EXPANDED PROGRAMME ON IM M UNIZATION Field evaluation of vaccine efficacy The ability of a vaccine to prevent disease effectively depends on its potency and proper administration to an individual capable of responding. The success of immunization performed under field conditions may be assessed by measuring protection against clinical disease by epidemiological means. This epidemiological approach has the merit o f not requiring laboratory support. It can be very useful, particularly when doubt is cast on the effectiveness of the immunization programme because o f the occurrence of disease in immunized individuals. This problem becomes increas ingly prominent as immunization coverage rises, since the propor tion of cases of illness occurring in immunized persons will increase even with high vaccine efficacy.1This article describes 2 epidemiological techniques available for measuring vaccine effi cacy : screening and outbreak in vestigations. Most o f the text and the examples used will relate to measles vaccine since this is the primary setting in which the techniques have been used. However, they may be applicable to other vaccines as well. A more compre hensive document (EPI/GEN/84/10 Rev. 1) giving details of these techniques as well as others, is available through the Expanded Programme on Immunization, World Health Organization, Geneva. Vaccine efficacy is measured by calculating the incidence rates (attack rates) of disease among immunized and unimmunized persons and determining the percentage reduction in the incidence rate of disease among immunized persons relative to unimmumzed persons. The basic formula is written as: ARU - ARV X 100 ----- ÂRÜ----(VE = vaccine efficacy; ARU = attack rate in the unimmumzed population; and ARV = attack rate in the immunized popu lation.)2 VE Four major factors affect most epidemiological studies of vac cine efficacy: Case definition. A uniform definition of cases should be devel oped and applied to all individuals in the study. This definition should be as sensitive and specific as possible. A recommended clinical case definiuon for measles is: (!) generalized rash of > 3 days duration, (2) fever (s* 101’F/38.3’C if measured) and (3) one of the following: cough, coryza or conjunctivitis. Case ascertainment (case detection). It is important to ensure that there is equal detecuon of cases among immunized and unîmmunized populations. Surveillance surveys based on total 1 See No. 7,1981. pp 33-55 ’ See No 14, 1984, pp 101-104 and No. 17, 1984, pp. 127-128.
PROGRAMME ÉLARGI DE VACCINATION Evaluation sur le terrain de l’efficacité des vaccins Pour qu’un vaccin puisse prévenir efficacement une maladie, il faut qu’il soit actif et administré de manière appropriée à un sujet capable de réagir. Le succès d’une vaccination pratiquée dans les conditions du ter rain peut être évalué par des méthodes épidémiologiques mesurant la protection contre la maladie clinique. Cette approche épidémiologique a le mérite de ne pas exiger le soutien d ’un laboratoire. Elle peut être très précieuse, en particulier lorsque s’élève un doute sur l’efficacité du pro gramme de vaccination du fait de l’apparition de la maladie chez des sujets vaccinés. L’importance de ce problème s’accroît avec l’extension de la couverture vaccinale car la proportion des cas de maladie survenant chez des sujets vaccinés augmentera même si l’efficacité du vaccin est élevée.1 Le présent article décrit 2 techniques épidémiologiques pour mesurer l’efficacité des vaccins: l’estimation de contrôle et les enquêtes sur les épidémies. La plus grande parue du texte et des exemples fournis a trait au vaccin antirougeoleux car c’est le principal domaine dans lequel ces techniques ont été utilisées. Toutefois, elles peuvent eue applicables également à d’autres vaccins. On peut se procurer auprès du programme élargi de vaccination, Organisation mondiale de la Santé, Genève, un document plus complet (EPI/GEN/84/10 Rev. 1) contenant des préci sions sur ces techniques ainsi que sur d’autres. Pour mesurer l'efficacité d’un vaccin, on calcule les taux d’incidence (taux d’atteinte) de la maladie parmi les sujets vaccinés et non vaccinés et l’on détermine le pourcentage de réduction du taux d’incidence chez les sujets vaccinés par rapport aux non-vaccinés. La formule de base est la suivante: TAN - TAV X 100 TAN (EV *= efficacité du vaccin; TAN = taux d’atteinte dans la population non vaccinée; et TAV = taux d’atteinte dans la populauon vac cinée.)2 EV Quatre facteurs principaux influent sur la plupart des études épidémio logiques concernant l’efficacité des vaccins: Définition des cas. Il faut élaborer une définition uniforme des cas et l’appliquer à tous les sujets inclus dans l’étude. Cette définition doit être aussi sensible et spécifique que possible. Voici une définition recom mandée pour les cas cliniques de rougeole : 1) éruption généralisée d’une durée de 3jours au moins, 2) fièvre (température > à 38,3 ‘C, si mesurée) et 3) un des symptômes suivants: toux, rhinite ou conjonctivite. Détermination des cas (dépistage des cas). Il importe de veiller à ce que les cas soient dépistés aussi bien dans la population vaccinée que dans la populauon non vaccinée. Ce sont les enquêtes de surveillance basées sur ‘ Voir N» 7,1981, pp. 53-55. : Voir N° 14,1984. pp 101-104 et N° 17,1984, pp, 127-128
Epidemiological noies contained tn dus issue:
Environmental health, Expanded Programme on Immuni zation, hepatitis B. List of infected areas, p. 138.
