Immunité contre le cancer : utilisation des tumeurs spontanées des animaux domestiques comme modèles pour la recherche : 2

Bull. Org. mond. Sante 1974, 50, 549-558 Bull. Wid Hlthi Org. Immunitd contre le cancer Utilisation des tumeurs spontanees des animaux domestiques comme modeles pour la recherche: 2 * Lapremi&repartie du pre'sent memorandum estpubliee dans ce volume,pages 537-548. La deuxieme partie traite des sujets suivants: ne6oplasie de la vessie des bovins; tumeurs de cause inconnue (me'lanomes, osteosarcomes, tumeurs mammaires, lymphosarcomes, mastocy- tomes, tumeurs veneriennes transmissibles, histiocytomes); applications des modeles animaux a 1'etude des ne'oplasies. Un resume des modeles animaux est donne en annexe. NAOPLASE DE LA VESSE DES BOVINS Rares sont les atteintes ndoplasiques de la vessie chez les bovins sauf dans certaines regions du monde ou se rencontre une hematurie enzootique. I1 s'agit d'une affection chronique des animaux agds de deux ans ou plus (32). Les lesions v6sicales ont ete diversement decrites, comme inflammatoires ou neo- plasiques avec lesion pr6coce de la muqueuse et h6morragies, suivies du developpement d'heman- giomes, d'une proliferation papillaire et adenoma- teuse, et de carcinomes dont certains produisent des metastases dans les ganglions regionaux et d'autres organes. La consommation de fougere aigle (Pteridium aquilinum) accompagne toujours la maladie et les resultats d'essais d'alimentation en Allemagne et en Turquie viennent it l'appui de son r6le causal (32). L'activite de la thiaminase chez les animaux a estomac unique, et l'action toxique de grandes quantites de fougere aigle qui provoquent une inhibi- tion my6loide chez les bovins et les moutons, semblent sans rapport avec l'action canc6rogene de cette fougere lorsqu'elle est ing6r6e en quantite moindre pendant longtemps (33). Un extrait admi- nistr6 A des souris gravides ou allaitantes a apparem- ment provoqu6 des addnocarcinomes pulmonaires chez les descendants lorsqu'ils ont atteint l'age de 12 i 18 mois (34). Le lait d'une vache nourrie avec de la fougere aigle a produit une inhibition my6loide chez un veau (34). Les extraits ont 6galement une action * Ce m6morandum a ete r6dig6 par les auteurs dont les noms figurent aux pages 556-557. Une version anglaise de ce document (2e partie) a ete publi6e dans Bull. Org. mond. Sante', 49, 205-213. Les demandes de tir6s A part doivent etre adress6es au Chef du service de la Sant6 publique veterinaire, Organisation mondiale de la Sant6, 1211 Geneve 27, Suisse. mutagene chez la Drosophile (33). Consommee par le rat, cette plante provoque des ad6nocarcinomes de l'ileon, ce qui r6vele un effet canc6rog6ne direct. Dans certaines regions du Bresil, ofu la fougere aigle est commune, on constate l'apparition de carcinomes du pharynx et de l'mesophage ainsi que de tumeurs de la vessie chez les bovins (35). On a egalement constate en Ecosse des tumeurs de l'aesophage et du rumen li6es ai l'ingestion de cette fougere. Cependant la fougere aigle qui pousse sur certains sols n'est pas cancdrogene pour le bdtail. Aux Etats-Unis d'Amerique, au Panama et en Turquie, on a montre que certaines tumeurs sponta- nees de la vessie des bovins, associees ai une hematu- rie enzootique, contiennent un papillomavirus (36). Celui-ci peut provoquer experimentalement chez le veau des tumeurs vesicales, qui sont des fibromes envahissants avec hyperplasie polypoide et metapla- sie squameuse et glandulaire. Les polypes r6gressent mais il reste des vestiges des fibromes. Divers types de recherches pourraient se reveler fructueux: tentatives d'immunisation des bovins contre le papillomavirus dans les regions d'hematurie enzootique; cystoscopies et recherches immunolo- giques paralleles pour inoculer et suivre les tumeurs vesicales des bovins induites par le papillomavirus homologue ou la fougere aigle; etude du facteur cancerogene de la fougere, portant sur sa concentra- tion dans l'urine et son role possible comme co- cancerogene avec le papillomavirus bovin. TUMEURS DE CAUSE INCONNUE Melanomes 11 existe plusieurs tumeurs melaniques transplan- tables et spontan6es chez les animaux de laboratoire, 3222 - 549- MEMORANDA mais dans de nombreux cas il s'agit simplement de sarcomes contenant des pigments et ressemblant beaucoup plus au naevus bleu malin de l'homme, lequel est extremement rare et se comporte tout a fait diff6remment du melanome cutane. Les tumeurs melaniques sont frequentes chez les chevaux gris, mais elles se comportent autrement que les melanomes humains et ressemblent plus, du point de vue cytologique et en cultures tissulaires, aux melanophores qu'aux cellules du melanome malin. Cependant, des melanomes vrais sont observes chez le porc et le chien. Ces tumeurs sont decrites ci-apres. Melanomes du porc Des tumeurs melaniques ont etd decrites chez divers porcins (37). Un type particulier, qui se rencontre dans la souche Sinclair de porcs nains de Hormel, pr6sente des aspects histologiques tres sem- blables 'a ceux des m6lanomes de l'homme (37, 38). La tumeur survient dans une tache pigmentee preexis- tante qui possede la plupart des caracteristiques d'un naevus de la zone de jonction. Chez certains de ces animaux, il y a un taux dleve de transformation maligne de ces naevi, mais, ce qui est encore plus interessant et important, les tumeurs ont un taux eleve de regression spontanee locale. Neanmoins, selon certains rapports, certes peu