Оценка риска комбинированного воздействия химических веществ

Европейское региональное бюро ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Европейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. Государства-члены Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Бывшая югославская Республика Македония Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чешская Республика Швейцария Швеция Эстония Оригинал: английский ОЦЕНКА РИСКА КОМБИНИРОВАННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В этом документе описана методическая схема оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ, разработанная на основе материалов семинара по оценке агрегированного/кумулятивного риска (Комбинированное воздействие нескольких химических веществ), организованного Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) и Международной Программой по Химической Безопасности (МПХБ), который состоялся в 2007 году. Методическая схема предназначена для помощи специалистам по оценке риска в определении приоритетов при управлении рисками для широкого спектра применений, когда ожидается совместная экспозиция различными химическими веществам. Она основана на иерархическом (поэтапном) подходе, который предполагает комплексное и итеративное (повторяющееся) рассмотрение воздействия и опасности на всех этапах, при этом каждый уровень становится все более углубленным (т.е. менее консервативным и более определенным) чем предыдущий, но более трудоемким и интенсивным при обработке данных. Она включает в себя ссылки на прогнозирующую и вероятностную методологию на различных уровнях в дополнение к гибкому учету неопределенностей. К документу также приложены два исследования, которые были проведены для проверки и уточнения методической схемы. Авторы: M.E. (Bette) Meek, Alan R. Boobis, Kevin M. Crofton, Gerhard Heinemeyer, Marcel Van Raaij, Carolyn Vickers Оценка риска комбинированного воздействия химических веществ Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00 Факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: contact@euro.who.int Веб-сайт: www.euro.who.int Оценка риска комбинированного воздействия химических веществ Авторы: M.E. (Bette) Meek, Alan R. Boobis, Kevin M. Crofton, Gerhard Heinemeyer, Marcel Van Raaij, Carolyn Vickers Перевод с английского языка Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, Regulatory Toxicology and Pharmacology, (60 (2011) S1-S14). Всемирная Организация Здравоохранения. Издательство Elsevier Inc. Все права защищены. РЕФЕРАТ В этом документе описана методическая схема оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ, разработанная на основе материалов семинара по оценке агрегированного/кумулятивного риска (Комбинированное воздействие нескольких химических веществ), организованного Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) и Международной Программой по Химической Безопасности (МПХБ), который состоялся в 2007 году. Методическая схема предназначена для помощи специалистам по оценке риска в определении приоритетов при управлении рисками для широкого спектра применений, когда ожидается совместная экспозиция различными химическими веществам. Она основана на иерархическом (поэтапном) подходе, который предполагает комплексное и итеративное (повторяющееся) рассмотрение воздействия и опасности на всех этапах, при этом каждый уровень становится все более углубленным (т.е. менее консервативным и более определенным) чем предыдущий, но более трудоемким и интенсивным при обработке данных. Она включает в себя ссылки на прогнозирующую и вероятностную методологию на различных уровнях в дополнение к гибкому учету неопределенностей. К документу также приложены описания двух исследований, которые были проведены для проверки и уточнения методической схемы. Ключевые слова CUMULATIVE EXPOSURE EXPOSURE ASSESSMENT FRAMEWORK ANALYSIS HAZARD ASSESSMENT MODE OF ACTION PREDICTIVE METHODOLOGY RISK CHARACTERIZATION Запросы относительно публикаций Европейского регионального бюро ВОЗ следует направлять по адресу: Publications WHO Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Кроме того, запросы на документацию, информацию по вопросам здравоохранения или разрешение на цитирование или перевод документов ВОЗ можно заполнить в онлайновом режиме на сайте Регионального бюро: http://www.euro.who.int/PubRequest?language=Russian. © Всемирная организация здравоохранения, 2015 г. Все права защищены. Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения охотно удовлетворяет запросы о разрешении на перепечатку или перевод своих публикаций частично или полностью. Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Упоминание тех или иных компаний или продуктов отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. За исключением случаев, когда имеют место ошибки и пропуски, названия патентованных продуктов выделяются начальными прописными буквами. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее, опубликованные материалы распространяются без какой-либо явно выраженной или подразумеваемой гарантии их правильности. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за ущерб, связанный с использованием этих материалов. Мнения, выраженные в данной публикации авторами, редакторами или группами экспертов, необязательно отражают решения или официальную политику Всемирной организации здравоохранения. СОДЕРЖАНИЕ Стр. 1. Введение ................................................................................................................. 5  2. Терминология........................................................................................................ 6  3. Цель и основные задачи оценки риска по методической схеме ...... 7  4. Условия применения методической схемы анализа для исследуемой группы веществ ........................................................................... 8  5. Методическая схема .......................................................................................... 9  6. Обсуждение .......................................................................................................... 15  Благодарности ........................................................................................................ 16  Литература ................................................................................................................ 17  Приложение А ............................................................................................................ 19  Приложение B ............................................................................................................ 27 

Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 5 Оценка риска комбинированного воздействия химических веществ M.E. (Bette) Meek a, Alan R. Boobis b, Kevin M. Crofton c, Gerhard Heinemeyer d, Marcel Van Raaij e, Carolyn Vickers f a McLaughlin Centre, Institute of Population Health, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada b Department of Experimental Medicine and Toxicology, Division of Investigative Science, Imperial College London, London, England, United Kingdom c National Health and Environmental Effects Research Laboratory, Office of Research and Development, Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, NC, USA d Federal Institute for Risk Assessment (BfR), Berlin, Germany e National Institute of Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Netherlands f International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland Disclamer: the translation was done with the permission of Elsevier however the translation has not been reviewed by Elsivier prior to publishing. Благодарность: технический перевод оригинальной статьи “Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60 (2011) S1-S14) выполнен специалистами Федерального государственного бюджетного учреждения "НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина" Министерства здравоохранения России к.м.н. Скворцовой Н.С., к.т.н. Кислициным В.А., д.м.н. Синицыной О.О., д.м.н. Жолдаковой З.И. 1. Введение В Вашингтоне, США в марте 2007 года состоялся семинар по вопросу агрегированного/кумулятивного риска, организованный ВОЗ и МПХБ. Основными целями семинара, привлекшего специалистов из организаций по всему миру, были обсуждение состояния исследования по этой проблеме и определение дальнейших шагов. Отчет по семинару, включающий обзор и ряд развернутых резюме, служит источником для определения существующих методологий в рассматриваемой области исследования (IPCS, 2009a). Участники семинара рекомендовали дополнительное рассмотрение терминов для улучшения международного сотрудничества в этой области и разработки единообразной международной схемы оценки риска здоровью комбинированного воздействия нескольких химических веществ. Эта статья описывает методическую схему, основанную на методике, разработанной рабочей группой по подготовке проекта отчета о семинаре, и дает ссылки на связанные с этим подходом исследования, выполненные для его проверки и уточнения. Ссылки приведены в конце настоящей статьи и также в публикации (EFSA, 2009). Предварительный вариант методической схемы был пересмотрен по результатам совещания в ВОЗ с учетом отзывов, полученных в период публичного обсуждения с мая по октябрь 2009 года. (см. раздел «Благодарности»). Данная методическая схема создана для помощи специалистам по оценке риска в определении приоритетов при управлении риском для большого круга практических задач, в которых предполагается одновременное воздействие на население нескольких химических Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 6 веществ. Применение рассматриваемой методической схемы не ограничивается каким-либо одним типом химического вещества или эффектом воздействия. Она строится на ранее опубликованном руководстве по установлению приоритетов по оценке комбинированного воздействия (см., например, Meek and Armstrong, 2007; US EPA, 2007). Она намеренно изложена в сжатом виде, с учетом понимания, что имеются более обширные руководства по специфическим техническим аспектам, включая и руководство по качеству данных (ATSDR, 2004; US EPA, 2007; IGHRC, 2009). Методическая схема разработана таким образом, чтобы ее можно было дополнить по результатам практического применения в конкретных исследованиях. Исследования, описанные в приложениях к настоящей статье, были разработаны для иллюстрации применения рассматриваемой схемы. Предполагается, что они являются всего лишь примерами гораздо более широкого диапазона возможных применений, которые, как представляется, могут включать, например, оценку необходимости и масштаба профилактических мероприятий для территорий, загрязненных химическими веществами. Публикация рассматриваемой методической схемы в настоящее время сделана с целью приобретения большего опыта в ее применении. Иллюстрация применения рассматриваемой методической схемы путем проведения дополнительных исследований приветствуется и ожидается в планируемых «дорабатывающих» мероприятиях. Комментарии по опыту её применения приветствуются, их нужно направлять авторам. 2. Терминология Участниками семинара по агрегированному/кумулятивному риску (Комбинированная экспозиция множеством химических веществ (Вашингтон, США, март 2007 года) было рекомендовано, чтобы терминология для описания различных аспектов экспозиции и эффектов воздействия нескольких химических веществ была как можно более описательной. Рабочие определения для ключевых терминов и понятий, выработанные на семинаре, включены в настоящую статью как сопутствующие при рассмотрении методической схемы. Для большей ясности отметим, что рекомендуется, чтобы термины, названия которых напечатаны далее курсивом, использовались при применении методической схемы оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ. Экспозиция одного вещества из различных источников посредством различных путей воздействия наилучшим образом описывается как «одно вещество - все пути воздействия» (в некоторых терминологических системах этому соответствует понятие «агрегированная» экспозиция). Аналогично, рекомендуется, чтобы понятие экспозиции «многими веществами по одному пути воздействия» различалось бы от понятия экспозиции «многими веществами по многим путям воздействия» (этому соответствует понятие «совокупной» экспозиции в некоторых терминологических системах). В рассматриваемой методической схеме это определяется как «комбинированная экспозиция несколькими веществами», то есть экспозиция многими веществами по одному пути воздействия и экспозиция многими веществами по многим путям воздействия. Вещества, сгруппированные вместе для оценки комбинированной экспозиции, обозначаются как «оцениваемая группа веществ». Химические вещества с одинаковым характером (mode of action) действия, и/или вещества которые воздействуют на одни и те же мишени в организме – клетки, ткани и органы, часто обладают «дозо-аддитивным» типом действия. Некоторые химические вещества, напротив, могут действовать независимо, обладая различным характером действия или воздействовать на разные мишени в организме – клетки, ткани и органы (независимое совместное действие). Химические вещества могут также взаимодействовать и производить больший эффект, чем это прогнозируется по аддитивной схеме воздействия (вызывая «синергизм») или меньший эффект (вызывая «антагонизм»). Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 7 К методике оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ имеет отношение распространенное понятие «характер действия», которое было определено ранее МПХБ. Представляется возможным предположить, что характер действия – это биологически оправданная последовательность ключевых событий, приводящая к наблюдаемому эффекту, подтвержденная надежными экспериментальными исследованиями и эмпирическими данными. Он описывает ключевые цитологические и биохимические события, т.е. те, которые одновременно могут быть измерены и обусловливают наблюдаемый эффект (Sonich-Mullin et al., 2001). Это не предполагает полного понимания механизма действия на молекулярном уровне. Комбинированное воздействие нескольких химических веществ также определяется в контексте того, обладают ли компоненты одинаковым или различным характером действия при индуцировании критических эффектов (т.е. «единый характер действия» или «различающийся характер действия»). Термины «простые смеси» и «сложные смеси» часто используется некоторыми авторами применительно к комбинированному воздействию нескольких химических веществ, которые обладают сходным или различными характерами действия, соответственно. Другие авторы применяют те же понятия (т.е. «простые смеси» и «сложные смеси»), чтобы отличать смеси с ограниченным числом веществ от смесей с большим числом веществ, или отличать смеси известного состава от смесей с неизвестным или переменным составом. Чтобы избежать путаницы, эти термины не используются в рамках этой методической схемы. 3. Цель и основные задачи оценки риска по методической схеме Методическая схема оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ была разработана для обеспечения максимальной эффективности при рассмотрении и обобщении информации. Цель анализа по методической схеме – «ориентация на назначение» оценки риска, чтобы убедиться, что прикладывается не больше усилий, чем необходимо для принятия решения по ближайшей задаче, а именно, исключить исследуемую группу веществ как неприоритетную для дальнейшего рассмотрения или сообщить о ней лицам, принимающим решения. Это лежит в основе иерархического (поэтапного) подхода, который предполагает комплексное и итеративное (повторяющееся) рассмотрение экспозиции и риска здоровью на всех этапах, при этом на каждом уровне анализ становится все более совершенным (т.е. менее консервативным и неопределенным) чем предыдущий, но более трудоемким с более тщательной обработкой данных. В дополнение к экономии ресурсов этот подход удобен тем, что позволяет сосредоточить исследования на важнейших задачах (см., например, United Kingdom Committee on Mutagenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, 2008). Объем работы, необходимый для проведения оценки риска, также варьирует с учетом величины потенциальных рисков, при этом цель (например, установление приоритетов, или скрининг для выявления дополнительных проблем, или управление рисками) и уровень исследования (например, локальный или общегосударственный), оцениваются в самом начале исследования при постановке задачи. Постановка задачи требует предварительного рассмотрения характеристики опасности и оценки экспозиции в качестве основы для планирования процесса оценки риска. Существует множество причин, почему оценка риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ может быть необходима. Несколько примеров приведены здесь и в описании исследований, прилагаемых к настоящей статье для демонстрации возможности применения методической схемы. Цель настоящего документа состоит в том, чтобы описать общий подход к оценке риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ, который может быть адаптирован к потребностям конкретных Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 8 пользователей. Примеры ситуаций, где оценка риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ может быть необходима, включают выбросы различных веществ от источников вблизи селитебных территорий (например, свалка); наличие нескольких вредных веществ в поверхностных водах; установление максимального допустимого остаточного уровня пестицида, экспозиция которого будет сопровождаться воздействием аналогичных пестицидов; одновременное воздействие нескольких веществ при употреблении пищевых продуктов, или химических веществ, загрязняющих атмосферный воздух; воздействие изготовленного по рецептуре многокомпонентного химического продукта (например, краски). Имеющаяся методология проведения оценки комбинированного воздействия нескольких химических веществ описана более подробно в ряде публикаций (см., например, US EPA, 2007; European Commission, 2010). Методы основаны на рассмотрении экспозиции и эффектов воздействия подобных специфических компонентных смесей, которые изучались в целом (т.е. вся смесь в целом), или они основаны на рассмотрении их отдельных компонентов. Для последних, что является более распространенным, различные подходы основаны на предположении об аддитивности дозы (где компоненты смеси считаются токсикологически аналогичными), аддитивности ответа (где считается, что компоненты действуют независимо) и взаимодействии (где эффекты комбинированного воздействия компонентов, как ожидается, будут больше или меньше выражены, чем те, которые основаны на предположение об аддитивности дозы). В случае аддитивности дозы подходы обычно основаны на сравнении суммированных показателей величин экспозиции с показателем опасности для компонентов (например, индексом опасности). Другие подходы основаны на суммарной оценке экспозиции компонентов, скорректированных по активности относительно приоритетного соединения (например, относительные факторы активности). 4. Условия применения методической схемы анализа для исследуемой группы веществ Потенциальное влияние одновременного присутствия и совместного воздействия нескольких химических веществ должно всегда учитываться в постановке задачи для любой оценки риска. Соображения, существенные для постановки задачи анализа с помощью методической схемы, раскрываются с помощью следующих вопросов. Каков характер воздействия? Известны ли ключевые компоненты? Имеются ли данные об опасности самой смеси (т.е. не экстраполированные из опасностей отдельных компонентов смеси)? Отсутствие информации об этих аспектах препятствует проведению анализа с помощью методической схемы. Это, однако, не избавляет нас от необходимости поставить вопрос о введении управленческих мер по сокращению экспозиции анализируемой смесью, хотя в случае отсутствия надежной научной основы необходимо информировать о возникшей ситуации. Вероятна ли экспозиция, принимая во внимание конкретную ситуацию? Профили применения веществ, содержащихся в исследуемой группе веществ, таковы, что их воздействие не предвидится? Например, вещества, используются только в качестве промышленных промежуточных продуктов, и их выброс в окружающую среду не ожидается? Они разбавляются или разлагаются в окружающей среде, или их поглощение затруднено, так как они имеют большой молекулярный вес? Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 9 Если ответы на эти вопросы предполагают, что экспозиция веществ маловероятна, то дальнейшая их оценка в анализе комбинированного воздействия с помощью методической схемы не требуется. Существует ли вероятность совместной экспозиции в значимые временные рамки? Исключают ли совместную экспозицию рассматриваемыми соединениями ее временные аспекты, токсикокинетика и токсикодинамика? Например, имеют ли вещества в исследуемой группе короткий период полураспада (кинетика) или кратковременные эффекты (динамика)? Достаточно ли времени между первым и последующим воздействиями для этих соединений, чтобы исключить совместную экспозицию? С другой стороны, будут ли продукты, содержащие химические вещества, использоваться одновременно? Если это не так, не следует ожидать значимую совместную экспозицию. Если, основываясь на рассмотрении этих аспектов, вероятность совместной экспозиции оценена как низкая, то анализ с применением методической схемы для исследуемой группы веществ не нужен. С другой стороны, данные биомониторинга могут свидетельствовать об одновременном наличии анализируемых веществ в организме человека или в продуктах его жизнедеятельности. Такие данные указывают на потенциальную актуальность проведения анализа для исследуемой группы веществ с применением методической схемы. Каковы основания для рассмотрения соединений в исследуемой группе веществ? Решение рассмотреть соединения в исследуемой группе веществ, как правило, основано на информации о том, что компоненты обнаруживаются одновременно, и/или считается, что они действуют аналогичным образом и взаимодействуют. Обычно такой вывод основывается на прогнозной информации, полученной при оценке химической структуры, такой как «структура-активность» (SARs), моделировании количественных зависимостей "структура - активность» (QSAR), структурного оповещения или, в качестве альтернативы, данных об опасности или других биологических данных (токсичность или эффективность), которые приводят к заключению о схожести эффектов. Например, наблюдаются ли эффекты в тех же органах-мишенях? Является ли конечная реакция организма такой же? Используются ли рассматриваемые химические вещества для одинаковых целей (например, антиоксиданты), что может потенциально предполагать одинаковые характеры действия, или они одновременно встречаются на загрязненной территории? 5. Методическая схема Концептуальное представление методической схемы приведено на рис.1. Точка возникновения эффекта (отправная точка, point of depature (POD)) – выбранная мера эффекта. Это может быть уровень NO(A)EL (не наблюдаемый уровень (вредного) эффекта), или LO(A)EL (наименьший уровень наблюдаемого (вредного) эффекта), а также доза или концентрация, связанные с определенным ростом частоты эффекта (например, реперная (опорная) доза [BMD10] или концентрации [BMC10], связанная с 10% увеличением частоты проявления эффекта). Коэффициент безопасности воздействия – это отношение выбранной меры эффекта к расчетной величине экспозиционной дозы или концентрации. Компоненты методической схемы описаны более подробно ниже. Однако, рассматривая рисунок и пояснительный текст к нему, важно понимать, что рассматриваемые уровни оценки приведены преимущественно в качестве примеров. Они не являются фиксированными и могут изменяться в зависимости от имеющихся данных. Дополнительное повторение оценки на разных уровнях также может быть использовано. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 10 Как показано на рисунке 1, после рассмотрения вопросов по постановке задачи начальный уровень начинается с простых, но консервативных предположений по экспозиции и уровню опасности. Эти предположения уточняются и заменяются более подробными данными и моделями только в случае необходимости. Таким образом, если по результатам оценки риска на начальном уровне с использованием общепринятых консервативных предположений нет причин для беспокойства, то дальнейшее инвестирование средств и ресурсов в эту оценку не производится. Однако если результаты первоначальной консервативной оценки указывают на чрезмерный риск, тогда оценка уточняется с применением большего количества данных для получения более точных моделей. На любом уровне результатом анализа безопасности воздействия может быть переход к управлению риском, при этом никакой дальнейшей работы по созданию дополнительных данных или дальнейшей оценки риска не будет (т.