Évolution des activités de la standardisation biologique internationale depuis la fondation de l’Organisation d’Hygiène de la Société des Nations

Bulktin de l'Organisation mondiale de la Sante, 66 (3): 297-302 (1988) © Organisation mondiale de la Sante 1988 Evolution des activites de la standardisation biologique internationale depuis la fondation de l'Organisation d'Hygiene de la Societe des Nations* P. SIZARET1 Pendant les 18 annees qui ont suivi la premiere reunion a Londres, en 1921, sur la standardisation biologique internationale, la preoccupation essentielle a ete 1'expression de l 'activite de preparations inconnues par comparaison avec des substances de r6ftrence. Apres la deuxieme guerre mondiale, il est toutefois apparu nettement que le dosage comparatifde substances biologiques et de substances internationales de r4ffrence n 'etait qu'un des moyens d'obtenir des produits sfirs et efficaces. La standardisation biologique a donc glargi son domaine. d'action de sorte que par le respect scrupuleux de normes spe'cifiques de fabrication et de contr6le, il est devenu possible d'accroftre l'innocuite' et 1'efficacite des produits. Fin 1987, 42 normes internationales pour les substances biologiques etaient etablies, et utilis&es comme normes nationales, apres parfois des changements mineurs, par la majorite des Etats Membres de l'OMS. C'est la un fait extrnement important pour l'utilisation a I'e'helle mondiale de produits biologiques, notamment de vaccins, actifs et sans danger. INTRODUCTION Les problemes inherents a la standardisation bio- logique internationale, de meme que les realisations, ont deja et6 examines par Miles en 1950 (1), Matthews en 1968 (2) et Outschoorn en 1973 (3). Pour donner suite a une initiative du Professeur Thorwald Madsen, Directeur du Statens Seruminsti- tut de Copenhague, l'Organisation d'Hygiene de la Societe des Nations a convoque une Conference inter- nationale a Londres, en decembre 1921, en vue de standardiser les immunserums et les reactifs bio- logiques. C'est une date importante dans le develop- pement des activit6s internationales en matiere de standardisation biologique; quelques etalons inter- nationaux pour les substances biologiques avaient toutefois ete etablis et distribues auparavant par le Statens Seruminstitut. Ont assiste a la Conference de Londres 18 scientifiques venus de 11 pays, 8 conseil- lers techniques du Royaume-Uni et deux membres du Secr6tariat de l'Organisation d'Hygiene. L'ordre du jour comportait le diagnostic de la syphilis, le titrage des serums antidiphterique et antitetanique et le titrage des immunserums contre les shigelles, les * Le pr6sent article a ete publi6 en anglais dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santm, 66 (1): 1-6 (1988). 1 Sp6cialiste scientifique, Unite des Produits biologiques, Organisation mondiale de la SantE, 1211 Geneve 27 (Suisse). meningocoques et les pneumocoques (4). Les parti- cipants sont tombes d'accord sur la necessit6 de coordonner les activites relatives a la standardisation biologique au niveau international, et de mettre a disposition des reactifs pourvus d'unites. A titre de comparaison, la trente-huitieme reunion du Comit6OMS d'experts de la Standardisation biolo- gique, qui aujourd'hui fait autorite pour les questions de standardisation biologique internationale, a eu lieu en decembre 1987 a Geneve et 22 membres ou conseillers temporaires venant de 16 pays ainsi qu'un observateur et deux membres du Secretariat de l'OMS y ont participe (20). Les discussions ont port6 sur 12 questions d'int6ret general et les rapports concernant l'etat des recherches sur les preparations de ref6rence de 38 substances biologiques ont 6t6 examines. Certaines sections des normes OMS rela- tives aux vaccins antiamarils, aux vaccins BCG, aux vaccins antipoliomy6litiques et aux antibiogrammes (sensibilit6 des germes aux agents antibact6riens, d6termin6e par diffusion en milieu g6los6 a l'aide de disques impregn6s) ont et6 modifi6es; les normes OMS applicables aux vaccins anti-h6patite B obtenus a partir de plasma et au vaccin antirougeoleux (vivant) ont 6t6 revis&es; enfin les normes relatives a deux nouvelles substances biologiques (les vaccins anti- enc6phalite