Comment diagnostiquer, traiter, surveiller, prevenir et combattre la dengue : directives techniques

GUIDE, FOB DIAGNOSIS, TBEATMENT AND CONTROL O.F DENGUE HAEMORRIIAGIC FEVBK (S eoand EditioD)

• 'I'ECHNICAL ADVISORY COJIMlTTEE OH DENGUE HAEIIORRHAGIC FEvER

for tb. SOUTH EAliT ASIAN AND WESTERN PACIFIC REGlONS

WOIU.D HEALTH ORGANJZATlON

1980

GUIDE FOR DIAGNOSIS, TREATMENT, AND CONTROL OF DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER (Second Edition )

FORE WOR D

east A first edition of this guide was publish ed in 1975 by the WHO ScuthDiagno sis, Asian and Western Pacific Region al Offices as "Techn ical Guides for Fever" . Treatm ent, Survei llance, Preven tion and Contro l of Deng ~'. 2 Haemor rhagic in 1974 It was prepare d by a Techni cal Adviso ry Commit tee which met in Manila (Annex 1) and in Bangkok in 1975 (Annex 2). In the face of extensi ve ies epidem ics which develop ed in Burma, Indone sia, Thailan d and other countr could of the two WHO Region s from 1972 onward s, it was felt that such a guide for the help clinici ans and public ·health officer s facing a feared disease first time. le Since then, dengue haemor rhagic fever has remaine d endemic with variab its epidem ic activit y in the two Region s. An import ant factor has been regards extensi on to rural areas, causing a primary health care problem as prompt recogn ition of the disease . l This second edition aims to presen t the diagno sis, treatme nt and contro that exist feature s of DHF in the simple st possib le way in view of the problem s for primary health care At the same time it is desirab le that techni cal clinici ans and public health office rs be able to find in it all the which met data they want. The challen ge for the Techni cal Adviso ry Commit tee serv~ces.

this in Hanila in 1978 (Annex 3) was to find a conven ient compro mise for to second edition . It will be noted that the Commit tee made little change simila r the criteri a for diagno sis and recommended treatm ent, which are very to the 1975 edition . WHO Headqu arters, Geneva WHO Region al Office for South- east Asia WHO Region al Office for the Western Pacific

WB.Oi ';Ji.Tp(u i L '."'·'' ".<·.,. -t ·,.,u·rnc c' l\tla.L'"'

CONTENTS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Genera l consid eration s Clinic al diagno sis Treatm ent Labora tory diagno sis Vector surveil lance and contro l Epidem iologic al survei llance, contro l and preven tion Primary health care Furthe r reading s

1. 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

GENERAL CONSIDERATIONS Spreading outbreaks in South~east Asian and Western Pacific Regions Other areas at risk Characteristics of outbreaks Transmission chain of dengue Pathogenesis of dengue haemorrhagic fever

Dengue haemorrhagic fever (DHF) can be defined as an acute febrile illness caused by four s·erotypes of dengue virus and characterized clini.,.. cally by haemorrhagic phenomena and a tendency to develop a shock syndrome (dengue shock syndrome - DSS) which may be fatal. Thrombocytopenia with concurrent haemoconcentration are constant findings. 1.1 Spreading outbreaks in South-east Asian and Western Pacific Regions

The classical form of dengue is an acute febrile disease with headaches and joint and muscular pains. It has been known for more than a century ~n the tropical areas of South-east Asia and the Western Pacific Region. However, dengue haemorrhagic fever outbreaks were recognized as a new disease first in the Philippines in 1953 (Philippine haemorrhagic fever) and in Thailand in 1958 (Thai haemorrhagic fever). These outbreaks caused some panic in the populations because of their novelty and the mystery of the causative agent until dengue viruses types 2, 3 and 4 were isolated ~n the Philippines in 1956 and dengue type 1, in addition, in Thailand. Between 1953 and 1964, DHF was described in the Philippines, Thailand, Viet Nam, Malaysia, Singapore, and Calcutta in India. After a period when DHF was endemo-epidemic in Thailand and the Philippines, there was a considerable increase in reported dengue infections in the years 1971-1978 in various countries of the South-east Asian and Western Pacific Regions. DHF appeared in Indonesia and Burma. During the 1975-1978 period a total of 17,251 hospitalizations (772 deaths) was reported in Burma, 21,818 hospitalizations (916 deaths) in Indonesia, and 71,312 hospitalizations In the Western Pacific Region, DHF reports (l ,676 deaths) in Thailand. were received during the 1975-1978 period from Malaysia (1,288 cases), the Philippines (836 cases), Singapore (533 cases, including dengue fever), and the Socialist Republic of VietNam (66,372 cases for 1976 and 1977 only). Dengue haemorrhagic fever is an increasing public health problem in most of the countries of the tropical areas of the Western Pacific and Southeast Asian Regions. This disease is among the ten leading causes of hospitalization and death in children in at least eight Asian countries in the tropics. 1.2 Other areas at risk

Other countries may be considered to be at risk of nHF outbreaks. Dengue has also been prevalent in tropical areas of Africa and the Americas and appeared episodically in the temperate regions of North America, southern Africa, and the Mediterranean region of Europe. There are indications in the literature that cases similar to DSS occurred during some earlier outbreaks.

- 2 India has serological and virological evidence of dengue infections with the four serotypes, mainly in the south-east of the country, but no DHF outbreaks have been reported since those of 1963-1965 in Calcutta. Sri Lanka has dengue activity but only sporadic DHF/DSS cases have been reported. A large number of islands in the Western Pacific Region were involved in a dengue type 1 pandemic in 1974, while outbreaks caused by serotypes 2 and 3 occurred during previous years. A somewhat similar situation is developing in the Caribbean islands of the Americas, where a pandemic caused by dengue virus type 1 occurred in 1977 following outbreaks caused by types 2 and 3. In these settings, only a few DHF cases were reported heretofore.

1.3

Characteris tics of outbreaks

Outbreaks seem to have appeared suddenly in the Philippines and in Thailand. However, retrospecti ve studies have shown that they were very probably preceded by a period when cases occurred but were not recognized. In Thailand, outbreaks occurred first in Bangkok, with a pattern of epidemic activity at two-year cycles which changed later to irregular epidemic cycles. DHF then became endemic in many large cities of Thailand and thereafter it spread gradually to smaller cities and towns during epidemic occurrences . A similar pattern has been observed in Indonesia and Burma. A seasonal pattern of incidence, coincident with the rainy season, can be observed in some countries. In South-east Asia, DHF has been observed mainly in children. In Bangkok, where, since 1968, there has been a trend towards reduced attack rates (constant hospital admissions with an increasing population) , the modal age of hospitalize d children has risen to 6-7 years but throughout the rest of Thailand the modal age is still 4-6 years. DHF is seen more frequently in females than in males. The attack rate of DHF is difficult to evaluate as the number of dengue virus infections is most of the time unknown. A retrospecti ve evaluation of the impact of DHF during the outbreak in Bangkok-Tho nburi in May-November 1962 indicated that in a population of 870,000 children under 15 years of age there were an estimated 150,000 to 200,000 minor illnesses caused by dengue or chikungunya viruses; 4,187 were hospitalize d and diagnosed as having DHF and 4,000 additional cases were treated in private clinics or at home. The incidence of shock was about one third of hospitalize d DHF cases.

1.4

Transmissio n chain of dengue

Dengue virus infection is transmitted to man through mosquito bites and 1s therefore ranked among arbovirus (arthropod-b orne) diseases. Man is the reservoir of virus, and studies in Malay.s ia have~hown that the monkey is a natural reservoir (Fig. 1).

- 3 -

Fig. 1

Trans missi on of dengu e virus

(Mon key)- ,

(Man\ Mosq uito

Mos.q u i~ o

~Man) Three eleme nts have to be consi dered : host. The virus and DEN-4 The four seroty pes of dengu e virus - DEN-1, DEN-2, DEN-3 enoug h to rent diffe are they but are antig enica lly very close to each other After them. of one by elici t only parti al cross -prot ectio n after infec tion is virus the 10), an incub ation perio d of 4-6 days (minimum 3, maximum of the disea se. phase acute the g durin nts prese nt in the blood of patie for transm ission This const itutes a reser voir of virus readi ly acces sible of the disea se by mosq uitoes . The vecto r vecto rs becau se Aedes aegyp ti is the most effic ient among st mosqu ito durin g the day. of its dome stic habit at. The femal e mosqu ito bites man , the femal e virus the After feedin g on a perso n whose blood conta ins ation perio d of 8-10 Ae. aegyp ti can transm it dengu e eithe r after an incub gland s, or even days, durin g which the virus multi plies in its saliv ary is inter rupte d. imme diatel y, by a chang e of host when its blood meal ictus, Ae. polyn esalbop Ae. to uted Dengue outbr eaks have also been attrib ex. These speci es compl ll~is iensi s, and sever al speci es of the Ae. scute al are less gener in have their parti cular geogr aphic al distr ibuti on and effic ient vecto rs than Ae. aegyp ti. The host cause In man, each of the four types of dengu e virus es can is not known class ical dengu e or dengu e haemo rrhagi c fever , and it e ither The acute phase of wheth er one virus type is more patho genic than anoth er. is follow ed by an infec tion by dengu e virus es, which lasts about 5-7 days, are produ ced odies antib g immune respo nse. At the first attac k, neutr alizin vecto r ito mosqu predo minan tly again st the virus type inocu lated by the al parti and (prim ary dengu e). The first attac k gives only tempo rary or seque ntial prote ction again st the other three types and secon dary time. of d perio short r infec tions are possi ble after a rathe the virus , the vecto r, and the

- 4 1.5 Pathogenesi s of DHF/DSS

Two main pathophysio logic changes occur in DHF/DSS. One is an increased vascular permeabilit y, giving rise to loss of plasma from _ the vascular compartment . This results in haemoconce ntration, low pulse pressure and other signs of shock if and when plasma loss is critical. The second change is a disorder in haemostasis which involves all three major factors, namely vascular changes, thrombocyto penia and coagulopath y. A constant finding in DHF/DSS which may be involved in the production of increased vascular permeabilit y is activation of the complement system with profound depression of C3 and CS levels. Immune complexes have been described in DHF cases associated with secondary dengue infection, which may initiate the complement activation. One factor which may contribute to DHF/DSS is the enhancement of virus multiplicat ion in monocytes by heterotypic antibodies. This may trigger the production by monocytes of chemical mediators of vascular permeabilit y, activation of complement and tissue thrombopla stin which initiates intravascular blood coagulation . Research has been undertaken to understand better the pathogenic mechanisms of DHF/DSS.

- 5 -

2. 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6

CLINICAL DIAGNOSIS Classical dengue fever Dengue haemorrhagi c fever Criteria for clinical diagnosis of dengue haemorrhagi c fever (DHF)/dengu e shock syndrome (DSS) Grading the severity of DHF Differentia l diagnosis of DHF/DSS Record sheet

2.1

Classical dengue fever

The clinical features of dengue fever frequently depend on the age of the patient. Infants and young children may have an undifferent iated febrile disease with maculopapu lar rash. Older children and adults may have either mild febrile syndromes or the classical incapacitat ing disease with abrupt onset and high fever, severe headache, muscular and joint pains and rash. The case fatality rate is exceedingly low. Many epidemics of classical dengue fever are accompanied by varying frequency of bleeding complicatio ns such as petechial haemorrhage , epistaxis, gingival bleeding, gastro-inte stinal bleeding and haematuria. Classical dengue fever has to be differentia ted from dengue haemorrhagi c fever and chikungunya fever (see Table 1). 2.2 Dengue haemorrhagi c fever

Typical cases of DHF, as commonly seen in Asian countries, are characterized by four major clinical manifestati ons: high fever, haemorrhag ic phenomena, hepatomegal y and often circulatory failure. Moderate to marked thrombocyto penia with concurrent haemoconce ntration is a distinctive clinical laboratory finding which differentia tes DHF from dengue fever, including DF with haemorrhagi c manifestati ons. a) Dengue haemorrhagi c fever without shock (DHF)

The illness commonly begins with a sudden rise of temperature which is accompanied by facial flush and other non-specifi c constitutio nal symptoms such as: anorexia, vomiting, headache and muscle or joint pains. Some patients complain of sore throat and an injected pharynx may be found on examination . Epigastric discomfort, tenderness at the right costal margin and generalized abdominal pain are common. The temperature is typically high and continues so, persisting for 2-7 days, and then falls to normal or subnormal by lysis. Occasionall y, the temperature may be as high as 40-41°C and febrile convulsion may 01:cur. The most common haemorrhagi c phenomenon is skin haemorrhage : a positive tourniquet test, easy bruisabilit y and bleeding at venepunctur e sites are present in most cases. Fine petechiae scattered on extremities , axillae, face, and soft palate may be seen during the early febrile phase. A confluent petechial rash with characteris tic coin-sized areas of normal skin is sometimes seen in convalescen ce after temperature has been normal for 2-3 days.

- 6 Macular t maculo- papular or a rubella- type rash may be observed early or late in the disease. Epistax ist gum bleeding are less common. Gastrointestin al haemorrh age is infreque nt and more usually follows a period of uncontr olled shock. The liver is usually palpable early in the febrile phase. The size of the liver varies from just palpable to 2-4 em below the costal margin. Liver size is not correlat ed with disease severity . The liver may be tender but jaundice is not usually observed even in patients with a bigt tender liver. In mild or mo derate cas es , a f ter fever subside s, all signs and symptoms abate. Lysis of fever may be accompan ied by profuse sweating and mild changes in pul se r ate and b l ood press ure, togethe r with coolness of extremities and skin congest i on. Thes e changes reflect mild and transien t c irculat o ry di s turb anc es . Patients us ually recover spontan eously or after flui d and electro l yte t herapy. b) Dengue shock syndrome (DSS)

In severe cases, followin g fever of a few days' duration the patient 's conditio n suddenly deterio rates. Accompa nying or shortly after the fall in tempera ture from the 3rd to 7th day of the ,.dis.ease.., there are signs .of , circulat ory failure: the skin becomes cool, blotchy and congeste d, ci r cumor al cya no s is is fr equently observed and the pulse becomes rapid. Altho ugh some patients may appear letharg ic, they become restless and then rap i dl y go into a critical stage of shock. Abdomin al pain is a frequen t compl aint sho r tly b efore the onset of shock. Shoc k i s ch ar a cterized by a rapid and weak pulse with narrowin g of the pul s e pressure (20 mm Hg or less, regardle ss of the pressure levels, e.g. 100/90) o r hypot en sion, with cold, clammy skin and restless ness. Patient s in shock are i n danger of dying i£ app ropriate treatme nt is not promptly given. Pa t i ent s may pass into a stage of profound shock, blood pressure and pul se becoming impe rceptib le. The duration of shock is short; the patient may die wi thin 12- 24 hour s or recover rapidly followin g appropr iate antishoc k therapy . Uncorre cted shock may give rise to a more complic ated course with metabol ic acidosi s, severe gastro- intestin al bleeding and a poor prognos is. Convale scence 1n DHF with or without shock is short and unevent ful. Even in cases with profound shock, when shock is overcom e, the patient rapidly recovers within 2-3 days. Return of appetite is a good prognos tic sign. A common finding in convales cence is bradyca rdia or sinus arhythm ia; absolute bradyca rdia is seen occasio nally. Clinica l laborato ry findings Thrombo cytopeni a and haemoco ncentrat ion are constan t findings . A platelet count of below lOO,OOO/mm3 is usually found between the third and eighth days. Haemoc oncentra tion - an evidenc e of plasma leakage - is always present, even in non-sho ck cases, but to a lesser degree than in shock cases.

- 7 Other common findings are hypoproteinemi a, hyponatremia, mildly elevated serum transaminase (SGOT) and blood urea nitrogen levels. Metabolic acidosis may be found in cases with prolonged shock. The white blood cells count is variable, ranging from leukopenia to mild leukocytosis. Lymphocytosis with atypical lymphocytes is a common finding. A transient mild albuminuria is sometimes observed. Occult blood is often found in stool. About one third of shock cases have a prolonged prothrombin time (PT) and about half of these patients exhibit prolonged partial thromboplastin time (PTT). Assays of coagulation factors show reductions of factors II, V, VII, IX and XII in severe cases. Decreases 1n fibrinogen levels are also correlated with disease severity. 2.3 Criteria for clinical diagnosis of DHF/DSS

The following criteria have been selected for the clinical diagnosis of DHF and in 90 per cent of cases dengue infection has been confirmed by etiological diagnosis in the laboratory. Their use will avoid an overdiagnosis of the disease. Clinical a) b) Fever - acute onset, high, continuous and lasting 2-7 days. Haemorrhagic manifestations including at least a positive tourniquet testl and any of the following: - petechiae, purpura, ecchymosis - epistaxis, gum bleeding - haematemesis and/or melena. Enlargement of liver (observed at some stage of illness in 90-96 per cent of Thai children and in 60 per cent of adults). Shock - manifested by rapid and weak pulse with narrowing of pulse pressure (20 mm Hg or less) or hypotension, with the presence of cold, clammy skin and restlessness.

c) d)

Laboratory a) b) Thrombocytopen ia (lOO,OOO/mm3 or less)} Haemoconcentra tion: haematocrit (Hct) increased by 20 per cent or more.

Standard method using a blood pressure cuff (Wintrobe 1967) is recommended. It should be noted that in DHF patients, the test usually gives a definitely positive result, i.e. more than 20 petechiae/inchz . The test may be negative or mildly positive during the phase of profound shock. It usually becomes positive and even strongly positive if looked for when recovery from shock has occurred. 3 Direct count using phase contrast microscope (normal 200,000-500,000 /mrn ). In practice, for outpatients a qualitative count from peripheral blood smear is acceptable. In normal persons, 4-10 platelets/oil field (an average of 10 oil field readings recommended) indicates an adequate platelets level. An average of, or below, 2-3/0.F. is considerably low (approximately~lOO,OOO). 2

1

- 8 -

The presence of the first two clinical criteria plus thrombocytopenia and haemoconcentration is sufficient to establish a clinical diagnosis of DHF. When shock occurs with high Hct levels (except in patients with severe bleeding) and marked thrombocytopenia, the diagnosis of DHF/DSS is highly likely. 2.4 Grading the severity of DHF

The spectrum of DHF is classified according to disease severity into four grades: Grade I - Fever accompanied by non-specific constitutional symptoms: the only haemorrhagic manifestation is a positive tourniquet test. II - The additional manifestation to those of Grade I is spontaneous bleeding - skin and/or other haemorrhages.

Grade

C/) C/)

Grade III - Circulatory failure manifested by rapid and weak pulse, narrowing of pulse pressure (20 mm Hg or less) or hypotension, with the presence of cold clammy skin and restlessness. Grade IV - Profound shock with undetectable blood pressure and pulse.

~

The presence of thrombocytopenia with concurrent haemoconcentration will differentiate Grade I and II DHF from classical dengue fever. Grading the severity of the disease has been found clinically and epidemiologically useful in DHF epidemics in children in South-east Asia and the Western Pacific Region. However, it may not be applicable to dengue in adults. 2.5 Differential diagnosis of DHF/DSS Early in the febrile phase, the differential diagnosis includes a wide spectrum of viral and bacterial infections. Chikungunya fever may be difficult to differentiate from dengue clinically (see Tables 2 and 3). By the third or fourth day, usually before shock occurs, the signs and symptoms essential for diagnosis can be observed and should cause no difficulty in diagnosis under epidemic conditions. When shock develops with other manifestations, the clinical diagnosis of DHF can be made with more confidence. Endotoxic shock from bacterial infection, or meningococcemia, may resemble DSS. The presence of marked thrombocytopenia with concurrent haemoconcentration differentiates DHF/DSS from other diseases. 2. 6 Record sheet A model record sheet for DHF ~s

presented in Table 4.

