourraient re ´ sulter de l’administration malencontreuse par voie intradermique de l’ancien vaccin TBCG percutane ´ . Le processus s’est acheve ´ en fe ´ vrier 1997, mais le recueil des donne ´ es n’a pas de ´ bute ´ avant juillet 1997 de fac ¸ on a ` ce que l’e ´ chantillonnage ne soit pas biaise ´. ´ thodes vaccinales. Pour faciliter l’introducMe tion de ce nouveau vaccin, un atelier a e ´ te ´ organise ´ avant l’e ´ tude a ` l’intention des infirmie ` res et des formateurs de premier niveau ainsi que des sagesfemmes : les points aborde ´ s pendant l’atelier sont les me ´ thodes de conservation et de reconstitution du vaccin, l’administration d’une posologie correcte, et les sites et les techniques d’administration du vaccin. L’injection au milieu du deltoı ¨de du bras droit d’une dose vaccinante de 0,05 ml de vaccin est conside ´ re ´e comme la technique la plus approprie ´ e ; une aiguille courte G 25-26 a ` biseau et a ` usage unique ainsi qu’une seringue de 1 ml a ` usage unique ont e ´ te ´ utilise ´ es pour l’injection. La peau est nettoye ´ e et tendue avec les doigts ; le biseau de l’aiguille vers le haut, l’aiguille est introduite dans la peau sur 2 mm, paralle ` lement au grand axe du bras. Le contenu de la seringue est 29
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Tableau 1. Etablissements se ´ lectionne ´ s dans l’e ´ tude prospective de deux ans Type d’e ´ tablissement Durban Functional Nom de l’e ´ tablissement Region Centre universitaire Ho ˆ pital tertiaire Ho ˆ pitaux re ´ gionaux Oui Oui Oui Oui Oui Non Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Department of Paediatrics and Child Health, University of Natal King Edward VIII Addington RK Khans Prince Mshiyeni Stanger St. Mary’s Marianhill Osindisweni Mahatma Gandhi CJ Crookes Tongaat Health Centre Phoenix Health Centre Kwa Mashu Polyclinic Kwadabeka Clinic McCords St Aidans
Re ´ sultats Etude prospective Au cours des deux anne ´ es, nous avons e ´ value ´ l’innocuite ´ du vaccin CBCG intradermique chez 9763 nouveau-ne ´ s de 6 semaines. Comme l’indique le Tableau 2, le pourcentage de cicatrices vaccinales au cours des six derniers mois de l’e ´ tude e ´ tait supe ´ rieur a ` celui observe ´ au cours des six premiers mois (respectivement 96,5 % et 93,4 %) tandis que le pourcentage d’effets inde ´ sirables diminuait (respectivement 2,2 % et 3,8 %). Globalement, le pourcentage de cicatrices vaccinales visibles s’e ´ tablissait a ` 95,4 % des nouveau-ne ´ s tandis que celui des cicatrices vaccinales non visibles s’e ´ levait a ` 1,5 %. Des effets secondaires ont e ´ te ´ observe ´ s chez 300 nouveau-ne ´ s (3,1 %), parmi lesquels on a observe ´ les manifestations suivantes : abce ` s extraganglionnaires au site d’injection : 41,0 % ; suintement : 36,3 % ˆ mes 1-42 jours) ; (dure ´ e moyenne 3 jours, extre ade ´ nopathies : 18,0 % (ganglions lymphatiques de diame ` tre supe ´ rieur a ` 1,5 centime ` tre, avec suppuration chez un tiers de ces cas) ; effets secondaires divers tels qu’œde ` mes, e ´ rythe ` mes, formation de che ´ loı ¨des et ulce ´ rations : 6,7 % (Tableau 3). Au cours de l’e ´ tude, la pre ´ valence des abce ` s est reste ´ e constante tandis que les ade ´ nopathies ont augmente ´. L’e ´ valuation des re ´ sultats en fonction de la localisation des centres (Tableau 4) montre que les ˆ pitaux re ho ´ gionaux et de district situe ´s a ` l’exte ´ rieur de la DFR et les centres de soins de sante ´ primaires de la DFR avaient le taux le plus faible de cicatrices vaccinales visibles (87,1 % pour les e ´ tablissements re ´ gionaux et de district et 89 % pour les e ´ tablissements de niveau primaire) et le taux le plus e ´ leve ´ d’absence de cicatrice vaccinale (8,5 % pour les e ´ tablissements re ´ gionaux et de district et 7,6 % pour ˆ pital les e ´ tablissements primaires). En revanche, l’ho ˆ pitaux re tertiaire et les ho ´ gionaux et de district de la DFR avaient les taux les plus e ´ leve ´ s de le ´ sions vaccinales cicatrise ´ es (96,4 % pour l’e ´ tablissement tertiaire et 96,2 % pour les e ´ tablissements re ´ gionaux et de district) et les taux les plus faibles d’effets ˆ pital tertiaire et 2,8 % inde ´ sirables (2,7 % pour l’ho ˆ pitaux re pour les ho ´ gionaux et de district). Le taux de manifestations inde ´ sirables e ´ tait e ´ leve ´ dans les ˆ pitaux prive ho ´ s et s’e ´ levait a ` 4,7 %. Un pourcentage ˆ pital e ´ leve ´ de nouveau-ne ´ s vaccine ´s a ` St Aidans, un ho prive ´ , n’avaient pas de cicatrice vaccinale (6,2 %). Etudes comple ´ mentaires ´ ne ´ ralise ´ e BCG induite. La tubercuTuberculose ge lose ge ´ ne ´ ralise ´ e post-vaccinale n’a e ´ te ´ mise en e ´ vidence chez aucun des 10 cas e ´ value ´ s en de ´ tail (biopsie tissulaire), malgre ´ la pre ´ sence de bacilles acido-alcoolo-re ´ sistants et de Mycobacterium tuberculosis dans le produit d’aspiration des abce ` s extraganglionnaires au point d’injection. Tous les abce ` s ont gue ´ ri, non traite ´ s ou traite ´ s par aspiration a ` l’aiguille accompagne ´ e ou non d’une prophylaxie par l’isoniazide ; la dure ´ e des manifestations inde ´ sirables a cependant atteint 42 jours dans quelques cas. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 5, 2001
Ho ˆ pitaux de district
Centres de sante ´ primaires
Ho ˆ pitaux prive ´s
injecte ´ sous forte pression pour provoquer la formation d’une papule de 7 mm de diame ` tre. Si l’aiguille est accidentellement inse ´ re ´ e profonde ´ ment dans la peau ou si l’injection ne donne pas de papule, on reprend le processus au de ´ but. Le personnel infirmier et les formateurs de premier niveau ont e ´ galement e ´ te ´ forme ´s a ` la reconnaissance des effets inde ´ sirables. Les donne ´ es ont e ´ te ´ recueillies sur un formulaire simple qui a e ´ te ´ transmis a ` tous les sites participants. Les formulaires ont e ´ te ´ remplis a ` chaque visite de suivi six semaines apre ` s la vaccination et adresse ´ s au centre universitaire (Department of Paediatrics and Child Health, University of Natal) a ` intervalles re ´ guliers.
