Maladie des chaînes alpha et lymphome de l'intestin grêle : mémorandum*

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 55 (5): 587-597 (1977) Maladie des chalnes alpha et lymphome de l'intestin grele: Memorandum* Les lymphomes intestinaux primaires sont remarquablement fre'quents dans la re'gion mdditerraneenne. On les rencontre habituellement chez des sujets jeunes appartenant aux classes socio-economiques defavorisees. Ces affections presentent quelquefois une phase prmaligne caract risee par une infiltration plasmocytaire de l'intestin grele. On a signale que l'antibiotherapie preicoce e'tait suivie d'une redmission totale; il se pourrait donc que la maladie soit due a' des facteurs environnementaux. Le se'rum de certains malades contient une proteine anormale par ses chaines alpha. Le present Me6morandum fait le point des connaissances actuelles sur les aspects cliniques, immunologiques, edpiddmiologiques et therapeutiques de cette affection. Les lymphomes intestinaux primaires dont la fre- quence est remarquable dans la region mediterra- neenne et qui se rencontrent en Asie du Sud-Ouest (1, 12, 26) possedent certains aspects caracteristiques. On les observe surtout chez des sujets jeunes des classes defavorisees, qui presentent un syndrome de malabsorption resultant d'une infiltration etendue et diffuse, essentiellement plasmocytaire, de la paroi de l'intestin grele. D'apres les etudes cliniques, la maladie evoluerait d'un infiltrat cellulaire premalin a une neoplasie franche avec des immunoblastes plus primitifs. La frequence des lymphomes intestinaux primaires au sein de populations vivant dans des conditions d'hygiene mediocre (35) et l'existence de remissions totales sous l'effet d'une antibiotherapie orale appli- quee aux cas precoces (30) evoquent l'intervention de facteurs environnementaux dans la pathogenie de la maladie. Les micro-organismes ingeres etant un puissant stimulus de proliferation pour le systeme secreteur d'IgA (7), le stade premalin de la maladie peut representer une reponse immunitaire aberrante du systeme secreteur d'IgA a une stimulation anti- genique locale soutenue. L'etude des lymphomes intestinaux primaires diffus ouvre donc une impor- tante voie aux recherches sur la pathogenie du lymphome chez l'homme. En effet, situation unique: * Ce M6morandum a ete prepar6 par les signataires dont les noms figurent aux pp. 595-596. Des tir6s a part et des d6- tails concernant une proposition de programme d'etude de la maladie (y compris des protocoles d'6tude des malades) peuvent etre obtenus aupres du service d'Immunologie, Organisation mondiale de la Sant6, Avenue Appia, 1211 Gen6ve 27, Suisse. La version originale anglaise a 6t6 publi6e dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 54: 615-624 (1976). l'association d'une reponse immunitaire perturbde et du developpement d'un sarcome immunoblastique, peut-etre a partir du meme clone de cellules, peut etre etudiee dans une population cellulaire qui synthetise une proteine distincte, constituant un marqueur. Au cours des dix demieres annees, des donnees provenant d'etudes de cas isoles dans diverses regions se sont accumulees et il parait maintenant opportun d'inaugurer un nouveau stade de recherches sur cette affection. I1 est tout d'abord indispensable qu'un effort coordonne de collaboration internatio- nale soit fait pour confronter les donnees disponibles et normaliser les nomenclatures, les criteres de diag- nostic et les reponses therapeutiques de fa9on a jeter les bases d'une recherche systematique sur l'etio- pathogenie et l'epidemiologie de la maladie. Le present Memorandum a pour objet de faire le point des connaissances actuelles sur cette derniere. Comme, au stade precoce, cette maladie ne semble pas constituer un veritable lymphome malin, elle sera appelee dans le present Memorandum <(maladie immunoproliferative de l'intestin grele * (MIPIG - en anglais IPSID). ASPECTS CLINIQUES Les aspects cliniques majeurs de la MIPIG sont remarquablement constants. Ils consistent en: diar- rhee chronique, douleurs abdominales, ballonne- ment de l'abdomen, nausees et vomissements, amai- grissement marque (4, 8, 22, 24, 37). Les caracteres moins communs sont: oedeme, tetanie, fievre legere (les fortes fievres sont rares), melaena (17, 23, 24). 3643 - 587 MEMORANDUM L'affection se manifeste quelquefois par un syn- drome abdominal aigu dui 'a une occlusion, une perforation ou une invagination de l'intestin grele (1, 3, 10). La diarrhee peut s'accompagner de steatorrhee ou les selles sont tres liquides et quelquefois si abon- dantes qu'il est urgent d'administrer des liquides de remplacement et de retablir l'equilibre des electro- lytes. La gravite de la diarrhee a dans quelques cas conduit 'a une nephropathie hypokaliemique avec polyurie. Populations exposedes Bien que la MIPIG s'observe principalement au cours de la 2e ou de la 3e decennie de la vie, des cas ont ete observes dans tous les groupes d'ages. II n'existe aucune difference nette selon le sexe. La maladie touche des populations d'origines ethniques et geographiques variees (34). Elle a toutefois une predilection pour certains groupes ethniques a l'int& rieur d'une meme region geographique (26). Les malades decrits appartiennent surtout aux couches socio-economiques defavorisees (33). Signes cliniques Les signes habituels sont (8, 22, 24): emaciation, hippocratisme des doigts et des orteils, masse abdo- minale, douleur abdominale 'a la palpation, cedeme. On observe quelquefois de la tetanie et, rarement, des ganglions