nombreux et de portee limitee, il pourrait y avoir extension de ces tumeurs et formation de metastases selon un mode tres semblable a celui qu'on observe chez l'homme. D'apres des etudes tres recentes sur le melanome du porc nain, certains des animaux ont pr6sente, au cours de la regression du melanome primaire, un vitiligo etendu qui les a fait devenir presque com- pletement blancs. Cette relation entre la regression du melanome et le vitiligo se voit de temps i autre chez l'homme. Le melanome du porc constitue donc un modele tres interessant pour l'etude de l'interac- tion entre cette tumeur et le systeme immunitaire. En resume, les principaux avantages de ce modele sont: a) incidence elevee des tumeurs dans cette souche et donc facilit6 d'obtention, b) extension frequente avec metastases, et cependant c) exemples de regression spontanee, avec depigmentation. Milanomes du chien Cet animal presente un taux relativement eleve de melanomes malins. La tumeur se voit chez le chien age. Sur 1150 examens post mortem de tumeurs canines, 101 tumeurs m6laniques ont 6te signalees, soit 8,8% (39). Sur ce nombre, 3% int6ressaient l'oeil et l'orbite, 15% la cavite buccale et 82% la peau. Cette proportion assez dlevee de tumeurs dans la cavitd buccale tient probablement a la prdsence de pigmentation chez de nombreuses races de chiens. Les melanomes du chien sont plus frequents dans les races at peau sombre et leur incidence est dlev6e chez le scottish-terrier par exemple. Les melanomes du derme sont malins dans une proportion d'environ 50%; dans ce cas ils tendent a etre assez profondd- ment situes, infiltrants mais assez bien delimites. Les melanomes buccaux surviennent beaucoup plus fre- quemment chez les chiens que chez l'homme, et comme chez ce dernier, sont tous hautement malins et comportent un pronostic sombre. Lors de la decouverte de la tumeur, on constate deji souvent l'existence de metastases dans les ganglions lympha- tiques. II y a des differences considerables dans l'aspect macroscopique et microscopique des melanomes de divers degres de malignite, depuis les tumeurs haute- ment anaplasiques, se divisant rapidement, qu'on trouve dans la cavite buccale, jusqu'aux formes cellulaires et filamenteuses benignes de la peau. L'ultrastructure du melanome malin est semblable a celle qu'on observe chez l'homme et le temps de doublement de certaines tumeurs est comparable dans les deux especes. Le m6lanome malin du chien essaime souvent par la voie lymphatique ou sanguine et les metastases disseminees sont frequentes, conduisant 'a l'atteinte des poumons et de nombreux autres organes, mais les m6tastases au niveau de la peau, souvent obser- v6es chez l'homme, sont rares chez le chien. Des particules d'aspect viral ont dtd retrouvees dans les metastases pulmonaires (40). Apres excision chirurgicale des melanomes buc- caux, le pronostic est mauvais. D'apres des etudes preliminaires sur la radiotherapie des melanomes malins du chien, ces tumeurs seraient plus radiosen- sibles que chez l'homme. On a 6tabli des lignees cellulaires i partir de melanomes canins et, meme apres passages repetes in vitro, ces cellules provoquent des tumeurs malignes progressives lorsqu'elles sont injectees i des foetus, ou ai de jeunes chiens soumis i une immunosuppres- sion par du serum antilymphocytaire. Ces tumeurs (qui sont amelaniques) peuvent fournir un grand nombre de cellules tumorales pour des etudes aussi bien in vitro qu'in vivo. Les melanomes buccaux et certaines des tumeurs cutanees sont hautement malins et fournissent des modeles precieux pour le m6lanome humain; les cas 550 IMMUNI#T CONTRE LE CANCER: 2 sont assez nombreux pour permettre d'utiles recherches. On peut etudier la prevention des metastases 6tendues qui accompagnent la tumeur spontan6e chez I'animal, en utilisant les methodes preconisees pour l'osteosarcome. Osteosarcomes du chien La plupart des cas se produisent chez les animaux d'age moyen et avance. La grande majorite des osteosarcomes prennent naissance dans la metaphyse des os longs comme chez 1'homme. C'est surtout une maladie des grands chiens, en particulier des races geantes, comme le danois (41, 42). Macroscopiquement, I'anatomopathologie de I'osteosarcome chez le chien et chez 1'homme est telle qu'il est difficile de trouver des differences. Des metastases pulmonaires surviennent pr6coce- ment; 1'examen post morten en revele dans plus de 60% des cas. II semble peu douteux que si l'on permettait a la maladie de suivre son evolution naturelle, cette proportion approcherait les 100%. Toutefois, dans un grand nombre de cas, il n'y a pas de signes radiographiques de metastases au premier examen. Chez le chien, les metastases se developpent rapidement en quelques semaines, tandis que chez 1'homme il faut generalement plus de temps, jusqu'a plusieurs mois ou annees. Elles peuvent survenir dans d'autres organes et dans les os, mais chez de nombreux chiens, on ne les retrouve que dans les poumons. Le pronostic apres amputation est sombre: 80% des chiens amputes ont dti etre tues, en raison de recidive ou de metastases, dans les sept mois suivant l'operation (43). Bien que l'on ne dispose pas d'un grand nombre de cas, il semble que la tumeur soit chez le chien au moins aussi maligne que chez l'homme. La radiotherapie soulage la douleur pen- dant quelques mois mais ne gu6rit pas. La transplantation de l'osteosarcome malin du chien a 6te realisee avec succes par injection de cellules