Informations épidemicilogtriues contenues dans ce numéro: Hépatite B, hygiène du milieu, programme élargi de vaccina tion. Liste des zones infectées, p. 138.
H'tfy £pidem. Rec No. 18-3 May 1985
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population in which investigators go door to door using a clinical case definition to find cases give the least biased estimate of vac cine efficacy. Im m unization status determination. Immunization status must be determined accurately. Whenever possible, vaccine history should be based on a record indicating the date o f immunization. Persons of unknown immunization status or with an incomplete senes of immunizations should be eliminated from both the numerator and denominator o f calculations. Comparability o f exposure. Efficacy should be measured under conditions where vaccinées and non-vacdnees have equal likeli hood of exposure to measles. This is most likely to be the case when the incidence rate of disease is relatively high.
la population totale, au cours desquelles les enquêteurs vont de porte en porte en se servant d’une définition des cas cliniques pour dépister les cas, qui fournissent l’estimation la moins biaisée de l’efficacité d’un vaccin. Détermination de l ’ état vaccinal. L’état vaccinal doit être déterminé de façon exacte. Dans toute la mesure possible, les antécédents de vaccinauon doivent être fondés sur un relevé indiquant la date de vaccination. Les sujets dont l’état vaccinal est mconnu ou qui ont reçu une série de vaccinations incomplète doivent être éliminés des calculs tant pour le numérateur que pour le dénominateur. Comparabilité de l'exposition L’efficacité doit être mesurée dans des conditions où les sujets vaccinés et les sujets non vaccinés risquent auiant les uns que les autres d’être exposés à la rougeole. Cela sera le plus probablement le cas lorsque le taux d’incidence de la maladie est relati vement élevé.
Fig. 1 Percentage of cases immunized (PCV) per percentage of population immunized (PPV), for 7 values of vaccine efficacy (VE) Pourcentage de cas vaccinés (PCV) en fonction du pourcentage de la population vaccinée (PPV), pour 7 valeurs de l’efficacité du vaccin (EV)
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PPV Screening In most situations, attack rates in the immunized and unimmumzed will not be known with precision. However, vaccine efficacy can be estimated from other available information. The vaccine efficacy equation can be manipulated to give the formula in F ig l which consists of 3 variables: the proportion of cases occurring in immunized individuals (PCV), the proportion o f the population that is immunized (PPV), and the vaccine efficacy (VE). When any 2 o f the 3 variables are known, the third can be calculated. Fig. I also shows curves generated from the equation. These curves indicate the theoretical proportion o f cases that will ha ve an immunization history in a given setting for specified levels of vaccine efficacy. They show the expected proportional distribu tion o f cases by immunization status should an outbreak occur, and indicate whether further investigation is warranted. For example, consider a measles outbreak in a small town with 100 cases in children aged 12 to 35 months, 9 of whom were previously immunized. Prior coverage assessments showed that 50% of children m that age group had received measles vaccine. Plotting 9% for PCV and 50% for PPV on Fig. 1 indicates that the point is on the 90% vaccine efficacy curve, i.e. a high vaccine efficacy. Extensive investigations would not be warranted. On the other Estimation de contrôle Dans la plupart des situations, les taux d’atteinte chez les sujets vac cinés et les sujets non vaccinés ne seront pas connus avec précision. Toutefois, l’efficacité du vaccin peut être estimée à partir d’autres ren seignements disponibles, L’équation indiquant l’efficacité du vaccin peut être modifiée de manière à donner la formule de la Fig J qui comporte 3 variables: la proportion de cas se produisant chez les sujets vaccinés (PCV), la proportion de la population qui est vaccinée (PPV) et l’efficacité du vaccin (EV). Si l'on connaît 2 de ces 3 variables, on peut calculer la troisième. La Fig. I montre aussi les courbes issues de l’équation. Ces courbes indiquent la proportion théorique des cas qui auront des antécédents de vaccination dans un contexte donné pour des niveaux déterminés d’effi cacité du vaccin. Elles montrent la distribution proportionnelle prévue des cas en fonction de l’état vaccinal dans (éventualité d’une épidémie, et elles indiquent si une enquête plus poussée est justifiée. Considérons par exemple une épidémie de rougeole dans une petite ville comportant 100 cas chez des enfants âgés de 12 à 35 mois, dont 9 vaccinés précédemment. Les évaluations antérieures de la couverture vaccinale révélaient que 50% des enfants de ce groupe d ’âge avaient reçu du vaccin antirougeoleux. Si l’on porte, sur la Fig 1,9% pour PCV et 50% pour PPV, on observe que le point d’intersection se trouve sur la courbe d’efficacité à 90% du vaccin, c’est-à-dire que le vaccin est hautement efficace. Des enquêtes de grande