japonaise et les interf6rons 61abor6s par genie gen6tique) ont 6 adopt6es. En 1986, plus de 4883 297- 298 P. SIZARET 11 000 echantillons de substances internationales de reference avaient ete distribuds aux Etats Membres de l'OMS par les quatre laboratoires internationaux situ6s au Danemark, au Pays-Bas et au Royaume- Uni; d'autres substances internationales de reference avaient 6te distribuees par les trois laboratoires charg6s par l'OMS de la conservation et de la distri- bution de ces substances, les laboratoires d'Atlanta et de Bethesda aux Etats-Unis d'Am6rique, et de Bilt- hoven aux Pays-Bas. La liste 1986 des substances biologiques publiee par l'OMS (6) comprend plus de 200 etalons internationaux et autres substances de categorie equivalente, 18 preparations inter- nationales de r6ference sans unites internationales, et 102 reactifs internationaux de r6f6rence, qui tous peuvent etre distribues dans le monde entier. Le but essentiel de la Conf6rence de Londres en 1921 etait de preparer des substances de reference qui permettraient aux autorit6s nationales de sante publique de garantir l'activite des produits biolo- giques employes dans la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement des maladies. Ces materiels possedaient, et possedent encore, deux caracteristiques princi- pales: pour un produit donne, le materiel de r6ference est unique, et sa teneur est exprim6e en unites arbi- traires. Depuis lors, les preparations de r6f6rence sont largement utilisees en raison du d6veloppement de la production des substances biologiques; l'in- nocuite et l'efficacite ont ete accrues apres 1945 grace a l'application des normes OMS pour la production et le contr6le d'importantes substances biologiques. STRUCTURE ET FONCTIONNEMENT Les principales activit6s de la standardisation biologique internationale pendant les 14 ann6es qui ont suivi la Conference de Londres de 1921 ont fait l'objet d'une description detaillee de Gautier (7). En 1924, le Comite d'Hygiene a pris la decision, dans le but d'assurer la continuite des travaux, de creer une Commission permanente de la standardisation biologique, qui par la suite a organise des r6unions, bisannuelles en g6neral, dans diverses capitales; les deux "laboratoires intemationaux" les plus impor- tants, particulierement actifs sur le plan de la stan- dardisation biologique internationale, ont ete le Hampstead Institute (Londres) et le Statens Serumin- stitut (Copenhague). Pendant la deuxieme guerre mondiale, le Danemark 6tait occupe et les activit6s internationales du laboratoire ont ete temporairement prises en charge par le Hampstead Institute. En 1947, les divers 6talons internationaux qui avaient ete pr6- pares et mis a disposition par le Royaume-Uni entre 1939 et 1945 ont ete officiellement etablis par le Comite OMS d'experts qui a en outre adopte un plan d'action en vue de la preparation de mat6riels de reference pour plusieurs substances biologiques (8). En 1946 etait signee la Constitution de l'OMS et depuis, la structure administrative traitant des questions de standardisation biologique internationale est repr6sentee par le Secretariat de 1'OMS (par l'intermediaire de l'Unit6 des Produits biologiques) qui agit de concert avec un Comit6 d'experts. En regle generale, le Comite d'experts se r6unit une fois par an a Geneve et prend des decisions sur les substances internationales de reference et les normes inter- nationales; les produits sont conserves et distribues par quatre laboratoires internationaux (Amsterdam, Copenhague, Potters Bar et, en ce qui concerne les produits veterinaires, Weybridge)a et les trois labora- toires d6tenteurs d6ja mentionnes. Plusieurs organi- sations non gouvernementales comme l'Association internationale de Standardisation biologique, le Comite international pour la Standardisation en Hematologie et le Comite de la Standardisation de l'Union internationale des Soci6t6s d'Immunologie participent activement au programme OMS de stan- dardisation biologique internationale. Necessite des substances internationales de reference Ces substances sont n6cessaires pour la principale raison que les substances biologiques, a cause de leur complexit6 et de la presence d'impuretes, ne peuvent