Etudes comple ´ mentaires Pour e ´ valuer le risque d’introduction de la tuberculose ge ´ ne ´ ralise ´ e par la vaccination par le BCG, nous avons e ´ galement proce ´ de ´a ` une e ´ tude de ´ taille ´ e sur un petit sous-groupe de nouveau-ne ´ s infecte ´ s par le VIH et symptomatiques (n = 10) ayant eu des effets secondaires et d’autres manifestations ge ´ ne ´ rales apre ` s vaccination intradermique par le CBCG. ˆ pital King Edward L’e ´ tude a e ´ te ´ entreprise a ` l’ho VIII, un e ´ tablissement de niveau tertiaire de la DFR. Nous avons aussi re ´ alise ´ une analyse rapide de l’efficacite ´ des vaccins BCG administre ´ s par voie percutane ´ e et intradermique en e ´ tudiant l’incidence de la me ´ ningite tuberculeuse et de la tuberculose ˆ pital King George V, un miliaire de 1995 a ` 1999 a ` l’ho centre de ´ signe ´ pour l’isolement du bacille tuberculeux desservant la DFR. L’ensemble du projet a rec ¸ u l’agre ´ ment e ´ thique du Medicines Control Council et de la University of Natal et a e ´ te ´ soutenu par le South African Department of Health. 30
Innocuite ´ du vaccin BCG intradermique en Afrique du Sud ´ e et de la Comparaison de la voie percutane voie intradermique. Une e ´ valuation sommaire donne a ` penser que la vaccination par le BCG par voie intradermique a peu d’influence sur la fre ´ quence de la tuberculose ge ´ ne ´ ralise ´ e chez l’enfant, car le nombre de cas de me ´ ningite tuberculeuse et de tuberculose miliaire n’a pas e ´ volue ´ significativement au centre d’isolement du bacille tuberculeux au cours des cinq anne ´ es d’e ´ valuation – laquelle a commence ´ avant et s’est termine ´ e apre ` s l’adoption de la voie intradermique (Tableau 5). Tableau 2. Pre ´ sence d’une cicatrice vaccinale visible et fre ´ quence des effets inde ´ sirables chez les nouveau-ne ´ s vaccine ´ s par le BCG Copenhagen 1331 par voie intradermique Pe ´ riode d’e ´ valuation Nombre de vaccine ´s Suivis 2763 4859 2141 9763 Avec cicatrice Sans cicatrice Avec effets vaccinale vaccinale inde ´ sirablesa 2580 (93,4)b 4666 (96,0) 2067 (96,5) 9313 (95,4) 79 (2,9) 45 (0,9) 26 (1,2) 150 (1,5) 104 (3,8) 148 (3,0) 48 (2,2) 300 (3,1)
Juillet-de ´ cembre 1997 Janvier-de ´ cembre 1998 Janvier-juin 1999
Discussion L’injection du vaccin BCG par voie intradermique au moyen d’une aiguille et d’une seringue est la me ´ thode de vaccination des nouveau-ne ´ s contre la tuberculose recommande ´ e en routine par l’OMS et l’UNICEF. Dans la plupart des pays c’est la me ´ thode habituelle, mais l’Afrique du Sud est l’un des pays qui persistent a ` administrer le vaccin par voie percutane ´ e au moyen de l’applicateur japonais, bien qu’elle ait un taux d’incidence de la tuberculose parmi les plus e ´ leve ´s dans le monde et malgre ´ l’augmentation de la pre ´ valence de la me ´ ningite tuberculeuse dans l’ouest de la Province du Cap. Les inquie ´ tudes au sujet de la me ´ thode percutane ´ e concernent les risques associe ´s a ` un de ´ faut de ste ´ rilisation de l’applicateur compte tenu de l’e ´ pide ´ mie de VIH/SIDA, et le fait que la me ´ thode n’a pas e ´ te ´e ´ value ´ e pendant les 25 dernie ` res anne ´ es en Afrique du Sud. Par conse ´ quent, le South African Department of Health, avec l’aide de la direction du programme national e ´ largi de vaccination, est invite ´a ` re ´e ´ valuer le programme actuel de vaccination par voie percutane ´ e et a ` le remplacer par une me ´ thode utilisant la voie intradermique. Notre e ´ tude, portant sur 9763 nouveau-ne ´ s de la DFR et des re ´ gions environnantes, a montre ´ que 95,4 % des nouveau-ne ´ s vaccine ´ s par voie intradermique avec le vaccin CBCG e ´ taient porteurs de cicatrices vaccinales, confirmant ainsi la qualite ´ de la vaccination ; 1,5 % seulement n’avaient pas de cicatrice visible. Malgre ´ un tel succe ` s, le changement de me ´ thode impose la prudence, car 3,1 % des nouveau-ne ´ s ont eu des effets secondaires postvaccinaux, bien qu’un programme de formation des personnels de sante ´ ait e ´ te ´ mis en place avant le de ´ but de l’e ´ tude.