WklyEpidem Rec No. 18-3 M ay 1985 hand, consider if the same proportion of cases occurred in immu nized individuals in a setting where vaccine coverage was only 10%. Plotting these points on the graph would show a vaccine efficacy substantially to the left of the 40% curve, indicating low vaccine efficacy and the need for a more thorough evaluation of the situation. The major purpose o f this screening technique is to indicate whether more careftil evaluation is required. It should not be relied upon for precise estimates of vaccine efficacy. In most circum stances with reasonably accurate estimates, overestimation of vac cine efficacy should be rare and this screening will provide a rough guide to determine whether further evaluation is necessary. Outbreak investigations The best situation in which to measure vaccine efficacy is prob ably in defined outbreak settings such as villages, towns, cities or schools. Most determinations o f vaccine efficacy have been per formed in these types of investigations.1 Although any outbreak can be investigated, biases will be minimized if the criteria in Table 1 are kept in mind. For measles, in most developing areas, the optimal age group should probably include infants and children 9 months of age up to the third birthday. Equal efforts should be made to obtain immunization status of cases and non cases. Persons should be considered immunized if they received vaccine at or after the minimum recommended age (usually 9 months) and if immunized 14 or more days before the onset of the outbreak. Persons immunized before the recommended age should be classified separately. Persons immunized during the outbreak should be classified according to im m u n iz a tio n status prior to the outbreak.
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envergure ne seraient pas justifiées. Supposons par contre que la même proportion de cas se produise chez des sujets habitant un lieu où la couverture vaccinale n’est que de 10%. En portant ces valeurs sur le graphique, on verrait que le point d ’intersection se situe nettement à gauche de la courbe de 40% d’efficacité du vaccin, ce qui indique une faible efficacité et la nécessité d'une évaluation plus poussée de la situa tion. Cette technique d’estimation de contrôle a principalement pour objet de déterminer si une évaluation plus minutieuse est nécessaire. On ne doit pas tabler sur cette technique pour des estimations précises de l’efficacité du vaccin. Dans la plupart des situations où les estimations sont raison nablement précises, une surestimation de l’efficacité du vaccin doit être rare et ce contrôle indiquera approximativement s’il est nécessaire ou non de faire une évaluation plus poussée. Enquêtes sur les épidémies L’efficacité d’un vaccin se mesure probablement le mieux dans des milieux définis où sévit une épidémie, tels que villages, bourgades, villes ou écoles. La plupart des déterminations de l’efficacité des vaccins ont été pratiquées dans ces types d’enquête.1Bien que toute épidémie puisse faire l’objet d’une enquête, les biais seront réduits au minimum si l’on tient compte des critères du Tableau 1. Pour la rougeole, dans la plupart des régions en développement, le groupe d’âge optimal doit probablement comprendre les nourrissons et les enfants dont l’âge va de 9 mois au troisième anniversaire. Il convient de s’efforcer de déterminer l’état vac cinal aussi activement pour les cas que pour les sujets qui ne sont pas des cas. Les enfants doivent être considérés comme vaccinés s’ils ont reçu du vaccin à l’âge minimal recommandé (habituellement 9 mois) ou plus tard, ou bien s’ils ont été vaccinés 14jours ou plus avant le début de l’épidémie. Ceux qui ont été vaccinés avant l’âge recommandé doivent être classés à p a rt Ceux qui ont été vaccinés au cours de l’épidémie doivent être classés en fonction de l’état vaccinal avant l’épidémie.