etre titrees par des m6thodes physico-chimiques simples. En fait, chaque fois que la structure et la composition chimique d'une substance biologique sont decouvertes ou lorsque cette substance est produite sous une forme suffisamment pure et qu'une 6preuve biologique n'est plus necessaire pour son titrage, la substance biologique internationale de r6ference correspondante est supprimee; elle est s'il le faut remplacee par une substance chimique inter- nationale de reference pour pr6parations pharma- ceutiques, conservee et distribuee par le Centre collaborateur OMS pour les Substances chimiques de r6ference de Stockholm. Le titrage des substances biologiques ne peut se faire que par des methodes immunologiques ou biologiques complexes dont les resultats risquent d'etre profond6ment modifies par certains parametres comme la duree et la temperature d'incubation, l'origine des r6actifs, la souche des animaux de laboratoire, etc. L'experience a montre que pour diminuer le plus possible les 6carts entre titrages, il est bon de titrer dans les memes conditions les preparations inconnues et la substance de refe- rence correspondante, la meme a chaque titrage. Toute variation des conditions operatoires modifie alors dans le meme sens a la fois le titre de la pr6- paration a tester et celui de la pr6paration de refe- rence; il s'ensuit que si la teneur de la pr6paration a a Potters Bar et Weybridge sont situes au Royaume-Uni. EVOLUTION DES ACTIVITES DE LA STANDARDISATION BIOLOGIQUE INTERNATIONALE examiner s'exprime en fonction de la preparation de reference, les activites relatives diffarent peu d'un titrage a un autre. La teneur des substances inter- nationales de r6f6rence est ordinairement exprimee en unit6s arbitraires et non en unit6s de masse pour les deux raisons suivantes: a) L'estimation par les laboratoires de la quantite de substance active contenue dans une pr6paration de ref6rence est susceptible de varier; en revanche, un desaccord est impossible sur la teneur des etalons internationaux puisqu'on leur attribue des unit6s arbitraires. b) A supposer que l'accord soit fait sur la teneur, exprim6e en unites de masse, en substance "sp- cifique" d'une pr6paration de refdrence, son impor- tance pratique serait de toute facon limitee si, par exemple, l'immunog6nicit6 de la prdparation (cas du vaccin antitetanique) est due a l'association d'une substance "sp6cifique" (l'anatoxine) et d'un adju- vant sur lequel elle est adsorb6e. De toute fagon il est impossible de pr6voir a coup sfir l'immunog6nicit6 de tels vaccins dont les origines peuvent etre diverses en determinant simplement par des methodes in vitro les quantit6s respectives d'anatoxine et d'adjuvant, vu notamment que l'immunogenicit6 d6pend 6galement de la facon dont l'anatoxine est associ6e a l'adjuvant; d'oi l'idee d'exprimer le titre du vaccin anatoxique inconnu en le comparant a celui du vaccin de r6f6- rence, defini en unites arbitraires. Problemes de nomenclature En 1952, 40 6talons internationaux et 4 prepa- rations internationales de ref6rence parmi lesquelles la cardiolipine, la l6cithine de cceur de bceuf, la l6cithine d'oeuf et la penicilline K etablies comme "preparations internationales de reference provi- soires" ont ete mises a disposition (9). En 1954, le Comite d'experts a cree une nouvelle categorie de mat6riels de ref6rence, les "preparations d'auteur", pour des substances telles que la bradykinine, l'hyper- tensine, la kallicr6ine, la prostaglandine et la renine (10): il a ete decide qui si l'on devait assigner des unit6s a ces preparations les "auteurs" devraient fournir la preuve d'une "stabilite suffisante". En 1958, le Comite d'experts a pris acte de ce que la cat6gorie des "preparations d'auteur" n'6tait plus n6cessaire; elle a donc 6t6 supprimee (11). Le Comite a decide en outre de pr6ciser la distinction entre les 6talons internationaux et les preparations interna- tionales de r6ference: les 6talons internationaux sont "des preparations a chacune desquelles, apres une 6tude comparative approfondie sur le plan interna- tional, a 6te assignee une unit6 internationale" tandis que les pr6parations internationales de r6f6rence sont "des pr6parations auxquelles aucune unite inter- nationale