Rabies vaccines WHO position paper WHO offers information and recommendations on the vaccines represented in the Expanded Programme on Immunization (EPI). According to its global mandate, the Organization is issuing a series of regularly-updated position papers on other vaccines and vaccine combinations against diseases that have an international public health impact. These position papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes. However, limited vaccination for individual protection may be a valuable supplement to the national programmes as emphasized in this policy document. The position papers summarize essential background information on the re-
Vaccins antirabiques Note d’information de l’OMS LOMS fournit des informations et des recommandations concernant les vaccins qui figurent dans le Programme élargi de vaccination (PEV). Conformément à son mandat mondial, lOrganisation publie une série de notes dinformation régulièrement actualisées sur les autres vaccins et associations vaccinales contre des maladies qui ont un impact sur la santé publique au niveau international. Ces notes dinformation portent essentiellement sur lutilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccination à grande échelle. Cependant, certaines vaccinations à des fins de protection individuelle peuvent compléter utilement les programmes nationaux, ainsi que le met en évidence le présent document. Les notes dinformation résument les 109
WORLD HEALTH ORGANIZATION Geneva ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Genève Annual subscription / Abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 230.– 6.500 1.2002 ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland
spective diseases and vaccines, and conclude with the curdonnées générales essentielles sur les maladies et les vaccins corrent WHO position concerning their use in the global conrespondants, et donnent en conclusion la position actuelle de text. The papers have been reviewed by a number of experts lOMS concernant leur utilisation dans le cadre mondial. Les docuinside and outside WHO, and are designed for use mainly ments ont été examinés par un certain nombre dexperts à lintéby national public health officials and immunization prorieur et à lextérieur de lOMS, et sont conçus pour être utilisés gramme managers. essentiellement par les responHowever, the position sables nationaux de la santé pupapers may also be of blique et des programmes de interest to internationvaccination. Ces notes dinforal funding agencies, the mation peuvent également être Clinically manifest rabies is almost invariably fatal. vaccine manufacturing utiles aux organismes internaPost-exposure treatment, including when necessary industry, the medical tionaux de financement, aux faspecific rabies immune globulin, is recommended for all cases of potential infection.1 It is important to incommunity and the bricants de vaccins, aux memcrease supply and accessibility of high-quality rabies scientific media. bres des professions médicales vaccine and immune globulin among the poor seget aux médias scientifiques.
Summary and conclusion Rabies is a viral zoonosis and carnivores such as foxes and racoons, as well as many bat species, are wildlife hosts of the rabies virus in nature. Globally, in terms of human disease dogs represent the most important reservoir. Infection of humans usually follows bites by rabid animals and is almost invariably fatal once signs of disease occur. More than 2.5 billion people live in regions where rabies is endemic. It is estimated that each year at least 50 000 people die from rabies, and more than 10 million receive post-exposure vaccination against this disease. Children aged 5-15 years are at particular risk. More than 99% of all human deaths from rabies occur in Asia, Africa and South America; India alone reports 30 000 deaths annually.
ments of affected populations. The importance of immediate local treatment of the site of viral entry is emphasized.
Résumé et conclusion La rage est une zoonose virale et des carnivores tels que le renard et le raton laveur, ainsi que de nombreuses espèces de chiroptères, sont dans la nature les hôtes sauvages du virus rabique. A léchelle mondiale, et concernant la forme humaine de la maladie, les chiens représentent le réservoir le plus important. Linfection humaine est en général consécutive à la morsure par des animaux enragés et elle est presque invariablement fatale après apparition des signes de la maladie. Plus de 2,5 milliards de personnes habitent des régions dendémie rabique. On estime que 50 000 personnes au moins meurent chaque année de rage et que plus de 10 millions reçoivent une vaccination après exposition. Lenfant de 5 à 15 ans est particulièrement exposé. Plus de 99% de lensemble des décès humains dus à la rage sobservent en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud; à elle seule, lInde compte 30 000 décès par an.
Where rabies is a public health issue, control of rabies in dogs is an essential component. A combination of initiatives, including vaccination of dogs with minimum 80% coverage, is recommended. Rabies vaccines of nerve tissue origin may induce serious neurological complications. In addition, these vaccines require more injections because of inferior protective potency per dose. Therefore, nerve tissue vaccines should be replaced by modern, safe and efficacious vaccines. Pre-exposure vaccination is recommended for all individuals at increased risk of contracting rabies, either by nature of their residence or occupation, or when travelling to rabies enzootic areas. In such areas children aged 5-15 years are at particular risk of exposure to rabies virus. WHO encourages carefully designed studies on the feasibility and impact of incorporating modern rabies vaccines in the early immunization programmes of infants and children in communities where rabies is a major health problem. Also, the feasibility and longterm outcome of intradermal pre-exposure immunization of young children needs further assessment. Where rabies poses a significant health problem and money and vaccines are in short supply, the use of the intradermal route for post-exposure treatment should be considered. Appropriate staff training to ensure correct storage, reconstitution and injection is essential for successful intradermal immunization.
For more than 100 years, rabies vaccines of nerve tissue origin have been used for vaccination of humans following exposure to rabid animals. These vaccines are considered inexpensive, but are of relatively low potency per dose, and
Pendant plus de 100 ans, les vaccins antirabiques préparés sur tissu nerveux ont été utilisés pour la vaccination humaine après exposition à des animaux enragés. Ces vaccins sont considérés comme bon marché, mais leur activité par dose est relativement faible, et
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For further information, please refer to WHO Expert Committee on Rabies. WHO Technical Report Series No. 824, 1992 (particularly Annex 2 – Guide for post-exposure treatment).
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Pour plus de détails, consulter le rapport du Comité OMS d’experts de la rage, OMS, Série de Rapports techniques, N° 824, 1992 (en particulier à l’annexe 2 – Conduite à tenir pour le traitement après exposition).