peripheriques palpables. I1 faut souligner que l'hepatosplenomegalie fait defaut. Resultats de laboratoire Les epreuves de routine n'ont pas de valeur diagnostique. Les anomalies observees se rapportent en general 'a une malabsorption ou une fuite de substances par les voies gastro-intestinales. Les cons- tatations sont: a) malabsorption des graisses, du xylose, du folate et de la vitamine B12 avec facteur intrinseque. La malabsorption des graisses, du xylose et de la vitamine B12 cede au moins partiellement aux anti- biotiques; b) hypocalcemie, hypomagnesemie et hypokalie- mie; c) hypocholesterolemie; d) anemie discrete, generalement hypochrome- d'ordinaire il n'y a pas d'eosinophilie ni de lympho- 11 .penie; e) hypoalbumine'mie et ent6ropathie exsudative; f) phosphatase alcaline elevee, souvent d'origine intestinale (8, 24, 27); g) quelquefois, presence de sang occulte dans les selles; h) association frequente de parasites 'a la maladie, principalement de Giardia; i) des etudes bacteriologiques limitees faites sur les selles n'ont montre aucun pathogene dont la presence soit systematique: dans plusieurs cas, on a observetune proliferation bacterienne associee 'a une deconjugaison des sels biliaires dans le suc jejunal, et un test au '4C-glycocholate repondant aux anti- biotiques (J. C. Rambaud, resultats non publies). Observations radiologiques L'examen des sujets atteints de MIPIG apres administration de baryte montre habituellement une image anormale de l'intestin grele, generalement plus prononcee dans la partie proximale (2, 4, 10, 26). On observe: (a) un relief grossier caracteristique de la muqueuse, d'aspect pseudopolypoide, (b) des retrecissements et une segmentation et (c) l'em- preinte des ganglions extrinseques. Ces constatations sont evocatrices mais ne per- mettent pas de poser le diagnostic de la maladie. On note aussi quelquefois des images d'osteo-arthro- pathie (10). On insistera surtout sur l'absence d'ade- nopathie mediastinale et de signes radiologiques d'osteomalacie. La lymphographie de l'abdo- men peut etre anormale, mais n'est que d'un interet limite. Biopsies Les biopsies per-orales etagees de la muqueuse se sont revelees indispensables au diagnostic et 'a la surveillance du traitement de la maladie. On observe quelquefois une infiltration plasmocytaire dans le cBlon, le rectum, l'estomac, le rhinopharynx, la moelle osseuse ou le sang peripherique. Laparotomie Bien que la laparotomie revele souvent un epais- sissement de la paroi de l'intestin grele, une hyper- trophie des ganglions lymphatiques mesenteriques et une rate petite (19), l'absence de ces signes 'a l'exa- men macroscopique n'exclut pas le diagnostic. Evolution de la maladie En l'absence de therapeutique, la maladie evolue vers une deterioration progressive aboutissant d'or- dinaire 'a une malignite franche, avec obstruction, 588 MALADIE DES CHAINES ALPHA ET LYMPHOME DE L INTESTIN GRELE 589 invagination ou perforation de l'intestin grele (1). Cette evolution peut etre interrompue par des periodes de remission. La mort est en general due soit a la cachexie et l'infection, soit a des complica- tions d'une tumeur localisee. La dissemination de la tumeur immunoblastique en dehors de l'abdomen constitue un evenement rare et tardif de la maladie (1, 3). L'intervalle entre les premiers symptomes et le diagnostic peut aller d'un mois a six ans. HISTOPATHOLOGIE DE LA MALADIE IMMUNOPROLIFtRATIVE DE L'INTESTIN GRELE (( TYPE MEDITERRANEN *)) (MIPIG) Les aspects histologiques de cette maladie sont caracteristiques du syndrome clinique dit du lym- phome mediterraneen avec malabsorption, qui est couramment associe a la presence dans le serum de la proteine de la maladie des chaines lourdes alpha (en anglais aHCD) (15, 29). Cette proteine se ren- contre quelquefois dans les lymphomes intestinaux immunoblastiques non apparemment associes 'a une infiltration lymphoplasmocytaire diffuse de la lamina propria de la muqueuse. Au moment oiu l'on voit le malade, l'infiltration plasmocytaire diffuse est habituellement massive, ecartant largement les glandes de Lieberkuhn et effa- cant l'architecture villeuse, alors que l'epithelium superficiel est 'a peu pres conserve (24). Dans certains cas, la disparition des villosites n'est pas complete et on peut observer des zones focales oiu 1'architecture villeuse est preservee alors que le stroma villeux est massivement infiltre par des plasmocytes et(ou) des lymphocytes (3). Du point de vue topographique, cette forme de maladie immunoproliferative debute d'ordinaire dans l'intestin grele proximal (22), contrairement aux lymphomes solitaires non associes 'a une infiltra- tion plasmocytaire diffuse, qui siegent preferentielle- ment dans l'estomac, l'ileon terminal et la region rectocolique. Dans la MIPIG, l'infiltration plasmo- cytaire est diffuse et etendue, touchant frequemment l'intestin grele dans toute sa longueur. Du point de vue histologique, les infiltrats plasmo- cytaires diffus, de meme que les infiltrats mixtes lymphoplasmocytaires, sont habituellement canton- nes dans la lamina propria et peuvent etre depourvus des aspects cytologiques typiques de la neoplasie. I1 arrive qu'ils penetrent profondement dans la region sous-muqueuse et presentent une atypie cellulaire compatible avec un sarcome plasmocytaire. La morphologie des infiltrations lymphoplasmo- cytaires diffuses cadre avec le point de vue de l'existence d'un stade premalin de la maladie, opi- nion qui semble d'ailleurs etayee par la regression des anomalies cliniques, histologiques et