- 9 -

3. 3.1 3.2 3.3

TREATMENT Gene ral cons idera tions Dengue haem orrha gic feve r with out shoc k Dengue shoc k syndr ome

3.1

Gene ral cons idera tions

in DHF/DSS is an acut e The majo r path ophy siolo gica l abno rmal ity seen to leaka ge of plasm a. Plasm a incre ase in vasc ular perm eabi lity that lead s than 20 per cent in seve re volume stud ies reve aled a redu ction of more inclu des: serio us effu sion case s. Supp ortin g evid ence of plasm a leaka ge y, haem ocon centr ation and found at postm ortem , pleu ral effu sion on X-ra t of shoc k is acut e, haem atoc rit hypo prote inem ia. In seve re case s, the onse endo theli um. Hypo volem ic shoc k, rises shar ply as plasm a esca pes throu gh the loss , lead s to tissu e anox ia, as a cons eque nce of criti cal leve l of plasm a meta bolic acid osis and death if unco rrect ed. facto rs: vasc ular , Haem ostat ic chan ges in DHF invo lve all three nstra te an incr ease demo nts throm bocy topen ia, and coag ulop athy . All patie rate to mark ed mode test) and in capi llary frag ility (pos itive tour niqu et 17 per cent and nts with DSS throm bocy topen ia. Almo st 80 per cent of patie am sugg estin g disse mina ted of non- shoc k case s have an abno rmal coag ulogr d by conc omit tant throm bointra vasc ular coag ulati on (DIC ), as evid ence prod uct (FDP) and eith er cyto peni a, incre ased fibri noge n degr adat ion Gene rally , most clot ting prolo nged PTT or decr ease d fibri noge n leve l. Howe ver, in case s of prolo nged defe cts resu lt in no clin ical haem orrha ge. clin ical blee ding and may play unco ntrol led shoc k, DIC may caus e impo rtant al shoc k. Abou t a third of an impo rtant part in the deve lopm ent of leth k, pres ent blee ding , most ly shoc k case s, most ly thos e with refra ctor y shoc d as a caus e. from gast ro-in testi nal trac t; DIC is impl icate nt of lost plasm a with In most case s, early and effe ctiv e repla ceme troly te solu tion resu lts in plasm a, plasm a expa nder and/ or fluid and elec k, and the rapid , ofte n a favo urab le outco me. The acut e onse t of shoc fact that no dest ruct ive or dram atic, clini cal reco very , toge ther with the sugg ests tran sien t func tion al infla mma tory vasc ular lesio ns are obse rved , ing phar maco logic al med iator . vasc ular chan ges, poss ibly due to a shor t-act ific anti -vir al treat men t As in othe r viru s infe ction s, ther e is no spec ures are effe ctiv e. but in DHF/DSS symp toma tic and supp ortiv e meas majo r path ophy siolo gic chan ges Management dire cted at the corr ectio n of the ratio n, DSS is rapid ly reve rsib le. is esse ntia l. With adeq uate fluid adm inist clin ical DIC. The prog nosi s of the Adeq uate rapid repla ceme nt will also prev ent of case s and the mon itori ng of dise ase depe nds upon the early reco gniti on pre-s hock cond ition s. elet coun t usua lly prec edes The cons tant find ing that a drop in the plat t of plasm a leaka ge is of grea t the haem atoc rit rise whic h hera lds the onse rmin ation s of plat elet and diag nost ic and prog nost ic valu e. Seri al dete reco gniti on and prev entio n of haem atoc rit leve ls are esse ntia l for early shoc k.

- 10 Generally, it is not necessary to hospitalize all suspected cases, or cases, of DHF, since shock may develop in only about a third of patients. Mild and moderate cases can be treated as outpatients. For the purpose of early recognition of shock, parents should be advised to bring the patient back for platelet and haematocrit follow-up, and/or if there are any signs of clinical deterioration, warning signs of shock, e.g., restlessness Rnd/or lethargy, acute abdominal pain, cold extremities, skin congestion, or oliguria, usually on or after the third day of illness. 3.2 Dengue haemorrhagic fever without shock

a) Thirst and dehydration result from high fever, anorexia and vomiting, thus fluid intake by mouth should be ample as tolerated. Electrolyte and dextrose solution (as used in diarrhoeal disease)l and/or fruit juice is preferable to plain water. b) During the febrile phase there 1s a risk of convulsion and antipyretic drugs may be indicated in patients with hyperpyrexia. Salicylates should be avoided since they are known to cause bleeding and acidosis. Acetaminophen is preferable at the following doses: under 1 year years 3 - 6 years 6 -12 years

1 - 3

60 mg/dose 60-120 mg/dose 120 mg/dose 240 mg/dose

c) Closely observe patients for early signs of shock. The critical period is the transition from the febrile to afebrile phase which usually occurs after the third day. Haematocrit determinations are an essential guide in therapy since they reflect the degree of plasma leakage and the need for intravenous fluid. Haemoconcentration usually precedes blood pressure and pulse changes. Haematocrit should be determined daily from the third day on until the temperature becomes normal for 1 or 2 days. If haematocrit is not available, haemoglobin determination may be a less sensitive alternative. d) Parenteral fluid therapy can be done in an O.P.D. rehydration unit in mild or moderate cases when vomiting produces or threatens dehydration or acidosis or when there are signs of haemoconcentration. The volume of fluid and its composition are similar to the fluids used in the treatment of diarrhoea with moderate dehydration. The following schedule is recommended as a guideline:

If WHO Oral Rehydration Solution (ORS - 90 mEg Na per liter) is to be used in children under 2 years of age, additional fruit juice should be given in proportion of one fruit juice (or plain water) for every two ORS volumes. The Oral Rehydration Solution consists of: Sodium chloride (table salt) 3.5 Sodium bicarbonate (baking soda) 2.5 Potassium chloride 1.5 Glucose 20.0 g g g g

1

dissolved 1n one liter of potable water.

- 11 -

on (from Ped. Clini c of Intra veno us fluid infus ion for mode rate dehy drati body weig ht,wi th North Amer ica, Nov. 1964, 11: 1093 ; 1n ml per pound some modi ficat ion): Weig ht on admi ssion I

< 15

lbs

16- 25 lbs 75 60 40

26-40 lbs 60 40 40

>40 lbs 40 40 40

i '' I j

I I

I I

First day Secon d day Third day

100 75 60

or 1n ml per kg body weig ht: i

I

Weig ht on admi ssion <. 7 kg

I I i

7-11 kg 165 132 88

I

12-18 kg 132 88 88

>18 kg 88 88 88

First day Secon d day Third day

220 165 132

The fluid s shall cons ist of the follo wing : e solut ion (PSS) 1/2 to 1/3 of the total fluid as phys iolog ic salin r wate in se 1/2 to 2/3 rema ining as 5 per cent gluco -mol ar sixth be For acido sis: · 1/4 of the total fluid s shall sodiu m bicar bona te er's (LR), Solu tion for fluid thera py in DHF: Lacta ted Ring 5 per cent PSS, 1/2 se gluco 5 per cent gluco se PSS, 5 per cent PSS. 1/3 gluco se 1/2 LR, 5 per cent gluco se in a 24-ho ur perio d. Fluid s as liste d are calcu lated to be given over the calcu lated fluid is If the child seems sever ely dehy drate d, half of in the next 16 hour s. given in the first eigh t hours and the secon d half lly impor tant to watch Dur ing rapid admi nistr ation of fluid s it is es pecia for signs of cardi a c failu re. of solut ion and the Writt en order s shoul d be expl icit as to the type may be deriv ed from the rate of admi nistr ation . A rough estim ate of flow formu la: cc/hr = drops /min. x 3 diate ly when there Patie nts shoul d be hosp italiz ed and treat ed imme e) : are any of the follo wing signs and symptoms of shock - restl essn ess/l etha rgy cold extre mitie s and circu mora l cyan osis - rapid and feebl e pulse or hypo tensi on - narro wing of pulse press ure (20 mm Hg or less) ted haem atocr it - sudde n rise of haem atocr it or conti nuou sly eleva in d) abov e). desp ite admi nistr ation of I.~. fluid (as indic ated

- 12 -

3.3

Dengue shock syndrome

Shock is a medical emergency. An immediate administration of intravenous fluid to expand plasma volume is most essential. Children may go into and out of shock for a 48-hour period. Close observation 24 hours a day is imperative. a) Immediate replacement of plasma loss

Start initial fluid therapy with lactated Ringer's or isotonic saline solution 20 ml/kg I.V. Run fluid as rapidly as possible. Positive pressure may be necessary. In case of continued or profound shock, plasma or plasma expander (Dextran, medium sized M.W. in NSS) is given following initial fluid at a rate of 10-20 ml/kg/hr. In most cases not more than 20-30 ml/kg of plasma (Dextran 10-15 ml/kg) is needed. Fluid administration is continued at this constant rate (10-20 ml/kg/hr) until improvement in vital signs is apparent. b) Continual replacement of further plasma loss to maintain c i rculating volume

Intravenous fluid (5 per cent D 1/2 lactated Ringer's or 1/2 NSS) is continued even when there is a definite improvement in vital signs and a declining Hct. The rate of fluid replacement should be slowed down to 10 ml/kg/hr and adjusted thereafter to the rate of plasma loss, which may continue for 24 or 48 hours. Microhaematocrit determination is a simple and reliable index for estimating plasma leakage. Monitoring of central venous pressure may be necessary in management of severe cases of shock that are not easily reversible. Intravenous fluids should be discontinued when the Hct level drops to around 40 per cent and the patient gains appetite. A good urine flow indicates sufficient circulating volume. In general, there is no need for fluid therapy beyond 48 hours after shock terminates. Re-absorption of extravasated plasma takes place (manifested by a further drop in Hct after intravenous fluid is stopped) and may cause hypervolemia, pulmonary oedema or heart failure if more fluid is given. It is extremely important that a drop in Hct at this stage is not taken as a sign of internal haemorrhage. Strong pulse and blood pressure (with wide pulse pressure) and diuresis are good vital signs found at this reabsorption phase. They rule out the likelihood of gastro-intestinal haemorrhage, which is found mostly at the shock stage. c) Other electrolyte and metabolic disturbances may need specific correction

Commonly, hyponatremia and, occasionally, metabolic acidosis occur. Electrolytes and blood gases should be determined periodically in severely ill patients and patients who do not seem to respond as promptly as expected. This will provide an estimate of the amount of electrolyte (sodium) deficit and help determine the presence and degree of acidosis. The latter, in particular, if uncorrected may lead to disseminated intravascular clotting, causing a more complicated course. The use of heparin

- 13 may be indicated in some of these cases but extreme caution should be exercised in using heparin. In general, early volume replacement and early correction of acidosis with sodium bicarbonate result in a favourable outcome with no need for heparin. d) Sedatives

A sedative therapy is needed in some cases to restrain an agitated child. Hepatotoxic drugs should be avoided. Chloral hydrate orally or rectally is highly recommended. In cases without lung complicatio n, paraldehyde I.M. may be used. Dosage: chloral hydrate paraldehyde e) Oxygen therapy The oxygen 12.5-50 mg/kg as single hypnotic dose not over 1 Gm.

0.1 ml/kg I.M. not more than 10 ml.

Oxygen therapy should be given to all patients in shock. mask or tent may increase apprehensio n. f) Blood transfusion

Blood transfusion is indicated in cases with significant clinical Fresh whole blood is bleeding, most often haematemesi s and melena. preferable and blood should be given only in a volume up to a normal Fresh frozen plasma and/or concentrate d platelets red blood cell mass. cases when consumptive coagulopath y causes some in indicated be may massive bleeding. A persisting shock, despite an adequate fluid administrat ion, and a decline in Ret level indicate significant clinical bleeding which requires prompt treatment. DIC is usual in severe shock and it may play an important part in the development of massive bleeding and lethal shock. Coagulogram (PT and PTT) should be studied in all shock cases to document the onset and severity of DIC, which determine the prognosis. Blood grouping and matching should be carried out as a routine precaution for every patient in shock. g) Monitoring of antishock therapy

Frequent recording of vital signs and Ret determinati on are important in evaluating results of treatment. If patients show any sign announcing a secondary shock, vigorous antishock therapy should be instituted promptly. Patients should be under constant and careful observation until there is a reasonable certainty that danger has passed. In practice: (i) The pulse, the B.P., the respiration and the temperature should be taken every 15-30 minutes or more often, until shock is overcome.

- 14 (ii) Hct and Hb studies should be performed every two hours for the first six hours, then every four hours thereafter until stable. A fluid balance sheet should be kept,record ing the type of fluid given, the rate and amount, to evaluate the adequacy of replacement and correction of fluid and electrolyte s. Frequency and volume of urine output should be recorded.

(iii)

- 15 4. 4.1 4.2 LABORATORY DIAGNOSIS Serological tests Isolation of virus

Serological tests offer the simplest and most rapid method of confirming a clinical diagnosis of dengue infection. They are also utilized for epidemiologica l investigations. However, their interpretation may often be difficult. Isolation of virus is the most reliable method although presently available techniques are still complicated and require time. 4.1 Serological tests a) Collection of specimens

Physicians should be informed of the appropriate conditions for collecting specimens: blood samples should be drawn from suspect DHF cases on hospital admission or attendance at clinic or as soon as possible thereafter; and on discharge, or shortly before, and, if possible, 14-21 days after disease onset; an abbreviated case history should accompany specimens, to include, at a m~n~mum: name, address, age, sex, date of onset of illness, date of hospitalization , and brief clinical findings. A model of a suitable request form for arbovirus laboratory examination is given on page 20. Two methods can be utilized for collecting specimens: (i) Blood collection in tubes or vials 2 to 5 ml of venous blood are collected aseptically, preferably in a heparinized container (if blood is drawn soon after onset it can also be used for isolation of the virus). Use adhesive tape and pencil, indelible ink, or typewriter to label the container. Name of patient, identification number and date of collection must be indicated. Tubes or vials with screw caps are preferable. Fix the cap with adhesive tape, wax or other sealing material to prevent leakage during transport. Ship to laboratory on wet ice as soon as possible. If shipment is delayed, keep in a refrigerator at +4° to +10°C but do not freeze as haemolysis would be an inconvenience for complement fixation.

- 16 Blood collection on filter paper With a pencil, write patient's initials or number on two 1 or three discs or strips of standardize d absorptive paper. Collect fingertip blood (or venous blood in a ~~e) onto filter paper and saturate through to reverse side. Discs or strips are allowed to dry protected from flies. After dessication , place in plastic bagsandsta ple to the laboratory examination request form. Store without refrigeratio n. Elution of filter paper blood Elute the disc at 4°C overnight in 1 ml of 12.5 per cent kaolin-bora te saline, pH 9.0, in a 12x75 test tube. In the morning, place the tube at room temperature for 20 minutes, shaking periodicall y. Centrifuge for 30 minutes at 2,000 rpm. For HI kaolin shake, for 30 tests using goose erythrocyte s, without removing add 0.05 ml 50 per cent goose cells to the tube, without disturbing the pellet, and incubate at 37°C minutes.

(ii)

Add 1 ml borate saline, pH 9.0, to the tube. Centrifuge at 2,000 rpm for 10 minutes and decant supernatant . This is approximate ly equivalent to a 1:30 serum dilution. Each laboratory should standardize the correlation between results with venous blood and the filter paper disc technique in the same individuals . b) Haemagglut ination inhibition test (HIT)

Haemagglut ination inhibition has been the serological test most widely used. The recommended technique is that of Clarke and Casals adapted to microtitre equipment and which is described in most manuals. Sera should be extracted with kaolin or with acetone to remove non-specifi c inhibitors and then absorbed with goose RBC to remove non-specifi c agglutinins .

1

e.g. Whatman No. 3 filter paper, discs of 1/2" or 12.7 mm diameter.

- 17 by The mode of prepa ration of haema ggluti nating antige n descri bed with tion extrac its Clarke and Casals is the most satisf actory but ng aceton e is labori ous and expen sive. A crude 20 per cent suckli gross mouse brain suspen sion in borate saline at pH 6.4 from which rpm 3,000 at on fugati centri of s debris has been removed by 30 minute . actory is stable for 4-6 months and has proved satisf same Paired (acute and conva lescen t) sera should be tested in the run initia lly using 4 - 8 haema ggluti nating units of a single broadl y reacti ve antige n (usual ly dengue 1 or 2). If the paired rise, sera have no antibo dy or do not show a signif icant antibo dy types. both specim ens may be retest ed agains t all four dengue Where chikun gunya virus is known to be endem ic, all paired sera should be tes ted agai nst thi s an ti gen . Wh ere chikun gunya virus - - - serais not known to be pres ent, - oniy a sma1C propo rfiori ·ofthe --- --- - · ------------gen-:i-sanH tb st: n a-~ ag eo st te be need to test to Known positi ve and negati ve sera should be includ ed in each standa rdize result s and maint ain qualit y contro l. Standa rd should be includ ed in the refere nce sera are availa ble from WHO and 1 test period ically for qualit y contro l. c) Other serolo gical tests (i) Complement fixati on test (CFT) The CFT may also be used in serolo gical diagno sis where ver is unsuit able facili ties for this test exist. Blood taken on filter paper becaus e it is lysed. with The CFT is useful since only anti-d engue IgG fixes comple ment sera t lescen dengue antige ns. The presen ce of CF antibo dy in early conva se. respon signif ies second ary type immune (ii) Neutr alizat ion tests re A variet y of neutra lizatio n tests has been develo ped to measu neutra lizatio n dengue antibo dy. The 50 per cent endpo int plaque reduc tion descri bed in test (PRNT) in LLC-MK2 cells has been widely used and is well monot ypic vely relati ions, infect the litera ture. Follow ing primar y dengue ce. lescen conva neutra lizing antibo dies are detect ed during early antibo dy is Follow ing second ary dengue infect ions, high titred neutra lizing produc ed to two, and, most freque ntly, all four dengue types. d) Interp retati on of result s

Identi ficati on of infect ing virus by serolo gical tests is often other viruse s diffic ult in person s who have had a previo us infect ion with Group B of the same serolo gical group as dengue viruse s, forme rly called d supply Upon reques t to the Virus Diseas es Unit, WHO, Genev a. A limite halitis encep B se of inacti vated dengue type 2, chikun gunya and Japane antige n is also availa ble. 1

- 18 High titres of antibodies can arboviruses and now called Flaviviruse s. be found to antigens from several viruses in the group. In instances when sequential infection consists of a non-dengue flavivirus and a dengue virus, lilt• lgM serum fraction may contain antibody specific to the second infecting virus. (i) Primary antibody response The primary antibody response to dengue infection is characteriz ed by slow evolution of HI antibody which is often relatively monotypic, absence of CF antibody until at least two weeks after onset of illness, and monospecifi c neutralizin g antibody. Definitive characteriz ation of primary response is established by demonstrati ng rising titres of anti-dengue IgM. In practice, dengue HI antibody titre is generally less than 1:20 1n serum obtained before the fourth day after onset of illness. There is a fourfold or greater increase in titre in convalescen t specimens (1-4 weeks after onset), with antibody titre not greater than 1:1280. (ii) Secondary antibody response The secondary antibody response is characteriz ed by a rapid evolution of HI and CF antibody. All antibodies are broadly reactive. Definitive characteriz ation of a secondary response is established by demonstrati ng rising titres of anti-dengue IgG. In practice, HI antibody to Evidence of recent infection. obtained before the fifth day serum in 1:20 than less is dengue antigen(s) 1:2560 in convalescen t than higher or to equal of illness with response before the fifth day obtained serum, or HI antibody at least 1:20 in serum after onset of illness, with rise to ~1:2560 in convalescen t serum. HI antibody 1:1280 or greater Presumptive recent infection. antibody rise in convalescen t greater or fourfold without 1n acute specimen specimen. (iii) The interpretat ion of dengue antibodies may be summarized :1 follows as First specimen Second specimen After 1-4 weeks Before 4th day Interpretat ion

< 1:20

~

4x and less than 1:2560 1:2560

Primary response

Before 5th day < 1:20 ~ 1:20 Before 7th day ~1:1280

~

"

Secondary response Presumptive recent secondary response

< 4x

1

These criteria were developed from an extensive experience with virologically and immunologi cally studied patients with dengue infections at the U.S. Army Bangkok Laboratory. If the sensitivity of the HI test system in (continued foot of page 19)

- 19 -

To interpret high-fixed titres, laboratorie s should establish baseline titres for the local population taken at , a point of little or no dengue transmissio n. Titres more than twice the standard deviation of the geometric mean may be presumed to indicate recent dengue infection. 4.2 Isolation of virus

The flow chart in Table 5 shows several methods that can be used for isolation of dengue viruses. Material for isolation should be kept at +4° to +8°C for a short period of time or frozen for a longer period of storage. In the latter case it should be maintained without risk of thawing. Wherever possible, original materials (viraemic serum or infected mosquito pools) as well as laboratory passage strains should be preserved for future study. 1

individual laboratorie s is standardize d to that of WHO Reference Laboratorie s, the use of the recommended criteria should correctly classify the majority of dengue infections. WHO should be contacted concerning facilities for the storage of dengue viruses. 1

- 20 -

ARBOVIRUS LABORATORY REQUEST FORM For Laboratory Use Patient - -- - - - - -- - - - - - - - - - - Hospital No.--------Hospital Name ~~-~~--~--Age ______Sex --~---------Physician Inte of Admission Admission complaint - - - -- -----------------Name of 1\c!d ress

Cli ni cal fin dings: l. Fever " C or Duration days 'Iburniquet test Petechiae Epistaxis .,......~---Haematemesis/mel_e_n_a_________ Other bleedings (Describe; ______ -). He pa tomegaLy (cr.l. at RCM) . Tenderness-------....------4 . Shock B.P. mm . Hg. Pulse /min. Restlessness/Lethargy Coldness of extremities/cody______ ~-

CJinical Laboratory findings: /mm3 (on _ _ _day of illness) Platelets (xlo3 ) Haematocri t (i) - - - - - - -(max) _ _ _ _ _ __ _ _ _ (min)