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ceux qui sont fabriqués sur encéphale de mouton ou de chèvre sont those produced on sheep or goat brain are frequently assofréquemment associés à des réactions indésirables graves. La pluciated with serious adverse events. Many of the poor popupart des populations pauvres les plus exposées au risque de contalations most at risk of contracting rabies still depend on mination rabique doivent encore recourir aux vaccins préparés sur nerve tissue vaccines, whereas in affluent populations safe tissu nerveux, alors que des vaccins antirabiques sûrs et hautement and highly efficacious rabies vaccines produced in cell culefficaces produits sur culture cellulaire (désignés par la suite par ture (hereafter referred to as cell-derived rabies vaccines) lexpression «vaccins antirabiques de culture cellulaire») sont have been available for 20-30 years. Cell-derived vaccines à disposition depuis 20are used not only 30 ans dans les populations for post-exposure prospères. Les vaccins prétreatment, but also parés sur culture cellulaire for pre-exposure La rage clinique est presque toujours fatale. Le traitement ne sont pas seulement utili(pre-emptive) proaprès exposition, y compris si nécessaire l’administration d’immunoglobulines antirabiques spécifiques, est recomsés pour le traitement après tection of persons mandé dans tous les cas d’infection potentielle.1 Il est imporexposition, mais également at risk. tant d’augmenter l’approvisionnement et l’accessibilité des pour la protection avant exfractions pauvres des populations touchées à des vaccins position (prévention) chez antirabiques et des immunoglobulines antirabiques de les personnes à risque. In many countries very potent veterinary rabies vaccines are produced and widely applied for immunization of domestic animals (mostly dogs and cats), and in industrialized countries oral vaccines are used for the immunization of wildlife hosts of rabies virus. So far, however, attempts at controlling animal rabies have largely failed in most poor regions of the world. grande qualité. Il faut souligner l’importance du traitement local immédiat de la porte d’entrée du virus. Quand la rage est un problème de santé publique, la lutte contre la rage canine est une composante essentielle. La combinaison de plusieurs initiatives, notamment la vaccination de la population canine avec une couverture minimale de 80%, est recommandée. Les vaccins antirabiques préparés sur tissu nerveux sont susceptibles de provoquer des complications neurologiques graves. En outre, le nombre d’injections nécessaires avec ces vaccins est plus grand en raison du pouvoir protecteur plus faible de la dose vaccinante. Par conséquent, les vaccins préparés sur tissu nerveux devraient être remplacés par des vaccins modernes, sûrs et efficaces. La vaccination avant exposition est recommandée chez toutes les personnes exposées à un risque accru de contamination rabique, soit en raison de leur lieu de résidence ou de leur profession, soit parce qu’elles voyagent dans des zones d’enzootie rabique. Dans ces régions, l’enfant de 5 à 15 ans a un risque particulier d’exposition au virus rabique. L’OMS encourage la réalisation d’études soigneusement conçues sur la faisabilité et l’impact de l’introduction des vaccins antirabiques modernes dans les programmes de vaccination précoce du nourrisson et de l’enfant dans les communautés où la rage est un problème de santé publique majeur. La faisabilité et les conséquences à long terme de la vaccination intradermique avant exposition du jeune enfant doivent en outre être évaluées plus précisément.
Dans de nombreux pays, des vaccins antirabiques très actifs destinés à lanimal sont fabriqués et utilisés largement pour la vaccination des animaux domestiques, chiens et chats essentiellement, et, dans les pays industrialisés, des vaccins oraux sont utilisés pour la vaccination de la faune sauvage hôte du virus rabique. Jusquici, les tentatives de lutte contre la rage animale ont cependant généralement échoué dans la plupart des régions pauvres.
Background Public health impact of rabies
Considérations générales Importance de la rage pour la santé publique
In about 100 counDans une centaine de pays, tries, rabies is enla rage est enzootique, tant zootic in both wild chez les animaux sauvages and domestic anique domestiques, et menace mals and poses a potentiellement bon nompotential threat to a bre des habitants de ces réconsiderable progions dont la population déQuand la rage est un problème sanitaire important et que les portion of the more passe 2,5 milliards. Certains ressources financières et les vaccins font défaut, on envisthan 2.5 billion pays insulaires, tels que agera un traitement de postexposition par voie intraderpeople living in lIslande, le Japon et le mique. Il est indispensable de former convenablement le perthese areas. Some Royaume-Uni, ainsi que des sonnel pour que le vaccin soit stocké, reconstitué et injecté island states such pays européens comme la correctement, afin de garantir le succès de la vaccination as Iceland, Japan Belgique, lEspagne, la Finintradermique. and the United lande, la France, la Grèce, la Kingdom, and EuNorvège, le Portugal, la Suèropean states such de et la Suisse, sont mainteas Belgium, Finland, France, Greece, Norway, Portugal, nant considérés comme indemnes de rage. Jusquen 1995, lAustraSpain, Sweden and Switzerland, are now considered free of lie était considérée comme indemne de rage, mais une souche de RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 14, 5 AVRIL 2002 111
rabies. Until 1995, Australia was considered to be rabiesfree, but in 1996 a rabies-related lyssavirus (type 7) was discovered in flying foxes, a bat species. More than 99% of all human deaths due to rabies occur in tropical developing countries in Africa, Asia and South America. Among human infections, rabies is believed to be the tenth most common cause of death. Once clinical symptoms have occurred, the disease is almost invariably fatal. However, reporting is often incomplete and the estimated 50 000 deaths per year may be an underestimate. Asia accounts for more than 90% of all rabies fatalities. India alone reports 30 000 deaths per year, i.e. an annual incidence of approximately 3 deaths per 100 000 population. Annual incidences of 0.01-0.2 deaths per 100 000 are reported from Latin America. In Africa, 0.001 to 13 deaths per 100 000 are reported, but rabies is grossly underreported in many countries. Although all age groups are susceptible, rabies is most common in people aged under 15 years, with 30%-50% of post-exposure treatments given to children aged 5-14 years, the majority being male. The most severe injuries such as multiple head and/or neck bites have the shortest incubation period and tend to occur in the youngest children. Since many of these exposures are never reported, it is likely that there is a high proportion of young children dying from undiagnosed rabies. Whereas most wild mammals can become infected, susceptibility to rabies shows considerable variation among species. In southern Africa, parts of the Caribbean, North America and Europe the principal mammalian reservoir are wild carnivores. In Europe and the Arctic and sub-Arctic regions, the main wildlife vector is the fox. In North America striped skunks, racoons, coyotes and insectivorous bats also transmit rabies. In Africa animal reservoirs include the mongoose and jackal, in western Asia the wolf and in Latin America the vampire bat. However, in Asia, parts of Latin America and large parts of Africa, dogs remain the principal host and transmitter of rabies to humans. In North America and Europe, rabies in domestic animals is well under control. However, in both Canada and the United States, the rapid spread of rabies in racoons is currently causing concern. In Europe, 20 years of oral fox vaccination programmes have reduced the annual number of infected animals from over 20 000 to approximately 6 000, with countries in central and eastern Europe accounting for most cases today. Post-exposure treatment to prevent human rabies using a combination of vaccine and rabies immunoglobulin, and under certain circumstances elimination of dogs, have significantly contributed to a reduction of human deaths from rabies in countries such as China, Indonesia, Thailand and Viet Nam. However, approximately 6 million people still receive post-exposure treatment annually, the majority in China and India. 112
