WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
1998, 73, 33-40 World Health Organization, Geneva
No. 6 Organisation mondiale de la Santé, Genève
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE 6 FEBRUARY 1998 l 73rd YEAR 73 e ANNÉE l 6 FÉVRIER 1998
Expanded Programme on Immunization (EPI) Association between measles infection and the occurrence of chronic inflammatory bowel disease Introduction In 1993, the Inflammatory Bowel Disease Study Group of London, United Kingdom, published an article describing the presence of particles suggesting measles virus in the intestinal tissues of patients suffering from Crohn’s disease. Other research was subsequently conducted on a possible link between infection by both wild and vaccinal strains of the measles virus and the occurrence of chronic inflammatory bowel disease (CIBD). A literature review was conducted to assess the biological likelihood of the association, and the validity of microbiological and epidemiological arguments for or against a causal relationship. This issue is important because regular double-dose immunization programmes along with catch-up measles vaccination campaigns directed towards school-age children have been implemented in several provinces of Canada.
Programme élargi de vaccination (PEV) Association entre l’infection par le virus de la rougeole et la survenue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin Introduction En 1993, un groupe de chercheurs de Londres, Royaume-Uni, l’Inflammatory Bowel Disease Study Group, a publié un article faisant état de la présence de particules évoquant le virus de la rougeole dans des tissus intestinaux de patients atteints de la maladie de Crohn. A la suite de cette observation, d’autres travaux ont été réalisés sur l’éventuelle association entre l’infection par le virus de la rougeole, tant le virus sauvage que les souches vaccinales, et la survenue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Une revue de la littérature a été entreprise afin d’évaluer la plausibilité biologique de l’association et la validité des arguments microbiologiques et épidémiologiques, en faveur et en défaveur d’une relation de causalité. Cette question est importante si l’on sait qu’un programme systématique de vaccination comportant l’administration de 2 doses du vaccin contre la rougeole a été mis en œuvre dans plusieurs provinces du Canada, ainsi que des campagnes de vaccination de rattrapage, visant surtout les enfants d’âge scolaire.
Biological likelihood The measles virus may persistently infect certain cell lines in vitro. In vivo, the virus’s persistence, in an altered form, has been observed in patients with subacute sclerosing panencephalitis (SSPE). The younger the age at which measles occurs, the greater the risk of SSPE. The measles virus thus has the genetic flexibility to persist in certain individuals and later trigger a chronic inflammatory infection. However, the incidence of SSPE seems to have declined with the introduction of measles vaccination programmes, in contrast to Crohn’s disease, the incidence of which is on the rise. Therefore, it must be postulated that the pathogenic mechanisms of these diseases are different. Intestinal tissues (epithelium, endothelium, and lymphoid tissue) become infected during measles, and the infection
Plausibilité biologique In vitro, le virus de la rougeole peut infecter, de façon persistante, certaines lignées cellulaires. In vivo, la persistance du virus, sous une forme altérée, a été observée dans des cas de panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS). Le risque de PESS est plus grand lorsque la rougeole survient en bas âge. Le virus de la rougeole a donc la flexibilité génétique nécessaire pour se maintenir chez certains individus et produire tardivement une maladie inflammatoire chronique. Toutefois, l’incidence de la PESS semble avoir diminué après l’introduction des programmes de vaccination contre la rougeole, contrairement à ce qui s’est passé pour la maladie de Crohn, dont l’incidence est en augmentation. Il faut donc postuler que les mécanismes pathogènes de ces maladies sont différents. Lors d’une rougeole, on peut observer une infection des tissus intestinaux (épithélium, endothélium et tissus lymphoïdes)
CONTENTS Expanded Programme on Immunization (EPI) – Association between measles infection and the occurrence of chronic inflammatory bowel disease Influenza Cholera in Mozambique Cholera-like diarrhoeal disease in the Congo Diseases subject to the Regulations
SOMMAIRE Programme élargi de vaccination (PEV) – Association entre l’infection par le virus de la rougeole et la survenue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin Grippe Le choléra au Mozambique Maladie diarrhéique ressemblant au choléra au Congo Maladies soumises au Règlement 33
33 39 40 40 40
33 39 40 40 40
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
can be symptomatic. It is not known if such infection occurs following vaccination, but it is possible, even if an individual is symptomless. In vitro studies show that the tissue tropism of attenuated viruses is similar to that of the wild virus.
qui peut être symptomatique. On ne sait si une telle infection survient après une vaccination, mais cela est possible, même en l’absence de tout symptôme. Des études in vitro indiquent que le tropisme tissulaire des virus atténués est similaire à celui du virus sauvage.