(Acute) Hospital admission Late

Blood s12ecimens Hospital discharge r.e.te

Convalescent r.e.te

Instructions: Fill out entire form and clinical findings in duplicate. Fill filter paper discs completely so that reverse side is saturated and clip them on the form. Obtain admission and discharge specimens from all patients. If patient does not return for convalescent sample, mail promptly. ARBOVIRUS LABORATORY REQUEST FOIM I'.e.te - - - - - -

0

0

0

'Ib: Physician -----------Hospital --------------------~~~~~~---Address - - - - - - - - - - - - - - -------------Patient __________ Hospital NO. Cl ini cal findings : l. Fever furatio n days 2. 'Iburniquet test Epistaxis -------Haematemesis/melena Other bleed.~i-n_g_s~(~De--s_c_r~ibe) ____________ ). He12atomegaly --------... (-em-. at RCM). Tenderness - --------- - - 4. Shock B.P. mm.Hg. Pulse /min. Restlessness/Lethargy Coldness of extremities/body_______ Clinical Laborator~ findings: Platelets (xlO )_______/mm3 (on _ _day of illness) Haernatocrit (1>) (max) (min)

Results

Dates of specimens

HI titres !l:l

~

a; 1;:1:1

Interpretation

@~ ~ ~ !l:l ><

~ 0

- 21 VECTOR SURVEILLANCE AND CONTROL Surve illanc e Long-t erm contro l Emergency contro l Traini ng

5. 5.1 5.2 5.3 5.4

of In most instan ces the most impor tant, and often the only, vector thus be dengue haemo rrhagic fever is Aedes aegyp ti. This vector should it occur s. ver where ties activi the main target of surve illanc e and contro l ce that eviden good is Other vector s should only be consid ered where there of the ission they play an epidem iologi cally signif icant role in the transm diseas e. 5.1 Surve illanc e

to A numbe r of indice s have been descri bed and are curren tly used . The most monito r Ae. aegyp ti popul ations in terms of dengue transm ission nce of adult signif icant of these indice s are tho s e relate d to the abunda g dens i ty. restin indoor as or mosqu itos expres sed either as landin g rates accep table ·an ensure Whenever adult collec tions cannot be routin ely made to . method y a comple mentar degree of monit oring, ovi traps can be used as 2 1 tion of a Should the house index and/or Bretea u index be used, the defini numbe r of house should be one unit of accom modati on irresp e ctive of the people the rein . of catchi ng Ae. aegyp ti has a short flight range and a very large number of the areas at statio ns would be requir ed to provid e an accura te monit oring is to conce ntrate risk. As this cannot usuall y be done, the best altern ative ence and/or experi past by ined the monito ring on high risk areas as determ to areas given be also enviro nment al condit ions. Specia l attent ion should ss ivene effect their where contro l activi ties are carrie d out to evalua te and develo p remed ial measu res as appro priate . range of In a crowde d area, many people living within the short flight even ission transm to d expose be the vector from its breedi ng source could iologi cal epidem of be may if the house index is low. Distan ces betwee n houses multi In signif icance espec ially in areas with single -store y dwelli ngs. slum in r than storey dwelli ngs the popul ation per unit area could be highe ngs should dwelli storey multiand y -store areas. Thus survey data for single be kept separa te. and it Emerge ncy contro l measu res are based on insect icide applic ations icide insect the is essen tial to monito r period ically vecto r susce ptibil ity to ) and malath ion. most widely used for contro l opera tions, i.e. temeph os (Abate for Eggs can be sent to appro priate WHO collab oratin g labora tories ble. availa not susce ptibil ity testin g when local facili ties are

1

Percen tage of houses positi ve for larvae . Number of positi ve contai ners per 100 houses .

2

- 22 -

In areas where Ae. aegypti is absent or very scarce and dengue outbreaks occur, a special effort should be made to identify the local vector(s) and develop vector surveillanc e and control methods accordingly . 5.2 Long-term control

Long-term control should be based on health education and community part1c1pati on, supported by legislation and law enforcement wherever socioeconomic conditions permit. This should be facilitated by provision of an adequate water supply to the communities concerned. Larvicides should be considered as a complementa ry measure, and temephos 1% sand granules can be applied at a target dose of 1 ppm (e.g. 10 g material to 100 litres of water), especially in high risk localities before periods of anticipated outbreaks. The community should part1c1pate by undertaking the disposal of all water containers which are no longer used (e.g. old tyres, empty tins and bottles, broken jars, etc.) and by routinely changing the water in flower vases once a week. Water storage containers which can be moved should be turned upside down before refilling with water. Water jars and drums which cannot be disposed of should be adequately covered to prevent egg laying by Ae. aegypti, or cleaned and scrubbed weekly. When this is not possible due to their shape or size, Aedes larvae should be eliminated by transferrin g the water from one container to another by filtering it through a cloth. In certain areas, where vectors other than Ae. aegypti are present, coconut shells and husks can be buried or burned-,-tre e holes can be filled with sand or cement, leaf axils can be punctured and the tops of bamboo fences altered to prevent accumulatio n of water and mosquito breeding. Large water tanks with taps in coastal areas without a piped water supply should be covered so as to allow rainwater to enter, but not egg-laying mosquitos. Since DHF is an ever present threat, health education should be built in progressive ly, beginning at schools and continuing throughout life, based on simple but accurate information and using all available media While (school books and lectures, newspapers, radio, pamphlets, etc.). health education should aim to cover the whole population, more specific information efforts should be directed towards key components of the community such as public health service staff and teachers. This health education should cover vector-born e diseases in general with special emphasis on DHF wherever this constitutes a major problem. 5.3 Emergency control

To be effective, operations must begin when the first few cases a) are detected or when there are sound reasons to anticipate an outbreak. The size of area (or areas) to be treated should be determined b) through epidemiolog ical and entomologic al information . If cases are scattered, adulticide space spraying should be implemented within a minimum distance of 100 metres radius from houses having cases.

- 23 -

Two adulti cidal treatm ents should be made at 10-day interv als c) e-mou nted if resour ces are availa ble or if they can be obtain ed. Vehicl to apply or portab le ULV aeroso l genera tors or mist blowe rs can be used ) at othion fenitr or ion malath a suitab le insect icide (e.g. techni cal above one-h alf liter per hectar e. It is sugges ted that moder ate s1ze cities have at least one d) fogs and vehicl e-mou nted aeroso l genera tor, five mist blowe rs, 10 swing out carry to ed prepar be to order 1,000 liters of ULV insect icides in With area. re r-squa rapidl y adulti cidal operat ions over a 20-kil omete iled 1n one limite d funds, such equipm ent and insect icides can be stockp city for rapid transp ortati on to other areas when requir ed. n Priori ty areas for vector contro l are those having a conce ntratio e) be focuse d of cases and/or a high vector densit y. Specia l attent ion should ls. schoo and on areas where people congre gate, e.g. hospi tals If necess ary, ULV sprayi ng by local air force C47 aircra ft or ed. smalle r agricu ltural type planes and helico pters can be explor f)

g) 5.4

Hospi tal rooms with DHF patien ts should be mosqu ito-pro of.

Traini ng

e short Medic al office rs and person nel who see DHF cases should receiv the inform can they that so y ecolog traini ng course s on vector biolog y and and ng breedi vector community of the measu res they can take to reduce biting . ain Due to the expens e and shorta ge of traine d manpower to maint should nel person d relate and tors inspec specia l Aedes contro l teams, health to l contro and e illanc surve be given nation al traini ng course s on Aedes enable them to partic ipate in contro l opera tions.

- 24 -

6. 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5

EPIDEMIOLOGICAL SURVEILLANCE, CONTROL, AND PREVENTION Factors enhancing the risk of occurrence of dengue haemorrhagi c fever outbreaks Surveillanc e of dengue haemorrhagi c fever Control of outbreaks Prevention of dengue haemorrhagi c fever Exchange of information

The objectives of a surveillanc e programme for DHF are: (1) early detection of outbreaks, thus permitting a prompt application of control measures, and (2) monitoring all the important factors that favour an outbreak of the disease. To accomplish these, impro~ed diagnosis and reporting, use of reliable diagnostic criteria, as well as epidemiolog ical are needed. and entomologic al surveillanc e 6.1 Factors enhancing the risk of occurrence of dengue haemorrhagi c fever outbreaks

The occurrence of DHF outbreaks is obviously linked to the density of mosquito vectors and particularl y that of Aedes aegypti. The precise population density of Ae. aegypti which will sustain dengue virus epidemicall y or endemically in a community has not yet been determined successfull y. However, a small number of active biting female mosquitos can easily infect an entire household. The potential for virus transmissio n is also enhanced by the density of human populations . Uncontrolle d urbanizatio n in tropical areas has resulted in the proliferatio n of Ae. aegypti in densely populated areas. Dengue viruses move with people, particularl y children. Aedes aegypti has a short flight range and is less important as a means of transportat ion of viruses within cities than man. Schools may be important sites of disseminati on of dengue viruses. Aedes aegypti bite during the day, and school children bitten by infected mosquitos may take the virus home to other parts of the city. A second institution which can spread dengue viruses is the hospital. Visitors and patients with other diseases may be bitten by infected Aedes aegypti in hospitals. Transportat ion of dengue viruses to smaller · to~s and rural areas is possible from large cities where the disease is epidemic or endemic. The towns are not well factors of dengue transmissio n and maintenance in smaller I understood. In most places there seems to be a distinct seasonal pattern in DHF outbreaks. In subtropical regions north and south of the equator, monsoon weather patterns prevail. It has been observed in Bangkok, for example~ that several months following the cessation of the rains, usually during cool dry weather, DHF hospitaliza tion rates decline. The seasonal decline in dengue transmissio n is not well understood. It may be related to a decrease in biting activity, a decrease in longevity of female mosquitos, or both, and possibly to a small decrease in vector population. Whatever the cause, the phenomenon is real. During seasonal lows, virus transmissio n is most likely to occur only in areas of high transmissio n potential.

- 25 -

Typicatly, DHF cases have been associated with secondary infections and, occasionally in infants and a few children, with primary dengue infections. In Asia, DHF cases are seen in areas where a high density of Ae. aegypti and the presence of different types of dengue viruses cause multiple infections in children, as evidenced by a typical pattern of secondary (anamnestic) serological response. The hypothesis that DHF is associated with a secondary infection has been put forward from clinical and seroepidemiolo gical studies in Thailand. 6.2 Surveillance of dengue haemorrhagic fever

Surveillance 1s indicated in all endemic areas as well as "receptive areas", defined as areas where Ae. aegypti is known to be present. Undoubtedly, the mere presence of this mosquito is not sufficient in itself to create potential conditions for a DHF outbreak; the biting rate, longevity and population density of the vector must be crucial factors. However, until the density level above which the situation is ready for mass transmission of dengue virus is known, the presence alone of Ae. aegypti is sufficient to declare an area as "receptive". It is important to understand that, as a general rule, a great amount of silent dengue infection has preceded DHF epidemics. It has been estimated that between 150 and 200 mild or silent dengue infections occur for each case of shock seen in hospital. An understanding of this iceberg phenomenon is essential to the planning of control and prevention programmes of DHF. Most dengue infections of young children are mild and difficult to distinguish from a common cold or other seasonal fevers. Classical dengue fever is most commonly seen in adults. In areas where dengue viruses are endemic, resident adults are generally immune. The mild nature of the vast majority of dengue infections implies that in endemic areas a fairly high level of dengue transmission may go unnoticed. Implementation of surveillance is based on the following action: a) Recognition of cases

Standard criteria for diagnosis should be followed, including clinical laboratory diagnosis (see 2.3, page 7). b) Confirmation of cases

An important function of a surveillance system is to identify quickly the etiology of presumptive DHF. This should be done by submitting paired sera to a laboratory. For virus isolation, see 4.2, page 19. c) Prospective surveys

Serological surveys may be used to detect dengue infection when this is relatively silent. They may also give an indication of the presence of specific dengue serotypes. Surveys of patients with fevers of unknown origin and suspect haemorrhagic fever cases should be undertaken, including examination of paired sera and attempts to isolate the virus.

- 26 -

d)

Outbreak investigation

The geographical area affected should be defined rapidly to determine the extent of the insecticide spraying required. e) Reporting of cases

Cases of DHF should be reported specifying whether with or without shock. Cases and deaths should be reported weekly by geographical area by national health authorities to the Communicable Diseases Adviser in the WHO South-east Asian (New Delhi) and Western Pacific (Manila) Regional Offices. Confirmed and unconfirmed DHF cases by age and sex should be reported annually. 6.3 Control of outbreaks

Two main operations to be carried out simultaneously are mosquito control and treatment of patients in hospitals. a) Emergency mosquito control

Operations for emergency mosquito control should be carried out as indicated in 5.3, page 22. The objective is to eliminate infected mosquitos and to break the transmission cycle by holding mosquito populations at extremely low levels during the time necessary for viraemic subjects to recover. Complete control of an epidemic may not be feasible if all adult Ae. aegypti cannot be destroyed in the entire affected area. However, a sustained reduction of mosquito populations in selected areas will inevitably result Ln a smaller number of cases. b) Organization of hospitals during epidemics

During epidemics, outpatient and inpatient facilities may Triage. be overwhelmed and medical care staff can rapidly become exhausted. Under these conditions it is essential that only children requiring hospital care be admitted. A fever and positive tourniquet test are sufficient to produce suspicion of DHF; when possible, a microhaematocr it and platelet count should be done in the Outpatient Department. Patients with thrombocytopenia and elevated haematocrit should be sent to a rehydration ward or, on suspicion of circulatory failure, admitted to hospital. If a patient lives a long distance from hospital and nearby accommodation is not available it may be necessary to admit him for observation. Parents should be carefully instructed to return children promptly to hospital should any danger sign be observed. If properly instructed, triage can be done by paramedical workers. Competent laboratory assistance is essential. Without a laboratory, patients must be evaluated by physical examination. Cool extremities, skin congestion, circumoral cyanosis or a rapid pulse should result in hospitalization . If possible, cases should be hospitalized for observation or cautioned to remain near hospital until two days after fever terminates. Patients with a similar degree of severity of illness Intensive care. should be grouped together. Those with shock require intensive 24-hour nursing and physician care. Paramedical workers or parents can assist in oral fluid therapy or in surveillance of the rate of intravenous fluid administration and general status of the patient.

- 27 -

Microhae matocrit determina tions are essential in monitorin g need for IT IS RECOMMENDED THAT ALL INSTITUTES PROVIDING and success of therapy. CARE FOR DHF PATIENTS HAVE MICROHAEMATOCRIT EQUIPMENT AVAILABLE. c) Other measures

Coordinat ion of DHF emergency control measures can best be implement ed through the establishm ent of a DHF committee including administr ators, epidemio logists, clinician s, entomolo gists and virus laborator y represent atives. 6.4 Preventio n of dengue haemorrha gic fever

Preventio n of DHF outbreaks in endemic areas is based on surveilla nce of virus circulatio n (see 6.2), together with mosquito surveilla nce (5.1) and anti-mosq uito long-term control measures (5.2). Contingen cy planning should estimate populatio ns at risk and identify the location of equipmen t, supplies and personnel which may be required. Research is being carried out to develop a live tetravale nt vaccine against dengue virus serotypes D1 to D4. Although good progress can be reported, it will be several years before an acceptabl e vaccine for mass use can be available . 6.5 Exchange of informati on

Rapid exchange of informati on 1s essential . Narrative epidemio logical reports, results of clinical studies, dengue virus isolation by source and date, entomolog ical studies, surveys for Aedes vectors, control measures planned or accomplis hed, new developme nts in insectici des and spray equipment and other pertinent informati on will be published in the Dengue Newslette r for the South-eas t Asian and Western Pacific Regions. Contributions or requests for copies may be sent to the Project Leader, WHO/VRCRU, P.B. 302, Jakarta, Indonesia . Copies of the Newslette r are available to all intereste d persons.

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7. 7.1 7.2 7.3 7.4

PRIMARY HEALTH CARE Recogniti on of dengue haemorrha gic fever cases Management of cases Collectio n of specimens for laborator y examinati on Mosquito control

As has been mentioned ~arlier, DHF tends to spread from large cities to smaller ones and to villages infested by vector mosquitos , mainly Aedes aegypti. The case fatality rate of DHF can be considera bly decreased if the appropria te replaceme nt fluid therapy is given early in the course of the disease. Referral to a well equipped hospital is not always possible. DHF is therefore a problem for primary health care in endemic rural areas. Condition s for diagnosis , treatment and control of outbreaks are somewhat different from what have been set out heretofor e. A primary health care worker, specially trained for this purpose, could be very helpful in the control of DHF. 7.1 Recogniti on of DHF cases An outbreak of DHF should be suspected when: several children are affected with febrile diseases character ized by high continuou s fever of 2-7 days duration with no response to malaria treatment ; unexplain ed deaths occur \vith or without haemorrha ge; patients have petechiae (red spots on the skin) or bleeding from the nose or the gums, or haematem esis or melena; when temperatu re drops, the skin becomes clammy, extremiti es are cold and sweaty, and children become drowsy or restless. 7.2 Management of cases Aspirin (sali cylates)

High fever should be treated by sponging. should not be given.

Oral rehydrati on must be attempted in early stage of fever with a sugar and salt solution used for diarrhoea l disease (see footnote page 10) and repeated small quantitie s should be given. If the body temperatu re drops and cold extrem~t~es occur, with restlessness, refer promptly to health centre for intraveno us fluid administr ation. If referral is not possible, enforce oral rehydrati on until the child urinates and the skin becomes warm. 7.3 Collectio n of specimens for laborator y examinati on

Proof that the outbreak ~s caused by dengue virus must be obtained as soon as the first suspect cases have been recognize d. Blood films should be taken and sent to the health centre for staining and examinati on for malaria parasites and platelet counting.

- 29 -

filter As indica ted in 4.1, blood specim ens should be collec ted on labora tory. lized specia a to data paper discs or strips and sent with clinic al can be Recog nition of cases and appro priate collec tion of specim ens h "healt as facili tated if a member of the community has been design ated health care commu nicator " to provid e liaiso n betwee n the community and the group. 7.4 Mosqu ito contro l

be The diseas e is transm itted by mosqu itos. Local mosqu itos should specie s. If this identi fied, as their breedi ng sites may differ accord ing to ti, a mosqu ito aegyp Aedes is is not possib le it may be assume d that the vector water nearby in eggs I that bites during the day, rests in house s, and lays tyres, pots, collec tors, such as water jars in the house or the yard, old discar ded bottle s and cans, shells , etc. of DHF, At the villag e level, community partic ipatio n in the contro l 5.2, in bed descri as partic ularly in source reduct ion of Aedes mosqu itos throug h out d carrie seems to be a feasib le and realis tic activi ty which can be the primar y health care worke r.