immunolo- giques apres antibiotherapie orale (30). Dans certains cas, on trouve a l'interieur de l'infiltrat plasmocytaire diffus des agregats de lym- phocytes contenant 'a et lit de grandes cellules # immunoblastiques)) atypiques, dont la signification n'est pas claire; mais ces cellules sont habituellement associees a la transformation neoplasique, ou peuvent representer une telle transformation. La signification de l'atteinte des ganglions lym- phatiques mesenteriques par une prolif6ration lym- phoplasmocytaire semblable A celle qu'on constate dans l'intestin n'est pas claire non plus, car il peut s'agir soit d'une reaction identique 'a celle de la muqueuse intestinale, soit d'une reelle dissemination de cellules malignes vers ces ganglions. Du point de vue histologique, la MIPIG peut se classer comme suit: a a) infiltration lymphoproliferative diffuse, dense, compacte et apparemment benigne de la muqueuse; i) plasmocytaire pure; ii) mixte, lymphoplasmocytaire; b) comme en a), plus un ou plusieurs sarcomes # immunoblastiques *, circonscrits, soit dans 1'intes- tin, soit dans les ganglions lymphatiques mesente- riques, soit dans les deux; c) sarcome #immunoblastique)) ou plasmocytaire diffus avec ou sans infiltration lymphoplasmocytaire visible, apparemment benigne. ANOMALIES DES IMMUNOGLOBULINES DANS LA MIPIG On trouve une anomalie immunoglobulinique caracteristique chez la plupart des sujets souffrant de maladie immunoproliferative de l'intestin grele (MIPIG) avec biopsies intestinales montrant l'infil- tration lymphoplasmocytaire diffuse caracteristique, a Notes explicatives: (a) (i) et (ii): des plasmocytes atypiques ou de grandes cellules lympholdes (.immuno- blastes )) peuvent etre dispers6s dans l'infiltrat lymphoplas- mocytaire. (b) et (c): l'infiltrat tumoral peut comprendre des cellules ressemblant a des cellules de Sternberg-Reed. Une hyperplasie lymphoide folliculaire diffuse touchant la muqueuse intestinale, avec ou sans lymphome malin du type lymphocytaire peu diff6renci6, se rencontre parfois chez des sujets pr6sentant le syndrome clinique du lymphome mediter- raneen. Toutefois, ce type n'est g6n6ralement pas associe a la maladie des chaines lourdes a. MEMORANDUM et cela qu'ils presentent ou non un lymphome immu- noblastique. Cette anomalie est tres rare dans les lymphomes intestinaux non associes 'a la MIPIG. La proteine anormale se compose d'une popula- tion de molecules comportant des chalnes lourdes a incompletes et depourvues de chaines legeres (33). Le poids moleculaire de la sous-unite polypeptidique monomere varie entre 29 000 et 34 000 (11). La longueur de ces chaimes est donc superieure 'a la moitie mais inferieure aux trois quarts de celle des chaines lourdes a1 normales. L'analyse antigenique (34) et l'etude chimique (35) montrent que ces proteines contiennent la totalite du fragment Fc, que leur extremite C-terminale est identique 'a celle des chaines aj normales et que le peptide H-L est absent. L'examen par des methodes chimiques a montre que les huit proteines etudiees jusqu'a present posse- daient la region charniere. Toutes les tentatives visant a susciter des anticorps specifiques contre les pro- teines anormales individuelles ont echoue, ce qui montre la rarete des determinants antigeniques dans la partie N-terminale du fragment. Ces resultats et les donnees fournies par l'etude des poids molecu- laires montrent que la portion manquante de la chaine est situee dans le segment Fd et interesse les regions VH et C1. Les sequences N-terminales de plusieurs de ces proteines de la maladie des chaines a sont hetero- genes (35). Meme pour les proteines ayant un seul acide amine N-terminal, une heterogeneite marquee apparalt au bout de deux etapes de degradation. Les essais de determination de la sequence N-terminale a l'aide d'un dispositif automatique ont echoue. Les residus N-terminaux sont differents de ceux que l'on trouve dans tous les sous-groupes des regions variables des chaines lourdes normales. Selon l'expli- cation la plus plausible, cette heterogeneite serait la consequence d'une proteolyse intracellulaire se pro- duisant apres la synthese. Le fait que les residus N- terminaux trouves dans les 7 proteines etudidees etaient de la valine et(ou) de l'isoleucine tend 'a montrer que cette degradation presumee s'arreterait a ce stade pour quelque raison, par exemple specifi- cite enzymatique, empechement sterique ou presence d'un residu glucidique. Un phenomene analogue a cette proteolyse intracellulaire d'une proteine incomplete a ete trouve dans le cas de la phosphatase alcaline chez les mutants ambres et ocres d'Escherichia coli (39). Un clivage post-synthe- tique pourrait egalement se produire 'a 1'exterieur de la cellule. En effet, dans un cas de maladie des chaines lourdes gamma (ofi l'on peut trouver une heterogeneite N-terminale similaire), la chaine anor- male naissante dans le cytoplasme et dans le liquide de culture, lors d'etudes de la biosynthese, avait un poids moleculaire de 36 000; par contre, dans le serum le poids moleculaire de cette proteine a chaine y anormale n'etait plus que de 28 000 (5). La mise en evidence d'une importante deletion interne dans une proteine de la maladie des chaines lourdes y (13) a conduit 'a postuler que dans la maladie des chaines lourdes a il pouvait y avoir une deletion primaire similaire suivie et masquee par une proteolyse intracellulaire secondaire d'ampleur limi- tee. Cette hypothese a ete confirmee, dans une certaine mesure, par les resultats d'etudes de struc- ture et de