Microbiological arguments Five studies have been published on the association between measles infection and the occurrence of inflammatory bowel disease. The first reported the presence of immunoreactive cells in the tissues of patients with Crohn’s disease (n=10). Monoclonal antibodies were used that apparently reacted with the M protein of the measles virus. No such reactivity was observed in the tissues of patients with other inflammatory bowel diseases (n=21). Such immunohistochemical data are difficult to interpret because less than half of the 25-patient sample with Crohn’s disease was positive, and it is not known what proportion of patients had at least one test with positive results. Moreover, it is not known if those who read the test results were or were not aware of the origins of the samples. In 1993, transmission electron microscopy, immunohistochemistry, and in situ hybridization were used to study tissues from a small number of patients with Crohn’s disease. Patients with ulcerative colitis, cancer, and intestinal tuberculosis were used as controls. Different controls were used for each technique. Giant cells, as well as particles resembling paramyxovirus (9/9), were found in Crohn granulomas using electron microscopy. None of these were found, however, among the controls (0/4). In situ hybridization, using a capsid gene probe, was positive in the case of Crohn’s disease (10/10), but less so in the case of ulcerative colitis (4/10) or some other disease (3/10). Immunohistochemistry, using monoclonal antibodies directed against the capsid protein, was positive in 13 of the 15 cases of Crohn’s disease, but negative in the 2 cases of tuberculosis. Positive reactions were localized in the nuclei of endothelial cells, macrophages, and occasionally lymphocytes. It is not known if investigators were aware of the origins of the samples when the different tests were conducted. This is a major omission because interpretation of the results of these 3 techniques is subjective. Structures resembling viruses may be observed in many tissues (including those of mice free of any pathogenic agents) and they are a frequent artefact in electron microscopy. For example, a/β interferons induce formation of helico-tubular structures in cell nuclei. The results of in situ hybridization have not been quantified. The published photographs are far from impressive and one-third of the controls were positive. It is difficult to understand why the authors used the very simple technique of immunohistochemistry on only 2 of the controls. Although they claim that no reaction was observed in samples of normal tissues, this was not described in the article. In 1995, immunogold electron microscopy was used to examine bowel tissue samples from 6 patients with Crohn’s disease and 2 patients with intestinal tuberculosis. Using polyclonal antibodies against the capsid protein, they observed positive reactions in 5 of the 6 cases and in 1 of the 2 controls. Once again, interpretation of the results of this technique is subjective. It is not stated whether the observers were aware of sample origins. Results were not quantified and the published photographs were not convincing, except for those of the positive controls (SSPE cerebral tissue, acute measles appendicitis, and in vitro infection of vero cells). 34
Arguments microbiologiques Cinq études ont été publiées sur cette association entre l’infection rougeoleuse et la survenue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. La première a rapporté la présence de cellules immunoréactives dans les tissus de patients atteints de la maladie de Crohn (n=10). Des anticorps monoclonaux qui réagissent apparemment avec la protéine M du virus de la rougeole ont été utilisés. Une telle réactivité n’a pas été observée dans les tissus de patients atteints d’autres maladies inflammatoires de l’intestin (n=21). Ces données immunohistochimiques sont difficiles à interpréter, car moins de la moitié des 25 échantillons de patients souffrant d’une maladie de Crohn étaient positifs et l’on ignore quelle proportion de patients avaient au moins un test positif. De plus, il n’est pas dit si les personnes qui ont lu les tests ignoraient ou non l’origine des prélèvements. En 1993, la microscopie électronique de transmission, l’immunohistochimie et l’hybridation in situ ont été utilisées pour étudier les tissus d’un petit nombre de patients atteints de la maladie de Crohn. Les témoins étaient atteints de colite ulcéreuse, de cancer et de tuberculose intestinale. Ils différaient pour chacune des techniques. En microscopie électronique, les auteurs de l’étude ont trouvé des cellules géantes dans les granulomes de Crohn ainsi que des particules ressemblant au paramyxovirus (9/9) chez les patients mais non chez les témoins (0/4). L’hybridation in situ, utilisant une sonde pour le gène de la capside, était positive dans les cas de maladie de Crohn (10/10), mais moins dans les cas de colite ulcéreuse (4/10) ou d’autres maladies (3/10). L’immunohistochimie, utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine de capside, était positive dans 13 des 15 cas de maladie de Crohn, mais dans aucun des 2 cas de tuberculose. Les réactions positives étaient localisées dans les noyaux des cellules endothéliales, les macrophages et, occasionnellement, les lymphocytes. On ignore si les investigateurs connaissaient l’origine des échantillons lorsque les différents examens ont été pratiqués. Il s’agit d’une omission majeure, car l’interprétation des résultats des 3 techniques est éminemment subjective. Des structures ressemblant à des virus peuvent êtres observées dans de nombreux tissus (incluant ceux de souris exemptes de tout agent pathogène); c’est un artefact fréquent en microscopie électronique. Par exemple, les interférons a/β induisent la formation de structures hélico-tubulaires dans les noyaux cellulaires. Les résultats de l’hybridation in situ ne sont pas quantifiés. Les photographies publiées sont loin d’être impressionnantes et un tiers des témoins ont obtenu des résultats positifs. On ne comprend pas pourquoi les auteurs ont utilisé l’immunohistochimie, une technique très simple, chez seulement 2 témoins. Si aucune réaction n’a été observée, selon les dires des auteurs, dans des échantillons de tissus normaux, ces résultats ne sont toutefois pas mentionnés dans l’article. En 1995, le marquage immunologique à l’or et la microscopie électronique ont été utilisés pour examiner des échantillons de tissu intestinal provenant de 6 patients atteints de la maladie de Crohn et de 2 patients souffrant de tuberculose intestinale. En utilisant des anticorps polyclonaux contre la protéine de capside, les auteurs ont trouvé une réaction positive chez 5 des 6 cas et chez 1 des 2 témoins. Encore une fois, l’interprétation des résultats de cette technique est très subjective et il n’est pas dit si les observateurs connaissaient l’origine des échantillons. Les résultats ne sont pas quantifiés et les images publiées ne sont pas convaincantes, à l’exception des témoins positifs (tissu cérébral de PESS, appendicite aiguë rougeoleuse et infection in vitro de cellules Vero).
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
In 1995, the abstract of an electron microscopy study was published. It concerned 3 patients from a family with a history of Crohn’s disease, and 3 controls matched for age and sex. Nuclear and cytoplasmic inclusions containing rows of tubular structures in endothelial cells, and macrophages of bowel tissues in 3 patients were reported. The authors concluded that the structures observed were consistent with paramyxovirus capsids, but no photographs were available and they failed to say if the observations had been performed blind. In 1995, the chain polymerization technique was used to study 12 patients with Crohn’s disease. Six had ulcerative colitis and 10 had non-inflammatory pathologies. Gene typing for N, H, F, and M genes of the measles virus was used to amplify and detect viral RNA. A positive result was observed only for the capsid coding gene, but the fragment-sequence study revealed no similarity with known sequences of the measles virus. The procedural details were not described in the abstract. This technique is the most sensitive and most specific for identifying the virus. The results suggest a virus other than measles could be present in Crohn’s disease lesions.