- 30 Referenc es Bharnara pravati, N., Tuchinda , P., Boonyap aknavik, V. Patholog y of Thailand haernorr hagic fever: a study of 100 autopsy cases. Annals of Tropical Medicine and Parasitology,~ (4): 500-510 (1967) Cohen, S.N., and Halstead , S.B. Shock associat ed with dengue infectio n. J. Pediat., ~: 448-456 (1966) Conferen ce on Dengue Haemorr hagic Fever: New Developm ents and Future Research , Singapo re, 24-28 October 1977. Asian J. Inf. Dis. jL (1-2), (1978) Halstead , S.B. Immunol ogical Paramet ers of Togaviru s Infectio n. R.W. ed. Togaviru ses, Academic Press, New York, 1980 In Schlesin ger,

Halstead , S.B. Dengue Haemorr hagic Fever -- A Public Health Problem and A Field for Research . Bulletin of the Wo r ld Health Organizati on ,~ (1): 1-21 (1980) Halstead , S.B., Nimmann itya, S.,and Cohen, S.N. Observa tions related to pathogen esis of dengue haemorr hagic fever. Yale J. Biol. Med., ~ 311328 (1969) Halstead , S.B., Nimmann itya, S., Yamarat , C., and Russell, P.K. Haemorr hagic fever in Thailand . Newer knowledg e regardin g etiology . Jap. J. med. Sci. Biol., 20, Supplem ent, 96-103 (1967) Halstead , S.B. Mosquito -borne Haemorr hagic Fevers of South and South-E ast Asia. Bulletin of the World Health Organization,~ (1): 3-15 (1966) Mosquito -borne Haemorr hagic Fevers of South-E ast Asia and the Western Pacific . Memoranda. Bulletin of the World Health Organiz ation, ~(1): 17-103 (1966) Nimmann itya, S., Halstead , S.B., Cohen, S.N., and Margiot ta, M.R. Dengue and chikungu nya virus infectio n in man in Thailand , 1962-196 4. Amer. J. trop. Med. Hyg., 18: 954-971 (1969) Nimrnann itya, S., and Mansuwan, P. Compara tive clinical and laborato ry findings in confirme d dengue and chikungu nya infectio n. Bulletin of the World Health Organiz ation, 35: 42-43 (1966) Pathoge netic mechanis ms in dengue haemorrh agic fever: Report of an internat ional collabor ative study. Bulletin of the World Health Organization,~: 117133 (1973) Phurnara, T., and Na-Nako rn, S. Hemosta sis in Thai haemorrh agic fever. Bulletin of the World Health Organiz ation, 35~ 45-46 (1966) Schlesin ger, R.W. Dengue Viruses. Verlag, New York, Vienna, 1977 Virology Monogra phs, Vol. 16. Springe r-

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TABLE 1

Observed frequency of findings in classical Dengue fever in adults and Dengue and Chikungunya infections in Thai children diagnosed as haemorrhagic fever

Manifestations

~lassical

Dengue 1

p.n adults

Chikungunya Fever

Dengue ( D!-il<')

b'ever Positive tourniquet test i>etechiae or ecchymosis Confluent petechial rash Hepatomegaly Maculopapular rash Myalgia/arthralgia Lymphadenopathy Leucopenia ~hrombocytopenia

++++ ++ +

++++ +++ ++

++++ ++++ ++ + ! I '

0 0 ++ +++ ++ ++++ ++

0 +++ ++ ++

++++ + + ++ ++ ++++ ++ +

;

'

'

I

I I

•

'

++ ++++ +

I

i I

I

; I

'

Shock Gastrointestinal bleedings 1Data from Halstead et al. Frequency of observation -

0 0

0

i i

o·

l

Mainly Caucasian adults. + ++ +++ ++++

l - 25% 26 50% 51 - 75%

76 - 100%

TABlE 2 Non-specific constitutional symptoms observed in haemorrhagia fever patients with Dengue and Chikungunya infection (Modified from Nimmannitya et. al. 1969)

Findings

Dengue

Chikungunya

% 98.9 57.9 53.3 50.0 44.6 40.5 32.81 21.5 21.5 12.8 12.11 12.01 8.3 6.7 6.4 6.32 3.0

% 90.3 59.4 40.0 31.6 68.4 30.8 55.61 23.3 33.3 6.5 59.6 1 4o.o1 11.1 o.o 15.6 3.12 o.o

Injected Pharynx Vomiting Constipation Abdominal pain Headache Generalized lymphadenopathy Conjunctional injection Cough Restlessness Rhinitis Maculopapular rash Myalgia/arthralgia Enanthema Abnormal reflex Diarrhoea Palpable spleen Coma

1statistically significant difference 2 rnfants under 6 months

TABlE

3

Major manifestations used as criteria for diagnosis of Dengue haemorrhagic fever - V.S. Chilrungunya infection (Modified from Nimmannitya et. a1. 1969)

Manifestations

Dengue

Chilrungunya

% Rever - duration 2 - 4 days 5 - 7 days )

% 62.5 31.2 6.3

23.6 59.0 17.4

7 days

Haemorrhagic manifestations. positive tourniquet test Petechiae scattered Petechial rash ( confl. ) Epistaxis Gum bleeding Melena/hematemesis Hepatomegaly Shock 83.9 46.5 10.1 18.9 77.4 31.3 0.0 12.5

1.5 11.8 90.0 35.2

o.o o.o 75.0

o.o

TABLE 4 DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER RECORD SHEET Name __ A g e - - - - - - Sex _ _

. _ __ Hospital No.__,_

Race - -- - - - - - - - - - - - - Weight - - - - Address _________ ________

Day of iilness Month/Date (encircle date of hospitalization )

1

2

3

4

5

6

7

.

8

9

10

11

12

13

14

Max. teme. copo Pulse/BP Tourniguet test ~·

Petechiae Purpura/ecchymo sis Epis~axis

Hematemesis/mel ena Other bleedings Hepatome s;aly ~size) Shock ---Cold extremities Cold clammy sweat f- ·

Restlessness Lethargy Heart/lungs t-Ra_l:!~(descr.ibe)

Lymph nodes Others Hematocrit

(%)

Platelets (x lo3)

woc Neutrophils seq./stab Lymphocytes/mon o Blood for virusLsero Acute Con IR/NSS Treatment Plasma Blood Others

I

TABLE 5. SOURCE Living patient Autopsy ~1ATERIAL

FLO\.: CHART FOR DENGUE VIRUS ISOLATIONS FOR INOCULATION PREPARATION Clot homogenized, serum or plasma undiluted and 1:5 or 1:10. Tissue homogenized as 10-20% W/V suspension in buffer with 1% protein stabilizer and antibiotics. Centrifuge at 3000 rpm 15 minutes. Use undiluted and 1:10. Homogenized as approximately 10% W/V suspension.

Blood, serum, plasma leucocytes Various tissues

Vector mosquitoes

0

+ Mosquitoes

INOCULATION SYSTEMS Inoculation

A --------------~ 0.2-1.0 pl intrathoracic to mosquitoes Aedes aegypti ~ Ae. albopictus ~ 0 Toxorhynchites d' or + (a) Presence of antigens in salivary glands by immunofluorescence (IF) (b) Use of mosquito tissues as CF antigen in typing tests Further passage usually unnecessary unless strain establishment required

B

Various cell cultures, e.g. BSCl, vero, LLC-MK2, Ae. albopictus (a) CPE in cells (b) Plaque formation (c) IF or PAP staining of infected foci (a) Cells and/or supernatant (b) Plug of agar + plaque

0.01-0.02 ml suckling m1.ce

c I.e. \~

to

< 48 hrs old

Observation

J-

Passage material

~

(a) Presence of antigen 1.n brain by IF on day 7 (b) Abnormal behaviour (c) Presence of antibody in serum 3-4 weeks after inoculation .J,; Brain as 10% W/V suspension

I Passage in same system and in other systems Identification Plaque neutralization test using monotypic monkey serum as reference method.

I 'V

ANNEX I TECHNICAL ADVISORY COMMITTEE ON DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER FOR THE SOUTH-EAST ASIAN AND WESTERN PACIFIC REGIONS

1974 Memb~rs

the Dr Chan Kai Lok, Chief, Vector Contro l and Resear ch Branch , Minist ry of Environ ment, Singap ore , Dr J.J. Dizon, Chief of Diseas e Intelli gence Center , Departm ent of Health Manila , Philipp ines ne, Dr S.B. Halstea d, Profes sor and Chairm an, Departm ent of Tropic al Medici Univer sity of Hawaii , Honolu lu, Hawaii , United States of America p, Dr J. A.R. Miles, Profes sor of Microb iology, Univer sity of Otago, Dunedi New Zealan d k, Dr Suchit ra Nimma nitya, Senior Paedia trician , Childr en's Hospit al, Bangko Thailan d logy, Dr P.K. Russel l, Direct or, Divisio n of Communicable Diseas e and Immuno a Walter Reed Army Institu te of Resear ch, Washin gton, United States of Americ al Dr J.K. Sarkar , Profes sor and Head, Departm ent of Virolog y, School of Tropic Medici ne, Calcut ta, India es Dr J. Sulian ti-Saro so, Directo r-Gene ral, Departm ent of Communicable Diseas sia Indone , Jakarta , Health Preven tion and Eradic ation, Minist ry of if

es, Dr U. Thaung , Deputy Direct or (Epidem iology) , Direct orate of Health Servic Minist ry of Health , Rangoon, Burma

Secret ariat tary) Dr P. Bres, Chief Medica l Office r, Virus Diseas es Unit, WHO, Geneva (Secre Profes sor C.Y. Chow, Region al Advise r in Vector Biolog y and Contro l, WHO Region al Office for the Wester n Pacific , Manila , Philipp ines al Dr B. Ignjato vic, Region al Advise r in Communicable Diseas es, WHO Region Office for South~East Asia, New Delhi, India Dr K. Kobari , Region al Advise r in Communicable Diseas es, HHO Region al Office for the Wester n Pacific , Manila , Philipp ines Dr L.S. Self, Entomo logist, WHO Vector and Rodent Contro l Researc h Unit, Jakart a (Projec t. IR-03o6 ) .,...

Unable to attend

ANNEX II

TECHNICAL ADVISORY COMMITTEE ON DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER FOR 'mE SOUTH-EAST ASIAN AND WESTERN PACIFIC REGIONS

1975 Members Dr Chan Kai Lok, Chief, Vector Environment, Singapore Cont~ol

and Research Branch, Ministry of the

t-r Y.C. Chan, Department of Microbiology, Singapore University, Singapore Dr J.J. Dizon, Chief of Disease Intelligence Center, Department of Health, Manila, Philippines

Dr N.P. Gupta, Director, WHO Collaborating Centre for Arbovirus Reference ~nd

Research, Virus Research Centre, Poona, India

Dr S.B. Halstead, Professor and Chairman, Department of Tropical Medicine, University of Hawaii, Honolulu, Hawaii, United States of America Dr J.A.R. Miles, Professor of Microbiology, University of Otago, Dunedin, New Zealand Dr Suchitra Nimmanitya, Senior Paediatrician, Children's Hospital, Bangkok, Thailand Dr P.K. Russell, Director, Division of Communicable Disease and Immunology, Walter Reed Army Institute of Research, Washington, United States of Am~·r r~ a D~

J.K. Sarkar, Professor and Head, Department of Virology, School of Tropical Medicine, Calcutta, India Diseas~s

Sr J. Sulianti-Saroso , Director-Gener al, Department of Communicable Prevention and Eradication, Ministry of Health, Jakarta,

Indon~sia

Dr U. Thaung, Deputy Director (Epidemiology), Directorate of Hea:!.th Ser'; · ·es, Minis~ry of Health, Rangoon, Burma Seoret..ariat

Dr P. Bres, Chief Medical Officer, Virus Diseases Unit, WHO, Geneva (Secretary) Professor C.Y. Chow, Regional Adviser in Vector Biology and Control, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines

Dr B. Ignjatovic, Regional Adviser in Communicable Diseases, WHO Regional Office for South-East Asia, New Delhi, India Dr T. Okuno, Regional Adviser in Communicable Diseases, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines

Dr C.P. Pant, Project Leader, WHO Vector and Rodent Control Research Unit, Jakarta (Project IR-0306) Dr M.J. Simons, Head, WHO Immunology -'ln.d Research Training Centre, Universit.y of Singapore, Singapore 3

ANNEX III TECHNICAL ADVISORY COMMITTEE ON DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER 1978

Uembers of Healt h Servi ces, Dr U Thaun g, Deput y Direc tor (Epid emiol ogy), Direc torate Rangoon, Burma n for Biolo gical and Dr Imam Zaghl oul Imam, Presi dent, Egypt ian Organ izatio Vacci ne Produ ction, Cairo , Egypt ge, ICMR Virus Unit, Dr J.K. Sarka r, Emeri tus Scien tist and Officer-in~char ! Schoo l of Tropi cal Medic ine, Calcu tta, India Indon esia, Jakar ta, Dr Sumarmo, Depar tment of Child Healt h, Univ ersity of Indon esia Osaka Univ ersity , Profe ssor K. Fukai , Insti tute of Infec tious Disea ses, Osaka , Japan ersity of Otago , Profe ssor J.A.R . Miles , Profe ssor of Micro biolog y, Univ Duned in, New Zeala nd ratori es, Islam abad, Major -Gene ral M.I. Burne y, Direc tor, Natio nal Healt h Labo Pakis tan miolo gy and Dr J.C. Balta zar, Assoc iate Profe ssor, Depar tment of Epide the Phili ppine s, of Bios tatist ics, Insti tute of Publi c Healt h, Unive rsity Manil a, Philip pines biolog y, Insti tute of Dr V.F. Chan, Assoc iate Profe ssor, Depar tment of Micro Philip pines Publi c Healt h, Unive rsity of the Phili ppine s, Manil a, Contr ol and Resea rch, Dr Chan Kai Lok, Chief Vecto r Contr ol Offic er, Vecto r Minis try of the Envir onme nt, Singa pore Univ ersity of Dr Chan Yow Cheong, Senio r Lectu rer, Facul ty of Medic ine, Singa pore, Singa pore tment of Patho logy, Dr Natth Bham arapra vati, Profe ssor and Chair man, Depar and Thail Facul ty of Medic ine, Rama thibod i Hosp ital, Bangk ok, gy, Minis try of Publi c Dr Sujar ti Jatan asen, Direc tor, Divis ion of Epide miolo Healt h, Bangk ok, Thail and Hosp ital, Bangk ok, Dr Suchi tra Nimm annity a, Senio r Paed iatric ian, Child ren's Thail and Consu ltants Cell Patho logy, Dr A.C. Allis on, Clini cal Resea rch Centr e, Divis ion of Harro w, Midd lesex, Engla nd Tropi cal Medic ine Dr S.B. Halst ead, Profe ssor and Chair man, Depar tment of ital, Hono lulu, Hosp and Medic al Micro biolog y, Schoo l of Medic ine, Leahi Hawa ii of Resea rch, Walte r Dr P.K. Russ ell, Deput y Direc tor, Walte r Reed Insti tute Reed Army Medic al Centr e, Wash ington , D.C., USA

ANNEX III contd. Secretariat DrY. Bang, Project Leader, WHO Vector Biology & Contra~ Research Unit No.2, Jakarta, Indonesia Dr P. Bres, Chief Medical Officer, Virus Diseases Unit, World Health Organization, Geneva, Switzerland Dr J. Hamon, Director, Division of Vector Biology and Control, World Health Organization, Geneva, Switzerland Dr G. Torrigiani, Chief Medical Officer, Immunology Unit, World Health Organization, Geneva, Switzerland Dr L.J. Charles, Sr., Temporary Adviser on Communicable Diseases, WHO Regional Office for the Americas, Washington, D.C., USA Dr A.H. Taba, Regional Director, WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean, Alexandria, Egypt Dr V.T.H. Gunaratne, Regional Director, WHO Regional Office for South-east Asia, New Delhi, India Dr C. Kampanartsanyakorn, Regional Adviser on Communicable Diseases, WHO Regional Office for South-east Asia, New Delhi, India Dr F.J. Dy, Regional Director, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines Dr R. Lindner, Regional Adviser in Communicable Diseases, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines Dr L.S. Self, Regional Adviser in Vector Biology and Control, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines Dr H.R. Husseini, Regional Adviser on Health Laboratory Services, WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean, Alexandria, Egypt Dr A.D. Rajkovic, Regional Adviser in Health Laboratory Technology, WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines Observers Dr T. Kuberski, Epidemiologist, South Pacific Commission, Noumea, New Caledonia Dr John Woodall, Director, San Juan Laboratories, Center for Disease Control, San Juan, Puerto Rico Dr Chiriboga, Assistant Secretary for Environmental Health, Department of Health, San Juan, Puerto Rico Dr Marietta Diaz, Assistant-in-Charge, Dengue Fever Project, Children's Memorial Hospital, Manila, Philippines Dr H. Penafiel, Assistant-in-Charge, Dengue Fever Project, Children's Memorial Hospital, Manila, Philippines



EILLER, CO MM EN T DIA GN OS TIQ UE R, TR AIT ER , SURV PREVENIR ET CO MB'ATTRE LA DENGUE ; DIR EC TIV ES TE CH NIQ UE S

'_./

. .

.. DE

COM ITE CON SUL TAT IF TEC HNI QUE SUR S LA DENGUE HEMORRAGIQUE POUR LES REGION NTA L L• ASI E DU SUD -ES T ET DU PAC IFIQ UE OCC IDE

OR GA NIS AT ION MO ND IAL E DE LA SA NT E 197 5

COMMENT DIAGNOSTIQUER, TRAITER, SURVEILLER, PREVENIR ET COMBATTRE. LA DENGUE DIRECTIVES TECHNIQUES

COMITE CONSULTATIF TECHNIQUE SUR LA DENGUE HEHORRAGIQUE POUR LES REGIONS DE L'ASIE DU SUD-EST ET DU PACIFIQUE OCCIDENTAL ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE 1975

. COMMENT DIAGNOSTIQUER, TRAITER, SURVEILLER,, PREVENIR ET COMBATTRE LA DENGUE DIRECTIVES TECHNIQUES AVANT-PROPOS

L'incidence croissante de la dengue et en particulier de sa forme gravela dengue hémorragique (DH) - dans les zones tropicales des Régions de l'Asie du. Sud-Est et du Pacifique occidental a suscité la publication des présentes directives portant sur le diagnostic, le traitement, la surveillance, la prévention de cette maladie et sur la façon de la combattre. L'objectif est de fournir aux agents de la santé publique et aux médecins les indications pratiques dont ils peuvent avoir besoin lorsq.u'ils ont à faire face à ces affections pour la première fois. Le chapitre 1 analyse les stratégies appliquées en matière de prévention et de lutte contre la dengue hémorragiaue. ~hoc

Le chapitre 2 décrit les

symptômes et précise leur fréquence, en insistant sur la surveillance du menaçant et son traitement. Le chapitre 3 montre comment confirmer l'étiologie lorsqu'on ne dispose que de moyens de laboratoire minimaux. La surveillance et la lutte contre Aedes aegypti, vecteur principal, sont décrites dans le chapitre 4. La méthodologie de la surveillance épidémielogique est exposée dans le chapitre S. Ces directives émanent du Comité consultatif technique de l'OMS sur la dengue hémorragique qui s'est réuni à Manille, Philippines, du 5 au 7 mars 1974 et à Bangkok, Thaïlande, du 26 au 28 février 1975. Elles reflètent la longue expérience des membres de ce comité en la matière et sont destinées aux Régions du Pacifique occidental et de l'Asie du Sud-Est.

Siège de l'OMS, Genève Bureau régional de l'OMS pour l'Asie du Sud-Est Bureau régional de l'OMS pour le Pacifique occidental

- i/ii -

•

Dr C. P. Pant, WHO Vector and Rodent Control Research Unit, Djarkarta (Projet IR-0306) Chef de Projet Dr M. J. Simons, Chef du Centre OMS de recherche et de formation en immunologie, University of Singapore, Singapour 3

vi -

CHAPITRE I

APPROCHE STRATEGIQUE APPLIQUEE A LA PREVENTION ET A LA LUTTE CONTRE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

1. 2. 3. 4. S.

Introduction L'écologie de la dengue Stratégie en vue de la prévention de la dengue hémorragique Stratégie de la lutte contre la dengue hémorragique Planification de la prévention et de la lutte

1.

INTRODUCTION

•

La dengue hémorragique (DR) avec ou sans syndrome de choc pose un problème croissant de santé publique dans la olupart des nays situés dans les zones tropicales des Régions du Pacifique occidental et de l'Asie du Sud-Est. Cette maladie constitue l'une des dix causes principales d'hospitalisation et de décès chez les enfants d'au moins huit pays asiatiques tropicaux. La DR est devenue endémique dans de nombreuses grandes villes d'où elle s'est prooagée orogressivement ~ des villes et des agglomérations plus petites R la faveur de poussées épidémiques. Du fait qu'elle apparaît dans des villes et frapoe soudainement et de façon capricieuse des enfants très souvent en bonne santé, elle suscite la panique parmi la population. La DR se rencontre dans des pays à. économie très faible. La présence presque universelle d'Aedes aegypti, l'insuffisance du matériel de pulvérisation et des quantités d'insecticides disponibles, jointes au manque de personnel, rendent à première vue impossibles la prévention et la suppression de la DH. Notre but est d'aider le travailleur de santé publique à faire bon usage du peu de ressources dont il dispose pour prévenir efficacement la dengue hémorragique.

2.

ECOLOGIE DE LA DENGUE

L'organisation de programmes de prévention et de lutte contre la dengue nécessite une connaissance générale de son écologie. 2.1 Virus

Quatre types de virus, apparentés au point de vue antigénique, sont en cause (dengue type 1, 2, 3, 4). Ils provoquent tous la même maladie, dengue ou fièvre hémorragique, et l'on ignore si tel ou tel type est plus pathogène que les autres. L'infection par les virus de la dengue est suivie d'une réponse immunitaire qui, à la première attaque, produit des anticorps dirigés surtout contre le type inoculé par le moustique vecteur. La première attaque ne donne qu'une protection partielle et des infections ultérieures sont possibles par les trois autres types. 2.2 Vecteurs

Les virus de la dengue peuvent être transmis à l'homme par de multiples espèces d'Aedes. Sur le continent asiatique et l'archipel indonésien, les épidémies de DR correspondent à la distribution d ' .Aedes aegypti, mais non pas à celle d'Aedes albopictus. Le virus de la dengue se réplique facilement chez Aedes albopictus, mais cette espèce se nourrit rarement sur l'homme, réduisant ainsi les chances de transmission. Aedes aegypti, qui se reproduit le plus souvent à l'intérieur des habitations, prend de nombreux repas de eang, est fortement lié à l'homme, et constitue un vecteur extrêmement efficace. Après s'être nourrie sur un suiet virémique gravement ou moyennement atteint, l'Aedes femelle peut transmettre la dengue soit après urte période d'incubation (3 à 10 jours) au cours de laquelle le virus se multiplie

- 2 -

dans ses glandes salivaires, soit même immédiatement en changeant d'hôte lorsque son repas de sang est interrompu. Par son abondance, Aedes aegypti mérite une place à part dans la planification des mesures de lutte et de prévention.