entieres vivantes a des feetus in utero, ou a des chiots nouveau-nes soumis a une immunosuppres- sion par du serum antilymphocytaire. L'injection intra-arterielle de cellules sarcomateuses a des chiots entraine l'apparition de sarcomes des os dans la patte out l'injection a 6t6 pratiquee (44). Des etudes en immunofluorescence ont ete prati- quees avec des serums provenant de chiens porteurs de tumeurs et des cellules tumorales canines en cultures (45). L'epreuve d'immunofluorescence indi- recte a ete appliquee a des cultures fraiches sur lamelles et un pourcentage eleve de reactions posi- tives a ete constate dans des cellules provenant de sarcomes des os aussi bien que des tissus mous. La fluorescence etait en ge6n6ral perinucl6aire mais certaines cellules presentaient une fluorescence cyto- plasmique. Dans des cellules de chiens porteurs d'un fibrosarcome et de deux osteosarcomes, les reactions positives ont ete observees sous la forme d'une fluorescence cytoplasmique diffuse, souvent intense a la periph6rie cellulaire. D'autres chercheurs ont etabli une lignee cellulaire d'osteosarcome canin. Ces cellules n'ont pas mani- feste de fluorescence apres traitement par des s6rums provenant de chiens porteurs d'osteosarcomes ou de chiens normaux, alors que ces deux types de serums ont produit, dans un certain nombre de cas, une fluorescence p6rinucl6aire dans des osteosarcomes canins spontanes. La tumeur n'est pas tres frequente mais les cas sont assez nombreux pour servir utilement a des etudes qui pourront etre les suivantes: essais de prevention des metastases pulmonaires par injection intraveineuse de cellules de la tumeur primaire, trait6es chimiquement ou aux rayons X, avec ou sans BCG ou autres immunostimulants non specifiques; effets de la phytoh6magglutinine par voie intravei- neuse. Tumeurs mammaires du chien Apres les tumeurs cutan6es, les tumeurs mam- maires sont numeriquement les plus importantes chez le chien. Plus de la moitie d'entre elles sont benignes. Parmi les tumeurs malignes, les principales sont les carcinomes et les sarcomes. Dans une etude portant sur 324 cas avec metastases, 130 ont ete class6s comme adenocarcinomes, 76 comme carci- nomes solides et 45 comme sarcomes (46). Les carcinomes peuvent etre soit complexes (for- m6s de deux types de cellules, epitheliales et myoepi- theliales) soit simples (un seul type de cellules). Les divers carcinomes et les sarcomes different les uns des autres par leur mode de croissance et d'extension metastatique ainsi que par leur pronostic. Les m6tastases par voies lymphatique et sanguine sont frequentes. Le carcinome simple en particulier s'accompagne souvent de propagation lymphatique. Les tumeurs des glandes mammaires anterieures s'etendent aux ganglions axillaires et celles des glandes post6rieures aux ganglions inguinaux superfi- ciels et profonds. La propagation par voie sanguine atteint surtout les poumons. 551 MEMORANDA Le pronostic des tumeurs mammaires malignes chez le chien a ete etudie recemment par Misdorp & Hart, d'Amsterdam (communication personnelle, 1973). Ces auteurs ont trouve des corr6lations statis- tiquement significatives entre le stade clinique, le type de croissance, le classement histologique et le pronostic. Chez les animaux traites par ex6rese en bloc, on a constate une atteinte des ganglions lymphatiques regionaux dans la moiti6 des cas. La plupart de ces chiens ont d'u etre tues dans un delai de quelques mois apr6s le diagnostic en raison d'une recidive de la tumeur, de m6tastases ou des deux a la fois. L'ovariectomie avant l'age de deux ans et demi a un effet preventif marqu6 a I'egard du cancer mammaire, mais si elle est pratiquee une fois que la tumeur est diagnostiqu6e, elle ne modifie pas la survie. On sait tres peu de chose sur les r6actions immunitaires a cette tumeur. D'apres Misdorp & Hart, le pronostic serait favorable lorsqu'il existe des infiltrations lymphocytaires autour d'un carcinome de type simple. Le nombre de tumeurs mammaires malignes est suffisant pour permettre d'obtenir des resultats statis- tiquement valables. On disposera bientot de donnees de r6f6rence sur le pronostic relativement sombre apres traitement chirurgical; on pourra ainsi entre- prendre l'etude de nouvelles methodes therapeu- tiques dont l'immunoth6rapie. L'6valuation des fac- teurs hormonaux dans la maladie et dans son etiologie est egalement importante. Tumeurs mammaires du chat Les tumeurs mammaires sont environ 21/2 fois plus rares chez le chat que chez le chien, mais pres de 90% d'entre elles sont malignes. Elles viennent au troi- sieme rang pour la frequence, apres les lymphosar- comes et les neoplasmes cutanes. Weijer et ses collaborateurs ont etudi6 la morphologie et l'histolo- gie des tumeurs mammaires chez 179 chats (47). L'age moyen L la d6couverte etait de 10,8 annees et le temps moyen de survie apres detection de 12,3 mois. Les 129 autopsies effectu6es ont montre des metas- tases dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur (82,8 %), les poumons (83,6 %), les plevres (42,2%) et le foie (23,6 %). Au point de vue histolo- gique, il s'agissait de 53 adenocarcinomes tubulaires, 52 ad6nocarcinomes papillaires, 35 carcinomes solides, 2 carcinomes mucoides, 34 carcinomes mixtes et 3 sarcomes. L'etude de la survie en fonction du classement histologique a revele que 50% des animaux du groupe it faible malignite ont survecu plus d'un an, contre 10% dans le groupe a forte