En 1995, on a publié le résumé d’une étude en microscopie électronique chez 3 malades d’une famille ayant des antécédents de maladie de Crohn et 3 témoins appariés sur l’âge et le sexe. Cette étude a fait état d’inclusions nucléaires et cytoplasmiques contenant des rangées de structures tubulaires dans des cellules endothéliales et des macrophages de tissu intestinal chez les 3 malades. Les auteurs concluent que les structures observées sont compatibles avec des capsides de paramyxovirus, mais les photographies ne sont pas disponibles et il n’est pas mentionné si l’observation a été faite à l’aveugle. En 1995, la technique de polymérisation en chaîne (PCR) a été utilisée pour étudier 12 patients souffrant d’une maladie de Crohn, 6 de colite ulcéreuse et 10 de pathologies non inflammatoires. Des empreintes pour les gènes N, H, F et M du virus de la rougeole ont été utilisées pour amplifier et détecter l’ARN viral. Un résultat positif a été observé seulement pour le gène codant la capside, mais l’étude de la séquence des fragments n’a pas révélé de similitude avec les séquences connues du virus de la rougeole. Les détails de la méthode ne sont pas décrits dans le résumé. La technique d’identification du virus utilisée est la plus sensible et la plus spécifique. D’après les résultats, il est possible qu’un autre virus que celui de la rougeole soit présent dans les lésions de la maladie de Crohn.
Epidemiological arguments A total of 4 epidemiological studies have been published on this topic. The first 3 were conducted by members of the Inflammatory Bowel Disease Study Group and the fourth by an independent group. An initial epidemiological study on the link between measles and chronic inflammatory bowel diseases was conducted using data collected in one region of Sweden. During the 1945-1954 period, 5 epidemics of measles were identified from notifiable disease reports. An increased prevalence of Crohn’s disease cases was observed for children born in the 3 months following the peak of the epidemic. Relative risk was 1.4. In this study, it was not possible to determine (with the exception of 2 cases) whether mothers or nursing infants had indeed contracted the disease during the perinatal period. No association was observed for ulcerative colitis. In the second study, a cohort of individuals who had been immunized against measles (Schwarz strain) at ages of 10 to 24 months, as part of a randomized vaccine efficacy trial in 1964, were followed up annually by mail over 30 years. Of 9 577 persons who had been initially vaccinated, 3 967 were traced and 3 545 agreed to complete a questionnaire. Medical records for 22 of the 28 individuals who reported a chronic inflammatory disease (Crohn’s disease or ulcerative colitis) were reviewed and the diagnosis was confirmed in 19 cases. Four cases for which the files could not be verified were included in the analysis as confirmed cases. A portion of the questionnaire was designed for the partner of the person who received the vaccine. It was not known, however, which of the 2 responded. Of the 2 541 questionnaires covering partners, 10 cases of chronic inflammatory disease were identified, although a history of vaccination or measles infection was not validated. A comparison of incidence between the vaccinated group and the partners shows a higher prevalence (not statistically significant) of Crohn’s disease (relative risk [RR]=2.0) and of ulcerative colitis (RR=1.7). Another comparison was made between a cohort of children born in 1958 and monitored until the age of 31. 35
Arguments épidémiologiques Au total, 4 études épidémiologiques ont été publiées sur cette question. Les 3 premières ont été réalisées par des membres de l’Inflammatory Bowel Disease Study Group de Londres et la quatrième, par un groupe indépendant. Une première étude épidémiologique sur l’association entre la rougeole et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin a été réalisée à partir de données recueillies dans une région de Suède. Durant la période 1945-1954, 5 épidémies de rougeole ont été relevées dans les déclarations obligatoires de maladie. Une surincidence de la maladie de Crohn a été constatée parmi les enfants nés durant les 3 mois qui suivaient le pic épidémique. Le risque relatif était significatif, avec une valeur de l’ordre de 1,4. Dans cette étude, il n’a pas été possible de savoir, sauf dans 2 cas, si les mères ou les nourrissons avaient effectivement contracté la maladie durant la période périnatale. L’association n’a pas été constatée pour la colite ulcéreuse. Dans la deuxième étude, les sujets d’une cohorte ayant reçu en 1964 le vaccin contre la rougeole (souche Schwarz) entre l’âge de 10 et 24 mois dans le cadre d’un essai randomisé d’efficacité ont été recherchés 30 ans plus tard. Sur les 9 577 personnes initialement vaccinées, 3 967 ont été retrouvées et 3 345 ont accepté de répondre à un questionnaire. Les dossiers médicaux de 22 des 28 personnes qui ont fait état d’une maladie inflammatoire chronique (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) ont pu être consultés et dans 19 cas le diagnostic a été confirmé. Quatre cas pour lesquels il n’a pas été possible de consulter le dossier ont été inclus dans l’analyse comme des cas confirmés. Une partie du questionnaire s’adressait au conjoint de la personne vaccinée, mais on ne sait qui des deux a effectivement répondu. A partir des 2 541 questionnaires concernant le conjoint, on a identifé 10 cas de maladie inflammatoire chronique sans qu’on puisse valider les antécédents de vaccination ou de rougeole. La comparaison des taux entre le groupe des vaccinés et des conjoints indique un excès, non statistiquement significatif, de maladie de Crohn (risque relatif [RR]=2,0) et de colite ulcéreuse (RR=1,7). Une autre comparaison a été faite avec une cohorte d’enfants nés en 1958 et suivis jusqu’à l’âge de 31 ans.
