Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 : orientations provisoires, 17 mars 2021

Organisation mondiale de la Santé 20 avenue Appia 1211-Genève 27 Suisse www.who.int 17 MARS 2021 Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 OR IENTAT IONS PROV ISO IRES É T A T D E P R É P A R A T I O N D E S P A Y S E T A D M I N I S T R A T I O N D E S V A C C I N S

Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 17 M A R S 2 0 21 OR IE N TAT ION S P R OV I S O IR E S L’OMS continue de surveiller de près la situation pour relever tout changement susceptible d’affecter ces orientations provisoires. Si certains facteurs devaient évoluer, l’OMS publierait une nouvelle mise à jour. Sinon, ce document expirera deux ans après sa date de publication. Traduction par Green Ink Publishing Services Ltd. L’OMS ne saurait être tenue pour responsable du contenu ou de l’exactitude dela présente traduction. En cas d’incohérence entre la version anglaise et la version française, la version anglaise est considérée comme la version authentique faisant foi. © Organisation mondiale de la Santé, 2021. Certains droits réservés. Le présent document est disponible sous la licence CC BY-NC-SA 3.0 IGO. La mention de firmes spécifiques ou de produits appartenant à certains fabricants ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l’Organisation mondiale de la Santé de préférence à d’autres firmes ou produits de nature analogue qui ne sont pas cités dans le présent document. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/vaccine_effectiveness/measurement/2021.1 iii Table des matières Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v Abréviations, acronymes, sigles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi Points à retenir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1 Finalité du présent guide et public ciblé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2 Épidémiologie de la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.3 Situation vaccinale contre la COVID-19, statut réglementaire et considérations d’ordre politique . . . . . . . . 3 1.4 Critères à satisfaire pour effectuer des évaluations de l’efficacité vaccinale des vaccins contre la COVID-19 – Suggestions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2. Le rôle de l’efficacité vaccinale (EV) et des études d’impact des vaccins contre la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . 5 2.1 Le rôle des études sur l’efficacité vaccinale (EV) dans l’évaluation des vaccins contre la COVID-19 . . . . . . . 5 2.2 Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3. Résultats d’intérêt des évaluations de l’EV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.1 Décès liés à la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.2 Maladies graves liées à la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.3 Maladie symptomatique liée à la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3.4 Infection et transmission de la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 3.5 Résultats confirmés en laboratoire versus résultats syndromiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.6 Durée de la protection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 4. Évaluation d’un dossier de vaccination contre la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 5. Mesure des covariables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 6. Plans d’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 6.1 Études de cohorte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 6.2 Étude de cas-témoins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 6.3 Étude de cas-témoins à tests négatifs (TND) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 6.4 La méthode de dépistage (méthode cas-population) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 6.5 Régression par discontinuité (RD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 8. Points essentiels concernant les laboratoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 8.1 Tests de dépistage pour confirmation du diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 8.1.1 Méthodes de laboratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 8.1.2 Prélèvement des échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 8.1.3 Type d’échantillon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 8.2 Caractérisation génomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 8.3 Dépistage des infections antérieures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 9. Considérations d’ordre statistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 9.1 Taille de l’échantillon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 9.1.1 Étude de cohorte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 9.1.2 Étude de cas-témoins et étude de cas-témoins à tests négatifs (méthode TND) . . . . . . . . . . . . . . . . 32 9.2 Appariement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 9.3 Collecte, gestion et analyse des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 9.3.1 Collecte et gestion des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 9.3.2 Caractérisation des participants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 iv 9.3.3 Approches analytiques pour estimer les rapports de taux brut/d’odds ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 9.3.4 Évaluation et ajustement des facteurs confondants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 9.3.5 Temps écoulé depuis la vaccination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 9.3.6 Analyses finales de l’EV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 9.3.7 Analyses supplémentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 9.3.8 Interprétation et extrapolation des résultats obtenus lors des évaluations de l’EV . . . . . . . . . . . . . . 36 9.3.9 Regroupement des données issues de multiples évaluations de l’EV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 10. Plateformes disponibles pour procéder à l’évaluation de l’EV contre la COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 11. Protection des sujets humains et consentement éclairé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 12. Notification des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Références . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Annexe 1 : Exemples de protocoles de recherche sur l’efficacité des vaccins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Annexe 2 : Taille des échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Annexe 3 : Définitions possibles des cas ; critères d’inclusion et d’exclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 vRemerciements Nous remercions Daniel Feikin et Minal K Patel du Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques de l’OMS pour avoir présidé à la coordination de l’élaboration du présent document. Nous remercions également les personnes citées ci-après pour leur contribution technique à ce document d’orientation : Qian An (Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies [US CDC]) Isabel Bergeri (Programme mondial de lutte contre la grippe, OMS) Joe Bresee (US CDC) Ben Cowling (Université de Hong Kong) Natasha Crowcroft (Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques, OMS) Kamal Fahmy (Bureau régional de l’OMS pour la Méditerranée orientale) Siddhivinayak Hirve (Programme mondial de lutte contre la grippe, OMS) Michael Jackson (Institut permanent de recherche sur la santé de Kaiser, Washington) Sudhir Joshi (Bureau régional de l’OMS pour l’Asie du Sud-Est) Gagandeep Kang (Collège médical chrétien, Vellore, Inde) Mark Katz (Bureau régional de l’OMS pour l’Europe) Claudio Lanata (Institut de recherche pour la nutrition, Pérou) Maïna L’Azou Jackson (Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies) Marc Lipsitch (Université d’Harvard, États-Unis d’Amérique) Jason Mwenda (Bureau régional de l’OMS pour l’Afrique) Francisco Nogareda (Consultant auprès de l’Organisation panaméricaine de la santé) Walt Orenstein (Université Emory, États-Unis d’Amérique) Justin Ortiz (Université de Maryland, États-Unis d’Amérique) Richard Pebody (Bureau régional de l’OMS pour l’Europe) Tamara Pilishvili (US CDC) Alba Maria Ropero (Organisation panaméricaine de la santé) Stephanie Schrag (US CDC) Peter Smith (London School of Hygiene and Tropical Medicine, Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d’Irlande du Nord) Padmini Srikantiah (Fondation de Bill et Melinda Gates) Lorenzo Subissi (Unité des maladies émergentes et des zoonoses, OMS) Marta Valenciano (Epiconcept) David Vaughn (Fondation de Bill et Melinda Gates) Jennifer Verani (US CDC) Annelies Wilder-Smith (Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques, OMS) Kim Mulholland (Royal Children’s Hospital, Melbourne, Australie, et London School of Hygiene and Tropical Medicine, Royaume-Uni) et Marc-Alain Widdowson (Institut de médecine tropicale, Anvers, Belgique) ont effectué un examen critique du présent document. vi BPCO bronchopneumopathie chronique obstructive, bronchite chronique CE Commission d’éthique CEM suivi des événements survenant dans une cohorte de patients CEPI Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies CLIA tests immunologiques par chimiluminescence COVID-19 La COVID-19, nouveau coronavirus SARS-CoV-2, maladie à coronavirus 2019 ECMO oxygénation par membrane extracorporelle ECT étude de cas-témoins ELISA méthode immunoenzymatique ELISA, technique Elisa EUA autorisation d'utilisation d'urgence EUL procédure de l’OMS relative à l’autorisation d'utilisation d’urgence (au titre du protocole EUL) EV efficacité des vaccins, efficacité vaccinale Hib Haemophilus influenzae de type b IC intervalle de confiance INP interventions non pharmaceutiques IRAS infection respiratoire aiguë sévère IVIR-AC Comité consultatif sur la vaccination et la recherche sur la mise en œuvre des vaccins LFI tests immunologiques à flux latéral MAPI manifestation postvaccinale indésirable OAM organisme d'assurance maladie OMS Organisation mondiale de la Santé OR Odds ratio OR ajusté odds ratio ajusté PAD pression artérielle diastolique PAS pression artérielle systolique PRFI pays à revenu faible et intermédiaire RD régression par discontinuité RRa risque relatif ajusté RT-PCR réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse en temps réel, la RT-PCR en temps réel/Test (de dépistage) RT-PCR SAGE Groupe stratégique consultatif d'experts de l’OMS sur la vaccination SDRA syndrome de détresse respiratoire aiguë SSE statut socioéconomique STG syndrome de type grippal STROBE Initiative STROBE pour l’amélioration de la qualité des rapports d’étude observationnelle TANV taux d’attaque chez les non-vaccinés, taux d’attaque chez les individus non vaccinés TAV taux d’attaque chez les vaccinés, taux d’attaque chez les individus vaccinés TND étude cas-témoins à tests négatifs, méthode « Test Negative Design », la TND US CDC ou CDC Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies USI unité de soins intensifs VAED maladie aggravée par la vaccination VRI voies respiratoires inférieures VRS virus respiratoire syncytial VRS voies respiratoires supérieures Abréviations, acronymes, sigles vii Points à retenir Le présent document fournit des directives sur les meilleures pratiques à adopter pour évaluer l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 à partir de plans d’étude observationnelle. Il examine des éléments essentiels à prendre en considération au niveau du plan, de l’analyse et de l’interprétation des évaluations de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 en raison du fait que, même dans des contextes où la complétude et la qualité des données sont élevées, il est pas impossible d’obtenir des résultats qui soient faussés. Bien que cette orientation cible principalement les évaluations entreprises dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), la plupart de ses concepts concernent également les évaluations de l’EV dans des environnements à revenu élevé. Liste des points essentiels détaillés dans ce document : La complexité et la prédisposition aux biais des évaluations de l’EV contre la COVID-19 justifient qu’il n’est pas demandé à tous les pays, qui introduisent des vaccins contre la COVID-19, qu’ils effectuent ces évaluations. Une liste de contrôle de critères à respecter est fournie aux pays qui envisagent de procéder à ces évaluations. Les évaluations de l’EV ont plusieurs objectifs : évaluer la performance des vaccins à l’échelle mondiale, permettre de trouver des solutions aux lacunes que mettent en évidence les essais cliniques (notamment l’efficacité chez les sous-groupes, l’efficacité contre les variants qui sont sujets d’inquiétude et la durée de la protection), contribuer à la création de modèles d’impact et fournir une confirmation en post-autorisation de l’efficacité des produits conditionnellement avalisés. Dans la plupart des contextes, les complications qui sont les plus réalistes à évaluer dans le cadre des évaluations de l’EV sont les maladies symptomatiques et les maladies graves. À noter que, tout en étant infiniment importantes du point de vue de la santé publique, les études de l’EV (efficacité vaccinale) au regard de la mortalité, des infections et de la transmission, appellent à un besoin d’études spéciales ciblées disposant de plus vastes ressources. Nous recommandons d’utiliser les résultats confirmés en laboratoire lors des évaluations de l’EV. À vrai dire, nous préconisons à ce stade de faire appel à la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse en temps réel (rRT-PCR) pour effectuer les tests des participants en laboratoire. Des échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours suivant l’apparition de la maladie. Nous déconseillons vivement d’avoir recours à la vaccination auto-déclarée contre la COVID-19 en tant que seule source indiquant qu’une personne a été vaccinée, ceci en raison des biais de rappel et de manque d’informations sur les produits. L’analyse primaire doit comporter une vaccination dûment documentée et une analyse secondaire doit inclure une vaccination auto-déclarée. Même s’il comporte des biais potentiels, nous recommandons d’utiliser la TDN (étude de cas-témoins à test négatifs) qui est la méthode d’évaluation de l’EV la plus efficace et logistiquement réalisable dans le cas des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), offrant en outre l’avantage de permettre d’établir un certain degré de comparabilité entre des cas et des témoins qui sont tous à la recherche de soins contre une maladie similaire dans les mêmes établissements. D’autres méthodes peuvent être envisagées  : études de cohorte, études de cas-témoins, et la méthode de dépistage (réalisable dans certains lieux disposant d’informations faibles sur la couverture vaccinale à différents moments de la période d’étude). En raison du manque de randomisation de la vaccination dans des circonstances réelles, tous les plans d’étude observationnelle sont sujets à des biais du fait que souvent les risques de maladie, auxquels sont exposés les sujets vaccinés, ne sont pas les mêmes que ceux des personnes non vaccinées, et ce indépendamment de la vaccination. Au nombre des biais à retenir en particulier, nous citerons : la confusion induite par la recherche de coins de santé ou le risque d’exposition, la classification erronée des résultats due à des erreurs de diagnostic, dans la période précédant l’infection au SARS-CoV-2, et les perturbations inopinées de l’affaiblissement de la Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 viii protection vaccinale. Sachez qu’il est essentiel de collecter des covariables clés pour contrôler les biais créés par les facteurs confondants lors de l’analyse. Lors de l’analyse primaire des études de l’EV, il est recommandé d’adopter une approche réfléchie avant de considérer qu’un sujet est éventuellement protégé dès que se sont écoulés les 14 jours suivant l’administration de la première dose du vaccin (c.-à-d. le temps nécessaire pour protéger la majorité des sujets vaccinés, dans le cas de la plupart des vaccins), et dès que se sont écoulés les 7 à 14 jours suivant l’administration de la seconde dose du vaccin (si applicable). Il est possible d’effectuer des analyses secondaires postvaccinales à différents intervalles de temps dans un souci d’éclairer les futures politiques vaccinales. L’objectif de l’analyse primaire est de comparer des personnes à qui l’on administre le nombre de doses recommandées avec des sujets non vaccinés  ; alors que les analyses secondaires incluent des personnes partiellement vaccinées, des personnes recevant des doses de deux vaccins différents, des sous-groupes ciblés, des variants viraux, et un historique des infections ou pathologies antérieures au SARS-CoV-2 lorsque disponible. Même si la vaccination partielle et le recours à l’utilisation de différents vaccins pour compléter un schéma vaccinal ne sont pas à présent recommandés par l’OMS, il se pourrait que ces recours deviennent réalité et que leurs résultats concourent à optimiser les futures politiques vaccinales. Il se peut que les estimations de l’EV qui diffèrent de l’efficacité notée dans les essais cliniques soient ou non valides, c’est pourquoi il est recommandé de procéder à une investigation approfondie des raisons à l’origine de cette différence. Des plateformes déjà en place, que l’on peut utiliser pour évaluer l’EV, englobent entre autres : des systèmes de surveillance des infections respiratoires aiguës (IRAS), de surveillance de syndrome de type grippal (STG), la surveillance syndromique d’autres maladies dans des hôpitaux sentinelles, la surveillance des agents de santé, les bases de données administratives et des éclosions bien circonscrites. Nous recommandons de prescrire une notification standardisée des résultats des études entreprises, en s’inspirant des directives de l’Initiative STROBE pour l’amélioration de la qualité des rapports d’étude observationnelle, ainsi que des autres éléments spécifiques à la COVID-19 que nous proposons et décrivons ci-après. 11. Introduction 1.1 Finalité du présent guide et public ciblé Depuis son émergence en décembre 2019, SARS-CoV-2, le virus à l’origine de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a eu des effets dévastateurs aux quatre coins du monde. Le 28 février 2023, plus de 110 millions de personnes étaient atteintes de cette maladie et plus de 2,5 millions de personnes sont décédées de la COVID-19 (1). Même si la plupart des décès dus à la COVID-19 touchent les personnes d’un certain âge et les personnes souffrant de pathologies comorbides chroniques, cette maladie a aussi provoqué la mort de personnes de tous âges. Venant s’ajouter à cela, la pandémie étant la cause d’une morbidité endémique, il a fallu prendre des mesures dévastatrices pour l’économie mondiale. Les efforts déployés pour mettre au point une multitude de vaccins, pour riposter à la pandémie et pour protéger le monde contre la maladie COVID-19, représentent une avancée inégalée dans l’histoire de la santé publique. Fin 2020, l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre de la procédure EUL a été délivrée à trois vaccins contre la COVID-19 par les autorités de réglementation, de niveau de maturité 4, – une décision fondée sur des critères de sécurité et d’efficacité prédéfinis. Au moins plusieurs douzaines d’autres vaccins sont actuellement en cours d’essais cliniques (2). Dès décembre 2020, les vaccins ont commencé à être déployés selon divers plans d’allocation, différents d’un pays à l’autre. En général, ces plans s’appuient sur des critères de risque de maladies graves ou de décès, sur des principes éthiques d’impartialité et d’équité, et sur des considérations de relance des économies actuellement au point mort (3, 4). Grâce à l’intensification de la capacité de production des vaccins et à l’autorisation octroyée d’utiliser de nouveaux produits, les critères d’allocation s’élargiront jusqu’à ce que l’approvisionnement permette une utilisation à grande échelle des vaccins. Comme c’est le cas lors de la sortie d’un nouveau vaccin, pendant les phases initiales de mise en œuvre, il sera essentiel d’effectuer des évaluations post-introduction pour résoudre les nombreuses questions encore en suspens concernant la performance desdits vaccins. Lorsqu’un vaccin est administré en dehors des populations participant aux essais, les effets peuvent ne pas être les mêmes selon les zones géographiques ou les sous-populations. Il se peut aussi que l’efficacité vaccinale (EV) varie en fonction de la gravité des maladies, de l’infection et de l’infectiosité et des tout nouveaux variants du virus. Par ailleurs, il faudra gérer d’importantes questions programmatiques, dont l’efficacité des schémas vaccinaux incomplets (soit à 1, 2, 3 doses), la variation des intervalles entre les doses et l’interchangeabilité des différents produits vaccinaux. Il faut aussi tenir compte du fait que la capacité sous-optimale de la chaîne du froid, les décalages de calendrier et les livraisons de doses incomplètes peuvent avoir une incidence sur la performance de certains vaccins. Autre considération : il se pourrait que les vaccins soient moins efficaces face à de nouveaux variants. En dernier point, précisons que l’évaluation de la durée de la protection vaccinale n’est pas une affaire d’un jour, mais d’études à long terme. En fait, ce document contient des directives sur les meilleures pratiques à adopter pour mener des évaluations post-introduction vaccinale de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19. La plupart des résultats d’essais cliniques provenant sans doute de populations de pays à revenu élevé et intermédiaire, il sera particulièrement important d’évaluer l’efficacité vaccinale dans des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI). Ce document met l’accent sur les approches les plus réalisables à adopter dans les PRFI. Il convient de noter que les directives expliquant comment conduire des évaluations de l’EV des vaccins contre la COVID-19 s’apparentent, à bien des égards, aux directives de l’OMS expliquant comment évaluer l’EV dans les études observationnelles, notamment sur les vaccins contre le rotavirus, la grippe et l’Haemophilus influenzae de type b (Hib) et le pneumocoque (5–7). En raison de ses similarités en présentation clinique et en épidémiologie, ce document d’orientation s’inspire largement des directives portant sur l’efficacité vaccinale contre la grippe. Cela dit, il est bon de noter que plusieurs spécificités bien distinctes de la situation épidémiologique COVID-19 et des vaccins contre la COVID-19 sont source d’enjeux majeurs pour les évaluations et requièrent l’adoption d’approches inédites. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 2 Ce guide est avant tout destiné aux investigateurs et aux praticiens de santé publique, qui ont pour tâche d’élaborer des évaluations observationnelles sur l’EV contre la COVID-19 et de les mener à bien, ainsi qu’aux décideurs politiques qui les interpréteront et en appliqueront les résultats. Il se propose de définir les éléments d’importance à prendre en compte concernant l’élaboration, l’analyse et l’interprétation des évaluations de l’efficacité vaccinale contre la COVID-19, car il se pourrait qu’apparaissent des résultats biaisés même dans des contextes où la complétude et la qualité des données sont extrêmement élevées. Par ailleurs, ces recommandations tendent aussi à garantir un niveau de comparabilité et de complétude des rapports d’études qui, de facto, permettra d’établir une comparabilité entre les diverses études. Attention ! Nous ne recommandons pas à tous les pays qui introduisent des vaccins contre la COVID-19 de conduire des évaluations de l’efficacité vaccinale (EV) contre la COVID-19. En toute probabilité, les évaluations de l’EV de différents vaccins seront menées par plusieurs pays, les résultats obtenus devant théoriquement être applicables à d’autres pays de la même région, où les populations, l’évolution de la pandémie de COVID-19 et les systèmes d’immunisation sont pratiquement les mêmes. Le besoin d’estimations de l’EV spécifiques à un pays ou à une région pour lui permettre d’élaborer sa politique vaccinale, ainsi que sa capacité à mener des évaluations rigoureuses – qui réduiront les biais au minimum et optimiseront les chances d’obtenir des résultats précis – détermineront la décision de procéder aux évaluations de l’efficacité vaccinale. 1.2 Épidémiologie de la COVID-19 La COVID-19 a été identifiée pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019. Le 30 janvier 2020, l’OMS déclarait que la COVID-19 constituait une urgence de santé publique de portée mondiale et, le 11 mars 2020, elle qualifiait l’épidémie de COVID-19 de pandémie. Les connaissances sur la transmission du virus SARS-CoV-2, virus responsable de la pandémie, ne cessent de s’élargir au fur et à mesures de l’évolution de la situation. Selon de nouveaux éléments d’informations reposant sur des observations factuelles, dont nous disposons, il semblerait que le SARS-CoV-2 se répande principalement dans la population lorsqu’une personne infectée entre en contact direct avec une autre personne (8, 9). La période d’incubation estimée (dès le moment de l’infection à l’apparition des premiers symptômes) est de 2 à 14 jours, la médiane étant de 5 jours. Il est important de signaler que même si l’infection peut être asymptomatique, elle n’en est pas moins transmissible (10–12). Les symptômes de la COVID-19 les plus divers ont été signalés, dont les plus courants sont un début de forte fièvre, des frissons, une toux et de la difficulté à respirer ; il apparaît que la perte de l’odorat et du goût sont des symptômes plus fréquents que dans le cas d’autres infections virales respiratoires. En fait, la majorité des infections par le SARS-CoV-2 est soit asymptomatique, soit prend la forme d’une maladie bégnine. Certains sujets développeront un syndrome aigu post-COVID-19 (encore désigné «  COVID longue  »). Des données émanant de plusieurs pays suggèrent que 14 % à 19 % des personnes malades sont hospitalisées et que 3 % à 5 % d’entre elles développeront une grave maladie nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI) due à des complications (13–15). Des résultats radiologiques ont permis de détecter dans le parenchyme pulmonaire des aspects verre dépoli même parmi des personnes modérément symptomatiques. Il est confirmé que les personnes d’un certain âge, en particulier les sujets de plus de 60 ans, constituent le facteur le plus à risque de graves maladies et de décès (16–18). Il en va de même des personnes souffrant de pathologies sous-jacentes non transmissibles, dont le diabète, l’hypertension, les maladies cardiaques, les maladies pulmonaires chroniques et le cancer (16, 19–22). Tout comme sont particulièrement à risque de développer des malades graves certains groupes ethniques, les personnes souffrant d’obésité morbide et les femmes enceintes (23–26). Généralement, les manifestations cliniques sont plus modérées chez les enfants que chez les adultes. Néanmoins, une présentation aiguë rare, accompagnée d’un syndrome hyperinflammatoire conduisant à une défaillance multiviscérale et à un état de choc provisoirement associés à la COVID-19, a été interprétée comme étant un syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (27). 