•

2.3

Transmission de la dengue

Là où Aedes aegypti est abondant, l'épidémiologie des virus de la dengue ressemble à celle des virus respiratoires, c'est-à-dire que les taux d'infection sont d'autant plus élevés : 1) que les habitants sont entassés; 2) qu'ils sont dépourvus d'anticorps. On n'a pas mesuré la densité exacte de la population d'Aedes aegypti nécessaire pour maintenir le virus de la dengue à l'état épidémique ou endémique. On sait cependant qu'un nombre très restreint de femelles agressives peut facilement infecter tout un ménage. Le facteur déterminant dans la transmission de la dengue est le pourcentage de maisons contiguës renfermant au moins un Aedes aegypti adulte. Lorsque le pourcentage de maisons infestées dans une zone est élevé (le seuil n'est pas connu, mais on peut définir arbitrairement corrane "élevé" un seuil supérieur ou égal à 50%), la zone peut être considérée comme permettant écologiquement la transmission de la dengue. Il s'ensuit que la transmission du virus a d'autant plus de chances de s'effectuer et l'endémie de s'installer, que les populations humaine · et vectorielle sont plus denses. Dans des conditions de capacité vectorielle réduite (voir ci-dessous), la probabilité de la transmission de la dengue est la plus forte dans la zone de "permissivité écologique" la plus élevée (potentiel de transmission). La prolifération d'Aedes aegypti étant habituellement liée au stockage de l'eau à des fins domestiques, ainsi qu'à la densité de la population humaine, la reconnaissance des zones de transmission potentielle de la dengue et l'évaluation du risque peuvent facilement s'effectuer à l'aide de cartes de densité de population ou en procédant à l'inspection systématique de la ville.

.

2.4

Transport de la dengue

Un transport des virus de la dengue vers les régions rurales et les petites villes peut se produire lorsque des épidémies éclatent dans de grandes zones urbaines. L'activité épidémique de la dengue peut être comparée à une lampe à éclats : les poussées infectieuses se cantonnent au centre lorsque les conditions sont défavorables pour la transmission, mais se précépitent au-delà des limites de la ville vers les régions rurales, en général au cours deh saison pluvieuse. Les virus de la dengue se déplacent avec les gens, particulièrement les enfants. Aedes ae2voti a une courte distance de vol et constitue à l'intérieur des villes un moyen de transport moins important que l'homme. Ce sont les écoles qui constituent la source de dissémination des virus la

- 3 plus importante. Aedes aegypti pique pendant le jour, et les écoliers piqu~s par des moustiques infectés peuvent, lorsqu'ils rentrent chez eux le soir, ramener le virus dans tous les coins de la ville. Second établisseme nt après l'école- à propager les virus : l'hôpital. Les visiteurs et les patients peuvent être piqués dans les hÔpitaux par Aedes aegypti, uropageant le virus dans toute la ville. 2.5 Dengue clinigue, infraclinig ue et grave

•

Chez les jeunes enfants, la plupart des infections sont bénignes et difficiles à distinguer d'un rhume, refroidissem ent ou d'une fièvre saisonnière. La dengue classique se voit ulus couramment chez l'adulte. Dans les zones où le virus est endémique, les résidents adultes sont généralemen t immunisés. La nature bénigne de la grande maiorité des infections fait que dans les zones d'endémie, une transmissio n, même assez intense, peut passer inaperçue. Par suite d'un processus imrnunopatho logique inhabituel et encore in~um~l~L~weuL flucld~, les infec~ions consecutive s dues aux ditférents types du virus de la dengue ~revoquent chez certains individus une maladie plus grave que celle que l'on observe habituellem ent au cours d'une première infection. On peut s'attendre à ce que des vagues successives de différents yirus de la dengue provoquent des épidémies de DR. Sans surveillanc e virologique prospective , on ne peut prévoir l'apparition de ces épidémies. Il importe cependant de comprendre qu'en règle générale, un grand nombre d'infection s silencieuse s a précédé l'épidémie, On estime que pour chaque cas de choc observé à l'hôpital, 200 à 500 infections silencieuse s de dengue (primaire et secondaire) se produisent. Il est essentiel de connaître ce "phénomène de l'iceberg" pour établir les plans des programmes de lutte et de prévention. 2.6 Recul saisonnier naturel de la transmissio n

Dans les régions subtropical es nord et sud règnent des climats liés à la mousson. On a observé à Bangkok, par exemple, que, plusieurs mois après la fin des pluies, c'est-à-dir e en général par temps frais et sec, les cas de dengue hémorragiqu e sont rares. On s'explique mal ce déclin saisonnier dans la transmissio n de la dengue, Il peut être lié à une diminution de l'agressivi té, à une diminution de la longévité des moustiques femelles ou à ces deux causes à la fois et éventuellem ent ~ une faible diminution de la population des vecteurs. Quelle qu'en soit la raison, ce phénomène est très réel. Le travailleur de santé uublique se rendra rapidement compte que, puisque des modificatio ns relativemen t faibles du comportemen t biologique et de la dynamique des populations d'Aedes aegypti provoquent une absence presque complète de dengue dans certaines régions, il suffira à l'homme de reproduire artificielle ment ce déclin naturel de la transmissio n pour

- 4 faire pratiquement disparaître les épidémies. Rappelons en outre que pendant les baisses saisonnières, la transmission du virus aura encore des chances de se produire dans les zones à. potentiel de transmission élevé. 2.7 Interruption de la transmission

Chaque fois que des virus véhiculés par Aedes aegypti ont été propagés à des régions tempérées, l'hiver en a presque toujours complètement interrompu la transmission. L'année suivante, la transmission n'a pas reoris. La raison en est, bien entendu, la guérison spontanée, pendant la période d'inactivité des moustiques, des sujets infectés. Au retour du vecteur avec la saison chaude, l'absence d'hôtes virémiques interdit la relance de l'infection.

3.

STRATEGIE EN VUE DE LA PREVENTION DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

Si l'on recherche une prévention complète, la planification devra s'effectuer autour de quatre principes : a) Profiter de la baisse saisonnière naturelle du nombre des moustiques; commencer la démoustication pendant la période où la prévalence de la dengue hémorragique est la plus faible. Interrompre le cycle de transmission en maintenant les populations de moustiques à un niveau extrêmement faible pendant tout le temps où il peut encore exister des suiets virémiques. Pratiouer une démous_ tication permanente et rigoureuse aux points de dissémination : écoles et hôpitaux, en prévoyant une zone "barrière" tout autour. Pratiquer une déJDQustication permanente dans toutes les zones à haut potentiel de transmission : les zones résidentielles urbaines surpeuplées fortement infestées d'Aedes aegypti sont très exposées.

b)

c)

d)

Si l'objectif de santé publique ne peut être qu'une interruption partielle de la transmission, les quatre principes stratégiques doivent être appliqués en fonction de priorités basées sur des données écologiques. Les étapes du processus décisionnel sont les suivantes : 1) faire un inventaire de tous les moyens disponibles pour la lutte contre les moustiques; reconnaître les zones cruciales au point de vue écologique; les classer selon leur rang de priorité (du potentiel de transmission le plus élevé au plus faible);

2) 3)

- 5 -

4)

approprier les moyens aux difficultés rencontrées dans les zones de transmission et connnencer la démousticat.ion dans les zones affectées du rang de priorité le plus élevé,

4,

STRATEGIE DE LA LUTTE CONTRE LA DENGUE HEHORRAGIQUE

A cause du phénomène de l'iceberg, le traitement d'une zone de quelquesunes à plusieurs centaines de maisons autour du foyer d'un patient atteint de fièvre hémorragique ne doit être considéré que comme une mesure psychologique. Seule la destruction quasi complète des populations d'Aedes aegypti dans la totalité d'une zone urbaine viendra à bout d'une épidémie, La stratégie de lutte contre une épidémie de dengue hémorragique dépend entièrement des moyens disponibles, Si ceux-ci sont limités, les activités de lutte tiendront compte des priorités, Les populations de moustiques doivent être détruites de la façon la plus économique et la plus rapide. On accordera le premier rang de priorité à la démoustication dans les écoles et les hôpitaux; ce sera ensuite le tour d'une ou de plusieurs zones à potentiel de transmission élevé, que le taux d'atteinte y ait été élevé ou non lors d'une épidémie donnée de dengue hémorragique, On ne peut espérer maîtriser complètement une épidémie si l'on n'a pas la possibilité de détruire tous les Aedes aegypti adultes dans la totalité de la région infectée, Une réduction du nombre de cas est cependant possible et l'on obtiendra immanquablement un nombre plus faible de sujets hospitalisés si l'on parvient À contenir les populations de moustiques dans les zones choisies, même s'il est impossible d'évaluer statistiquement les résultats,

5.

PLANIFICATION DE LA PREVENTION ET DE LA LUTTE

Deux types de plans sont nécessaires avant toute opération de prévention ou de lutte, 5.1 Plan en prévision d'une épidémie a) Evaluation des populations exposées. D'après des enquêtes sur Aedes aegypti réalisées dans l'ensemble du pays et la tendance bien connue des épidémies de dengue à frapper les habitants des centres urbains, il devrait être possible de calculer approximativement le nombre total de personnes exposées à la dengue hémorragique, Les maisons dans lesquelles réside cette population délimitent la zone de lutte maximale dans l'éventualité de l'épidémie la plus étendue qui puisse être envisagée.

- 6 Estimation des moyens nPcessaires à la lutte. On estimera le matériel, les fournitures , le personnel et le budget optimaux nécessaires pour briser la transmissio n (par exemple deux application s ou plus d 1 imagocide ou une application de larvicide) d'après la population exposée dans chaque ville ou agglomérati on. Inventaire. On dressera la liste du matériel de pulvérisati on, des pulvérisate urs d'insecticid es et des personnels formés actuellemen t disponibles , et on notera les lieux où ils se trouvent. ~·

b)

c)

d)

Chaque municipàlit é sera divisée en zones de lutte qui varient selon le potentiel de transmissio n. Ces :wnes, oii la densité humaine et vectorielle est la plus forte, recevront une priorité absolue. La zone de densité immédiateme nt inférieure sera traitée en deuxième position et ainsi de suite. On notera par écrit pour chaque ville le type et la quantité de matériel, le type et la quantité d'insecticid es, le temps nécessaire, les besoins en personnel et les ressources financières indispensab les. Planificati on des affectation s. On reconnaîtra que, sauf rares exceptions, il n'est pas possible d'affecter de façon permanente à toutes les municipalit és du matériel pour combattre une épidémie potentielle de fièvre hémorragiqu e. Le matériel, les pulvérisate urs et le personnel sont mobiles. Ils peuvent et doivent être rapidement déPlacés pour combattre l'épidémie là où elle survient. On établira et l'on maintiendra des stocks régionaux de matériel et d'insecticid es ainsi qu'un personnel suffisant.

e)

5.2

Plan de prévention à long terme

L'établissem ent d'un plan en prév1s1on d'une épidémie débouche automatiquement sur un projet de prévention à long terme de la dengue hémorragique. Lorsqu'on dispose d'assez d'insecticid es et de main-d'oeuv re, on peut entreprendr e la démousticat ion pendant la période où la densité saisonnière d'Aedes est la plus faible et la poursuivre pendant la saison pluvieuse. Ces programmes, lorsqu'ils sont appliqués aux zones de priorité absolue, doivent aboutir à une réduction et à une prévention complète de la transmissio n de la dengue et de la dengue hémorragiqu e ou, à tout le moins, à modifier considérable ment la fréquence de la maladie. · L'efficacit é de démousticat ion ne doit pas être estimée sur la base d'une comparaison avec les taux de dengue hémorragiqu e dans des zones non soumises à cette mesure, mais uniquement par deux méthodes : 1) évaluation des populations d'Aedes aegypti avant et après campagne de lutte, en particulier taux d'agressivi té et 2) calcul des taux réels d'infection de la dengue dans les zones de démousticat ion. Un peut y parvenir en déterminant

- 7/8la prévalence des anticorps avant et après la période de transmission saisonnière. On peut prélever du sang par piqûre d'un doigt ~t le recueillir sur du papier-filtre pour effectuer une épreuve d'inhibition de l'hémagglutination. Ces épreuves peuvent être faites en grand nombre, permettant ainsi une détermination précise des taux d'infection.

CHAPITRE 2

DIAGNOSTIC CLINIQUE ET TRAITEMENT DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE 1. 2. 3. 4. Manifestations cliniques de la dengue hémorragique Examens de laboratoire Diagnostic Traitement Organisation des hôpitaux pendant les épidémies

5.

- 1 -

Les infections dues aux virus de la dengue - (dengue 1, dengue 2, dengue 3 et dengue 4) transmis par Aedes aegypti et classés parmi les arbovirus du groupe B de Casal, peuvent être bénignes ou comporter un pronostic sévère. La fo~e bénigne, dengue classique ou normale, se voit dans des syndromes variables suivant l'âge. Les nourrissons et les jeunes enfants peuvent présenter une maladie fébrile non caractérisée ou des affections fébriles bénignes avec éruption maculopapulaire. Les enfants plus âgés et les adultes peuvent présenter soit des syndromes fébriles bénins soit des symptômes classiques avec forte fièvre, céphalées, myalgie et éruption. Le virus chikungunya, qui appar.tient aux arbovirus du groupe A et qui est également transmis par Aedes aegypti, provoque chez l'homme des maladies semblables à celles décrites ci-dessus. Les formes les plus graves des infections par les virus de la dengue sont la fièvre hémorragique .. (dengue hémorragique), ou sa forme la plus grave, la dengue avec syndrome de choc. La dengue hémorragique peut se définir comme une infection fébrile aiguë caractérisée cliniquement par des phénomènes hémorragiques et une tendance à faire un syndrome de choc qui peut être mortel. L'étude épidémiologique indique que la plupart du temps, la dengue hémorragique s'accompagne d'un type secondaire (anamnestique) de réponse immunologique à des infections successives dues à au moins deux des quatre types de virus. La dengue hémorragique se manifeste fréquemment par des éoidémies, frappant le plus souvent des enfants de moins de 15 ans, dans les Fégions de l'Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental, Les cas graves sont facilement reconnaissables et cèdent en général à une thérapeutique de soutien et de réhydratation. Le pronostic de la maladie dépend de la précocité du diagnostic et de la surveillance de l'état de pré-choc. Les présentes directives ont été préparées pour aider les médecins à diagnostiquer et à traiter les patients atteints de dengue hémorragique avec ou sans syndrome de choc. 1.

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

Elle se caractérise dans les cas typiques par quatre manifestations principales: fièvre élevée, phénomènes hémorragiq~es, se présentant la plupart du temps sous forme de pétéchies cutanées, hépatomégalie et défaillance circulatoire. Les signes de laboratoire - thrombocytopénie modérée à marquée avec hémoconcentration concomitante - différencient la dengue hémorragique de la dengue classique. Les tableaux 1, 2 et 3 donnent la fréquence des symptômes observés dans la dengue hémorragique chez des malades de l'hôpital pédiatrique de Bangkok.

- 2 -

1.1 a.

Dengue hémorragique sans choc · Phase fébrile initiale

L'affection commence habituellement par une élévation subite de la température, s'accompagnant d'une rougeur faciale et d'autres symptômes constitutionnels non spécifiques tels que : anorexie, vomissement, céphalées et douleurs musculaires ou articulaires. Certains malades se plaignent de la gorge et l'on peut trouver à l'examen un pharynx congestif. Une gêne épigastrique, une sensibilité du bord costal droit et une douleur abdominale généralisée sont des signes courants. La température reste élevée pendant deux l sept jours et tombe ensuite en lysis pour devenir normal.e ou subnormale. b. Phénomènes hémorragiques

Les manifestations hémorragiques les plus communes s'observent au niveau de la peau; le test du garrot est positif, des hématomes et des saignements se produisent facilement aux endroits de ponctions veineuses. De fines pétéchies disséminées aux extrémités, à la face, aux aisselles et au voile du palais ~euvent se voir au début de la phase fébrile, Deux à trois jours après retour de la température à la normale, on observe parfois une éruption pétéchiale confluente avec des zones caractéristiques de peau normale de la taille d'une pièce de monnaie, Une éruption maculaire, maculopapulaire - de type rubelliforme - peut s'observer précocement ou tardivement au cours de la maladie. L'épistaxis, le saignement gingival sont moins communs. L'hémorragie gastro-intestinale est peu fréquente et fait plus couramment suite à une période de choc non maîtrisé, c. Hépatomégalie

Le foie, habituellement palpable dès le début de la phase fébrile, est de taille variable : il peut être à peine palpable ou dépasser de 2 à 4 cm le rebord costal. Son volume n'est pas proportionnel à la gravité de la maladie. Il peut être sensible, mais on n'observe pas d'ictère de façon habituelle, même chez les patients porteurs de gros foie sensible. d. Evolution

Dans les cas bénins ou modérés, tous les signes et symptômes disparaissent après la défervescence. Celle-ci peut s'accompagner de sueurs profuses et de légères modifications de la fréquence du pouls et de la tension artérielle, en même temps que d'un refroidissement des extrémités et d'une congestion entourée. Ces modifications, qui traduisent des troubles circulatoires, sont habituellement bénignes et transitoires. Les malades guérissent rapidement, spontanément ou après thérapie liquidienne et électrolytique.

- 3 -

1.2 a.

Dengue hémorragiqu e avec choc Symptômes

Dans les cas de choc, après une fièvre de quelques jours, l'état du malade se détériore subitement. Cette aggravation accompagne la chute de la température ou la suit de peu - troisième au septième jour de la maladie dans la plupart des cas. On constate des signes de défaillance circulatoir e; la peau devient froide, tachetée et congestionnée, une cyanose péribuccale s'observe fréquemment et le pouls s'accélère. Malgré leur apparence léthargique dans certains cas, les malades deviennent agités et entrent ensuite rapidement dans une phase critique de choc. La douleur abdominale est un signe fréquent, précédant de peu l'apparitio n du choc. Le choc est caractérisé par un pouls rapide et faible avec pincement de la différentie lle (20 mm Hg ou moins, quels que soient les chiffres tensionnels , par exemple 100/90) ou une hypotension , avec peau froide et moite, et agitation. Les malades en état de choc sont en danger de mort si un traitement approprié ne leur est pas promptement administré. Ils peuvent entrer en état de choc profond, avec pression sanguine et pouls imperceptib les. La durée du choc est courte, le patient peut mourir dans les 12 à 24 heures ou guérir rapidement après une thérapeutiq ue anti-choc appropriée. Un choc non corrigé peut provoquer une évolution plus compliquée avec acidose métabolique , hémorragie gastro-inte stinale grave et pronostic sombre. b. Evolution :

La convalescen ce de la dengue hémorragiqu e avec ou sans choc est rapide et sans complicatio n. Même dans le cas d'un choc profond, lorsque celui-ci est surmonté, le patient guérit rapidement en deux à trois jours. Le retoùr de l'appétit est de bon pronostic. Il est courant pendant la convalescen ce d'observer une bradycardie ou une arythmie sinusale; une bradycardie totale se voit parfois. 2. RESULTATS DE LABORATOIRE

observe constamment une thrombocyto pénie et une hémoconcen tration. On trouve habituellem ent un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm3 entre le troisième et le huitième jour; l'hémoconc entrationpreuve de fuite plasmatique - est toujours présente même dans les cas bénins, mais à un degré moindre que dans les cas de choc. On

D'autres signes de laboratoire courants sont l'hypoproté inémie, l'hyponatrém ie, une faible élévation des taux des transaminas es sériques et de l'azote uréique sanguin. Une acidose métabolique peut se voir dans certains cas.

- 4 Le nombre de leucocytes est variable, allant de la leucopénie jusqu'A un certain degré de leucocytose. On observe parfois une albuminurie transitoire bénigne. On retrouve souvent du sang dans les selles. Dans un tiers environ des cas, le choc s'accompagne d'un temps de prothrombine prolongé et la moitié environ de ces malades présentent un temps de thromboplastine partiel prolongé (TTP). Le dosage des facteurs de coagulation montre, dans les cas graves, une réduction des facteurs II, V, VII, IX et XII. Des modifications des taux de fibrinogène correspondent également à la gravité de la maladie.

3. 3.1 Critères

DIAGNOSTIC

Lorsque le diagnostic clinique de dengue hémorragique a été fondé sur les critères exposés ci-dessous et qui corrèspondent aux symptômes déjà décrits, le laboratoire l'a confirmé dans 90% des cas en apportant un diagnostic étiologique. Le recours à ces critères évitera de trouver des cas de dengue plus souvent qu'il n'en existe dans la réalité. Clinique Fièvre a. sept jours. d'apparition brutale, élevée, continue et durant deux à

b. Manifestations hémorragiques comportant au minimum un test du garrot x positif et l'un des signes suivants - pétéchie, purpura, ecchymose - épistaxis, saignement gingival - hématémèse et/ou moelena c. Hypertrophie du foie (observée à un stade ou l'autre de la maladie chez 90 à 96% des enfants Thaï et 60% des adultes). d. Choc - se manifestant par un pouls rapide et faible avec pincement de la différentielle (20 mm Hg ou moins) ou de l'hypotension, avec peau froide et moite, et agitation.

