Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19: Временное руководство: Первый выпуск 18 августа 2022 г.

-1- Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 Временное руководство Первый выпуск 18 августа 2022 г. Справочная информация Данное временное руководство1 разработано на основе рекомендаций Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации (СКГЭ), на пленарном заседании 11 августа 2022 г. Заявления о заинтересованности были получены от всех внешних участников и проанализированы на предмет любых конфликтов интересов. Краткую информацию обо всех заявленных интересах можно найти на веб-сайте заседаний СКГЭ и веб-сайте Рабочей группы СКГЭ. Настоящие предварительные рекомендации относятся к вакцине Valneva (VLA2001) против COVID-19, разработанной группами исследований и разработок компании Valneva во Франции и Австрии при участии держателя регистрационного удостоверения Valneva Austria GmbH. Далее по тексту вакцина будет именоваться VLA2001. Руководство основано на доказательных данных, обобщенных в Справочном документе и Приложениях, которые включают таблицы GRADE и таблицы «от доказательств к рекомендациям» (ETR). Все упомянутые документы доступны на веб-сайте СКГЭ, в разделе по COVID-19: https://www.who.int/groups/strategic-advisory-group-of-experts-on-immunization/covid-19-materials. Методы На основании принципов доказательной медицины СКГЭ разработала тщательный методологический процесс по подготовке и обновлению рекомендаций (1). Подробное описание методологических процессов, 1 Рекомендации, содержащиеся в данной публикации, основаны на рекомендациях независимых экспертов, которые рассмотрели самые актуальные данные (с проведением анализа риска и пользы), а также другие факторы. Данная публикация может включать рекомендации по применению лекарственных препаратов по показаниям, лекарственной форме, режиму дозирования, определению целевой группы или другим параметрам использования, которые не включены в утвержденную маркировку. Соответствующие заинтересованные стороны должны самостоятельно ознакомиться с применимыми национальными, юридическими и этическими требованиями. ВОЗ не несет никакой ответственности за приобретение, распространение и/или применение любого продукта для любого использования. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -2- применяемых в отношении вакцин против COVID-19, можно найти в научно-доказательной базе данных СКГЭ по вакцинам против COVID-19 (2). Эта база содержит руководство по анализу данных, получаемых в ходе клинических испытаний и мониторинга эффективности и безопасности в период после внедрения вакцины. Основная цель и стратегия использования вакцины VLA2001 против COVID-19 Пандемия COVID-19 послужила причиной значительной заболеваемости и смертности во всем мире, а также серьезных социальных, образовательных и экономических потрясений. Остается актуальной глобальная потребность в обеспечении масштабной доступности и внедрения вакцин против COVID-19 на справедливой основе для всех стран. Странам рекомендуется использовать Дорожную карту ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин (3) и Систему ценностей ВОЗ (4) в качестве руководства для определения приоритетности целевых групп. Дорожная карта ВОЗ рекомендует уделять первоочередное внимание группам с наивысшим приоритетом (медицинские работники, пожилые лица и лица с умеренными и тяжелыми иммунодефицитными состояниями), а также группам с высоким приоритетом (лица с сопутствующими заболеваниями, учителя, беременные женщины и т.д.). В соответствии с программными возможностями и доступностью вакцин необходимо проводить иммунизацию дополнительных приоритетных групп, как это предусмотрено в Дорожной карте ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин (3), с учетом национальных эпидемиологических данных и других соответствующих факторов. Характеристики вакцины Препарат VLA2001 против SARS-CoV-2 представляет собой очищенную, инактивированную цельновирионную вакцину с адъювантом. Цельновирионную инактивированную вакцину адсорбируют на квасцах с помощью адъюванта в виде toll-подобного рецептора 9 (CpG 1018 в комбинации с гидроксидом алюминия). После введения препарата