е. дополнительных уточнений на более высоком уровне). Оценка достаточности безопасности воздействия зависит от фактической цели и/или (правовых) задач, для которых проводится оценка. Такие факторы, как индивидуальные различия (в том числе чувствительные группы), межвидовые различия, качество и надежность баз данных, характер опасности и временные рамки должны быть также приняты во внимание (для дополнительных разъяснений см. IPCS, 2009b). Подходы к рассмотрению достаточности запаса безопасности воздействия должны быть консервативными, но соизмеримыми со степенью неопределенности на каждом уровне (рекомендации по характеристике неопределенности оценки экспозиции см. IPCS, 2008). Рисунок 1 – Концептуальное представление методической схемы (подробное описание см. текст ниже) Источник: M.E. Meek et al./ Regulatory Toxicology and Pharmacology 60 (2011) S1-S14 Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 11 В рамках данной методической схемы дозовая аддитивность – это подход по умолчанию для оценки риска на всех уровнях. Использование дозовой аддитивности считается консервативным на основе анализа эмпирических результатов для эффектов комбинированного воздействия, в том числе химических веществ, которые вызывают критические эффекты в результате различного характера действия (US EPA, 2007; EFSA, 2008 г.; European Commission, 2010). В ряде случаев сообщалось о том, что дозовая аддитивность может приводить к заниженным оценкам эффектов в случае синергического взаимодействия. Последние анализы имеющихся ограниченных данных свидетельствуют о том, что величина такого эффекта ниже истинного менее чем на порядок (Kortenkamp, A., Hass, U., 2009; European Commission, 2010). Для демонстрации применения методической схемы для оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ были подготовлены два примера исследований. В первом случае (исследование A в приложении A) исследование основано на существующей скрининг-оценке полибромдифениловых эфиров. Во втором – это вымышленный пример, где для оценки риска ряда веществ, которые встречаются одновременно в питьевой воде, используется порог токсичности (исследование B: приложение B). Эти тематические исследования приводятся только как примеры гораздо более широкого спектра возможных применений. Так как некоторые аспекты этих исследований были дополнительно созданы или модифицированы, то они не представляют собой реальную оценку риска химических веществ, а, скорее, предназначены для иллюстрации применения методической схемы. Этот подход также был применен Европейским Органом по Безопасности Пищевых Продуктов (EFSA) при рассмотрении триазоловых пестицидов (EFSA, 2009). 5.1. Уровень 0 5.1.1. Оценка экспозиции В случаях, когда разница между очень грубой консервативной оценкой экспозиции и точкой возникновения опасности большая, простые полуколичественные оценки суммарной экспозиции для различных компонентов исследуемой группы веществ могут быть достаточными для анализа на ранних уровнях. Полуколичественные оценки основаны на ограниченных данных и нескольких очень простых предположениях. Данные о показателях потенциального воздействия, такие как объем производства, применение, и/или физико- химические свойства часто комбинируются для получения меры относительного ранжирования, которая затем может быть очень приближенно описана количественно путем сравнения с более надежными количественными оценками других химических веществ, обладающих схожими параметрами. Например, при классификации 23000 веществ, включенных в Национальный перечень веществ Канады, каждое из веществ в списке было ранжировано (от 1 до 23000) с учетом объема производства, кода производящей и/или использующей компании и суммы рейтингов «экспертных оценок по применению». Эксперт-рейтинг основан на степени, в которой, по мнению экспертов, использование вещества способствует потенциальной экспозиции населения. Эти данные были получены в результате обсуждения на нескольких семинарах с участием соответствующих специалистов (Health Canada, 2006). Другим примером полуколичественной оценки экспозиции является балансовый метод для пищевых добавок. В этом методе экспозиция к пищевым добавкам приближенно оценивалась, исходя из норм физиологической потребности человека в энергии и жидкости, а также, исходя из калорийности пищи, а не на данных конкретных исследований о потреблении пищевых продуктов (Douglass et al., 1997). Кроме того, такие оценки могут быть также основаны на информации о продажах, процентном составе смеси в продукте и количестве пользователей, обеспечивая при этом грубую оценку для наихудшего сценария. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 12 Полуколичественные оценки могут быть дополнительно уточнены путем включения информации о физико-химических свойствах веществ (например, информация о давлении пара позволяет определить, приведет или нет конкретное применение вещества к его выбросам в атмосферу). 5.1.2. Оценка опасности В качестве исходного консервативного допущения, основанного на том, что компоненты исследуемой группы веществ следует рассматривать как единое целое (например, с использованием таких инструментов прогнозирования опасности как SAR или QSAR установлено, что органы-мишени или характер действия одинаковы), особенно при отсутствии информации по отдельным компонентам, часто принимается, что все компоненты обладают такой же токсичностью, как и наиболее токсичное из изученных соединений в смеси (см., например, US EPA, 2000). 5.1.3. Характеристика риска Если имеются референтные значения для компонентов, то можно использовать их соответствующие значения из медицинских справочников (например, значения референтной дозы, допустимого уровня экспозиции, приемлемой суточной дозы, переносимой суточной дозы, надежного расчетного уровня отсутствия эффекта (NOEL)) для сравнения степени токсичности компонентов с помощью индекса опасности. Индекс опасности – это сумма величин экспозиции каждого компонента исследуемой группы веществ, поделенных на соответствующие референтные значения. По существу, это представляет собой применяемое в оценке риска суммирование воздействия отдельных компонентов с учетом их относительной опасности. В оценке риска на нулевом уровне оно, как правило, основано на применении для всех компонентов референтного значения наиболее токсичного компонента исследуемой группы. Для полученного таким способом индекса опасности существует вероятность, что референтные дозы не вполне сопоставимы, так как основываются на анализе различных наборов данных в различные периоды, а также для различных критических эффектов и с использованием факторов неопределенности, несогласованных различными регулирующими организациями. Тем не менее, индекс опасности считается консервативным и надежным, учитывая общие предпосылки, основанные на критических эффектах, возникающих при низких дозах. В зависимости от исходных данных, использованных для расчета референтных значений, неопределенность, связанная с различными показателями опасности, будет существенно различаться, и должна быть четко сформулирована в интерпретации допустимости границ между оцениваемым воздействием и опасностью (см., например, Lambert и Lipscomb, 2007). 5.2. Уровень 1 5.2.1. Оценка воздействия При оценке риска на первом уровне суммирование детерминированных оценок экспозиции ко всем компонентам исследуемой группы на основе измеренных данных и/или результатов моделирования может быть основой для их сравнения с мерой опасности и определения необходимости дальнейшей оценки риска. Эти оценки, как правило, основаны на широких, консервативных сценариях решения ряда аналогичных видов использования ограниченного числа параметров. Например, для оценки косметики в Европейском Союзе по умолчанию экспозиция 17,8 г всей косметической продукции в сутки (без различия) используется в общих оценках (European Commission, 2006). Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 13 5.2.2. Оценка опасности При оценке риска на первом уровне анализ усовершенствован путем включения дополнительной информации о вкладе действия отдельных компонентов в общий эффект и более точных значений возникновения опасности. Например, вместо того чтобы использовать референтные значения, для которых временные рамки воздействия, критические эффекты и факторы неопределенности не могут быть сопоставимы, в качестве основы для оценки относительной токсичности могут быть использованы точки возникновения эффекта (POD) на кривой “доза-ответ” (например, LOAEL или NOAEL) для общетоксических критических эффектов. Применение реперных доз вместо уровня возникновения критического эффекта также в некоторой степени повышает точность значения точки возникновения эффекта. 5.2.3. Характеристика риска Характеристика риска может выполняться путем расчета индекса опасности (т.е. суммы отношений расчетных величин экспозиций к референтным значениям для веществ в исследуемой группе). Вместо применения референтного значения по самому сильнодействующему компоненту для всех веществ, как на уровне 0 (см. Раздел 5.1.3), величина экспозиции может быть оценена путем применения референтного значения для каждого отдельного вещества. Индекс опасности может быть дополнительно уточнен путем использования референтных значений, рассчитанных с поправкой на общетоксический эффект (см., например, Lambert и Lipscomb, 2007). Кроме того, можно рассчитать индекс точки возникновения эффекта (POD). Индекс точки возникновения эффекта – это сумма отношений величин экспозиции каждого компонента исследуемой группы к соответствующим значениям точек возникновения эффектов. По существу, он представляет собой суммирование экспозиций к отдельным компонентам, отнормированных по величинам риска. Это позволяет преодолеть потенциальные сложности индекса опасности, в том, что нет необходимости в использовании различных факторов неопределенности, которые могли бы применяться при установлении референтных значений, не связанных с общетоксическим эффектом. Риск в данном случае определяется из величины индекса. Для сравнения допустимый индекс опасности для одного вещества может быть единица или меньше. Допустимый индекс точки возникновения эффекта для одного и того же вещества может быть 0,01 и меньше, при условии, что такие же предположения по умолчанию использовались для получения референтного значения (т.е. общий фактор неопределенности равен 100, если он основывается на данных, полученных на экспериментальных животных). Коэффициент безопасности воздействия рассматривается в контексте, связанным с этими неопределенностями в качестве основы для решения, является ли необходимым более высокий уровень проведения оценки риска (см., например, IPCS, 2008, 2009b). Обязательным является обоснование необходимости (или ее отсутствия) в проведении оценки риска на более высоком уровне (т.е., достаточности коэффициента безопасности воздействия в условиях неопределенности, относящейся как к оценке экспозиции, так и к оценке опасности). 5.3. Уровень 2 5.3.1. Оценка экспозиции При оценке риска на втором уровне детерминированная оценка экспозиции усложняется, поскольку в оценку включают все большее число измеренных величин. Сценарии экспозиции более детально определены (т.е. более приспособлены к конкретно рассматриваемой ситуации). Модели могут включать дополнительные параметры, и, хотя оценки по-прежнему Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 14 считаются консервативными, они представляются более реалистичными за счет дополнительных данных. Множественные источники часто учитываются путем суммирования. В оценках второго уровня определение исследуемой группы веществ может быть дополнительно уточнено в ходе рассмотрения более конкретной информации о способе действия или других факторах, на базе которых можно делать группировку (например, молекулярное моделирование). Для некоторых веществ (например, ингибиторы холинэстеразы) это может быть уровень молекулярной мишени фермента. Кроме того, доступность информации о степени токсичности для каждого из компонентов исследуемой группы позволяет рассчитать относительные факторы токсичности. Степень токсичности каждого компонента, выражается как его эквивалент для индексного (приоритетного, наиболее токсичного) компонента (т.