n'a ete assignee". II est facheux que cette d6cision ait 6te annul6e en 1962 (12), date a laquelle on a accepte d'assigner aussi des unites internatio- nales aux preparations internationales de ref6rence; depuis, dans la confusion qui en est r6sult6e, environ 80 preparations internationales de r6f6rence, pos- sedant v6ritablement la qualite d'etalon international, telle qu'elle a ete definie par la Trente-Septieme Assemblee mondiale de la Sante en 1984 (r6solution WHA37.27), et 18 preparations internationales de r6ference n'entrant pas dans cette derniere cat6gorie ont ete designees par les memes termes. En con- s6quence, le Comit6 d'experts r6uni en 1983 a d6cid6 (13) que la nouvelle appellation de preparation in- ternationale de ref6rence ne s'appliquerait qu'aux preparations que ne definissent pas des unit6s inter- nationales d'activit6-decision qui avait d6ja 6te prise en 1958! En pratique toutefois, les 80 pr6- parations internationales de r6ference devenues "vrais" etalons internationaux ont continue a etre appelees pr6parations internationales de ref6rence, car un changement de d6nomination aurait demand6 un travail considerable; dans le but apparemment de ne pas ajouter a la confusion, le Comite d'experts a decide en 1986 (5) que les substances de r6ference nouvellement etablies pourraient par la suite entrer soit dans la categorie des 6talons internationaux (pourvus la plupart du temps d'unites internationales plutot que d'unites de masse) soit dans celle des reactifs internationaux de reference (sans unit6 internationale). Cette categorie des reactifs internationaux de reference est apparue pour la premiere fois en 1965 (14) a l'occasion de l'etablissement des serums anti- encephalites A tiques et anti-enterovirus. II decoule bien evidemment de la decision prise par le Comite d'experts en 1986 et mentionn6e prec6demment que les reactifs internationaux de ref6rence peuvent inclure des preparations auxquelles un titre a ete attribu6, ce qui suppose que le rapport present6 lors de leur demande d'etablissement comporte des preuves de leur stabilit6. Les remaniements de la nomenclature mentionn6s ci-dessus illustrent combien il est difficile de classer convenablement des substances complexes et variees; en effet, certains produits biologiques sont utiles tout a la fois au diagnostic, a la prevention ou au traite- ment des maladies humaines et animales, et a un degre moindre a la recherche en biologie; ils apparti- ennent A des categories variees comme les antibio- tiques, les anticorps, les antigenes, les immunogenes, les produits sanguins, les allergenes, les hormones ou a d'autres encore comme les pyrogenes, les inter- ferons, etc. En outre, il y a une contradiction intrin- seque entre d'une part le desir d'etablir rapidement un materiel de reference afin, par exemple, d'eviter que 299 P. SIZARET plusieurs groupes ne s'engagent dans l'utilisation d'unites differentes pour des substances semblables et d'autre part la preoccupation de n'attribuer une unite qu'apres avoir correctement caracterise la substance (par la mise en evidence de sa stabilite et de sa comparabilite avec d'autres preparations ayant une origine diff6rente). Lorsqu'il est necessaire d'etablir des etalons internationaux avant de les avoir com- pletement caracterises, la denomination la plus simple pourrait etre celle d'etalon international "pro- visoire"; ulterieurement, apres caracterisation, le qualificatif de "provisoire" serait supprime. En pratique, l'etablissement d'un etalon international prend en compte quatre criteres: 1) L'importance du produit en matiere de sante. 2) La caract6risation tres pouss&e, par des etudes internationales collectives, de l'etalon international propose. 3) L'adequation de l'etalon international propose a sa destination, compte tenu de la nature des sub- stances a evaluer; il s'ensuit que dans des systemes d'epreuve appropries 1'etalon international propose doit donner des resultats comparables k ceux que donnent d'autres preparations biologiques commer- ciales ayant une activite biologique du meme type. Dans la mesure oji, par exemple, certains vaccins vivants attenues (cas des vaccins BCG) sont fabriques a partir de plusieurs souches dont les caracteristiques culturales, de meme que les proprietes biologiques, sont differentes, un seul etalon international ne suffit pas pour tous ces vaccins. Les conditions qui doivent etre remplies pour que les resultats des titrages biologiques soient valables et significatifs ont ete abondamment passees en revue par Jerne & Wood (i5). 