malignite. Dans la plupart des ecoles veterinaires, les tumeurs mammaires du chat se voient bien plus rarement que celles du chien, mais leur r6elle valeur comme modele pour le cancer du sein chez la femme ne fait aucun doute. Elles pourraient faire l'objet d'6tudes sem- blables L celles qui ont ete preconisees dans le cas des tumeurs mammaires du chien. Lymphosarcomes du chien C'est une des tumeurs les plus courantes chez le chien. L'anatomopathologie ressemble fondamen- talement a celle du chat et du bueuf. Les deux principaux types cliniques rencontres sont le lympho- sarcome de l'intestin grele et des ganglions mesent6- riques, et le lymphosarcome avec hypertrophie gan- glionnaire periph6rique bilaterale et infiltration du foie et de la rate. II existe aussi un type rare avec leucemie lymphoIde veritable, hypertrophie du foie et de la rate, mais peu d'hypertrophie ganglionnaire. Le pronostic est sombre: la plupart des cas ont une survie inf6rieure L trois mois apres le diagnostic initial. On n'a pu jusqu'a present reproduire la maladie par transmission de materiel acellulaire mais on a reussi i transplanter des cellules lymphosarcoma- teuses et leucemiques chez des feetus de chien (48). Les etudes sur l'immunite humorale et cellulaire chez l'hote n'ont pas montre de degradation et, L cet 6gard, l'affection ressemble plus au lymphosarcome de l'homme qu'a la maladie de Hodgkin. On obtient une bonne r6gression de la tumeur, avec des r6actions toxiques minimes, apres l'adminis- tration d'une association de vinblastine, de cytara- bine, de cyclophosphamide et de prednisone. Au cours de la regression tumorale, on peut realiser des 6tudes d'immunotherapie et, comme cette tumeur est frequente, des resultats significatifs pourraient 8tre obtenus en un temps assez court. Mastocytomes du chien Les mastocytomes se produisent a partir des mastocytes du derme et du tissu sous-cutan6; ils peuvent survenir ailleurs, mais cela est rare. C'est probablement la tumeur mesenchymateuse cutan6e la plus courante chez le chien, survenant le plus souvent L l'age de 6 i 8 ans (49). L'incidence est tres elevee chez les boxers. Les cellules tumorales pr6sentent une coloration metachromatique avec le bleu de toludine; les gra- 552 ImMUNNi CONTRE LE CANCER: 2 nules qui se colorent contiennent de l'h6parine, de l'histamine et quelquefois de la serotonine. Les 6osinophiles sont des el6ments caract6ristiques du mastocytome, oiu l'on voit souvent aussi des neutro- philes, des lymphocytes et des plasmocytes. Les tumeurs s'ulcerent frequemment et envoient des metastases dans les ganglions lymphatiques regio- naux et au-dela, au foie, a la rate, A la moelle osseuse et, plus rarement, aux poumons. L'immunit6 humorale de l'hote serait alteree (49). Cette tumeur, commune chez le chien, est maligne et le pronostic, apres ablation chirurgicale seule, est actuellement connu. Les temps moyens de survie des animaux ayant subi l'ablation chirurgicale de tumeurs des classes 1, 2 ou 3 ont e de 18, 28, et 51 semaines (50). Ces resulats constituent des donn6es de reference A partir desquelles on peut mesurer les effets d'autres formes de traitement. II est possible que l'excision chirurgicale, suivie d'irradiation par les rayons X du lit de la tumeur, puisse prolonger la survie. L'administration de corti- sone produit une reduction spectaculaire du volume de la tumeur, mais la croissance reprend rapidement. Bien que les tumeurs des mastocytes soient rares chez l'homme, l'affection du chien merite d'etre etudi6e de faron plus approfondie. Apres ablation chirurgicale de la tumeur, il est probable qu'il ne reste que quelques cellules malignes, et l'on peut ainsi tenter divers schemas d'immunoth6rapie avec quelque chance de succes. Tumeurs ve'ne'riennes transmissibles du chien La tumeur venerienne transmissible du chien est un neoplasme indifferencie A cellules rondes, qui atteint generalement les organes genitaux externes. Elle est transmise par le colt et peut etre transplantee experimentalement. On la rencontre dans le monde entier. Il se produit parfois une croissance envahissante et des metastases vers les tissus sous-cutanes et cutanes, aussi bien que les muscles, les ganglions lympha- tiques et les organes internes (foie et rate le plus souvent). Il n'est pas rare qu'une regression sponta- nee survienne. Les cellules tumorales sont spheriques, polye- driques ou legerement ovales, de taille et d'apparence uniformes. Des lymphocytes, plasmocytes, macro- phages et polynucleaires sont parfois disperses dans toute la tumeur. On estime generalement que la tumeur prend naissance A partir de cellules transplantees. Elle est comparable, a certains 6gards, au sarcome conta- gieux A cellules reticulaires du hamster dore qui peut etre transmis par ingestion de materiel tumoral ou par contact dans la cage. Les 6preuves d'immunofluorescence indirecte ont mis en evidence un anticorps circulant contre les antigenes de transplantation associes a la membrane et aussi un anticorps qui recouvre in vivo les cellules tumorales. En outre, on a montre que l'activite anti- tumeur ven6rienne du serum d'un cas clinique 6tait contenue dans les fractions 19S, 7S et intermediaires et qu'elle correspondait principalement a l'IgG. On a demontre l'existence d'une reaction croisee entre les serums anti-tumeur venerienne de cas cliniques d'Irlande et de Malaisie. Rares ont e jusqu'ici les recherches sur l'immu- nite A m6diation cellulaire dans