biosynthbse cellulaires. Ces dernieres excluent l'eventualite' de la synthese d'une chaine alpha normale puis d'une degradation donnant un fragment plus petit apres liberation a partir des ribo- somes (5). La comparaison de la sequence des acides amines de la region chamiere de la proteine de la maladie des chaines a du sujet Def... (proteine Def) avec celle d'une IgA1 normale a montre qu'apres un court segment, suppose correspondre 'a la region variable, la proteine Def presente une lacune qui cor- respond a la quasi-totalite du segment Fd, y compris le domaine CH1 (40). La synthese normale reprend a un residu valine de la region chamiere precedant immediatement un segment contenant un fragment partiellement redouble et les ponts disulfure inter- chaines lourdes. A partir de lIa, la molecule est apparemment normale si l'on excepte le remplace- ment de la serine par la threonine en position 12. II se peut donc que la proteine Def soit synthetisee sous forme d'une chaine lourde a1 ayant subi une deletion intracellulaire. L'etude d'une autre prote$ine de. la maladie des chaines a a donne des conclusions analogues (41). I1 est toutefois possible que la sequence N-terminale ne soit pas une portion de la region V mais plutot un polypeptide non clive. Il est interessant de noter que la valine situee en position 9 du peptide charniere, ou commence l'identite avec une chaine a1 normale, pourrait correspondre 'a la glutamine en position 216 des chaines y, 'a partir de laquelle la synthese normale reprend dans plusieurs proteines de la maladie des chaines y presentant des deletions internes (14). Le principal defaut des proteines de la maladie des chaines a semble donc etre une deletion affectant la region variable et la premiere region constante des chaines lourdes, qui sont sous controle independant. Dans toute hypothese genetique concernant les pro- teines 'a chaines lourdes a anormales, il faut tenir 590 MALADIE DES CHAINES ALPHA ET LYMPHOME DE L'INTESTIN GRELE compte du fait que l'etude en immunofluorescence et par radio-immunoelectrophorese de protedines syn- thetisees in vitro n'a revele aucune production de chaines legeres dans les cellules secretant ces pro- teines (34). Cette absence de synthese de chaines legeres a ete confirmee par l'etude de la biosynthese de sous-unites d'Lg naissantes chez de tels sujets (5). Comme les chaines lourdes et legeres sont sous le controle de genes non lies, le geneticien cellulaire se trouve confronte a un probleme embarrassant. II reste la possibilite que la chaine legere soit transcrite mais non traduite. II serait justifie d'entreprendre des etudes pour verifier la presence ou l'absence de son messager. Les 50 proteines de la maladie des chamnes lourdes a examinees jusqu'a present appartiennent toutes a la sous-classe a1 (36), resultat imprevu et inexplique puisque 30 'a 40% de l'IgA secretoire normale appartient a la sous-classe a2 (16). Ce resultat, compte tenu aussi de la substitution d'acide amine en position 12 de la proteine Def, suggere que ces proteines pathologiques seraient monoclonales; toutefois, cette hypothese ne peut etre confirmee car 1'autre critere essentiel de mono- clonalite, a savoir la chaine legere et l'homogeneite de la region V conduisant a une identite de specificite idiotypique et d'activite anticorps, ne peut etre sou- mis a epreuve. Plusieurs proteines de la maladie des chaines a contiennent une chaine J. La piece secretoire est liee a la proteine pathologique mais la nature de la liaison reste inconnue. La question de savoir si les proteines de la maladie des chaines lourdes a doivent etre considerees comme ((anormales * ou non n'est pas encore reso- lue. On a recemment signale la presence, en tres petite quantite, de polypeptides analogues aux pro- te-ines de la maladie des chaines gamma dans le plasma normal (18). Toutefois, si la maladie des chalnes lourdes est due a la proliferation d'un clone de cellules produisant de tels polypeptides (et qui peut etre sujet a transformation neoplasique), il est necessaire de postuler l'existence d'une grande variete de cellules portant des deletions de ce genre chez les individus normaux, car la localisation et la longueur de la deletion varient d'une proteine de maladie des chaines lourdes a a l'autre. On notera que ce phenomene ne se limite pas aux chaines lourdes et que divers autres types de deletions dans les chaines lourdes et legeres, ou legeres seulement, ont maintenant ete decrits dans des proteines myelo- mateuses humaines et murines. Le diagnostic de la maladie des chaines lourdes a s'appuie entierement sur les etudes de laboratoire, dont l'analyse immunochimique des proteines seriques, et il peut etre difficile 'a faire pour un laboratoire ne pratiquant que les examens courants. La proteine pathologique peut aisement passer ina- percJue a 1'electrophorese du serum; ainsi cette tech- nique ne l'a mise en evidence que dans 40 serums sur 80 lors d'une etude faite a Paris. Lorsqu'on peut la detecter par electrophorese, cette proteine se pre- sente habituellement comme une large bande anor- male dans la region a2 ou /3. La bande etroite caracteristique, evoquant une anomalie d'Ig mono- clonale, manque. Dans la plupart des cas ou' il a ete impossible de detecter la proteine pathologique, l'electrophorese du serum n'a montre qu'une baisse de la serumalbumine et une hypogammaglobuline- mie modcree a severe. En general, c'est l'analyse immunoelectrophore- tique du serum qui permet de suspecter ou d'etablir le diagnostic, mais, dans de nombreux cas, l'anoma- lie