On recommande d'utiliser une méthode classique utilisant un brassard Il faut noter que chez les patients atteints de dengue hémorragique, l'épreuve donne habituellement un résultat nettement positif, avec un nombre de pétéchies supérieur à 3 à 4/cm2 • L'épreuve peut être négative ou moyennement positive pendant la phase de choc profond. Elle devient habituellement positive et même fortement positive lorsqu'on la pratique au sortir du choc. à pression sanguine (Wintrobe, 1967).

x

-

5 -

Laboratoire : a. Thrombocytopénie (lOO 000/mm3 ou moins)x Hémoconcentration- hématrocrite (Ret) augmentée de 20% ou plus,

b.

La présence des deux ou trois premiers critères cliniques avec thrombocytopénie et hémoconcentration suffit à poser un diagnostic clinique de dengue hémorragique. Lorsqu'un choc se produit avec des niveaux d'Ret élevés (excepté chez des malades présentant une hémorragie grave) et une thrombocytopénie marquée, le diagnostic de dengue hémorragique (dengue avec choc) est hautement probable. 3.2 Classification de la maladie selon sa gravité On distingue 4 degrés de gravité : Degré I - Fièvre accompagnée de symptômes constitutionnels non spécifiques, la seule manifestation hémorragique est une épreuve du garrot positive. - En plus des symptômes du degré I, hémorragie spontanée cutanée ou autres,

Degré II

Degré III - Défaillance circulatoire se manifestant par un pouls rapide et faible, un pincement de la différentielle (20 mm Hg ou moins) ou de l'hypotension, avec peau moite et froide et agitation. Degré IV Choc profond avec pression sanguine et pouls non décelables.

La présence de thrombocytopénie avec hémoconcentration concomitante différenciera les degrés I et II de la dengue normale ou classique. 3.3 Diagnostic différentiel

Dès le début de la phase fébrile, le diagnostic différentiel porte sur de nombreuses infections virales et bactériennes. Le troisième ou quatrième jour, habituellement avant la survenue du choc, les signes et symptômes signant le diagnostic peuvent s'observer et, en cas d'épidémie, peuvent rendre celui-ci moins difficile. Si un choc apparaît avec d'autres manifestations, le diagnostic clinique de dengue hémorragique avec choc

~umération directe à l'aide d'un microscope à contraste de phase (normalement 200 000-500 OOO/mm3). En pratique, chez les malades non hospitalisés, on accepte une numération qualitative à partir d'un frottis sanguin périphérique. Chez le sujet normal, 4 à 10 plaquettes/champ en immersion d'huile (on recommande une moyenne de 10 lectures par champ) indiquent un taux de plaquettes normal. Une moyenne de 2-3 plaquettes ou moins par champ constitue un résultat très faible (environ ~00 000).

- 6 -

peut~être posé olus sûrement. Un choc endotoxioue dû ii une infection bacte:ienne, ou une méningoeoccémie peuvent simuler la dengue avec choc. La~ presence d'une thrombocytopénie marquée avec hêmoconcen.tration nerrnet d'etablir la différencé· E!ntre·la fièvre hémorragique dengue (avec choc) et d'autres maladies. 3.4 Diagnostic virologigue

Le diagnostic étiologique sera confirmé par des épreuves sérologiques ou 1' isolement du vi.rus (chapitre 3). Le titre d'anticorps contre les antigènes de la dengue s'êl~ve très rapidement chez les malades. L'élévation du titre d'anticorps inhiba~t l'hémagglutination (4 fois plus) qui signe alors le diainostic -, peut fgénéralemerit être mise en P.vidence en comparant des sérums . prélevés dès le début de la phase fébrile (ou au moment de 1' admission) et après les 3 '.à '5 jours suivants. Un troisième échantillon prélevé 15 .1ours après 1~ début de la maladie est encore indiqué pour confirmer le diagnostic sérologique d'une dengue primaire.

4.

TRAITEMENT

4.1

Considérations générales

L'anomalie physiopathologique majeure que l'on observe est une augmentation brutale de la perméabilité vasculaire, conduisant à une fuite plasmatique. Les études sur le volume plasmatique ont révélé une déperdition de plus de 20% dans les cas graves. Les preuves de la fuite plasmatique sont : effusion séreuse retrouvée post-mortem, effusion pleurale à la radio, hémoconcentration et hypoprotéinémie. Dans les cas graves, le choc survient brutalement, l'hématocrite s'élève brusquement à mesure que le plasma s'échappe à travers l'endothélium. Le choc hypovolémique, conséquence du niveau critique atteint par la perte plasmatique, conduit, s'il n'est pas redressé, à l'anoxie tissulaire, à l'acidose métabolique et à la mort. L'hémorragie gastro-intestinale suffisamment grave pour provoquer la mort est peu fréquente, et ne s'observe qu'après un choc prolongé non maitrisé. La thrombocytopénie marquée, quoique constamment observée dans les cas de choc, ne s'accompagne pas toujours d'hémorragie massive. Dans les cas graves, la présence d'un faible taux de fibrinogène associé à des produits de dégradation du fibrinogène, donne à penser qu'une coagulation intravasculaire disséminée serait l'une des causes de la diathèse hémorragique, particulièrement des hémorragies gastro-intestinales massives. Dans la plupart des cas, le remplacement précoce et efficace du plasma perdu par du plasma, un substitut du plasma ou par une solution électrolyte aboutit à des résultats favorables. L'apparition brutale du choc, et le rétablissement clinique rapide, souvent spectaculaire, associés au fait que 1' on n'observe pas de lésions vasc:tilaires · destructives ou inflammatoires, évoque des modifications vasculaires fonctionnelles transitoires peut-être dues à un médiateur pharmacologique d'effet rapide.

- 7 -

Q

Il n'est pas nêcessaire d'hospitaliser tous les cas suspects ou les cas confirmês de dengue hémorragique, car la dêfaillance circulatoire et le choc peuvent n'apparaître nue chez un tiers des malades. Les cas bênins et modêrés peuvent être traités sans être hospitalisés. Pour permettre un diagnostic précoce du choc, il faut conseiller aux parents de ramener le malade s'ils constatent des signes de détérioration clinique ou les signes d'alarme du choc, soit : agitation ou léthargie, douleurs abdominales intenses, extrémités froides, congestion cutanée, généralement pendant ou après le troisième jour de la maladie. 4.2 Méthodes de traitement

Comme dans d'autres infections virales, il n'y a pas de traitement antiviral spécifique, mais les mesures symptomatiques et de soutien sont efficaces. 4.2.1 Dengue hémorragique sans choc

Soif et déshydratation consécutives à la fièvre élevée, à l'anorexie a. et aux vomissements. La prise de liquides par la bouche doit être fonction de sa tolérance. A l'eau pure, on préférera une solution d'électrolytes et de dextrose (comme dans le cas des maladies diarrhéiques) ou des jus de fruits. Pendant la phase fébrile, il y a un risque de convulsions et les b. médicaments .antipyrétiques peuvent être indiqués chez les patients fébriles. Les salicylates seront évités car on sait qu'ils provoquent une hêmorragie et de l'acidose. On préférera l'acétaminophèn e aux doses suivantes : Au-dessous d'un an 1-3 ans 3-6 ans 6-12 ans 60 mg/dose 60-120 mg/dose 120 mg/dose 240 mg/dose

Observer étroitement les patients en recherchant les signes préc. coces du choc. La période critique est la transition de la phase fébrile à la phase afébrile qui se produit habituellement après le troisième jour. Les déterminations de l'hématocrite constituent un guide capital nour le traitement, car elles reflètent le degré de fuite plasmatique et la nécessité d'administrer des liquides intraveineux. L'hémoconcentr ation précède en général les modifications de pression et de pouls. L'hématocrite doit être déterminé chaque jour à partir du troisième jour et iusqu'au retour de la température à la normale depuis 1 ou 2 jours. On peut instituer une thérapie liquidienne parentérale dans une unité d. de réhydratation d'un service de consultations externes chez les sujets ne présentant pas de choc, lorsque les vomissements provoquent ou font craindre une déshydratation ou l'acidose ou lorsqu'il y a des signes d'hémoconcentr ation. Le volume du liquide et sa composition sont les mêmes que pour le traitement de la diarrhée avec déshydratation modérée. Le schéma suivant est recommandé ~ titre indicatif : Liquides pour déshydratation modérée administrés par voie intraveineuse - en ml par kg de poids corporel et par jour

- 8 -

Poids à l'admission < L..kg_. Premier jour Second jour Troisième jour

7-11 kg.

12-18 kg. 132 88 88

......

--

18 kg. 88 88 88

220 165 132

165 132 88

(d'après Ped. Clinic of North America, Nov. 1964, 11: 1093 modifié et adapté) On utilisera les liquides suivants :

- 1/2 - 1/3 du liquide total sous forme de soluté physiologique (SP) 1/2 - 2/3 restants sous forme de glucose à 5% en solution. Pour l'acidose : 1/4 des liquides totaux sera constitué par une solution M/6 de bicarbonate de sodium - Solutés pour perfusions : Solut~ de Ringer au lactate; 5% de glucose en soluté physiologique au 1/2; ou 5% de glucose en soluté de Ringer-lactate au 1/2; ou 5% de glucose en soluté physiologiaue au 1/3. ou Les liquides ainsi énumérés sont calculés pour une administration de 24 heures. Si l'enfant semble gravement dPshydraté, la moitié du liquide sera administrée dans les huit premières heures et la seconde moitié dans les seize heures suivantes. Lorsque les liquides sont administrés raPidement, il importe d'être particulièremen t attentif aux signes de défaillance cardiaque. Des instructions écrites devront indiquer explicitem~nt le type de solution à utiliser et son rythme d'administratio n. Le débit peut être approximativem ent calculé au moyen de la formule suivante : cm3/h - goutte /mn x 3. Les malades doivent être hospitalisés et immédiatement traités lorsqu'on e. observe l'un des signes et symptômes de choc suivants : agitation/létha rgie - extrémités froides et cyanose péribuccale - pouls rapide et faible - pincement de la différentielle (20 mm Hg ou moins) ou hypotension -élévation subite de l'hématocrite ou hématocrite continuellemen t élevé malgré l'administratio n de liquides par voie intraveineuse (comme indiqué sous d)

4.2.2

Traitement du choc

Le choc est une urgence médicale. La mesure capitale à prendre immédiatement est l'administratio n intraveineuse de liquides pour augmenter le volume plasmatique. Les enfants peuvent présenter un choc et en sortir en 48 heures. L'observation étroite 24 heures sur 24 constitue une mesure impérative.

- 9 -

a)

Remplacemen t immédiat des pertes plasmatique s existantes

Thérapie liquidienne initiale avec solution saline isotonique ou au lactate de Ringer à la dose de 20 ml/kg I.V. Passer les liquides aussi rapidement que possible. Il peut être nécessaire d'appliquer une pression. En cas de choc continu ou profond, administrer pour remplacer le liquide initial, du plasma ou un substitut (dextrane de masse moléculaire moyennement élevée à raison de 10-20 ml/kg/h). On peut administrer une quantité supérieure à la même vitesse, jusqu'à amélioratio n visible des signes vitaux. Dans la plupart des cas il n'est pas nécessaire de dépasser une quantité de 20-30 ml/kg de plasma. b) Remplacemen t continu d'autres pertes plasmatique s et maintien du volume circulatoir e

Les liquides intraveineu x (Dextrose à 5% 1/2 Ringer au lactate ou 1/2 SP) sont poursuivis même en cas d'améliorat ion nette des signes vitaux et de baisse de l'Hct. La vitesse de remplacemen t des liquides doit être diminuée en fonction de la vitesse de la perte plasmatique . Celle-ci peut se poursuivre pendant 24 ou 48 heures. La déterminati on du microhémat ocrite constitue une indication simple et fiable pour évaluer les fuites plasmatiques. La surveillanc e de la pression veineuse centrale peut être nécessaire pour le traitement des cas graves de choc qui ne sont pas facilement réversibles . Il faut arrêter les liquides intraveineu x lorsque le taux d'Hct tombe à environ 40% et que le patient retrouve son appétit. Un bon débit urinaire témoigne d'un volume circulatoir e suffisant. En général, il n'est pas nécessaire de poursuivre la thérapie liquidienne au-delà de 48 heures après la fin du choc. Une réabsorptio n du plasma extravasé se produit (se manifestant par une nouvelle chute de l'Hct après l'arrêt du liquide intraveineux) et peut provoquer une hypervolémi e, un oedème pulrnuualre ou une défaillance cardiaque si 1' on poursuit 1' administrat ion. Il faut, 8. cette étape de l'évolution , se garder soigneuseme nt de prendre une chute de l'Ret pour un signe d'hémorragi e interne. A ce stade de réabsorptio n, la constatation d'un pouls et d'une tension artérielle bien perçus (avec étalement de la différentie lle), accompagnés d'une diurèse suffisante constituent de bons signes vitaux. Ils excluent la probabilité d'une hémorragie gastrointestinale que l'on trouye surtout au stade de choc. c)

D'autres troubles électrolytia ues et métabolique s peuvent nécessiter une correction spécifique

L'hyponatré mie survient fréquemment et l'acidose métabolique occasionnellement. Chez les malades gravement atteints et chez ceux qui ne semblent pas répondre aussi rapidement que prévu, il faut doser périodiquem ent les électrolyte s et les gaz sanguins. Cette analyse fournira ainsi une évaluation de l'ampleur du déficit en électrolyte s (sodium) et aidera~ déterminer la présence et le degré de l'acidose. Celle-ci peut, en particulier , en l'absence de correction, conduire à une coagulation intravascul aire disséminée, à l'origine d'une évolution plus compliquée. L'héparine peut être indiquée dans certains de ces cas, mais elle sera utilisée avec la plus extrême prudence. En général, le remplacemen t liquidien et la correction précocœ de l'acidose par le bicarbonate de sodium aboutit à une évolution

- 10 -

favorable sans que l'on ait besoin de recourir à l'héparine. Celle-ci ne doit être administrée que si l'on constate clairement l'existence d'une coagulopathie de consommation (CID). d) Sédatifs

Un traitement sédatif est parfois nécessaire pour calmer un enfant agité. Il faut éviter les drogues hépatotoxiques. L'hydrate de chloral par voie orale ou rectale est fortement recommandé. En l'absence de complications pulmonaires, on utilise également le paraldéhyde intramusculaire. Posologie de l'hydrate de chloral 12,5-50 mg/kg (dose hypnotique unique ne dépassant pas un gramme) paraldéhyde 0,1 ml/kg I.M. pas plus de 10 ml. e) Oxygénothérapie L'oxygénothérapie doit être administrée à tous les patients en état de Le masque ou la tente à oxygène peuvent augmenter l'appréhension. Transfusion sanguine

choc. f)

La trans~usion sanguine n'est indiquée gue dans les cas d'hémorragie grave, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse et/ou moeléna. Il est préférable d'utiliser du sang frais . Tout patient en état de choc, doit être soumis, à titre de précaution systématique, à un groupage sanguin et être préparé pour un traitement d'urgence. g) Evaluation de la thérapie antichoc

L'enregistrement fréquent des signes vitaux et de l'hématocrite constitue des mesures importantes pour évaluer les résultats du traitement. Si les malades montrent un signe quelconque annonçant un choc secondaire, il faut instituer promptement une vigoureuse thérapie antichoc. Il faut maintenir constamment les patients en observation étroite jusqu'à ce que l'on ait une certitude raisonnable de la fin du danger. En pratique i) vérifier le pouls, la T.A., la respiration et la température toutes les 15 à 30 minutes ou plus souvent, jusqu'à ce que le choc ait été surmonté; déterminer l'Ret et l'Rb toutes les deux heures pendant les six premières heures, ensuite toutes les quatre heures jusqu'à stabilisation; noter sur une feuille le bilan liquidien, le type de liquides administrés (vitesse et quantité) pour voir si le remplacement et la correction des liquides et des électrolytes sont suffisants. Noter également la fréquence et le volume de l'émission d'urine.

ii)

iii)

- 11/12 -

On trouvera en annexe I un exemple de feuille de maladie pour la dengue hémorragique.

S.

ORGANISATION DES HOPITAUX PENDANT LES EPIDEMIES

5.1

Triage

Au cours d'une épidémie, les installations extra et intra-hospitalières peuvent être surchargées et le personnel médical débordé. Dans ces conditions, il est indispensable de n'admettre que les enfants ayant besoin de soins hospitaliers. La fièvre et une épreuve du garrot positive suffisent à éveiller la suspicion de dengue hémorragique. Lorsque possible, on fera un microhématocrite et une numération des plaquettes dans le service de consultations externes. Les malades présentant une thrombocytopénie et un hématocrite élevés seront envoyés en salle de réhydratation ou, si l'on soupçonne une insuffisance circulatoire, admis A l'hôpital. Lorsqu'un malade habite loin de l'hôpital et qu'il ne dispose pas d'un logement proche, il peut être nécessaire de le prendre en observation. On recommandera vivement aux parents de ramener leurs enfants sans délai à l'hôpital s'ils observent un signe quelconque de danger. Des auxiliaires médicaux correctement instruits peuvent effectuer le triage. L'aide d'un laboratoire compPtent est indispensable. En l'absence de laboratoire, on doit se contenter de l'examen physique. Les extrémités froides, une congestion cutanée, une cyanose péribuccale ou un pouls rapide indiqueront l'hospitalisation. Si possible, les suiets seront hospitalisés pour observation ou invités à rester près de l'hôpital deux jours après la défervescence. 5.2 Soins intensifs

On groupera les malades selon le degré de gravité présenté. Les choqués exigent des soins infirmiers et médicaux intensifs pendant 24 heures. Les auxiliaires médicaux ou les parents peuvent aider à la thérapie liquidienne orale ou surveiller la vitesse d'administration intraveineuse des liquides ainsi que l'état général du patient. Les déterminations de microhématocrite sont indispensables pour juger de la nécessité d'une thérapie et évaluer son succès. IL EST RECOMMANDE QUE TOUS LES ETABLISSEMENTS SOIGNANT DES SUJETS ATTEINTS DE DENGUE HEHORRAGIQUE POSSEDENT UN MATERIEL PERMETTANT DE DETERHINER LE MICROHEMATOCRITE.

- 13/14 BIBLIOGRAPHIE CHOISIE D

1.

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2.

3..

4.

5.

6.

Nimmanni tya, S., Halstead, S. B., Cohen, S. N. and Margiotta , M. R. (1969) Dengue and chikungun ya virus infection in man in Thailand, 1962-1964 . Amer. J. trop. Med. Hyg., 18 : 954-971 Nimmanni tya, S. and Mansuwan, P. (1966) Comparati ve clinical and laborator y findings in confirmed dengue and chikungun ya infection . Bull. Org. mond. Santé , 12 : 42-43 Phumara, T. and Na-Nakorn , S. 1966) Hemostas is in Thai haemorrha gic fever. Bull. Org. mond. Santé, l i : 45-46 Suwanik, R. et al. (1967) Plasma volume and other fluid spaces studies in Thai haemorrha gic fever. J. Med. Ass., Thailand, 50 : 48-66 Weisse, H. J. and Halstead, S. B. (1965) Studies of hemostasi s in Thai hemorrhag ic fever. J. Pediat., ~: 918-926 De nombreuse s autres référence s peuvent être trouvées dans le séminaire OMS, Bull. Org. mond. Santé , 1966, Ji.

7.

8.

9. 10.

,,

- 15 PRINCIPALES MANIFESTATIONS SERVANT DE CRITERES POUR LE TABLEAU 1. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ENTRE LA DENGUE HEMORRAGIQUE ET L'INFECTION A CHIKUNGUNYA (ADAPTE DE NIMMANNITYA ET AL. 1969)

!

Manifestations Fièvre - durée 2 à 4 _1ours

Dengue i.

Chikungunya i.

23,6 59,0 17,4 83,9 46,5 10,1 18,9 1,5 11,8

62,5 31,2 6,3 77,4 31,3 0,0 12,5 0,0 0,0 75,0 0,0 1 1

5 - 7 jours ...... 7 jours / Manifestations hémorragiques Epreuve du garrot positive Pétéchies disséminées Erupliun Epistaxis Hémorragie gingivale Moelena/hématémèse Hépatomégalie Choc p~Lfcltlale

(cuufl . )

90,0 35,2

- 16 SYMPTOMES CONSTITUTIONNELS NON SPECIFIQUES OBSERVES TABLEAU 2. CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE FIEVRE HEMORRAGIQUE DUE A LA DENGUE OU A L'INFECTION PAR CHIKUNGUNYA (MODIFIE DE NIMMANNITYA ET AL. 1969)

Symptômes

Dengue %

Chikungunya %

Inflammation du pharynx Vomissements Constipation Douleur abdominale Céphalées Lymphadénopathie généralisée Injection conjonctivale Toux Agitation Rhinite Eruption maculopapulaire Myalgie/arthralgie Enanthème Réflexe anormal Diarrhée Rate palpable Coma 1 Différence statistiquement significative.