31. Introduction 1.3 Situation vaccinale contre la COVID-19, statut réglementaire et considérations d’ordre politique Avec une rapidité sans précédent, à la fin 2020, plus de 200 vaccins candidats ont été mis au point sur plusieurs plateformes, dont 14 sont actuellement en phase de développement clinique avancé et dont 3, qui ont reçu l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL de l’OMS par les autorités de réglementations de niveau de maturité 4, ont commencé à être déployés dans bon nombre de pays. D’autres vaccins ont été approuvés par les autorités réglementaires nationales et sont déjà administrés dans plusieurs pays, certains d’entre eux avant que ne soient connus les résultats des essais cliniques d’efficacité (2). Un grand nombre de pays ont conclu des accords bilatéraux avec maints fabricants pour se procurer des vaccins contre la COVID-19 (28). Pour autant, la plupart des PRFI ont eu recours au Mécanisme COVAX codirigé par l’OMS, la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI) et Gavi, l’Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination (29). Au sein du Mécanisme COVAX, les ressources disponibles permettent de concrétiser et de renforcer la recherche et le développement de son portefeuille de vaccins et aussi de répondre à la demande collective d’ouvrir l’accès aux vaccins à tous les pays participants. Grâce au Mécanisme COVAX, les pays se verront allouer des vaccins proportionnellement à la taille de leur population, étant prévu que lesdits vaccins seront déployés conformément aux cadres d’allocation du pays (30). Tous les vaccins contre la COVID-19 destinés à être administrés dans un pays devront recevoir l’aval des autorités de réglementation nationales, étant probable que la plupart des premières approbations d’utilisation seront subordonnées aux résultats provisoires des essais cliniques d’efficacité qui détermineront l’octroi d’une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL de l’OMS ou d’une approbation conditionnelle. Il faut comprendre que l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL de l’OMS ne constitue pas une homologation, ces vaccins étant toutefois administrés dans l’attente d’être officiellement homologués. Une fois une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL de l’OMS octroyée par les autorités de réglementation, les vaccins contre la COVID-19 peuvent alors être soumis au programme de préqualification vaccinale de l’OMS qui comporte également un mécanisme EUL pour les vaccins contre la COVID-19 (31). À noter que les vaccins que les pays peuvent se procurer par l’intermédiaire du Mécanisme COVAX doivent être préqualifiés par l’OMS, ou avalisés par une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL d’une autorité de réglementation de niveau de maturité 4 (p. ex., de la FDA). C’est le groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE) qui conseille l’OMS en matière de politique vaccinale. Cette entité a pour vocation d’étudier les résultats documentés des essais cliniques effectués sur les vaccins contre la COVID-19 et de fournir des recommandations spécifiques aux produits, particulièrement en ce qui concerne l’utilisation des vaccins dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI). Il faut préciser que tous les vaccins contre la COVID-19 ne seront pas préqualifiés par l’OMS, que leur administration ne sera pas toujours recommandée par SAGE et que leur acquisition pourra avoir lieu en dehors du Mécanisme COVAX. Il se peut que des pays passent des accords bilatéraux avec des fabricants, ouvrant la voie à l’utilisation de certains vaccins; dans ce cas, l’efficacité vaccinale de ces vaccins doit impérativement être l’objet d’évaluations post-introduction effectuées selon les règles dans leur contexte de déploiement. 1.4 Critères à satisfaire pour effectuer des évaluations de l’efficacité vaccinale des vaccins contre la COVID-19 – Suggestions Une évaluation de l’efficacité vaccinale (EV) éclairée demande une planification rigoureuse, une grande expertise technique, des ressources et du temps disponibles. Les critères que nous recommandons ci-après sont à la base d’une évaluation de haute qualité de l’EV et nous suggérons d’en tenir compte et de les appliquer : Donner une justification évidente de santé publique, pour mener l’évaluation de l’EV dans le but d’éclairer les prises de décisions stratégiques à l’échelle des pays, des régions et mondiale. Dans cette optique, on ne saurait trop encourager les ministères de la santé à participer à l’évaluation de l’EV pour faciliter l’utilisation des données afin de guider les politiques. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 4 Mettre sur pied une équipe épidémiologique expérimentée, ayant pour mission de formuler des protocoles, de mener à bien les évaluations sur le terrain, d’évaluer les biais, d’analyser les données et d’en interpréter les résultats. Un travail de consultation est recommandé avec des partenaires techniques possédant une expérience des études d’évaluation de l’EV. Disposer d’effectifs dédiés, dont une équipe de terrain expérimentée, ayant pour mission de recruter des participants sélectionnés en appliquant rigoureusement les définitions de cas et de s’assurer que les tests de dépistage nécessaires ont bien été effectués, de remplir les questionnaires requis et de conduire des activités de suivi, comme le demandent certains plans d’étude. Le personnel affecté à chaque site de recrutement devra probablement s’acquitter de ces tâches. Parmi les autres postes clés nous citerons les superviseurs, les spécialistes de gestion des données et le personnel de soutien administratif. Identifier les sites de recrutement : il est évident que les plateformes de surveillance constituent un atout ; toutefois, elles ne sont pas une condition préalable essentielle à la conduite des études. Cela dit, il est bon de mentionner que la mise en place de nouvelles plateformes de surveillance prend un certain temps. Il est aussi possible d’avoir recours à des bases de données électroniques de dossiers médicaux lorsque disponibles. Pouvoir effectuer des tests diagnostiques fiables dans la population étudiée, de préférence le test de dépistage RT-PCR (réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse en temps réel), idéalement d’une sensibilité de ≥ 85 % et d’une spécificité de ≥ 98 %. Ces tests doivent être effectués gratuitement en ce qui concerne tous les éventuels participants aux évaluations de l’EV. Avoir la capacité de vérifier avec précision la situation vaccinale des participants, généralement en consultant les dossiers électroniques ou papier. Mettre en place des outils de collecte, de gestion et d’analyse des données : l’implication de statisticiens et d’épidémiologistes est capitale. Il est impératif de pouvoir interpréter les sources potentielles de biais et d’avoir la capacité de saisir avec une extrême précision des données concernant les éventuelles variables confondantes. Avoir la capacité de recruter un nombre suffisant de participants pour obtenir la taille d’échantillon recherchée. Bien que le temps d’exécution des évaluations de l’EV dépende de maintes variables (p. ex., des résultats, du plan d’étude, de l’incidence), il faut normalement prévoir une durée de plusieurs mois au minimum. Mettre en place un plan de diffusion des données : indiquant la volonté de communiquer les résultats obtenus d’après des critères standardisés et/ou de partager les résultats ou les données pour réaliser des analyses multisite. Prévoir des financements assortis de garanties pour soutenir des évaluations rigoureuses : les sommes à investir seront subordonnées aux coûts encourus dans le pays, à l’existence de plateformes que l’on peut exploiter, aux plans d’étude et à la taille des échantillons. L’on peut avoir recours à ce type de financement pour recruter plus de personnel, pour les fournitures de prélèvement et de tests en laboratoire, les transports ou encore pour le matériel de gestion des données. Mettre en place une commission d’éthique opérationnelle, pour examiner les protocoles avec grande diligence selon que l’étude entre ou non localement dans le domaine de la recherche. 52. Le rôle de l’efficacité vaccinale (EV) et des études d’impact des vaccins contre la COVID-19 2.1 Le rôle des études sur l’efficacité vaccinale (EV) dans l’évaluation des vaccins contre la COVID-19 Comprendre l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 dans des contextes réels restera essentiel après l’introduction des vaccins, même si la décision d’introduire des vaccins efficaces n’est pas remise en cause pour la plupart des pays en raison des répercussions désastreuses que cette maladie a sur les économies et la santé publique partout dans le monde. Il faut savoir que les essais cliniques de la Phase III ne suffiront pas à répondre à toutes les questions que soulève la performance de ces vaccins. La plupart des essais utilisent le SARS-CoV-2 symptomatique comme étant leur principal critère. Compte tenu de l’incidence élevée actuelle, nombreux sont les essais qui atteindront (ou y sont déjà parvenu) leur principal objectif au bout de quelques mois, les fabricants s’adressant alors aux régulateurs pour obtenir l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) au titre du protocole EUL de l’OMS. Une fois celle-ci approuvée, ces vaccins seront rapidement disponibles du fait que leur fabrication a déjà commencé comme on a pu le constater pour des premiers lots de vaccins. Il est probable que de nombreux sujets sous placebo participant à ces essais cliniques recevront un vaccin actif avant la fin de l’essai, réduisant de ce fait la puissance statistique permettant d’évaluer un grand nombre des résultats secondaires. À vrai dire, certains de ces résultats secondaires seront décisifs en ce qui concerne les décideurs, pour ne citer que l’efficacité contre les cas de COVID-19 graves et les décès, la durée de la protection et les facteurs de risque d’échec de la vaccination. Ajoutons que, à ce jour, les essais n’ont pas ciblé le recrutement de certains groupes éventuellement vaccinés, comme les femmes enceintes. À l’avenir, et si cela est perçu comme étant une mesure substitutive de l’efficacité, il se peut que l’utilisation des vaccins contre la COVID-19 soit autorisée sous certaines conditions sur la base de données d’immunogénicité, l’efficacité vaccinale desdits vaccins contre la maladie devant être prouvée après l’octroi de l’autorisation. Il semble que seules des études observationnelles de l’efficacité des vaccins permettront de répondre à certaines questions clés concernant les vaccins contre la COVID-19 après leur introduction (Encadré 1). ENCADRÉ 1. OBJECTIFS DES ÉVALUATIONS POST-INTRODUCTION DE L’EV CONTRE LA COVID-19 1. Évaluer la performance des vaccins dans des conditions réelles plutôt que dans les conditions rigoureusement contrôlées d’un essai clinique : par exemple, chaîne du froid (particulièrement le stockage ultra froid), calendrier et chronologie, conformité des schémas de dosage, population dans son ensemble y compris les personnes ne participant pas aux essais et différents variants en circulation. 2. Gérer les lacunes de l’efficacité vaccinale mise en évidence lors d’essais cliniques : résultats d’intérêt (p. ex., maladie grave, décès, infection symptomatique ou asymptomatique, transmission) sous-population à risque (p. ex., les personnes très âgées, les personnes vivant avec le VIH) durée de la protection vaccinale (p. ex., une revaccination est-elle nécessaire ?) savoir si des nouveaux variants ou si un glissement antigénique du virus altèrera l’efficacité vaccinale efficacité des vaccins coadministrés avec des vaccins de routine. 3. Fournir des informations sur les modèles qui mesurent l’impact des vaccins sur les indicateurs de santé et économiques 4. Fournir aux organismes de réglementation une confirmation post-autorisation de l’effectivité des produits approuvés sous conditions. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 6 2.2 Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports ENCADRÉ 2. MESURES DE LA PERFORMANCE DES VACCINS CONTRE LA COVID-19 Efficacité des vaccins en laboratoire (Vaccine efficacy – Efficacité des vaccins) : réduit le risque d’infection ou de maladie chez les sujets vaccinés suite à une vaccination dans des conditions rigoureusement contrôlées ; mesurée à partir d’essais cliniques randomisés. Efficacité des vaccins (Vaccine effectiveness – Affectivité des vaccins) : réduit le risque d’infection ou de maladie chez les sujets vaccinés suite à une vaccination dans des conditions réelles d’utilisation : mesurée à partir d’études observationnelles (non randomisées). Impact de la vaccination : réduit l’incidence de l’infection ou de la maladie dans une population dont certains membres sont vaccinés. L’impact des vaccins dépend de la couverture vaccinale et des résultats des effets directs de la vaccination chez les sujets vaccinés, ainsi que de tout effet indirect chez les sujets vaccinés et non vaccinés en raison de la protection collective (32, 33). L’impact peut aussi s’inscrire dans le cadre d’autres mesures en dehors de la maladie, telles que le fonctionnement et la capacité des systèmes de santé et les indicateurs économiques. Les évaluations du processus de fonctionnement des vaccins dans une population tiennent en général compte de trois paramètres  : l’efficacité en laboratoire (efficacy), l’efficacité dans des conditions réelles d’utilisation (effectiveness – effectivité) et l’impact (voir Encadré 2). L’efficacité est souvent mesurée lors d’essais cliniques avant que le vaccin soit homologué. Ces lignes directrices se concentreront principalement sur l’EV « dans la vraie vie ». Néanmoins, il est légitime de donner une brève description de l’impact de la vaccination contre la COVID-19, pour la simple raison que la réduction de l’incidence globale de la maladie dans la population – grâce à un programme de vaccination – fournit une mesure déterminante de son effet sur la santé publique. Normalement, pour évaluer l’impact que peuvent avoir les programmes de vaccination sur le poids de la maladie, il est fait appel à des systèmes de surveillance qui comparent l’incidence de la maladie en amont et en aval de la mise en œuvre des vaccins. Dans le cas de certains vaccins, ces évaluations peuvent inclure à la fois l’incidence de résultats confirmés en laboratoire ≠ comme une infection invasive à S. pneumoniae et une maladie à rotavirus – et des résultats non spécifiques – comme des hospitalisations et/ou des décès à la suite d’une pneumonie ou de diarrhées, avec une différence d’incidence attribuable au programme de vaccination. Ces études d’impact effectuées en amont/aval – qui bien souvent appliquent des méthodes d’analyse de séries chronologiques interrompues sur les données de surveillance – peuvent indiquer selon quel pourcentage l’introduction des vaccins a réduit l’incidence de la maladie (34). Toutefois, les études d’impact effectuées en amont/aval sont plus adaptées aux maladies endémiques où le contexte épidémiologique est plus consistant d’une année à l’autre (p. ex., Hib, pneumocoque et rotavirus). Il est difficile d’interpréter les études effectuées en amont/aval lorsque le taux de morbidité et la sévérité des maladies varient sensiblement d’une année à l’autre, comme dans le cas de la grippe par exemple. Pour ce qui est de la COVID-19, et ce dans la plupart des pays, les données d’incidence de référence remonteront à peine à plus d’un an dans la période précédant la vaccination. De surcroît, il ne faut pas oublier que la courbe de propagation du SARS-CoV-2 a été variable, ayant été impactée par différentes interventions non pharmaceutiques (INP) non seulement dans le temps mais aussi géographiquement ; le tout accompagné de fluctuations de la maladie qui varient temporellement et spatialement faisant obstacle aux évaluations en amont/aval de l’impact dans la plupart des environnements. Par ailleurs, il se peut que le recours aux soins et les schémas diagnostiques changent une fois les vaccins déployés, comme cela a été le cas lors d’autres introductions de vaccins. C’est pour ces mêmes raisons qu’en toute probabilité les études d’impact en amont/aval formelles des vaccins contre la COVID-19 seront semées d’incertitude. En cas de conduite de ces études, il est essentiel d’évaluer les tendances temporelles. Ainsi, par exemple, les investigateurs pourraient établir une comparaison des changements contemporains des taux de COVID-19 entre des groupes ou des zones cibles à vacciner et des groupes non ciblés, ou évaluer les changements survenus dans la fréquence des tests ou les pourcentages de tests positifs parmi les personnes testées suite à l’introduction des vaccins (35). Quoi qu’il en soit, dans un grand nombre d’environnements, l’interprétation de ces études serait difficile, à moins que tout laisse à penser et prouve que l’introduction des vaccins est facteur de réduction de l’incidence. 72. Le rôle de l’efficacité vaccinale (EV) et des études d’impact des vaccins contre la COVID-19 Une introduction progressive des vaccins par zone géographique (p. ex., dans une étude par étapes), susceptible éventuellement d’intégrer une évaluation contemporaine de la réduction de l’incidence due à la vaccination à grande échelle, pourrait permettre d’évaluer l’impact des vaccins. Cette approche pourrait être intéressante dans un contexte où l’approvisionnement en vaccins est limité ; cela dit, on peut émettre quelques réserves au sujet de cette approche, dont le fait que la variabilité de l’épidémiologie de la COVID-19 dans différentes zones géographies et le déploiement rapide de la vaccination ne laissent pas suffisamment de temps pour évaluer les fréquences entre les zones vaccinées et les zones non vaccinées. Sans oublier que cette approche pourrait s’avérer politiquement inacceptable, contraire à l’éthique, pratiquement irréalisable ou contre-productive, retardant la vaccination dans certaines régions. Si ce n’est pour des études spéciales rigoureusement structurées, nous ne recommandons pas d’entreprendre des études d’impact vaccinal dans la plupart des environnements des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), en particulier dans des intervalles de temps courts suite à l’introduction de vaccins. Nous ne saurions trop insister sur la nécessité d’interpréter avec précaution les données d’impact en amont/aval. 83. Résultats d’intérêt des évaluations de l’EV Nous nous pencherons ici sur plusieurs des principaux résultats d’intérêt à prendre en compte lors des évaluations de l’EV contre la COVID-19. 3.1 Décès liés à la COVID-19 Le poids de la mortalité due à la COVID-19 a été dévastateur, 1,7 million de décès ayant été recensés dans la première année de la pandémie, ce chiffre ne cessant d’augmenter rapidement (1). Prévenir les décès associés à la COVID-18 a été l’une des priorités à l’origine des recommandations en faveur de l’allocation des vaccins contre la COVID-19, bien qu’aucun des essais contrôlés n’aient été suffisamment vaste pour permettre d’en évaluer l’efficacité. On en conclut que mesurer l’EV par rapport aux décès liés à la COVID-19 serait particulièrement pertinent du point de vue de la santé publique. Mais nous savons que les évaluations de l’EV sont des méthodes hasardeuses. Premièrement, n’oublions pas qu’un grand nombre de personnes décédées de la COVID-19 n’avaient pas été diagnostiquement testées, rendant difficile la distinction entre un décès par COVID-19 et un décès non lié à la COVID-19. Cette constatation peut particulièrement s’appliquer aux environnements des PRFI, où bien des cas n’ont pas eu recours à des soins hospitaliers avant de décéder. Il est probable que toute tentative d’identifier rétrospectivement des décès par la COVID-19, en s’appuyant sur des autopsies verbales, s’avérera inexacte en raison du manque de spécificité dans la définition de la COVID-19 basée sur de simples symptômes et signes. Deuxièmement, réunir un chiffre suffisant de cas décédés confirmés être liés à la COVID-19 dans un site d’étude est une tâche complexe, du fait que l’incidence de mortalité par la COVID-19 est encore relativement faible surtout dans des environnements de PRFI où les adultes âgés sont en minorité (36). Troisièmement, tenter de connaître avec précision la situation vaccinale de personnes décédées n’est pas toujours facile dans la plupart des PRFI. C’est en raison de ces problématiques, présentes dans la majorité des environnements, que nous ne recommandons pas d’entreprendre des évaluations de l’EV là où le principal résultat est uniquement la mortalité liée à la COVID-19. Cela étant, il faut souligner que les décès touchent un sous-ensemble des sujets qui souffrent de maladies graves (voir Section 3.2 Maladies graves liées à la COVID-19 ( )) . Il peut être possible, dans certains environnements, d’effectuer une évaluation de l’impact vaccinal sur les décès associés à la COVID-19. Certains environnement disposent éventuellement de bases de données administratives suffisamment vastes (p. ex., organismes d’assurance maladie [OAM], dossiers médicaux électroniques dans de grands hôpitaux), dans lesquelles les conclusions normalisées de la cause des décès en sus de la situation vaccinale sont consignées, et qui permettraient donc d’analyser rétrospectivement l’EV des vaccins contre la COVID-19 au regard des décès. Si des vaccins hautement efficaces venaient à être disponibles sur une courte période de temps, parallèlement à une large couverture vaccinale parmi les groupes à haut risque, une baisse de la mortalité élevée attribuable à la COVID-19 pourrait être indicative d’un fort impact vaccinal (sans toutefois évaluer nécessairement l’EV) (37). 3.2 Maladies graves liées à la COVID-19 Une maladie grave, un effet de la santé publique et de la pertinence de la définition des politiques, est un précurseur de la mort, d’autant qu’elle peut être responsable d’une morbidité à long terme et qu’elle a d’énormes répercussions sur les systèmes de santé. Dans bien des environnements il est théoriquement possible de confirmer une maladie grave liée à la COVID-19, et une hospitalisation peut constituer un critère raisonnable de gravité minimal qui permettra de recenser les cas graves avec une efficience logistique. Et pourtant, l’utilisation des soins de santé et des seuils d’hospitalisation peut varier selon les zones géographiques et chaque hôpital, expliquant la variabilité de la gravité parmi les cas hospitalisés. On en déduit que l’hospitalisation à elle seule ne peut être un critère de définition d’une maladie grave, car la diversité des environnements en rend la comparaison impossible. 93. Résultats d’intérêt des évaluations de l’EV Plusieurs définition d’une maladie grave – ainsi que les définitions utilisées lors d’essais cliniques – sont explicitées dans Annexe 3 : Définitions possibles des cas ; critères d’inclusion et d’exclusion ( ). Les définitions utilisées en phase III des essais cliniques et l’essai de traitement de Solidarity s’appuient sur des variables qui ne sont probablement disponibles que dans des environnements hospitaliers de pointe (bénéficiant, p. ex., d’un certain niveau d’assistance respiratoire). Dans le cas des PRFI, nous recommandons d’utiliser l’une des deux définitions correspondant le mieux au dépistage des cas. 1. Définition de la gestion des cas de COVID-19 de l’OMS, applicables à des maladies considérées graves et critiques : Adolescent ou adulte présentant des signes cliniques de pneumonie (fièvre, toux, dyspnée, respiration rapide), plus l’un des signes ou symptômes suivants : fréquence respiratoire > 30 respirations/min ; détresse respiratoire sévère ou SpO2 < 90 % en air ambiant ; ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), une septicémie, un choc septique ou la mort (38). (La mort n’est pas incluse dans les définitions de la gestion des cas, mais peut l’être dans la définition des évaluations de l’EV.) 2. Définition recommandée par l’OMS pour la surveillance des cas d’IRAS : Une personne hospitalisée atteinte d’une infection respiratoire aiguë, ayant des antécédents de fièvre ou une fièvre mesurée de ≥ 38°C et une toux apparus au cours des 10 derniers jours (39). La définition à utiliser dépendra du site de recrutement, la définition de gestion des cas n’exigeant pas une admission dans un établissement hospitalier. En outre, quelle que soit le définition utilisée, nous recommandons de collecter toutes les variables correspondant aux deux définitions – en tant que valeurs mesurées plutôt qu’en catégories – dans la mesure du possible (p. ex., pourcentage de la saturation en oxygène, respirations par minute, au moment de l’admission ou du recrutement), de sorte à pouvoir effectuer des comparaisons d’évaluations post-hoc à partir des même définitions de gravité. 3.3 Maladie symptomatique liée à la COVID-19 Le SARS-CoV-2 symptomatique, c.-à-d. la COVID-19, est le premier résultat de la plupart des essais cliniques, incluant en général les maladies graves et bégnines. Nombreuses sont les personnes ayant de légers symptômes qui ne se présenteront pas pour être traitées, leur recensement aux fins d’évaluation de l’EV nécessitant de ce fait un suivi actif plus fréquent. Toutefois, un certain pourcentage de sujets symptomatiques se présenteront pour être traités, éventuellement dans des centres de consultation externe ou des hôpitaux. Dans la plupart des cas, et ce d’un point de vue logistique, il sera plus envisageable de cibler le recrutement parmi les cas médicalement pris en charge. Mais ceci n’évite pas la possibilité d’introduction d’un biais, car la décision d’avoir recours à des soins de santé, de même que la décision de tester quelqu’un à la COVID-19 dans un centre de soins, peuvent être influencées par maints facteurs dont la situation vaccinale (voir Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 ( )). Nous recommandons, pour réduire ce biais au minimum, que les participants sélectionnés satisfassent à un ensemble minimal de critères cliniques évoquant une infection aiguë des voies respiratoires. Nous suggérons aussi que les PRFI choisissent soit les définitions de cas de COVID-19 recommandées pour la surveillance de l’OMS (40), soit la définition des cas présentant un syndrome de type grippal (STG) (39), surtout s’ils utilisent une plateforme STG qui existe déjà. Définition de cas de COVID-19 modifiée recommandée pour la surveillance de l’OMS : Une personne qui présente les symptômes suivants apparus au cours des 10 derniers jours : Apparition soudaine de fièvre ET de tous ; OU Apparition soudaine d’AU MOINS TROIS des signes ou symptômes suivants : fièvre, toux, faiblesse/fatigue générale, céphalée, myalgie, mal de gorge, coryza, dyspnée, anorexie/nausées/vomissements, diarrhée, altération de l’état mental. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 10 Définition de cas de syndrome de type grippal (STG) : Un patient atteint d’une infection respiratoire aiguë qui présente une fièvre mesurée de ≥ 38 °C, de la toux, apparues au cours des 10 derniers jours. Comme c’est le cas en présence d’une maladie grave, il faut collecter toutes les variables correspondant aux deux définitions de sorte à appliquer l’une ou l’autre de ces définitions de cas au moment de comparer les évaluations de l’EV. 3.4 Infection et transmission de la COVID-19 L’on a constaté que certains vaccins ont une action préventive contre la maladie et l’infection (p. ex., la rougeole), alors que d’autres vaccins aident à prévenir la maladie mais pas l’infection (p. ex., le tétanos). Une question se pose à ce sujet : si les vaccins permettent de prévenir les infections par la COVID-19, ont-ils la faculté d’affaiblir la contagiosité chez les sujets qui deviennent infectés. C’est la capacité de réduction de l’infection et de la contagiosité des vaccins qui détermineront à quel point ils peuvent contribuer à assurer une immunité collective et, par là, réduire la transmission et ainsi jusqu’à un certain point protéger aussi bien les personnes vaccinées que non vaccinées contre l’exposition au virus. Par ailleurs, si les vaccins parviennent à réduire l’infection, cela signifie qu’il est important du point de vue de la santé publique de vacciner les enfants qui, la plupart du temps, ne présentent pas de forme grave de la COVID-19. En dépit de son intérêt sur le plan de la santé, l’évaluation de l’EV contre l’infection et la transmission du virus sera certes plus problématique que l’évaluation de l’EV sur les répercussions que peuvent avoir les maladies. Les évaluations de l’EV contre l’infection sont sur le plan logistique hasardeuses, onéreuses et devront probablement avoir recours à des tests de dépistage à long terme sur des cohortes vaccinées et non vaccinées, quels que soient leurs symptômes, afin de détecter soit la présence de virus, soit d’anticorps et ainsi en détecter l’exposition. Même si cette approche peut se dérouler dans le cadre d’un essai clinique de façon impartiale, rien n’empêche que les évaluations d’EV effectuées dans les études observationnelles puissent être exposées aux mêmes biais que les évaluations d’EV sur les éventuelles répercussions des maladies (41). D’autre part, le fait de suivre l’évolution d’une cohorte non vaccinée pendant un certain temps risque de soulever des problèmes d’éthique, surtout en cas d’amélioration a posteriori de l’approvisionnement en vaccins. En raison du manque d’études formelles, ce sont les évaluations du changement épidémiologique de la maladie dans des groupes non vaccinés (en particulier les sujets qui vivent ou travaillent à proximité des sujets vaccinés) qui fourniront les premières indications des effets que peut avoir la transmission du virus. Il se pourrait qu’une introduction progressive du vaccin – qui indique une réduction de la pathologie chez les personnes aussi bien vaccinées que non vaccinées dans des zones vaccinées par rapport à des zones non vaccinées – réduise le taux de transmission. À noter que l’évaluation des taux d’infection dans les foyers dont les membres ont été ou non vaccinés peut se révéler être un moyen ciblé et efficace de renforcer l’EV contre la transmission. Il est possible d’avoir recours à un protocole de recherche générique normalisé de l’OMS sur la transmission dans les familles, et qui a l’avantage de pouvoir être adapté pour évaluer l’EV contre la transmission (42). Il n’en reste pas moins que la conduite de ces études peut présenter certains écueils si l’on considère l’évolution à grande échelle de la transmission communautaire et/ou la multiplicité des personnes vaccinées par foyer (43). Malgré le besoin de procéder à des évaluations de l’EV sur l’infection et la transmission, il faut se rendre à l’évidence qu’elles ne pourront être menées dans un grand nombre d’environnements, tout du moins au début du déploiement des vaccins quand la couverture vaccinale sera probablement faible dans l’ensemble de la population. Sans oublier que ces évaluations de l’infection et de la transmission seront bien plus complexes d’un point de vue économique et logistique que les évaluations de la maladie proprement dit, ce en raison de la nécessité de suivre et de tester activement les cohortes ou les foyers. Oui, les évaluations de l’infection et de la transmission ont une importance capitale pour la santé publique, mais ce que nous suggérons c’est de les réaliser dans le cadre d’études spéciales ciblées, dans un nombre limité d’endroits qui disposent des ressources et infrastructures se prêtant à des études de ce genre. 113. Résultats d’intérêt des évaluations de l’EV 3.5 Résultats confirmés en laboratoire versus résultats syndromiques Dans la plupart des cas les résultats confirmés en laboratoire présentent de sensibles avantages par rapport aux résultats syndromiques dans les évaluations de l’EV contre la COVID-19. En fait, les résultats confirmés en laboratoire sont nettement plus spécifiques relativement à la maladie COVID-19 que ne le sont les résultats syndromiques basés sur des symptômes et signes cliniques. Il est bon de noter que, même au cours des périodes de haute incidence de la maladie COVID-19, d’autres pathogènes peuvent provoquer des syndromes de maladies respiratoires, dont d’autres coronavirus, le virus de la grippe, le virus respiratoire syncytial (VRS), les virus para-influenza et les infections bactérielles. D’autre part, et ceci dû au fait que les résultats syndromiques seront moins spécifiques dans le cas de la COVID-19, les estimations de l’EV basées sur les syndromes syndromiques seront toujours moins révélatrices que les estimations qui utilisent les résultats confirmés en laboratoire. Qui plus est, les vaccins étant peut-être moins effectifs contre certains variants du SARS-CoV-2, il est possible que les résultats confirmés en laboratoire (avec caractérisation génomique) permettent de mesurer des estimations de l’EV contre des variants spécifiques à condition que l’échantillon soit suffisant (voir Section 8 Considérations de laboratoire). Il faut aussi mentionner que tous les essais cliniques de la Phase III ont utilisé des résultats confirmés en laboratoire et que, par conséquent – si le but des évaluations de l’EV est de comparer l’efficacité vaccinale entre les essais cliniques et « dans la vraie vie » – il sera alors important d’établir cette comparaison sur la base des résultats confirmés en laboratoire. C’est pourquoi nous recommandons d’utiliser des résultats confirmés en laboratoire pour effectuer des évaluations de l’EV contre la COVID-19, dans l’idéal avec des tests RT-PCR. 3.6 Durée de la protection L’une des questions les plus importantes que l’on se pose sur les vaccins contre la COVID-19 est de savoir combien de temps ils nous protégeront contre la maladie et/ou l’infection. Comme il se peut que les essais cliniques ne suivent l’évolution des résultats de l’efficacité vaccinale des participants que sur quelques mois, il faudra probablement effectuer des évaluations post-homologation de l’EV pour pouvoir évaluer la durée de protection desdits vaccins. Les essais cliniques permettront d’évaluer les échecs primaires de la vaccination, à savoir le pourcentage de personnes qui ne sont pas protégées contre la maladie peu après l’administration du vaccin, l’échec secondaire de la vaccination pouvant être considéré être un déclin de la protection vaccinale avec le temps (44). Dans le cas de certains vaccins, des enquêtes sérologiques – qui prouvent une réduction des concentrations d’anticorps protecteurs au fil du temps – ont permis de détecter un déclin de la protection. Ces enquêtes ont en fait plus d’utilité d’un point de vue politique et décisionnel lorsque le corrélat de protection a été établi ; mais, à présent aucun corrélat de ce genre n’a été établi concernant la COVID-19. Vient ajouter à cela le fait que, comme c’est le cas avec d’autres vaccins (p. ex., vaccins contre l’hépatite), un certain degré de protection peut être dû à l’immunité cellulaire, qui est susceptible de varier selon le type et les doses de vaccin administrés. Il est donc essentiel d’étudier d’une manière plus approfondie le rôle des marqueurs immunologiques dans l’évaluation de l’affaiblissement de la protection dont seraient responsables les vaccins contre la COVID-19. Plusieurs biais risquent d’affecter les évaluations de la durée de la protection de l’EV, en particulier l’affaiblissement trompeur de l’EV dû à des taux d’infection différenciés et à la déplétion des personnes susceptibles entre les cohortes vaccinées et non vaccinées (voir Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 ( )). Un éventuel changement de comportement concernant le recours aux soins ou aux dépistages diagnostiques, ou encore l’âge ou la situation vaccinale, sont autant de facteurs susceptibles de biaiser les études d’EV au fil du temps. Plusieurs méthodes permettent de distinguer un véritable affaiblissement de l’EV des estimations biaisées de l’affaiblissement. 1. Identifier les hausses du nombre absolu ou du taux absolu, et ce uniquement parmi les sujets vaccinés, des cas COVID-19 détectés après l’administration d’un produit vaccinal donné, et à des périodes de plus en plus longues après la vaccination. Cette approche peut éventuellement fournir un indice de l’affaiblissement de la protection ; toutefois, elle doit être envisagée avec précaution car le nombre d’infections COVID-19 après vaccination risque aussi d’augmenter au fur et à mesure que la transmission s’accroît. Il est utile de recueillir des informations sur Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 12 la gravité de la maladie, pour savoir si le vaccin modifie la gravité de la maladie et si, dans ce cas, la gravité de la maladie chez les cas COVID-19 après vaccination s’élève à mesure que le temps passe depuis l’administration du vaccin. Il est également essentiel de recueillir des informations sur les souches en circulation car ceci pourrait avoir une incidence sur l’EV au fil du temps et entraîner une confusion des tendances chez les cas COVID-19 après vaccination. À ce propos, les investigations sur les épidémies, qui étudient le rapport entre le temps écoulé depuis le moment de la vaccination parmi les cas, peuvent éclairer cette approche, comme cela a déjà eu lieu pour d’autres maladies à prévention vaccinale (45). 2. En référence au paragraphe 1, suivre une cohorte composée uniquement de sujets vaccinés et comparer les taux de morbidité dans des strates définies par le temps écoulé depuis la date de la vaccination ; les tendances temporelles et géographiques de l’incidence de la maladie dans l’ensemble de la population peuvent être des facteurs confondants et doivent être contrôlées dans l’analyse (45). Si certains sujets ont tous été vaccinés à des dates différentes au cours d’une période de faible incidence, cette comparaison est d’autant plus intéressante qu’elle rend plus improbable le biais de « déplétion des susceptibles » (46). 3. Optimiser le plan d’étude des évaluations de l’EV à partir de définitions de cas normalisées et la collecte rigoureuse des facteurs confondants, et plus particulièrement des biais de comportement au recours aux soins de santé et de dépistage fait par un clinicien, pour permettre tout ajustement nécessaire lors de la phase analytique. Il faut aussi collecter des données concernant les indicateurs potentiels d’exposition élevée et de susceptibilité aux infections, et les inclure dans l’analyse (47). Ceci facilitera également le regroupement de données émanant d’études différentes et permettra d’effectuer des méta-analyses sur la durée de la protection vaccinale 4. Les biais d’affaiblissement de l’EV peuvent avoir des incidences différentes d’un groupe témoin à l’autre. On pourra utiliser des méthodes différentes comme à la fois la méthode TND (cas-témoins à tests négatifs) et une étude cas- témoins où les témoins sont fréquemment appariés par date de recrutement, pour obtenir une approximation plus précise du véritable affaiblissement (48). 5. Des groupes de sujets vaccinés et non vaccinés peuvent être “ancrés” dans le temps. Par exemple, en appariant des personnes vaccinées et non vaccinées par âge et selon le temps de suivi depuis que la personne vaccinée appariée a été vaccinée, puis en analysant l’EV par strate de temps de suivi. Il n’en reste pas moins que cette méthode peut être jusqu’à un certain point affecté par le biais de « déplétion des susceptibles ». 6. Faire appel à des méthodes analytiques de pointe capables de gérer les variables dépendantes du temps susceptible d’influencer l’estimation de l’EV sur la durée (49–51). 13 4. Évaluation d’un dossier de vaccination contre la COVID-19 Dans le cadre d’une évaluation observationnelle de l’EV contre la COVID-19, il est impératif d’examiner le dossier de vaccination contre la COVID-19 de tous les sujets. Le but final recherché est de savoir si le sujet concerné a été vacciné avant l’apparition de la maladie, de connaître le nom du vaccin, le nombre de doses administrées et quand. Ceci signifie qu’il faut déterminer la situation de la vaccination, le produit vaccinal utilisé (pour chaque dose administrée), et la date à laquelle a eu lieu l’administration du vaccin, en consignant le numéro de lot, le produit et les dates des vaccinations. Les dates des vaccinations sont particulièrement importantes pour s’assurer que les sujets concernés sont recensés comme étant vaccinés uniquement après que le vaccin a été administré (en prévoyant une période de temps pour que le vaccin commence à être efficace) ; pour les besoins de l’analyse, on peut considérer qu’un sujet est immunologiquement protégé au bout de divers intervalles de temps après avoir été vacciné. Il est possible d’évaluer un dossier médical de plusieurs façons : L’une des approches envisagées consiste à se référer à des dossiers administratifs créés lors de programmes de vaccination, comme des carnets de vaccination de patients. Dans le cadre du déploiement des vaccins contre la COVID-19, il est recommandé aux pays de délivrer des carnets de vaccination normalisés à toutes les personnes qui sont vaccinées. Une autre approche consiste à évaluer le statut de la vaccination contre la COVID-19 vaccination en consultant des registres de vaccination électroniques ou papier qui, si disponibles, permettent de déterminer beaucoup plus facilement le statut vaccinal des participants. Il peut cependant s’avérer difficile, dans certains environnements, d’associer un participant à un dossier inscrit dans un registre, des erreurs de saisie de données pouvant être à l’origine d’informations erronées dans ledit registre. À noter que la réception des vaccins inscrits dans un registre est d’une spécificité élevée mais aussi d’une sensibilité variable, selon les contrôles de qualité en place. Lorsqu’une personne signale ne pas avoir été vaccinée, cette information peut alors être acceptée comme étant auto-déclarée ; néanmoins, dans un tel cas de figure, il faut de toute évidence essayer d’en confirmer la véracité. En l’absence de document attestant qu’une personne a été vaccinée, mais si une auto-déclaration de vaccination a été présentée, il est alors possible d’effectuer une analyse secondaire qui permettrait d’accepter la déclaration verbale de vaccination. Il faut savoir que les personnes présentant un document de vaccination auto-déclarée ne sauront sans doute pas le nom du(des) produit(s) vaccinal/vaccinaux qui leur a/ont été administré(s), compliquant les calculs de l’EV spécifique au produit dans des pays qui utilisent plusieurs produits vaccinaux. En raison des limites des biais de rappel, du manque d’informations sur les produits et les dates de vaccination, nous déconseillons vivement d’avoir recours à la vaccination auto-déclarée contre la COVID-19 en tant que source unique de confirmation qu’une personne a été vaccinée. Le minimum que nous attendons des programmes de vaccination c’est qu’ils utilisent une méthode d’enregistrement des dossiers de vaccination permettant d’accéder sans difficulté aux informations dont on a besoin (52). Si au moment de définir la tenue des registres liés aux vaccinations contre la COVID-19, on songeait aux études observationnelles à venir, la réussite de la mise en œuvre de ces études ne fait aucun doute. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 14 Le dossier de chaque participant à la vaccination doit contenir au minimum les informations ci-après : La personne a-t-elle été vaccinée ? Combien de doses ont été administrées au sujet participant ? Cette information est-elle basée sur la mémoire du patient/des parents ou est-elle accompagnée d’un document (p. ex., carnet de vaccination, registre des vaccinations, dossiers médicaux) ? À quelle date la première dose du vaccin contre le SARS-CoV-2 a-t-elle été administrée ? Quel est le nom du produit de la première dose du vaccin contre le SARS-CoV-2 ? À quelle date la deuxième dose du vaccin contre le SARS-CoV-2 a-t-elle été administrée ? Quel est le nom du produit de la deuxième dose du vaccin contre le SARS-CoV-2 ? Dans le meilleur cas, on doit mettre à l’essai de nouvelles méthodes de collecte de dossiers de vaccination avant d’entamer toute évaluation de l’EV. L’objectif de ces essais pilotes est d’évaluer la précision et la complétude des méthodes d’estimation des dossiers de vaccination, – quelles qu’elles soient – et d’adapter des protocoles en conséquence. Parfois, le meilleur moyen de s’assurer que les informations sur les vaccins sont complètes et précises est de faire appel à différentes approches pour évaluer le statut vaccinal des sujets concernés. 15 5. Mesure des covariables Les covariables sont des variables collectées dans le cadre du processus de recrutement dans les évaluations de l’EV, qui sont indépendantes de celles qui définissent l’exposition (c.-à-d. la vaccination) et les résultats (c.-à-d. la maladie/ infection par le virus de la COVID-19). Le Tableau 1 présente une liste d’importantes variables qu’il est préconisé de collecter. Il établit une distinction entre les covariables jugées être essentielles dans toutes les évaluations de l’EV et celles que l’on considère être optionnelles (certaines covariables ne sont essentielles que pour certains plans d’étude). Précisons que l’OMS propose des variables et des questionnaires standardisés associés à certaines de ces covariables dans le cadre de l’initiative de normalisation des Unity Studies (53). Les raisons de la collecte d’informations sur les covariables sont variées. En premier lieu, elles simplifient la description de la population étudiée et permettent d’évaluer les caractéristiques analogues entre les groupes en comparaison (c.-à-d. les vaccinés contre les non-vaccinés, les sujets atteints de la Covid-19 et ceux non atteints). Une autre raison justifiant une analyse descriptive est de caractériser le risque que court la population étudiée d’être infectée par la COVID-19. En deuxième lieu, certaines covariables seront des facteurs confondants ou des facteurs d’influence de l’estimation de l’EV. En fait, ces facteurs confondants sont les variables qui sont liées à la fois à la COVID-19 et au statut vaccinal, et non pas dans le chemin causal entre la vaccination et la prévention de la maladie, ce qui peut potentiellement fausser l’estimation de l’EV. Les facteurs confondants potentiels des évaluations de la COVID-19 incluent l’infection précédente par le SARS-CoV-2, l’accès aux soins de santé, le statut socioéconomique (SSE) et les comportements de réduction des risques tels que le port du masque et la distanciation physique. Quant aux facteurs d’influence, il s’agit de variables qui définissent des sous-groupes où la mesure de l’efficacité vaccinale(EV) peut être tout à fait autre ; ces facteurs d’influence peuvent englober l’âge, les pathologies chroniques ou certains médicaments. À ce stade encore précoce des évaluations de l’EV, il est difficile de se prononcer : à savoir si certaines seront éventuellement des facteurs confondants, des facteurs d’influence ou même les deux. Population/ environnement étudié(e) Catégorie de variable Variable Variable essentielle/ Optionnelle Observations Ensemble de la population Chronologie Date d’apparition de la maladie, date du prélèvement de l’échantillon Essentielle Couverture vaccinale et évolution de l’incidence au fil du temps. Permet d’effectuer des analyses à l’instant T ou de faire des ajustements en fonction du temps Lorsque la couverture vaccinale et l’incidence présentent toutes deux des tendances temporelles sur la période étudiée, cette variable peut être déterminante quand il s’agit de comparer les dates d’apparition par stratification et ainsi éviter les variables confondantes. Date de la vaccination Essentielle Permet d’évaluer si l’efficacité vaccinale (EV) varie dans le temps depuis la date de vaccination (affaiblissement de la protection vaccinale, glissement antigénique des variants en circulation). Permet de déterminer si un sujet dispose de suffisamment de temps après la vaccination pour développer une réponse immunitaire. Susceptibilité aux infections Infection antérieure au SARS-CoV-2a Essentielle Le vaccin peut avoir des effets différents chez les sujets infectés précédemment. Une infection antérieure peut être connue ou non ; certains sites proposent un test de détection d’anticorps aux participants. Il est plus ou moins probable que des sujets précédemment affectés soient vaccinés et/ou exposés au virus, et moins probable qu’ils soient à nouveau infectés grâce à l’immunité qu’ils auront acquise. Consigner la date à laquelle un sujet a été infecté précédemment et la méthode de diagnostic utilisée (p. ex., test RT-PCR confirmé en laboratoire ou test antigénique, lien épidémiologique (cas contact), diagnostic clinique). Tableau 1. Covariables importantes à collecter de préférence Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 16 Population/ environnement étudié(e) Catégorie de variable Variable Variable essentielle/ Optionnelle Observations Ensemble de la population suite Variables définissant les groupes prioritaires pour la vaccination Agents de santé Personnes d’un certain âge Essentielle Groupes prioritaires à vacciner associés à la vaccination et aux risques de complications, et plus particulièrement de complications graves. L’efficacité vaccinale peut varier d’un groupe prioritaire à l’autre. Variables sociodémographiques Âgea Essentielle Sexea Essentielle Groupe sociodémographique (p. ex., originea, ethnicité, religion) Optionnelle (mais recommandée) Il est possible, en fonction du groupe sociodémographique (origine par exemple), de prévoir l’accès aux vaccins et leur acceptation, mais aussi l’incidence de la maladie. Les groupes sociodémographiques sont donc des variables confondantes notables. Variable substitutive du statut socioéconomique (SSE) Essentielle Variable importante dans les environnements où le risque infectieux et la probabilité d’acceptation des vaccins varient en fonction des couches socioéconomiques. Occupationa Optionnelle Peut aider à identifier les groupes prioritaires pour la vaccination mais aussi le risque d’infection/d’exposition. Par conséquent, cette variable peut être confondante. Maladies chroniques Maladies chroniques préexistantesa Essentielle Certaines maladies chroniques jouent un rôle déterminant dans l’établissement des groupes prioritaires pour la vaccination, en raison du risque pour les sujets de développer une pathologie grave (p. ex., bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO], maladies cardiaques, néphropathies chroniques, diabète). En avoir connaissance peut aussi aider à prévoir les résultats d’une éventuelle infection (d’où précautions accrues pour les sujets présentant des comorbidités, ou risque accru de complications sévères en cas d’exposition) (54). Il peut s’avérer utile de prendre en note d’autres pathologies susceptibles de réduire l’EV (p. ex., VIH, autres maladies immunodépressives). Maladies chroniques et traitements médicamenteux avant vaccination ou apparition de symptômes Hospitalisation suite à une maladie chronique dans les mois qui précèdent Essentielle pour les TND Concerne les TND en particulier : il se peut que les cas-témoins aient été hospitalisés suite à une aggravation non infectieuse de leur maladie chronique. Il y a donc de fortes chances qu’ils aient été vaccinés (55). Déficience/fragilité fonctionnelle Optionnelle Peut utiliser les questions d’un indice de fragilité existant (p. ex., l’Indice de Barthel). La fragilité est une indication d’une vaccination précoce et constitue un facteur de risque de maladie grave, bien qu’il soit possible que certains sujets (p.ex., les personnes en fin de vie) n’aient pas été vaccinés. Traitement médicamenteux avant la vaccination ou l’apparition de symptômes Optionnelle Données importantes à collecter lors des premières évaluations pour comprendre leurs effets sur l’EV. Important pour les évaluations de l’EV en cas de maladie grave. Accès aux soins médicaux Nombre de visites de soins primaires (ou autres variables substitutives)a Optionnelle Utilisation des services de santé associés et probabilité d’être infecté et d’être vacciné. La TND minimise ce biais de sélection. Pour minimiser le biais de rappel, ne tenir compte que des 3 derniers mois. Tableau 1. Covariables importantes à collecter de préférence suite 175. Mesure des covariables Population/ environnement étudié(e) Catégorie de variable Variable Variable essentielle/ Optionnelle Observations Ensemble de la population suite Autres vaccinations Grippe, pneumocoque (56) Optionnelle Données importantes à collecter lors les premières évaluations ; les essais cliniques donnent peu de données sur les covaccinations. L’historique d’autres vaccins peut être un indicateur de l’accès aux soins médicaux. Tabagismea Optionnelle Données à collecter lors des premières évaluations pour comprendre les effets du tabac sur l’EV. Envisager de demander si le sujet « n’a jamais fumé, est un ancien fumeur, est fumeur ». Autres virus respiratoires au moment de contracter la maladie Grippe, VRS, adénovirus Essentielle pour les TND En particulier pour les évaluations TND, peut créer un biais si le vaccin contre la COVID-19 a un effet sur d’autres virus respiratoires. À utiliser éventuellement en tant qu’indicateur de biais/résultats de cas-témoins négatifs (voir Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19) ( )) Exposition au SARS- CoV-2 au sein de la communautéa Contact avec des cas confirmés ou suspectés au cours de 14 derniers jours Nombre de personnes vivant sous le même toit Utilisation des transports publics Participation récente à des activités/ réunions sociales Voyages récents Optionnelle Pour caractériser le risque d’exposition au virus parmi les participants. Pour procéder aux ajustements en fonction de l’exposition au virus chez les vaccinés et les non-vaccinés. Les variables collectées dépendront de l’environnement étudié. Adapter les questions au contexte local. Par exemple : combien de fois le sujet à participé à des réunions sociales de moins de 10 personnes. Spécifique à l’environnement Adhésion aux interventions non pharmaceutiques (INP) Utilisation de masques, respect de la distanciation physique, etc. Essentielle Pour procéder aux ajustements en fonction des différences de prises de risque entre les sujets qui choisissent d’être vaccinés et les autres. Il y a plus de chances que les personnes qui adhèrent aux INP soient vaccinées. Adapter les questions au contexte local. Par exemple : quantité et/ou type de masque porté à l’intérieur hors du domicile au cours des 2 dernières semaines (p. ex., toujours, la plupart du temps, parfois, rarement, jamais). Expositions dans les établissements de santé ou de soins prolongésa Catégorie d’agents de santé Procédures produisant des aérosols ? Nombre de patients atteints de la COVID-19 et temps passé en moyenne avec chaque patient Utilisation d’équipement de protection individuelle Essentielle pour les évaluations portant sur les agents de santé Pour procéder aux ajustements en fonction des différents types d’exposition au virus chez les vaccinés et les non-vaccinés. Tableau 1. Covariables importantes à collecter de préférence suite Note: aLa terminologie standardisée définissant les covariables, à utiliser dans les questionnaires destinés au public, est disponible dans les protocoles génériques Unity de l’OMS (53). 