Total a b
Six vaccine ´ s avaient deux effets secondaires, abce ` s et ade ´ nopathie satellite par exemple. Pourcentage entre parenthe ` ses.
Tableau 3. Types d’effets inde ´ sirables chez les nouveau-ne ´ s vaccine ´s par voie intradermique par la souche de BCG Copenhagen 1331 Pe ´ riode d’e ´ valuation Nombre de vaccine ´ sa Avec Avec Avec abce ` s Avec autres suintement ade ´ nopathieb au point effets d’injection secondairesc 39 (37,5)d 61 (41,2) 9 (18,7) 109 (36,3) 18 (17,3) 23 (15,5) 13 (27,1) 54 (18,0) 44 (42,3) 59 (39,9) 20 (41,7) 123 (41,0) 4 (3,8) 10 (6,7) 6 (12,5) 20 (6,7)
Juillet-de ´ cembre 1997 Janvier-de ´ cembre 1998 Janvier-juin 1999 Total a b c d
Six vaccine ´ s avaient deux effets secondaires, abce ` s et ade ´ nopathie satellite par exemple. Ganglions lymphatiques >1,5 cm. Notamment e ´ rythe ` me, œde ` me, ulce ´ ration et formation de che ´ loı¨des. Pourcentage entre parenthe ` ses.
Tableau 4. Pre ´ sence d’une cicatrice vaccinale visible et fre ´ quence des effets inde ´ sirables associe ´s a ` la vaccination ne ´ onatale par voie intradermique par le BCG Copenhagen 1331 en fonction du type d’e ´ tablissement Type d’e ´ tablissement Nombre de vaccine ´s Suivis Avec cicatrice Sans cicatrice Avec effets vaccinale vaccinale inde ´ sirablesa 2112 (96,4)c 5518 (96,2) 339 (87,1) 389 (89,0) 955 (95,1) 22 (1,0) 59 (1,0) 33 (8,5) 33 (7,6) 3 (0,3) 60 (2,7) 161 (2,8) 17 (4,4) 15 (3,4) 47 (4,7)
Ho ˆ pital tertiaire de la DFRb 2194
Effets inde ´ sirables L’effet inde ´ sirable le plus fre ´ quent e ´ tait la formation d’un abce ` s au point d’injection. Sa survenue n’est pas due a ` une utilisation malencontreuse du vaccin TBCG a ` la place du vaccin CBCG, ni a ` l’utilisation re ´ pe ´ te ´ e du vaccin CBCG, car on a pris soin d’e ´ liminer des sites d’e ´ tude tous les anciens vaccins TBCG, et il n’a pas e ´ te ´ signale ´ ni observe ´ de vaccination re ´ pe ´ te ´ e. ˆt e ˆ tre dus, Ces effets inde ´ sirables pourraient pluto pour l’essentiel, a ` l’injection sous-cutane ´ e profonde malencontreuse et passe ´ e inaperc ¸ ue, du vaccin CBCG. Une importante e ´ tude europe ´ enne, multiBulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 5, 2001
Ho ˆ pitaux re ´ gionaux et de district de la DFR Ho ˆ pitaux re ´ gionaux et de district hors DFR
5738 389
Centres de sante ´ primaires 437 de la DFR Ho ˆ pitaux prive ´ s de la DFR 1005 a b c
Six vaccine ´ s avaient deux effets inde ´ sirables. DFR = Durban Functional Region. Pourcentage entre parenthe ` ses.