е. как величина, характеризующая возникновение опасности для индексного компонента, разделенная на величину, характеризующую возникновение опасности данного компонента), причем последнее необходимо получать из самых надежных и достоверных баз данных. 5.3.3. Характеристика риска Там, где можно рассчитать относительные факторы токсичности, риск определяется как процент от референтной величины индексного компонента суммы экспозиций, с поправкой с учетом относительных факторов токсичности, ко всем веществам, включенным в исследуемую группу. Если суммарная экспозиция равна 100% или меньше, экспозиция будет считаться приемлемой, по аналогии со случаем одного вещества. Как и в случае уровня 1, соотношение между рассчитанным воздействием и опасностью рассматривается в контексте связанных с этим неопределенностей в качестве основы для определения необходимости проведения оценки риска на следующем более высоком уровне (см., например, IPCS, 2008, 2009b). Обязательно указывают соображения, послужившие основой для определения необходимости проведения оценки риска на более высоком уровне (т.е. адекватна ли безопасность воздействия в условиях неопределенностей, связанных как с рассчитанной экспозицией, так и с опасностью?). 5.4. Уровень 3 5.4.1. Оценка экспозиции При оценке риска на третьем уровне оценки экспозиции носят вероятностный характер, с учетом распределения факторов экспозиции или данных об уровне экспозиции. Этот подход требует репрезентативную информацию об экспозиции для рассматриваемых сценариев, для соответствующих групп населения, для разных целей применения смеси разными группами населения. Модели на этом уровне сложности часто включают воздействие от множественных источников. 5.4.2. Оценка опасности При оценке опасности на третьем уровне используется гораздо более уточненная информация о способе действия, чем на более ранних этапах, в том числе как кинетические, так и динамические его аспекты. Они могут включать в себя как модели физиологически обоснованной фармакокинетики (PBPK), так и биологически основанные модели “доза-ответ” (BBDR), которые позволяют проводить вероятностные оценки опасности и давать характеристику некоторых аспектов кинетической и динамической изменчивости и неопределенности. При применении PBPK моделей концентрации веществ должны быть скорректированы для учета различий в опасности (т.е. степени токсичности). Одним из вариантов является использование факторов относительной токсичности, как определено выше. Эти модели, включающие как информацию о конкретных химических веществах, так и более обобщенные сведения по сравнительной физиологии, биохимии и др., улучшают Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 15 характеристику межвидовых различий и изменчивости человека (т.е. служат в качестве основы для экстраполяции данных между разными видами и среди людей). 5.4.3. Характеристика риска В вероятностных оценках риск можно оценивать как процентиль населения, для которого превышено референтное значение или как процент населения, подвергающегося воздействию на уровне или ниже референтного значения для заданного процентиля распределения (например, 99.9-ый процентиль). В отдельных случаях может быть достаточно сообщить об этих результатах специалисту, обосновывающему решения по управлению риском, но довольно часто необходимы дополнительные пояснения для интерпретации данных по оценке риска. Вероятно потребуется согласование со специалистами по управлению рисками того, какие процентили можно считать приемлемыми. При применении модели PBPK должна существовать возможность определения точки возникновения эффекта и её сравнения с суммой величин, рассчитанных с учетом интенсивности действия концентраций анализируемых веществ. Соотношение между рассчитанной экспозицией и опасностью рассматривается в контексте связанных с этим неопределенностей в качестве основы для определения того, можно ли дать конкретные рекомендации специалистам по управлению рисками, или того, имеются ли серьезные пробелы в данных, требующие дальнейших исследований, которые позволят уточнить полученные оценки (см., например, IPCS, 2008, 2009b). При этом обязательно обосновывается суть основных соображений для определения того, будут ли дальнейшие исследования полезны для уточнения оценки риска вместе с описанием типа исследований, которое было бы наиболее ценным. 6. Обсуждение При подборе исследований для применения рассматриваемой методической схемы не было найдено примеров, где бы задача оценки риска комбинированного воздействия систематически и иерархически рассматривалась с позиций экономии ресурсов. На самом деле, работы по комбинированному воздействию были ограничены, главным образом, анализом риска уже на первых уровнях. При подготовке примеров исследований для включения в качестве приложений к настоящей статье рассмотрение таких, зачастую проведенных на предварительных уровнях оценок риска, показало, что многоуровневый подход в рамках методической схемы позволяет значительно сократить ресурсы, необходимые для оценки комбинированного воздействия. Кроме того, несмотря на ограниченную доступность примеров, возможно, по причине отсутствия нормативно-правовых требований для применения анализа комбинированного воздействия при оценке риска, или из-за того, что результаты таких оценок не публикуются, необходимость дополнительного прогресса в этой области подчеркивается всеми заинтересованными сторонами. Учитывая ограниченность ресурсов, а также необходимость тщательного исследования большого числа отдельных разрозненных соединений, методическая схема, описанная в настоящем документе, имеет значительные возможности для внесения своего вклада в данную проблему, принимая во внимание ее значимость для охраны здоровья и ресурсосберегающий характер, основанный на значительной степени консерватизма на начальных этапах исследования. Адекватное применение методической схемы в качестве основы для анализа комбинированной экспозиции также приводит к повышению прозрачности анализа, как результат требования детального рассмотрения неопределенностей в процессе принятия решений. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 16 На основе ограниченного опыта применения настоящей методической схемы нами был сделан вывод, что уровни оценки опасности достаточно легко адаптировать к имеющимся данным или специально полученной информации. Дополнительный опыт применения методической схемы, вероятно, приведет к ограничению объема требуемых данных для оценки экспозиции, что позволит максимально сэкономить ресурсы в программах нормативного регулирования. Различные дополнительные исследования могли бы проиллюстрировать, протестировать и улучшить методическую схему, которая, как ожидается, будет развиваться. Это было бы лучше всего осуществлять путем непрерывного обмена опытом в проведении оценки риска комбинированного воздействия, в качестве основы для разработки стратегий дополнительного развития (например, по какому сценарии проводить анализ?) для возможных приложений в области нормативного регулирования. Иллюстрация применения методической схемы с помощью дополнительных исследований приветствуется и ожидается в планируемых «дорабатывающих» мероприятиях. Европейский Центр по экотоксикологии и токсикологии химических веществ (ECETOC) проводил дополнительные исследования по карбаматам на основе имеющейся оценки риска US EPA, которое будет опубликовано следом за публикацией настоящего документа. Дополнительные исследования, как ожидается, будут проведены экспертами и организациями- партнерами, включая экспертов из Комитета по контролю за стойкими органическими соединениями Стокгольмской конвенции по стойким органическим загрязнителям. Дополнительные исследования будут нацелены на иллюстрацию различных приложений методической схемы с целью ускорения ее понимания и использования учреждениями, выполняющими оценку риска, и, в конечном счете, на ее дальнейшее развитие. Благодарности Предварительный вариант этого документа для публичного рассмотрения был подготовлен редакционной группой под руководством Группы планирования работы по оценке комбинированного воздействия. Членами редакционной группы были авторы настоящей работы, т.е. M.E. (Bette) Meek, Alan R. Boobis, Kevin M. Crofton, Gerhard Heinemeyer, Marcel Van Raaij и Carolyn Vickers. Группа планирования, дополнительно включила следующие неправительственные организации, имеющие официальные отношения со Всемирной организацией здравоохранения: ILSI (Stephen Olin) и ECETOC (Carlos Rodriguez). Этот документ был доработан после публичного рассмотрения и дополнений, сделанных по результатам совещания ВОЗ по рассмотрению настоящего документа. Участниками совещания кроме авторов документа были John Dempsey, Sumol Pavittranon, представители OECD (Anne Gourmelon, Environment, Health and Safety Division), EFSA (Djien Liem), ILSI (Stephen Olin and Michelle Embry) и ECETOC (Carlos Rodriguez). Описания исследований, помещенные в приложениях к настоящему документу, были подготовлены авторами, указанными на соответствующих страницах приложения. ВОЗ благодарит всех лиц, предоставивших материалы для настоящего документа и Лондонский имперский колледж за предоставление помещений для совещания редакционной группы и совещания ВОЗ по рассмотрению документа, заседания и совещания по рассмотрению. ВОЗ выражает признательность M.E. (Bette) Meek за председательство на обоих совещаниях. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 17 Литература ATSDR, 2004. Guidance Manual for the Assessment of Joint Toxic Action of Chemical Mixtures. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Atlanta, Georgia. May 2004. http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html Douglass, J.S., Barraj, L.M., Tennant, D.R., Long, W.R., Chaisson, C.F., 1997. Evaluation of the budget method for screening food additive intakes. Food Addit. Contam.14 (8), 791–802. EFSA, 2008. Opinion of the Scientific Panel on Plant Protection Products and their Residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005. EFSA J. 704, 1–84. <http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/705.pdf>. EFSA, 2009. Scientific Opinion on risk assessment for a selected group of pesticides from the triazole group to test possible methodologies to assess cumulative effects from exposure through food from these pesticides to human health. EFSA J. 7(9), 1167. <http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1167.pdf>. European Commission, 2006. The SCCNFP’s notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation, sixth rev. (SCCNFP/0690/03Final). Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Food Products Intended for Consumers, European Commission, Luxembourg. http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_03j.pdf. European Commission, 2010. State of the art report on mixture toxicity—final report (Study Contract No. 070307/2007/485103/ETU/D.1). Directorate General Environment, European Commission, Brussels. <http://ec.europa.eu/environment/chemicals/pdf/report_Mixture%20toxicity.pdf>. Health Canada, 2006. The health-related components of categorization of the Domestic Substances List (DSL): Approach, results, and next steps. Health Canada, Ottawa, Ontario. <http://www.hc-sc.gc.ca/ewh-semt/contaminants/existsub/categor/approach-approche_e.html>. IGHRC, 2009. Chemical mixtures: a framework for assessing risk to human health (CR14). The Intergovernmental Group on Health Risks from Chemicals, Institute of Environment and Health, Cranfield University, Cranfield, Bedfordshire. <http://ieh.cranfield.ac.uk/ighrc/Chemical%20Mixture%20Final%20May%202009.pdf>. IPCS, 2008. Part 1: Guidance document on characterizing and communicating uncertainty in exposure assessment, in: Uncertainty and Data Quality in Exposure Assessment (Harmonization Project Document No. 6). International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva. <http://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/areas/exposure/en/index.html>. IPCS, 2009a. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop on Aggregate/Cumulative Risk Assessment (Harmonization Project Document No. 7). International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva. <http://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/areas/workshopreportdocument7.pdf>. IPCS, 2009b. Principles for modelling dose–response for the risk assessment of chemicals (Environmental Health Criteria 239). International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva. <http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241572392_eng.pdf>. Kortenkamp, A., Hass, U., 2009. Expert workshop on combination effects of chemicals, 28–30 January 2009, Hornbaek, Denmark: Workshop Report. <http://www.mim.dk/NR/rdonlyres/C59693B7- 2421-4748-89F0-5937496E0A28/0/BILAG_2_Expertworkshop.pdf>. Lambert, J.C., Lipscomb, J.C., 2007. Mode of action as a determining factor in additivity models for chemical mixture risk assessment. Regul. Toxicol. Pharmacol. 49 (3), 183–194. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 18 Meek, M.E., Armstrong, V.C., 2007. The assessment and management of industrial chemicals in Canada. In: Van Leeuwen, K., Vermeire, T. (Eds.), Risk Assessment of Chemicals. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. Sonich-Mullin, C., Fielder, R., Wiltse, J., Baetcke, K., Dempsey, J., Fenner-Crisp, P., Grant, D., Hartley, M., Knaap, A., Kroese, D., Mangelsdorf, I., Meek, E., Rice, J., Younes, M., 2001. IPCS conceptual framework for evaluating a mode of action for chemical carcinogenesis. Regul. Toxicol. Pharmacol. 34, 146–152. United Kingdom Committee on Mutagenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, 2008. Statement on mutagenicity assessment of chemical mixtures (COM/08/S1). <http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/pdfs/ mixtures08.pdf>. US EPA, 2000. Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures (EPA/630/R-00/002). Office of Research and Development, US Environmental Protection Agency, Washington, DC. US EPA, 2007. Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). National Center for Environmental Assessment, Office of Research and Development, US Environmental Protection Agency, Cincinnati, Ohio. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 19 Приложение А Практический пример A: PBDEs (полибромдифениловые эфиры, ПБДЭ) M.E. (Bette) Meek McLaughlin Centre, Institute of Population Health, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada K1N 6N5 1. Введение В статье представлена рамочная модель скрининговой оценки, проведенной согласно Закону об Охране окружающей среды Канады. Предметом оценки являлись полибромдифениловые эфиры (ПБДЭ). Несмотря на то, что данная модель строится частично на оценке специфического воздействия указанной группы химических соединений, некоторые аспекты были изменены специально для того, чтобы на ее примере проиллюстрировать основные принципы, предлагаемые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)/ Международной Программой по Химической Безопасности (МПХБ) для оценки риска комбинированного воздействия разнообразных химических соединений. Поэтому, представленный пример не ставит перед собой цель провести реальную оценку риска определенных химических соединений. Уровни анализа для этой оцениваемой группы веществ проиллюстрированы на рис. A.1. Рис. А.1. Уровни анализа полибромдифениловых эфиров (PBDEs) Источник: M.E. Meek et al./ Regulatory Toxicology and Pharmacology 60 (2011) S1-S14 Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 20 2. Обсуждение необходимости применения методической схемы проведения анализа. Значимые (релевантные) данные, рассматриваемые здесь, являются основой для оценки приемлемости методической схемы анализа и определения потенциальной природы оцениваемых групп. Какова природа воздействия? Известны ли основные компоненты? Имеются ли доступные данные об опасности самой смеси? Цель этой оценки – рассмотрение риска экспозиции населения комплексом факторов окружающей среды, включая воздействие через потребительские товары, как основы для рассмотрения вопроса “требуется ли последующее управление рисками?”. Большинство идентифицированных данных, значимых для оценки риска здоровью человека, относятся к коммерческим химическим смесям, для которых имеется намного меньше доступной информации, по сравнению с индивидуальными веществами. ПБДЭ используют в Канаде, также как и в других странах, прежде всего как присадки к ингибиторам горения во многих разнообразных по назначению потребительских товарах, таких как внутренние электрические/электронные компоненты, корпуса для бытовой техники/электроники (например, фены, телевизоры и компьютеры), обивка мебели и ее наполнители, кабельная изоляция и провода. Предметом оценки стали три основные промышленные смеси полибромдифениловых эфиров, содержащие семь изомеров: промышленный пентабромдифениловый эфир (PeBDE), другое название – ComPeBDE, (обычно содержит смесь ПБДЭ с 4–6 атомами брома); промышленный октабромдифениловый эфир (OcBDE), другое название – ComOcBDE (обычно содержит смесь ПБДЭ с 6–9 атомами брома); и промышленный декабромдифениловый эфир (DeBDE), другое название – ComDeBDE (обычно содержит смесь ПБДЭ с 9–10 атомами брома). Вероятно ли воздействие, принимая во внимание вышесказанное? Да. Имеется вероятность экспозиции популяции при прямом контакте с продуктами, содержащими означенные ПБДЭ. На население может оказывать воздействие также ПБДЭ из объектов окружающей среды, загрязненных в результате использования и уничтожения этих продуктов. Имеется ли вероятность совместного воздействия в пределах соответствующего временного периода? Да. Имеется ряд положений, основанных на подобии физико-химических свойств, позволяющих полагать, что кинетика промышленных смесей будет подобна. Каково рациональное объяснение тому, что данные химические соединения объединены в оцениваемую группу? Оцениваемая группа промышленных продуктов содержит семь изомеров с подобной для родственных соединений химической структурой, идентичной областью применения и одинаковыми органами-мишенями. Физико-химические свойства и степень токсичности соединений последовательно изменяются с увеличением степени бромирования. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 21 3. Цель и задачи оценки Это исследование направлено на оценку риска скринигового уровня для ПБДЭ, проводимого согласно Закону об Охране Окружающей Среды Канады. Несколько ПБДЭ были идентифицированы как соответствующие критериям устойчивости в окружающей среде и/или биоаккумуляции, определенных в рамках инструкций соответствующих законодательных актов. Они также рассматривались как ‘‘безусловно токсичные’’ для биологических моделей (лабораторных животных и других категорий тест-объектов). На этой основе они были предложены для включения в экспериментальный этап скрининговой оценки. ПБДЭ – класс веществ, с одинаковой химической структурой, которые отличаются по числу присоединенных атомов брома (n = 1–10). Выбор семи родственных ПБДЭ для оценки был основан на их потенциальном использовании в Канаде (эти вещества включены в Национальный Список Веществ) (Таблица A.1). Три основные коммерческие смеси содержат семь изомеров: ComPeBDE (обычно содержащий смесь ПБДЭ с 4–6 атомами брома), ComOcBDE (обычно содержащий смесь ПБДЭ с 6–9 атомами брома) и ComDeBDE (обычно содержащий ПБДЭ с 9-10 атомами брома). 4. Основные принципы анализа Установив, что предложенная схема анализа применима (по крайней мере) для предварительной оценки анализируемой группы, доступные данные рассматриваются с использованием многоуровневого (иерархического) и интегрального (рассматривается и экспозиция и опасность) подходов с грубой и консервативной оценкой на начальном этапе, чтобы определиться, нужно ли собирать дополнительные данные. Таблица А.1 Перечень полибромдифениловых эфиров (ПБДЭ), рассматриваемых в оценке (Health Canada, 2006) Родственная группа Аббревиатура Количество индивидуальных родственных соединений Tetra TeBDE 42 Penta PeBDE 46 Hexa HxBDE 42 Hepta HeBDE 24 Octa OcBDE 12 Nona NoBDE 3 Deca DeBDE 1 На каждом из уровней устанавливаются и сравниваются оцениваемые экспозиции и измеряемая потенциальная опасность, а также неопределенности. Степень зависимости между предполагаемым воздействием и опасностью с учетом неопределенности рассматривается, как основа для заключения о необходимости проведения оценки на более высоком уровне. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 22 Должен быть четко установлен характер факторов, которые составляют основу для того, чтобы определить, требуется ли оценка более высокого уровня (т.е. достоверность границ колебания воздействия в контексте неопределенностей, связанных как с оцениваемым воздействием, так и с опасностью). 4.1. Уровень 0 4.1.1. Оценка экспозиции Для ПБДЭ при осуществлении классификации всех веществ в Национальном Списке Веществ согласно Закону об Охране окружающей среды Канады, были разработаны полуколичественные показатели экспозиции на основе относительного ранжирования этих соединений. В этом примере потенциал воздействия определялся с учетом объема производства, количества компаний, производящих и/или использующих эти соединения, и суммы «их использования по оценке экспертов». Экспертная оценка базировалась на результатах ряда научных работ, посвященных вопросам использования населением материалов, содержащих данные соединения, что может вносить вклад в потенциальную экспозицию населения в целом. На этой основе четыре из индивидуальных родственных соединений (тетрабромдифениловый эфир или TeBDE; PeBDE; эфир гексабромдифениловый или HxBDE; и эфир гептабромдифениловый или HeBDE), как полагали, имеют «самую низкую степень экспозиции в Канаде»; три из индивидуальных родственных соединений (OcBDE; эфир нонабромдифениловый или NoBDE; и DeBDE), как полагали, имеют «промежуточную степень экспозиции населения в целом». Полуколичественные показатели воздействия были разработаны при относительном ранжировании, сравнении физико-химических свойств и применяемых образцов, содержащих вещества, для которых была доступна какая-либо информация об экспозиции. 4.1.2. Оценка опасности В связи с отсутствием референтных величин, допустимых доз или концентраций для соответствующих родственных соединений (конгенеров) индекс опасности (т.е. сумма отношений воздействующей дозы (или концентрации) к референтному значению для каждого индивидуального компонента из оцениваемой группы) не мог быть установлен. 4.1.3. Характеристика риска /анализ неопределенностей Учитывая, что эти суммированные полуколичественные оценки воздействия превысили консервативную меру опасности (т.е. наименьший уровень наблюдаемого эффекта (LOEL) для наиболее токсичного родственного соединения), посчитали необходимым проведение дополнительной оценки (см. Раздел 4.2.2). 4.2. Уровень 1 4.2.1. Оценка воздействия Доступные данные, на основании которых можно провести оценку экспозиции населения ПБДЭ, совершенно несопоставимы, начиная с диапазонов концентраций в определенной среде для отдельных родственных соединений или родственных групп, до концентраций всей суммы ПБДЭ без дальнейшей идентификации родственных соединений. Ввиду ограниченности данных, на основании которых можно оценить экспозицию отдельных родственных соединений или родственных групп, и ограничения скрининговой оценки, консервативная верхняя граница оценки суммарного поступления ПБДЭ была установлена на основании максимальных уровней в атмосферном воздухе, воде, пыли, пищевых продуктах и Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 23 грудном молоке человека, а также с учетом стандартных величин потребления продуктов питания для шести возрастных групп населения Канады. Основанная на опубликованных значениях концентраций ПБДЭ в атмосферном воздухе и воздухе закрытых помещении, воде, различных пищевых продуктах, грудном молоке человека и пыли, наряду со стандартными справочными величинами потребления, верхняя граница оценки ежедневного потребления всей суммы ПБДЭ (т.