18 6. Plans d’étude L’objectif que se proposent les études observationnelles sur l’EV est de simuler un essai randomisé sur des sujets vaccinés et non vaccinés pour qui la probabilité d’être exposés au virus et de tomber malade est comparable, le seul facteur clé qui les différencie étant qu’ils ont ou n’ont pas été vaccinés. Il faut préciser que les études observationnelles ne garantissent pas une telle comparaison car la vaccination n’est pas attribuée au hasard ; toutefois, elles peuvent tenter de l’effectuer par approximation en utilisant diverses méthodes (57). Le point faible de toutes les évaluations observationnelles est la différence potentielle des caractéristiques clés des groupes vaccinés et non vaccinés – parmi d’autres le risque d’infection et l’accès au dépistage – c’est pourquoi il est important de prendre les mesures nécessaires pour réduire au minimum cette différence dans toutes les études. Il faut rappeler que chaque étude présente des points forts et des points faibles, certaines études se prêtant mieux aux évaluations de certaines populations et ce dans des environnements bien précis. Ajoutons que dans la plupart des environnements des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), il est difficile de mener ces plans d’étude en raison des contraintes qu’imposent les besoins en infrastructure et ressources de ces pays. Dans des conditions idéales, il serait préférable de commencer les évaluations de l’EV en amont de la mise en œuvre d’un programme de vaccination, pour la simple raison que réaliser des évaluations de l’EV peu après le déploiement vaccinal aboutit souvent à des estimations de l’EV les moins biaisées. Dans le cas d’un grand nombre de groupes d’âge ciblés, la couverture vaccinale peut augmenter rapidement, compliquant la plupart des études de l’EV. Notons, en outre, que le fait de consulter des investigateurs, qui possèdent déjà une expérience de terrain des études et de la mise en œuvre de ces évaluations, facilitera de toute évidence la mise en œuvre desdites évaluations. Le Tableau 2 présente les principaux plans d’étude à adopter pour évaluer l’EV contre les maladies COVID-19. Type d’étude observationnelle Points forts Points faibles Besoins en ressources Observations Études de cohorte (prospectives ou rétrospectives) Résultats facilement communiqués aux décideurs et aux parties prenantes. Permet d’estimer le fardeau de la COVID-19 sur une population et, potentiellement, de mesurer l’impact de la vaccination. Plus facile à interpréter lorsque effectuée tôt, quand l’approvisionnement en vaccins est limité. Peut éventuellement être utilisé pour étudier les infections asymptomatiques ou faiblement symptomatiques. Le statut de vaccination est difficile à déterminer chez les cohortes rétrospectives qui ne disposent pas de registres complets de vaccination. Requiert un large échantillon, surtout si le phénomène étudié est atypique, tel que les formes graves de la COVID-19. Peut être coûteux, surtout dans le cas d’études de cohorte prospectives. Dans le cas d’études de cohorte prospectives, le suivi des personnes non vaccinées auxquelles la vaccination a été recommandée risque de créer des dilemmes éthiques. Élevés Ces études se prêtent à certaines situations, telles que dans le cas des agents de santé, les établissements institutionnalisés, les organismes d’assurance maladie ou les hôpitaux sentinelles disposant de registres médicaux électroniques, ou lors d’éclosions bien circonscrites. Études de cas- témoins (ECT) Plus efficaces car ces études portent sur des cas identifiés plutôt que sur le suivi d’une population importante présentant peu de cas, et requièrent donc des échantillons de plus petite taille. Moins coûteuses que les études de cohorte. La plupart des gens connaissent les études cas-témoins. Il est nécessaire de choisir des témoins qui représentent la population au sein de laquelle les cas ont été observés, au regard de l’exposition au virus et de la couverture vaccinale. Il est probable que les personnes vaccinées aient davantage recours, ou accès, aux soins médicaux et qu’elles deviennent des cas, au risque de créer un biais favorisant l‘affaiblissement de l’EV. Plus d’erreurs de classification de la situation vaccinale que dans les études de cohorte, en particulier dans les études de cohorte prospectives. Modérés Il faut recruter les témoins en même temps que les cas dans les environnements où l’on observe une évolution de l’incidence. Tableau 2. Types d’études observationnelles pour mesurer l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 196. Plans d’étude 6.1 Études de cohorte Les études de cohorte suivent une population, dont on connaît (un changement n’étant pas à exclure) le statut vaccinal, ce chaque jour et sur une certaine période de temps. L’incidence des pathologies se calcule parmi les sujets aussi bien vaccinées que non vaccinés, et il possible d’utiliser la méthode des cohortes soit prospectivement avant l’apparition de la maladie, soit rétrospectivement à partir de données historiques quand la maladie est déjà présente. Qu’il s’agisse de cohortes prospectives ou rétrospectives, c’est au moment de l’apparition de la maladie que l’on détermine le statut vaccinal. L’étude de cohorte permet de calculer directement le taux de morbidité chez les sujets vaccinés par rapport aux sujets non vaccinés, avec pour conséquence la possibilité d’estimer le taux de réduction des risques des pathologies chez les personnes vaccinées. D’autre part, une personne peut contribuer à la personne-temps des sujets vaccinés et non vaccinés, si elle est vaccinée au cours d’un suivi. Malgré ces avantages, les études de cohorte doivent se faire sur des échantillons de grande taille et sont extrêmement gourmandes en ressources du fait que les suivis demandent à être menés en série pendant un certain temps. Qui plus est, les principales caractéristiques des sujets vaccinés ne sont souvent pas les mêmes que celles des sujets non vaccinés, Tableau 2. Types d’études observationnelles pour mesurer l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 suite Type d’étude observationnelle Points forts Points faibles Besoins en ressources Observations Études cas-témoins à tests négatifs (méthode Test negative Design ou TND) Réduisent le biais des différences de comportement de recours et d’accès aux soins par situation vaccinale. Les cas et les témoins sont tous soignés dans un même établissement de santé, réduisant potentiellement les différences d’accès aux vaccins et les facteurs confondants au niveau communautaire. La situation vaccinale est souvent connue avant que les résultats des tests de laboratoire ne soient disponibles, réduisant ainsi le biais de diagnostic. Peuvent utiliser des plateformes de surveillance existantes, telles que celles de la grippe. Simplification de la logistique, études moins exigeantes en ressources. Le risque d’erreur de classification des faux négatifs est plus important que dans les ECT, étant donné que les cas et les témoins présentent tous un syndrome de type COVID-19. Il y a de fortes chances que les témoins à tests négatifs soient testés pour l’aggravation d’une maladie sous-jacente (p. ex., BPCO), qui est une indication au regard de la vaccination contre la COVID-19. Les cas et les témoins doivent être appariés ou l’analyse doit être ajustée temporellement. Ces études n’éliminent pas les facteurs confondants des prédicteurs communs de la vaccination et de l’exposition à l’infection, tels que les sujets faisant partie d’un groupe prioritaire en raison de leur âge ou de leur profession. Modérés Plan d’étude probablement le plus efficace et le moins biaisé pour les études d’EV contre la COVID-19 dans la plupart des environnements. Méthode de dépistage Bien moins coûteuse puisqu’elle repose sur les données de couverture disponibles et qu’elle a recours à la surveillance continue de maladies en place. Il n’est pas nécessaire de collecter des données parmi les non-cas puisque cette méthode utilise les études de la couverture vaccinale. Estimation du nombre escompté de cas vaccinés (c.-à-d. cas COVID-19 après vaccination). Il se peut que les données des études sur la couverture vaccinale ne soient pas représentatives de la population au sein de laquelle les cas ont été recrutés (p. ex., différences au niveau de l’accès aux soins et dans le comportement de recours aux soins de santé). La situation vaccinale peut provenir de données administratives plutôt que d’études soulevant des inquiétudes quant à la validité des estimations de la couverture. Il est nécessaire de connaître la situation vaccinale de tous les cas notifiés. Impossible de faire des ajustements pour les covariables à l’échelon individuel. Minimes Estimation de la couverture vaccinale en constante évolution en raison du déploiement rapide ; la désagrégation des données de couverture par populations cibles est difficile. Cette méthode peut être utilisée pour déterminer le nombre de cas escompté parmi les vaccinés. Régression par discontinuité L’allocation des vaccins étant basée sur un critère programmatique, cette méthode réduit le biais de sélection. Minimise les tendances temporelles et géographiques au sein des groupes. Il peut être difficile de définir le « voisinage » des valeurs seuils pour la vaccination. Échantillon de taille potentiellement faible Vaccination non programmée des sujets en dehors des valeurs seuils Protection collective chez les non-vaccinés Les limites d’âge peuvent changer rapidement selon la disponibilité des vaccins Modérés Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 20 donnant lieu à des biais. Il se peut que ces schémas changent au fil du temps au cours d’un déploiement vaccinal priorisé, bien qu’il soit possible de résoudre ce biais – du moins, en partie – par appariement et en les évaluant en calculant l’EV selon les résultats de cas-témoins négatifs (p. ex., en fonction d’une période de temps ou pour une maladie sur laquelle le vaccin ne devrait pas être efficace) (56). En raison des contraintes imposées, les études de cohorte ne doivent avoir lieu que dans un nombre restreint d’environnements dotés des capacités nécessaires pour entreprendre un suivi rigoureux permettant de déterminer la situation vaccinale et pathologique et de faire les ajustements appropriés pour éliminer les facteurs confondants (p. ex., covariables précises et complètes). Les cohortes peuvent potentiellement être engagées dans des études axées sur des populations existantes, comme des sites de surveillance démographique, ou se concentrer sur des populations spécifiques cibles de la vaccination, où le suivi peut être plus efficace et exhaustif (p. ex., les agents de santé). En dernière note, il faut préciser que si un vaccin a déjà été recommandé pour un groupe de sujets donné, le fait de suivre des personnes non vaccinées dans ce groupe au fil du temps sans activement en encourager la vaccination pourrait être perçu comme contraire à l’éthique. Cela dit, dans la pratique, certaines personnes peuvent choisir de ne pas se faire vacciner, ou il peut y avoir un déploiement programmatique progressif, ce groupe pouvant alors d’un point de vue éthique être inclus en tant que groupe non vacciné. 6.2 Étude de cas-témoins Dans le cas d’études de cas-témoins, les investigateurs identifient les sujets qui ont été diagnostiqués être porteurs de la COVID-19 (c.-à-d. les cas) et les sujets d’un groupe de comparaison qui n’ont pas été diagnostiqués comme étant porteurs de la COVID-19 (c.-à-d. les témoins). Plusieurs approches de sélection des témoins issus de la population sous-jacente ont été proposées, et l’on encourage le recrutement concomitant de cas et de témoins pour réduire au minimum les différences d’exposition variable dans le temps (58). C’est alors que sont déterminés les antécédents vaccinaux de tous les cas et de tous les témoins, et que sont calculées les chances de vaccination dans chaque groupe. Le recrutement des témoins doit avoir lieu en même temps que celui des cas (p. ex., dès l’apparition des symptômes ou lors du dépistage) dans un environnement où l’incidence est élevée, tout comme c’est dernièrement le cas pour la COVID-19 dans la plupart des environnements. L’efficacité – des points de vue coûts et temps – d’entreprendre des évaluations et la possibilité d’identifier d’autres paramètres d’intérêt (p. ex., l’EV d’un schéma vaccinal incomplet, la durée de la protection) fait partie des avantages de l’étude des cas-témoins. Précisons que les études de cas-témoins de l’EV sont intrinsèquement problématiques lorsqu’il s’agit de trouver un groupe de témoins non biaisé qui soit comparable à des cas sur le plan des caractéristiques, hormis le statut de la maladie, et que n’affecte en rien la vaccination. Pour être plus spécifique, il faut choisir des témoins présentant des risques d’exposition virale et une couverture vaccinale analogues de la population d’où sont issus les cas. Aussi bien les témoins hospitalisés que les témoins de communautés sont confrontés à des biais et des difficultés spécifiques lorsqu’il s’agit d’être recrutés dans un groupe de comparaison non biaisé (59, 60). Enfin, en cas de recrutement de témoins hospitalisés, la raison de leur hospitalisation ne doit pas être la COVID-19 (p. ex., exacerbation d’une BPCO induite par la COVID-19). 6.3 Étude de cas-témoins à tests négatifs (TND) Cette méthode est largement utilisée pour estimer l’EV contre la grippe et le rotavirus en raison de sa simplicité logistique et de sa faculté à réduire au minimum un certain nombre de biais (6, 7). Bien souvent, elle est perçue comme une variante de l’étude de cas-témoins, mais elle peut également être assimilée à une étude de cohorte dans laquelle tous les sujets qui ne répondent pas à la définition de cas clinique qui amorce un dépistage (normalement la grande majorité) ne bénéficient pas d’un suivi. Dans un établissement de santé (qu’il s’agisse de personnes hospitalisées ou de patients en consultation externe), les patients qui ont recours à des soins portant sur un ensemble de symptômes/ signes sont recrutés dans l’évaluation et sont l’objet d’un test de dépistage de la COVID-19. Les cas sont les sujets qui sont testés positifs et les témoins sont les sujets qui sont testés négatifs. Il est possible d’utiliser une plateforme de surveillance déjà en place, telle que la surveillance IRA ou STG, dans les évaluations contre la COVID-19 (voir Section 10. Plateformes disponibles pour procéder à l’évaluation de l’EV contre la COVID-19) ( )). La méthode TND présente plusieurs avantages. Premièrement, tous les cas et témoins ont eu recours à des soins dans les mêmes 216. Plans d’étude établissements ; donc, normalement, les cas et les témoins provenaient des mêmes communautés, réduisant ainsi les biais dus aux variations au niveau communautaire de l’accès aux vaccins et aux risques de maladies. Deuxièmement, les cas et les témoins ont tous sans exception eu recours à des soins et ont tous été testés pour un ensemble de symptômes analogues. Ceci réduit les facteurs confondants dus aux différences de comportement de recours aux soins de santé ou d’accès aux soins entre les cas et les témoins, qui sont souvent une source de biais dans les études de cas-témoins traditionnelles, surtout dans les environnements de consultation externe où le recours aux soins peut être plus variable. Troisièmement, le statut vaccinal peut être collecté et enregistré au moment du prélèvement d’échantillons, avant de connaître les résultats des tests, réduisant ainsi la probabilité d’une erreur de classification d’exposition différentielle. Si l’on tient compte de l’ampleur du fléau que représente actuellement la COVID-19, sans oublier la circulation d’autres virus même à des niveaux moindres, il peut s’avérer intéressant de recruter en nombre suffisant des témoins à tests négatifs dans cette étude (61, 62). À ce titre, les investigateurs devraient envisager d’intégrer un deuxième ensemble de témoins (des personnes admises en raison de maladies de type autre que la COVID-19 également testées négatives) pour s’assurer qu’un nombre suffisant de témoins sont recrutés. Un élément inquiétant de la méthode TND est la possibilité d’une erreur de classification des cas et des témoins, qui serait due à la réalisation d’un dépistage dont la performance est imparfaite. Ceci concerne particulièrement les évaluations de l’EV sur les formes graves de la COVID-19, car il semble que ces patients ont tendance à devenir gravement malades une semaine après que s’est déclarée la maladie quand l’ARN viral peut ne plus être décelable dans les voies respiratoires supérieures (VRI). Néanmoins, même en présence d’une sensibilité moindre, dans le contexte d’une spécificité quasi parfaite que procure le test PCR, des faux négatifs auront un impact négligeable sur les estimations de l’EV dérivées de la méthode TND (63). Si l’on s’inquiète que certaines personnes pourraient se faire dépister à un stade plus avancé de la maladie, l’on peut envisager d’édicter des critères d’exclusion envers les personnes dont les tests sont négatifs, mais qui ont de grandes chances d’avoir été infectés par la COVID-19 (40).Par exemple, si une personne est testée négative, mais que l’on découvre qu’elle présente récemment des symptômes d’anosmie ou d’agueusie ou qu’une imagerie thoracique montre des signes suggérant une infection à la COVID-19, cette personne doit être exclue rétrospectivement du recrutement (ou exclue dans une analyse de sensibilité). La méthode TND, qui peut également être sujette aux mêmes biais que d’autres plans d’étude, introduit un certain nombre d’entre eux, tels que des biais collisionneurs (64). Se reporter à la Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 ( )). Même si non exempte de biais, nous recommandons d’utiliser la TND en tant que méthode efficace et précise dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) pour évaluer l’EV contre des formes graves et symptomatiques de la COVID-19. 6.4 La méthode de dépistage (méthode cas-population) La méthode de dépistage est une étude pseudo écologique, qui utilise les données personnelles que contiennent les dossiers de vaccination de cas ainsi que la couverture vaccinale dans la population d’où proviennent ces cas. C’est une méthode parfaitement adaptée aux environnements disposant de données de surveillance des maladies, mais aussi là où peu d’autres ressources sont disponibles du fait qu’elle n’a pas à vérifier le statut vaccinal des non-cas. Deux points de données suffisent à mesurer l’efficacité vaccinale (EV) : la proportion des cas signalés chez des personnes vaccinées, calculable à partir des données de surveillance ; et la couverture vaccinale dans la population, mesurable d’après des enquêtes réalisées sur la couverture vaccinale ou dont on peut avoir connaissance en consultant un registre national ou des bases de données administratives. En essence, cette méthode est relativement facile à mettre en œuvre, et ce à des coûts abordables (65). Par ailleurs, la méthode de dépistage doit pouvoir s’appuyer sur des estimations valides de la couverture d’où les cas proviennent. Pour ce qui est des vaccins contre la COVID-19, il est peu probable que ces informations soient disponibles dans la première année, au vu du caractère incertain des dénominateurs de nombreux cas des populations cibles et aussi parce que chaque groupe cible doit être associé à une couverture. S’ajoute à cela le fait que probablement la couverture changera rapidement lors de la phase de déploiement accéléré des vaccins. Précisons aussi qu’il s’avérera difficile d’ajuster des facteurs d’influence potentiels, en raison du manque de données personnelles de cas dans la population. En fait, les études qui s’appuient sur la méthode de dépistage ne doivent être entreprises que dans des environnements où la couverture vaccinale est stable et peut être mesurée avec Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 22 une extrême précision. À l’aune de ces éléments, nous déconseillons vivement d’utiliser les plans d’étude de dépistage pour estimer l’EV contre la COVID-19 au tout début du déploiement des vaccins, moment auquel la couverture vaccinale change rapidement. Cette méthode peut potentiellement être utilisée dans des environnements bien précis où la couverture est plus stable. À noter que la méthode de dépistage a au départ été élaborée pour tenir lieu d’outil de « filtrage » pour comprendre si la proportion de cas qui ont été vaccinés s’inscrit bien dans la tranche escomptée ou s’il est nécessaire d’entreprendre une évaluation plus rigoureuse. À titre d’exemple, si l’EV réelle d’un vaccin est de 70 %, pour une couverture de 75 % dans la population, on s’attend à ce que la moitié environ des cas de COVID-19 soit vaccinée ; si son EV est de 90 % pour une couverture de 90 %, on s’attend aussi à ce que la moitié environ des cas soit vaccinée (65). On en déduit donc que la méthode de dépistage est un outil utile qui aide à déterminer si le nombre de cas COVID-19 après vaccination s’inscrit dans la tranche escomptée. 6.5 Régression par discontinuité (RD) La RD est une méthode quasi expérimentale qui ne randomise ni les personnes ni les unités mais qui s’appuie sur l’affectation programmatique de l’allocation des vaccins sur la base d’une valeur seuil nette (66). Dans le cas des vaccins contre la COVID-19, il s’agira probablement d’une limite d’âge pour les adultes plus âgés ou pour les adolescents qui ne sont pas autorisés à être vaccinés par rapport à des personnes légèrement plus âgées qui elles peuvent l’être. La RD suppose qu’un risque de maladie et de distribution des facteurs confondants similaire existe dans un « petit voisinage » des valeurs seuils (p. ex., 5 ans au-dessus et en-dessous de la limite d’âge) (67). On compare alors les taux de COVID-19 chez les sujets éligibles à la vaccination au-dessus de la limite d’âge et chez les sujets non éligibles à la vaccination en-dessous de la limite d’âge, pour calculer un rapport de taux et avoir une estimation de l’EV. Le RD présente plusieurs avantages : il réduit les biais de sélection lors d’une allocation de vaccins autodéterminée et minimise les tendances temporelles et géographiques au sein des groupes de comparaison. Pour autant, cette méthode n’est pas sans présenter quelques revers, à savoir : comment définir le nombre d’années autour de la valeur seuil avant que les groupes ne commencent à présenter des différences, la faible taille des échantillons dans le « voisinage » de la valeur seuil, les vaccinations non programmées si l’on ne respecte pas les valeurs seuils de la vaccination, la protection collective parmi les personnes non vaccinées (p. ex., des conjoint(es) de différents âges), et la désescalade par âge rapide du déploiement des vaccins. Qui plus est, dans maints pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) c’est un fait avéré que des personnes âgées peuvent ne pas connaître leur date de naissance, ce qui explique que vouloir appliquer des limites d’âge sera une gageure. Il s’ensuit que, même si la RD est une étude puissante, elle est probablement adaptée à quelques environnements où l’on peut en gérer les limitations. 23 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 En raison du manque de randomisation des personnes éligibles à la vaccination dans des environnements « dans la vraie vie », les études observationnelles sont sujettes à des biais, qui systématiquement donne lieu à une variation de l’EV notée dans les études de l’EV réelle. Les biais peuvent être source de déviations dans un sens ou dans un autre laissant penser que le vaccin est plus ou moins protecteur qu’il ne l’est en fait, et l’importance des biais peut éventuellement changer au cours de l’étude. Le facteur confondant est un type de biais dans lequel une troisième variable est associée à la fois à la vaccination et à la maladie mais sans se situer dans la chaîne causale du vaccin à la prévention des maladies. Certains facteurs confondants sont connus, pouvant être mesurés et potentiellement contrôlés dans l’analyse, alors que d’autres ne le sont pas et/ou sont par conséquent immesurables. Des biais de sélection peuvent se présenter quand les critères à inclure dans l’analyse (par exemple, en l’absence de données documentées concernant une infection antérieure par la COVID-19) induisent une non-comparabilité entre les sujets qui ont été vaccinée et ceux qui ne l’ont pas été (68, 69). À noter qu’il est préférable de gérer les biais de sélection, plus difficiles à contrôler dans l’analyse, au moment de planifier et d’exécuter l’étude. Précisons aussi que toutes les études observationnelles – et, bien entendu, de nombreuses études randomisées – sont sujettes aux biais. Il est important de reconnaître que, même si certaines études et certaines méthodes analytiques ont la capacité de réduire les biais, aucune d’entre elles n’a la faculté de les éliminer des études observationnelles. Cependant, ceci ne signifie pas qu’il ne faut pas les entreprendre, mais qu’il faut déployer le plus d’efforts possible pour réduire les biais et que les résultats doivent être interprétés en tenant compte de la présence d’éventuels biais résiduels. En ce qui concerne la plupart des biais, il est recommandé d’entreprendre des études quand la couverture vaccinale au sein du groupe cible éligible à la vaccination n’est ni trop faible (< 10 %) ni trop élevée (> 90 %), car les personnes qui sont les premières à être vaccinées, ou ne sont pas vaccinées lorsque la couverture est trop élevée, montrent une tendance à avoir des niveaux de risque d’exposition et/ou de maladies différents, donnant lieu probablement à une plus grande présence de biais. Dans des régions où on assiste à un recours rapide à la vaccination chez les populations cibles, pour éviter de se retrouver avec un groupe de comparaison biaisée, l’évaluation devra en toute probabilité avoir lieu sur plusieurs mois. Il convient de remarquer que des vaccins hautement efficaces peuvent réduire l’impact des biais, les estimations de l’EV post-introduction étant probablement suffisamment élevées pour ne pas induire de changements dans la politique vaccinale en place. Le Tableau 3 présente les biais potentiels des études sur l‘efficacité des vaccins contre la COVID-19, leur degré d’importance et leurs conséquences sur les estimations de l’EV, ainsi que divers moyens de les minimiser. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 24 Tableau 3. Biais potentiels des études sur l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 Biais Description Études concernéesa Degré d’importance type Conséquences sur l’estimation de l’EV Résultats/ sous-groupes concernés par l’altération de l’EV Méthodes permettant de réduire le biais Observations Comportement de recours aux soins de santé/ accès aux soins Les sujets qui ont le plus de chances d’être vaccinés sont ceux qui ont davantage recours aux soins. Ils ont donc plus de chances de faire partie des cas. ECT, études de cohorte Élevé Diminution de l’EV Formes bénignes plutôt que formes graves de la maladie Utiliser la méthode TND ; ne recruter que des patients présentant une forme grave de la COVID-19. La méthode TND apporte une solution partielle mais elle peut créer un biais collisionneur (64) Recours aux soins en fonction de la situation vaccinale Il est probable que les sujets vaccinés présentant un syn-drome de type COVID-19 auront moins recours aux soins/ aux tests, se pensant protégés. Toutes Faible à modéré Augmentation dans les ECT et les études de cohorte. Diminution dans les TND, si le vaccin confère une certaine protection Formes bénignes plutôt que formes graves de la maladie Plus faible importance pour les TND Risque de compenser partiellement le biais Comportement de recours aux soins/meilleur accès aux soins. Biais collisionneur (64) Le recours aux soins de santé et l’infection au SARS-CoV-2 sont deux facteurs pouvant conduire à effectuer un test de dépistage. TND Inconnu Inconnues, dépendent de la façon dont le recours aux soins de santé et l’infection affectent le dépistage. Formes bénignes plutôt que formes graves de la maladie Se limiter aux patients présentant une forme grave de la COVID-19 ; se limiter aux adultes d’un certain âge. Facteurs confondants autres que ceux mentionnés ci-dessus Se produit lorsqu’il existe des causes communes de vaccination (ou de non-vaccination) et de risque d’exposition au SARS-CoV-2. Toutes Inconnu Inconnues (dépendent des conséquences sur la vaccination et sur le risque d’exposition). Tous Stratification, ajustement par régression, ou appariement d’éventuels facteurs confondants (p. ex., fonctions des agents de santé) Il est essentiel de collecter des données de haute qualité sur les facteurs confondants potentiels, et plus spécifiquement de se conformer aux INP. Exemple des effets sur les sujets vaccinés en bonne santé. Biais de diagnostic Les agents de santé ont plus tendance à effectuer un test de dépistage sur les personnes non vaccinées contre la COVID-19. Toutes Dépend de l’environnement Augmentation Formes bénignes plutôt que formes graves de la maladie Tester tous les sujets ou un échantillon aléatoire systématique conforme aux définitions de cas spécifiés dans le protocole d’étude. Classification erronée du résultat Faux négatifs (sujets atteints de la COVID-19 dont le test de dépistage est négatif) TND > ECT, études de cohorte (63) Faible Diminution Concerne surtout les formes graves en raison d’un dépistage plus tardif. Utiliser un test haute sensibilité ; n’effectuer un test que si l’apparition de la maladie est ≤ 10 jours ; exclure les témoins TND présentant des symptômes spécifiques à la COVID-19 (p. ex., perte du goût). La sensibilité des tests rapides est souvent inférieure à celle des tests PCR ; une réduction du temps d’excrétion du virus après l’administration du vaccin peut entraîner une hausse dans l’estimation de l’EV. 257. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 Biais Description Études concernéesa Degré d’importance type Conséquences sur l’estimation de l’EV Résultats/ sous-groupes concernés par l’altération de l’EV Méthodes permettant de réduire le biais Observations Classification erronée du résultat Faux positifs (sujets non atteints de la COVID-19 dont le test de dépistage est positif) TND > ECT, études de cohorte Faible Diminution Tous N’effectuer un test que si l’apparition de la maladie est ≤ 10 jours ; utiliser un test hautement spécifique ; utiliser la définition de cas clinique lors du recrutement. Sujet potentiellement porteur et excréteur chronique/dont le test PCR est positif mais qui présente une autre pathologie, mais probablement rare ; peut se révéler plus problématique si l’incidence est élevée. Classification erronée de l’exposition L’effet du vaccin peut commencer avant/après la valeur seuil spécifiée chez un sujet vacciné Toutes Important mais un plan approprié peut en permettre la quasi- élimination Diminution Tous Exclure de l’analyse primaire les résultats obtenus au cours d’une période où l’effet du vaccin est ambigu, p. ex., 2 semaines après la première dose. Particulièrement problématique dans le cas de la COVID-19 lorsque le déploiement est rapide et qu’une grande partie de la période de suivi et de détection des cas survient peu de temps après la vaccination. Effet du vaccin non spécifique Le vaccin protège de maladies pour lesquelles les témoins ont recours aux soins TND Faible (n’a pas été observé) Augmentation ou diminution, selon que le vaccin rehausse ou réduit le risque de contracter d’autres pathologies. Tous Exclure les témoins souffrant de pathologies que les vaccins contre la COVID-19 pourraient affecter (70). P. ex., les vaccins à vecteur adénovirus peuvent éventuellement offrir une protection contre les infections à adénovirus. Infection antérieure Si un sujet sait qu’il a été préalablement infecté au SARS- CoV-2, il est peu probable qu’il soit vacciné Toutes Faible à modéré (dépend de la séroprévalence/ de l’incidence précédente de l’infection) Diminution Tous Analyse de sensibilité excluant les sujets ayant été préalablement infectés au SARS- CoV-2 (dossier médical ou test laboratoire) Présume qu’une infection antérieure confère une immunité ; il est possible que certains sujets appartenant à un groupe cible à vacciner en priorité (p. ex, les agents de santé) aient eu une infection antérieure asymptomatique. Affaiblissement trompeur Les sujets non-vaccinés sont im-munisés par infec-tion naturelle plus rapidement que les sujets vaccinés (46). Toutes Faible juste après la campagne de vaccination, élevé quand la campagne de vaccination est plus ancienne. Diminution au fil du temps après la vaccination EV de la durée de protection Effectuer une étude de l’EV peu après l’introduction du vaccin ; ancrage dans le temps des cas et des témoins. Survient avec les vaccins « non étanche » (« à fuite ») qui ne protègent que partiellement contre l’infection lorsque l’incidence d’infection est élevée (71). Survie Il est plus probable que les non-vaccinés meurent de la COVID-19. Toutes Faible Diminution Forme grave de la maladie ; groupes à risque élevé de mortalité Quantifier le pourcentage des décès attribués à la COVID-19 au sein de la population non étudiée qui a été vaccinée ; pour les évaluations portant sur les sujets hospitalisés, essayer de recruter des cas mortels. Concerne les sujets décédés avant d’avoir pu être recrutés pour l’étude. Tableau 3. Biais potentiels des études sur l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 suite Note: a Sont inclues les études cas-témoins (ECT) traditionnelles, les études cas-témoins à tests négatifs (méthode TND) et les études de cohorte. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 26 Une description plus détaillée de plusieurs biais, jugés être particulièrement pertinents pour les évaluations de l’EV contre la COVID-19, est donnée ci-après. Facteurs confondants  : se produit lorsque le statut vaccinal d’une personne est associé à son risque d’être exposée au SARS-CoV-2. Ce biais peut donner lieu à des estimations de l’EV faussement élevées ou faibles. Si les sujets vaccinés sont des personnes ayant des risques accrus, tels que les agents de santé qui traitent directement les patients atteints de la COVID-19, le risque d’exposition est plus élevé, donnant lieu à des estimations de l’EV de qualité inférieure. A contrario, certaines personnes qui choisissent ne pas se faire vacciner peuvent également choisir de ne pas avoir recours aux INP se plaçant dans une situation de risque d’infection plus élevée, donnant ainsi lieu à des estimations de l’EV faussement élevées. Il est bon de noter que cette forme de biais peut aussi se présenter dans le cas des TND. Les facteurs confondants peuvent être un sujet particulièrement problématique pour les études de l’EV lors de campagnes de vaccination hautement efficaces, qui atteignent rapidement un grand nombre de personnes dans les groupes ciblés, laissant les sujets non vaccinés (ou vaccinés tardivement) dans une situation fort différente des sujets appartenant à leurs groupes ciblés et qui ne sont pas vaccinés (par exemple, des membres d’un groupe de personnes plus âgées ayant peu de lien social ou un accès restreint aux informations) ou laissant principalement les membres des groupes non ciblés (p. ex., les jeunes en bonne santé) dans une situation de sujets non vaccinés. Il semble qu’il soit important d’exercer un contrôle statistique rigoureux de ces facteurs confondants si l’on veut réduire les biais dans ces circonstances particulières. Recours/accès aux soins de santé : les personnes qui ont un meilleur accès aux soins de santé ou qui ont plus tendance à les utiliser auront plus de chances d’être vaccinées, et de se présenter pour être soignées dès qu’elles sont symptomatiques, notamment dans le cas de la COVID-19. En ce qui concerne les études de cas-témoins classiques, ceci se traduirait par une surreprésentation de sujets vaccinés comme cas, ce qui affaiblirait l’estimation de l’EV. Les études TND, quant à elles, atténuent en partie ce biais du fait que tous les sujets recrutés ont eu recours à des soins. Toutefois, les TND peuvent donner lieu à des biais collisionneurs, en quel cas le recours de soins de santé et l’infection au SARS-CoV-2 mènent à un dépistage qui, normalement, est censé être d’un degré d’importance moindre que le biais de recours aux soins de santé (64). Biais de diagnostic : il y a peu de chances que les cliniciens demandent que des patients vaccinés soient testés à la COVID-19 car, selon eux, les patients vaccinés sont protégés contre la COVID-19. Les études TND apportent une solution partielle à ce biais car tous les participants ont été testés. En fait, la décision de tester les sujets étudiés potentiels ne doit pas être conditionnée aux décisions des cliniciens mais être prise conformément aux critères régis par des protocoles prédéfinis. Lesdits critères doivent ensuite être appliqués à tous les patients éligibles (ou à un échantillon aléatoire) indépendamment des décisions prises concernant les essais cliniques. Classification erronée du résultat : une classification erronée du résultat est la conséquence d’une performance imparfaite de tests en laboratoire dans le diagnostic de l’infection par la COVID-19 (72). Les résultats de test erronés peuvent être à la fois des faux négatifs et des faux positifs. Parce que les tests RT-PCR et les tests antigéniques ont tendance à avoir une spécificité supérieure à la sensibilité, des résultats de test de faux négatifs sont plus courants. Néanmoins, des tests faux positifs peuvent présenter un biais plus prononcé dans l’estimation de l’EV (63, 73). En fait, la classification erronée peut davantage biaiser l’EV dans une étude de TND que dans des études de cohorte ou de cas-témoins traditionnelles car le groupe de témoins, dans l’étude de TND, sera surreprésenté par des cas à tests faux négatifs par rapport à la population source. Mais, en dépit de problématiques, il est probable que le biais de classification erronée sera négligeable lorsque l’on utilise des tests à sensibilité et spécificité élevées (voir Section 8. Points essentiels concernant les laboratoires ( )). Il est possible de réduire ce biais en excluant les témoins à tests négatifs présentant des symptômes spécifiques à la COVID-19 (p. ex., perte du goût ou de l’odorat), et en limitant les participants aux sujets dont les symptômes sont apparus plus récemment (p. ex., ≤ 10 jours) pour réduire les chances de recruter des cas réels souffrant de la COVID-19 qui se font dépister plus tard quand l’ARN n’est plus détectable. Une autre approche consisterait à avoir un deuxième groupe de témoins qui ne serait pas recruté dans le cadre de l’étude TND, mais qui émanerait d’une autre source, comme des patients hospitalisés atteints de maladies non respiratoires (voir Section 6.2 Étude de cas-témoins ( )). Enfin, une étude faisant appel à des «indicateurs de biais» ou à des « résultats de témoins négatifs », qui mesure l’EV des vaccins contre la COVID-19 par rapport à des faux résultats dont n’est pas responsable le SARS-CoV-2 peut aider à quantifier les biais de classification erronée (70, 72, 74, 75). 277. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 Classification erronée de l’exposition : étant donné que les résultats des maladies sont consignés à la date d’un test positif plutôt qu’à la date où un sujet devient infecté, l’effet du vaccin ne peut être observé qu’après la période d’incubation à laquelle s’ajoute un autre délai (entre l’apparition des symptômes et la réception des résultats des tests), un délai qui peut varier selon l’environnement et la disponibilité des soins de santé. Pour en garantir la validité, il peut s’avérer indispensable d’exclure de l’analyse primaire les résultats obtenus au cours d’une période de 14 jours environ après la première dose et d’une période de 7 à 14 jours après la deuxième dose, en raison de l’ambiguïté du statut vaccinal du sujet lorsqu’il était infecté. Mais il y a un prix à cela, surtout lorsque l’on étudie l’EV de la première dose d’un schéma de deux doses, car il y a risque de perdre plus de la moitié du temps écoulé entre la première et la deuxième dose. Cependant, ne pas prendre cette mesure risque d’exclure des résultats contre lesquels le vaccin aurait été incapable de protéger le sujet, réduisant de ce fait l’estimation de l’EV de sa valeur réelle (voir Section 9.3.5 Temps écoulé depuis la vaccination ( )). Affaiblissement trompeur : se produit si un vaccin protège partiellement contre l’infection, c.-à-d. un vaccin dit « non étanche » (à « fuite »). L’EV mesurée diminuera au fil du temps après la vaccination, car le groupe de sujets non vaccinés est immunisé par infection naturelle plus rapidement que le groupe de sujets vaccinés, bénéficiant d’une protection partielle contre l’infection naturelle. Il y a plus de chances que ceci se produise dans des environnements où l’on observe un niveau élevé d’infection SARS-CoV-2 au cours de la période de suivi. De plus, toutes les études observationnelles (et randomisées) peuvent en être affectées, surtout lorsque certaines infections sont passées inaperçues pour être subcliniques et/ou quand le risque d’exposition ou d’infection est hétérogène (46). Il y a plus de chances que les estimations de l’EV soient valides peu de temps après la vaccination. Pour ce qui est de l’évaluation de la durée de protection, plusieurs approches sont examinées dans une autre partie du document (voir Section 3.6 Durée de la protection ( )). Infection antérieure : une infection au SARS-CoV-2 peut donner lieu à des facteurs confondants et à des facteurs non confondants, et l’EV peut se comporter différemment chez les personnes précédemment infectées par rapport aux personnes non infectées. Si des sujets savent qu’ils ont été précédemment infectés au SARS-CoV-2, il est peu probable qu’ils soient vaccinés et qu’ils soient réinfectés quand une infection antérieure confère une immunité, comme le suggèrent certaines données (77). Ceci donne lieu à un facteur confondant et à un biais vers le bas qui se traduirait par des estimations de l’EV inférieures ou même, dans des cas extrêmes, négatives. Réunir des informations sur des infections antérieures connues au SARS-CoV-2 parmi les participants à l’étude peut permettre d’effectuer une analyse stratifiée ou d’exclure l’infection antérieure dans ladite analyse, décision préférable dans des environnements où les politiques découragent ou interdisent les sujets souffrant d’une infection précédente connue de se faire vacciner. Or, une infection antérieure inconnue – comme une infection asymptomatique – a peu de chances d’influencer quelqu’un à se faire ou non vacciner. Probablement ce type d’infection confère malgré tout une certaine protection contre des maladies ultérieures. On en conclut donc que l’infection asymptomatique est associée à la maladie, et non pas à la vaccination, et n’est pas un véritable facteur confondant. Pour autant, une infection antérieure inconnue peut de toute façon donner lieu à des estimations biaisées de l’EV dans les études de cohorte, dans lesquelles l’EV est biaisée vers le zéro, par rapport à la valeur qui lui serait affectée si elle était évaluée uniquement chez des sujets non exposés. Le biais d’une infection antérieure inconnue est probablement minimal dans des études de cas-témoins, car il se produit dans des proportions analogues de cas et de témoins. Même si l’état sérologique de référence des participants dans les évaluations de l’EV peut permettre d’effectuer des analyses secondaires, il ne sera pas possible dans la plupart des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) d’obtenir une sérologie de référence de tous les participants dans les évaluations de l’EV ; de plus, ce type d’évaluation ne fait pas partie des exigences imposées. Mais, précisons que la séroprévalence de référence dans la population, où a lieu l’évaluation, si connue, peut aider à quantifier le biais escompté sur les estimations de l’EV. 28 8. Points essentiels concernant les laboratoires Les résultats confirmés en laboratoire sont plus spécifiques dans le cas d’une infection au SARS-CoV-2 que des résultats basés sur des signes et symptômes cliniques, qui peuvent éventuellement se confondre avec d’autres étiologies d’infections respiratoires (voir Section 3.5 Résultats confirmés en laboratoire versus résultats syndromiques  ( )). Précisons que des résultats précis de laboratoire, provenant de tests particulièrement sensibles et spécifiques, réduisent la probabilité de classification erronée. C’est pourquoi, nous ne saurions trop recommander d’utiliser les résultats confirmés en laboratoire pour des évaluations de l’EV. Cela dit, l’utilisation de résultats confirmés en laboratoire dans les évaluations de l’EV contre la COVID-19 est subordonnée à plusieurs activités et facteurs  : à la capacité disponible et adéquate des laboratoires, dont le prélèvement, la manipulation/manutention et le stockage des échantillons, ainsi qu’à la technologie permettant de réaliser des essais moléculaires et aux réactifs. Il importe de noter que toutes ces activités doivent être dirigées et effectuées par un personnel clinique dûment formé pour assurer un prélèvement et une manipulation/manutention standardisées des échantillons, ainsi que par un personnel de laboratoire également dûment formé, capable de traiter et de tester soigneusement les échantillons. S’adresser directement à l’OMS pour obtenir plus d’informations détaillées sur le prélèvement d’échantillons et les essais en laboratoire (78). ENCADRÉ 3. INFORMATIONS GÉNÉRALES SUR LA DÉTECTION DE L’ARN DU SARS-COV-2 Une fois qu’un sujet a été exposé au virus, celui-peut être détecté dans les voies respiratoires supérieures (VRS) dans les 1 à 3 jours précédant l’apparition des symptômes. La concentration du SARS-CoV-2 dans les VRS est plus élevée au moment de l’apparition desdits symptômes, après quoi elle a tendance à progressivement diminuer (78). La présence d’ARN viral dans les voies respiratoires inférieures (VRI), et dans le cas d’un sous-ensemble de sujets dans les selles, s’intensifie au cours de la deuxième semaine de la maladie (79). Il se peut, chez certains patients, que l’ARN viral ne soit détectable que pendant quelques jours, alors que chez d’autres personnes il soit détectable pendant plusieurs semaines, et même des mois, bien qu’une détection prolongée de l’ARN vital au-delà d’une semaine indique rarement la présence d’un virus vivant ou d’une contagiosité permanente. 8.1 Tests de dépistage pour confirmation du diagnostic 8.1.1 Méthodes de laboratoire Le test de laboratoire utilisé doit être sensible et particulièrement spécifique. Il convient de préciser que le test d’amplification des acides nucléiques (TAN), tel que le test RT-PCR, est le test standard de confirmation en laboratoire de l’infection au SARS-CoV-2 dans le cas d’une maladie de forme aiguë ; il est effectué avec une sensibilité analytique et une spécificité élevées (80). À l’heure actuelle, nous recommandons d’utiliser le test de laboratoire RT-PCR des participants aux évaluations de l’efficacité vaccinale (EV). Les directives de l’OMS applicables aux caractéristiques de performance des tests sont en permanence mises à jour et doivent être constamment revues pour s’assurer qu’il est possible de détecter les virus SARS-CoV-2 actuellement en circulation, en ayant recours aux méthodes de dépistage choisies pour les évaluations de l’EV, car de nouveaux variants risquent d’affaiblir la sensibilité ou la spécificité du test (78). Les échantillons doivent être de nouveau testés et, le cas échéant, le patient devra fournir un deuxième échantillon. Bien que d’autres tests soient disponibles, dont les tests antigéniques rapides, ils ne se prêtent pas particulièrement aux évaluations de l’EV ceci en raison de problématiques actuelles concernant leur moins grande sensibilité et/ou spécificité. Les tests, dont la sensibilité et la spécificité ne sont pas parfaites, biaisent une estimation de l’EV, la spécificité ayant davantage d’impact sur l’estimation de l’EV (63, 73). De préférence, tout test utilisé doit avoir une sensibilité d’au moins ≥ 85% et une spécificité 298. Points essentiels concernant les laboratoires de ≥  98% pour réduire le risque de biais de classification erronée. À savoir qu’une sensibilité et une spécificité inférieures affaibliront l’EV estimée résultant de l’évaluation. Toutefois, notons que ceci peut ne pas être pratique dans des environnements s’appuyant sur des tests rapides. Dans certaines situations, il est possible d’appliquer un algorithme pour réduire le risque de classification erronée. Par exemple, dans des cas où la spécificité est élevée, mais la sensibilité inférieure à la normale, le dépistage peut commencer en effectuant un test rapide, les sujets testant positifs étant considérés être des vrais positifs n’étant pas soumis à d’autres tests. Les sujets testés négatifs, quant à eux, peuvent être des faux négatifs et doivent de nouveau passer un test RT-PCR. C’est à partir de ce test que le sujet sera classé comme cas ou non-cas. Ajoutons qu’il peut être possible de faire appel à des méthodes statistiques pour corriger une sensibilité et une spécificité incorrectes, étant recommandé de consulter un statisticien avant de lancer une évaluation. Enfin, précisons qu’il ne faut pas utiliser un test de détection des anticorps en tant que principale méthode pour classer les participants en tant que cas ou témoins, en raison de la chronologie de l’infection et des résultats des faux négatifs. 8.1.2 Prélèvement des échantillons Alors que la sensibilité analytique et la spécificité du test RT-PCR sont élevées, la sensibilité et spécificité cliniques doivent être bien moins élevées pour toute une variété de raisons, dont la qualité médiocres des échantillons, le prélèvement des échantillons à un stade plus avancé de la maladie, ou une mauvaise manipulation des échantillons (78). De surcroît, et ce en raison du besoin de recruter des patients atteints d’une infection au SARS-CoV-2 détectable, les résultats en laboratoire doivent être restreints aux patients dont l’échantillon a été collecté dans les 10 jours suivant l’apparition de la maladie. 8.1.3 Type d’échantillon Le SARS-CoV-2 peut être détecté dans plusieurs liquides et compartiments de l’organisme, l’échantillon optimal dépendant de la présentation clinique et du temps écoulé depuis l’apparition des symptômes (81). Au minimum, il faut prélever des échantillons respiratoires car c’est dans le produit respiratoire que le virus est le plus fréquemment détecté (78). Les échantillons des voies respiratoires supérieures (VRS) se prêtent particulièrement bien au dépistage au premier stade d’une infection, spécialement chez des cas asymptomatiques ou souffrant d’une pathologie légère. Le dépistage par prélèvements par écouvillons nasopharyngés et oropharyngés a confirmé accroître la sensibilité de détection des virus respiratoires et améliorer la fiabilité des résultats. Par ailleurs, plusieurs études ont permis d’affirmer que les prélèvements par écouvillons nasopharyngés donnent des résultats plus fiables que ceux par écouvillons oropharyngés. À l’heure actuelle, l’OMS ne recommande pas d’utiliser des prélèvements de salive et par écouvillons nasaux en tant qu’échantillons de diagnostic d’une infection au SARS-CoV-2 (78). Les échantillons des voies respiratoires inférieures (VRI) sont recommandés s’ils sont prélevés à un stade plus avancé de la maladie COVID-19 ou chez les patients dont l’échantillonnage VRS est négatif mais pour lesquels le doute clinique de COVID-19 est élevé. Les échantillons peuvent être des crachats, si produits spontanément (des crachats induits ne sont pas recommandés car ils posent un risque accru de transmission du virus en suspension dans l’air) et/ou des prélèvements de sécrétions par aspiration endotrachéale (AET) ou par lavage broncho- alvéolaire (LBA) chez les patients souffrant de pathologies respiratoires graves bien que, dans ces derniers cas, des précautions appropriées s’imposent car il s’agit de procédures produisant des aérosols. Pour les besoins d’une évaluation de l’EV, nous recommandons que toutes les personnes répondant à la définition de cas recrutés soient testées en prélevant un échantillon par écouvillons nasopharyngés et/ou oropharyngés pour permettre d’en déterminer le statut de cas. 8.2 Caractérisation génomique Le SARS-CoV-2 a développé une myriade de mutations, au point où certains virus sont considérés des variants inquiétants en raison de leur transmissibilité et gravité plus élevées, et de leur potentiel à se soustraire à toute forme d’immunité induite par les vaccins. L’OMS dispose de directives conseillant à quel moment doit être effectuée une Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 30 caractérisation génomique (p. ex., séquençage) dans le cadre d’une surveillance de routine (82). Une caractérisation génomique, dans le contexte d’une évaluation de l’EV, offre l’occasion de contribuer à la compréhension à l’échelle mondiale des variants qui sont sujets d’inquiétude, notamment de savoir si les vaccins actuels protègent contre ces dits variants. En fait, quel que soit le statut vaccinal, des échantillons de tous les cas participant à l’évaluation de l’EV doivent être soumis à un séquençage. Si le nombre de cas dont les échantillons sont séquencés est suffisamment élevé, il est alors possible de déterminer l’EV contre les variants couramment en circulation. Dans un environnement où circule une pléthore de variants, il faudra sans doute augmenter la taille de l’échantillon pour pouvoir estimer l’EV spécifique aux variants. Des études de l’EV contre la grippe évaluent régulièrement l’EV contre des types/sous- types de grippe séparément et, dans le cas de certaines analyses, par clade (7, 83). Lorsqu’un pays n’est pas en mesure d’effectuer un séquençage, il pourra envoyer des échantillons – accompagnés d’informations sur la vaccination – à un laboratoire de référence pour les infections au SARS-CoV-2 aux fins de caractérisation génomique (84). À noter que toutes les données concernant le séquençage devront être communiquées et partagées – sans oublier les métadonnées sur la vaccination – par l’intermédiaire de bases de données accessibles au public (78). Remarque : s’il est impossible d’effectuer un séquençage de tous les cas, un séquençage d’un sous-ensemble de cas établissant la composition des variants en circulation dans la population permettra d’interpréter les résultats obtenus dans le contexte des variants qui prédominent en circulation. 