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Recherche Tableau 5. Nombre d’enfants atteints de me ´ ningite tuberculeuse et de tuberculose miliaire a ` l’ho ˆ pital King George V, centre d’isolement du bacille tuberculeux, avant et apre ` s changement de me ´ thode vaccinale (juillet 1997) Pe ´ riode d’e ´ valuation Nombre moyen de cas de me ´ ningite tuberculeuse par an chez l’enfant 0-6 ans Avant changement de me ´ thode vaccinale (janvier 95-juin 97) 13,6 plus de 6 ans 6,3 Nombre moyen de cas de tuberculose miliaire par an chez l’enfant 0-6 ans 8,0 plus de 6 ans 2,7
l’aiguille, a ` distance du centre de l’abce ` s, conforme ´ment a ` la technique recommande ´ e par Banani & Alborzi (29) a permis la gue ´ rison et e ´ vite ´ la formation de fistules. La prophylaxie par l’isoniazide pendant deux mois e ´ tait rarement indique ´ e dans notre e ´ tude.
Apre ` s changement de 12,5 me ´ thode vaccinale (janvier 98-de ´ cembre 99)
8,5
4,5
1,0
centrique et prospective, a rapporte ´ une fre ´ quence des effets secondaires comprise entre 0,01 et 17,2 pour 1000 vaccine ´ s (22). Dans cette e ´ tude l’incidence des ade ´ nopathies importantes est comparable a ` celle observe ´ e dans d’autres centres, ou ´ te ´ enregistre ´ ` un taux de 0-38 % a e (13). Une incidence e ´ leve ´ e des effets inde ´ sirables a e ´ te ´ constate ´ e dans des e ´ tudes comparables re ´ alise ´ es aux Antilles, mais il en a e ´ te ´ conclu qu’elle e ´ tait associe ´e a ` une sensibilite ´ accrue des sujets a ` la souche Pasteur utilise ´ e pour la vaccination (23, 24). Le suintement de la le ´ sion e ´ tait probablement lie ´a ` une re ´ ponse locale transitoire a ` la vaccination ; il a cependant e ´ te ´ durable dans quelques cas. Il pourrait s’expliquer en partie par la re ´ ponse immunitaire ˆ tre lie naturelle au vaccin, ou pourrait e ´a ` une mauvaise utilisation des pansements imperme ´ ables applique ´s initialement. La formation de che ´ loı ¨des et d’ulce ´ rations e ´ tait tre ` s rare, indiquant que la vaccination a e ´ te ´ pratique ´ e au bon endroit. L’oste ´ ite conse ´ cutive a ` la vaccination intradermique observe ´ e en Finlande, avec une fre ´ quence de 300 pour 100 000 personnes (25), n’a pas e ´ te ´ identifie ´ e dans notre e ´ tude. L’investigation de ´ taille ´ e d’un sous-groupe de patients a ` risque de tuberculose ge ´ ne ´ ralise ´ e a montre ´ qu’il n’existait pas d’effets inde ´ sirables graves. La tuberculose ge ´ ne ´ ralise ´ e postvaccinale, laquelle est rare (26), n’a pas e ´ te ´ observe ´ e malgre ´ la co-infection probable par le VIH chez certains nouveau-ne ´ s. Dans une e ´ tude re ´ alise ´e a ` Kigali, au Rwanda, ou ` la pre ´ valence de l’infection a ` VIH e ´ tait voisine de 30 % ˆ ge de procre chez les femmes en a ´ er, aucun cas de tuberculose postvaccinale ge ´ ne ´ ralise ´ e n’a e ´ te ´ identifie ´ dans une cohorte de 404 nouveau-ne ´ s vaccine ´ s par le BCG. Dans ce groupe, 37 nouveau-ne ´ s infecte ´ s par le VIH ont e ´ te ´ suivis pendant 15 mois (27). Une e ´ tude re ´ alise ´ e en 1986 sur un petit groupe de patients de Harare (Zimbabwe) a re ´ ve ´ le ´ une incidence des ade ´ nopathies suppure ´ es de 5 %, attribue ´ e essentiellement au choix d’un mauvais point d’injection et a ` la reconstitution incorrecte du vaccin (28). La prise en charge des divers effets inde ´ sirables e ´ tait comparable dans notre e ´ tude et dans l’e ´ tude re ´ alise ´ e au Zimbabwe. L’aspiration a ` 32