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
Of 11 407 individuals traced from the 17 417 initially recruited for the study, 19 cases of Crohn’s disease or ulcerative colitis were identified through a self-administered questionnaire on chronic diseases. The method for confirming the diagnosis of these cases was not clearly explained. A comparison with the experimental group indicates a greater prevalence of cases among those vaccinated, with a statistically significant relative risk of 3.0 for Crohn’s disease and 2.5 for ulcerative colitis. There are numerous sources of bias in this study that could explain the differences among the 3 groups. First, the group exposed to the virus and the 2 control groups did not come from the same population pools. The incidence of chronic inflammatory diseases can vary by place, dates of birth, age, and sex. These factors were not considered in the analysis. Second, only a small fraction of the experimental group was traced. It is possible that the likelihood of follow-up is linked to the health of those individuals. An individual who is ill with a chronic disease could be less likely to relocate and more inclined to respond to a questionnaire sent through the mail than someone in good health. The means of gathering and validating the information varied among the 3 groups. More information seems to have been collected from the study group than from the control groups (more general questions in one group and a questionnaire completed by the partner in the other). Furthermore, criteria used to establish diagnoses were not given and it is not stated whether the final classification was made knowing to which of the 3 groups the subject belonged. Finally, it was hypothesized that vaccination or measles occurred at a later age in control groups than in the study group, but no evidence of this was provided. In another study in the United Kingdom, a questionnaire was mailed to 16 875 members of 2 associations of patients with CIBD. Recipients were asked to state their disease and birth date. They were also asked to give the birth date of an acquaintance of the same age who did not have their disease. The response rate was 21%. Birth-date distributions of those with a disease and of controls born between 1950 and 1968 were compared on the basis of 10 measles epidemics that occurred during that period. Neither those with a disease nor the controls had been exposed to an epidemic during their mother’s pregnancy or during their first year of life. The design of this study was similar to the Swedish one, but results diverged. The measles histories of those with CIBD and of the controls were unknown and it was not possible to refine the analysis. Finally, a study compared statistics on the incidence of measles in the United Kingdom with that of Crohn’s disease in 3 parts of that country from 1940 to 1990. A gradual increase in the incidence of Crohn’s disease had been observed since 1940, well before implementation of the measles immunization programme began in 1968. This observation did not correspond with the hypothesis that cases were caused by vaccination at an early age. However, low risks may not be detected by this type of analysis.
Sur les 11 407 personnes retrouvées parmi les 17 417 personnes initialement recrutées, on a identifié 19 cas de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, au moyen d’un questionnaire autoadministré portant sur les maladies chroniques en général. Les modalités de confirmation du diagnostic de ces cas ne sont pas bien expliquées. La comparaison avec le groupe expérimental indique un excès de cas chez les vaccinés, avec un risque relatif statistiquement significatif de 3,0 pour la maladie de Crohn et de 2,5 pour la colite ulcéreuse. Il existe dans cette étude de nombreuses sources de biais qui pourraient expliquer les différences entre les 3 groupes. Tout d’abord, le groupe exposé au virus et les 2 groupes témoins ne sont pas issus du même groupe de population. L’incidence des maladies inflammatoires chroniques pourrait varier en fonction du lieu, de la période de naissance, de l’âge et du sexe. Ces facteurs ne sont pas contrôlés dans l’analyse. En deuxième lieu, une petite fraction du groupe expérimental a été retrouvée et il est possible que la probabilité de suivi soit associée à l’état de santé des individus. Un individu atteint d’une maladie chronique pourrait être moins mobile et plus enclin à répondre à un questionnaire postal qu’un autre en bonne santé. La manière de recueillir et de valider les informations a été différente dans les 3 groupes. La collecte de données sur la maladie semble avoir été plus sensible dans le groupe expérimental que dans les groupes témoins (questions plus générales dans un groupe et questionnaire rempli par le conjoint dans l’autre). Par ailleurs, on ne donne pas les critères utilisés pour établir les diagnostics et on n’indique pas si la classification finale a été faite en connaissant l’appartenance des sujets à l’un des 3 groupes. Finalement, on avance l’hypothèse que la vaccination ou la maladie rougeoleuse s’est produite à un âge plus avancé dans les groupes témoins que dans le groupe expérimental, sans cependant fournir de preuve. Au Royaume-Uni, un questionnaire postal a été adressé aux 16 875 membres de 2 associations de patients atteints de MICI. Il leur était demandé de spécifier la maladie dont ils souffraient et de donner leur date de naissance. Il leur fallait également donner la date de naissance d’une connaissance, du même âge, mais non atteinte. Le taux de réponse a été de 21%. Les distributions des dates de naissance des cas et des témoins nés entre 1950 et 1968 ont été comparées en regard des 10 épidémies de rougeole enregistrées durant cette période. Les cas n’avaient, pas plus que les témoins, été exposés à une épidémie durant la grossesse ou la première année de vie. Le plan de cette étude est proche de celui de l’étude menée en Suède, mais les résultats divergent. Les antécédents de rougeole des cas et des témoins n’ont pas été relevés et il n’a pas été possible d’affiner l’analyse. La dernière étude visait à comparer les statistiques sur l’incidence de la rougeole au Royaume-Uni, avec l’incidence de la maladie de Crohn dans 3 régions du pays, de 1940 à 1990. Une augmentation progressive de l’incidence de la maladie de Crohn est notée depuis 1940, bien avant la mise en œuvre du programme de vaccination antirougeoleuse, en 1968. Cette observation ne concorde pas avec l’hypothèse que la majorité des cas de maladie de Crohn sont causés par la vaccination en bas âge. Toutefois un risque de faible amplitude ne pourrait être décelé dans ce type d’analyse.
Conclusion That Crohn’s disease and other chronic inflammatory illnesses of the intestine might be caused by a virus such as measles is an interesting hypothesis. Until the present time, microbiological and epidemiological arguments either for or against this hypothesis have not been very 36
Conclusion Que la maladie de Crohn et d’autres inflammations chroniques de l’intestin soient causées par un virus, en particulier par celui de la rougeole, est une hypothèse intéressante. Jusqu’à présent, les arguments microbiologiques et épidémiologiques avancés pour confirmer ou infirmer l’hypothèse ne sont pas très convaincants. Il est
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
convincing. It is not very likely that other epidemiological studies will provide conclusive evidence. In fact, it would be difficult to find a population that includes both individuals who have been exposed to the virus or to the vaccine and individuals who have not been exposed. However, new microbiological studies might prove conclusive. First, it would be necessary to demonstrate that the measles virus is indeed present in the lesions, that it is active, and that it contributes to inflammatory responses. Also, it would be necessary to prove that the pathogenic reaction can be induced by the wild virus and by the attenuated viruses present in vaccines. Strains and attenuation procedures vary from one manufacturer to another, and it is far from certain that all strains have the same ability to persist in tissues and to subsequently produce chronic inflammations. As was stated above, measles vaccine does not seem to be associated with SSPE, although the wild virus may be isolated (with difficulty) in patients with SSPE. The measles virus was isolated neither in patients with Crohn’s disease or other chronic inflammatory diseases (Paget’s disease, active chronic hepatitis, multiple sclerosis) in which a role for it has been claimed on morphological, histological or serological grounds. Current scientific data do not permit a causal link to be drawn between the measles virus and CIBD. While awaiting production and publication of other research, it would not be appropriate to alarm recipents of the vaccine by notifying them of this hypothetical risk, thus jeopardizing an immunization programme of proven benefit.