98,9 57,9 53,3 50,0 44,6 40,5 32,8 21,5 21,5 12, 8 1 12,1 1 12 ,o 8,3 6,7 6,4 6 3 2 1

90,3 59,4 40,0 31,6 68,4 30,8 55,6 23,3 33,3 6,5 59 6 40 1 1

,.

' 1

' 11,1 0,0

o

15,6 3 , 12 0,0

'

3,0

l

~ourrissons au-dessous de 6 mois.

- 17/18TABLEAU 3. FREQUENCE COMPAREE DES SYMPTOMES OBSERVES CHEZ DES ADULTES ATTEINTS DE DENGUE CLASSIQUE ET CHEZ DES ENFANTS THAI PORTEURS D'UNE FIEVRE HEMORRAGIQUE, DUE, D'UNE PART A LA DENGUE, ET D'AUTRE PART A L'INFECTION A CHIKUNGUNYA

'

Manifestations Fièvre Epreuve du garrot positive Pétéchies ou ecchymoses Eruption pétéchiale confluente Hépatomégalie

Dengue classiqui chez les adultes ++++ ++

Fièvre de Chikungunya ++++ +++

Dengue (DHF) ++++ ++++

+

++

++

0 0 ++ +++ ++ ++++ ++

0 +++ ++ ++ ++ ++++ +

+

++++ + + ++ ++ ++++ ++ + ' 1

Eruption maculopapulaire Myalgie/arthralgie Lymphadénopathie Leucopénie Thrombocytopénie Choc Hémorragie gast ra-intestinale

0 0

0 0

IDannees , de Halstead et al. Surtout adultes caucasiques. Fréquence d'observation+ ++ +++ ++++

1-25% 26-50% 51-75% 75-100% 1 1

!

,

- 19/20 FEUILLE DE MALADIE POUR LA DENGUE HEtfORRAGIQUE

Nora - - - - - - - - - - - - - - - - Age _ _ S~xe - - - N° d 1 H(lrd t Groupe ethnique ------------Poid s _____ Adresse Jour de maladie Mois/date (encercler la date d'hospitalisation) TernE. max. co Pou] s /T. A. E:Qreuve du garrot Pétéchies Purpura/ecchymoses Epistaxis Hématémêse/moelena Autres hémorragies Hé:Eatomégalie {volume) Choc Extrémités froides Sueur froide et moiteur Agitation Léthargie r:oeur/poumons Eruption (décrire) Ganglions Divers Hématocrite (%) Plaquettes (x 10 3 ) Leucocvtes Formule d'Arneth Lymphocytes/mono Sang Eour séroLvirus Aigu Convalescent Traitement Ring er au lactate/ soluté phys io logiquE Plasma Sang Aut:re,:; 1 1

;>]

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

1

:

CHAPITRE 3

DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE 1. 2. 3. 4. Prélève ment des échant illons Epreuv es sérolog iques Interp rétatio n des résulta ts sérolog iques Isolem ent du virus

- 1 -

1.

INTRODUCTION

Depuis une vingtaine d'années, la dengue hémorragique pose un problème de santé publique manifeste en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique occidental. On constate un accroissement général A la fois du nombre de cas notifiés et du nombre de pays notificateurs, sans que l'on sache exactement dans quelle mesure il s'agit d'une meilleure identification clinique, d'une meilleure notification ou d'un changement véritable dans la prévalence de la maladie. La relation épidémiologique fondamentale entre la présence des moustiques Aedes, en particulier Aedes aegynti, et la survenue de maladies de type dengue est bien connue, mais des aspects fondamentaux nombreux de l'écologie des virus responsables de la dengue hémorragique demeurent dans l'ombre. Pour ces raisons, et par suite de la propension bien connue des maladies transmises par Aedes aegypti à prendre des proportions épidémiques, l'OMS estime qu'il est essentiel d'établir des programmes de surveillance de la dengue hémorragique au niveau national et international dans les r~gicns end~mlques el réee~Llves. Ce document a pour but d'informer ceux qui seront chargés de planifier les programmes de surveillance. Les aspects épidémiologiques du problème et les objectifs et méthodes de surveillance des malades et des virus sont examinés brièvement. Les aspects cliniques de la dengue hémorragique, les critères diagnostiques, les méthodes de laboratoire applicables au diagnostic et à la surveillance, ainsi que les méthodes de surveillance et de lutte contre les vecteurs sont décrits SPparément (voir chapitres 2, 3 et 4).

2.

EPIDEMIOLOGIE DE LA DENGUE HEMOFRAGIQUE

L'hypothèse selon laquelle la dengue hémorragique est provoquée par une infection secondaire due à un virus différent de celui qui a causé 1 l'infection primitive a été soutenue nar des chercheurs de Thailande. La maladie a été surtout, mais non exclusivement, identifiée chez les enfants. Les filles sont plus souvent atteintes que les garçons. Dans la plupart des endroits, il semble que les épidémies se déroulent selon un mode saisonnier bien marqué. On a émis l'idée que cette variation saisonnière était due à des fluctuations de la densité vectorielle, les épidémies étant liées à l'augmentation du nombre d'Aedes aegypti; on s'est aperçu cependant qu'indépendamment de la densité vectorielle, il peut y avoir une variation saisonnière du taux d'agressivité du moustique Aedes aegypti; neut-être ce facteur a-t-il un Halstead, S. B., Nimmannitya, S., Yamarat, C., Russell, P. K., Haemorrhagic Fever in Thailand. N~ver knowledge regarding etiology. Jap. J. Med, Sei. Biol. 1Q (sunpl.) 96-102, 1967. 1

- 2 -

rapport avec les poussées épidémiques. On a pensé qu'Aedes albopictus pouvait également être en cause dans la transmission de la maladie dans certaines zones. D'autres recherches sont nécessaires. L'hypothèse de l'existence de deux infections successives dans la pathogénie de la dengue hémorragique entraîne les conséquences épidémiologiques suivantes a. La dengue hémorragique ne se verra que chez des populations en contact avec au moins deux types de virus simultanément ou successivement épidémiques. Avec les variations d'endémicité du virus, on observera divers types épidémiologiques de la maladie i) Endémie à un seul type de virus maladie bénigne ou presque muette chez les enfants. Rares cas de dengue ou épidémies sporadiques chez les adultes. Dengue chez des adultes arrivés depuis peu (étrangers). Endémie à un seul type de dengue, nouveau virus introduit épidémie de dengue hémorragique chez des enfants et quelques adultes (l'incidence de la maladie est déterminée par la distribution selon l'âge des infections de dengue primaire survenant dans l'intervalle approprié); cas de dengue chez certains adultes et des étrangers, maladie bénigne chez les enfants.

b.

ii)

iii) Endémie à deux virus ou plus de la dengue, avec des taux d'infection annuels moyens faibles : poussées permanentes ou cycliques de dengue hémorragique constatées chez certains adultes et enfants. Syndrome de dengue chez des étrangers non immunisés et certains adultes indigènes; maladie fébrile bénigne chez les enfants indigènes. iv) Endémie à deux virus ou plus de la dengue, avec taux d'infection annuels moy ens élevés : poussées cycliques de dengue hémorragique observées chez des enfants, rarement des adultes. Syndrome de dengue chez des étrangers non immunisés. Maladie fébrile bénigne chez des enfants indigènes. La dengue hémorragique, que l'on croyait jusqu'à ces derniers temps une maladie caractéristique des grandes régions urbaines de l'Asie du Sud-Est, peut apparaître également dans de petites villes et des villages. . . L'un des résultats d'un programme de surveillance de la dengue hémorragique sera de permettre une comparaison entre l'allure épidémiologique observée et celle qui avait été prévue. Les cas qui répondent aux critères diagnostiques de la dengue hémorragique ont été associés aux infections primitives. Il faudra notifier des cas d'infection primitive bien documentés (voir 4 ci-dessous).

- 3 -

..

3.

SURVEILLANCE DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

3.1 L'objectif d'un urogramme de surveillance consiste : 1) dans le dépistage précoce des poussées épidémiques, permettant ainsi une application rapide des mesures rle lutte et 2) dans une surveillance de tous les facteurs importants qui favorisent une poussée épidémique de la maladie. Pour y parvenir, il faut améliorer le diagnostic et la notification, utiliser des critères fiables de diagnostic et mettre en oeuvre une surveillance tant épidémiologique qu'entomologique. 3.2 Où mettre en oeuvre la surveillance épidémiologigue ?

La. surveillance ne doit pas être limitée aux régions où sévit la dengue hémorragique. Il est évident que les limites géographiques des infections seront celles du vecteur. Avec les avions à réaction, un malade porteur d'un virus peut se rendre en un seul )our d'une zone d'endémicité à une zone réceptive. On peut ainsi s'attendre à tout moment à l'introduction d'un type quelconque de virus de la dengue dans des zones habitées comportant des populations suffisantes d'Aedes aegypti pour transmettre la maladie. Il est donc indiqué d'établir la surveillance dans toutes les reg1.ons d'endémie aussi bien que dans les "zones réceptives", définies comme des zones où la présence d'Aedes aegypti est reconnue. Sans doute la simple présence de ce moustique ne suffit-elle pas par ellemême à créer les conditions potentielles d'une épidémie de dengue hémorragique; le taux d'agressivité, la longévité et la densité de population du vecteur sont de toute évidence des facteurs déterminants. Cependant, jusqu'à ce que l'on connaisse la densité au-dessus de laquelle les conditions d'une transmission de masse du virus de la dengue sont réunies, la seule présence d'Aedes aegyuti suffit à faire déclarer une région "réceptive". 3.3 Mise en oeuvre de la surveillance On recommande le programme de base suivant : a. Identification des cas : s'en remettre aux critères classiques du diagnostic clinique et de la confirmation biologique de la dengue hémorragique (voir chapitres 2 et 3). Notification des cas par le clinicien aux autorités sanitaires nationales et internationales appropriées : les cas de dengue hémorragique désignés comme ~ ou ~ choc seront notifiés aux autorités sanitaires locales et nationales appropriées et au service de Surveillance épidémiologique. Division des Maladies transmissibles, OMS, Genève, avec une copie au Conseiller pour les Maladies transmissibles des Bureaux régionaux du Sud-Est asiatique (New Delhi) et du Pacifique occidental (Manille) de l'OMS. Les rapports doivent indiquer au moins

b.

..

- 4 3.3 Cette internrétation peut se résumer ainsi 1 Premier échantillon Avant : 4e jour <.1:20 Second échantillon Après 1 à 4 semaines : Interprétation

> 4 x et inférieur ~

1:2560

Réponse primaire Réponse secondaire Infection secondaire récente présumée

Souvent monotypigue Non monotypique Non monotypique

se

c:: 1:20 jour ~1: 20

~1: 2560 >4x

7e .iour >1:1280

<4 x

L'interprétation de la réponse immunitaire aux antigènes de la dengue est difficile chez les sujets qui ont eu précédemment affaire à l'un des arbovirus du groupe B. L'épreuve de fixation du comnlément peut également être utilisée dans le diagnostic sérologique nartout où il est possible de la réaliser.

4.

ISOLEHENT DU VIRUS

Le tableau ci-joint présente plusieurs méthodes utilisées pour l'isolement du virus de la dengue. Le laboratoire peut choisir l'une ou l'autre en fonction de ses possibilités.

ces critères découlent de l'expérience étendue acquise lors d'une étude virologique et immunologique de malades atteints de dengue au SEATO Médical Research Laboratory. Si la sensibilité du système d'épreuve IH dans les différents laboratoires est normalisée par rapport à celle des laboratoires OMS de référence, l'utilisation des critères recommandés doit permettre de classer convenablement la majorité des infections de dengue. Les méthodes immunologiques classiques peuvent être utilisées pour classer les cas douteux.

1

TABLEAU POUR L'ISOLEMENT DU VIRUS DE LA DENGUE Malade vivant Autopsie de sujets ayant succombé à la fièvre hémorragique Moustiques Vecteurs

Matériel d'inoculation Préparation

Sang, sérum, plasma Caillot homogénéisé, sérum ou plasma Non dilué et 1:10 Tissu homogénéisé en suspension à 10-20% p/v dans un tampon avec un stabilisateur protéinique à 1% et des antibiotiques centrifugés à 3000 t/min pendant 15 minutes Util~ser non dilué et au 1:10 Moustiques Hémogénéisé en suspension d'environ 10% p/v

w

l C. a) Présence d'antigène dans les glandes salivaires constatée par immunofluorescence b) Utilisation de tissus de moustiques comme antigène dans l'épreuve F.C. Tissus homogénéisés en suspension à 10% p/v. (Pour passage sur des souris à la mamelle)

Inoculation

A. B. C.

<âgés de moins de 48 heures 0,01-0,02 ml I.e. à des souriceaux à la mamelle Diverses cultures cellulaires Inoculation intrathoracique à Aedes aegypti mâle a) b) comportement anormal présence d'antigène dans le cerveau constatée pa~ immunofluorescence présence d'anticorps dans le sérum 3-4 semaines après l'inoculation B. a) ECP dans les cellules d'Aedes albopictus b) Plaques c) Interférence avec poliovirus d) Epreuve F.C. utilisant le liquide surnageant comme antigène "d e surnageant ~qu~ a ) L~ b) Cellules + surnageant c) Bouchon de gélose + plaques

Observation

A.

c)

Matériel de passage

à 10% p/v Cerveau en (Soit comme passage aveugle ou lorsqu'on a obtenu une preuve de l'infe c tion) 1

susp~nsion

Adaptation et établissement

Passage sur un certain système et dans d'autres systèmes. Vérifier régulièrement la spécificité de l'infection à l'aide d'énreuves sérologique ~

l

-- 7 FICHE DE LABORATOIRE POUR RECHERCHE D'ARBOVIRUS

ANNEXE

A l'usage du laboratoire Nom du patient----------------------------------- N° Adresse ------------------Age _______ Sexe Date d'admission

d'hos~italisation

---------------

Nom de l'hôpital

------------------------------ Signes qui ont

Médecin

--------------------------------

----------------------------

motivé l'admission

~ymptômes

2.

3. 4.

cliniques : 1. Fièvre _ _ _co (max) Durée --------- jours Signe du garrot Pétéchies Epistaxis Hématémèse/moelena -------------------- Autres hémorragies (préciser) Hépatomégalie (flèche/cm) Sensibilité ----------~---------Choc----....,.---------- T.A. mm. Hg. Pouls _____________ /min Agitation/Léthargie----------------- Refr·Jidissement des extrémités/corps

Examens de laboratoire Plaquette (x 103) Hématocrite (%)

-----------·/mm3 (max)

(au - - --

jour de maladie) (min)

(Aigu) A l'admission à l'hôpital

Echantillons de sang A la sortie de l'hôpital Date -----------------En convalescence Date

Date_ ( ""='·-. : :_ - - -_ ' '"'-. / /

/

) FICHE DE LABORATOIRE POUR RECHERCHE D'ARBOVIRUS

( \

Mode d'emploi : Remplir totalement la fiche et les symptômes cliniques en double. Remplir complètement les disques de papier-filtre de sorte que le verso soit saturé et les agrafer à la fiche. Prélever des échantillons à 1' admission et i'i. la sortie chez tous les malades. Si un malade ne revient pas pour donner un échantillon de convalescent, lui écrire rapidement.

Date -------------------A : Médecin----------------------------------- Hôpital----------------.~~----------Adresse Patient N d'hôuital

----------------

------

Symptômes clinioues : 1. Fièvre _ _ _ _co (max) Durée - - - - - - - - - jours 2. Signe du garrot Pétéchies Enistaxis Hématémèse/moelena Autres hémorragies (préciser) 3. Hépatomégalie (flèche/cm) Sensibilité -----------------------~ 4. Choc T .A. mm. Hg. Pouls - - - - - - - -- · / min Agitation/Léthargie Ref raidissement des extrémités/ corps ---------; Examens de laboratoire Plaquettes (x 103) ----------/mm3 (au ______ jour de maladie) Hématocrite (%) (max) (min)

--------------....,--

Résultats

Date des échantillons

Titres IH

Interprétation

CHAPITRE 4 SURVEILLMiCE DU VECTEUR ET LUTTE CONTRE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

1. 2.

Surveillance du vecteur Lutte contre le vecteur

- 1 -

1.

SURVEILLANCE DU VECTEUR

Des enquêtes seront effectuées dans les reg1ons où il y a effectivement transmission ou risque de transmission. On se base pour cela sur la localisation cartographique des cas et les épidémies antérieures. Aedes aegypti est particulièrement ~ surveiller car il est le vecteur principal de la dengue hémorragique.

1.1

Enguête larvaire a. Préparer des formules où figureront les renseignements utiles (voir par exemple les formules ci-jointes). Former et mettre au courant les enquêteurs, en mettant l'accent sur le fait que l'enquête doit être précise et approfondie. Fournir aux enquêteurs des formules pour données, des pipettes, des flacons d'échantillons étiquetés, des tamis, des lampes électriques, des louches, etc. Déterminer le nombre des locaux à étudier. i) ii) Tous les locaux d'un petit village. Au moins 50 habitations dans les gros villages, les villes et les cités, en les classant selon la situation socioéconomique des habitants, par exemple boutiques, habitations à loyer modéré et résidences de luxe.

b.

c.

d.

e.

Prélever une larve par récipient contenant de l'eau, ou si possible toutes les larves par récipient. Dans les pays ou régions où une seule espèce se rencontre ou prédomine, la première méthode de prélèvement est recommandée. Identifier toutes les larvesx recueillies au laboratoire et analyser toutes les données recueillies. Déterminer les indices suivants : i) Indice d'habitation : Pourcentage de locaux contenant des larves (préciser selon le type d'habitation). Indice de Breteauxx : Nombre de récipients positifs pour 100 habitations.

f.

g.

ii)

~e terme "larve" inclut également les nymphes. xxL'"indice récipient" ou "pourcentage de récipients contenant des larves" n'est pas considéré utile et donc pas recommandé. L'indice de Breteau qui associe à la fois les habitations et les récipients constitue a priori un indice bien meilleur pour évaluer la densité.

- 2 -

h.

Si l'on n'est pas limité par le temps, déterminer également l'indice de densité larvaire iii) Indice de densité larvaire : Nombre moyen de larves par habitation contenant des gîtes larvaires. Cet indice est utile dans les régions à indices d'habitation et de Breteau faibles.

1.2

Enguête portant sur les moustigues adultes

Recueillir des adultes à l'intérieur de la maison à l'aide des deux méthodes suivantes : i) Population agressive/attaquante Recueillir toutes les Aedes adultes femelles pendant qu'elles piquent ou se posent sur une proie humaine. Par exemple, trois hommes peuvent recueillir des moustiques dans 27 maisons pendant lco 3 hcurco d' agrcooi'.•itê. mauimalo oituê.co en gê.nérnl tôt le matin ou tard l'après-midi, chacun d'entre eux passant 20 min. par maison. Le collecteur aspire les moustiques/piquant - ou se posant sur - ses jambes nues. Echantillonner 15 à 30 habitations. Exprimer les résultats comme suit : "Indice d'agressivité/ d'attaque" -Nombre de femelles recueillies sur la proie par heure-homme. ii) Population au repos les adultes se reposant à l'intérieur des habitations à l'aide d'un filet à insectes, d'un aspirateur et d'une lampe électrique. Utiliser un ou deux ~ollecteurs par malson pendant 15 min. Echantillonner ainsi 15 à 30 habitations. Exprimer les résultats connue suit : "Densité de repos à l'intérie ur des maisons" - Nombre moyen de femelles par homme-heure. 1.3 Enquête sur pondoirs-pièges ~ecueillir

Les pondoirs-pièges à oeufs ne seront utilisés que pour la détection de Ae. aegypti dans certains cas : dans les hôpitaux, les aéroports internationaux. Il n'est pas question de les utiliser pour une surveillance systématique dans d'autres conditions. a. Utiliser des pondoirs-pièges émaillés en noir pour déceler la présence du vecteur dans les régions à faible densité. Si on ne dipose pas de tels pièges, utiliser un petit récipient quelconque que l'on devra cependant conserver tout au long des observations. Par exemnle, préparer des poudoirs-pièges en peignant en noir l'intérieur et l'extérieur de petits récinients

b.