8.3 Dépistage des infections antérieures Un certain nombre de participants recrutés dans l‘évaluation de l’EV auront souffert d’une infection antérieure, leur conférant potentiellement une immunité naturelle qui, toutefois, peut biaiser l’estimation de l’EV comme nous l’avons décrit auparavant dans la Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19. Nous recommandons d’évaluer la pathologie ou l’infection antérieure en se référant au dossier médical de l’intéressé(e). Mentionnons également qu’il est possible d’atteindre une précision supplémentaire dans l’identification d’une infection antérieure en prélevant des échantillons de sang et en utilisant des tests sérologiques de détection d’anticorps contre le SARS-CoV-2 dans les études de cohorte ou parmi des témoins, bien que ceci risque d’amplifier la complexité et le coût de l’évaluation sans être pour autant réalisable dans la plupart des environnements. La performance des essais sérologiques varie sensiblement d’un groupe testé à un autre (p. ex., chez les patients souffrant d’une pathologie légère contre une pathologie modérée à grave ainsi que chez les jeunes contre les personnes âgées), selon le moment où les tests ont été réalisés, et selon la protéine virale cible (78). De plus, il se peut que les tests de détection des anticorps anti-SARS-CoV-2 réagissent, rarement, avec les coronavirus courants ou avec d’autres pathogènes, donnant alors des résultats faux-positifs. Il est possible d’effectuer des tests aux fins d’évaluation de cas antérieurs de COVId-19 en procédant à des tests immunologiques à flux latéral (LFI), à des tests immunoenzymatiques (ELISA), ou à des tests immunologiques par chimiluminescence (CLIA). Le choix de la cible de l‘anticorps est d’une importance capitale car certaines cibles, comme l’anticorps contre la protéine de spicule, peuvent provenir à la fois de la vaccination et de la maladie, et les anticorps de la protéine N ont tendance à s’affaiblir plus rapidement après l’infection. 31 9. Considérations d’ordre statistique 9.1 Taille de l’échantillon Comme pour toute autre étude épidémiologique, les évaluations de l’EV contre la COVID-19 doivent être suffisamment étendues pour exclure toute possibilité de résultats dus au hasard. Plusieurs facteurs déterminent la taille de l’échantillon nécessaire à l’évaluation de l’EV, au nombre desquels : la proportion de la population qui a été vaccinée, l’incidence du résultat de l’évaluation, l’EV attendue, et la précision souhaitée des estimations de l’EV. On pourra utiliser la méthodologie décrite par O’Neill (85) pour calculer la taille des échantillons. Ces formules permettent de mesurer la taille minimale d’un échantillon, qu’il faut augmenter par la suite pour prendre en compte la non-participation, la stratification, l’ajustement des facteurs d’influence et des variables confondantes, ou encore les facteurs d’exclusion qui ne peuvent être identifiés qu’après le recrutement. Ajoutons qu’il est nécessaire de calculer l’EV séparément pour chaque schéma vaccinal (p. ex., le schéma vaccinal produit A dose 1, produit A dose 2 est différent du schéma vaccinal produit A dose 1, produit B dose 2). Par conséquent, s’il est prévu de vacciner les participants à l’évaluation avec un mélange de différents vaccins, il faudra augmenter la taille de l’échantillon pour s’assurer qu’un nombre suffisant de personnes soient recrutées selon la couverture de chaque schéma vaccinal au sein de la population. Dans les calculs ci-dessous, nous avons sélectionné une précision de ± 10 %, qu’il est possible d’ajuster en fonction des exigences et des ressources locales. Même si l’utilisation d’un plus grand intervalle de précision permet de réduire la taille de l’échantillon, elle ajoute un certain degré d’incertitude dans l’interprétation de l’estimation de l’EV et complique les analyses secondaires réalisées sur un sous-ensemble. 9.1.1 Étude de cohorte La formule (85) ci-dessous permet de calculer la taille minimale d’un échantillon dans le cas d’une étude de cohorte : N = (z/d)2(1/ARU)((1–ARU)/ARU)+(1–ARU)/ARU) = (z/d)2((1+1/Ψ)/ARU–2) où z représente le point de pourcentage (1-α) de la distribution normale standardisée (en général, α = 0,05 et donc z = 1,96) ; TANV représente le taux d’attaque présumé dans le groupe des non-vaccinés ; ψ = 1-EV, où EV représente l’efficacité vaccinale anticipée ; et d est déterminé en résolvant l’équation et ou représente la largeur de l’intervalle de confiance (IC), c’est-à-dire la différence entre les limites supérieure et inférieure. Le Tableau 4 montre le nombre minimal de personnes à recruter dans une étude de cohorte pour détecter l’efficacité vaccinale désignée par rapport aux résultats de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), en supposant différents taux d’attaque chez les non-vaccinés et une précision de ± 10 %, avec un taux d’erreur de type 1 (α) de 0,05. Une étude de cohorte atteignant une précision supérieure à ± 10 % exige un échantillon de grande taille et semble peu réalisable. Des temps de suivi plus longs risquent en effet de réduire la taille de l’échantillon requis. Qui plus est, au fur et à mesure que le taux d’attaque augmente chez les non-vaccinés (c.-à-d. transmission élevée au sein de la communauté), la taille de l’échantillon requis diminue. Si le vaccin est hautement efficace, et la couverture élevée, il se peut que le taux d’attaque diminue chez les non-vaccinés et chez les vaccinés en raison de la protection collective, nécessitant des échantillons de plus grande taille que lorsque la couverture est faible et la transmission plus importante. Efficacité du vaccin Taux d’attaque chez les non-vaccinés 1 % 2 % 5 % 50 % 28 998 14 402 5644 60 % 21 830 10 852 4266 70 % 15 454 7691 3034 80 % 9921 4944 1958 90 % 5430 2710 1079 Tableau 4. Nombre minimal de personnes à recruter dans une étude de cohorte pour détecter l’EV désignée en supposant différents taux d’attaque chez les non-vaccinés et une précision de ± 10 %, avec un taux d’erreur de type 1 de 0,05 Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 32 9.1.2 Étude de cas-témoins et étude de cas-témoins à tests négatifs (méthode TND) Pour les études de cas-témoins ou les études de cas-témoins à tests négatifs, la formule (85) permettant de calculer la taille minimale d’un échantillon est la suivante : N1 = (z/d)2[1/A(1–A)+1/CP2(1–P2)] où C représente le rapport témoins/cas (p. ex., C =  2 représente 2 témoins pour chaque cas)  ; P2 représente la prévalence d’exposition au vaccin chez le groupe témoin (c.-à-d. la couverture vaccinale de la population étudiée) ; A = P2(1-VE)/[1-P2(VE)] où EV représente l’efficacité vaccinale anticipée ; z représente le point de pourcentage (1-α) de la distribution normale standardisée (en général, d’après α = 0,05 et donc z = 1,96) ; et d est déterminé en résolvant l’équation et où représente la largeur de l’intervalle de confiance (IC), c’est-à-dire la différence entre les limites supérieure et inférieure. On utilise ensuite la formule C*N1 pour calculer le nombre de témoins requis. L’Annexe 2  : Taille des échantillons ( ) indique le nombre minimal de personnes à recruter, dans le cadre d’une étude de cas-témoins ou de cas-témoins à tests négatifs, pour détecter l’EV désignée, en supposant différentes couvertures vaccinales de 20 % à 90 %, un rapport cas/témoins de 1 à 4 et une précision de ± 5 % et de ± 10 %, avec un taux d’erreur de type 1 de 0,05. Le Tableau 5 est un résumé succinct de la taille des échantillons requis. Notons que, dans la plupart des cas, le pourcentage d’EV, tout comme la couverture du groupe de témoins, est inversement proportionnel à la taille des échantillons. Toutefois, la taille des échantillons augmente à nouveau lorsque la couverture est supérieure à 75 %. Efficacité du vaccin Couverture vaccinale au sein de la population étudiée Rapport cas/témoins de 1:1 Rapport cas/témoins de 1:2 Rapport cas/témoins de 1:3 Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins 50 % 30 % 1133 1133 902 1804 825 2475 50 % 828 828 633 1266 568 1704 70 % 855 855 624 1248 546 1638 90 % 1736 1736 1195 2390 1015 3045 70 % 30 % 526 526 441 882 412 1236 50 % 346 346 274 548 250 750 70 % 319 319 234 468 205 615 90 % 580 580 381 762 315 945 90 % 30 % 150 150 138 276 134 402 50 % 80 80 70 140 67 201 70 % 56 56 45 90 41 123 90 % 75 75 48 96 39 117 Tableau 5. Nombre minimal de cas et de témoins à recruter pour détecter, en fonction d’une EV donnée, la couverture vaccinale estimée au sein de la population étudiée, avec un rapport cas/témoins de 1 à 3, une précision de ± 10 %, et un taux d’erreur de type 1 de 0,05. Pour chaque cas, on pourra identifier de 1 à 4 sujets témoins. Le recrutement de plus de 4 témoins par cas n’augmente pas sensiblement la puissance de l’étude. En revanche, augmenter le nombre de témoins par cas contribue à en optimiser l’efficacité, cette méthode permettant en effet de réduire le nombre de cas à identifier et peut s’avérer utile dans les environnements où l’incidence du virus de la COVID-19 est faible ou dans les sites sentinelles plus petits qui n’ont peut-être pas la capacité de recruter suffisamment de cas. Dans de nombreux environnements où le nombre de cas COVID-19 est élevé, il est probablement plus efficace d’augmenter le nombre de cas recrutés plutôt que le nombre de témoins par cas. 339. Considérations d’ordre statistique En ce qui concerne les études de cas-témoins, la méthode de calcul de la taille des échantillons proposée dans le présent document s’applique aux études non appariées. La taille des échantillons nécessaires aux études de cas- témoins appariées requiert une méthodologie qui tient compte des facteurs d’appariement et n’entre pas dans le cadre de ce document (85). 9.2 Appariement La méthode appelée « appariement » consiste à sélectionner, pour les études de cas-témoins, des témoins dont certaines caractéristiques sont semblables à celles des patients cas, ou, pour les études de cohorte, à sélectionner des sujets non exposés et exposés similaires. Dans les études de cohorte, l’appariement a pour objectif de réduire efficacement les effets confondants de divers facteurs, et plus particulièrement de ceux qu’il est difficile d’ajuster dans l’analyse, ou de facteurs qui peuvent être traités plus efficacement par le plan d’étude. En ce qui concerne les études de cas-témoins, l’appariement peut servir à réduire la variance et à affiner la précision, mais il crée un biais s’il n’est pas pris en compte dans l’analyse (86, 87). L’appariement présente certains inconvénients, à savoir un manque de souplesse lors du recrutement et le risque d’introduire un biais et des imprécisions en cas de surappariement. On peut envisager d’apparier sur l’âge pour améliorer l’efficacité – ce en fonction de l’environnement de l’étude et des groupes de vaccination cibles recommandés – car il est probable que l’efficacité vaccinale parmi certains groupes d’âge sera probablement intéressante du point de vue de la santé publique. Pour ce faire, il faut réaliser un appariement de fréquence éventuellement par tranches d’âge (de +/- 10 ans) si les cas et les non-cas/témoins ont été recrutés en nombre suffisant dans chaque tranche d’âge. L’idéal serait de pouvoir apparier sur d’autres facteurs de risques d’infection à la COVID-19 mais, dans la pratique, une telle méthode est difficile à réaliser en raison de l’incapacité à quantifier facilement lesdits facteurs de risques. Dans le cas d’une évaluation multisite, il serait judicieux d’effectuer un appariement de fréquence sur le site de recrutement (ou le voisinage) pour faciliter la prise en compte des facteurs qui différencient chaque population, à des sites différents, tels que les facteurs sociodémographiques susceptibles d’être associés à la situation vaccinale et à l’évolution de la maladie. Quant aux études TND et aux études de cas-témoins, il y a lieu d’apparier les participants sur la date de leur recrutement (ou d’ajuster ces données lors de l’analyse), étant donné que l’épidémiologie du SARS-CoV-2, et des variants en circulation, sont en constante évolution et qu’il est par conséquent nécessaire de sélectionner les témoins sur une période similaire à celle des cas. 9.3 Collecte, gestion et analyse des données 9.3.1 Collecte et gestion des données Il convient de collecter les données qui caractérisent l’environnement de l’étude, y compris l’incidence de l’infection à la COVID-19 au moment de l’étude, les vaccins utilisés, les dates d’introduction et le calendrier de déploiement des vaccins chez les groupes cibles, les mesures INP mises en place et les variants SARS-CoV-2 communs en circulation. Les données individuelles doivent être collectées en interrogeant chaque participant à l’aide d’un questionnaire de collecte de données et en examinant son dossier médical, ses résultats de laboratoire et son dossier de vaccination. Il est impératif d’obtenir un historique précis et détaillé, mentionnant le produit vaccinal administré et les dates de vaccination et provenant de préférence de registres écrits (voir Section 4. Évaluation d’un dossier de vaccination contre la COVID-19 ( )). Les questionnaires de collecte de données ne doivent pas contenir de données identifiables (p. ex., le nom des participants) mais plutôt un numéro d’identification unique. Un autre formulaire, à conserver séparément, permettra d’établir le lien entre les numéros d’identification et l’identité des participants, la confidentialité de ces informations devant être maintenue tout au long de l’étude. La collecte des données doit se conformer aux exigences locales en matière de protection des données. Par ailleurs, les données provenant de chaque site d’évaluation seront saisies dans une base de données et revues pour en vérifier la complétude et corriger toute erreur de saisie. La base de données, quant à elle, sera soumise à un processus de contrôle de qualité. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 34 9.3.2 Caractérisation des participants Plusieurs analyses descriptives s’avèrent utiles quand il s’agit de caractériser les participants. Les représentations graphiques du nombre de cas détectés sur une période donnée permettent de mieux comprendre l’épidémie de COVID-19 au sein de la population cible. Ces diagrammes peuvent aider à évaluer si le temps réel est un facteur confondant potentiel, surtout s’ils sont accompagnés de diagrammes représentant l’évolution dans le temps de la prise vaccinale. On pourra avoir recours à des organigrammes du processus de recrutement pour identifier d’éventuelles sources de biais telles qu’un taux élevé de refus de participer à l’évaluation. Pour ce qui est de l’analyse d’EV primaire, il est important de comparer les participants entièrement vaccinés aux sujets non vaccinés. En outre, dans des environnements où les vaccins sont administrés à tous les sujets appartenant aux groupes cibles, quel que soit leur statut infectieux, les personnes infectées antérieurement par le virus de la COVID-19 doivent être inclues dans l’analyse primaire. Dans les environnements où une infection antérieure est un facteur d’exclusion de la vaccination, il y a lieux de limiter aussi l’analyse primaire à ceux sans infection antérieure connue. Il est fait appel aux statistiques descriptives bivariées pour évaluer la distribution des covariables parmi les participants. Ces dernières sont particulièrement utiles pour comparer la distribution des covariables chez les sujets vaccinés par rapport aux non-vaccinés, et chez les cas de COVID-19 par rapport aux non-cas/témoins. Ces comparaisons bivariées aident à identifier les variables éventuellement inclues qui pourraient être confondantes dans les estimations d’EV ajustées, ou les variables à utiliser pour stratifier les analyses. Les distributions bivariées permettent également de comparer les participants à votre évaluation avec les participants à d’autres évaluations de l’EV contre la COVID-19. En effet, les différences d’évaluation des populations peuvent contribuer aux différences constatées dans les estimations d’EV. 9.3.3 Approches analytiques pour estimer les rapports de taux brut/d’odds ratio Dans les études de cohorte, il est possible d’obtenir les rapports de taux non ajustés (ou bruts) à partir du rapport des taux d’incidence des résultats de la COVID-9 entre les sujets vaccinés et non-vaccinés. Les tableaux 2×2 ou les modèles de régression (p. ex., loi de Poisson, modèles à risques proportionnels de Cox) sont deux méthodes qui permettent de calculer les rapports de taux d’incidence non ajustés. Dans le cas d’études de cas-témoins et TND, on peut obtenir les estimations d’odds ratio non ajustés en calculant le rapport des risques d’exposition (p. ex., vaccination) parmi les témoins par comparaison aux cas. Si un appariement a été effectué, il faudra en tenir compte dans l’analyse. 9.3.4 Évaluation et ajustement des facteurs confondants Au moment de planifier leurs analyses, les investigateurs doivent déterminer qu’elles sont les covariables mesurées susceptibles d’induire un biais confondant (voir Section 5. Mesure des covariables ( )), en identifiant les variables liées à la fois à la vaccination et à la COVID-19. Pour ce faire, la méthode la plus adéquate pour sélectionner définitivement les éventuels facteurs confondants à inclure dans les modèles statistiques est l’approche « change-in-estimate  » (révision des paramètres d’estimation) (88, 89). Cette méthode consiste à estimer, dans un premier temps, l’EV non ajustée à l’aide d’un modèle statistique adapté. On estime ensuite l’EV en ajustant une covariable unique. Si le pourcentage de la différence entre l’EV ajustée et l’EV non ajustée est supérieur à une valeur prédéterminée, on considère que la covariable est un facteur confondant à inclure dans les modèles définitifs. Un seuil commun doit inclure des covariables dont l’ajustement entraîne une différence de 10 % ou plus entre l’odds ratio non ajusté et l’odds ratio ajusté, mais il revient à l’investigateur de décider du seuil acceptable. 9.3.5 Temps écoulé depuis la vaccination Les évaluations de l’EV contre la COVID-19 diffèrent de celles de l’EV contre la grippe du fait que – et ce en raison du déploiement rapide des vaccins – il est raisonnable de supposer que les sujets non vaccinés initialement seront probablement vaccinés dans un avenir proche car faisant partie d’un groupe cible. De plus, à la différence du vaccin contre la grippe qui est généralement administré avant que ne commence la période de la grippe saisonnière, les vaccins contre la COVID-19 peuvent être administrés en périodes de forte incidence. Par conséquent, il est probable que certains sujets seront infectés peu après avoir été vaccinés et c’est pour cette raison qu’il est primordial de définir 359. Considérations d’ordre statistique l’intervalle de temps qui sépare la vaccination de l’immunisation complète d’un sujet. En outre, il est possible que certaines personnes ayant développé des réactions systémiques à la vaccination effectuent un test de dépistage de la COVID-19 dans les jours qui suivent la vaccination, au risque d’induire un biais dans l’estimation de l’EV, surtout dans le cas d’études TND. En conséquence, lors de l’analyse primaire de l’EV, il est recommandé d’adopter une approche réfléchie avant de considérer qu’un sujet est protégé par la vaccination au bout de 14 jours à compter de la date d’administration de la première dose de vaccin et, le cas échéant, au bout de 7 à 14 jours à compter de la date d’administration de la deuxième dose. Toutefois, et bien qu’à ce jour des délais de 14 jours pour la première dose et de 7 à 14 jours pour la deuxième dose aient été retenus lors des essais cliniques des vaccins contre la COVID-19 – tout comme, dans la plupart des cas, pour les autres vaccins –, il y a lieu de déterminer le nombre de jours post-vaccination à prévoir dans l’analyse primaire en fonction du produit objet de l’évaluation (90). Pour ce qui est des études de cohorte, on statuera en faveur de 14 jours à compter de la date de vaccination ; pour les études de cas-témoins et TND, on statuera en faveur de 14 avant l’apparition de la maladie (pour les cas participant à une étude de cas-témoins et pour les cas et les témoins participant à une TND), ou avant la date d’hospitalisation (pour les témoins hospitalisés participant à une étude de cas-témoins traditionnelle). Même s’il risque de réduire la précision en excluant un certain nombre de cas (et de témoins vaccinés), ce délai de 14 jours avant de considérer qu’un sujet est protégé par la vaccination a l’avantage d’optimise la validité de l’estimation de l’EV. Nous recommandons de procéder à des analyses secondaires dans lesquelles on utilisera des intervalles de temps post-vaccinaux plus courts avant de considérer que les sujets sont protégés (p. ex., 7 jours, 10 jours) ; on pourra également réaliser des analyses supplémentaires avec des intervalles distincts de jours sur la période des 14 jours suivant la vaccination pour évaluer quand commence l’EV (p. ex., 7 à 13 jours). Toutefois, nous recommandons aux investigateurs de ne pas considérer qu’une personne est non vaccinée dans les quelques jours qui suivent sa vaccination. En effet, le nombre exact de jours séparant la date de vaccination du début de la protection est inconnu, et cela minimisera le biais d’erreur de classification d’exposition (voir Section 7. Biais des études sur l’EV des vaccins contre la COVID-19 ( )). 9.3.6 Analyses finales de l’EV L’analyse de régression multivariée permet l’ajustement des variables confondantes. Une fois les éventuels facteurs confondants identifiés, on peut utiliser l’odd ratio ajusté (OR ajusté) ou le risque relatif ajusté (RRa) de la vaccination pour obtenir une estimation finale de l’EV à l’aide de la formule suivante : EV = (1-(OR ajusté ou RRa)) × 100 %. La modélisation de régression permet également de quantifier et de mesurer la précision de toute modification de l’effet selon lequel l’EV diffère par sous-groupe. S’il y a modification de l’effet, l’EV et les IC doivent être consignés séparément pour chaque sous-groupe. Ajoutons qu’il est nécessaire de calculer l’EV séparément pour chaque schéma vaccinal et pour chaque produit. À l’heure actuelle, le mélange de différents types de vaccins pour la première et la deuxième dose n’est pas recommandé par l’OMS, mais il n’en demeure pas moins intéressant d’évaluer l’EV d’un tel schéma vaccinal s’il a été utilisé au sein de la population à l’étude, et si la taille de l’échantillon le permet. Comme pour toute autre analyse, il convient de consulter un statisticien pour examiner le bien-fondé des méthodes statistiques en ce qui concerne les diagnostics modèles et les contrôles de validité (p. ex., validité de l’ajustement, identification des aberrations et évaluation des corrélations linéaires multiples). 9.3.7 Analyses supplémentaires L’analyse primaire de l’EV vise à comparer les participants entièrement vaccinés aux sujets non vaccinés. Une analyse secondaire, quant à elle, peut établir une comparaison entre des sujets partiellement vaccinés et des sujets non vaccinés pour déterminer si la vaccination partielle est efficace. À condition que la taille des échantillons suffise à obtenir une précision acceptable, il est important de réaliser des analyses stratifiées, sur la base de sous-groupes et de modificateurs d’effets, ainsi que sur les variants viraux communément en circulation. Dans les lieux où la documentation sur la situation vaccinale est incomplète, une autre analyse secondaire dans laquelle on accepte les rapports verbaux en plus des rapports de vaccination documentés peut fournir des informations d’un intérêt particulier. Enfin, on peut effectuer une analyse secondaire qui exclut toute personne ayant souffert précédemment de la COVID-19, en la stratifiant éventuellement par infection antérieure confirmée en laboratoire et ayant fait l’objet d’un diagnostic clinique et/ou par le temps écoulé depuis l’infection antérieure si la taille de l’échantillon est suffisante. Par ailleurs, il convient d’envisager une analyse de sensitivité sur certaines variables clés pour évaluer la solidité de l’estimation de l’EV. À ce jour, on connaît encore peu de choses sur la COVID-19, et une analyse de sensitivité permet Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 36 de mieux comprendre l’impact de diverses variables lorsqu’elles sont incluses/exclues du calcul de l’EV finale. Vous trouverez ci-dessous quelques exemples d’analyses de sensitivité : Dans les lieux où la documentation sur la situation vaccinale est incomplète, une analyse de sensitivité probante consiste à accepter les rapports verbaux en plus des rapports de vaccination documentés, et d’en comparer les résultats à ceux d’une analyse dans laquelle tous les sujets faisant l’objet d’un rapport verbal sont considérés soit comme non vaccinés, soit comme vaccinés. C’est ainsi que l’on mesure ensuite l’incidence des extrêmes d’une erreur de classification de l’exposition sur l’EV. Une analyse de sensitivité portant sur le temps écoulé entre l’apparition des symptômes et le test de dépistage. Étant donné que les cas plus avancés dans leur évolution clinique ont moins de chance d’obtenir un test positif à l’infection au SARS-CoV-2, on pourra évaluer l’EV chez des sujets ayant fait l’objet d’un test de dépistage peu après l’apparition des symptômes ou plus tard dans l’évolution de la maladie pour observer l’impact de ces éventuels faux négatifs (81). Si les cas COVID-19 après la vaccination (« breakthrough cases ») ont été identifiés en nombre suffisant lors de l’évaluation de l’EV, les investigateurs peuvent envisager de faire une analyse portant sur les facteurs de risque de contamination chez les sujets vaccinés. Il est bon de noter toutefois que la plupart des évaluations de l’EV n’ont pas la puissance nécessaire ou ne sont pas conçues pour évaluer adéquatement les facteurs de risque d’infection chez les sujets vaccinés. 9.3.8 Interprétation et extrapolation des résultats obtenus lors des évaluations de l’EV Un nombre limité d’essais cliniques auront permis d’établir l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 avant d’en autoriser l’utilisation ; il convient donc d’interpréter les résultats de toute évaluation de l’EV en tenant compte de ces essais cliniques pré-autorisation. Si l’EV observée est différente de celle prévue, il est essentiel d’engager des recherches plus approfondies (Encadré 4), qui comprendront, entre autres, un examen de la gestion des vaccins et des techniques d’administration vaccinale. Les résultats obtenus permettront alors, le cas échéant, de prendre les mesures correctives qui s’imposent (65). La mise en œuvre de l’évaluation et les méthodes de l’analyse doivent également être passées en revue pour s’assurer de l’application systématique des définitions de cas, de la pertinence de l’identification des cas, de la précision des rapports de situation vaccinale, du contrôle des facteurs confondants connus et de l’absence de biais identifiables. ENCADRÉ 4. CAUSES ÉVENTUELLES DES ÉCARTS CONSTATÉS ENTRE LES ESTIMATIONS DE L’EV ET LES RÉSULTATS DE L’EFFICACITÉ DES VACCINS EV supposée valide EV supposée non valide Des facteurs épidémiologiques ou biologiques expliquent la différence d’EV constatée au sein de la population étudiée. Mauvaise manipulation des vaccins Erreur systématique lors de l’administration des vaccins Problèmes liés au lot de vaccins Affaiblissement de l’immunité entraînant une baisse de l’EV Évaluation de résultats ou d’un calendrier différents de ceux des essais cliniques Baisse de l’efficacité du vaccin due à des mutations du virus SARS-CoV-2 Contribution à une VAED (plus particulièrement en cas de maladie grave) Prévalence, au sein de la population, d’une infection antérieure différente de celle sur laquelle porte l’étude d’efficacité. Erreur de mise en œuvre (p. ex., recrutement de personnes qui ne correspondent pas à la définition des cas, mauvais prélèvement / mauvaise manipulation des échantillons). Biais Facteurs confondants non mesurés ou mal contrôlés Phénomène fortuit ; plus probable lorsque les échantillons sont de petite taille. Tout résultat inattendu doit être suivi d’une évaluation programmatique et épidémiologique détaillée. Il est important de souligner qu’une EV inférieure à la valeur prévue, voire négative, n’est pas forcément indicatrice de maladie 379. Considérations d’ordre statistique aggravée par la vaccination (VAED) ; avant d’arriver à une telle conclusion, il faut penser à des causes plus courantes, telles que la présence de biais, des différences de populations ou l’affaiblissement de la protection vaccinale. Ajoutons que la confirmation d’une VAED doit, en toute probabilité, donner lieu à des investigations supplémentaires, dont des évaluations de biomarqueurs (91). 