спайковый белок SARS-CoV 2 и другие вирусные поверхностные антигены стимулируют выработку специфичных как нейтрализующих, так и других функциональных связывающих антител, а также клеточный иммунный ответ (Th1), которые, как считается, способствуют защите от заболевания COVID-19. Платформы на основе инактивированных вакцин были использованы при производстве вакцин против таких заболеваний, как сезонный грипп, полиомиелит и коклюш, а также COVID-19. Инактивированные вакцины не реплицируются, поэтому в организме человека не происходит продуктивной инфекции. Данные об эффективности вакцины, полученные в ходе испытаний, отсутствуют, и оценка доказательств основана на данных по иммуногенности. В настоящее время отсутствуют установленные корреляты защиты. В соответствии с политикой ВОЗ, данные по иммуногенности могут быть использованы в определенных ситуациях, как это было согласовано под эгидой Международной коалиции органов по регулированию лекарственных средств (ICMRA), и соответствующим образом обновлено в рекомендациях для производителей (5). Иммунобриджинг относится к «ситуации, когда об эффективности вакцины можно сделать вывод, продемонстрировав не худший иммунный ответ между исследуемой вакциной и одобренной вакциной, в отношении которой была оценена эффективность и/или действенность против конкретного заболевания» (6). Иммуногенность VLA2001 оценивали в ходе испытаний фаз 1/2 и 3 для лиц в возрасте 18–55 лет. В исследовании COV-COMPARE (NCT04864561; ISRCTN79815558) фазы 3 2975 участников были случайным образом распределены (2:1) для внутримышечного введения двух доз либо вакцины VLA2001, либо ChAdOx1 S (ChAdOx1 S [рекомбинантной] вакцины против COVID 19, AstraZeneca AZD1222), с интервалом около 28 дней. Первичный статистический анализ был проведен после того, как все участники были вакцинированы и с момента вакцинации последнего прошло 43 дня, при этом средний период наблюдения в рамках исследования по безопасности составил 151,4 дня (стандартное отклонение 19,27 дня). Медиана Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -3- возраста участников составила 34 г. для VLA2001 и 35 лет для ChAdOx1 S, при этом когорта лиц старше 50 лет была представлена менее 1% участников. В обеих группах исследования мужчин было немного больше (57%), чем женщин (43%). Большинство участников было представлено европеоидной расой (93%), и также большинство из них были серонегативными в отношении COVID-19 (95% в группе VLA2001 и 97% в группе ChAdOx1 S). Всего в группе по исследованию иммуногенности (IMM) было проанализировано данных для 990 участников (n=492, VLA2001; n=498, ChAdOx1 S) и для 987 участников в группе по протоколу (PP) (7, 8). Для обеих групп сравнения возраст участников составлял ≥30 лет. Для группы IMM (отсутствие нейтрализующих антител на исходном уровне, рассматриваемом для первичного анализа иммуногенности) результаты исследования показали, что для индукции устойчивых уровней антител у исходно отрицательных участников необходимо введение второй дозы VLA2001 (7, 8). На 43-й день среднее геометрическое титров (GMT) составило 803,5 (95% доверительный интервал [ДИ]: 748,5–862,6) для группы реципиентов VLA2001 в возрасте ≥30 лет и 576,6 (95% ДИ: 543,6–611,7) для группы реципиентов ChAdOx1 S в возрасте ≥30 лет (p<0,0001; то есть в 1,39 раза выше [95% ДИ: 1,25–1,56]). Для группы реципиентов VLA2001 в возрасте <30 лет GMT составило 1043,4 (95% ДИ: 926,6–1174,9), а у трех участников в возрасте старше 50 лет GMT нейтрализующих антител составило 611,4 (95% ДИ: 158,9–2352,0). Для серопозитивных на исходном уровне участников в возрасте ≥30 лет GMT на 1-й день составило 269,2 (95% ДИ: 226,4–320,0) и увеличилось до 1478,6 (95% ДИ: 1245,6–1755,1) к 43-му дню. На 43-й день сероконверсия в группе IMM наблюдалась среди 98,0% реципиентов VLA2001 и 98,9% реципиентов ChAdOx1 S (по данным ИФА2), а в группе PP – среди 97,4% и 98,9% реципиентов VLA2001 и ChAdOx1 S, соответственно (разница: 0,015 [95% ДИ: 0,033–0,002; p = 0,0911]; не меньшая эффективность: 3,3%) (7–9). На 43-й день в группе IMM среди реципиентов VLA2001 наблюдали более высокое GMT антител, связывающих S-белок (IgG ИФА) (GMT: 2361,7 [95% ДИ: 2171,08–2569,11]) по