lyssavirus (type 7) apparentée au virus de la rage a été découverte en 1996 chez une espèce de chiroptère, la roussette de Gould (Pteropus alecto gouldi). Plus de 99% de tous les décès humains dus à la rage sobservent dans des pays tropicaux en développement, en Afrique, en Asie et en Amérique du Sud. On estime que, parmi les infections humaines, la rage est la dixième des causes les plus fréquentes de décès. Une fois les manifestations cliniques apparues, la maladie est presque toujours fatale. Cependant, la déclaration des cas est souvent incomplète et le nombre de décès estimé à 50 000 par an pourrait être sous-estimé. LAsie compte plus de 90% de tous les décès dus à la rage. LInde, à elle seule, déclare 30 000 décès par an, soit une incidence annuelle denviron 3 décès pour 100 000 habitants. Dans les pays de lAmérique latine, lincidence annuelle déclarée est de 0,01-0,2 décès pour 100 000. En Afrique, des taux de 0,001 à 13 décès pour 100 000 sont signalés, mais la rage est notoirement sous-notifiée dans de nombreux pays. Si toutes les classes dâge sont sensibles, la rage est particulièrement fréquente chez les moins de 15 ans, avec 30%-50% des traitements de postexposition administrés à des enfants de 5-14 ans, de sexe masculin pour la plupart. Les blessures les plus graves, telles que les morsures multiples à la tête et/ou au cou, sont suivies des durées dincubation les plus courtes et sobservent généralement chez les enfants les plus jeunes. Un grand nombre de ces expositions nétant jamais déclaré, il est probable quune proportion importante des jeunes enfants meurt de rage non diagnostiquée. Si la plupart des mammifères sauvages peuvent être infectés, la sensibilité au virus de la rage varie considérablement avec lespèce. Dans le sud de lAfrique, certaines parties des Caraïbes, lAmérique du Nord et lEurope, le réservoir mammalien principal est représenté par les carnivores sauvages. En Europe et dans les régions arctiques et subarctiques, le premier vecteur sauvage est le renard. En Amérique du Nord, la rage est aussi transmise par la moufette rayée, le raton laveur, le coyote et les chiroptères insectivores. En Afrique, le réservoir animal inclut la mangouste et le chacal, en Asie de lOuest, le loup, et en Amérique latine, un chiroptère, le vampire. Toutefois, en Asie, ainsi que dans certaines régions dAmérique latine et une grande partie de lAfrique, le chien reste lhôte et le vecteur essentiel de transmission de la rage à lhomme. En Amérique du Nord et en Europe, la rage des animaux domestiques est bien maîtrisée. Toutefois, au Canada comme aux EtatsUnis, le développement rapide de la rage chez le raton laveur est actuellement préoccupant. En Europe, les programmes de vaccination orale du renard qui durent depuis 20 ans ont ramené le nombre annuel danimaux infectés de plus de 20 000 à environ 6 000, les pays de lEurope orientale et centrale comptabilisant la plupart des cas à lheure actuelle. Le traitement de postexposition pour prévenir la survenue de la rage humaine associant ladministration du vaccin et des immunoglobulines antirabiques, combiné dans certains cas à lélimination des chiens, a notablement contribué à la diminution des décès humains par rage dans des pays tels que la Chine, lIndonésie, la Thaïlande et le Viet Nam. Il reste que 6 millions environ de personnes reçoivent annuellement un traitement de postexposition, la plupart en Chine et en Inde. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 14, 5 APRIL 2002
The pathogen and disease Rabies virus belongs to the genus Lyssavirus within the family Rhabdoviridae. The genus Lyssavirus includes 7 types, of which type 1 represents the classic rabies virus. The rabies virus is bullet-shaped and measures approximately 180 ϫ 75 nm. The RNA genome encodes 5 proteins: the glycoprotein (G) is the primary structural component of the surface spikes embedded in the viral envelope and is associated with the smaller M protein. Enclosed by the host-cell derived envelope is an infectious viral core of nucleocapsid (N) proteins, thus encapsidating the viral genome and the RNA polymerase. The NS protein is associated with the nucleocapsid. Rabies virus is stable between pH 3 and 11 and may survive for many years at 70 °C or when freeze-dried and kept at 0-4 °C. It is rapidly inactivated by desiccation, UV and X-ray exposure, sunlight, trypsin, -propiolactone, ether and detergents. Rabies is a zoonosis and human infection by rabies virus occurs usually as a result of a transdermal bite or scratch by an infected animal. Transmission may also occur when infectious material, usually saliva, comes into contact with the victims mucosa or fresh skin lesions, or on very rare occasions through inhalation of virus-containing aerosol. The virus first binds to receptors on the muscle cells, but is highly neurotropic through the rest of the infection. In general the incubation period is inversely related to the size of inoculum, degree of innervation and proximity of the bite to the central nervous system. With extremes of 4 days to several years, the incubation period is generally between 20 and 90 days. The initial symptoms of rabies are often mild fever and pain or paresthesia at the wound site. As the virus spreads in the central nervous system, progressive encephalitis develops. Furious rabies is a rapidly fatal brainstem encephalitis characterized by hydrophobia or aerophobia, hyperactivity and fluctuating consciousness. Bizarre behaviour and a lack of focal neurological signs are typical features. Phobic reflexes involve jerky inspiratory spasms that may end in opisthotonos, generalized convulsions and cardiorespiratory arrest. The disease is almost always fatal and without intensive care the patient will die within a few days. Paralytic rabies runs a less dramatic course, but the final outcome is the same. Flaccid paralysis ascending with pain and fasciculation in the affected muscles and mild sensory disturbances will precede death from bulbar and respiratory paralysis. However, even in the absence of intensive care, such patients may survive for about a month. No tests are currently available to diagnose rabies infection in humans before the onset of clinical disease. Furthermore, since the virus resides intracellularly, probably within myocytes or neurones at the site of the bite, it is immunologically protected, difficult to detect and does not stimulate antibodies until late in the infection. Treatment should therefore be implemented promptly in every case suspected of infection with rabies virus. To prevent a fatal outcome, therapy must be initiated before the virus reaches the central nervous system and clinical signs appear. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 14, 5 AVRIL 2002
L’agent pathogène et la maladie Le virus de la rage est du genre Lyssavirus et de la famille des Rhabdoviridae. Le genre Lyssavirus comporte 7 types, le type 1 étant le virus rabique classique. Le virus rabique a une forme de «balle de fusil» et environ 180 nm de long pour 75 nm de diamètre. Le génome est constitué dun ARN qui code pour 5 protéines: la glycoprotéine (G) est la protéine de structure essentielle des projections de surface qui hérissent lenveloppe virale et est associée à une protéine M plus petite. A lintérieur de cette enveloppe dérivée de la membrane de la cellule hôte se trouve le nucléoïde viral infectieux qui comporte les protéines nucléocapsidiques (N), encapsidant le génome viral et lARN polymérase. La protéine NS est associée à la nucléocapside. Le virus rabique est stable entre pH 3 et pH 11 et peut survivre de nombreuses années à 70 °C ou à 0-4 °C après lyophilisation. Il est rapidement inactivé par la dessiccation, le rayonnement UV et les rayons X, la lumière solaire, la trypsine, la -propiolactone, léther et les détergents. La rage est une zoonose et linfection humaine par le virus de la rage résulte en général de morsures ou de griffures ayant traversé le derme par un animal infecté. La transmission est également possible par contact avec des matériels contaminés, la salive le plus souvent, avec les muqueuses ou des lésions cutanées récentes chez la victime ou, beaucoup plus rarement, par inhalation daérosol contenant le virus. Le virus se lie tout dabord à des récepteurs des cellules musculaires, mais est fortement neurotrope pendant toute la suite de linfection. En général, la durée de lincubation est inversement proportionnelle à la taille de linoculum, à limportance de linnervation et à la distance qui sépare la morsure du système nerveux central. La durée de lincubation est en général de 20 à 90 jours avec des extrêmes de 4 jours et plusieurs années. Les premiers symptômes de la rage sont souvent une fièvre légère et une douleur ou une paresthésie localisée au niveau de la morsure. Au fur et à mesure que le virus se propage dans le système nerveux central apparaît une encéphalite progressive. La rage, sous sa forme furieuse, est une encéphalite fatale du tronc cérébral caractérisée par lhydrophobie ou laérophobie, une hyperactivité et des niveaux de conscience fluctuants. La bizarrerie du comportement et labsence de signes neurologiques focalisés sont caractéristiques. Les réflexes phobiques entraînent des spasmes inspiratoires qui peuvent aboutir à lopisthotonos, à des convulsions généralisées et à larrêt cardiorespiratoire. La maladie est presque toujours fatale et en labsence de soins intensifs le patient meurt en quelques jours. Lévolution de la rage sous sa forme paralytique est moins spectaculaire, mais lissue finale est identique. Une paralysie flasque ascendante accompagnée de douleur et de fasciculation des muscles atteints ainsi que de troubles sensoriels légers précède la mort par paralysie bulbaire et respiratoire. Cependant, même en labsence de soins intensifs, les patients peuvent survivre pendant près dun mois. Il nexiste pas actuellement de test qui permette de diagnostiquer linfection humaine par le virus de la rage avant le début de la phase clinique. En outre, dans la mesure où le virus est intracellulaire, probablement localisé dans les myocytes ou les neurones du site de la morsure, il est immunologiquement protégé, difficile à déceler, et ne stimule pas la formation danticorps avant que linfection soit déjà bien évoluée. Le traitement doit par conséquent être mis en uvre rapidement dans tous les cas dinfection présumée par le virus rabique. Pour éviter une issue fatale, le traitement doit être instauré avant que le virus atteigne le système nerveux central et que les signes cliniques apparaissent. 113
Protective immune response In natural infection, rabies virus is largely unavailable to the immune system and the immune response is usually slow. Thus, there is a delayed antibody response to both the G and N protein and the number of natural killer cells are in general reduced, implying deficits of immune recognition or activation. Furthermore, in patients with paralytic rabies, lymphocyte proliferation seems to be impaired. Following vaccination with modern cell-derived rabies vaccines, a prompt and highly protective antibody response is elicited. Immunity is believed to depend mainly upon the CD4+ T-cell dependent neutralizing antibody response to the G protein. Also, cell-mediated immunity has long been recognized as an important part of the defence against rabies. Cells presenting fragments of the G protein are the targets of cytotoxic T-cells and the N protein induces T-helper cells.