peu probable que d’autres études épidémiologiques apportent des preuves concluantes. Il serait, en effet, difficile de trouver une population comprenant à la fois des personnes exposées au virus ou au vaccin et des personnes non exposées. Par contre, de nouvelles études microbiologiques pourraient s’avérer déterminantes. Il faudrait tout d’abord démontrer que c’est bien le virus de la rougeole qui est présent dans les lésions, qu’il y est actif et intervient dans la réaction inflammatoire. Il faudrait ensuite apporter la preuve que la réaction pathogène peut être induite par le virus sauvage et les virus atténués présents dans les vaccins. Les souches et les procédés d’atténuation varient d’un fabricant à l’autre et il est loin d’être certain que toutes les souches aient la même capacité de persister dans les tissus et de produire tardivement des inflammations chroniques. Comme on l’a indiqué précédemment, le vaccin antirougeoleux ne semble pas associé à la PESS, alors que le virus sauvage peut être isolé (avec difficulté) chez des patients atteints de PESS. Le virus de la rougeole n’a pas été retrouvé chez des sujets atteints de la maladie de Crohn ou d’autres pathologies inflammatoires chroniques (maladie de Paget, hépatite chronique active, sclérose en plaques) dans lesquelles son rôle a été évoqué sur la base d’arguments morphologiques, histologiques ou sériques. Les données scientifiques actuelles ne permettent pas d’établir une relation de causalité entre le virus de la rougeole et des pathologies inflammatoires chroniques de l’intestin. En attendant que d’autres recherches soient réalisées et publiées il n’y a pas lieu d’effrayer les personnes vaccinées en les informant d’un risque très hypothétique et de mettre ainsi en péril un programme de vaccination dont les avantages sont bien démontrés. Editorial (Relevé des maladies transmissibles au Canada): L’examen ci-dessus remet en question l’allégation de 1993 selon laquelle la vaccination précoce contre la rougeole accroît le risque de développer la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique. La publication de cette étude épidémiologique peu concluante dans une revue aussi prestigieuse que Lancet a suscité une inquiétude tout à fait légitime chez les parents d’enfants qui avaient reçu ou étaient sur le point de recevoir le vaccin antirougeoleux. L’étude a également attiré l’attention des médias au Canada, où l’on envisage des campagnes de revaccination massive, et au Royaume-Uni, où l’on venait de terminer une importante campagne de vaccination massive afin de prévenir une épidémie prévue de rougeole. Les responsables de la santé publique ont réagi rapidement en critiquant l’étude et en présentant des travaux qui réfutaient les allégations mises en avant. L’auteur lui-même a par la suite publié un autre document qui mettait en doute le lien entre le vaccin contre la rougeole et les maladies intestinales inflammatoires. En fin de compte, que l’issue ultime de cette affaire soit positive ou négative, la controverse qu’elle a soulevée a permis de mettre en relief les difficultés que nous éprouvons en tant que société à utiliser de façon rationnelle les données scientifiques, surtout lorsqu’elles ont une incidence sur la santé et la sécurité des enfants. La question de la sécurité des vaccins est loin d’être simple. Les autorités sanitaires prennent toutes les mesures nécessaires afin de mettre en œuvre des programmes qui profitent à l’ensemble de la population. La balance doit pencher du côté des bienfaits plutôt que du côté des risques. Les programmes de vaccination ont permis de prévenir la mort et l’incapacité chez d’innombrables enfants tout en occasionnant très peu de souffrances. Il suffit de penser à l’éradication de la variole et bientôt de la poliomyélite pour apprécier l’intérêt de la vaccination. Aujourd’hui, la population des pays industrialisés n’a pas à endurer le fardeau de la maladie ni même à en être témoin. Puisqu’ils ne voient plus la maladie, certains sont prêts à cesser immédiatement la vaccination. Les travaux qui remettent en question la sécurité des vaccins reçoivent un appui enthousiaste, qu’ils 37
Editorial Comment (Canada Communicable Disease Report): The above review questions the 1993 assertion that early vaccination against measles leads to an increased risk of developing Crohn’s disease and ulcerative colitis. The publication of what amounts to a weak epidemiological study, in a prestigious journal such as the Lancet, caused understandable concern among some parents of children who had received or were about to receive measles vaccine. It also captured media attention in Canada where mass measles revaccination campaigns were being planned, and in the United Kingdom where a large scale immunization campaign to avert a predicted measles epidemic had been completed a short time earlier. The public health community was quick to respond with a critique of the study and to demonstrate work that refuted the article’s claims. The author himself, in fact, later published another article that cast some doubt about the link between the measles vaccine and inflammatory bowel disease. However, whether the ultimate outcome of this work is positive or negative, it is secondary to the difficulties that are faced by society in making rational use of scientific findings, particularly when it comes to the health and safety of children. The field of vaccine safety is a complex arena. Public health authorities do their best to implement programmes that benefit the population as a whole. The balance of risk and benefit must weigh most heavily towards the side of benefit. Immunization programmes have saved countless of children from death or disability while adding almost nothing to the burden of suffering. One only has to look at the eradication of smallpox and soon poliomyelitis to appreciate the value of immunization. Today, the general public in industrialized countries does not bear the burden of disease or witness it. Not seeing disease, some are ready to stop immunizing immediately. Work that questions the safety of vaccines is enthusiastically supported, whether scientifically valid or not,
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
and renews the resolve to ban them. This attitude is shortsighted, however, since continued use of vaccines could eradicate some diseases one day. Only then can the need to vaccinate be eliminated. The public health community is also naturally very concerned about the safety of vaccines. It considers immunization to be a demonstrated benefit and concerns that arise about vaccine safety are something to take seriously, but to be evaluated carefully and always put in perspective. The public health community would also like to stop vaccinating since it would mean that another disease had been eradicated and the burden of suffering from that disease had been eliminated. There is nothing wrong with publishing hypotheses and speculations – it is the basis of scientific curiosity and the springboard to searching for the truth. We must be cautious, however, in accepting such information as evidence to rationalize action. The above review re-emphasizes the need for a critical examination of all new information. Such information, if taken in an uncritical fashion, has the potential to do more harm than good if it raises unjustified concerns. (Based on: Canada Communicable Disease Vol. 23-1, 1 January 1997; Health Canada.) Report,