4) L'observation rigoureuse des normes techniques appropriees, celles notamment qui traitent de la pre- cision du remplissage des recipients et de la stabilite du contenu. L'etablissement des etalons internationaux passe par plusieurs etapes: l'Unite des produits biologiques de l'OMS fait parvenir aux membres du Tableau d'experts de la Standardisation biologique des docu- ments techniques non publies, ces membres formu- lent des propositions, les propositions sont soumises au Comite OMS d'experts qui statue, le Directeur general transmet au Conseil executif les rapports publids par le Comite d'experts, et enfin, l'Assembl6e mondiale de la Sante adopte officiellement des resolutions. La ligne de separation entre les preparations ap- partenant a la categorie des etalons internationaux et les autres n'est pas toujours franche. C'est neanmoins une distinction importante vu que les Etats Membres de l'OMS sont tenus d'adopter, a l'exclusion de tout autre, le systeme des etalons internationaux. La resolution 37.27 sur les substances biologiques adoptee en 1984 par l'Assemblee mondiale de la Sante recommande aux Etats Membres de reconnaitre officiellement comme etalons internationaux les etalons internationaux proposes; elle recommande en outre: 1) que ces etalons et unites, ou leurs equiva- lents, soient cites dans les pharmacop&es appropri6es; 2) s'il y a lieu, que ces etalons et unites ou leurs equivalents soient reconnus dans les reglements nationaux appropries; 3) que dans les pays oi il n'existe pas de pharmacopee nationale ou d'etalons nationaux, l'activite du produit, lorsqu'elle doit figurer sur l'etiquette, soit exprimee en unites inter- nationales. Les termes "ou leurs equivalents" figurant dans la premiere partie de la recommandation font allusion a la recommandation OMS concernant l'utilisation des etalons internationaux pour l'etalonnage des etalons nationaux; en effet les etalons internationaux sont trop utiles et en quantite trop limitee pour qu'on puisse les employer en routine. nI appartient aux laboratoires nationaux de contr6le de fournir des etalons nationaux, dont l'etablissement a ete recom- mande par la Conference intergouvernementale pour la standardisation biologique qui s'est tenue a Geneve en 1935 (16). Dans de nombreux pays, cette recom- mandation n'a toujours pas ete mise en euvre. La resolution dont il est question plus haut autorise egalement le Directeur general a apporter toutes additions ou substitutions a la liste OMS des etalons internationaux "sous reserve que l'on aura dans chaque cas mene a bonne fin les procedures tech- niques actuellement appliquees pour les etudes et les titrages collectifs internationaux, et que l'on aura pris l'avis des membres du Tableau d'experts de la Standardisation biologique ou d'autres experts de- signes pour proceder a la standardisation de telles ou telles substances biologiques particulieres". La raison de cette mesure est que si le Comite d'experts adopte chaque annee des etalons internationaux nouveaux ou destines a en remplacer d'autres, les listes actualisees d'etalons internationaux ne sont pas proposees tous les ans a l'Assemblee mondiale de la Sante en vue de leur adoption. RtGLEMENTATION INTERNATIONALE APPLICABLE AUX SUBSTANCES BIOLOGIQUES A l'origine, le principe sur lequel reposait la standardisation biologique etait le suivant: on peut preparer des produits biologiques actifs et sans danger, essentiellement en titrant les produits finis par comparaison avec des substances de reference, et en exprimant la concentration des principes actifs en 300 EVOLUTION DES ACTIVITES DE LA STANDARDISATION BIOLOGIQUE INTERNATIONALE unMts internationalement acceptees. Toutefois, cette notion rudimentaire a 6te peu a peu remplac&e par une conception plus g6n6rale, qui reconnait aussi la necessit6 de codifier toutes les etapes de la fabrication et de realiser des controles en cours de