Réponse immunitaire protectrice Lors de linfection naturelle, le virus de la rage nest pas exposé au système immunitaire et la réponse immunitaire se constitue habituellement lentement. Par conséquent, la réponse en anticorps vis-à-vis des protéines G et N est retardée et le nombre de cellules tueuses naturelles est en général réduit, ce qui implique un déficit de la reconnaissance ou de lactivation immunitaire. En outre, quand le patient est atteint de la forme paralytique de la rage, il semble que la prolifération lymphocytaire soit diminuée. La vaccination par les vaccins antirabiques modernes préparés sur culture cellulaire est suivie de lapparition dune réponse humorale rapide et hautement protectrice. On pense que limmunité reposerait essentiellement sur la réponse en anticorps neutralisants dirigée contre la protéine G médiée par les lymphocytes T CD4+. On a en outre identifié depuis longtemps limportance de limmunité à médiation cellulaire dans la défense contre la rage. Des cellules présentatrices de fragments de la protéine G sont la cible des lymphocytes T cytotoxiques et la protéine N induit les lymphocytes T auxiliaires.
The justification for rabies vaccination In the majority of industrialized countries, human rabies is under control, mainly due to oral vaccination of wildlife and mandatory parenteral vaccination of domestic animals. However, about 98% of human rabies occurs in regions with large numbers of both stray and domestic dogs. Measures to control rabies in these areas, such as baitbased vaccination of wildlife, elimination of stray dogs and vaccination of domestic dogs, have not yet been fully implemented. Rabies is currently an incurable disease. Antiviral agents, interferon and massive doses of rabies immune globulin have been used to treat human cases, but seem only to prolong the clinical course without affecting fatality. However, post-exposure treatment initiated at an early stage using rabies vaccine in combination with rabies immune globulin may be 100% effective in preventing death. Given pre-emptively, modern rabies vaccines produce an antibody response in over 99% of vaccinees. In the United States, more than 50 000 doses have been given to persons at increased risk of rabies, and not a single case has been reported among these recipients.
Justification de la vaccination antirabique Dans la plupart des pays industrialisés, la rage humaine est maîtrisée, grâce essentiellement à la vaccination orale de la faune sauvage et à la vaccination parentérale obligatoire des animaux domestiques. Cependant, 98% des cas de rage humaine sobservent dans des régions où les chiens errants et domestiques sont très nombreux. Les mesures de lutte contre la rage dans ces régions, par exemple la vaccination de la faune sauvage au moyen dappâts, lélimination des chiens errants et la vaccination des chiens domestiques, nont pas encore été pleinement appliquées. La rage est actuellement une maladie incurable. Les antiviraux, linterféron et ladministration de doses massives dimmunoglobulines antirabiques ont été utilisés pour traiter des cas de rage humaine, mais semblent seulement prolonger lévolution clinique sans modifier la létalité. Cependant, la mise en uvre précoce du traitement de postexposition associant la vaccination antirabique et ladministration dimmunoglobulines antirabiques peut prévenir le décès avec une efficacité de 100%. Administrés préventivement, les vaccins antirabiques modernes suscitent une réponse en anticorps chez plus de 99% des vaccinés. Aux Etats-Unis, plus de 50 000 doses ont été administrées à des personnes exposées à un risque accru dinfection rabique, et pas un seul cas na été déclaré chez ces receveurs.
Rabies vaccines More than 100 years ago, Louis Pasteur and his colleagues developed the first crude rabies vaccine based on attenuated virus from desiccated nerve tissue. Unfortunately, the majority of post-exposure immunizations against rabies are still performed with vaccines of crude nerve tissue origin. Although continuously improved over the years, inactivated vaccines produced in sheep or goat brains (Semple) or suckling mouse brain (Fuenzalida) may be associated with serious adverse events. Possible post-vaccinal neurological reactions may include meningoencephalitis, meningoencephalomyelitis, mononeuritis multiplex, dorsolumbar transverse myelitis and ascending paralysis of the Landry type, usually occurring between 1 and 2 weeks after the first injection. With the Semple-type vaccines, the incidence of neurological reactions varies between 1 in 200 and 1 in 1 600 recipients, with a lethality of up to 14%. Vac114
Les vaccins antirabiques Il y a plus de 100 ans, Louis Pasteur et ses collaborateurs ont mis au point les premiers vaccins antirabiques non purifiés, obtenus en atténuant progressivement lactivité du virus par dessiccation du tissu nerveux. Malheureusement, la plupart des vaccinations après exposition sont encore réalisées au moyen de vaccins non purifiés préparés sur tissu nerveux. Même sils ont été continuellement améliorés au cours des années, les vaccins inactivés préparés sur encéphale de mouton ou de chèvre (Semple) ou sur encéphale de souriceau à la mamelle (Fuenzalida) sont parfois associés à des réactions indésirables graves. Des réactions neurologiques postvaccinales sont possibles, notamment méningo-encéphalite, méningo-encéphalomyélite, multinévrite, myélite aiguë transverse et paralysie ascendante de type syndrome de Landry, qui se déclarent en général 1 à 2 semaines après la première injection. Avec les vaccins de type Semple, lincidence des réactions neurologiques est de 1 pour 200 à 1 pour 1 600 receveurs, le taux de létalité atteignant WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 14, 5 APRIL 2002
cines of the Fuenzalida type are associated with neurological complications in about 1 in 8 000 to 1 in 27 000 courses. Furthermore, in terms of protective potency these vaccines are inferior to modern cell-derived vaccines. A complete post-exposure treatment using nerve tissue vaccines involves a prolonged and painful immunization course of up to 23 injections. Obviously, these vaccines are not recommended for pre-exposure immunization. The human diploid cell rabies vaccine was introduced in 1967 and is regarded as the gold standard for rabies vaccines. However, the more recently developed and less expensive purified chick embryo cell vaccine and purified Vero cell rabies vaccine have comparable characteristics. They are all lyophilized and must be reconstituted. The potency of all cell-derived vaccines is assessed using a National Institutes of Health test and the WHO requirement is a potency of at least 2.5 IU per intramuscular dose. Human diploid cell rabies vaccines are based on the Pitman-Moore L503 strain or, in one case, the Flury strain of rabies virus. Human diploid cell rabies vaccines have been given to more than 1.5 million people worldwide. Its protective efficacy in situations of heavy exposure has been shown in the Islamic Republic of Iran where none of 45 persons who received post-exposure treatment with this vaccine developed rabies following severe bites by rabid dogs or wolves. The purified Vero cell rabies vaccine contains the Wistar strain of the virus, but with the Vero cell line as