cette tumeur. Les cellules de tumeur v6nerienne ont ete etudiees sous l'angle d'un ph6nomene d'adherence opsonique (51). Histiocytomes du chien L'histiocytome est une affection commune chez le chien, la plupart des cas survenant entre 6 mois et 2 ans. Des tumeurs solitaires de 0,5 A 1 cm de diametre se voient souvent sur la face et le cou. La plupart des anatomopathologistes pensent qu'il s'agit d'un neoplasme si l'on en juge d'apres l'histo- logie mais, dans presque tous les cas, il se produit une regression (52). La microscopie electronique n'a revele aucune particule virale. L'interet de la tumeur reside dans le mecanisme de regression. Autres tumeurs Certaines des tumeurs les plus importantes de l'homme, notamment le carcinome d'origine bron- chique, les carcinomes gastrique et du colon, sont rares chez le chien, mais les tumeurs malignes de la partie buccale du pharynx, y compris les carcinomes a cellules squameuses et les sarcomes aussi bien que les melanomes sont plus frequents et pourraient servir aux etudes therapeutiques. Les carcinomes a cellules squameuses de la peau et les carcinomes basocellulaires ne sont pas rares non plus. Les tumeurs de la vessie sont rares; cependant, il faut se rappeler que, chez le chien comme chez l'homme, des carcinomes de la vessie apparaissent apres exposition aux naphthylamines et A d'autres cancerogenes. D'autres organes, tels que cerveau, rein, foie, rate, pancreas et thyrolde, ont tous leurs neoplasmes, mais ces derniers ne sont pas aussi frequents que les tumeurs examin6es ci-dessus en detail. Le carcinome de l'aesophage survient chez le chat, 553 MEMORANDA mais il est rare. On a d6crit une incidence elevee de l'adenocarcinome intestinal chez le mouton dans le Yorkshire (Angleterre) et en Nouvelle-Zelande. Les myelomes a plasmocytes sont rares chez la plupart des especes domestiques. Pourtant, ces tumeurs seraient pr6cieuses pour la mise au point de r6actifs immunologiques. II faudrait disposer d'un modele pour la leucemie myeloide de l'homme; cette affection est tres rare chez le chat et le chien, mais on a d6crit la transplantation d'une leuc6mie my6lomo- nocytaire induite par irradiation chez le chien (53). Des carcinomes a cellules squameuses se pro- duisent a la pointe des oreilles et sur les paupieres des chats blancs et des moutons m6rinos. Ces tumeurs sont precedees par une hyperkeratose precanc6reuse. Ce carcinome affecte souvent, dans des climats ensoleilles, la membrane nictitante des chats et les paupieres des bovins (cancer eye) appartenant a des races dont les surfaces epitheliales expos&es sont pauvres en pigment. Le role causal possible des ultraviolets et des virus a ete envisag6. On a recemment avance que le carcinome oculaire des bovins reagissait bien a l'immunotherapie par un vaccin forme de nucleoproteine tumorale (54). I1 a e de meme signale que le carcinome de la partie centrale de la come chez des bovins de l'Inde pouvait regresser apres immunotherapie. APPLICATIONS MES MODtLES ANIMAUX L'emploi d'animaux de laboratoire de lign6e pure, en particulier de rongeurs, a permis de mieux comprendre les mecanismes immunitaires lies aux tumeurs. I1 est maintenant etabli qu'il y a dans ces dernieres des antigenes qui ne sont pas exprim6s dans les cellules normales dont elles derivent, et qu'il existe une relation complexe entre les divers meca- nismes de la r6ponse immunitaire vis-i-vis de ces tumeurs. Les chercheurs se rendent de plus en plus compte que les tumeurs experimentales des souris et des rats different notablement des tumeurs humaines sponta- n6es. II est de meme evident que certains aspects de l'histoire naturelle de la malignit6 spontan6e, et notamment les modifications apparaissant au debut du processus neoplasique, sont difficiles sinon impos- sibles a reproduire avec des tumeurs transplantables chez les animaux de souche consanguine. Lorsqu'on etudie une tumeur humaine et qu'on cherche a relier son evolution 'a des modifications observables du systeme immunitaire aux diff6rents stades de la maladie, une des principales difficult6s r6side dans l'impossibilit6 de suivre le deroulement des ev6ne- ments sans l'interrompre ni la modifier. II est en effet necessaire, pour des raisons morales, de traiter la tumeur par la chirurgie, la radiotherapie ou la chimiotherapie; or, on sait que ces traitements affectent la r6action immunitaire. Si l'on doit un jour appliquer plus efficacement l'immunotherapie a l'homme, il faudra 6laborer la methode chez l'ani- mal, en s'attachant plus particulierement aux tumeurs spontanees non modifi&es qui provoquent une maladie a 6volution rapide. I1 n'est pas possible d'experimenter certaines methodes th6rapeutiques sur les animaux familiers, auxquels il convient d'appliquer le meilleur traitement existant. En outre, le probleme de la malignit6 est extremement com- plexe, et un seul modele animal ne peut fournir des reponses a toutes les questions. I1 faut au contraire choisir avec soin divers modeles afin que chacun r6ponde de fa9on optimale a un besoin precis, en particulier dans les recherches sur l'immunit6. Dans ce choix, on tiendra compte des differents aspects exposes ci-dessous. Passage de la be'nignite d la malignite Chez l'homme, l'apparition d'une tumeur maligne envahissante est quelquefois precedee par le d6ve- loppement de cellules anormales et n6oplasiques mais qui ne produisent ni envahissement ni metas- tases. Des exemples typiques de ce ph6nomene sont