сравнению с реципиентами ChAdOx1-S (GMT: 2126,4 (95% ДИ: 1992,42–2269,45). Сходные результаты наблюдали в группе PP. Количество участников с ≥2-кратным, ≥10-кратным и ≥20-кратным увеличением титра связывающих S-белок антител на 43-й день было одинаковым для обеих групп, при этом ≥2-кратное увеличение наблюдали среди почти 100% участников, а ≥10-кратное и ≥20-кратное увеличение – среди 90% или более участников (8). В когорте более молодых лиц в возрасте младше 30 лет, из которой были исключены участники с инфекцией COVID-19, GMT связывающих S-белок антител на 43-й день составило 3121,5 (95% ДИ: 2699,3–3609,7), а в группе участников в возрасте ≥30 лет – 2385,0 (95% ДИ: 2159,5–2634,0), p-значение 0,0032. Специфичный к спайковому белку Т-клеточный ответ как правило был ниже для VLA2001 по сравнению с ChAdOx1-S: на 43-й день в группе IMM3 Т-клеточный ответ для подмножества мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) был зарегистрирован среди 74,3% (55/74) реципиентов VLA2001 и 86,5% (64/74) реципиентов ChAdOx1 S. У 45,9% (34/74) реципиентов VLA2001 был зарегистрирован ответ, специфичный к N-белку и у 20,3% (15/74) – к М-белку, чего не наблюдалось среди реципиентов ChAdOx1-S (0/74 к N-белку и 1/74 к М- белку) (7-9). По результатам предварительного анализа случаев COVID-19, зарегистрированных за весь период наблюдения (средний период наблюдения 151,4 дня), не было выявлено ни одного случая тяжелой формы COVID-19 ни в одной из групп исследования. Среди участников в возрасте 18–29 лет, получивших две дозы VLA2001, было зарегистрировано 87 (8,4%) случаев COVID-19, а среди участников ≥30 лет – 139 (7%) случаев. В то же время среди участников, получивших две дозы ChAdOx1-S, было зарегистрировано 60 (6%) случаев COVID-19 (7–9). Дети и подростки: данные отсутствуют. В настоящее время проводятся два исследования: VLA2001-301a (для подростков в возрасте 12–17 лет, NCT04864561; ISRCTN 79815558) и VLA2001-321 (для детей в возрасте 2–12 лет, NCT05298644). 2 ИФА: иммуноферментный анализ. 3 Количество формирующих пятно единиц/количество реактивных клеток на 2,5х105 мононуклеарных клеток периферической крови. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -4- Устойчивость иммунного ответа и бустерные дозы Гомологичная бустерная вакцинация: предварительные результаты продолжающихся исследований фазы 1/2 (NCT04671017; ISRCTN 82411169), в рамках которых третью дозу VLA2001 вводили реципиентам в качестве гомологичной бустерной дозы через 7–8 мес. после получения ими второй дозы первичной серии вакцинации, показали, что VLA2001 вызывает анамнестический ответ с индукцией одинаковых уровней антител, независимо от того, были ли участники изначально иммунизированы низкой, средней или высокой дозой (GMT: 9699,3 [95% ДИ: 8497,76–11070,71]). Таким образом, наблюдается увеличение титров антител в диапазоне 42-106 раз, в зависимости от уровня антител до ревакцинации (пресс-релиз, (10)). Гетерологичная бустерная вакцинация: в исследование COV BOOST (ISRCTN 73765130) были включены участники в возрасте >30 лет, у которых после прохождения первичной серии вакцинации и получения двух доз ChAdOx1nCov 19 (ChAdOx1 S) прошло не менее 70 дней или не менее 84 дней после получения двух доз BNT162b2 (Pfizer-BioNtech, BNT162b2). Участники были разбиты на три группы (A, B или C). Группа А получала (в соотношении 1:1:1:1), NVX-CoV2373 (Novavax, NVX-CoV2373), или половинную дозу NVX- CoV2373, или ChAdOx1 S, или четырехвалентную менингококковую конъюгированную вакцину (MenACWY) в качестве контроля. Группа В получала (в соотношении 1:1:1:1:1), BNT162b2, или VLA2001, или половинную дозу VLA2001, или Ad26.COV2.S (Janssen, Ad26.COV2.S), или MenACWY. Группа С получала (в соотношении 1:1:1:1) мРНК1273 (Moderna, mRNA1273), или CVnCov (CureVac; CVnCov), или половинную дозу BNT162b2, или MenACWY. Иммуногенность гетерологичной бустерной дозы: у участников, получивших в рамках первичной серии вакцинации ChAdOx1 S/ChAdOx1 S, ревакцинация всеми вакцинами против COVID-19 через 28 дней после их введения индуцировала значительно более высокие уровни IgG против спайкового белка по сравнению с их соответствующими контрольными группами, и средние геометрические