fabrication. I1 etait evident que le degre de securite atteint serait encore plus grand si la codification etait etablie par des experts internationalement reconnus. L'6tablisse- ment d'une r6glementation internationale pour les produits biologiques qui se trouvent dans le commerce international 6tait manifestement une preoccupation des 61 Etats Membres de 1'OMS dont les represen- tants ont signe la Constitution de l'Organisation le 22 juiliet 1946 a New York lors de la Conference inter- nationale de la Sante. L'article 21 de la Constitution de 1'OMS (17) est ainsi libell6: w L'Assemblee de la Sante aura autorite pour adopter les reglements con- cernant: a)... b)... c)... d) des normes relatives a l'innocuite, la purete et l'activite des produits biolo- giques, pharmaceutiques et similaires qui se trouvent dans le commerce international; *. Ce n'est pas un hasard si le vaccin antiamaril (18), vaccin viral vivant attenu6, a 6te le premier produit a faire l'objet de normes internationales relatives k la fabrication et au contr6le. Si l'on savait qu'il etait possible de fabriquer des vaccins antiamarils actifs et stirs pour empecher la propagation de la maladie par les voyageurs internationaux, il est apparu impor- tant de se mettre d'accord sur des "normes" inter- nationales de fabrication et de contr6le de ces vaccins. La principale epreuve permettant de garantir que les vaccins antiamarils sont doues d'innocuite et d'efficacite est l'inoculation intracerebrale chez le singe, mais c'est une m6thode onereuse et peu maniable; l'experience a montr6 qu'une simplifi- cation considerable des epreuves de controle des vaccins antiamarils fabriques en routine est possible a deux conditions: a) les lots de semence virale destin6s a la fabrication du vaccin et les lots initiaux de vaccin doivent donner des resultats satisfaisants dans l'epreuve de neurovirulence chez le singe; b) la stricte observation des protocoles necessaires pour la production de vaccins satisfaisants doit etre main- tenue. Par la suite, la notion de lot de semence a ete 6tendue avec succes aux substrats cellulaires tels que les cellules diploides humaines et les lign6es cellu- laires continues employees pour la production des vaccins antipoliomyelitiques inactiv6s ou buccaux, du vaccin antirabique inactive et du vaccin anti- rougeouleux vivant; il en est resulte une plus grande simplification des methodes de production et une amelioration de l'innocuite de ces vaccins. Le vaccin BCG, dont le FISE avait besoin dans une campagne de vaccination, a ete le deuxieme produit A faire l'objet de normes internationales. C'etait en 1949 a la troisieme reunion du Comite d'experts (19). Dans le rapport 6tabli alors, quatre pages traitent de diverses questions: personnel, batiments, animal- eries, precautions speciales pour eviter la contami- nation, methodes de culture des souches de BCG et epreuves de contr6le. Dans la partie qui concerne le personnel, le rapport sp6cifie meme que l'effectifdu personnel collaborant a la preparation du vaccin doit etre tel que, lorsqu'une absence se produit, il y ait toujours quelqu'un qui puisse effectuer le travail *. Ce n'est qu'en 1958 que le Comit6 d'experts a commence a examiner syst6matiquement les normes internationales relatives aux substances biologiques. D'oii en 1959 la publication des Normes OMS g6- nerales applicables aux etablissements producteurs et aux laboratoires de contr6le et des Normes OMS relatives aux vaccins antipoliomy6litiques inactives et aux vaccins anticholeriques (11). La composition des normes OMS, qui des le d6but ont comport6 des sections sur les semences microbiologiques, les substrats, les recoltes uniques, le produit en vrac, le produit final en vrac et le produit fini, est rest6e fondamentalement la meme. Les projets de normes sont en general etablis par un petit groupe d'experts, puis adress6s aux membres du Tableau d'experts de la Standardisation biologique, qui sont invites a faire connaitre leurs observations; apres les amendements necessaires, les projets sont soumis en vue d'etre adopt6s au Comit6 OMS d'experts et, apres accep- tation, publies dans ses rapports. Ceux-ci sont finale- ment transmis par le Directeur general au Conseil executif