de la proteine echappe a l'immunoelectrophorese courante pratiquee avec un serum polyvalent anti- serum humain normal; il est donc essentiel de faire l'analyse avec des serums monospecifiques anti-IgA. La proteine de la maladie des chaines lourdes a donne habituellement un arc de precipitation anor- mal s'etendant des globulines a, a la region des f2 lentes ou presentant une mobilite electrophoretique superieure a celle des IgA normales. On a toutefois observe, chez quelques malades, une mobilite elec- trophoretique lente. L'element anormal ne precipite evidemment pas avec les serums anti-chalnes legeres. I1 faut toutefois noter que cette absence de precipita- tion avec les serums anti-K et anti-A ne constitue pas un critere suffisant pour le diagnostic de la maladie en question puisque de nombreuses proteines myelo- mateuses de type IgA, bien que contenant des chaines legeres (principalement des chalnes A), ne preipitent pas non plus avec ces immunseums. Certains serums anti-IgA choisis, qui contiennent des anticorps ayant une specificite de structure de la region Fab et qui ne precipitent qu'avec les chaines a et legeres combinees, se sont reveles precieux pour le diagnostic de la maladie des chaines lourdes a par immunoelectrophorese ou par la methode d'Ouch- terlony (34). Il est egalement possible d'employer la methode d'immunoselection de Radl (8). Dans tous les cas douteux, il faut que la proteine pathologique soit purifiee, reduite et alcoylee, et que 1'absence de chaines legeres soit demontree directement par elec- trophorese en gel d'amidon ou de polyacrylamide, 591 MEMORANDUM ou par filtration sur gel apres dissociation de la molecule. L'heterogeneite electrophoretique frappante et inattendue de ces proteines, supposees monoclo- nales, de la maladie des chaines lourdes a, est certainement due en partie 'a lh&etrogeneite de leurs sequences N-terminales comme on l'a deja vu. Elle peut egalement etre liee 'a deux autres proprietes de ces proteines, a savoir la teneur elevee en glucides de la plupart d'entre elles (35), et leur tendance mar- quee a la polymerisation. En effet, 'a l'ultracentrifu- gation, ces proteines paraissent formees de dimeres possedant une constante de sedimentation de 3 a 4 S et, dans la plupart des cas, de polymeres de rang plus eleve et de taille variable (34). Les concentrations seriques des IgA, IgG et IgM normales sont habituellement abaissees au-dela de ce que peut expliquer la seule enteropathie exsudative, puisque la baisse des immunoglobulines seriques par rapport 'a la concentration de la serumalbumine est disproportionnee. Le diagnostic de la maladie est rendu d'autant plus difficile que la concentration de la prote-ine pathologique dans l'urine est tres faible. Neanmoins, chez la plupart des sujets elle a pu etre detectee dans l'urine concentree et avait les memes caracteristiques electrophoretiques et immunologiques que dans le serum. On n'a jamais observe de proteinurie de Bence-Jones. La proteine pathologique a egalement ete trouvee en quantite importante dans le suc jejunal, comme le laissait prevoir 1'alteration de l'intestin, tandis que l'IgA de la salive parotidienne de ces sujets etait normale (34). Pour determiner l'incidence reelle de la maladie des chaines lourdes a chez les sujets atteints de MIPIG, il faudra etudier systematiquement le taux d'immunoglobulines dans le liquide intestinal et faire une etude biosynthetique des biopsies intesti- nales des sujets dont le serum ne contient pas la proteine pathologique en question. On a signale d'interessantes exceptions aux cons- tatations caracteristiques habituelles concernant les proteines. Ainsi, chez deux malades, on a trouve dans le serum, outre la proteine de la maladie des chaines a, un petit constituant IgG homogene. Dans le serum de ces malades qui offraient le tableau anatomoclinique typique de la forme intestinale de maladie des chaines a, on a trouve une globuline myelomateuse IgA entiere, et l'urine de l'un d'eux contenait la proteine de Bence-Jones. Chez un autre sujet presentant le tableau anatomoclinique typique de MIPIG, une proteine de la maladie des chaines gamma a ete mise en evidence dans le serum et dans une biopsie intestinale. La proteine de la maladie des chaines alpha presente dans le serum de trois sujets souffrant apparemment d'une forme res- piratoire de cette maladie n'a pu etre distinguee de celle qui a ete decrite pour la forme intestinale bien plus frequente (38). AUTRES ETUDES IMMUNOLOGIQUES Bien que la MIPIG puisse etre consideree comme la consequence d'un deficit immunitaire primaire, fort peu d'epreuves d'immunocompetence ont ete realisees chez ces malades. Aucune etude des taux d'immunoglobulines dans le suc jejunal n'a ete' signalee, et aucune epreuve fonctionnelle du systeme immunitaire secretoire n'a ete realisee. La leucopenie ne constitue pas un caractere de la MIPIG, et des epreuves limitees portant sur le fonctionnement des cellules T (test 'a la phytohemag- glutinine et epreuves cutanees) n'ont revele aucune defaillance importante de l'immunite cellulaire. Aucune epreuve antigene-specifique du fonctionne- ment des cellules T n'a ete faite. II n'y a pas eu d'etude des antigenes associes aux tumeurs chez des sujets atteints de MIPIG. CULTURES CELLULAIRES - VIROLOGIE On a essaye, mais sans succes, d'etablir une lignee continue de cellules secretant la proteine de la maladie des chaines lourdes a. Toutefois, les cellules de l'infiltrat lymphoplasmocytaire peuvent etre clonees en culture a court terme et restent