constitues par le carcinome in situ du col ut6rin, l'adenome du colon, le papillome dermique, le naevus de la zone de jonction susceptible de preceder un melanome malin, et peut-etre certaines modifications hyperplasiques du sein qui pourraient 8tre des affections premalignes. Chez l'animal, on peut de meme citer le papillome du lapin et le m6lanome du porc nain. Chez ce dernier, des tumeurs malignes se developpent a partir d'un naevus de la zone de jonction comme cela se produit frequemment chez l'homme. Le melanome du porc constitue un modele prometteur pour l'6tude des conditions qui d6ter- minent le passage de l'etat pr6cancereux au cancer vrai, notamment en ce qui conceme les reactions immunitaires qui se produisent a ce stade tres pr6coce et critique du processus malin. I1 permet egalement d'appliquer des methodes experimentales en vue d'induire la malignite vraie dans des l6sions benignes et de la bloquer immunologiquement. Des melanomes benins existent aussi chez le chien mais leur relation exacte avec le processus cancerogene est peu claire et n6cessite des recherches complemen- taires. 554 IMMUNITE CONTRE LE CANCER: 2 On pense que les reactions immunitaires doivent jouer un role important dans la prevention de la manifestation clinique du cancer chez les personnes presentant des modifications premalignes. La plupart des etudes sur l'animal sont effectuees sur des h6tes portant des tumeurs deja etablies, et il n'existe que peu de modeles applicables a l'etude du passage de l'etat premalin a l'etat malin; il est souhaitable d'accorder la plus haute priorite a la mise au point de nouveaux modeles de ce dernier type afin de pouvoir etudier plus en detail le r6le de l'immunite. Extension locale des tumeurs primitives Pour comprendre le cancer, il est de la plus haute importance de savoir pourquoi une tumeur reste localisee, est localement envahissante ou hautement metastatique. Chez l'homme, certains groupes de tumeurs, comme le carcinome basocellulaire ou l'ulcus rodens, produisent surtout un envahissement local, et il existe des lesions recurrentes de type fibroblastique comme le dermatofibrome, la fibroma- tose et les tumeurs designees comme fibrosarcomes de faible malignite. Le papillome bovin peut etre particulierement utile pour etudier le potentiel d'envahissement local, car il provoque une hyperpla- sie fibroblastique et epitheliale marquee et constitue un modele de tumeur benigne a croissance locale. Extension metastatique Un grave ddfaut de l'etude experimentale des m6tastases chez les animaux de laboratoire tient a la nature artificielle de la methode, par exemple au fait que les cellules tumorales sont introduites par voie intraveineuse. Or, on sait encore peu de chose de la maniere dont la cellule tumorale gagne le courant sanguin; est-ce par voie lymphatique, par le canal thoracique ou par invasion capillaire a partir du siege primaire? On ignore aussi (ce qui est plus important) les facteurs qui determinent la fixation des cellules tumorales sur l'endotheliome des capillaires et l'eta- blissement des metastases. I1 est necessaire d'etudier dans des modeles animaux naturels le r6le de l'immunite humorale et cellulaire dans la limitation de l'extension metastatique. Par exemple, l'etude des cellules tumorales circulantes en presence ou absence d'anticorps humoraux, de complexes anticorps-anti- genes et de lymphocytes T circulants sera effectu6e de fa$on plus satisfaisante chez l'animal que chez 1'homme car on pourra utiliser des methodes telles que l'exsanguino-transfusion, le drainage du canal thoracique et la perfusion. Regression spontanee La regression spontanee des tumeurs malignes, certes rare, est un phenomene spectaculaire qui peut mettre en lumiere certains principes importants des relations hote-tumeur et fournir des indications utiles a la comprehension et au traitement du cancer humain. I1 existe maintenant une bonne documenta- tion sur la regression spontanee du cancer chez l'homme et il semble tres probable qu'elle soit due a des processus immunologiques. I1 est d'ailleurs inte- ressant de noter que sa frequence est la plus haute precis6ment dans les tumeurs pour lesquelles on a identifie des mecanismes immunitaires clairs. La regression spontanee a ete observee chez des ani- maux de laboratoire dans des systemes artificiels, et il est maintenant necessaire de 1'e'tudier dans des systemes ou les tumeurs surviennent naturellement. On a observe des regressions spontanees du mela- nome du porc et du papillome des bovins, chevaux, lapins et chiens; on pourrait ainsi disposer de modeles utiles pour ce genre d'6tudes. Dans le cas des papillomes, la regression porte sur le neoplasme primitif, mais dans le melanome du porc elle inte- resse egalement les mdtastases. Alterations immunologiques Le role des herpesvirus etant demontre chez l'animal et presume dans le cancer humain, il importe de s'efforcer de lutter contre ces agents, a titre preventif ou curatif, au moyen de vaccins viraux. A l'heure actuelle, l'utilisation de vaccins vivants parait peu vraisemblable chez l'homme, d'omu l'interet particulier des donnees sur les vaccins tues prepares avec des papillomavirus et des oncornavirus ou avec leurs antigenes. Les tumeurs ayant un precurseur benin (par exemple le melanome du porc et du chien) peuvent constituer de bons modeles pour l'dtude de l'interruption immunoprophylactique avant apparition d'une tumeur maligne. I1 est tres important