de 1'OMS, ainsi qu'aux ministres de la sante des Etats Membres. Fin 1987, 42 normes OMS rela- tives a la fabrication et au contr6le des substances biologiques avaient e adoptees et dans la plupart des cas remises a jour (20). I1 arrive tres fr6quemment que des Etats Membres introduisent dans leurs normes nationales les normes de l'OMS. Toutefois, meme lorsqu'elles ne sont pas introduites dans les normes nationales, les. normes OMS exercent une influence considerable sur les fabricants, vu qu'elles contiennent des recomman- dations formulees par les meilleurs experts. De plus, si un produit biologique satisfait aux normes OMS, son exportation est favorisee, et de fait, les normes OMS constituent une base prete a etre utilis6e et faisant autorite pour l'echange de substances biolo- giques entre pays. Par ailleurs, lorsqu'il faut acquerir des vaccins pour des campagnes de masse ou des programmes internationaux de vaccination, on se trouve constamment renvoy6 aux normes OMS; une organisation comme le FISE a en 1987 achet6 environ 23 millions de doses de vaccin associe antidiphte- rique-antitetanique, 83 millions de doses de vaccin antitetanique, 85 millions de doses de vaccin anti- rougeoleux, 107 millions de doses de vaccin BCG, 156 millions de doses de vaccin trivalent antidiphte- 301 302 P. SIZARET rique-anticoquelucheux-antit6tanique et 188 millions de doses de vaccin antipoliomy6litique buccal, ce qui donne une idWe de I'ampleur du march6 international de certains produits biologiques. CONCLUSIONS Deux faits nouveaux, importants, sont intervenus dans la production des substances biologiques: l'utili- sation accrue de lign6es cellulaires continues comme substrats et la mise en ceuvre de plus en plus frequente des techniques du genie gen6tique. Tous deux offrent des perspectives de fabrication des produits biolo- giques a moindre cotut mais posent de nouveaux problmes aux autorit6s chargees de la reglemen- tation. Dans le meme temps, la propagation de maladies telles que le SIDA (syndrome d'immuno- deficience acquise) a conduit a redoubler les efforts de mise au point de vaccins protecteurs-sans compter les efforts deploy6s pour mettre au point des vaccins contre des affections classiques, paludisme, schistosomiase, lepre et tuberculose, et meme pour r6guler la fecondit6 humaine. La n6cessitd de for- muler au plus t6t des recommandations et des normes OMS, de meme que d'etablir des substances inter- nationales de ref6rence utilisables pour la fabrication et le contr6le de ces nouveaux produits, indique l'orientation des activit6s de la standardisation biologique internationale dans les prochaines annees. REMERCIEMENTS Qu'il me soit permis de remercier le Dr J. Lyng (Directeur du Laboratoire international d'Etalons biologiques de l'OMS, Statens Seruminstitut, Copenhague) d'avoir bien voulu lire et critiquer le manuscrit et d'y avoir apporte des remarques pertinentes. Ma reconnaissance va egalement a Mademoiselle J. Brunt et Madame L. St Maxens qui se sont acquittees des taches de secretariat. BIBLIOGRAPHIE 1. MILES, A. A. Biological standards and the measure- ment of therapeutic activity. British medical bulletin, 7: 283-291 (1950). 2. MATTHEWS, A. G. Controle des substances biologiques: role de l'Organisation mondiale de la Sante. Chronique OMS, 23: 3-15 (1969). 3. OUTSCHOORN, A. S. The biological standardization programme of the World Health Organization. Journal of biological standardization, 1: 203-213 (1973). 4. Conf6rence internationale de la Standardisation des Sdrums et des reactions serologiques, 12-14 d6cembre 1921, Ministere de l'Hygiene, Londres. Geneve, Societe des Nations, 1921. 5. OMS, Serie de Rapports techniques, N° 760, 1987 (Comite OMS d'experts de la Standardisation biologique: trente-septieme rapport). 6. Substances biologiques. Etalons et reactifs de reference internationaux, 1986. 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In: OMS, Serie de Rapports techniques, N0 2, 1950 (Standardisation biologique: Rapport sur la troisieme session du Comite d'experts), Annexe 1. 20. OMS, Serie de Rapports techniques, 1988 (Comite OMS d'experts de la Standardisation biologique: Trente-huitieme rapport) (la version francaise paraitra prochainement).