habituelle- ment viables pendant plusieurs semaines. Des etudes serologiques limitees en vue de recher- cher des anticorps contre le virus d'Epstein-Barr, le cytomegalovirus et le virus de l'herpes n'ont donne aucun resultat significatif. BACTERIOLOGIE ET PARASITOLOGIE Dans une enquete portant sur 60 cas, on ne dispose de donnees bacteriologiques (coprocultures) que pour 5 maladies. Le seul agent pathogene ayant pousse 'tait, chez l'un d'entre eux, une salmonelle. Chez plusieurs autres, on a mis en evidence une pullulation d'aerobies et d'anaerobies dans le liquide jejunal. Dans la plupart des autres cas, la steator- rhee, I'absorption de vitamine B12 (epreuve de Schil- ling) et 1'edpreuve au 14C-glycocholate se sont sensible- ment ameliorees apres un bref traitement oral par la 592 MALADIE DES CHAiNES ALPHA ET LYMPHOME DE L'INTESTIN GRELE9 tetracycline (J. C. Rambaud, resultats non publies). Ces constatations donnent i penser qu'un syndrome de stagnation dans une anse contribue a la mal- absorption. Toutefois, dans deux des cas, aucun indice d'un tel syndrome n'a ete observe (6, 25). Sur les 60 sujets etudies, 21 (34%) presentaient une infestation parasitaire (31), dont la plus fre- quente etait la giardiase (31); de nombreux autres parasites ont ete egalement signales: Entamoeba histolytica, Trichomonas hominis, Trichuris trichuria, ankylostome, coccidie, Ascaris lumbricoides. Ainsi aucun agent pathogene bacterien ou parasitaire n'a ete trouve systematiquement associe a la MIPIG, et, dans de nombreux cas, il n'y avait pas d'infestation parasitaire au moment du diagnostic. Ces resultats n'excluent pas necessairement un role etiologique de bacteries ou de parasites, specifiques ou non speci- fiques, dans la maladie. En effet, il est possible que ce soit uniquement 'a la phase precoce de cette affection, notamment dans la premiere enfance lorsque le systeme immunitaire de l'intestin est encore imma- ture, qu'existaient une infection ou une infestation, qui peuvent ne plus etre identifiables, bien des annees plus tard, au moment du diagnostic. Malheu- reusement, l'absence de Fab dans la proteine de la maladie des chalnes lourdes a (33) empeche d'identi- fier les stimuli antigeniques possibles. ETUDES tPIDEMIOLOGIQUES ET FAMILIALES On sait peu de chose de l'epidemiologie de cette maladie et ce peu provient de renseignements recueil- lis dans un petit nombre de centres cliniques, surtout en Afrique du Sud, Algerie, France, Iran, Irak, Israel, Liban, Royaume-Uni et Tunisie. Incidence genirale Bien que les donnees cliniques disponibles evo- quent certains types de distribution regionale, l'inci- dence generale de la maladie n'est pas clairement definie, ni dans le monde ni dans un pays donne. Des enquetes limitees, fondees sur des biopsies de l'intes- tin grele dans la population generale de l'Asie du Sud-Ouest, laissent sans reponse la question de l'exis- tence d'un vaste reservoir de maladie infraclinique, hypothese qui avait ete avancee. Age La maladie semble toucher principalement les jeunes adultes de 20 'a 40 ans; on a toutefois observe quelques cas chez des sujets plus jeunes ou plus ages. Cette jeunesse contraste nettement avec 1'age plus avance des sujets presentant les autres formes de lymphome de l'intestin grele (< type occidental *). Sexe La maladie semble frapper egalement les deux sexes, ce qui est aussi en contradiction avec le tableau habituel de la maladie lymphomateuse, qui atteint surtout les hommes. Race ou ethnie Bien qu'initialement la maladie ait paru toucher surtout les populations arabes des regions orientales et meridionales de la Mediterranee (d'oui le terme de «lymphome mediterraneen >)), il semble que le spectre d'incidence raciale ou ethnique soit mainte- nant tres etendu et que se dessine peu a peu une large distribution geographique de la maladie. Par exemple, celle-ci frappe des Juifs non Ashkenazi en Israel, mais pas les Juifs d'origine europeenne ou americaine (26). En Afrique du Sud, elle atteint les Noirs et les Metis du Cap, mais ne frappe apparem- ment pas les Bantous, pourtant beaucoup plus nom- breux (23). Niveau socio-economique La maladie sevit avec une regularite frappante dans les classes socio-economiques defavorisees. Cependant, il arrive que des cas se declarent dans les classes de niveau social plus eleve. Repartition geographique Si la majorite des cas sont encore enregistres en Afrique du Nord et en Asie du Sud-Ouest, on en decouvre maintenant dans de nombreuses regions du monde, dont l'Afrique du Sud, l'Europe (en particu- lier le long du littoral mediterraneen), le Sous- Continent indien, I'Amerique du Sud et l'Amerique centrale (35). La maladie parait extremement rare en Europe et en Amerique du Nord, mais un cas intestinal atypique enregistre en Finlande montre qu'aucune region du monde n'est indemne (32). Aucune tendance des cas 'a former des foyers separes dans certaines regions de certains pays n'a ete decrite. Tendance se'culaire On ignore si l'incidence de la maladie augmente ou diminue dans une population donnee, sauf en Israel, ofu elle semble diminuer de frequence. Incidence familiale Bien qu'il n'y ait eu que peu d'etudes familiales, il semble que les cas n'aient pas nettement tendance 'a 593 MEMORANDUM former des groupements familiaux. Une seule fois, la maladie a ete decrite chez des proches parents, deux germains, en Iran du Sud. Dans une petite serie de malades etudies en Iran, aucune association nette avec le systeme HLA n'a ete suspectee; toutefois, il n'a pas ete fait d'etude des antigenes Ia. Dans