soient ou non valides sur le plan scientifique, et viennent renforcer la détermination de les bannir. Cette attitude témoigne toutefois d’un manque de perspicacité, car l’usage continu des vaccins pourrait permettre l’éradication d’autres maladies dans l’avenir. Alors seulement pourra-t-on mettre un terme à la vaccination. Il va de soi que les responsables de la santé publique se préoccupent aussi de la sécurité des vaccins. Ils considèrent que la vaccination présente des avantages certains, et que les préoccupations relatives à la sécurité des vaccins ne doivent pas être prises à la légère, mais doivent être soigneusement évaluées et toujours remises dans leur juste perspective. Les responsables de la santé publique souhaiteraient aussi mettre un terme à la vaccination, car cela signifierait qu’une autre maladie a été éradiquée et que les souffrances infligées par cette maladie ont été éliminées à tout jamais. Il n’y a rien de mal à publier des hypothèses et des spéculations – c’est là le fondement de la curiosité scientifique et le moteur de la recherche de la vérité. Il faut cependant faire preuve de circonspection lorsqu’on utilise ces informations pour justifier une action. L’étude ci-dessus fait de nouveau ressortir la nécessité d’effectuer un examen critique de toute nouvelle information. A défaut d’un tel examen, cette information risque de faire plus de tort que de bien si elle suscite des craintes non fondées. (D’après: Relevé des maladies transmissibles Vol. 23-1, 1er janvier 1997; Santé Canada.) au Canada,
Editorial Note: The review of studies investigating whether a link exists between Crohn’s Disease and measles vaccine/virus is an excellent summary of the situation by an independent and highly reputable group of scientists. Since its publication, other studies have been published. One appeared in the Lancet from the East Dorset Gastroenterology Group (Lancet 1997, Vol. 350, pp. 764-766) whose findings also “provide no support for the hypothesis that measles vaccination in childhood predisposes to the later development of either IBD overall or Crohn’s disease in particular”. Two other recent studies (Lancet 1997, Vol. 349, p. 473, and British Medical Journal 1998, Vol. 316, pp. 196-197) have also failed to confirm the previously reported high risk of Crohn’s disease in individuals exposed to measles virus in utero. These latest findings led the British Medical Jounal’s Editor’s Choice to declare “the hypothesis dead”. Three types of evidence now weigh against the hypothesis that measles vaccine/virus causes Crohn’s disease. They are: Biological. The pathogenic process in SSPE involves persistence of the virus with chronic inflammation. The incidence of this sequela has declined dramatically since the introduction of measles vaccine. In contrast, Crohn’s disease incidence has increased over the same period, indicating a different pathogenesis from SSPE. Microbiological. Published studies purporting to demonstrate evidence of measles virus in the gut lesions have been inconclusive, reporting subjective findings. One study using the chain polymerization technique, the most sensitive and specific for identifying the virus, suggested a virus other than measles could be present in Crohn’s lesions. Epidemiological. A number of weaknesses in the design of 3 epidemiological studies leaves major questions unanswered. More important, a steady rise in Crohn’s disease has been observed since 1940, well before the introduction of measles vaccine. In summary, WHO agrees with the opinion of the Editorial of the Canadian Communicable Disease Report (above) and the most recent Lancet and British Medical Journal studies which convincingly state that the hypothesis remains just that – an unproven hypothesis. These 38
Note de la Rédaction: Cette mise au point bibliographique sur l’association entre la maladie de Crohn et le virus ou le vaccin rougeoleux est un excellent résumé de la situation dû à un groupe de chercheurs indépendants de grande réputation. Depuis sa publication, d’autres études ont été publiées. L’une, de l’East Dorset Gastro-enterology Group, est parue dans le Lancet (Lancet 1997, Vol. 350, pp. 764-766). Elle parvient également à la conclusion que rien en général ne sous-tend l’hypothèse que la vaccination antirougeoleuse de l’enfant prédispose à l’apparition ultérieure d’une maladie inflammatoire de l’intestin, et en particulier à celle de la maladie de Crohn. Deux autres études récentes (Lancet 1997, Vol. 349, p. 473 et British Medical Journal 1988, Vol. 316, pp. 196197) ne parviennent pas non plus à confirmer le risque élevé de maladie de Crohn chez les individus exposés au virus rougeoleux in utero. Ces derniers résultats ont conduit l’auteur de l’éditorial du British Medical Journal à déclarer l’hypothèse non fondée. Trois arguments permettent désormais de rejeter l’hypothèse d’un lien entre le vaccin ou le virus rougeoleux et la maladie de Crohn: Biologiques. La pathogénie de la PESS implique la persistance du virus associé à une inflammation chronique. L’incidence de telles séquelles a considérablement baissé depuis l’adoption du vaccin antirougeoleux. En revanche, l’incidence de la maladie de Crohn a augmenté pendant la même période, indiquant un mécanisme pathogène différent de celui de la PESS. Microbiologiques. Les études publiées prétendant démontrer la présence du virus rougeoleux dans les lésions intestinales ne permettent pas de conclure, les observations rapportées étant subjectives. Une seule étude, celle qui a utilisé la PCR, la technique la plus sensible et spécifique, pour identifier le virus laisse entendre qu’un virus autre que le virus rougeoleux serait présent dans les lésions de la maladie de Crohn. Epidémiologiques. L’existence d’un certain nombre de failles dans les 3 études épidémiologiques laisse des questions capitales sans réponse. Il est important de noter qu’on assiste à une expansion de la maladie de Crohn depuis 1940, soit bien avant l’introduction de la vaccination antirougeoleuse. En résumé, l’opinion de l’OMS concorde avec celle de l’Editorial du Relevé des maladies transmissibles au Canada (ci-dessus) et des dernières études publiées dans le Lancet et le British Medical Journal, qui exposent de façon convaincante que l’hypothèse n’est qu’une hypothèse – c’est-à-dire non prouvée. Ces études sont sans consé-
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
studies have no implications for immunization programmes throughout the world which use measles-containing vaccines – measles vaccines are among the safest and most cost-effective vaccines ever invented.
quence sur les programmes de vaccination appliqués dans le monde qui utilisent un vaccin antirougeoleux – les vaccins antirougeoleux sont parmi les plus sûrs et les plus efficaces jamais développés.