е. рассматриваемые в статье от тетра- до дека-конгенеры) колебалась от 0,2 до 2,6 мкг/кг массы тела в день для шести различных возрастных групп населения в целом, включая находящихся на грудном вскармливании детей (HealthCanada, 2006). Пищевые продукты (включая грудное молоко) представляют основной источник экспозиции для большинства возрастных групп (пыль была основным источником воздействия для 0-6 месячных младенцев, не находящихся на грудном вскармливании). Дети в возрасте от 0 до 6 месяцев, находящиеся на грудном вскармливании, составили возрастную группу с потенциально самой большой экспозицией, которая составляла до 92% воздействия. Эти верхние границы оценки экспозиции считались консервативными, поскольку они основаны на суммировании оценок для соединений этой группы, для которых были доступны данные и для которых характерны наиболее высокие концентрации во всех средах. При установлении вариабельности (степени колебания) воздействия были приняты во внимание количественные значения этой степени консерватизма (см. Раздел 4.2.3). Верхние границы оценки потребления пищевых продуктов для подгрупп населения, употребляющих более традиционные продукты, по сравнению с подгруппами, употребляющими продукты, выращенные в собственных огородах, не были существенно больше (т.е. менее чем в два раза). Аналогично, поступление при накожном контакте с пылью или при контакте ротовой полости с бытовыми товарами, обработанными огнезащитными составами, содержащими пента- и окта-конгенеры, было незначительно по сравнению с поступлением с пищей (Health Canada, 2006). 4.2.2. Оценка опасности Большинство обнаруженных данных по токсичности ПБДЭ относится к промышленным смесям, и для отдельных конгенеров имеется намного меньше доступной информации. Хотя полный спектр исследований токсичности не был доступен для всех родственных соединений или коммерческих смесей, критические органы и мишени для ПБДЭ сходны, и включают печень, щитовидную железу и поведенческое развитие в раннем возрасте. Основанные на предварительной оценке доступных токсикологических данных критические эффекты и уровни развития эффекта для ComPeBDE, ComOcBDE и смесей ComDeBDE, так же как для каждой из родственных групп, которые рассматриваются в этом исследовании, представлены (где это возможно) в Таблице A.2. Критические эффекты PBDEs связаны с влиянием на печень и нейроповеденческое развитие. Вследствие ограниченности данных для некоторых химических веществ, достоверность оценок каждой родственной группы PBDE и коммерческой смеси может меняться. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 24 Таблица А.2 Обзор критических эффектов для здоровья и эффективных уровней воздействия родственных групп PeBDEs и промышленных продуктов (Health Canada, 2006). Родственная группа LOEL, мг/кг массы тела в день Эффект ссылка TeBDE 11 Влияние на развитие: нарушение поведения (мыши) Eriksson et al. (2001) PeBDE 0,8 Влияние на развитие: нарушение поведения (мыши) Eriksson et al. (1998, 2001) HxBDE 0,9 Влияние на развитие: нарушение поведения (мыши) Viberg et al. (2002) HeBDE - - - OcBDE - - - NoBDE - - - ComPeBDE 2 Гистопатология печени: субхроническое исследование при поступлении с пищей (крысы) Great Lakes Chemical Corporation (undated) ComOcBDE 5 Масса печени: субхроническое исследование при поступлении с пищей (крысы) Great Lakes Chemical Corporation (1987) ComDeBDE, DeBDE 2,2 Влияние на развитие: нарушение поведения (мыши) Viberg et al. (2001a,b, 2003), Viberg , personal communication Выбранный критический уровень эффекта являлся консервативной величиной, и составил 0,8 мг/кг массы тела для PeBDE. Он основан на зависимости “доза–время”, установленной по изменению двигательной активности, как вертикальной так и общей, у новорожденных мышей после однократного перорального введения через желудочный зонд через 10 дней после рождения, и сохраняющемуся в течение последующих 5 месяцев. Выбор этого критического уровня эффекта был подтвержден дополнительной информацией о подобных эффектах, наблюдаемых у мышат, матерям которых во время беременности вводили пента-конгенеры, а также после однократного введения новорожденным мышам теми же самыми исследователями относительно низких доз тетра-, гекса- и дека-конгенеров. Несколько более низкий LOEL 0,44 мг/кг массы тела в день для ComPeBDE, основанный на оценке нарушения активности печеночных ферментов, сочли не критическим эффектом в связи с отсутствием гистопатологических изменений в печени при воздействии этой или более высоких доз (Health Canada, 2006). 4.2.3. Характеристика риска /анализ неопределенности В качестве основы для обоснования доверительных границ экспозиции, необходимых для скрининга с учетом сходства эффектов для здоровья, связанных с различными ПБДЭ, рассмотренных выше, выбранный критический уровень эффекта был сопоставлен с верхней границей уровня экспозиции суммы всех ПБДЭ (т.е. от тетра- до дека-конгенеров, рассмотренных в данном случае) для потенциально наиболее подверженной воздействию подгруппы населения. Сравнение уровня критического эффекта (т.е. 0,8 мг/кг массы тела для эффектов, связанных с неврологическим развитием мышей после неонатального воздействия) с верхней доверительной границей воздействия при поступлении всей суммы ПБДЭ (2,6 мкг/кг массы Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 25 тела в день у детей, находящихся на грудном вскармливании), показало различие в экспозиции приблизительно в 300 раз. Различия в уровнях воздействия, основанные на доступных данных биомониторинга, были приблизительно в 10-раз меньшими. Они оценивались посредством обратных расчетов поступления ПБДЭ методом кинетического моделирования первого порядка с использованием ограниченных данных об уровнях в крови населения в целом, а также путем сравнения расчетных нагрузок, полученных в критических исследованиях на животных, с расчетным поступлением в организм детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако достоверность этих оценок была расценена как низкая вследствие значительных ограничений соответствующих данных о периоде полураспада ПБДЭ в организме людей и их видимых противоречий с тем, что может прогнозироваться на основе оценки очевидных физико- химических свойств. Степень консервативной оценки в этих границах требует интерпретации. Одним из критических аспектов является большая индивидуальная изменчивость уровней ПБДЭ в грудном молоке у населения в целом. Необходимо отметить, что средние и медианные уровни ПБДЭ в грудном молоке были в 400 и 200 раз меньше, соответственно, чем максимальные уровни, на которых базировались оценки воздействия. Кроме того, уровень критического эффекта, с которым сравнивалась расчетная величина экспозиции, был установлен для самого чувствительного эффекта наиболее токсичного конгенера. Для сравнения: для одного и того же родственного соединения эффективные уровни, установленные в хронических исследованиях, были приблизительно в 100 раз большими, чем те, которые использовались для расчета допустимых пределов экспозиции. Поскольку допустимые пределы экспозиции, к сожалению, не учитывают возможное продолжение увеличения нагрузки на организм доли ПБДЭ (основанием для этого являются данные о содержании в грудном молоке), должно ли продолжаться подобное воздействие? Основываясь на ограниченных данных, уровни ПБДЭ в грудном молоке в Канаде, судя по всему, увеличиваются со временем (например, наблюдалось девятикратное увеличение средней концентрации между 1992 и 2001 гг.). Прогнозу тенденций нагрузки на организм препятствуют как ограниченная информация о токсикокинетике ПБДЭ в организме человека и экспериментальных животных и переходе из грудного молока человека в организм младенцев, так и неточные данные о периоде полураспада. Определение адекватности установленных пределов экспозиции для оценки их неопределенностей, связанных с ограничениями баз данных о влиянии на здоровье и об уровнях воздействия на население (в которых достоверность данных считается умеренной), с внутривидовыми и межвидовыми различиями в чувствительности, так же как и тяжесть проявления биологических эффектов, считающихся критическими, требует дополнительного изучения соответствующих данных. Желательным было бы получение дополнительной, более убедительной информации о воздействии ПБДЭ на здоровье население. Ввиду менее значимых различий между наиболее консервативными расчетными критическими уровнями воздействия и эффектами влияния на окружающую среду по сравнению с влиянием на здоровье человека и, учитывая рекомендации по охране окружающей среды, углубленная оценка PBDEs с точки зрения влияния на здоровье человека была признана на сегодняшний день менее приоритетной. Литература: Eriksson, P., Jakobsson, E., Fredriksson, A., 1998. Developmental neurotoxicity of brominated flame-retardants, polybrominated diphenyl ethers and tetrabromobisphenol A. Organohalogen Compd. 35, 375–377. Eriksson, P., Jakobsson, E., Fredriksson, A., 2001. Brominated flame retardants: a novel class of developmental neurotoxicants in our environment. Environ.Health Perspect. 109, 903–908. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 26 Great Lakes Chemical Corporation, 1987. Toxicity data of octabromo-diphenyloxide (DE-79). Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, Indiana (unpublished data submitted to the World Health Organization by the Brominated Flame Retardant Industry Panel) (cited in IPCS, 1994). Great Lakes Chemical Corporation, undated. Toxicity data of pentabromodiphenyloxide. Great Lakes Chemical Corporation, West Lafayette, Indiana (unpublished data submitted to the World Health Organization by the Brominated Flame Retardant Industry Panel) (cited in IPCS, 1994). Health Canada, 2006. State of the science report for a screening health assessment. Polybrominated Diphenyl Ethers (PBDEs) [Tetra-, Penta-, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- and Deca- Congeners]. Existing Substances Division, Health Canada, Ottawa, Ontario. <http://www.ec.gc.ca/CEPARegistry/documents/subs_list/PBDE_SAR/HC_SOS_PBDE_e.pdf>. IPCS, 1994. Brominated diphenyl ethers (Environmental Health Criteria 162). International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva. <http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc162.htm>. Viberg, H., Fredriksson, A., Jakobsson, E., Ohrn, U., Eriksson, P., 2001a. Brominated flame- retardant: uptake, retention and developmental neurotoxic effects of decabromo-diphenyl ether (PBDE209) in the neonatal mouse. Toxicologist 61, 1034 (abstract). Viberg, H., Fredriksson, A., Jakobsson, E., Orn, U., Eriksson, P., 2001b. Brominated flame retardants: uptake, retention and developmental neurotoxic effects of decabromodiphenyl ether (PBDE209) in the neonatal mouse. In: Abstracts of the 2nd International Workshop on Brominated Flame Retardants, 14–16 May, Stockholm. AB Firmatryck, Stockholm (abstract). Viberg, H., Fredriksson, A., Eriksson, P., 2002. Developmental exposure to a brominated flame-retardant 2,20,4,40,5,50-hexabromodiphenyl ether (PBDE 153) affects behaviour and cholinergic nicotinic receptors in brain of adult mice. Toxicologist 66 (1-S), 132 (abstract). Viberg, H., Fredriksson, A., Jakobsson, E., Orn, U., Eriksson, P., 2003. Neurobehavioral derangements in adult mice receiving decabrominated diphenyl ether (PBDE 209) during a defined period of neonatal brain development. Toxicol. Sci. 76, 112–120. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 27 Приложение B Практический пример B: Уровень 0 — Вещества, потенциально обнаружимые в поверхностных водных объектах Alan Boobis a, Robert Budinsky b, Kevin Crofton c, Michelle Embry d, Susan Felter e, Gary Mihlan f, Moiz Mumtaz g, Paul Price b, Keith Solomon h, Rosemary Zaleski i a - Department of Experimental Medicine and Toxicology, Division of Investigative Science, Imperial College London, London, England, United Kingdom b - The Dow Chemical Company, Midland, MI, USA c - US Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, NC, USA d - International Life Sciences Institute/Health and Environmental Sciences Institute, Washington, DC, USA e - The Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, USA f - Bayer CropScience, Research Triangle Park, NC, USA g - Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services, Atlanta, GA, USA h - University of Guelph, Guelph, ON, Canada i - ExxonMobil Biomedical Sciences Inc., Annandale, NJ, USA 1. Введение Совершенствование аналитических методов исследования создало возможности определения в поверхностных водных объектах широкого спектра веществ, представляющих различные химические классы, часто на очень низких уровнях. В результате вода поверхностных водных объектов представляет реальный пример сложной смеси. Многие из определяемых веществ не имеют установленных гигиенических нормативов для хронического воздействия или руководящих величин, установленных по влиянию на здоровье, таких как переносимое суточное поступление (нормативный уровень, эквивалентный допустимой суточной дозе). На самом деле для некоторых компонентов отдельно взятой смеси может не быть вовсе или может иметься минимальная информация об их токсичности. Исследование этих смесей на более высоком уровне оценки потребовало бы значительных ресурсов и значительного количества данных. Назначение этого практического исследования состоит в том, чтобы продемонстрировать полезность применения метода, основанного на определении порогов токсикологической значимости (threshold of toxicological concern (TTC)), при оценке на нулевом уровне для того, чтобы установить потребность в дальнейшей оценке химической смеси. В этом тематическом исследовании используются классы, предложенные Cramer et al (1978), которые применялись в методе, основанном на определении порогов токсикологической значимости (TTC) для определения трех возможных точек неканцерогенного эффекта. Используемый в исследовании метод предполагает, что единственной доступной информацией являются данные (1) по идентичности и структурам химических веществ в смеси и (2) их соответствующим уровням в воде поверхностных водных объектов. Основываясь на этих информационных составляющих, вполне возможно использовать метод TTC (Kroes et al., 2004) как инструмент оценки нулевого уровня. Метод, основанный на определении порогов токсикологической значимости (TTC), устанавливает минимальное значение, ниже которого считается маловероятным проявление токсичности. Метод основан на анализе структурных особенностей оцениваемых химических Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 28 веществ и известных данных о токсичности для других подобных веществ в базе данных. База данных была создана Munro et al. (1996) и основана на работе Cramer et al. (1978), которая распределяет органические химические вещества с низкой молекулярной массой на три класса, анализируя токсические неканцерогенные эффекты, зависящие от химической структуры. Химические вещества, которые потенциально обладают генотоксичными свойствами (на основе прогноза или расчетов) рассматривают как отдельный класс, и для них характерен собственный TTC. Некоторые химические структуры исключаются априорно из исследования с использованием метода, основанного на определении TTC. К ним относятся вещества, обладающие сильными генотоксичными свойствами (например, афлатоксиноподобные вещества, вещества, содержащие азокси- и N-нитрозогруппы), полигалогенированые дибензо- п-диоксины и дибензофураны, стероиды, белки и неосновные металлы (Kroes et al., 2004). Метод, основанный на определении порогов токсикологической значимости (TTC), был применен для оценки безопасности пищевых продуктов, и дополнительная работа проводиться в настоящее время, чтобы исследовать его возможное применение к смесям вообще. Это исследование основано на данных, полученных Lee et al. (2004). Данные по обнаруживаемым концентрациям химических веществ используются, чтобы создать гипотетическую смесь из 10 химических соединений. Однако эта смесь не воспроизводит удельную пробу, приведенную в обзоре Lee et al. (2004). Эти 10 химических веществ могут относиться к различным классам, таким как душистые вещества, пестициды, поверхностно- активные вещества, средства личной гигиены, растворители и нефтепродукты. Это практическое исследование исходит из предположения о суммировании доз, когда все компоненты способствуют увеличению токсикологических свойств смеси. Следует отметить, что этот подход не учитывает возможность синергического эффекта (фармакологическое или токсикологическое взаимодействие, при котором комбинированный эффект двух или более химических веществ превышает сумму эффектов каждого вещества в отдельности). Как принято в методической схеме ВОЗ/МПХБ, использование понятия аддитивности дозы считают консервативным подходом (подходом, обеспечивающим значительный запас надежности), основанном на анализе, полученном опытным путем при исследовании эффектов комбинированного воздействия, включая воздействие химических веществ, которые вызывают критические эффекты различными способами действия (US EPA, 2007; EFSA, 2008; European Commission, 2010). Кроме того, в небольшом количестве исследований сообщалось, что аддитивность дозы может давать заниженный прогноз величины эффекта, по сравнению с величиной эффекта в результате синергического взаимодействия. Новейшие исследования ограниченного объема доступных данных дают возможность полагать, что величина недооценки меньше, чем один порядок (Kortenkamp и Hass, 2009; European Commission, 2010). В новейшем исследовании International Life Sciences Institute (ILSI) и Health and Environmental Sciences Institute (HESI) приведен литературный обзор, посвященный эффекту синергизма, связанному с исходной точкой проявления эффекта (например, реперная доза [BMD] и уровень ненаблюдаемого эффекта [NOEL]), которые могут быть связаны с установлением референтных уровней, определяемых по хроническому влиянию на здоровье, для отдельных компонентов смеси. Этот обзор указал на несколько исследований, которые сообщали о количественных значениях эффекта синергизма при низких дозах; в этих исследованиях максимальное возможное значение синергизма не превышало 4-х раз (т.е. было меньше чем в четыре раза того, что обнаруживается при предположении о суммации доз). Однако большинство исследований, включенных в обзор, приводили дозы, которые вызывали очевидные токсические эффекты при острых воздействиях (Embry и др., 2009; Boobis и др., 2011). Аддитивная модель, как ожидается, исключит оценку экспозиций таких уровней. Однако примеры, представленные в этом обзоре, не достаточны, чтобы надежно подтвердить заключение относительно частоты, с которой вероятно проявление синергизма при хроническом воздействии низких доз. Эти результаты могут указывать на верхнюю границу Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 29 экспозиции, при которой проводится изучение неисследованных смесей на предмет синергизма действия их компонентов. Необходимо определить, как подобная информация может использоваться при оценке риска на нулевом уровне. Допущения были преднамеренно выбраны, чтобы иметь запас надежности, то есть получить индекс опасности, который допускает переоценку риска, но не недооценку его при хроническом пожизненном воздействии при пероральном употреблении питьевой воды. План исследования на нулевом уровне разработан таким образом, чтобы акцент был не на установлении точных количественных оценок риска, а скорее на использовании консервативного подхода для демонстрации безопасности (индекс опасности < 1) с устранением максимального количества неопределенностей. Кроме того, этот скрининговый подход демонстрирует бóльшую эффективность, которая исключает потребность в более подробной ресурсоемкой оценке на более высоком уровне. 2. Обсуждение необходимости применения методической схемы проведения анализа Методическая схема для оценки риска комбинированного воздействия химических веществ, разработанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной Программой по Химической Безопасности (МПХБ), ставит ряд вопросов, позволяющих решить, имеет ли смысл группировать вещества в исследуемую группу для скрининговой оценки риска на нулевом уровне. Какова природа воздействия? Известны ли ключевые компоненты? Имеются ли доступные сведения об опасности самой смеси? Цель 0-го уровня оценки риска состоит в том, чтобы провести предварительное скрининговое исследование для установления приоритетов среди тех оцениваемых групп, которые должны быть подвергнуты оценкам на более высоком уровне (например, уровень 1, 2 и 3), и тех, которые, как ожидают, представляют меньшую опасность. Данный уровень предназначен для консервативной оценки и часто основывается на полуколичественной оценке воздействия, основанной на анализе ограниченных данных. Например, сходство отдельных компонентов и их воздействующих величин зафиксированы при мониторинге качества воды поверхностных водных объектов, но отсутствуют какие-либо доступные данные по самой смеси. Путь воздействия, который рассматривается в исследовании – воздействие на человека при употреблении воды. Вероятно ли воздействие, принимая во внимание вышесказанное? Данный пример предполагает, что воздействие на население в целом возможно при прямом потреблении питьевой воды из поверхностных водоисточников. Имеется ли вероятность совместного воздействия компонентов смеси в рамках соответствующего временного периода? В аналогичном исследовании в поверхностных водах были определены 10 веществ. Учитывая контекст данного примера, 10 веществ, как предполагается, присутствуют одновременно и постоянно в воде. Соответственно, в рамках соответствующего временного периода имеется потенциальная вероятность совместного воздействия. Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 30 Каковы основания для того, чтобы рассматривать компоненты исследуемой группы? Все химические вещества, используемые в этом гипотетическом примере, обнаружили в воде поверхностных водоисточников, и поэтому рассматриваются как одна исследуемая группа. Она и исследуется по сценарию наихудшего варианта для оценки риска на нулевом уровне. 3. Цель и задачи оценки Этот практический пример направлен на оценку риска (Уровень 0) веществ, обнаруженных в воде поверхностных водоисточников, на скрининговом уровне, чтобы установить, имеется ли вероятность развития неблагоприятных эффектов у человека при употреблении такой воды. 4. Основные принципы анализа 4.1. Уровень 0 4.1.1. Оценка воздействия Концентрации 10 веществ представлены в таблице B.1. Хотя концентрации получены из фактических данных контроля, учитывая, что данный пример является иллюстрацией оценки, идентификация веществ не предусмотрена. Для оценки были сделаны следующие предположения:  Все 10 веществ присутствуют в воде постоянно и в заданных концентрациях.  Водоснабжение питьевой водой осуществляется на 100% из этого водоисточника.  Использование средних значений факторов экспозиции для детей (основанные на величине водопотребления и массе тела) позволило получить консервативную оценку в случае исследования хронического пожизненного воздействия.  Для установления уровней воздействия использовались максимальные обнаруженные концентрации химических веществ в воде поверхностных водоисточников. Для достижения цели исследования в консервативных условиях использовались факторы экспозиции для детского населения при употреблении питьевой воды, которые позволяют получить более высокие значения экспозиции из расчета на килограмм массы тела ребенка по сравнению со взрослыми. Эти оцениваемые значения основаны на среднем поступлении 0,42 л воды в день при массе тела ребенка 18 кг (возраст – от 3 до 6 лет) (US EPA, 2008): Экспозиция (мг/ кг массы тела в день) = (С мг/л х 0,42 л/день)/18 кг, где С – концентрация химического вещества в воде поверхностного водоема, мг/л. В качестве альтернативы воздействие может быть оценено с использованием стандарта потребления питьевой воды и массы тела как для каждой интересующей возрастной группы, так и как пожизненное воздействие, с учетом возрастных и весовых характеристик. 