substrate. Clinical studies with the purified Vero cell vaccine show neutralizing antibody responses both after primary and secondary immunizations that are fully comparable to those seen after vaccination with the human diploid cell vaccines. In Thailand, post-exposure treatment using purified Vero cell vaccine and rabies immune globulin has been shown to be protective. Purified chick embryo cell rabies vaccine is prepared from inactivated rabies virus of the Flury LEP-25 strain. No clinically important differences were observed when this vaccine was evaluated together with human diploid cell vaccines in studies on post-exposure protection of animals and humans and in pre-exposure immunogenicity studies. More than 30 million doses of the purified chick embryo cell vaccine have been administered worldwide. Purified duck embryo rabies vaccine showed similar qualities as the other cell-derived rabies vaccines, but is no longer manufactured. Despite applying potent, modern, cell-derived vaccines, about 1 failure in 1 million post-exposure treatments does occur. Careful analyses show that such failures are almost always associated with severe lesions on or near the head and/or inappropriate administration of the treatment. There are no contraindications to any of these vaccines being used for post-exposure treatment. Should an allergic reaction occur, the modern vaccines of different cell substrate origin may replace each other. Pregnancy is not a contraindication to post-exposure treatment. Although associated with mild and transient reactions, all the cell-derived rabies vaccines are considered safe. With human diploid cell vaccines, which are most thoroughly RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 14, 5 AVRIL 2002
14%. Les vaccins de type Fuenzalida sont associés à des réactions neurologiques avec un taux de 1 pour 8 000 à 1 pour 27 000 séries dinjections. De plus, en termes de pouvoir protecteur, ces vaccins sont inférieurs aux vaccins de culture cellulaire modernes. Le traitement complet après exposition au moyen de vaccins préparés sur tissu nerveux comporte une série longue et pénible dinjections allant jusquà 23. Il est évident que ces vaccins ne sont pas recommandés en vaccination avant exposition. Le vaccin antirabique préparé sur cellules diploïdes humaines a été introduit en 1967 et est considéré comme le vaccin antirabique de référence. Toutefois, les vaccins mis au point plus récemment et moins coûteux tels que le vaccin purifié préparé sur cellules dembryon de poulet et le vaccin purifié préparé sur cellules Vero ont des caractéristiques comparables. Ils sont présentés sous forme lyophilisée et doivent être reconstitués. Lactivité de tous les vaccins de culture cellulaire est évaluée au moyen dun test des National Institutes of Health, et la norme OMS spécifie un pouvoir protecteur dau moins 2,5 UI par dose vaccinante intramusculaire. Les vaccins antirabiques préparés sur cellules diploïdes humaines utilisent la souche Pitman-Moore L503 ou, dans un cas, la souche Flury. Les vaccins antirabiques obtenus sur cellules diploïdes humaines ont été administrés à plus de 1,5 million de personnes dans le monde. Leur efficacité protectrice en cas dexposition majeure a été mise en évidence en République islamique dIran où aucune des 45 personnes ayant reçu un traitement de postexposition na été atteinte de rage à la suite de morsures graves par des chiens ou des loups enragés. Le vaccin antirabique préparé sur cellules Vero utilise la souche Wistar de virus rabique et la lignée cellulaire Vero comme substrat. Les essais cliniques avec le vaccin purifié obtenu sur cellules Vero mettent en évidence des réponses en anticorps neutralisants après primovaccination et rappel tout à fait comparables à celles quon observe après utilisation des vaccins préparés sur cellules diploïdes humaines. En Thaïlande, le traitement après exposition associant le vaccin purifié préparé sur cellules Vero et les immunoglobulines antirabiques sest montré protecteur. Le vaccin antirabique purifié obtenu sur cellules dembryon de poulet est préparé à partir de virus inactivé de souche Flury LEP-25. Aucune différence cliniquement importante na été observée lorsque ce vaccin a été comparé au vaccin obtenu sur cellules diploïdes humaines dans des études sur la protection après exposition de lhomme et de lanimal et sur limmunogénicité en vaccination préventive. Plus de 30 millions de doses de vaccin purifié préparé sur cellules dembryon de poulet ont été administrées dans le monde. Un vaccin antirabique purifié préparé sur cellules dembryon de canard a montré des qualités comparables à celles des autres vaccins antirabiques de culture cellulaire, mais nest plus fabriqué. Même en utilisant des vaccins de culture cellulaire modernes et puissants, on observe environ 1 «échec» sur 1 million de traitements après exposition. Une analyse attentive montre que ces échecs sont presque toujours associés à des lésions graves de la tête ou proches de celle-ci et/ou que ladministration du traitement était inappropriée. Il ny a aucune contre-indication à lutilisation du traitement après exposition pour aucun de ces vaccins. En cas de réaction allergique, les vaccins modernes préparés sur différents substrats cellulaires peuvent être substitués lun à lautre. La grossesse nest pas une contre-indication au traitement après exposition. Même sils sont associés à des réactions passagères et bénignes, tous les vaccins antirabiques de culture cellulaire sont considérés comme sans danger. Avec les vaccins préparés sur cellules diploï115
investigated, pain, erythema and swelling or itching at the injection site occur among 30%-74% of the recipients. Systemic reactions involving headache, nausea, abdominal pain, muscle aches or dizziness are reported among 5%40% of vaccinees, and allergic edema in 0.1%. One study reports fever among 3.6% of recipients of the human diploid cell vaccine. Systemic allergic reactions characterized by generalized urticaria accompanied in some cases by arthralgia, angioedema, fever, nausea and vomiting have been reported. They are uncommon in persons receiving primary vaccination, but have occurred in up to 6% of persons receiving a booster dose, with onset after 2-21 days. These reactions have been shown to follow the development of IgE antibodies to -propiolactone altered human serum albumin in the vaccine (-propiolactone is used as an inactivating agent). According to the manufacturers of purified Vero cell rabies vaccine and purified chick embryo cell vaccine, allergic reactions are very rare after both primary and booster doses with these vaccines. Studies on the purified Vero cell rabies vaccine report local and general reactions in 10.6% and complaints of mild to moderate reactions in 7% of post-exposure treatment patients. Also, among intradermal or intramuscular recipients of this vaccine, low-grade fever was the only significant systemic event, occurring in 8% of all subjects and most frequently following intramuscular vaccination. In the same study, pruritus at the injection site was the only significant local reaction. Among 88 healthy adults receiving a total of 292 doses of purified chick embryo cell vaccine, 16.4% reported local side effects, whereas 15.1% reported general symptoms.