Comparaison de la voie percutane ´ e et de la voie intradermique La comparaison des effets inde ´ sirables re ´ sultant de l’administration du nouveau vaccin BCG intradermique et de l’ancien vaccin BCG percutane ´ est justifie ´ e. En 1939, Rosenthal avait e ´ tudie ´ la possibilite ´ d’administrer le BCG par multipuncture en raison de l’incidence e ´ leve ´ e des re ´ actions inde ´ sirables avec la voie intradermique (30). Il a trouve ´ que la voie percutane ´ e permettait d’abaisser l’incidence. Parmi les facteurs qui influent sur la fre ´ quence ˆ ge a des effets inde ´ sirables, on peut noter l’a ` la vaccination. Dans une e ´ tude re ´ alise ´e a ` la Jamaı ¨que, l’ade ´ nite postvaccinale et la formation d’un abce `s sont observe ´ s chez 1,9 % des nourrissons de 0-6 semaines et chez 0,6 % des nourrissons de 7-52 semaines ; aucun cas n’a e ´ te ´ signale ´ apre `s 52 semaines (23). Dans les secteurs d’ende ´ mie tuberculeuse, il ne faut toutefois pas modifier la recommandation selon laquelle la vaccination par le BCG doit se faire a ` la naissance – malgre ´ la probabilite ´ ˆ ge – en raison plus e ´ leve ´ e d’effets inde ´ sirables a ` cet a du risque e ´ leve ´ de tuberculose. La stabilite ´ de l’incidence de la me ´ ningite tuberculeuse et de la tuberculose miliaire en Afrique du Sud, malgre ´ l’e ´ pide ´ mie de VIH/SIDA, sugge ` re en outre que la nouvelle voie intradermique de vaccination est au moins aussi efficace que la voie percutane ´e dans la pre ´ vention de la tuberculose ge ´ ne ´ ralise ´ e. Etat vaccinal La fre ´ quence e ´ leve ´ e des cicatrices vaccinales est une observation rassurante, cohe ´ rente avec les observations de Marchant et al. d’apre ` s lesquels le vaccin CBCG administre ´a ` la naissance induit une re ´ ponse des lymphocytes T auxiliaires 1 a ` me ´ moire comparable en amplitude a ` celle qu’il induit plus tard au cours de la ˆ che pas non plus la vie (31). La pre ´ maturite ´ n’empe formation d’une re ´ ponse satisfaisante a ` la vaccination par le BCG (32, 33). L’absence de cicatrice vaccinale chez les nourrissons vaccine ´ s dans certains centres de ˆ tre associe sante ´ pe ´ riphe ´ riques peut e ´e a ` une mauvaise manipulation du vaccin, a ` l’absence de protection des stocks de vaccins contre la lumie ` re (l’exposition aux ˆne la rupture de la chaı ˆne du froid), ultraviolets entraı ou a ` un mode d’emploi errone ´ . Une e ´ tude due a ` Rani et al. a montre ´ que l’absence de cicatrice s’observe chez jusqu’a ` 10 % des vaccine ´ s, mais que l’incidence est encore plus grande chez les nouveau-ne ´ s vaccine ´s dans les premie ` res 48 heures qui suivent la naissance (34). Toutefois, un test in vitro d’inhibition de la migration des leucocytes chez ces nouveau-ne ´ s a mis en e ´ vidence le succe ` s de la vaccination malgre ´ l’absence de cicatrice vaccinale. Globalement, il semble que la voie intradermique et la voie percutane ´e Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 5, 2001