4.1.2. Оценка опасности Этот пример 0-го уровня предполагает, что никакая другая токсикологическая информация, кроме структуры, недоступна для обнаруженных веществ. Классификация по Cramer et al. каждого из 10 веществ была выполнена с использованием версии ToxTree 1.60 (http://ecb.jrc.ec.europa.eu/qsar/qsar-tools/index.php?c=TOXTREE) (Таблица B.1). Было сделано допущение, что ни одно из химических веществ не обладает генотоксическими свойствами или было исключено из исследования методом, основанным на определении порогов Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 31 токсикологической значимости (TTC) (например, афлатоксиноподобные вещества, вещества, содержащие азокси- и N-нитрозогруппы, полигалогенированные дибензо-п-диоксины и дибензофураны, стероиды, белки и неосновные металлы). Таблица В. 1 Концентрации и оцененные уровни экспозиции для гипотетической смеси из 10 соединений, загрязняющих воду поверхностного водоисточника Соеди- нение Концентрация в поверхностном водоисточнике, мкг/л Концентрация в поверхностном водоисточнике, мг/л Уровень экспози- ции, мг/кг массы тела в день Класс по Cramer Уровень ТТСа (мг/кг массы тела в день) Коэффициент опасности (HQ), рассчитан- ный относительно ТТС A 1,7 1,7Е-3 4,0Е-5 I 0,03 1,3Е-3 B 0,28 2,8Е-4 6,5Е-6 I 0,03 2,2Е-4 C 1,1 1,1Е-3 2,6Е-5 I 0,03 8,7Е-4 D 0,083 8,3Е-5 1,9Е-6 II 0,009 2,1Е-4 E 3,8 3,8Е-3 8,9Е-5 II 0,009 9,9Е-3 F 34 3,4Е-2 7,9Е-4 II 0,009 8,8Е-2 G 0,076 7,6Е-5 1,8Е-6 III 0,0015 1,2Е-3 H 0,13 1,3Е-4 3,0Е-6 III 0,0015 2,0Е-3 I 0,18 1,8Е-4 4,2Е-6 III 0,0015 2,8Е-3 J 6,1 6,1Е-3 1,4Е-4 III 0,0015 9,3Е-2 Индекс опасности (HI) (сумма коэффициентов опасности) 0,2 Примечание: а - рассчитывается путем соотнесения соответствующего ТТС (учитывая класс по Cramer et al. – 1800, 540 и 90 мкг/день для классов I, II и III, соответственно) со стандартной принятой массой тела взрослого человека – 60 кг, для выражения значения ТТС в единицах на массу тела человека Метод, основанный на определении порогов токсикологической значимости (TTC), зависит от порога ежедневного воздействия для каждого класса Cramer at al., полученных из базы данных по субхроническим, хроническим токсикологическим данным при пероральном поступлении и по критическим воздействиям на репродуктивную функцию и систему развития, имеющихся для более чем 600 химических веществ (Munro et al., 1996). Большинство значений NOEL, имеющих большой запас надежности, были получены, основываясь на структурных характеристиках. Для вычисления порога воздействия на человека (т.е. TTC) были выбраны значения, соответствующие 5-процентильному NOEL, умножены на 60 кг (средняя масса тела взрослого человека) и разделены на фактор неопределенности, равный 100. Этим способом были получены значения порогов токсикологической значимости для веществ, относящихся к классу I по Cramer et al. – 1800 мкг/ день, веществ класса II по Cramer et al. – 540 мкг/день, веществ класса III по Cramer et al. – 90 мкг/день. Для использования этих величин TTC для сравнения экспозиции других возрастных групп, данные величины должны быть пересчитаны в «обратную сторону» с размерностью миллиграмм на килограмм массы тела в день. Соответственно, у химических веществ, относящихся к классу 1 по Cramer et al. пороговые значения воздействия на человека равны - 0,03 мг/кг массы тела в день; класс II - 0,009 мг/кг массы тела в день; и класс III - 0,0015 мг/кг массы тела в день (Barlow, 2005). Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 32 4.1.3. Характеристика риска/анализ неопределенностей Коэффициент опасности (HQ) может быть рассчитан для каждого химического вещества в смеси для оценки экспозиции с использованием соответствующего значения TTC (как показано в Таблице B.1): HQ = Экспозиция (мг/ кг массы тела в день)/ TTC (мг/ кг массы тела в день) Индекс опасности (HI) для всей группы веществ может быть рассчитан путем суммирования всех компонентов, т.е. суммирования отдельных коэффициентов опасности каждого вещества: HI= HQa+HQb+ HQc+ HQd…..+HQj, где: HI – индекс опасности всей смеси; HQa,b,c,d….j – коэффициенты опасности для веществ а, b, c,d….j. Оценка более высокого уровня не требуется, если индекс опасности меньше чем 1. Использование индекса опасности, таким образом, устраняет ошибки значений экспозиции, основанные на оценке потенциальной активности химических веществ с использованием классификации Cramer et al. (Cramer classification). В качестве альтернативы химические вещества могут быть сначала сгруппированы по классам Cramer et al. (Cramer class) с целью упрощения уравнения, представленного выше. Например, величины экспозиции химических веществ A, B и C (класс I) суммируются и делятся на значение TTC для класса I (0,03 мг/кг массы тела в день); величины экспозиции химических веществ D, E и F суммируются и делятся на значение TTC для класса II (0,009 мг/кг массы тела в день); и величины экспозиции химических веществ G, H, I и J суммируются и делятся на значение TTC для класса III (0,0015 мг/кг массы тела в день). В итоге рассчитанные три величины суммируются для установления общего индекса опасности смеси. Как показано в таблице B.1, рассчитанный индекс опасности, равный 0,2, меньше чем 1 (приемлемый уровень риска). Поэтому результаты оценки 0-го уровня демонстрируют отсутствие в данном случае необходимости в оценках более высоких уровней. Как было указано ранее, допущения в исследовании были преднамеренно приняты таким образом, чтобы иметь большой запас надежности, то есть, чтобы получить индекс опасности, который переоценит риск, а не недооценит его при хроническом пожизненном воздействии при пероральном потреблении питьевой воды:  В этом примере использовались наибольшие обнаруженные концентрации для большего запаса надежности оценки.  Все анализируемые соединения постоянно присутствовали в питьевой воде (см.Раздел 2). Это было сделано также для увеличения запаса надежности, чтобы решить проблему с колебаниями уровней концентраций в течение длительного времени.  Водоснабжение питьевой водой осуществлялось из единственного поверхностного водоисточника, содержащего все рассматриваемые компоненты (см. Раздел 4.1.1).  Потребление питьевой воды у детей больше, чем у взрослого населения с учетом пересчета на килограмм массы тела (см. Раздел 4.1.1). Использовалась средняя норма потребления питьевой воды ребенком, которая выше, чем хроническое пожизненное потребление питьевой воды, полученное на основании пересчета на килограмм массы тела. Также могли быть использованы альтернативные нормы потребления.  TTC – подход, обеспечивающий значительный запас надежности. Каждая величина TTC представляет 5-процентильный NOEL всех химических веществ в ряду данной группы, что заслуживает особого внимания (т.е. 95% химических веществ обладали меньшими токсическими свойствами) с фактором неопределенности равным 100. В этом практическом примере использованы значения TTC для каждого химического вещества в смеси и Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 33 учитывалось суммирование дозы для всех классов Cramer et al. (что правильнее, чем независимое действие).  Считается, что использование принципа аддитивности дозы обеспечивает значительный запас надежности, основываясь на анализе эмпирических результатов эффектов комбинированного воздействия и включая химические вещества, воздействие которых вызывает критические эффекты при различных способах действия (см. Раздел 1). Учитывая консервативный подход, принятый чтобы учитывать установленные неопределенности, обсуждаемые выше, и то, что расчетный индекс опасности меньше 1, нет никакой необходимости проведения анализа более высокого уровня в этом практическом примере. 5. Заключение Это гипотетическое практическое исследование демонстрирует потенциальную пользу применения метода, основанного на установлении TTC как инструмента 0-го уровня оценки комбинированных воздействий химических веществ. Дополнительные практические исследования запланированы для оценки в будущем результатов использования данного метода (TTC). Литература: Barlow, S., 2005. Threshold of Toxicological Concern (TTC)—A Tool for Assessing Substances of Unknown Toxicity Present at Low Levels in the Diet. International Life Sciences Institute, Washington, DC. Boobis, A., Budinsky, R., Collie, S., Crofton, K., Embry, M., Felter, S., Hertzberg, R., Kopp, D., Mihlan, G., Mumtaz, M., Price, P., Solomon, K., Teuschler, L., Yang, R., Zaleski, R., 2011. Critical analysis of literature on low dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Crit. Rev. Toxicol. (10 February 2011 [EPub ahead of print]). Cramer, G.M., Ford, R.A., Hall, R.L., 1978. Estimation of toxic hazard—a decision tree approach. Food Cosmet. Toxicol. 16, 255–276. EFSA, 2008. Opinion of the Scientific Panel on Plant Protection Products and their Residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005. EFSA J. 704, 1–84. <http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/705.pdf>. Embry, M., HESI RAM Mixtures Committee, Hertzberg, R., Collie, S., Kopp, D., 2009. Critical analysis of literature on low dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Toxicologist 108 (1), 117. Abstract 559. European Commission, 2010. State of the art report on mixture toxicity—final report (Study Contract No. 070307/2007/485103/ETU/D.1). Directorate General Environment, European Commission, Brussels. <http://ec.europa.eu/environment/chemicals/pdf/report_Mixture%20toxicity.pdf>. Kortenkamp, A., Hass, U., 2009. Expert workshop on combination effects of chemicals, 28–30 January 2009, Hornbaek, Denmark: Workshop Report. <http://www.mim.dk/NR/rdonlyres/C59693B7- 2421-4748-89F0-5937496E0A28/0/BILAG_2_Expertworkshop.pdf>. Kroes, R., Renwick, A.G., Cheeseman, M., Kleiner, J., Mangelsdorf, I., Piersma, A., Schilter, B., Schlatter, J., van Schothorts, F., Vos, J.G., Wurtzen, G., 2004. Structurebased thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food Chem. Toxicol. 42, 65–83. Lee, K.E., Barber, L.B., Furlong, E.T., Cahill, J.D., Kolpin, D.W., Meyer, M.T., Zaugg, S.D., 2004. Presence and distribution of organic wastewater compounds in wastewater, surface, ground, and Оценка риска при комбинированном воздействии химических веществ стр. 34 drinking waters, Minnesota, 2000–02 (Scientific Investigation Report 2004-5138). Prepared in cooperation with the Minnesota Department of Health and the Minnesota Pollution Control Agency. US Geological Survey, US Department of the Interior, Reston, Virginia. <http://pubs.usgs.gov/sir/2004/5138/>. Munro, I., Ford, R.A., Kennepohl, E., Sprenger, J.G., 1996. Correlation of a structural class with no-observed-effect levels: a proposal for establishing a threshold of concern. Food Chem. Toxicol. 34, 829–867. US EPA, 2007. Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). National Center for Environmental Assessment, Office of Research and Development, US Environmental Protection Agency, Cincinnati, Ohio. US EPA, 2008. Child-specific exposure factors handbook (final report) (EPA/600/R-06/096F). US Environmental Protection Agency, Washington, DC. Европейское региональное бюро ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Европейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. Государства-члены Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Бывшая югославская Республика Македония Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чешская Республика Швейцария Швеция Эстония Оригинал: английский ОЦЕНКА РИСКА КОМБИНИРОВАННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В этом документе описана методическая схема оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ, разработанная на основе материалов семинара по оценке агрегированного/кумулятивного риска (Комбинированное воздействие нескольких химических веществ), организованного Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) и Международной Программой по Химической Безопасности (МПХБ), который состоялся в 2007 году. Методическая схема предназначена для помощи специалистам по оценке риска в определении приоритетов при управлении рисками для широкого спектра применений, когда ожидается совместная экспозиция различными химическими веществам. Она основана на иерархическом (поэтапном) подходе, который предполагает комплексное и итеративное (повторяющееся) рассмотрение воздействия и опасности на всех этапах, при этом каждый уровень становится все более углубленным (т.е. менее консервативным и более определенным) чем предыдущий, но более трудоемким и интенсивным при обработке данных. Она включает в себя ссылки на прогнозирующую и вероятностную методологию на различных уровнях в дополнение к гибкому учету неопределенностей. К документу также приложены два исследования, которые были проведены для проверки и уточнения методической схемы. Авторы: M.E. (Bette) Meek, Alan R. Boobis, Kevin M. Crofton, Gerhard Heinemeyer, Marcel Van Raaij, Carolyn Vickers Оценка риска комбинированного воздействия химических веществ Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00 Факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: contact@euro.who.int Веб-сайт: www.euro.who.int