des humaines, qui sont les mieux étudiés, on observe au site dinjection douleur, érythème et dème ou prurit chez 30%-74% des receveurs. On a signalé des réactions généralisées, céphalées, nausées, douleurs abdominales, douleurs musculaires ou vertiges, ou encore un dème allergique, chez respectivement 5%-40% et 0,1% des vaccinés. Une étude mentionne une réaction fébrile chez 3,6% des receveurs du vaccin produit sur cellules diploïdes humaines. On a rapporté des réactions allergiques générales caractérisées par une urticaire généralisée accompagnée dans quelques cas darthralgie, ddème de Quincke, de fièvre, de nausées et de vomissements. Ces réactions sont rares lors de la primovaccination, mais ont été observées chez jusquà 6% des receveurs dun rappel, avec un délai dapparition de 2 à 21 jours. On a montré que ces réactions font suite à la formation dIgE dirigées contre la sérum-albumine humaine modifiée par la -propiolactone présente dans le vaccin (la -propiolactone est utilisée comme agent dinactivation). Daprès les fabricants des vaccins antirabiques purifiés produits sur cellules Vero et sur cellules dembryon de poulet, les réactions allergiques sont très rares avec ces vaccins, quil sagisse de la primovaccination ou de ladministration des rappels. Les études conduites sur les vaccins antirabiques purifiés produits sur cellules Vero font état de réactions locales et générales ainsi que de réactions bénignes à modérées chez respectivement 10,6% et 7% des patients traités après exposition. En outre, après administration par voie intradermique ou intramusculaire de ce vaccin, la seule manifestation générale importante était une légère réaction fébrile, chez 8% de lensemble des sujets, et le plus souvent après vaccination intramusculaire. Dans la même étude, la seule réaction locale importante était un prurit localisé au site dinjection. Parmi 88 adultes en bonne santé ayant reçu au total 292 doses de vaccin purifié obtenu sur cellules dembryon de poulet, 16,4% ont signalé des effets secondaires locaux, tandis que 15,1% ont signalé des symptômes généraux. Il existe dautres vaccins de culture cellulaire, disponibles seulement au plan national. Par exemple, aux Etats-Unis, la souche de virus rabique Kissling a été adaptée à la réplication sur fibroblastes pulmonaires de ftus de rhésus. Le vaccin ainsi obtenu, administré selon le même schéma vaccinal de pré- et de postexposition que le vaccin préparé sur cellules diploïdes humaines, est considéré comme aussi efficace et pourrait être moins souvent à lorigine de réactions allergiques. Au Japon, un vaccin comparable au vaccin purifié produit sur cellules dembryon de poulet, mais avec la souche Flury HEP, est parvenu à une distribution limitée. Un vaccin antirabique préparé sur cellules de rein de hamster de premier explant est utilisé essentiellement en Chine où il a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 1989. Chaque année, plus de 5 millions de doses de ce vaccin sont administrées en Chine, où il a maintenant entièrement remplacé le vaccin antirabique de type Semple. Un vaccin antirabique préparé sur cellules Vero et purifié par chromatographie devrait être sous peu autorisé sur le marché européen.
Other cell-derived vaccines are available on a national scale only. For example, in the United States the Kissling rabies strain has been adapted to replication in lung fibroblasts of fetal rhesus monkeys. The resulting vaccine, which is given according to the same pre- and post-exposure schedules as the human diploid cell vaccine, is considered equally effective and may less often cause allergic reactions. In Japan, a vaccine type similar to the purified chick embryo cell vaccine, but based on the Flury HEP strain, has reached limited distribution. A primary hamster kidney-cell rabies vaccine is mainly used in China where it was licensed in 1989. Each year more than 5 million doses of this vaccine are administered in China, where it has now completely replaced the Semple-type rabies vaccine. A chromatographically purified version of the purified Vero cell rabies vaccine is about to be licensed in Europe.
Current strategies for rabies vaccination Human deaths from rabies can effectively be prevented by vaccination, either pre-exposure vaccination or as part of post-exposure treatment. Pre-exposure vaccination may be performed with any of the modern cell-derived vaccines and is recommended for anyone at increased risk of exposure to rabies virus. Traditionally, this recommendation includes laboratory staff, veterinarians, animal handlers, wildlife officers with frequent exposure to potentially infected animals as well as 116
Stratégies actuelles de vaccination antirabique La vaccination permet déviter efficacement les décès humains consécutifs à la rage, soit par vaccination préventive, soit en traitement après exposition. La vaccination avant exposition peut être réalisée avec nimporte lequel des vaccins modernes de culture cellulaire et est recommandée chez toute personne exposée à un risque accru dexposition au virus rabique. La recommandation vise classiquement le personnel de laboratoire, les vétérinaires, les animaliers, les gardes-chasse, exposés fréquemment à des animaux potentielleWEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 14, 5 APRIL 2002
visitors to highly rabies-enzootic areas who may be exposed to rabies hosts. However, according to age-stratified studies of incidence, those at greatest risk are probably children living in rabies-enzootic regions of the developing world. The pre-exposure schedule requires intramuscular doses of 1 ml or 0.5 ml, depending on the vaccine type, given on days 0, 7 and 28. Major vaccine manufacturers recommend 1 booster dose after 1 year, and to ensure protection in persons at continued risk, booster vaccinations every 5 years, or ideally, at intervals dictated by regular testing for antirabies antibodies (titres у0.5 IU/ml required for protection). On the other hand, studies with the human diploid cell vaccine and the purified Vero cell rabies vaccine have shown that 10 years after a pre-exposure series followed by a single booster dose after 1 year, more than 96% of the vaccinees still have neutralizing antibodies against rabies virus. The indication for post-exposure vaccination with or without rabies immune globulin depends on the type of contact with the rabid animal. Types of contact are: category I touching or feeding animals, licks on the skin; category II nibbling of uncovered skin, minor scratches or abrasions without bleeding, licks on broken skin; category III single or multiple transdermal bites or scratches, contamination of mucous membrane with saliva from licks. For category I no treatment is required, whereas for category II immediate vaccination and for category III immediate vaccination and administration of rabies immune globulin are recommended in addition to immediate washing and flushing of all bite wounds and scratches. Depending on vaccine type, the post-exposure schedule prescribes intramuscular doses of 1 ml or 0.5 ml given as 4-5 doses over 4 weeks. For rabies-exposed patients who have previously undergone complete pre-exposure vaccination or post-exposure treatment with cell-derived rabies vaccines, 2 intramuscular doses of a cell-derived vaccine separated by 3 days are sufficient. Rabies immune globulin treatment is not necessary in such cases. The same rules apply to persons vaccinated against rabies who have demonstrated neutralizing antibody titres of at least 0.5 IU/ml.