Innocuite ´ du vaccin BCG intradermique en Afrique du Sud ˆ me capacite de vaccination par le BCG aient la me ´a ` susciter une re ´ action a ` la tuberculine, mais que cette capacite ´ est diminue ´ e quand l’applicateur a ` usage unique pour la vaccination percutane ´ e est utilise ´ a ` plusieurs reprises (35, 36). de personnels de sante ´ seront familiarise ´ s avec la vaccination par voie intradermique. Enfin, cette e ´ tude donne des arguments favorables au remplacement de la vaccination percutane ´ e par multipuncture par la vaccination ˆ me si ce changement n’est pas intradermique, me ˆ t de la voie intradermique de ´ nue ´ de risques. L’inte ´ re est notamment d’abaisser le cou ˆ t total de la vaccination, de laisser une cicatrice vaccinale nette, indicatrice d’une bonne re ´ ponse immunitaire, et d’ame ´ liorer la se ´ curite ´ et la ste ´ rilite ´ du proce ´ de ´ . Ces avantages l’emportent nettement sur les inconve ´nients dus aux effets inde ´ sirables observe ´ s dans l’e ´ tude. Le nombre d’effets inde ´ sirables pourrait de ˆ tre re toute fac ¸ on e ´ duit en assurant la formation du personnel avant, pendant et apre ` s la mise en place de la nouvelle me ´ thode de vaccination ; cette formation pourrait e ´ galement contribuer a ` guider les gestionnaires des programmes de vaccination. Par conse ´quent, il serait raisonnable de re ´e ´ valuer l’efficacite ´ de la vaccination intradermique par le CBCG en Afrique du Sud. n
Conse ´ quences pour les politiques vaccinales La de ´ cision d’utiliser le nouveau vaccin CBCG ˆ tre conside intradermique doit e ´ re ´ e attentivement. Dans notre e ´ tude, l’incidence des effets secondaires a dimimue ´ quand les soignants se sont familiarise ´ s avec la nouvelle me ´ thode d’administration. Les e ´ tablissements ayant des programmes de formation me ´ dicale diffe ´ rents ont obtenu des re ´ sultats e ´ galement diffe ´rents, mesure ´ s par la fre ´ quence des cicatrices vaccinales visibles et le taux d’effets inde ´ sirables. Les effets inde ´ sirables e ´ taient moins nombreux et le taux ˆ pital de cicatrices vaccinales plus e ´ leve ´ dans l’ho ˆ pitaux re tertiaire et les ho ´ gionaux et de district proches du centre universitaire si l’on compare leurs re ´ sultats a ` ceux des services pe ´ riphe ´ riques. Inversement, les ˆ pitaux centres de soins primaires de la DFR et les ho re ´ gionaux et de district hors de la DFR avaient des taux de cicatrice vaccinale infe ´ rieurs et une fre ´ quence des effets inde ´ sirables plus e ´ leve ´ e. Le niveau de compe ´tence des soignants pourrait e ´ galement intervenir dans le succe ` s. Ce qui indiquerait que des programmes de formation renforce ´s a ` l’intention de tous les personnels de sante ´ seraient ne ´ cessaires dans les secteurs les plus pe ´ riphe ´ riques et qu’une re ´e ´ valuation permanente serait indispensable apre ` s la mise en place du programme. On espe ` re que l’incidence des effets inde ´ sirables diminuera quand un plus grand nombre
Remerciements Nous souhaitons remercier les organismes et les personnes suivantes : South African Department of Health, Dr S. Bamber, M. L. Wilson, Mme C. Wilson, sœurs, sages-femmes, infirmie ` res de sante ´ primaire, directeurs me ´ dicaux de tous les e ´ tablissements hospitaliers, Ethics Committee of the University of Natal Medicines Control Council.
Conflit d’inte ´ re ˆ ts : aucun de ´ clare ´.
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