9.3.9 Regroupement des données issues de multiples évaluations de l’EV Comme mentionné plus haut, l’estimation de l’EV doit reposer sur des échantillons de grande taille, au risque de limiter l’évaluation de l’EV dans d’importants sous-groupes. L’une des méthodes permettant de réaliser des estimations stratifiées par sous-groupes consiste à regrouper les données de plusieurs évaluations de l’EV indépendantes. Pour y parvenir, on peut avoir recours à la méta-analyse d’estimations de l’EV consignées, ou au regroupement de données individuelles. Quelle que soit la méthode utilisée, le regroupement des données présente plusieurs difficultés à ne pas négliger ignorer. Les évaluations regroupées doivent mesurer le même résultat, porter sur le même produit vaccinal, et les sites où sont recrutés les cas doivent être du même type (p. ex., soit hôpital, soit établissement de consultation externe). Les évaluations regroupées doivent être suffisamment semblables du point de vue de la définition des cas, des critères d’exclusion et des définitions de la situation vaccinale. De même, les données disponibles sur les covariables à inclure dans les modèles de l’EV ajustés doivent être semblables pour toutes les évaluations à regrouper. Enfin – et peut-être plus important encore – les contextes de l’évaluation doivent être suffisamment similaires pour permettre de généraliser les résultats regroupés. En d’autres termes, les populations à l’étude doivent avoir un accès comparable à la vaccination et au traitement de la maladie de la COVID-19. Au vu de ce qui précède, nous déconseillons vivement de regrouper des données issues de populations hétérogènes en ce qui concerne les éléments suivants : programmes ou politiques en matière de vaccination, systèmes de santé ou comportements vis-à-vis du recours aux soins, ou risque d’infection en général. Ces recommandations s’appliquent au regroupement de données issues de populations particulières, telles que celles des prisons ou des maisons de retraite, à savoir des établissements qui comprennent des espaces communautaires. En conclusion, avant d’effectuer une analyse regroupée, il est impératif d’évaluer l’hétérogénéité qualitative et statistique des populations à l’étude et de consulter des statisticiens pour déterminer la méthode de méta-analyse ou de regroupement de données la plus appropriée (92–94). Il est possible de regrouper des données individuelles à partir d’études multisite ou multipays si le même protocole a été utilisé a priori. Cette méthode a été appliquée lors d’évaluations multipays de l’EV contre la grippe, mais la nécessité de tenir compte de l’hétérogénéité persiste (95, 96). 38 10. Plateformes disponibles pour procéder à l’évaluation de l’EV contre la COVID-19 L’approche qui consiste à incorporer une évaluation à une plateforme de surveillance déjà en place, et utilisée à d’autres fins, pourrait se révéler efficace pour évaluer l’EV contre la COVID-19. Toutefois, divers facteurs doivent être examinés avant de décider d’utiliser une plateforme existante pour procéder à une évaluation de l’EV contre la COVID-19. Parmi les facteurs à prendre en compte au moment de décider de l’utilisation d’une plateforme en place, nous citerons : La possibilité d’atteindre l’objectif de l’évaluation en utilisant la plateforme en place (p. ex., renseigne-t-elle sur les résultats à l’étude ?). La concordance entre la définition des cas suspectés COVID-19 et celle des cas utilisée par la plateforme en place, y compris en ce qui concerne les critères d’inclusion et d’exclusion. L’éligibilité à la vaccination de la population étudiée par la plateforme en place. La possibilité de recruter un échantillon de la taille voulue. Les modifications à apporter aux questionnaires d’enquête sur les cas pour s’assurer que sont bien collectés les données du dossier de vaccination contre la COVID-19, les éventuels facteurs confondants spécifiques à la COVID-19 et les facteurs de risque d’infection par la COVID-19. Les échantillons prélevés actuellement sur la plateforme et la facilité avec laquelle le prélèvement des échantillons pour le dépistage de la COVID-19 pourra être ajouté. La possibilité de réaliser des tests de dépistage de la COVID-19 de haute qualité en utilisant la capacité de laboratoire existante. Les ressources supplémentaires nécessaires pour procéder à l’évaluation de l’EV contre la COVID-19 sur la plateforme en place (p. ex., collecte des dossiers de vaccination). Parmi les plateformes suivantes déjà en place dans les pays, certaines d’entre elles pourront être modifiées pour évaluer l’EV contre la COVID-19. Surveillance des IRAS : La surveillance des IRAS permet généralement d’identifier les souches de virus grippaux en circulation et d’effectuer des évaluations de l’EV contre la grippe. La définition des cas d’IRAS recommandée par l’OMS est la suivante : un sujet hospitalisé présentant une infection respiratoire aigüe, ayant des antécédents de fièvre ou une fièvre mesurée de ≥ 38°C et une toux apparus au cours des 10 derniers jours (39). Cette définition, qui permet d’identifier les cas suspectés à recruter, peut être utilisée sans modification puisqu’elle englobe les cas de COVID-19. Toutefois, elle n’est pas suffisamment spécifique pour exclure les personnes non atteintes de la COVID-19, et elle convient donc mieux aux études TND. À noter que la fièvre est l’un des symptômes indicateurs des cas d’IRAS. Or, les patients infectés par la COVID-19 ne présentant pas tous de la fièvre, certains cas pourraient être omis, au risque d’introduire un biais si les symptômes de la COVID-19 sont modifiés suite à la vaccination. De plus, on utilise un même échantillon, généralement un écouvillon nasopharyngé, pour dépister la grippe et la COVID-19. La plateforme IRAS convient tout particulièrement à l’évaluation de l’EV en cas de maladie grave, tous les patients atteints d’IRAS étant hospitalisés. Citons ci-après quelques exemples de réseaux IRAS  : le GISRS (système mondial de surveillance et de riposte contre la grippe), le REVELAC-i (réseau pour l’évaluation de l’efficacité des vaccins en Amérique latine et aux Caraïbes – grippe), le réseau I-MOVE (réseau européen de 3910. Plateformes disponibles pour procéder à l’évaluation de l’EV contre la COVID-19 surveillance de l’efficacité des vaccins), et le GIHSN (réseau mondial de surveillance hospitalière de la grippe (97–100). Surveillance des STG : Même si ses objectifs sont analogues à ceux de la surveillance des ARIS, la surveillance des STG concerne en général les patients des centres de consultation externes. Par conséquent, la plateforme STG est surtout adaptée à l’évaluation de l’EV en cas de maladie bénigne, sans oublier toutefois que, parmi les cas de STG, un certain nombre d’entre eux risquent d’être hospitalisés ou de développer une pathologie grave. Quand nous parlons de cas de STG, nous voulons dire un sujet présentant une infection respiratoire aigüe, ayant une fièvre mesurée de ≥ 38°C et une toux apparues au cours des 10 derniers jours (39). Tout comme les ARIS, la fièvre est aussi l’un des symptômes indicateurs des cas de STG et, de ce fait, elle ne permet pas d’identifier tous les cas de COVID-19. Certains réseaux de soins primaires, tels que I-MOVE, participent déjà à la surveillance des STG et pourraient être adaptés pour réaliser des évaluations de l’EV contre la COVID-19 (97). Surveillance sentinelle des sujets hospitalisés souffrant d’autres pathologies : Certains pays disposent de systèmes de surveillance de sites sentinelles leur permettant d’identifier les flambées, de comprendre la charge de morbidité des pathogènes connus et/ou d’identifier de nouveaux pathogènes. Parmi les divers exemples de surveillance de sites sentinelles, citons les sites pour la surveillance des maladies fébriles aigües, des pneumonies/ infections des VRI, des infections invasives d’origine bactérienne et des gastro-entérites aiguës. Les plateformes de surveillance sentinelle en place disposent d’équipes de terrain possédant une bonne connaissance du recrutement correspondant à une définition de cas standardisée et au prélèvement d’échantillons, et donnent accès à des laboratoires cliniques fiables. Toutefois, à la différence des plateformes IRAS et STG, les plateformes de surveillance sentinelle n’effectuent pas forcément de prélèvement d’échantillons des VRS, qu’il faudra donc collecter ultérieurement. De plus, il est peu probable que les définitions des cas de maladies ciblées par la surveillance sentinelle permettent de détecter des cas de COVID-19 en nombre suffisant, risquant même – à moins d’être modifiées – d’inclure des présentations cliniques atypiques (p. ex., diarrhées, fièvre sans symptômes respiratoires) qui pourraient mener à des estimations biaisées de l’EV. Surveillance ou études de cohorte des agents de santé : Dans certains pays, une surveillance ou des études de cohorte des agents de santé ont été mises en place pour identifier les facteurs de risque d’infection, pour déterminer la séroprévalence sérielle, ou parce qu’elles s’inscrivent dans le cadre d’une stratégie institutionnelle de contrôle et de prévention des infections. Ce type de surveillance des agents santé peut se prêter aux études d’EV, surtout lorsqu’il s’agit d’études de cohorte. Dans le contexte de l’initiative Unity Studies, l’OMS a élaboré une étude de cohorte des agents de santé qui peut être modifiée pour mener des études d’EV (101). Études des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) consécutives à la vaccination contre la COVID-19 : On pourra s’appuyer sur des études des MAPI pour évaluer la durée de l’immunité et, dans certains cas, pour déterminer l’EV. L’avantage que présentent les plateformes MAPI c’est qu’elles donnent accès à des informations détaillées, préalablement collectées, de l’historique vaccinal. De plus, pour la plupart des études MAPI des vaccins contre la COVID-19, il est probable que la forme grave de la maladie suscite un intérêt particulier en raison des risques de maladie aggravée par la vaccination (VAED). Dans les lieux où le suivi est effectué sur une cohorte composée uniquement de sujets vaccinés (suivi des évènements survenant dans une cohorte de patients [CEM]), on peut surveiller la cohorte pour déterminer si les sujets présentent des symptômes de la COVID-19 après la vaccination et, dans l’affirmative, à quel moment. Il suffit par la suite d’effectuer une analyse pour définir la durée de protection du vaccin (102). À noter toutefois que, pour évaluer l’EV contre la COVID-19, il est nécessaire d’effectuer une comparaison avec un groupe de sujets non vaccinés à ajouter aux plateformes MAPI CEM. En outre, la plupart des études MAPI CEM ne se déroulent que sur une période de 3 mois, alors qu’un suivi portant sur une période plus longue (d’au moins 1 an) serait particulièrement utile pour connaître la durée de protection. Bases de données administratives : Il est probable que certains établissement conservent des dossiers médicaux détaillés ou utilisent des bases de données administratives, dans lesquels sont consignés l’évolution des maladies et l’historique vaccinal. Sinon, il est peut-être possible de rassembler ce type d’informations par couplage de documents. Il se peut aussi que les données provenant de divers organismes de santé et de grands hôpitaux soient rassemblées dans une seule et même base de données exhaustive à laquelle ils ont souscrit, permettant d’extraire en toute efficacité des variables clés pour les cas de COVID-19 et pour un ensemble de témoins. Dans d’autres établissements, il se peut que le numéro d’identification des patients permette de relier des bases de Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 40 données indépendantes pour extraire les variables requises. Néanmoins, il y a peu de chances de trouver de telles bases de données complètes dans la plupart des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI). Lorsque l’on évalue ces bases de données, il est important de comprendre les éventuels algorithmes de dépistage en place ainsi que la sensitivité/spécificité de chaque variable. Pour assurer la qualité des données collectées, chaque base de données doit faire l’objet d’une évaluation. Flambées : Les environnements aux prises à une flambée ou éclosion de COVID-19 se prêtent favorablement aux évaluations de l’EV. Les flambées atteignant des populations bien définies, telles que celles des établissements de soins de longue durée, des casernes militaires, des prisons, des hôpitaux ou des écoles, conviennent parfaitement à de telles études. L’efficacité statistique est à son maximum quand une partie de la population touchée, environ 30  % à 70  %, a été vaccinée 2 semaines au moins avant le déclenchement de la flambée, dans le cadre du déploiement systématique de la vaccination. L’instauration, pendant la flambée épidémique, du dépistage de la COVID-19 pour l’ensemble de la population ou, du moins, pour toutes les personnes symptomatiques, – ainsi que pour un nombre suffisant de cas – afin de garantir une bonne précision de l’estimation de l’EV (p. ex., plus de 30 cas), sont d’autres caractéristiques d’une flambée qui permettent d’optimiser les évaluations de l’EV. Les études de cohorte et des études de cas-témoins sont préconisées pour ce type d’environnement. Comme mentionné précédemment, la méthode de dépistage peut aussi s’appliquer, étant donné que la couverture vaccinale parmi les cas et l’ensemble de la population touchée par la pandémie est probablement connue. Ajoutons que cette méthode de dépistage peut se révéler particulièrement utile pour prédire le nombre de cas escomptés parmi les vaccinés (65). Par ailleurs, si les flambées se déclarent dans plusieurs établissements, dont certains auront fait l’objet d’une campagne de vaccination et d’autres non, il est possible de comparer l’ampleur de la flambée, sa durée et sa gravité pour évaluer l’impact des vaccins sur la COVID-19. À noter que la vaccination contre la COVID-19 n’est pas nécessairement une mesure de riposte recommandée dans une telle situation, en raison du délai requis pour parvenir à immuniser l’intégralité de la population. Les évaluations de l’EV dans des environnements exposés à la COVID-19 sont soumises aux mêmes biais que toutes les autres évaluations de l’EV, auxquels viennent s’ajouter des biais supplémentaires, tels que la mise en œuvre d’interventions non pharmaceutiques et pharmaceutiques (p. ex., des anticorps monoclonaux) dans le cadre de la riposte à la pandémie. 41 11. Protection des sujets humains et consentement éclairé Les vaccins contre la COVID-19 déployés dans les pays auront reçu l’aval des autorités de réglementation nationales, ayant jugé qu’ils pouvaient être utilisés systématiquement en toute sécurité. Les participants aux études d’EV, qui n’auront pas été randomisés pour être vaccinés, seront probablement identifiés dans le cadre de tests cliniques de routine et/ou de la surveillance de santé publique. D’autre part, la démonstration de l’EV contre la COVID-19 – concrétisée à travers des études réalisées sur les groupes cibles à vacciner – fournira des informations vitales aux ministères de la santé leur permettant d’évaluer les avantages qu’offrent les programmes de vaccination en matière de santé et de santé publique , et ainsi de prendre des décisions éclairées sur les mesures à adopter. C’est pourquoi, dans certains pays, les évaluations de l’EV peuvent être considérées comme faisant partie intégrante du contrôle et/ou de la surveillance du programme de santé publique, plutôt que d’entrer dans le domaine de la recherche. Or, dans de nombreux pays, c’est un comité d’éthique (CE) qui procède à un examen rapide du protocole d’étude pour en déterminer la classification. Il se pourrait que ledit CE décide de ne pas inscrire le protocole dans le domaine de la recherche, évitant de ce fait d’avoir recours au consentement éclairé ou, au contraire, il pourrait juger que le protocole requiert un examen éthique complet aux fins d’approbation. Dans ce second cas de figure, le CE pourrait décider qu’il est nécessaire de demander aux participants leur consentement éclairé oralement ou par écrit. Il se peut qu’il faille mettre en place des procédures particulières pour obtenir le consentement de patients inconscients ou gravement malades qui sont dans l’incapacité de donner leur consentement par écrit de leur propre chef (p. ex., consentement verbal en présence d’un témoin, consentement donné par un parent proche). Les risques et les avantages associés à la participation à l’étude doivent être exposés dans le consentement éclairé, rédigé dans la langue locale. Au nombre des risques éventuels encourus par les participants, citons ceux que présente le prélèvement d’échantillons supplémentaires (en plus de ceux prélevés lors des soins cliniques habituels), ou toute question du questionnaire qui pourrait s’avérer délicate. L’un des avantages pour les participants pourrait être celui d’avoir accès aux vaccins contre la COVID-19 s’ils n’ont pas déjà été vaccinés. La nature volontaire de la participation et la possibilité de décliner son consentement sans crainte de représailles doivent être clairement précisées. En ce qui concerne les enfants, s’il est nécessaire d’obtenir le consentement, il sera demandé aux parents et appuyé par accord de l’enfant (en fonction de son âge). Des modèles de consentement éclairés sont disponibles sur le site de l’OMS (103). Quelle que soit la décision du CE, il y a lieu de protéger toutes les données collectées et de maintenir la confidentialité des informations obtenues en tout temps. 42 12. Notification des résultats L’OMS encourage la notification cohérente et standardisée des résultats des évaluations de l’EV contre la COVID-19 pour plusieurs raisons. Comme pour toute étude observationnelle, les rapports d’évaluation de l’EV contre la COVID-19 doivent fournir des informations suffisamment détaillées sur les participants à l’étude, la collecte des données et les analyses, pour permettre aux lecteurs de juger de la validité de l’étude. L’omission totale, dans le rapport, d’éléments clés de l’étude d’EV et le manque d’hétérogénéité limiteront la possibilité d’effectuer des comparaisons avec des études réalisées dans différents environnements. Sans notification cohérente, il sera difficile d’interpréter les regroupements d’analyses ou les méta-analyses qui renforcent la puissance d’évaluation de l’EV, comme on a pu l’observer pour les évaluations de l’EV contre la grippe (104, 105). Enfin, au fur et à mesure de la mise à disposition des études sur l’efficacité des vaccins contre la COVID-19, il est indéniable que le fait de disposer d’un format de notification standardisé permettra aux nombreuses entités s’intéressant à ces études de les interpréter plus facilement. Les recommandations de STROBE (initiative pour l’amélioration de la qualité des rapports d’étude observationnelle) ont été créées pour aider les auteurs à améliorer la qualité de leurs rapports d’études observationnelles (106). Les directives STROBE réunissent un ensemble minimal d’éléments de notification devant figurer dans un rapport d’étude observationnelle, sous forme d’une liste de contrôle que les auteurs doivent compléter avant de soumettre leur manuscrit à un journal. Cette liste comprend la description de l’environnement où l’étude a été réalisée, les dates de recrutement et de suivi, les définitions de cas, les mesures de l’exposition, la taille des échantillons, les patients inclus/exclus, et les caractéristiques majeures des participants à l’étude. Les directives STROBE constituent un point de départ à l’élaboration d’un rapport d’EV contre la COVID-19. Cela dit, et ce en raison des caractéristiques particulières des études d’EV et des aspects uniques de l’épidémiologie et des vaccins contre la COVID-19, il est recommandé d’ajouter à la liste de contrôle de l’initiative STROBE certains éléments de données spécifiques aux études d’EV contre la COVID-19. Nous conseillons d’inclure des éléments supplémentaires, tels qu’indiqués dans l’Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports. Le comité consultatif sur la recherche pour la mise en œuvre de la vaccination et des vaccins de l’OMS (IVIR-AC) a recommandé d’adapter les directives de STROBE pour la notification standardisée des études observationnelles sur l’EV contre la grippe, ainsi que les directives portant sur d’autres vaccins (107). D’autres catégories spécifiques d’études observationnelles ont déjà fait l’objet de telles adaptations des directives de STROBE par le passé (108). Même si de nombreux journaux biomédicaux limitent le nombre de mots des rapports d’études au risque de restreindre la notification de tous ces éléments, la plupart permettent la publication de suppléments en ligne qui peuvent contenir les éléments de données supplémentaires. Bien que ne faisant pas partie des directives de STROBE, l’OMS encourage le partage des bases de données d’évaluation de l’EV contre la COVID-19 dans des référentiels de données à la disposition du public, pour assurer une plus grande transparence et faciliter le regroupement des résultats (109). 43 Références 1. Tableau de bord de l’OMS sur la maladie à Coronavirus (COVID-19) [site internet]. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2021 (https://covid19.who.int/, consulté le 2 mars 2021). 2. Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2021 (https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines, consulté le 2 mars 2021). 3. Beaumont P. Covid-19 vaccine: who are countries prioritising for first doses? The Guardian. 18 novembre 2020 (https://www.theguardian.com/world/2020/nov/18/covid-19-vaccine-who-are-countries-prioritising-for-first- doses, consulté le 2 mars 2021). 4. 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Protocole/Document d’orientation Description de l’étude Lien US Centers for Disease Control and Prevention protocoles génériques pour efficacité des vaccins Les protocoles de cohorte rétrospectifs et prospectifs, les cas- témoins rétrospectifs et les cas-témoins prospectifs négatifs. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/effectiveness- research/protocols.html ( ) Influenza - Monitoring Vaccine Effectiveness in Europe (I-MOVE): COVID-19 vaccine effectiveness at primary care level in Europe (generic protocol) [Grippe – Suivi de l’efficacité des vaccins en Europe (I-MOVE) : efficacité des vaccins contre la COVID-19 au niveau des soins primaires en Europe] (protocole générique) Étude de cas-témoins à tests négatifs chez les sujets présentant une infection symptomatique à la COVID-19 ayant recours à des soins primaires https://www.imoveflu.org/wp-content/ uploads/2021/03/I-MOVE-COVID-19-primary-care- COVID-19-vaccine-effectiveness-protocol-v2.2.pdf ( ) Influenza - Monitoring Vaccine Effectiveness in Europe (I-MOVE): European study of COVID-19 vaccine effectiveness against hospitalized SARI patients laboratory confirmed with SARS-CoV-2 (draft generic protocol) [Grippe – Suivi de l’efficacité des vaccins en Europe (I-MOVE) : étude européenne sur l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 chez les patients IRAS hospitalisés souffrant d’une infection par le SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire] (projet de protocole générique) Étude de cas-témoins à tests négatifs chez les patients IRAS hospitalisés https://www.imoveflu.org/wp-content/ uploads/2021/03/08feb2021_draft_generic_VE_ protocol_hospital-based_COVID-19_v07.pdf ( ) Cohort study to measure COVID-19 vaccine effectiveness among health workers in the WHO European Region: guidance document [Étude de cohorte pour mesurer l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 chez les agents de santé dans la Région européenne de l’OMS : document d’orientation] Étude de cohorte portant sur des agents de santé https://apps.who.int/iris/handle/10665/340217 ( ) WHO-Europe Guidance Document: COVID-19 vaccine effectiveness against severe acute respiratory infections (SARI) hospitalizations associated with laboratory- confirmed SARS-CoV-2 Document d’orientation de l’OMS Europe : Efficacité des vaccins contre la COVID-19 chez les sujets hospitalisés atteints présentant une infection respiratoire aiguë sévère (IRAS) associée à une infection par le SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire Étude de cas-témoins à tests négatifs chez les patients IRAS hospitalisés Lien en attente Unity Study : Efficacité des vaccins Étude de cas-témoins à tests négatifs Lien disponible prochainement Unity Study : Protocole de recherche sur la transmission dans les familles de l’infection par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) Étude de la transmission dans les familles. Notons qu’il est nécessaire d’apporter des modifications au protocole conformément à ce document d’orientation (p. ex. collecte de données concernant la vaccination) https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/332315/WHO-2019-nCoV- HHtransmission-2020.4-fre.pdf ( ) Unity Study: A prospective cohort study investigating maternal, pregnancy and neonatal outcomes for women and neonates infected with SARS-CoV-2 Unity Study : Étude de cohorte prospective portant sur les résultats pour les mères, les grossesses et les nouveau-nés infectés par le SARS-CoV-2 Étude de cohorte de femmes enceintes par laquelle il est possible de calculer l’EV chez cette population. Notons qu’il est nécessaire d’apporter des modifications au protocole conformément à ce document d’orientation (p. ex. collecte de données concernant la vaccination) https://www.who.int/publications/m/item/a- prospective-cohort-study-investigating-maternal- pregnancy-and-neonatal-outcomes-for-women-and- neonates-infected-with-sars-cov-2 ( ) 50 Annexe 2 : Taille des échantillons Nombre minimal de cas et de témoins à recruter pour détecter, en fonction d’une efficacité vaccinale donnée, la couverture vaccinale estimée au sein de la population étudiée, avec un rapport cas/témoins de 1 à 4, une précision de ± 10 % et de ± 5 %, et un taux d’erreur de type 1 de 0,05. Efficacité du vaccin Couverture vaccinale au sein de la population étudiée Rapport cas/témoins de 1:1 Rapport cas/témoins de 1:2 Rapport cas/témoins de 1:3 Rapport cas/témoins de 1:4 Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins 50 % 20 % 1594 1594 1290 2580 1188 3564 1138 4552 30 % 1133 1133 902 1804 825 2475 786 3144 40 % 925 925 722 1444 655 1965 621 2484 50 % 828 828 633 1266 568 1704 536 2144 60 % 803 803 601 1202 533 1599 499 1996 70 % 855 855 624 1248 546 1638 508 2032 80 % 1047 