de rechercher le moyen de juguler la dissemination metastatique par differentes formes d'immunotherapie et il est necessaire de mettre au point des modeles animaux convenant a l'etude de methodes utilisant notamment: des vac- cins autogenes, la stimulation des cellules T par le BCG, le dinitrochlorobenzene ou le virus de la vaccine, et le remplacement d'elements du sang par exsanguino-transfusion. Pour elaborer et appliquer de tels modeles animaux, il importe de pouvoir definir clairement le stade de la neoplasie et evaluer l'6tat fonctionnel du systeme immunitaire. Les 555 556 MEMORANA modeles dans lesquels une forte proportion des animaux meurent de metastases doivent permettre d'etudier la lutte contre ces dernieres, par exemple l'osteosarcome metastatique qui presente des ressem- blances frappantes avec celui qu'on observe chez l'homme. II est urgent d'appliquer des modeles animaux (tumeurs mammaires du chien et du chat, notamment) i l'etude de la lutte contre la diss6mina- tion metastatique des tumeurs mammaires. En effet, les recherches sur le r6le de l'immunite dans le cancer du sein n'ont pas connu de progres notables bien que les methodes therapeutiques existantes ne soient pas parvenues, au cours des vingt dernieres annees, i prolonger sensiblement la survie. La question de l'immunodiagnostic presente un interet considerable depuis la d6couverte des anti- genes de surface specifiques de tumeurs, des pro- teines myelomateuses et de divers antigenes embryonnaires associ6s aux neoplasmes humains. La mise au point d'epreuves immunologiques appro- priees et fiables serait tres precieuse, car on pourrait les appliquer au diagnostic precoce, i l'observation des effets du traitement et meme aux tentatives d'immunotherapie specifique par l'utilisation d'anti- genes homologues, d'anticorps ou de lymphocytes sensibilises. Autres considirations Dans le choix des modeles animaux, il importe tout d'abord d'examiner soigneusement les tumeurs au point de vue de l'histologie et du comportement biologique car leur developpement initial et la maniere dont s'etablit l'apport de sang et de lymphe peuvent differer sensiblement de l'une a l'autre. I1 apparait de plus en plus, d'apres des resultats d'etudes epidemiologiques et autres, que certaines neoplasies malignes humaines peuvent etre provo- quees par des virus. II est important de distinguer ce groupe de tumeurs car les virus sont susceptibles d'intervenir non seulement en declenchant le proces- sus neoplasique, mais egalement en affaiblissant la reaction immunitaire normale de l'h6te. La maladie de Marek et les tumeurs i oncornavirus peuvent constituer de bons modeles pour l'6tude de l'immu- nosuppression. En outre, les tumeurs d'origine virale peuvent faire l'objet d'une immunoprophylaxie et d'une immunotherapie par des substances sp6cifiques du virus. Les tumeurs du syst6me lymphoreticulaire et h6matopol6tique necessitent un examen particulier car elles ne sont peut-etre pas representatives du processus neoplasique en gen6ral, et les modeles comportant des alterations neoplasiques du systeme immunitaire lui-meme different sensiblement des autres tumeurs. Conclusions Lors du choix des modeles animaux pour l'etude des neoplasies, il est necessaire de disposer de donnees consid6rables sur l'histoire naturelle de la tumeur 'a utiliser, d'une classification histologique reconnue et d'une description histologique detaill6e; il faut aussi savoir quelle est l'incidence de cette tumeur chez les animaux de l'espece utilisee. Compte tenu des particularites du systeme immunitaire des diverses especes animales et de l'homme, il importe de bien connaitre celui du modele utilise. Le systeme immunitaire des oiseaux permet de distinguer les activites des cellules B et T puisqu'on peut enlever ou detruire selectivement la bourse de Fabricius ou le thymus. I1 est egalement necessaire de connaltre en detail les caracteristiques des immunoglobulines des diverses esp6ces d'animaux domestiques, chat, chien et porc en particulier, et de disposer de s6rums antiglobuliniques pour chaque espkce en vue de la coloration indirecte des immunoglobulines (mar- quage au fluorochrome, a la ferritine, titrage radio- immunologique, etc.). Les tumeurs induites experimentalement chez des animaux de laboratoire constituent des modeles precieux, surtout en raison de leur facilite d'obten- tion et de leur uniformite. I1 ne s'agit pas de les remplacer, mais de les completer par des modeles comportant des animaux domestiques, plus proches du cancer humain. La collaboration entre les sp6cia- listes en cancerologie medicale, vet6rinaire et experi- mentale devrait conduire a une meilleure comprehen- sion des neoplasies humaines. * * J. Ankerst, DNpartement de Microbiologie medicale, Universit6 de Lund, Lund, Suede W. 1. B. Beveridge, Organisation mondiale de la Sant6, Geneve, Suisse J. F. Dor6, Institut de Cancerologie et d'Immunogene- tique, H6pital Paul Brousse, Villejuif, Paris, France T. Godal, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse M. R. Hilleman, Division of Virus and Cell Biology Research, Merck Institute for Therapeutic Research, West Point, Pa., Etats-Unis d'Am6rique M. Kitagawa, Institut de Recherche sur le Cancer, Ecole de M6decine de l'Universit6 d'Osaka, Fukushimaku, Osaka, Japon IMMuNITE CONTRE LE CANCER: 2 557 R. Kurth, Robert Koch-Institut, Nordufer, Berlin M. G. Lewis, McGill Cancer Research Unit, Montreal, Quebec, Canada C. Olson, Department of Veterinary Science, University of Wisconsin, Madison, Wis., Etats-Unis d'Am6rique L. N. Owen, Department of Animal Pathology, School of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Cam- bridge, Angleterre J. Stjemstward, Institut suisse de Recherches expdrimen- tales sur le Cancer, Lausanne, Suisse R1tFWRENCES BIBLIOGRAPHIQUES TUMEURS DE LA VESSIE DES BOVINS 32. HEESCHEN, W. Die Haematuria vesicalis bovis chro- nica. Deutsche tierarztliche Wochenschrift, 66: 622- 682 (1959). 