соотношения (GMR) в реакции нейтрализации псевдотипа для нейтрализующих антител, специфичных к вирусу дикого типа, соответствовали таковым для антител IgG, специфичных к спайковому белку. В целом при ревакцинации с применением VLA2001 индуцируемый ответ был выше по сравнению с контрольной группой и эквивалентен ответу, наблюдавшемуся для ChAdOx1 S, однако, он был ниже, чем для других вакцин. Среди участников, получивших в качестве первичной серии иммунизации вакцину BNT162b2/BNT162b2, через 28 дней после ревакцинации наблюдались значительные GMR для IgG-антител, специфичных к спайковому белку, в отношении всех исследуемых вакцин по сравнению с контрольной группой. Однако для VLA2001 и половинной дозы VLA2001 верхний предел 99% ДИ не достиг предварительно установленной минимальной клинически значимой разницы 1,75. Для реципиентов BNT162b2/BNT162b2 GMR в реакции нейтрализации псевдотипа для нейтрализующих вирус антител и IgG-антител, специфичных к спайковому белку, также были сравнимыми, и в целом при применении VLA2001 ответ был незначительно выше (B-клеточный) или эквивалентен (T-клеточный) ответу в контрольной группе (11). Безопасность В общей сложности 3017 участников исследования COV-COMPARE фазы 3 прошли как минимум одну вакцинацию с применением VLA2001, и 995 получили ChAdOx1 S. Частота побочных проявлений (ПП), зарегистрированных до 43-го дня после вакцинации VLA2001 составила 93% в возрастной группе <30 лет, 89% – в группе ≥30 лет и 98% – в когорте ChAdOx1-S, при этом большинство проявлений были легкими. Среди реципиентов VLA2001 в возрасте ≥30 лет 73% сообщили о местных реакциях в месте инъекции, по сравнению с 91% в группе ChAdOx1 S (p<0,0001). Из участников группы VLA2001 в возрасте ≥30 лет 70% сообщили о системных реакциях в течение 7 дней после первой вакцинации по сравнению с 91% в группе ChAdOx1-S (p<0,0001). Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были болезненность в месте инъекции (>60%), боль (>40%), утомляемость (>50%), головная боль (>30%), мышечная боль (>30%) и тошнота/рвота (>10%). Большинство побочных реакций были легкими и проходили в течение двух дней после вакцинации. Частота и тяжесть побочных реакций были одинаковыми после введения первой и второй доз и Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -5- имели тенденцию к снижению в зависимости от возраста участников. Частота неожидаемых ПП при применении VLA2001 составила 29% в возрастной группе <30 лет и 29% в возрастной группе ≥30 лет по сравнению с 35% в группе ChAdOx1 S (p=0,0003). В целом частота серьезных ПП была одинаковой во всех группах (0,7% в группах VLA2001 и 1,0% в группе ChAdOx1 S) (7–9). Безопасность гетерологичной ревакцинации: в группе реципиентов вакцины ChAdOx1 S/ChAdOx1 S в качестве первичной серии, при гетерологичной ревакцинации частота тяжелых местных и системных реакций составляла менее 5% для всех групп, за исключением симптома сильной утомляемости, о которой сообщили 12% из 112 реципиентов мРНК1273. В группе реципиентов вакцины BNT162b2/BNT162b2 в качестве первичной серии, частота последующих реакций превышала 5%: недомогание (6%) в каждой из групп, ревакцинированных ChAdOx1 S, мРНК1273 и CVnCov; озноб (6%) и усталость (8%) у 103 участников, ревакцинированных Ad26.COV2.S. Всего 21 участник сообщил об инфекции SARS-CoV 2 с положительным результатом ПЦР-теста, без госпитализации. Из них 8 случаев (38%) были зарегистрированы в группах реципиентов VLA2001 (4 в группе вакцинированных полной дозой и 4 – в группе вакцинированных половиной дозы); 5 случаев (24%) были зарегистрированы в группах реципиентов других вакцин (по 1 случаю (5%) среди лиц, получивших ChAdOx1 S и Ad26.COV2.S и 3 (14%) среди реципиентов NVX-CoV2373, 2 из которых получили половину дозы); остальные 8 случаев (38%) наблюдались в контрольных группах (11). В настоящее время планируется проведение открытого исследования (EudraCT 2022-000035 23; VLA2001 307), в котором в одной группе будет проведена гетерологичная бустерная вакцинация с использованием VLA2001 через 6–12 мес. после первичной серии с применением мРНК-вакцины против COVID-19 или через 6–12 мес. после подтвержденной ПЦР естественной инфекции SARS-CoV 