Table 1. Guidelines for selecting an outbreak setting to measure vaccine efficacy Tableau 1. Indications pour choisir un contexte épidémique en vue de mesurer l'efficacité d’un vaccin 1. Absence o f substantial prior disease activity in the age group to be studied. — Absence d’une frequence notable de m aladie antérieure dans le groupe d’âge à étudier. 2. Population containing both vaccinées an d non-vaccuees. — Population com prenant à la fois des vaccinés e t des non-vaccinés. 3. A dequate population in the age group to be studied. — Population suffisante dans le groupe d ’âge à étudier. 4. High overall attack rale—for measles, generally in excess o f 5% in the age group to be studied. — Taux d’atteinte global élevé — pour la rougeole, généralement supérieur à 5% dans le groupe d’âge à étudier. 5. Good im m unization records available to differentiate non-vacrinees from vaccinées. — Existence de bons dossiers d e vaccination perm ettant de distinguer les non-vaccinés des vaccinés.
Diseases which occurred prior to the outbreak wilt have mini Une maladie survenue avant l’épidémie aura un effet minime sur le calcul de l’efficacité du vaccin si son taux d’incidence a été faible dans la mal effect on the vaccine efficacy calculation if the incidence rate of disease in the area under study and in the chosen age group was région étudiée et le groupe d’âge choisi. Une fois que le groupe approprié low. Once the appropriate age group is selected, persons with prior est choisi, les sujets ayant eu la maladie antérieurement ne doivent pas être exclus du dénominateur dans le calcul du taux d’atteinte approprié. disease should not be excluded from the denominators o f the appropriate attack rate calculation. The numerator for each attack Le numérateur pour chaque taux d’atteinte doit comprendre exclusive rate should consist only o f cases that occurred during the outbreak. ment les casqui se sont produits pendant l'épidémie. Les données doivent Data should be collected and VE calculated as described in être recueillies et EV calculé comme indiqué au Tableau 2. Table 2. Table 2. Data to be collected in an outbreak investigation of vaccine efficacy Tableau 2. Données à recueillir dans one enquête sur une épidémie en vue de déterminer l’efficacité d’un vaccin Clinical status P u t Hini^iw» 01 — M alade . . . Well — Bien port a n t ................... lmmnni7pH Vaccines I InimmimiTFrft Non vaccinés b e Vaccine a u b i unknown Em? vaccinal inconnu c f
a d
VE = ARU - ARV x jqq
ARU b where b is the num ber o f cases during tbe outbreak in b + e nnunm nnized children an d e is the num ber o f unim m unized children who d id not develop measles during th e outbreak. 2. ARV a where a is tb e num ber o f cases during the outbreak a + d occurring in im m unized children an d d i s the num ber o f im m unized children who did not develop measles during the outbreak. 3. Persons with unknown im m um zauon histones should be excluded from the calculation, whether o r not they had illness. (Exclude c -I- f.) 1. A R U **
EV
TA N - TAV X 100 TAN 1. TA N — b où b e s t le nom bre d e cas pendant l’épidém ie chez les enfants b + e non vaccinés e t e le nom bre d ’enfànts non vaccinés qui n’om pas contracté la rougeole pendant l’épidém ie. a où a est le nom bre d ecas se produisant pendant l’épidém ie chez a + d les enfants non vaccinés e t d le nom bre d'cniânts vaccinés qui n’ont pas coniracié la rougeole pendant l’épidémie.
2. TAV -
3. Les personnes dont les antécédents de vaccination sont inconnus doivent être exclues du calcul, qu’elles aient eu ou non la maladie. (Exclure c + f.)