ment infectés, ainsi que les voyageurs qui risquent dêtre exposés à des hôtes de la rage dans des zones de forte enzootie rabique. Toutefois, considérant les études sur lincidence en fonction de lâge, les personnes les plus à risque sont probablement les enfants des régions denzootie rabique des pays en développement. Le schéma vaccinal de pré-exposition consiste à administrer par voie intramusculaire des doses de 1 ml ou 0,5 ml en fonction du type de vaccin, aux jours 0, 7 et 28. Les principaux fabricants de vaccins recommandent un rappel 1 ans après, et, pour la protection des personnes exposées à un risque permanent, 1 rappel tous les 5 ans ou, de préférence, un rappel en fonction du titre en anticorps antirabiques vérifié par un contrôle sérologique régulier (protection assurée quand titre у0,5 UI/ml). En revanche, des études avec le vaccin préparé sur cellules diploïdes humaines et le vaccin purifié préparé sur cellules Vero ont montré que 10 ans après une primovaccination préventive suivie dun unique rappel 1 an après, plus de 96% des vaccinés étaient encore porteurs danticorps neutralisants antivirus rabique. Les indications de la vaccination après exposition, associée ou non à ladministration dimmunoglobulines antirabiques, dépendent du type de contact avec lanimal enragé. On distingue les types de contact suivants: catégorie I contact ou alimentation de lanimal, léchage de la peau; catégorie II peau découverte mordillée, griffures bénignes ou excoriations sans saignement, léchage sur peau érodée; catégorie III morsures ou griffures, uniques ou multiples, ayant traversé le derme, contamination des muqueuses par la salive après léchage. Aucun traitement nest nécessaire après contact de catégorie I, tandis que la vaccination immédiate après contact de catégorie II et la vaccination immédiate associée à ladministration dimmunoglobulines antirabiques après contact de catégorie III sont recommandées. De plus, toutes les morsures et griffures seront nettoyées et lavées à grande eau. Suivant le type de vaccin, le schéma vaccinal de postexposition consiste à administrer par voie intramusculaire 4-5 doses de 1 ml ou 0,5 ml dans une période de 4 semaines. Pour les patients exposés au virus rabique et ayant déjà eu une vaccination préventive complète ou un traitement après exposition par des vaccins antirabiques de culture cellulaire, ladministration intramusculaire de 2 doses de vaccin de culture cellulaire à 3 jours dintervalle est suffisante. Le traitement par des immunoglobulines antirabiques nest alors pas nécessaire. Les mêmes règles sappliquent quand le contrôle sérologique met en évidence un titre en anticorps neutralisants dau moins 0,5 UI/ml chez des personnes vaccinées contre la rage. Pour diminuer le coût du traitement après exposition, des schémas vaccinaux multisites intradermiques, utilisant par site dinoculation intradermique une fraction de la dose intramusculaire, ont été mis au point. Le vaccin purifié préparé sur cellules Vero a été administré par voie intradermique à plus de 70 000 receveurs en Thaïlande, où il est utilisé systématiquement depuis plusieurs années. La vaccination intradermique est également recommandée par les ministères de la santé du Sri Lanka (depuis 1995) et des Philippines (depuis 1997). Dans ces deux pays, lintroduction de cette voie dadministration du traitement après exposition a permis dinterrompre la production locale des vaccins préparés sur tissu cérébral. Seuls les vaccins de culture cellulaire conformes aux normes de sécurité, dactivité et defficacité de lOMS pour ce mode dadministration peuvent être envisagés en injection intradermique.2 Si les vaccins antirabiques sont en général administrés sous 2
In order to reduce the cost of post-exposure treatment, intradermal multisite regimens using a fraction of the intramuscular volume per intradermal inoculation site have been developed. Purified Vero cell vaccine has been given intradermally to more than 70 000 recipients in Thailand, where it has been in routine use for several years. Intradermal rabies vaccination is also recommended by the ministries of health of Sri Lanka (since 1995) and the Philippines (since 1997). In each of these countries the introduction of this route for post-exposure treatment has permitted the discontinuation of the local production of vaccines prepared on brain tissue. Only the cell-derived vaccines that meet the WHO requirements regarding safety, potency and efficacy for this application may be considered for intradermal use.2 Although rabies vaccines are 2
For details on intradermal application of human rabies vaccines, see documents WHO/ EMC/ZOO.96.6 and WHO/CDS/CSR/APH/2000.5). Available on request from CDS Information Resource Centre, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland; fax: + 41 22 791 42 85; email: cdsdoc@who.int.
Concernant l’administration intradermique des vaccins antirabiques à usage humain, consulter les documents WHO/EMC/ZOO.96.6 et WHO/CDS/CSR/APH/2000.5, que l’on peut obtenir en s’adressant au Centre de ressources pour l’information de CDS, Organisation mondiale de la Santé, 1211 Genève 27, Suisse; fax: +4122 791 4285 ; Mél.: cdsdoc@who.int. 117
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usually administered under qualified medical supervision, field experience from routine infant immunization programmes with other intradermally injected vaccines highlights the potential difficulties in assuring proper delivery. This emphasizes the need for appropriate staff training to ensure correct storage, reconstitution and injection. Provided that a correct sterile technique is used, the remaining doses may be kept in the vial at 2-8 °C and used for another patient within 6 hours after reconstitution.
contrôle médical qualifié, lexpérience acquise sur le terrain par les programmes de vaccination systématique du nourrisson avec dautres vaccins injectés par voie intradermique met en lumière les difficultés potentielles pour garantir une administration appropriée, soulignant la nécessité de former convenablement le personnel pour faire en sorte que le stockage, la reconstitution et linjection du vaccin se déroulent correctement. A condition dutiliser les techniques stériles appropriées, les doses restantes peuvent être conservées dans le flacon à 2-8 °C et utilisées pour le patient suivant dans les 6 heures qui suivent la reconstitution.
General WHO position on new vaccines Vaccines for large-scale public health use should:
Position générale de l’OMS concernant les nouveaux vaccins Les vaccins destinés à être utilisés à grande échelle en santé publique doivent avoir plusieurs caractéristiques:
meet the quality requirements as defined in the current WHO policy statement on vaccine quality;3
être conformes aux normes de qualité définies dans la déclaration de principe actuelle formulée par lOMS concernant la qualité des vaccins;3 populations cibles contre la maladie réelle;
be safe and have a significant impact against the actual disease in all target populations;
être sans danger et avoir un impact significatif dans toutes les sils sont destinés aux nourrissons ou aux jeunes enfants, pouvoir être facilement adaptés aux calendriers de vaccination des programmes nationaux de vaccination de lenfant; vis-à-vis dautres vaccins administrés simultanément;
if intended for infants or young children, be easily adapted to schedules and timing of the national childhood immunization programmes; other vaccines given simultaneously;
not interfere significantly with the immune response to be formulated to meet common technical limitations, e.g. in terms of refrigeration and storage capacity;
ne pas modifier de façon importante la réponse immunitaire être présentés sous une forme galénique qui permet de surmonter les difficultés techniques habituelles, réfrigération et capacité de conservation par exemple;
be appropriately priced for different markets. WHO position on rabies vaccines All the above internationally available cell-derived rabies vaccines are of assured quality. If used properly, when necessary in combination with rabies immune globulin and immediate wound treatment, they are regarded as 100% effective in preventing death from rabies. Despite development of less expensive vaccines against rabies and less vaccine-consuming administration schedules, many of the countries particularly affected by this disease can afford only the less efficacious and relatively dangerous nerve tissue vaccines. Due to their high rates of adverse effects, it is imperative that these vaccines be replaced by the more potent and safe cell-derived products. Veterinary rabies vaccines should not be used for humans.