2. Исследование будет проведено в Нидерландах, и ожидается, что в нем примут участие около 150 человек, а первые предварительные результаты ожидаются в третьем квартале 2022 г. (пресс-релиз, (12)). Варианты, вызывающие озабоченность Продолжаются исследования по оценке способности VLA2001 нейтрализовать варианты вируса SARS-CoV 2. Первичные результаты, полученные для 30 участников испытания фазы 1/2, при использовании анализа нейтрализации псевдовируса для предкового вируса SARS-CoV 2, а также для вариантов Дельта и Омикрон, показали, что во всех 30 образцах (100%) присутствовали нейтрализующие антитела, специфичные к предковому вируса и варианту Дельта, а в 26 образцах (87%) присутствовали нейтрализующие антитела, специфичные к варианту Омикрон, при этом среднее кратное снижение уровня нейтрализации по сравнению с исходным вирусом составило 2,7 раза для варианта Дельта и 16,7 раза для варианта Омикрон (пресс-релиз, (13) и рабочие данные). Предполагаемое использование Лица в возрасте 18–50 лет (для приоритизации отдельных групп населения по возрасту и другим соображениям см. Дорожную карту ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин (3)). Введение Рекомендуемый график в рамках первичной серии вакцинации составляет две дозы (по 0,5 мл каждая), вводимые внутримышечно. Вторую дозу рекомендуется вводить с интервалом не менее 28 дней после первой. Бустерные дозы Введение бустерной дозы VLA2001В рекомендуется через 4-6 мес. после завершения первичной серии иммунизации, в соответствии с Дорожной картой ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин (3). Если с момента завершения первичной серии вакцинации прошло более 6 мес., то бустерная доза должна быть введена при первой возможности. В настоящее время отсутствуют данные о необходимости и сроках Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -6- проведения второй гомологичной ревакцинации. На основании данных по другим вакцинам против COVID-19, вполне вероятно, что со временем потребуются вторая ревакцинация (23). Взаимозаменяемость с другими вакцинами против COVID-19 (гетерологичные схемы) Применение вакцины VLA2001 в качестве гетерологичной бустерной дозы после серии первичной вакцинации с использованием вакцины BNT162b2 (Pfizer BioNTech), показало ограниченное различие или отсутствие различий с плацебо, поэтому ее применение в этом качестве после первичной иммунизации мРНК- вакцинами не рекомендуется. Применение вакцины VLA2001 в качестве гетерологичной бустерной дозы после серии первичной вакцинации с использованием ChAdOx1-S показало эквивалентные результаты по сравнению с ревакцинацией с помощью ChAdOx1 S, поэтому может быть рассмотрена возможность применения VLA2001в рамках гетерологичной ревакцинации после первичной иммунизации с использованием ChAdOx1 S. Данные о применении вакцины VLA2001 в рамках гетерологичной бустерной иммунизации после серии первичной серии с использованием инактивированных и белковых вакцин отсутствуют; до появления таких данных, применение VLA2001 в этом качестве не рекомендуется. Применение гетерологичных схем ревакцинации необходимо реализовывать с учетом текущих запасов вакцин, прогнозов поставок и других аспектов доступа, а также потенциальных преимуществ и рисков, связанных с использованием конкретных продуктов. Совместное введение с другими вакцинами Данные по использованию VLA2001 одновременно с другими вакцинами отсутствуют. На основании нескольких исследований по совместному введению вакцин против COVID-19 и на основании исследований совместного введения других вакцин для взрослых, последним вакцины против COVID-19 можно вводить одновременно или в любое время до или после других вакцин, включая живые аттенуированные, инактивированные, адъювантные или неадъювантные вакцины (14). При одновременном введении вакцин инъекции следует проводить в разные места, предпочтительно в разные конечности. Рекомендуется постоянный мониторинг фармаконадзора. Противопоказания Присутствие в анамнезе анафилаксии на любой компонент вакцины является противопоказанием к вакцинации. Запрещается вводить вторую дозу вакцины VLA2001, если после введения первой дозы у реципиента возникла анафилактическая реакция. Меры предосторожности Наличие в анамнезе анафилаксии на любую другую вакцину или инъекционную терапию (т.