33. EVANS, I. A. Bracken fern toxin. In: Oncology 1970, Proceedings of the Xth International Cancer Con- gress, Houston, 22-29 May 1970. Chicago, Year Book Medical Publications, 1971, vol. 5, part A, pp. 178-195. 34. EVANS, I. A. ET AL. Passage of bracken fern toxicity into milk. Nature, 237: 107-108 (1973). 35. DOBREINER, J. ET AL. Ocorr8ncia da hematuria enz6otica e de carcinomas epiderm6ides no trato digestivo superior em bovinos no brasil. Pesquisa agropecuaria brasileira, 2: 489-504 (1967). 36. OLSON, C. ET AL. Papilloma-like virus from bovine urinary bladder tumours. Cancer research, 25: 840- 849 (1965). TUMEURS DE CAUSE INCONNUE 37. FLATT, R. E. ET AL. Melanotic lesions in the internal organs of miniature swine. Archives ofPathology, 93: 71-75 (1972). 38. MILIKAN, L. Malignant melanoma in miniature swine-a model for the human disease. Yale Journal ofBiology and Medicine, 1973 (sous presse). 39. COTCHIN, E. Melanotic tumours of dogs. Journal of Comparative Pathology, 65: 115-129 (1955). 40. FRESE, K. Virus-like particles in metastases of malignant oral melanomas in dogs. Naturwissen- schaften, 60: 55 (1973). 41. OWEN, L. N. Bone tumours in man and animals. London, Butterworth, 1969, pp. 29-52. 42. OWEN, L. N. Transplantation of canine osteosar- coma. In: Price, C. H. G. & Ross, F. M. G., eds. Bone-certain aspects of neoplasia. London, Butter- worth, 1973, pp. 327-337. 43. BRODEY, R. S. Surgical treatment of canine osteosar- coma. Journal of the American Veterinary Medical Association, 147: 729-735 (1965). 44. BOSTOCK, D. E. & OWEN, L. N. Transplantation and tissue-culture studies of canine osteosarcomas. Euro- pean Journal of Cancer, 6: 499-502 (1970). 45. BOWLES, C. A. ET AL. Immunofluorescent studies of cultured canine tumor cells. International Journal of Cancer, 10: 28-35 (1972). 46. MISDORP, W. ET AL. Canine malignant mammary tumours. II. Adenocarcinomas, solid carcinomas and spindle cell carcinomas. Veterinary Pathology, 9: 447- 470 (1972). 47. WELER, K. ET AL. Feline malignant mammary tumours. I. Morphology and biology: some com- parisons with human and canine mammary carcino- mas. Journal of the National Cancer Institute, 49: 1697-1704 (1972). 48. OWEN, L. N. Serial transplantation of canine lym- phocytic leukaemia. European Journal of Cancer, 7: 525-528 (1971). 49. HowARD, E. B. Immunologic defect in mastocytoma- bearing dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 151: 1308-1310 (1967). 50. BOSTOCK, D. E. The prognosis following surgical removal of mastocytomas in dogs. Journal of Small Animal Practice, 14: 27-40 (1973). 51. COHEN, D. ET AL. A phenomenon resembling opsonic adherence shown by disaggregated cells of the transmissible venereal tumour of the dog. British Journal of Experimental Pathology, 52: 447-451 (1971). 52. MOULTON, J. E. Tumors in domestic animals. Berkeley, University of California Press, 1961, p. 32. 53. SmFRINE, M. ET AL. Transplantation of radiation- induced canine myelomonocytic leukaemia, Nature, 232: 405-406 (1971). 54. KAMPEN, K. R. VAN ET AL. The immunologic therapy of squamous cell carcinoma. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 116: 569-574 (1973). 558 MEMORANDA Annexe RtSUMt DES MODtLES ANIMAUX Comportement biologique Type detumeur 1-1H6te Groupe Siege Cause connue naturel d'Age anatomique Soi- Multi- M6tastases ou pr6sum6etaire centrique Maladie de Marek Lymphome, leucemie Leucose-sarcome Lymphosarcome Fibrosarcome Poulet, Tous Tissus nerveux, dinde visceres, peau, muscles Certains Tous Systeme lympho- singes reticulaire Poulet Tous Systeme lympho- reticulaire, tissu conjonctif Chat Tous Systeme lympho- reticulaire Chat Moyen Tissu sous-cutane + + + Visceres + Ganglions lymphatiques (rarement) et diss6min6es Lymphosarcome Papillomatose Papillomatose Papillomatose Papillome et carcinome Papillome et carcinome Melanome Melanome Ost6osarcome Carcinome mammaire Carcinome mammaire Lymphosarcome Mastocytome Tumeur venerienne transmissible Bcauf Jeune Systeme lympho- A moyen reticulaire Baeuf Jeune Peau Cheval Jeune Peau Chien Jeune Muqueuse buccale Lapin Tous Peau sylvilagus Bceuf Porc Moyen Vessie Jeune Peau Chien Vieux Peau, pharynx, cail Chien Moyen Os longs (metaphyses) Chien Moyen Glandes mammaires a vieux Chat Vieux Glandes mammaires Chien Tous Systeme lympho- reticulaire Chien, Tous Peau chat Chien Tous Organes g6nitaux + + Oncornavirus Papillomavirus Papillomavirus Papillomavirus Papillomavirus + Rares, ou Fougbre aigle ganglions ? Papilloma- lymphatiques virus bovin + Ganglions lymphatiques et diss6min6es, y compris poumons, cerveau et visceres + Ganglions lymphatiques et diss6min6es + Poumons + + Ganglions lymphatiques et diss6min6es + + Ganglions lymphatiques et diss6min6es + + Ganglions lymphatiques et diss6min6es + Ganglions Transplantation lymphatiques de cellules (rarement) Chien Jeune Peau + Herpesvirus Herpesvirus (chez les h8tes inhabituels) Oncornavirus Oncornavirus Oncornavirus H istiocytome