une enquRte portant sur un petit nombre de serums prelev's chez de proches parents des malades en Israel, aucune anomalie frappante des immunoglo- bulines n'a ete observee (28). On a par contre observe que les membres de la famille d'un propo- sant atteint de MIPIG avaient l'isoenzyme intesti- nale de la phosphatase alcaline dans le serum (27) un des aspects de la MIPIG (voir p. 588)- observa- tion qui justifierait une etude plus approfondie. Facteurs etiologiques potentiels Aucune enquete epidemiologique en bonne et due forme, avec ou sans etude de laboratoire, par la m'thode retrospective avec etude de cas et de temoins, ou bien par la methode prospective avec etude de cohortes, n'a encore ete faite en vue d'evaluer la gamme etendue de facteurs etiologiques susceptibles de contribuer 'a l'apparition de cette maladie multifactorielle. Les renseignements dont on dispose proviennent de sources limitees et peu fiables: donnees peu concluantes sur les habitudes alimentaires de quelques cas au Liban, et cultures bacteriennes de la flore intestinale faites par-ci, par- lIa. II n'y a eu aucune recherche decisive sur les relations avec des virus potentiellement oncoge-nes, notamment 1'herpesvirus d'Epstein-Barr. TRAITEMENT Rares sont encore les cas de MIPIG ayant fait l'objet d'etudes approfondies, et il s'agit le plus souvent de cas decrits comme des maladies des chaines lourdes a. Bien que l'histoire naturelle de l'affection ne soit pas encore bien connue, il est possible de deduire ia titre provisoire des indications therapeutiques des donnees publiees ia propos de deux principaux groupes de malades. Le groupe 1 comprend 16 malades, dont la muqueuse intestinale presente une infiltration dense, essentiellement plasmocytaire, limitee au chorion. Sept de ces sujets ont ete traites exclusivement par les antibiotiques oraux, surtout par la tetracycline et l'ampicilline. Chez quatre d'entre eux, on a observe une remission totale (clinique, histologique et immu- nologique) au bout de 2 ia 10 mois de traitement (disparition de la proteine pathologique du serum et du liquide intestinal, et plasmocytes normaux dans la lamina propria de l'intestin, comme le montrent les etudes par immunofluorescence) (21, 24, 30). Chez deux de ces sujets, cette remission totale a dure, respectivement, 6 ans et 2 ans apres l'arret du traitement. L'etat clinique d'un cinquieme sujet s'est notablement ameliore au bout de 6 mois de traite- ment, mais sans modification de l'histologie de l'intestin ni disparition dans le serum de la proteine de la maladie des chaines lourdes a. Chez un sixieme sujet, il a fallu 2 ans de traitement oral continu par la tetracycline pour obtenir la remission (disparition de la malabsorption, disparition de la proteine patholo- gique du serum, et modifications radiologiques de l'intestin grele) (B. Ramot, resultats non publies). Le septieme sujet est mort d'une infection intercur- rente pendant le traitement de la MIPIG. Six autres sujets du groupe 1 ont requ unique- ment une chimiotherapie (melphalan, cyclophospha- mide, chlorambucil, vincristine et prednisone) selon diverses associations, sequences et doses. Chez un seul d'entre eux, on a obtenu une remission totale, clinique, histologique et immunologique, au bout de 8 mois de traitement au chlorambucil, et cette remission dure encore 6 ans apres 1'arret du traite- ment. Un deuxieme sujet etait presque completement asymptomatique, et ne presentait plus la proteine pathologique dans le serum, 3 ans apres le debut d'un traitement intermittent par le cyclophospha- mide et la prednisone, precede d'une serie d'adminis- trations inefficaces de vincristine. Un troisieme sujet ne presentait aucune amelioration au bout de 6 mois du meme traitement. Les trois autres n'ont eu qu'une amelioration passagere (avec, dans un cas, une remission clinique totale) et sont morts apres developpement d'un sarcome immunoblastique. Enfin, trois sujets ont resu une therapeutique associant les antibiotiques oraux et la chimiothera- pie. L'un a presente une remission totale, clinique, histologique et immunologique, au bout de 15 mois de traitement par la tetracycline, l'oleandomycine et le cyclophosphamide. Cette remission a dure 12 mois apres la fin du traitement, puis un immunoblastome ileal s'est declare (20). Le deuxieme etait clinique- ment asymptomatique au bout de 6 mois de traite- ment par la tetracycline et le melphalan (etats histo- logique et immunologique inconnus) (8). Le troi- sieme, apr'es une remission clinique totale et une amelioration histologique et immunologique incom- pl6te pendant un traitement de 1 an, a rechute apres l'arret du traitement et presente en definitive un sarcome immunoblastique (9). 594 MALADIE DES CHAINES ALPHA ET LYMPHOME DE L'INTESTIN GRELE 595 Le delai entre les premiers sympt6mes et le debut du traitement, ainsi que l'etat clinique et histolo- gique initial paraissent sans influence sur la reponse ou I'absence de reponse au traitement. II faut toute- fois souligner que l'histologie des ganglions lympha- tiqucs mesenteriques n'etait connue que dans 5 cas, et que pour tous les sujets sauf un on ne disposait que de donnees incompletes sur l'anatomo- pathologie de l'intestin grele, a savoir la longueur et la profondeur de I'atteinte. Parmi les sujets ayant presente une remission complete, 5 sur 6 avaient initialement une faible concentration serique de la proteine pathologique, contre 2 sur 5 chez les sujets n'ayant pas reagi au traitement. Le groupe 2 des cas etudies indique les resultats du traitement