Comment Clinical vaccine efficacy eau be determined by a variety of means including screening, outbreak investigations and a number of other techniques such as secondary attack rates in families or clusters, vaccine coverage assessments and case control studies. • See No 18.1983, pp. 133-135 and No. 2 2 ,1984, pp. 169-170,
Observations L’efficacité clinique des vaccins peut être déterminée par divers moyens, notamment par l’estimation de contrôle, les enquêtes sur les épidémies et un certain nombre d’autres techniques telles que les taux d’attemte secondaire dans les familles ou les grappes, la détermination de • Voir N» 18, 1983, pp 133-135 et N» 21 1984. pp. 169-170.
Wkiy Epidem. Rec>; No. 18-3 May 1985
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AU techniques offer a means of monitoring vaccine programmes under conditions of day-to-day vaccine use. The screening technique is the most rapid means o f determining whether there is a problem with vaccine. AU that is needed is a reliable estimate of the proportion o f cases occurring in immu nized individuals and an estimate of the vaccine coverage in the population at nsk. If estimated efficacy is within expected limits, more detailed studies are not warranted. However, if results sug gest low efficacy, more rigorous methods are needed to assess efficacy more accurately. Of the more accurate methods available, outbreak investigation offers the simplest means of measuring vaccine efficacy and is the preferred technique if the situation permits. The most important reason to perform clinical vaccine efficacy determinations is to assess whether the observed pattern of illness is consistent with proper use of a highly effective vaccine. The results can also be used to make changes in the programme if necessary. A lower than expected efficacy should lead to a careful evaluation of vaccine management and vaccine administration technique. If those systems are unsatisfactory, corrective measures should be taken. If satisfactory, other explanations should be sought. Clinical vaccine efficacy studies can assure health care providers that vaccine is highly effective and can help in evaluating policy decisions and determining trouble spots in vaccine programmes. By knowing how to measure vaccine efficacy in the field, managers of routine immunization programmes have a powerful tool to evaluate their programmes and ensure confidence in immuniza tion.
la couverture vaccinate et les études cas-témoins. Toutes les techniques offrent la possibilité de surveiller des programmes de vaccination dans des conditions d’utilisation quotidienne du vaccin. La technique de l'estimation de contrôle est le moyen 1e plus rapide pour déterminer si le vaccin pose un problème. Seules sont nécessaires une estimation fiable de la proportion de cas se produisant chez des sujets vaccinés et une estimation de la couverture vaccinale dans la population à risque. Si l’efficacité estimée tombe dans les limites prévues, des études plus détaillées sont superflues. Cependant, si, d’après tes résultats, l'effi cacité semble faible, des méthodes plus rigoureuses sont nécessaires pour évaluer cette efficacité d ’une manière plus précise. Parmi les méthodes plus précises applicables, les enquêtes sur les épidémies représentent te moyen 1eplus simple de mesurer l’efficacité du vaccin et c’est la technique de choix si la situation le permet Les déterminations de l’efficacité clinique des vaccins sont effectuées principalement pour vérifier si le tableau observé pour une maladie est compatible avec l’utilisation correcte d’un vaccin hautement efficace. Les résultats peuvent également être utilisés en vue d'apporter des modifica tions au programme si le besoin s’en fait sentir. Quand on constate une efficacité plus faible que prévu, il faut procéder à une évaluation minu tieuse des techniques de gestion et d’administration du vaccin. Si ces opérations se révèlent peu satisfaisantes, des mesures correctives doivent être prises. Si elles sont satisfaisantes, d’autres explications doivent être recherchées. Les études de l’efficacité clinique des vaccins peuvent confirmer aux responsables des soins de santé qu’un vaccin est hautement efficace et elles peuvent aider à évaluer les decisions relatives à la politique dans ce domaine et à déterminer les points d’un programme de vaccination où se posent des problèmes. En sachant comment mesurer l'efficacité d’un vaccin sur le terrain, les administrations des programmes de vaccination systématique disposent d’un puissant instrument pour évaluer leurs pro grammes et faire en sorte qu’on ait confiance dans la vaccination.
(Based on/D’après: Field evaluation o f vaccine eJftcacyÆvaluation sur le terrain de l’ efficacité des vaccins. WHO unpublished document/Document non publié de l’OMS EPI/GEN/84/10 Rev. 1.)