avoir un prix adapté à différents marchés. Position de l’OMS concernant les vaccins antirabiques Tous les vaccins antirabiques de culture cellulaire décrits plus haut disponibles à léchelle internationale ont une qualité garantie. Utilisés correctement, et si nécessaire associés à des immunoglobulines antirabiques et au traitement immédiat des plaies, ils sont considérés comme ayant une efficacité de 100% dans la prévention du décès par rage. Malgré la mise au point de vaccins moins coûteux contre la rage et de schémas dadministration utilisant des quantités moindres de vaccin, nombreux sont les pays particulièrement touchés par cette maladie à ne pouvoir accéder, pour des raisons financières, quaux vaccins les moins efficaces et relativement dangereux préparés sur tissu nerveux. En raison de la fréquence élevée de leurs effets secondaires, il est impératif que ces vaccins soient remplacés par des produits de culture cellulaire plus actifs et plus sûrs. Les vaccins antirabiques à usage vétérinaire ne doivent pas être utilisés chez lhomme. La vaccination avant exposition est recommandée chez tous les individus qui habitent ou qui voyagent dans des zones de forte enzootie rabique, ou qui sont exposés au risque de rage en raison de leur profession. Les régions où la rage est un problème majeur seront identifiées par les données de la surveillance. La décision
Pre-exposure immunization is recommended for all individuals living in or travelling to highly rabies-enzootic areas, or who are exposed to rabies by nature of their occupation. Surveillance data should identify the regions where rabies is a major problem. On the basis of careful assess-
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Document WHO/VSQ/GEN/96.02 available from the VAB documentation centre, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, or at: http://www.who.int/ vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf.
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Document WHO/VSQ/GEN/96.02: il peut être obtenu en s’adressant au Centre de documentation de VAB, Organisation mondiale de la Santé, 1211 Genève 27, Suisse, ou sur le site: http://www.who.int/ vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf.
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ment of the public health impact and of cost-benefit analyses, decisions should be made whether or not to start preexposure vaccination of the population segments at highest risk, such as children aged 5-15 years. Studies from Viet Nam have demonstrated the feasibility, safety and immunogenicity of giving 2 doses of Vero cell vaccine intramuscularly at 2 and 4 months of age, or 3 intradermal doses at 2, 3 and 4 months of age. WHO encourages carefully designed studies on the feasibility and impact of incorporating modern rabies vaccines in the early immunization programmes of infants and children in communities where rabies is a major problem. In this context, the long-term outcome of intradermal pre-exposure vaccination of young children needs further clarification. Efforts to eliminate rabies must involve vaccination of the animal host, mainly dogs. This implies control of the dog population, vaccination of stray dogs using baits as well as traditional vaccination of owned dogs. It has been shown that rabies vaccination of 80% in dogs is sufficient to break the canine transmission chain. Post-exposure treatment is recommended for all category II and III exposures to rabies virus. Factors that should be taken into consideration when deciding whether or not to initiate such treatment are the category of exposure, the presence of rabies in the area where the contact occurred or from which the animal came, and the animal species involved. Also, the vaccination status and clinical features of the animal involved, the type of vaccine used and the availability of the animal for observation must be considered, as should be, if available, the results of laboratory testing of the animal. If post-exposure treatment must be given to immunocompromised individuals, HIV-positive persons, people under malaria chemoprophylaxis or people under anaesthesia, intramuscular vaccine and rabies immune globulin are mandatory and their antibody responses should be monitored serologically. It should be noted that in individuals aged over 50 years the serological response to rabies vaccination may be less efficient than in younger people. However, all seem to seroconvert after 5 doses. Although the costs of the modern cell-derived vaccines have been decreasing since their introduction on the market, and cost-reducing regimens have been developed, these vaccines remain prohibitively expensive for the most vulnerable communities in developing countries. WHO therefore endorses initiatives to facilitate the use of modern and potent rabies vaccines and encourages increased accessibility of high-quality rabies immune globulin. Where rabies poses a significant health problem, and money and vaccines are in short supply, the use of the intradermal route for post-exposure treatment should be considered. Also, it is important to assess the efficacy of multisite intradermal application in the absence of rabies immune globulin. Ⅲ RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 14, 5 AVRIL 2002
dentreprendre la vaccination avant exposition dans les segments de population les plus à risque, lenfant de 5 à 15 ans par exemple, sappuiera sur une évaluation soigneuse de limpact en santé publique et sur les analyses coût/efficacité. Les études réalisées au Viet Nam ont mis en évidence la faisabilité, linnocuité et limmunogénicité de ladministration par voie intramusculaire à 2 et à 4 mois de 2 doses de vaccin préparé sur cellules Vero et de ladministration intradermique à 2, 3 et 4 mois de 3 doses de vaccin. LOMS est favorable à la réalisation détudes soigneusement conçues sur la faisabilité et limpact de lintroduction des vaccins antirabiques modernes dans les programmes précoces de vaccination du nourrisson et de lenfant dans les communautés où la rage est un problème majeur. Dans ce contexte, les conséquences à long terme de la vaccination avant exposition par voie intradermique du jeune enfant doivent être clarifiées. Pour éliminer la rage, il faut également vacciner les animaux hôtes et notamment les chiens. Les actions de lutte impliquent la gestion de la population canine, la vaccination des chiens errants par des appâts, ainsi que la vaccination classique des chiens ayant un propriétaire. On a pu montrer que la vaccination antirabique de 80% des chiens suffit pour interrompre la chaîne de transmission canine. Le traitement après exposition est recommandé dans tous les cas où lexposition au virus rabique est de catégorie II et III. Les facteurs à prendre en considération dans la décision de mise en route de ce traitement sont la catégorie de lexposition, la présence ou non de rage dans le secteur où le contact a eu lieu ou dont lanimal vient, et lespèce animale impliquée. Il faut également tenir compte de létat vaccinal et des manifestations cliniques chez lanimal en cause, du type de vaccin utilisé et de la disponibilité ou non de lanimal à lobservation, ainsi que, sils sont disponibles, des résultats des analyses pratiquées sur lanimal. Si le traitement de postexposition doit être administré à des sujets immunodéprimés, des personnes VIH-positives, des personnes sous chimioprophylaxie antipaludique ou sous anesthésie, il est impératif dadministrer le vaccin par voie intramusculaire, associé à des immunoglobulines antirabiques, et de faire un contrôle sérologique de la réponse en anticorps. Il faut remarquer que chez le sujet de plus de 50 ans la réponse sérologique à la vaccination antirabique est parfois moins efficace que chez les personnes plus jeunes. Il semble cependant que dans tous les cas on obtient une séroconversion après administration de 5 doses de vaccin. Si le coût des vaccins modernes de culture cellulaire a diminué depuis quils ont été introduits sur le marché, et si des schémas vaccinaux moins coûteux ont été mis au point, ces vaccins ont encore un coût prohibitif pour la plupart des communautés vulnérables des pays en développement. LOMS soutient par conséquent les initiatives visant à faciliter lutilisation des vaccins antirabiques modernes et actifs, et préconise une augmentation de laccessibilité aux immunoglobulines antirabiques de haute qualité. Lorsque la rage est un problème de santé important, et que les ressources financières et les vaccins sont peu abondants, on envisagera le traitement de postexposition par la voie intradermique. Il est en outre important dévaluer lefficacité de ladministration intradermique multisite en labsence dimmunoglobulines antirabiques. Ⅲ 119