chez 6 malades atteints de MIPIG avec immunoblastome. On a apparemment obtenu deux remissions totales durables par radiothelrapie au rayonnement X de haute energie. Deux sujets presentant un <sarcome histiocytaire# des gan- glions lymphatiques mesenteriques associe 'a une infiltration purement plasmocytaire de l'intestin ont ete traites par irradiation totale de l'abdomen avec 30 gy (3000 rad) et par les steroides (23). Ces sujets ont presente une remission totale, clinique et immu- nologique (serum seulement), de 2 ans et de 1 an respectivement. Toutefois, en ce qui concerne 1'his- tologie de l'intestin grele apres le traitement, elle etait restee inchangee dans un cas et on n'en savait rien pour le deuxieme cas. Chez 3 sujets, les cellules immunoblastiques etaient disseminees au sein de la proliferation plas- mocytaire de l'intestin grele et des ganglions lympha- tiques (3). Une amelioration clinique passagere a ete obtenue chez ces trois malades par divers types de chimiotherapie. Une remission totale, clinique et histologique, a ete obtenue dans un cas apres deux series du traitement MOPP,c mais elle a ete suivie d'une rechute clinique. * * F. Ala, Service national iranien de Transfusion sanguine, Teheran, Iran. W. F. Doe, Department of Immunopathology, Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, CA, Etats-Unis d'Amerique-(Rapporteur). B. S. Drasar, Bacterial Metabolism Research Labo- ratory, Public Health Laboratory Service, Londres, Angleterre. Adresse actuelle: Depart- a Moutarde a I'azote, vincristine (Oncovine), procar- bazine et prednisone. ment of Microbiology, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, Londres, Angleterre. W. Dutz, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, Etats-Unis d'Amerique. F. S. Farah, Centre OMS de Recherche et de Formation en Immunologie, Universite ameri- caine de Beyrouth, Beyrouth, Liban. N. Goldblum, Centre Chanock de Virologie, Ecole de Medecine Hadassah, Universite hebraique, Jerusalem, Israel. A. I. Goussev, Immunologie, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse. L. Haghighi, Departement de Microbiologie, Ecole de Medecine de l'Universite Pahlavi, Chiraz, Iran. P. Haghighi, Departement de Pathologie, Ecole de Medecine de l'Universite Pahlavi, Chiraz, Iran. C. W. Heath, Center for Disease Control, Atlanta, GA, Etats-Unis d'Amerique. A. Kharazmi, Departement de Microbiologie, Ecole de Medecine de l'Universite Pahlavi, Chiraz, Iran. J.-P. Lamelin, Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon, France. Ramona Lunt, Cancer, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse. Lindsay J. Mackey, Centre OMS de Recherche et de Formation en Immunologie, Hopital cantonal, Geneve, Suisse. F. Modabber, Ecole de Sante publique et Institut de Recherche en Sante publique, Universite de Tehe- ran, Teheran, Iran. A. Modjtabai, Institut du Cancer Taj Pahlavi, Th&- ran, Iran. H. Moroz, Centre medical Beilinson, Tel Aviv, Israel. K. Nasr, Ecole de Medecine de l'Universite Pahlavi, Chiraz, Iran. V. Nassar, Department of Pathology, Emory Uni- versity, Atlanta, GA, Etats-Unis d'Amerique. G. T. O'Conor, International Affairs, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique. M. Potter, Laboratory of Cell Biology, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique. J.-L. Preud'homme, Institut de Recherches sur les Maladies du Sang, Hopital Saint-Louis, Paris, France. N. Racoveanu, Cancer, Bureau regional de l'OMS pour la Mediterranee orientale, Alexandrie, Egypte. 596 MEMORANDUM J.-C. Rambaud, Service de Gastro-enterologie, Hopital Saint-Lazare, Paris, France. B. Ramot, Institut d'Hematologie, Centre medical Chaim Sheba, Tel-Hashomer, Israel. H. Rappaport, City of Hope National Medical Center, Duarte, CA, Etats-Unis d'Amerique. P. Salem, Hopital de l'Universite americaine de Beyrouth, Beyrouth, Liban. M. Seligmann, Laboratoire d'Immunochimie, Insti- tut de Recherches sur les Maladies du Sang, Hopital Saint-Louis, Paris, France (Pre'sident). L. H. Sobin, Cancer, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse. J. N. Soloviev, Centre scientifique d'Oncologie, Moscou, URSS. G. B. de The, Centre international de Recherche sur le Cancer, Lyon, France. G. Torrigiani, Immunologie, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse. T. Waldmann, Department of Immunology, Natio- nal Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique. REMERCIEMENTS Que soient ici remercies pour leurs precieux conseils le Professeur A. Capron, Institut Pasteur, Lille, France; le Dr J. F. Fraumeni, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique; le Dr G. Klein, Institut Karo- linska, Stockholm, Suede; le Dr P. H. Levine, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique; et le Dr A. S. Rabson, National Cancer Institute, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique. Le present Memorandum a ete prepare a la suite d'une reunion principalement financee par une subvention du National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health, Education and Welfare, Etats-Unis d'Amerique. BIBLIOGRAPHIE 1. AL-BAHRANI, Z. R. & BAKIR, F. Annals of the Royal College of Surgeons of England, 48: 103 (1971). 2. BALIKIAN, J. ET AL. American journal of roentgeno- logy, radium therapy and nuclear medicine, 107: 131 (1969). 3. BOGNEL, J. C. ET AL. Revue europkenne d'etudes cliniques et biologiques, 17: 362 (1972). 4. BONOMO, L. ET AL. American journal of medicine, 52: 73 (1972). 5. BUXBAUM, J. N. & PREUD'HOMME, J. L. 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