Influenza Croatia (2 February 1998). Influenza A(H1N1) virus was isolated from a 3-year-old child in a paediatric hospital in Zagreb. Additional influenza virus isolates have been obtained from other children in the same department of the hospital. France (28 January 1998).1 The number of influenza A virus isolates increased in different parts of country, but overall influenza activity remained sporadic in January. Some influenza B was also diagnosed. Hungary (16 January 1998).2 Morbidity from respiratory infections has remained low, but a few sporadic cases of influenza A have been reported along with other respiratory viruses. Israel (19 January 1998).3 The number of influenza virus isolates from sentinel clinics increased at the end of December and influenza was widespread in the first week of January. Activity remained high during January. Both influenza A(H1N1) and influenza A(H3N2) viruses have been reported, but 80% have been H3N2. Italy (30 January 1998).4 Influenza A virus has now been isolated from sporadic cases and during local outbreaks in Florence, Genoa, Milan, Modena and Parma. Some have been further subtyped as influenza A(H3N2). A few sporadic cases of influenza B have also been reported. Japan (30 January 1998).4 The number of influenza A(H3N2) virus isolates continued to increase during January and an increasing number were observed during outbreaks in schools. A sporadic isolate of influenza A(H1N1) virus and 1 isolate of influenza B virus were reported in January. Netherlands (26 January 1998).4 Two additional sporadic cases of influenza A and 1 of influenza B were confirmed during January. The influenza A virus isolates have been subtyped as influenza A(H3N2). Russian Federation (2 February 1998).3 Influenza A(H1N1) virus was isolated from a sporadic case in Ekaterinburg and from 4 cases in children during a local outbreak in Moscow in January. Influenza B virus was also isolated from a sporadic case in Moscow. Influenza activity was low in the first 3 weeks of January throughout the country, but morbidity increased above the epidemic threshold in Khabarovsk in the far east during the last week of the month. United States of America (30 January 1998).5 In the week ending 27 January, 44 states, Washington, DC and New York City reported regional or widespread influenza activity. Mortality from influenza and pneumonia exceeded the expected level for the third consecutive week and sentinel reporting of influenza-like illness was above baseline levels (0%-3%) overall and ranged between 4% and 8% in 6 of the 9 regions. Eight per cent of the over 36 000 specimens investigated so far this season yielded an influenza virus. Eight were influenza B, and of the influenza A viruses further subtyped, 1 was influenza A(H1N1) and the rest influenza A(H3N2). 1 2
Grippe Croatie (2 février 1998). Le virus grippal A(H1N1) a été isolé sur un enfant de 3 ans dans un hôpital pédiatrique de Zagreb. D’autres isolements de virus grippaux ont été prélevés sur différents enfants du même service hospitalier. France (28 janvier 1998).1 Le nombre d’isolements de virus grippaux A s’est accru dans différentes parties du pays, mais globalement l’activité grippale est restée sporadique en janvier. De la grippe B a aussi été diagnostiquée. Hongrie (16 janvier 1998).2 La morbidité due aux infections respiratoires est restée faible, mais quelques cas sporadiques de grippe A ont été signalés de même que d’autres virus respiratoires. Israël (19 janvier 1998).3 Le nombre d’isolements de virus grippaux provenant des dispensaires sentinelles s’est accru à la fin décembre et la grippe était étendue au cours de la première semaine de janvier. L’activité est restée élevée en janvier. Des virus grippaux A(H1N1) et A(H3N2) ont été signalés, mais dans 80% des cas il s’agissait du sous-type H3N2. Italie (30 janvier 1998).4 Le virus grippal A a maintenant été isolé sur des cas sporadiques et au cours de flambées locales à Florence, Gênes, Milan, Modène et Parme. Certains virus ont été caractérisés comme appartenant au sous-type H3N2. Quelques cas sporadiques de grippe B ont aussi été signalés. Japon (30 janvier 1998).4 Le nombre d’isolements de virus grippaux A(H3N2) a continué de s’accroître en janvier et un nombre accru a été observé au cours de flambées dans des écoles. Un isolement sporadique de virus A(H1N1) et 1 isolement de virus B ont été signalés en janvier. Pays-Bas (26 janvier 1998).4 Deux autres cas sporadiques de grippe A et 1 de grippe B ont été confirmés en janvier. Les isolements de virus grippaux A ont été caractérisés comme appartenant au sous-type H3N2. Fédération de Russie (2 février 1998).3 Le virus grippal A(H1N1) a été isolé sur un cas sporadique à Iekaterinbourg et sur 4 cas chez des enfants au cours d’une flambée locale à Moscou en janvier. Le virus grippal B a aussi été isolé sur un cas sporadique à Moscou. L’activité grippale a été faible dans tout le pays au cours des 3 premières semaines de janvier, mais la morbidité a dépassé le seuil épidémique à Khabarovsk, dans la partie extrême-orientale, durant la dernière semaine du mois. Etats-Unis d’Amérique (30 janvier 1998).5 Au cours de la semaine qui s’est achevée le 27 janvier, 44 Etats, Washington, DC et la ville de New York ont signalé une activité régionale ou étendue. La mortalité due à la grippe et à la pneumonie a dépassé le niveau attendu pour la troisième semaine consécutive et les rapports sentinelles sur les syndromes grippaux ont dépassé les niveaux de base (0%-3%) globalement, se situant entre 4% et 8% dans 6 des 9 régions. Huit pour cent des plus de 36 000 échantillons étudiés jusqu’ici cette saison ont produit un virus grippal. Huit étaient des virus grippaux B, et sur les virus grippaux A étudiés de manière plus approfondie, 1 était un virus grippal A(H1N1) et le reste des virus A(H3N2). Voir No 51/52, 1997, p. 387. Voir No 50, 1997, p. 379. 3 Voir No 1/2, 1998, p. 7. 4 Voir No 5, 1998, p. 31. 5 Voir No 4, 1998, p. 24. 2 1
See No. 51/52, 1997, p. 387. See No. 50, 1997, p. 379. 3 See No. 1/2, 1998, p. 7. 4 See No. 5, 1998, p. 31. 5 See No. 4, 1998, p. 24.