- 3 -

(boites de lait ou de cigare·ttes ou pots en bambou) et les plonger dans l'eau pendant environ une semaine pour éliminer l'odeur de peinture. Creuser de petits trous sur les côtés, à 2 cm du rebord supérieur pour éliminer l'eau en excès (par exemple l'eau de pluie si les pondoirs-pièges sont placés à l'extérieur). Couper des bandes de carton dur ou de feutre (environ 3 cm x 10 cm) pour recevoir les oeufs. Agrafer chaque bande verticalement contre le bord du récipient ou la poser simplement en l'inclinant de manière à ce qu'elle reste bien en place. On peut aussi utiliser· des abaisse-langue en bois. c. Remplir~ moitié le nondoir-piège avec de l'eau du robinet ou de l'eau de pluie ou un~ infusi~n de foin, ou ajouter une nourriture pour larves afin d'attirer davantage les femelles qui viennent pondre. Quel que soit l'agent utilisé pour les attirer, il faut en faire un usage constant.

d.

Placer les pondoirs à l'intérieur et alentour des maisons, au niveau du sol ou dans des endroits ombragés situés à l'extérieur (par exemple, sous des régimes de bananes et autres arbustes et plantes). Laisser les pondoirs pendant 2 à 7 jours et y chercher la présence d'oeufs. Rep1acer les pièges avec une nouvelle bande du 2ème au 7ème jour afin de recueillir les données de manière continue. Identifier les espèces d'après les larves écloses. Calculer : L'indice de pondoirs-oièges: pourcentage de pondoirs-pièges contenant des oeufs. 2. LUTTE CONTRE LES VECTEURS

e.

f. g.

2.1 2.1.1

A long terme Réduction de sources

Les méthodes énumérées ci-dessous devront être correctement mises en oeuvre, surveillées et évaluées. La réduction des sources constitue la mesure fondamentale de la lutte contre Ae.aegypti et doit être exécutée soigneusement et continuellement pour donner des résultats. a. Eliminer les vieilles boites, les bouteilles, les pneus usés et autres gîtes larvaires potentiels ne contenant pas d'eau pour la boisson et le bain. Vider toutes les semaines les vases à fleurs.

- 4 Nettoyer systématique ment les bords des récipients d'eau, les baignoires, cuvettes et bassins afin d'éliminer les oeufs lorsque le niveau de l'eau est bas. Avant de remplir à nouveau, verser de l'eau au fond des récipients pour enlever toutes les larves. Encourager fortement l'usage d'eau sous canalisatio n. Promouvoir l'éducation sanitaire et, si possible, la soutenir par une réglementat ion pour atteindre les objectifs ci-dessus. Traitement chimique

b.

c. d.

2.1.2

Si les crédits ou le personnel sont limités, appliquer les traitements 1 Les méthodes chimiques peu avant la saison prévue de transmissio n. énumérées ci-dessous doivent également être appliquées dans le cadre d'une organisatio n, d'une surveillanc e et d'une évaluation correctes. a. Mettre des granulés de sable à 1% d'Abate dans les récipients servant au stockage de l'eau et les autres gttes larvaires à la dose de 1 ppm (soit 10 g de produit pour 100 1 d'eau). Répéter ce traitement tous les 2 à 3 mois. Au moyen de générateurs d'aérosols ou de brumisateur s VUF portatifs ou tractés, appliquer du malathion ou du fénitrothion à raison de 438 ml p ar hectare. Trois application s à intervalles d'une semaine peuvent supprimer les populations vectorielle s pendant environ 2 mois. A l'aide du matériel précité, appliquer les insecticide s ci-dessus b) ou du malathion à 40% dans du gazole ou du lampant dans un rayon de 100 m autour des maisons où se sont déclarés des cas de dengue hémorragiqu e et ce, avant que n'apparaiss ent des épidémies d'envergure .

b.

c.

2.2

Situations d'urgence a. D'après les information s épidémiolog iques et entomologiq ues, déterminer l'aire de la région ou des régions qui doivent être traitées. Appliquer deux traitements imagocides à l'aide du matériel et des insecticide s précités à 10 jours d'intervall e si l'on en a les moyens ou si on peut se les procurer. Les villes de taille modeste devraient posséder au moins un générateur d'aérosols tracté, 5 brumisateur s, 10 nébuliseurs oscillants et 1000 1 d'insectici de VUF afin d'être prêtes à lancer rapidement des opérations imagocides sur une zone de 20 km2. Si les crédits sont limités, cet équipement et ces insecticide s peuvent être stockés dans une ville et être transportés rapidement vers d'autres rPgions selon les besoins.

b.

c.

~ne notificatio n rapide des premiers cas est indispensab le pour assurer une lutte antivectori elle efficace.

- 5 -

d.

Les zones où l'on doit effectuer par priorité les applications d'insecticides au sol sont celles où l'on a dépisté un certain nombre de cas. Il faut prêter une attention particulière aux secteurs de regroupements humains, par exemple les hôpitaux et les écoles. Si nécessaire, on peut étudier la possibilité de pulvérisations VUF au moyen d'avions des forces aériennes locales, d'avions de type agricole ou d'hélicoptères.

e.

l "

CHAPITRE 5

SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

1. 2. 3. 4.

Introductio n Epidémiolog ie de la dengue hémorragiqu e Surveillanc e de la dengue hémorragiqu e Echange d'informatio ns techniques Création d'un Comité de la fièvre hémorragiqu e

5.

- 1 0

DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE (DH)

Les épreuves sérologiques fournissent en principe une aide suffisante au diagnostic clinique et à de nombreuses fins énidémiologiques. L'isolement du virus doit être tenté chaque fois que possible.

1.

PRELEVEMENT DES ECHANTILLONS

Prélever des échantillons de sang sur les sujets suspects de dengue hémorragique au moment où ils sont admis à l'hô~ital ou se présentent à un dispensaire ou aussitôt que possible aprèsi nuis, au moment de la sortie ou peu de temps avant, et enfin, si possible, 14 à 21 jours après l'apparition de la maladie. Joindre aux échantillons une brève observation écrite comprenant au minimum : nom, adresse, âge, sexe, date du début de la maladie, date de l'hospitalisation et observation clinique brève. Il existe deux méthodes pour prélever les échantillons. 1.1 Prélèvement, conservation et exoédition de sérum/olasma a. 2 à 5 ml de les examens plasma sera décantation (flacons de sang prélevés asentiquement suffisent en général pour sérologiques et l'isolement du virus. Le sérum ou le séparé des globules et transvasé par pipetage ou dans des récipients propres et de préférence stériles petit modèle ou tubes avec bouchon~ vis).

b.

Etiqueter le récipient de conservation à l'aide d'une bande adhésive et écrire au crayon, ~ l'encre indélébile ou à la machine. L'étiquette doit porter le nom du malade, le numéro d'identification et la date du prélèvement. Entourer le bouchon du récinient d'une bande adhés i ve, de cire ou autre, de façon à rendre le flacon étanche à l'air pour éviter les fuites pendant le trans port. Conserver le plasma/sérum au réfrigérateur avant de l'expédier au laboratoire. L'envoyer dans de la glace au laboratoire de virologie.

c.

d.

e. 1.2

Prélèvement de sang sur disgue de n anier-filtre . , 1 se , c h er 1 e sang 0 n peut saturer de sang d u pap 1er a b sorb ant norma l' 1se,

avant stockage et l'utiliser nour la recherche d'anticorps. On trouvera en annexe une formule type de compte rendu. Le disque de papier-filtre est agrafé à la carte sur laquelle on inscrit les renseignements et que l'on plie pour envoi par la poste. Disques : diamètre : 12,7 mm (par exemple N° 740-E, pour le titrage de la Qénicilline, etc. Schleicher and Schuel, Inc., Keene, New Hampshire, Etats-Unis d'Amérique, 03431) . 1

- 2 Le prélèvement et l'élution du sang pour la recherche d'anticorps s'effectuent comme suit : 1.2.1 Prélèvement de sang. A l'aide d'un crayon, inscrire les initiales du malade sur le disque. Prélever le sang à l'extrémité d'un doigt (ou dans une veine à l'aide d'une seringue) et le placer sur le disque, en prenant soin de saturer les deux faces du disque. Laisser celui-ci sécher et le conserver à la température ambiante (22°-25°C) pour une durée assez longue. Si possible, prélever sur chaque natient la valeur de deux ou trois disques. 1.2.2 a. Pré paration pour l a r echerche d'anti corps Eluer le disque pendant 24 heures au contact de 1 ml de solution saline à 12,5% de kaolin-borate de pH 9,0 dans un tube à essai de 12 x 75. Le matin, laisser le tube à la température ambiante pendant 20 minutes, agiter périodiquement. Centrifuger pendant 30 minutes à 2000 tours/min. Sans enlever le kaolin, ajouter 0,05 ml d'hématies d'oie à 50% daris le tube, bien agiter, incuber à 37°C pendant 30 minutes. Ajouter dans le tube 1 ml de solution saline boratée de pH 9,0. Centrifuger à 2000 t/min pendant 10 minutes. Décanter le surnageant. Celui-ci équivaut approximativement à une dilution de sérum au 1:30. Chaque laboratoire doit uniformiser Li curtt:laLluu tëULte lel:l ré~:;ulLaLs obtenus avec les "Cechniques de sang veineux et du disque de papier-filtre chez les mêmes individus. 2. EPREUVES SEROLOGIQUES

..

b.

c. d.

e. f. g.

L'épreuve d'inhibition de l'hémagglutination est généralement la meilleure pour confirmer un diagnostic clinique au laboratoire. Il est recommandé d'utiliser la technique de Clarke et Casals (1958) adaptée au matériel microtitre. Les sérums seront extraits au Kaolin ou 3 fois à l'acétone pour éliminer les inhibiteurs non spécifiques, puis absorbés sur hématies d'oie afin d'éliminer les agglutines non spécifiques. Il faut utiliser 4 à 8 unités d'antigène. Des sérums appariés (de malades au stade aigu et de convalescents) provenant de tous les sujets chez lesquels on a posé un diagnostic de dengue hémorragique seront soumis à la même épreuve en utilisant au début un antigène unique (soit dengue 1 ou 2 mais pas 3 ou 4). Si les sérums appariés ne contiennent pas d'anticorps ou ne présentent pas une élévation significative du titre d'anticorps, on pourra mettre à nouveau les deux échantillons en présence d'un antigène des quatre types de dengue.

- 3 Là où le virus de chikungunya est endémique, on mettra également tous les sérums appariés en présence de cet antigène. Là où l'on n'a pas identifié de virus de chikungunya, il suffira de n'éprouver sur cet antigène qu'une faible proportion des sérums. Chaque épreuve fera appel à des sérums reconnus positifs ou négatifs pour uniformiser les résultats et assurer un contrôle de qualité. Des sérums étalons de référence peuvent être obtenus auprès de l'OMS et êtrÎ périodiquement utilisés dans l'épreuve aux fins du contrôle de qualité. INTERPRETATION DES RESULTATS SEROLOGIQUES

.

3.

3.1

Réponse irnrnunologigue primaire

Le sérum prélevé avant le quatrième jour suivant le début de la maladie possède un titre d'anticorps IH antidengue généralement inférieur à 1:20. Pour les sérums de convalescents, le titre est multiplié par 4 ou davantage (1-4 semaines après le début), sa valeur ne dépassant pas 1:1280. Si, pour l'épreuve d'inhibition de l'hémagglutina tion, on utilise des antigènes 1 à 4 de la dengue, le titre IH dans les sérums de convalescents est souvent 4 fois plus élevé pour l'un des 4 antigènes (réaction monotypique). 3.2 a. Réponse immunitaire secondaire Signes d'une infection récente : anticorps IH contre les antigènes de la dengue de titre inférieur à 1:20 dans le sérum obtenu avant le se jour de la maladie un titre égal ou supérieur à 1:2S60 dans le sérum de convalescent, ou anticorps IH d'au moins 1:20 dans le sérum obtenu avant le se jour suivant le début de la maladie, avec titre 4 fois plus élevé ou davantage dans le sérum de convalescent. Si, dans les épreuves, on utilise les divers antigènes de la dengue, on n'observe, dans le sérum de convalescent, aucune réaction monotypique avec l'un quelconque de ces antigènes. b. Présomption d'une infection récente : anticorps IH 1:1280 ou davantage dans un échantillon de sérum de malade en phase aiguë (1ère semaine) ..ê1!!!§. que le titre soit multiplié par 4 ou davantage dans le sérum de convalescent.

Sur demande à l'unité des Maladies à virus, OMS, Genève, une quantit é limitée d'antigènes inactivés de dengue type 2, de chikùngunya et d'encéphalite japonaise B est également disponible.

1

- 4 • les cas de maladie et de décès par dengue hémorragique selon l'âge et le sexe. Ils doivent être soumis sous forme de compte rendu ou de tableau (appendice 1). La formule doit être datée et signée par le médecin responsable du service notificateur. c. Enquête sur Aedes : une enquête nationale doit être menée en vue de rechercher la présence de vecteurs Aedes et d'étudier leur densité de population, leur fréquence saisonnière et leur résistance aux insecticides. L'OMS recevra volontiers les informations provenant des enquêtes nationales sur Aedes. Si une assistance est nécessaire pour ces enquêtes, l'OMS est disposée à donnèr des conseils sur la manière de les organiser et de les conduire (voir chapitre 4). Plan en prévision d'une énidémie : une très importante fonction du système de surveillance est de déceler rapidement les poussées épidémiques, de les définir et de notifier les faits aux autorités responsables. Lorsqu'on suspecte une poussée épidémique dans une population, on doit aussitôt que possible prendre les mesures suivantes : i) si possible, faire confirmer au laboratoire par examen sérologique de sérums couplés, les cas présumés de dengue hémorragique; définir la zone géographique infectée pour déterminer l'ampleur à donner aux opérations d'épandage d'insecticides.

d.

ii)

iii) localiser et inventorier les moyens et le matériel de lutte contre les adultes Aedes (matériel de pulvérisation sous volume ultra-faible, camions ou avions adaptables à l'épandage d'insecticides); cette mesure constitue une part essentielle de tout plan en prévision d'une épidémie de DR. e. Etude portant sur une fièvre d'origine inconnue : dans des centres désignés, entreprendre des études prospectives à l'hôpital et au laboratoire, sur des patients présentant des fièvres d'origine inconnue et une fièvre hémorragique suspecte, en particulier examens de sérums counlés et essais d'isolement du virus chaque fois que possible (voir appendice 2). On peut avoir recours à des enquêtes sérologiques pour déceler une infection due à la dengue lorsque celle-ci est relativement silencieuse. On peut également les utiliser pour déceler la présence de sérotypes spécifiques de la dengue. Les collectivités qui ont récemment eu affaire ~ un type donné de virus de la dengue seront considérées comme exposées au risque de dengue hémorragique, si un type différent de virus vient à être introduit (voir appendice 2).

f.

- 5/6 " Surveillance virologigue ·: dès que l'on disposera de moyens suffisants et d'un personnel qualifié, on mettra en place un système de surveillance de la dengue et de l'apparition des différents types de virus de la dengue dans diverses reg~ons de l'Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental. Au début, la surveillance virologique consistera à obtenir des rapports sur l'isolement du virus chez des patients et des moustiques à mesure que les laboratoires s'occupant d'arbovirus dans les régions pourront les fournir. Chaque fois que possible, le matériel original (sérum virémique ou moustiaues infectés) aussi bien que des souches ayant subi des passages en laboratoire seront cons.ervés pour une étude future. L'isolement des virus sur les malades atteints de dengue hémorragique est essentiel (voir appendice 2). Il faudra demander conseil A l'OMS sur les moyens de stocker les virus de la dengue.

g.

4.

ECHANGE D'INFOPMATIONS TECHNIQUES

L'échange rapide des informations techniques est capital. On publiera, dans la Dengue Newsletter for the South-East Asian and Western Pacifie regions, qui parait trimestriellement, les comptes rendus épidémiologiques narratifs, les résultats des études cliniques, les comptes rendus d'isolement du virus de la dengue (en précisant la date et l'origine), les études entomologiques, les enquêtes sur les vecteurs Aedes, les mesures de lutte projetées ou réalisées, les nouveaux progrès en matière d'insecticides et de matériel de pulvérisation ainsi que toutes autres communications en rapport avec le sujet. Les manuscrits ou les demandes d'exemplaires doivent être adressés au Chef de projet, WHO/VRCRU B.P. 302, Djakarta, Indonésie. Des exemplaires de la Newsletter sont à la disposition de toutes les personnes intéressées .

5.

CREATION D'UN COMITE DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE

Ce sont les administrateurs, les épidémiologistes, les cliniciens, les entomologistes et les travailleurs des laboratoires virologiques qui peuvent le mieux coordonner la surveillance de la dengue hémorragique. Le comité ainsi formé pourrait être chargé de la coordination de la lutte, des traitements et de la recherche; le nombre de ses membres sera augmenté en conséquence.

.

FICHE DE NOTIFICATION DE LA DENGUE HEMORRAGIQUE Période du . . . . . . . . • . . • . . . . . . . . . . au ... . .....•...•........•. Pays /Région/Ville . . ... . ..... . ... . .. . .........•.•.•..... , .... Avec choc Nombre de cas présumés ! chez des sujets moins de 15 ans F M 1

Sujet No d'ordre

Identité du sujet

Sans choc Nombre de décès 15 ;M

Nombre de cas prêsumés chez des sujets F

Nombre de décès

Sérums couplés adressés au laboratoirex Nort

15 + moins de 15 ans M F M F

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- 9 APPE~DICE

2

" ETUDES PROPOSEES EN RAPPORT AVEC LA SURVEILLANCE DE LA DENGUE HEMORPAGIQUE A. Etudes

10

1. Etudes sur des fièvres d'origine inconnue. Dans certaines reg1ons où la dengue hémorragique est suspectée mais pas très bien identifiée, et où d'autres maladies infectieuses sont très répandues, la reconnaissance de syndromes de dengue peut s'avérer difficile sans l'aide d'un diagnostic étiologique fourni par un laboratoire. Dans ces régions, particulièremen t dans les grands centres urbains, il peut être souhaitable de désigner des centres hospitaliers qui seraient chargés d'études prospectives cliniques en laboratoire. Les diagnostics peuvent être ?Osés par études sérologiques seulement ou études sérologiques complétées par des essais d'isolement du virus.

2. Etudes étiologiques sur la dengue hémorragique. Une forme grave peut être associée de façon prédominante R un certain type de dengue ou avec des souches particulières. L'établissemen t du potentiel de dengue hémorragique des différents types de virus constitue un problème de recherche tout à fait prioritaire. Des isolements de virus à partir de cas cliniques soigneusement documentés sont nécessaires. Il est capital de congeler et de conserver l'échantillon original de sérum contenant le virus pour permettre des essais ultérieurs d'isolement, car on voit encore mal à l'heure actuelle, les conséquences que peut avoir sur leur structure et leur biologie, le passage de virus de la dengue sur des hôtes non humains. Il est recommandé l'utilisation d'un diagramme qui pourrait aider à la documentation clinique. Un exemple de formule est .ioint au document. L'OMS se consacre à la mise au point d'un système pour stockage prolongé des souches de virus de la dengue. Les personnes souhaitant fournir des souches pour ce dépôt peuvent se mettre en relation avec le service des Maladies à Virus de 1 1 OMS. 3. Surveillance virologique

a) En plus du prélèvement de virus chez des malades atteints de dengue hémorragique, il est nécessaire de définir les conditions de transmission de ces virus. Ceux-ci peuvent être transmis en l'absence de dengue hémorragique. Lorsque plusieurs virus sont transmis simultanément, la forme hémorragique peut être liée de façon prédominante à un seul type. Les virus de la dengue circulant dans une population humaine peuvent faire l'objet d'un échantillonnage proportionnel par isolement des virus chez des sujets atteints d'infection primitive et chez des moustiques captu·r és dans la nature. Une étude telle que celle qui est décrite au paragraphe 1 peut convenir surtout si elle comprend des malades ambulatoires porteurs d'une infection bénigne.

- 10 Appendice 2 (suite) b) On peut également faire une étude sérologique des taux de transmission du virus. Les échantillons de sang veineux pourront être prélevés par ponction digitale chez des sujets sensibles (habituellement des enfants) avant et après la transmi~sion virale saisonnière. Dans les zones d'endémicité élevée, on peut étudier des enfants plus jeunes. En utilisant l'épreuve de neutralisation par réduction des plaques après une infection primitive, on pourra doser les anticorps et reconnaître ainsi le type infectant. B. Méthodes d'études

Le choix de malades, le prélèvement d'échantillons de sang ou d'arthropodes, la séparation du sérum, sa conservation, l'expédition et l'évaluation des échantillons exigent une information technique qui peut varier considérablement selon les moyens et le personnel dont on dispose. De très nombreuses nouvelles méthodes pour la microsérologie et l'isolement ainsi que le typage du virus de la dengue ont été mises au point. Le personnel et les consultants de l'OMS sont prêts à aider les chercheurs individuels ou les Etats Membres à planifier et à exécuter des études sur le virus de la dengue. Des contacts peuvent être pris avec le service des Maladies à Virus, soit directement, soit par l'intermédiaire des Représentants de l'OMS.