1047 742 1484 641 1923 590 2360 90 % 1736 1736 1195 2390 1015 3045 925 3700 60 % 20 % 1152 1152 956 1912 890 2670 858 3432 30 % 801 801 652 1304 602 1806 577 2308 40 % 639 639 509 1018 465 1395 443 1772 50 % 559 559 433 866 392 1176 371 1484 60 % 530 530 399 798 355 1065 333 1332 70 % 550 550 401 802 351 1053 326 1304 80 % 658 658 462 924 396 1188 364 1456 90 % 1066 1066 718 1436 602 1806 543 2172 70 % 20 % 776 776 664 1328 627 1881 609 2436 30 % 526 526 441 882 412 1236 398 1592 40 % 408 408 333 666 308 924 296 1184 50 % 346 346 274 548 250 750 238 952 60 % 317 317 243 486 218 654 205 820 70 % 319 319 234 468 205 615 191 764 80 % 369 369 257 514 220 660 201 804 90 % 580 580 381 762 315 945 282 1128 80 % 20 % 470 470 418 836 401 1203 392 1568 30 % 308 308 268 536 255 765 248 992 40 % 229 229 195 390 183 549 178 712 50 % 186 186 153 306 142 426 137 548 60 % 163 163 129 258 117 351 111 444 70 % 156 156 116 232 103 309 97 388 80 % 171 171 120 240 102 306 94 376 90 % 257 257 165 330 134 402 119 476 90 % 20 % 239 239 224 448 219 657 216 864 30 % 150 150 138 276 134 402 132 528 40 % 106 106 95 190 92 276 90 360 50 % 80 80 70 140 67 201 65 260 60 % 65 65 54 108 51 153 49 196 70 % 56 56 45 90 41 123 39 156 80 % 56 56 40 80 35 105 32 128 90 % 75 75 48 96 39 117 34 136 Tableau A2.1 Précision de l’estimation : ± 10 % 51Annexe 2 : Taille des échantillons Efficacité du vaccin Couverture vaccinale au sein de la population étudiée Rapport cas/témoins de 1:1 Rapport cas/témoins de 1:2 Rapport cas/témoins de 1:3 Rapport cas/témoins de 1:4 Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins Nombre de cas Nombre de témoins 50 % 20 % 6312 6312 5107 10214 4706 14118 4505 18020 30 % 4488 4488 3570 7140 3264 9792 3111 12444 40 % 3662 3662 2859 5718 2591 7773 2458 9832 50 % 3277 3277 2506 5012 2249 6747 2120 8480 60 % 3180 3180 2377 4754 2110 6330 1976 7904 70 % 3387 3387 2469 4938 2163 6489 2010 8040 80 % 4144 4144 2939 5878 2538 7614 2337 9348 90 % 6874 6874 4733 9466 4019 12057 3662 14648 60 % 20 % 4535 4535 3763 7526 3506 10518 3377 13508 30 % 3156 3156 2567 5134 2371 7113 2273 9092 40 % 2517 2517 2002 4004 1831 5493 1745 6980 50 % 2200 2200 1706 3412 1541 4623 1459 5836 60 % 2085 2085 1570 3140 1398 4194 1312 5248 70 % 2167 2167 1579 3158 1382 4146 1284 5136 80 % 2589 2589 1817 3634 1559 4677 1431 5724 90 % 4199 4199 2826 5652 2368 7104 2140 8560 70 % 20 % 3023 3023 2587 5174 2442 7326 2369 9476 30 % 2048 2048 1715 3430 1605 4815 1549 6196 40 % 1587 1587 1296 2592 1199 3597 1151 4604 50 % 1345 1345 1066 2132 973 2919 926 3704 60 % 1234 1234 943 1886 846 2538 798 3192 70 % 1241 1241 909 1818 798 2394 743 2972 80 % 1436 1436 1000 2000 854 2562 781 3124 90 % 2259 2259 1484 2968 1225 3675 1096 4384 80 % 20 % 1776 1776 1580 3160 1514 4542 1482 5928 30 % 1162 1162 1013 2026 963 2889 938 3752 40 % 866 866 735 1470 692 2076 670 2680 50 % 703 703 578 1156 536 1608 515 2060 60 % 615 615 485 970 441 1323 419 1676 70 % 588 588 439 878 389 1167 364 1456 80 % 647 647 451 902 385 1155 353 1412 90 % 971 971 622 1244 506 1518 448 1792 90 % 20 % 801 801 749 1498 732 2196 724 2896 30 % 500 500 461 922 448 1344 441 1764 40 % 353 353 318 636 307 921 301 1204 50 % 268 268 234 468 223 669 218 872 60 % 216 216 181 362 170 510 164 656 70 % 188 188 148 296 135 405 128 512 80 % 185 185 134 268 116 348 108 432 90 % 251 251 159 318 128 384 113 452 Tableau A2.2 Précision de l’estimation : ± 5% 52 Annexe 3 : Définitions possibles des cas ; critères d’inclusion et d’exclusion A3.1 Définitions possibles des cas Pour les TND et les études de cas-témoins traditionnelles, il est impératif de définir les cas avec extrêmement de précision pour en déterminer l’éligibilité au recrutement et aider ainsi à réduire certains biais susceptibles d’émaner de la variabilité des diagnostics cliniques. La définition des cas éligibles au recrutement doit être claire et simple à appliquer aux différents sites. Ajoutons toutefois que les définitions des cas éligibles au recrutement dans les évaluations de l’EV ne doivent pas être utilisées pour guider la gestion clinique. Parmi les diverses définitions possibles citées ci-dessous, il y aura lieu, pour chaque évaluation, d’utiliser ou de modifier la définition qui correspond à l’objectif de l’évaluation et qui peut être appliquée au contexte du pays. Source de la définition Définition Définition des cas suspects d’infection par le virus de la COVID-19 Définitions de cas de COVID-19 de l’OMS sur la surveillance dans le contexte de la COVID-19 (40) Une personne qui a présenté les symptômes suivants apparus au cours des 10 derniers jours : Apparition soudaine de fièvre ET de toux ; OU Apparition soudaine d’AU MOINS TROIS des signes ou symptômes suivants : fièvre, toux, faiblesse/fatigue générale, céphalée, myalgie, mal de gorge, coryza, dyspnée, anorexie/ nausées/vomissements, diarrhée, altération de l’état mental Définition des cas de syndrome de type grippal (STG) Définitions de cas de STG recommandées pour la surveillance de l’OMS (39) Un patient atteint d’une maladie respiratoire aiguë sévère qui présente une fièvre mesurée de ≥ 38 °C, de la toux, apparues au cours des 10 derniers jours. COVID-19 symptomatique Forme grave de la COVID-19 Si l’évaluation a pour objectif de mesurer l’EV contre les formes graves de la COVID-19, il est nécessaire de définir la sévérité de la maladie dans les limites de faisabilité dans le contexte de l’évaluation. Il existe différentes échelles de sévérité, décrites ci-dessous. ÉCHELLE DE SÉVÉRITÉ DE L’OMS Échelle définie dans le document Prise en charge clinique de la COVID-19 : Orientations provisoires de l’OMS (38). Notons que, s’agissant ici de recommandations concernant le traitement clinique de la maladie, cette échelle de sévérité ne comprend pas les décès. La mort peut être considérée comme étant la forme la plus grave de la maladie. Maladie bénigne : Patients symptomatiques répondant à la définition de cas de COVID-19 exempts de signes de pneumonie virale ou d’hypoxie. Forme modérée : • Adolescent ou adulte présentant des signes cliniques de pneumonie (fièvre, toux, dyspnée, respiration rapide), mais aucun signe de pneumonie sévère, y compris SpO2 ≥ 90 % en air ambiant. • Enfant présentant des signes cliniques de pneumonie non sévère (toux ou difficulté à respirer + respiration rapide et/ou tirage sous-costal) et aucun signe de pneumonie sévère. – Respiration rapide (en respirations/min) : < 2 mois : ≥ 60 ; 2–11 mois : ≥ 50 ; 1–5 ans : ≥ 40. 53Annexe 3 : Définitions possibles des cas ; critères d’inclusion et d’exclusion Maladie grave : • Adolescent ou adulte présentant des signes cliniques de pneumonie (fièvre, toux, dyspnée, respiration rapide) plus l’un des signes ou symptômes suivants : fréquence respiratoire > 30 respirations/min ; détresse respiratoire sévère ; ou SpO2 < 90 % en air ambiant. • Enfant présentant des signes cliniques de pneumonie (toux ou difficulté à respirer) + au moins l’un des signes et symptômes suivants : – Cyanose centrale ou SpO2 <  90  %; détresse respiratoire sévère (p. ex., respiration rapide, geignement expiratoire, tirage sous-costal très marqué) ; signe général de danger : incapacité de téter ou de boire, léthargie ou perte de connaissance, ou convulsions ; – Respiration rapide (en respirations/min) : < 2 mois : ≥ 60 ; 2-11 mois : ≥ 50 ; 1-5 ans : ≥ 40. Bien que le diagnostic puisse reposer sur l’examen clinique, l’imagerie thoracique (radiographie, tomodensitométrie, échographie) peut le faciliter et permettre d’identifier ou d’écarter des complications pulmonaires. État critique : Un sujet présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), un état septique ou un choc septique. Pour davantage d’informations, se reporter au document Prise en charge clinique de la COVID-19 : Orientations provisoires de l’OMS (38). Il est recommandé d’inclure les décès lorsqu’utilisés comme définition de la forme la plus grave de la maladie. État du patient Description de la sévérité Note Ambulatoire Pas de limitation des activités 1 Limitation des activités 2 Hospitalisé, maladie bénigne Hospitalisation, pas d’oxygénothérapie 3 Oxygène délivré par masque ou canule nasale 4 Hospitalisé, maladie grave Ventilation non invasive ou oxygénothérapie à haut débit (OHD) 5 Intubation et ventilation mécanique 6 Ventilation et soutien d’organes artificiel (p. ex., presseurs, oxygénation par membrane extracorporelle [OME]) 7 Décédé Décès 8 CRITÈRES DE SÉVÉRITÉ DE L’OMS DÉCOULANT DU SYNOPSIS D’ESSAIS THÉRAPEUTIQUES CONTRE LA COVID-19 (ESSAI SOLIDARITY) (110) DÉFINITION DE LA SÉVÉRITÉ SELON L’UNITED STATES FOOD & DRUG ADMINISTRATION (ADMINISTRATION AMÉRICAINE DES DENRÉES ALIMENTAIRES ET DES MÉDICAMENTS) Il est suggéré d’utiliser cette définition lors des essais cliniques des vaccins contre la COVID-19 (111) de la Phase III. Par forme grave de la COVID-19, il faut entendre une infection par le SARS-CoV-2 confirmée par virologie accompagnée d’au moins l’un des signes et symptômes suivants : • signes cliniques au repos indicatifs d’une maladie systémique grave (fréquence respiratoire ≥ 30 par minute, fréquence cardiaque ≥ 125 par minute, SpO2 ≤ 93 % en air ambiant au niveau de la mer ou PaO2/FiO2 < 300 mm Hg) ; • insuffisance respiratoire (requérant une intervention par oxygénothérapie à haut débit, ventilation non invasive, ventilation mécanique ou OME) ; • état de choc (PAS < 90 mm Hg, PAD < 60 mm Hg, ou nécessitant des vasopresseurs) ; • dysfonctionnement rénal, hépatique ou neurologique aigu significatif • admission en USI ; • décès. Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 54 A3.2 Critères d’inclusion suggérés pour les cas et les témoins Voir ci-dessous une liste de critères d’inclusion suggérés pour les cas et les témoins utilisant plusieurs plans d’études. Cas (toutes études confondues) et témoins TND • sujet éligible à la vaccination contre la COVID-19 ; • sujet admis ou ayant consulté un établissement de santé (patient en consultation externe/hospitalisé/en salle des urgences) pour une maladie aigüe et correspondant à la définition des cas recrutés ; • sujet ayant subi un test de dépistage du SARS-CoV-2 d’une sensibilité ≥ 85 % et d’une spécificité ≥ 98 % aux variants en cours de circulation ; • le cas échéant, sujet capable de donner son consentement éclairé (ou ayant un représentant apte à donner son consentement) ; • échantillon prélevé dans les 10 jours qui suivent l’apparition des symptômes Témoins en établissements de santé • sujet éligible à la vaccination contre la COVID-19 ; • sujet admis ou ayant consulté un établissement de santé pour un syndrome autre que les syndromes de type COVID-19 : – il peut s’agir, par exemple, de personnes hospitalisées suite à une maladie non respiratoire, telle qu’une infection urinaire, une infection cutanée/des tissus mous, un traumatisme, une opération, des soins obstétricaux ; • sujet dont le test de dépistage SARS-CoV-2 était négatif pendant la malade en cours ; • le cas échéant, sujet capable de donner son consentement éclairé (ayant un représentant apte à donner son consentement). A3.3 Critères d’exclusion potentiels Voir ci-dessous une liste de critères d’exclusion potentiels. Certains de ces critères aident à réduire certains biais, mais ils peuvent également introduire d’autres biais si le nombre de sujets exclus correspondant à la définition du cas suspecté est trop important. Il est possible de choisir d’exclure certains sujets a priori ; dans d’autres cas, on pourra choisir de mener une analyse de sensibilité en utilisant différents critères pour en évaluer l’influence sur les résultats. • Les sujets qui ne donnent pas leur consentement, qui déclinent ou qui ne peuvent pas être interrogés par le personnel chargé de l’étude, ou ceux non assistés par des aidants (si le consentement éclairé fait partie des règlementations localement en vigueur). • Les sujets qui n’appartiennent pas à un groupe cible pour la vaccination contre la COVID-19 (p. ex., en dehors de la tranche d’âge). • Si le patient présente une contre-indication au prélèvement d’un échantillon, s’il est impossible de prélever un échantillon ou si les résultats du test ne sont pas disponibles. • Les patients qui ne sont pas représentatifs de la population source (p. ex., les patients qui ont été transférés d’un autre établissement). • Les sujets qui ont reçu leur première dose de vaccin dans les 14 jours qui suivent l’apparition des symptômes (ces sujets sont à exclure de l’analyse primaire, mais ils peuvent être inclus dans les analyses secondaires). • Les sujets qui ont reçu leur seconde dose de vaccin dans les 7 à 14 jours qui suivent l’apparition des symptômes (ces sujets sont à exclure de l’analyse primaire, mais ils peuvent être inclus dans les analyses secondaires). 55 Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports Section/Sujet N° de poste STROBE Recommandation STROBE Études de l’EV contre la COVID-19 TITRE ET RÉSUMÉ Titre et résumé 1 Indiquer dans le titre ou dans le résumé le type d'étude réalisée en termes couramment utilisés. Spécifier le type d’étude (p. ex., étude de cas-témoins, TND ou de cohorte) Fournir dans le résumé des informations synthétiques et objectives sur ce qui a été fait et ce qui a été trouvé. Indiquer le(s) type(s) de vaccin, le résultat, les groupes cibles évalués, l’endroit où l’étude a été réalisée, l’EV et l’IC de 95 % INTRODUCTION Contexte/ justification 2 Expliquer le contexte scientifique et la légitimité de l’étude en question. Mentionner les résultats de l’efficacité des essais cliniques pivots qui ont conduit à la procédure EUL/EUA ou à l’homologation du vaccin à l’étude. Décrire les produits vaccinaux spécifiques utilisés, le calendrier d’introduction, les populations cibles et la couverture, les mesures INP en place dans la zone étudiée. Décrire l’épidémiologie de la COVID-19 avant et pendant la période étudiée, y compris – si elle est connue – la séroprévalence de référence au sein de la population cible, l’activité de la maladie et les variants prédominants pendant l’étude. Objectifs 3 Citer les objectifs spécifiques, y compris toutes les hypothèses a priori L’étude a-t-elle été réalisée pour fournir une estimation de l’EV chez une population locale/sous-population ou pour combler un manque général d’éléments de preuve dans les données d’EV ? MÉTHODES Type d’étude 4 Présenter les éléments clés du type d’étude en tout début de document TND, étude de cas-témoins traditionnelle, étude de cohorte, autre Contexte 5 Décrire le contexte, les lieux et les dates pertinentes, y compris les périodes de recrutement, d’exposition, de suivi et de collecte de données. Décrire le contexte du recrutement (p. ex., surveillance IRAS, patients hospitalisés), l’endroit ou la région. Indiquer l’incidence de la COVID-19 au moment d’effectuer l’étude, les vaccins utilisés, les dates d’introduction et le calendrier du déploiement chez les groupes cibles, les mesures INP en place et les variants du SARS-CoV-2 communément en circulation. Indiquer la période sur laquelle les données ont été collectées. Participants 6 Étude de cohorte : indiquer les critères d’éligibilité, et les sources et méthodes de sélection des sujets. Décrire les méthodes de suivi Étude de cas-témoin : indiquer les critères d’éligibilité, et les sources et méthodes pour identifier les cas et sélectionner les témoins. Justifier le choix des cas et des témoins. Indiquer la définition spécifique des cas cliniques utilisée pour effectuer le recrutement. Indiquer la définition utilisée pour le degré de sévérité. Décrire la population éligible pour l’étude par âge et groupes cibles pour la vaccination (p. ex., agents de santé, maladies chroniques) et les critères d’exclusion. Liste de contrôle STROBE (106) et éléments supplémentaires recommandés pour l’élaboration des rapports d’ études d’EV contre la COVID-19 Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 56 Section/Sujet N° de poste STROBE Recommandation STROBE Études de l’EV contre la COVID-19 Variables 7 Définir clairement tous les critères de résultats, les expositions, les facteurs de prédiction, les facteurs confondants potentiels, et les facteurs d’influence. Indiquer les critères diagnostiques, le cas échéant. Variables des vaccins contre la COVID-19 Indiquer la définition de la situation vaccinale, y compris les exclusions en raison du calendrier de vaccination (p. ex., lorsque que la vaccination a eu lieu moins de 14 jours avant l’apparition de la maladie), de l’administration complète ou partielle du vaccin, et l’intervalle entre deux doses. Résultats de la COVID-19 Indiquer la sensibilité et la spécificité du test de diagnostic utilisé ; s’il s’agit d’un test antigénique rapide, donner le nom du test et de la cible antigénique. Indiquer si le résultat de la COVID-19 était connu avant ou après le recrutement. Expliquer comment les éventuelles réactions au vaccin ont été traitées dans les études TND (p. ex., exclure les vaccinés récents qui ont été testés pour déceler une éventuelle réaction fébrile au vaccin) Covariables Mentionner les covariables susceptibles de constituer des facteurs confondants et, le cas échéant, expliquer comment les ajuster. Indiquer les points de découpe spécifiques pour les variables continues catégorisées (p. ex. groupes d’âge). Fournir la liste des conditions comprises dans la catégorie « risque élevé ». Fournir une unité de temps en cas d’ajustement en temps réel Décrire comment la précédente infection par le virus de la COVID-19 a été diagnostiquée. Sources de données/ mesures 8 Pour chaque variable d’intérêt, indiquer les sources de données et les détails des méthodes d’évaluation (mesures). Décrire la comparabilité des méthodes d’évaluation s’il y a plus d’un groupe. Vaccin contre la COVID-19 Indiquer d’où proviennent les données de vaccination (p. ex., carnet de vaccination, dossier médical, registre, rapport du dispensateur de santé, rapport du patient ou de plusieurs de ces sources). Dresser la liste des types et des marques des vaccins utilisés (y compris, si possible, leur numéro de lot). Indiquer le calendrier de vaccination recommandé (nombre de doses et intervalle de temps entre les doses). Résultats de la COVID-19 Décrire les procédures de prélèvement des échantillons respiratoires et de tests de dépistage RT-PCR, préciser le type d’échantillon respiratoire prélevé (p. ex., nasal, nasopharyngé), le type d’écouvillon utilisé (p. ex., floqué), le contexte de transport (p. ex., le contexte de transport (p. ex., transport universel ou signaler l’utilisation éventuelle d’écouvillons à sec) et l’intervalle de temps maximal écoulé entre l’apparition des symptômes et le prélèvement d’échantillon). Indiquer l’intervalle de temps maximal (en jours) pouvant s’écouler entre l’obtention d’une réponse positive à un test et le recrutement du sujet. Mentionner aussi si des sujets présentant une maladie clinique compatible sans confirmation en laboratoire ont été recrutés. Biais 9 Décrire toutes les mesures prises pour éviter les sources potentielles de biais. Indiquer si des infections antérieures au virus de la COVID-19 et si les risques d’exposition à la COVID-19 (p. ex., port de masque) ont été évalués et comment ils ont été traités Taille de l’étude 10 Expliquer comment a été déterminé le nombre de sujets à inclure. Ajuster les calculs de la taille de l’échantillon en fonction de l’incidence prévue de la COVID-19 et de l’EF estimée d’après les essais cliniques. Variables quantitatives 11 Expliquer comment les variables quantitatives ont été traitées dans les analyses. Le cas échéant, décrire quels sont les groupes qui ont été choisis et pourquoi. Indiquer les points de découpe spécifiques des variables continues catégorisées (p. ex. groupes d’âge). Préciser l’unité de temps en cas d’ajustement en temps réel. Liste de contrôle STROBE (106) et éléments supplémentaires recommandés pour l’élaboration des rapports d’ études d’EV contre la COVID-19 suite 57Annexe 4 : Éléments pour l’élaboration de rapports Section/Sujet N° de poste STROBE Recommandation STROBE Études de l’EV contre la COVID-19 Méthodes statistiques 12 Décrire toutes les méthodes statistiques, y compris celles utilisées pour contrôler les facteurs confondants. Décrire la méthode de régression spécifique utilisée (p. ex., régression logistique) ainsi que la méthodologie des intervalles de confiance. Indiquer les périodes de temps pendant lesquelles les données ont été analysées et préciser si la COVID-19 sévissait tout au long des périodes étudiées. Indiquer toute variable d’appariement (p. ex., le temps) et si le modèle de régression prend l’appariement en compte. Expliquer comment les covariables sont évaluées pour être inclues dans le modèle et comment les covariables finales sont inclues. Décrire comment des sujets partiellement vaccinés (p. ex., qui n’ont reçu qu’une seule dose) ont été traités dans l’analyse. Décrire comment les données ont été regroupées lorsqu’elles provenaient de sites multiples et comment les mesures d’hétérogénéité ont été calculées. Méthodes statistiques 11 Décrire toutes les méthodes utilisées pour examiner les sous-groupes et les interactions. Décrire toute analyse de sous-groupes (p. ex., groupes d’âge, maladies chroniques, agents de santé) Décrire les interactions analysées (p. ex., infection antérieure au virus responsable de la COVID-19). Expliquer comment les données manquantes ont été traitées. Indiquer si une analyse complète de cas a été utilisée ou si les données manquantes ont été imputées. Donner le nom du logiciel utilisé pour effectuer l’imputation (p. ex., ICE de Stata) Étude de cohorte : le cas échéant, expliquer comment les perdus de vue ont été traités. Étude de cas-témoin : le cas échéant, expliquer comment l’appariement des cas et des témoins a été réalisé Le cas échéant, expliquer pourquoi plusieurs groupes de témoins ont été recrutés dans une étude cas-témoins. Décrire toutes les analyses de sensibilité. Par exemple : en excluant les rapports de vaccination verbaux ; en limitant l’analyse aux sujets ayant obtenu un test positif dans les 72 heures de leur recrutement ; en se limitant uniquement aux tests PCR+ (dans le cas où les tests antigéniques rapides auraient été inclus). Autres informations Indiquer si le protocole d’étude et/ou les données de l’étude sont accessibles au public. Dans l’affirmative, indiquer où le/les trouver. RÉSULTATS Participants 13 a) Rapporter le nombre d’individus à chaque étape de l’étude (p. ex., potentiellement éligibles, examinés pour l’éligibilité, confirmés éligibles, inclus dans l’étude, complètement suivis, et analysés). b) Indiquer les raisons de non-participation à chaque étape c) Envisager l’utilisation d’un organigramme Données descriptives 14 a) Indiquer les caractéristiques des participants étudiés (p. ex., caractéristiques démographiques, cliniques, sociales) et fournir des informations sur les expositions et les facteurs confondants potentiels. Préciser le pourcentage de chaque vaccin contre la COVID-19 utilisé chez la population étudiée. Indiquer le nombre de participants qui n’ont reçu que la première des deux doses prévues, et si deux doses différentes de vaccins contre la COVID-10 ont été administrées. Le cas échéant, préciser la séroprévalence de la population étudiée. b) Indiquer le nombre de participants inclus avec des données manquantes pour chaque variable d’intérêt. c) Étude de cohorte : résumer la période de suivi (p. ex., moyenne et total) Données sur les résultats 15 Étude de cohorte : indiquer le nombre d’évènements survenus ou les indicateurs mesurés au fil du temps. Étude de cas-témoin : indiquer le nombre de sujets pour chaque catégorie d’exposition, ou les indicateurs du niveau d’exposition mesurés Préciser le nombre/pourcentage de tests PCR, de tests antigéniques rapides ou autres, effectués. Si possible, fournir les données génomiques du virus responsable de la COVID-19 en cas d’échec vaccinal, et plus particulièrement celles des variants préoccupants. Liste de contrôle STROBE (106) et éléments supplémentaires recommandés pour l’élaboration des rapports d’ études d’EV contre la COVID-19 suite Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 58 Section/Sujet N° de poste STROBE Recommandation STROBE Études de l’EV contre la COVID-19 Principaux résultats 16 a) Indiquer les estimations non ajustées et, le cas échéant, les estimations après ajustement des facteurs confondants avec leur précision (p. ex., IC de 95 %). Expliciter quels facteurs confondants ont été rajustés et pourquoi ils ont été inclus. Indiquer l’EV ajustée et l’IC de 95 % par type de vaccin. Indiquer l’EV ajustée et l’IC de 95 % pour chaque groupe cible séparément, si la puissance statistique est suffisante. Donner les statistiques d’hétérogénéité des données regroupées b) Indiquer les valeurs bornes des intervalles limites de catégories lorsque les variables continues ont été catégorisées c) Selon les situations, traduire les estimations de risque relatif en risque absolu sur une période de temps interprétable Autres analyses 17 Mentionner les autres analyses réalisées, p. ex., analyses de sous-groupes et interactions, et analyses de sensibilité Préciser séparément les estimations d’EV et d’IC de 95 % stratifiées en fonction de l’âge Préciser séparément les estimations d’EV et d’IC de 95 % chez les sujets qui ont reçu une dose, deux doses et au moins une dose de vaccin contre la COVID-19. Préciser séparément les estimations d’EV et d’IC de 95 % par variant de SARS-CoV-2 si la puissance statistique est suffisante. DISCUSSION Résultats clés 18 Résumer les principaux résultats en se référant aux objectifs de l’étude. Limitations 19 Discuter des limites de l’étude, en tenant compte des sources de biais potentiels ou d’imprécisions. Discuter du sens et de l’importance de tout biais potentiel Discuter plus particulièrement des biais potentiels qui ont une incidence sur les études de l’EV contre la COVID-19, y compris les biais de recours aux soins, les biais d’erreur de classification, les biais de diagnostic. Interprétation 20 Donner une interprétation générale prudente des résultats compte tenu des objectifs, des limites de l’étude, de la multiplicité des analyses, des résultats d’études similaires, et de tout autre élément pertinent. Expliquer les éventuelles différences entre l’EV de l’étude et l’efficacité ressortant des essais cliniques pertinents (p. ex., groupe cible différent, résultat différent, facteurs du système immunitaire). « Généralisabilité » 21 Discuter la « généralisabilité » (validité externe) des résultats de l’étude La séroprévalence de référence était-elle différente de celle observée dans d’autres environnements ? Un variant du virus prédominant a-t-il été détecté dans d’autres environnements ? AUTRES INFORMATIONS Financement 22 Indiquer la source de financement et le rôle des financeurs pour l’étude rapportée et, le cas échéant, pour l’étude originale sur laquelle s’appuie le présent article. Liste de contrôle STROBE (106) et éléments supplémentaires recommandés pour l’élaboration des rapports d’ études d’EV contre la COVID-19 suite Note: Tableau modifié extrait de travaux non publiés du groupe de travail de l’OMS portant sur les normes d’études observationnelles relatives à l’efficacité des vaccins contre la grippe, 2017.

Organisation mondiale de la Santé 20 avenue Appia 1211-Genève 27 Suisse www.who.int 17 MARS 2021 Évaluation de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 OR IENTAT IONS PROV ISO IRES É T A T D E P R É P A R A T I O N D E S P A Y S E T A D M I N I S T R A T I O N D E S V A C C I N S