39
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 6, 6 FEBRUARY 1998 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 6, 6 FÉVRIER 1998
Cholera in Mozambique On 3 February 1998, the Ministry of Health informed WHO of 5 laboratory-confirmed cases of cholera identified in Beira City, Sofala Province. The poor sanitary conditions in Beira had deteriorated following the storm which affected the central region of the country in January. As Beira is a port city with direct land communication to neighbouring countries (the “Beira corridor”), the Ministry of Health and WHO have advised those countries to strengthen their epidemiological surveillance for early detection of cases and to reinforce their preparedness activities.
Le choléra au Mozambique Le 3 février 1998, le Ministère de la Santé a informé l’OMS que 5 cas de choléra confirmés en laboratoire avaient été identifiés dans la ville de Beira, province de Sofala. Les conditions sanitaires précaires à Beira se sont détériorées à la suite de l’orage qui a touché la région centrale du pays en janvier. Comme Beira est une ville portuaire qui communique par voie terrestre avec les pays voisins (le «corridor de Beira»), le Ministère de la Santé et l’OMS ont conseillé à ces pays de renforcer leur surveillance épidémiologique en vue de la détection rapide des cas ainsi que leurs activités de préparation aux épidémies.
Cholera-like diarrhoeal disease in the Congo Since November 1997, 445 cases of cholera-like diarrhoeal disease of which 83 were fatal (case-fatality rate 20%) have been reported in Pointe-Noire in the southern part of the country. The cases occurred between 7 November 1997 and 27 January 1998. Vibrio cholerae O1 has been isolated from 6 specimens at the Institut national de Recherche médicale, Kinshasa, Democratic Republic of the Congo. Representatives of the Ministry of Health, WHO, Médecins sans Frontières, UNICEF, the International Red Cross and other nongovernmental organizations met on 1 February to develop a control strategy and establish a national and regional committee to coordinate activities. A team from WHO has been sent to the outbreak area to assist in the investigation and control activities.
Maladie diarrhéique ressemblant au choléra au Congo Depuis novembre 1997, 445 cas de maladie diarrhéique ressemblant au choléra, dont 83 mortels (taux de létalité 20%), ont été signalés à Pointe-Noire, dans la partie méridionale du pays. Les cas sont survenus entre le 7 novembre 1997 et le 27 janvier 1998. Vibrio cholerae O1 a été isolé sur 6 échantillons à l’Institut national de Recherche médicale de Kinshasa, République démocratique du Congo. Des représentants du Ministère de la Santé, de l’OMS, de Médecins sans Frontières, de l’UNICEF, de la Croix-Rouge internationale et d’autres organisations non gouvernementales se sont réunis le 1er février pour établir une stratégie de lutte et mettre sur pied un comité national et régional afin de coordonner les activités. Une équipe de l’OMS a été envoyée dans la zone de la flambée pour appuyer les activités d’investigation et de lutte.
DISEASES SUBJECT TO THE REGULATIONS
MALADIES SOUMISES AU RÈGLEMENT
Notifications received from 30 January to 5 February 1998 C – cases, D – deaths, ... – data not yet received, i – imported, r – revised, s – suspect
Notifications reçues du 30 janvier au 5 février 1998 C – cas, D – décès, ... – données non encore disponibles, i – importé, r – révisé, s – suspect
Cholera • Choléra Africa • Afrique C Congo1 7.XI-30.I2 ....................................................... 445 832 Comoros – Comores ...-31.I2 ......................................................... 64 12 Mozambique1 27.I2 ........................................................... 5 02 D2
Asia • Asie C Hong Kong Special Administrative Region of China – Hong Kong, Région administrative spéciale de la Chine ........................................................... 2 1 2
D2
4.II2 02
See note above. – Voir note ci-dessus. Date of notification. – Date de la notification.
Newly infected areas as at 5 February 1998 For criteria used in compiling this list, see No. 40, 1997, p. 304.
Zones nouvellement infectées au 5 février 1998 Les critères appliqués pour la compilation de cette liste sont publiés dans le No 40, 1997, p. 304.
Cholera • Choléra Africa · Afrique Congo Kouilou Region Pointe-Noire
Mozambique Sofala Province Beira City
s WWW access: http://www.who.ch/wer/wer_home.htm FTP: ftp.who.ch, directory/pub/wer. Username anonymous E-Mail: send message subscribe wer-reh to majordomo@who.ch Telex: 415416 Fax: (41-22) 791 41 98 Automatic fax reply service: Fax (41-22) 791 46 66 for reply in English Price of the Weekly Epidemiological Record Annual subscription Sw. fr. 230.– 6.700 02.98
s Accès WWW: http://www.who.ch/wer/wer_home.htm FTP: ftp.who.ch, répertoire/pub/wer. Nom de l’utilisateur anonymous Courrier électronique: envoyer message subscribe wer-reh à majordomo@who.ch Télex: 415416 Fax: (41-22) 791 41 98 Service automatique de réponse par fax: Fax (41-22) 791 46 67 pour une réponse en français Prix du Relevé épidémiologique hebdomadaire Abonnement annuel Fr. s. 230.– ISSN 0049-8114 40 Printed in Switzerland