е. внутримышечные, внутривенные или подкожные вакцины или лечебные препараты) не является противопоказанием к вакцинации против COVID-19. Тем не менее, для таких лиц медицинские специалисты должны проводить оценку риска. Остается неясным, существует ли повышенный риск анафилаксии при применении VLA2001, однако, следует проконсультироваться относительно потенциального риска ее возникновения и сопоставить этот риск с преимуществами вакцинации. Необходимо организовать наблюдение за такими лицами в течение 30 мин после вакцинации в медицинских учреждениях, где имеется возможность немедленного оказания помощи при анафилаксии. Как правило, люди с немедленной неанафилактической аллергической реакцией на введение первой дозы (например, крапивница, ангионевротический отек или респираторный дистресс без каких-либо иных симптомов (кашель, хрипы, стридор), которые возникают в течение 4 ч после введения вакцины) не должны получать дополнительные дозы, если это не было рекомендовано по результатам консультации с Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -7- медицинским специалистом. Тем не менее, с учетом индивидуальной оценки риска и пользы вакцинации, специалисты по иммунизации могут разрешить введение VLA2001 под тщательным медицинским наблюдением, если это единственный доступный вариант защиты для лиц с высоким риском развития тяжелой формы COVID-19. При проведении ревакцинации таким пациентам необходимо обеспечить наблюдение в течение 30 мин после вакцинации в медицинских учреждениях, где имеется возможность немедленного оказания помощи при развитии тяжелых аллергических реакций. Как и все вакцины, VLA2001 следует вводить под медицинским наблюдением и в условиях возможности обеспечения соответствующего лечения в случае возникновения аллергических реакций. Как и для любой другой вакцины, следует обеспечить период наблюдения в течение 15 мин после вакцинации. Для лиц с острой фебрильной лихорадкой (температура тела выше 38,5 °C) вакцинация должна быть отложена до тех пор, пока температура не нормализуется. Вакцинация определенных групп населения Пожилые лица Риск развития тяжелых форм COVID-19 и смерти значительно повышается с возрастом. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по иммуногенности VLA2001 для лиц в возрасте 50 лет и старше. Тем не менее, в настоящее время продолжается открытое многоцентровое исследование с одной группой (NCT04956224. VLA2001 304) в рамках испытаний фазы 3 для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности VLA2001 среди добровольцев в возрасте 56 лет и старше; результаты ожидаются в третьем квартале 2022 г. До тех пор, пока эти данные не станут доступны, вакцинация лиц старше 50 лет с применением VLA2001 не рекомендуется. Лица с сопутствующими заболеваниями Имеются лишь ограниченные данные по лицам с сопутствующими заболеваниями. Для лиц с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30), получивших вакцину VLA2001 (n=119), ND50 GMT на 43-й день составило 689,3 (95% ДИ: 591,0–803,9) по сравнению с 640,1 (95% ДИ: 565,3–724. 8) для реципиентов вакцины ChAdOx1 S (n=125), p-значение 0,534; частота сероконверсии составила 94,4% (95% ДИ: 88,3–97,9), n=119, и 99,1% (95% ДИ: 95,2–100,0), n=126, соответственно, p-значение 0,049 (рабочие данные). Определенные сопутствующие заболевания и состояния здоровья, такие как сахарный диабет, сердечно- сосудистые и респираторные заболевания, нейродегенеративные заболевания и ожирение, определены как повышающие риск развития тяжелых форм COVID-19 и смертельного исхода. ВОЗ в целом рекомендует вакцинацию лиц с сопутствующими заболеваниями. Дети и подростки младше 18 лет Данные по эффективности и безопасности вакцины VLA2001 для лиц младше 18 лет отсутствуют. В связи с этим в настоящее время иммунизация этой возрастной группы с применением VLA2001 не рекомендуется. Беременные женщины Беременные женщины подвержены более высокому риску тяжелого течения COVID-19 и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии, а также проведения инвазивной вентиляции легких, по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста. Заболевание COVID-19 во время беременности также связано с повышенным риском наступления преждевременных родов и необходимостью неонатальной интенсивной терапии новорожденных; оно также может быть связана с повышенным риском материнской смертности (15, 16). Беременные женщины старше 35 лет или имеющие высокий индекс массы тела, или сопутствующие заболевания, такие как диабет или гипертония, подвергаются особому риску тяжелых последствий заболевания COVID-19. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -8- Исследования онтогенетической и репродуктивной токсикологии (DART) не выявили повреждающих последствий применения вакцины для беременных животных и их потомства. Имеющихся данных клинических исследований недостаточно для оценки безопасности или эффективности вакцины VLA2001 для беременных. Адъюванты на основе алюминия широко используются в вакцинах с 1930-х годов; однако адъювант CpG 1018 разработан лишь недавно. Он был использован в качестве адъюванта в вакцине HepB-CpG (Heplisav-B) и в исследован в клинических испытаниях до получения разрешения; побочные явления после применения вакцины HepB-CpG были сопоставимы с наблюдавшимися после применения другой лицензированной вакцины против гепатита В, не содержащей адъюванта (17). Ретроспективный обзор 40 задокументированных беременностей в группе реципиентов вакцины HepB-CpG и 19 беременностей в группе реципиентов вакцины HepB-alum показал схожий профиль безопасности для беременных в обеих группах и более высокие показатели серологической защиты в группе реципиентов HepB-CpG (18). Исходя из предыдущего опыта применения других инактивированных вакцин во время беременности, ожидается, что эффективность и безопасность VLA2001 для беременных женщин будут сопоставимы с наблюдаемыми у небеременных женщин в аналогичных возрастных группах. По классификации ВОЗ категория беременных женщин представляет приоритетную группу в отношении вакцинации против COVID-19 вследствие повышенного риска развития тяжелых осложнений. ВОЗ не рекомендует проводить тестирование на беременность перед вакцинацией. ВОЗ не рекомендует откладывать планирование или прерывать беременность по причине вакцинации. Кормящие матери ВОЗ рекомендует применение вакцины VLA2001 для кормящих матерей наравне с другими взрослыми. Грудное вскармливание имеет значительную пользу для здоровья кормящих матерей и их детей; ожидается, что эффективность вакцины для кормящих женщин будет такой же, как и для других взрослых. Поскольку вакцина VLA2001 не является живой вирусной вакциной, с биологической и клинической точек зрения представляется маловероятным, чтобы она представляла опасность для грудного ребенка. ВОЗ не рекомендует прекращать грудное вскармливание по причине вакцинации. Лица с умеренными и тяжелыми иммунодефицитами, включая ВИЧ-инфицированных лиц, с числом клеток CD4 < 200 клеток/мкл Лица с умеренными и тяжелыми иммунодефицитными состояниями подвержены более высокому риску развития тяжелой формы COVID-19, независимо от возраста, хотя с возрастом риск увеличивается, что остается важным ко-фактором. В рамках настоящих рекомендаций к группе лиц с умеренными и тяжелыми иммунодефицитными состояниями относятся лица с активной формой рака, лица, перенесшие трансплантацию органов, лица с иммунодефицитом и проходящие активную терапию иммунодепрессантами. В эту группу также входят ВИЧ-инфицированные лица, с текущим числом клеток CD4 <200 клеток/мкл, подтвержденной оппортунистической инфекцией, не проходящие терапию против ВИЧ и/или с детектируемой вирусной нагрузкой (т.е. с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией)4. Для более подробной информации см. Предварительные рекомендации ВОЗ по применению расширенной первичной серии иммунизации для лиц с иммунодефицитными состояниями (19). Согласно имеющимся данным по вакцинам против COVID-19, входящих в EUL ВОЗ, их эффективность и иммуногенность ниже для лиц с иммунодефицитными состояниями, по сравнению с иммунокомпетентными 4 Активная форма рака: активная иммуносупрессивная терапия в рамках лечения плотных опухолей или гематологических злокачественных новообразований (включая лейкоз, лимфому и миелому), или период 12 мес. после окончания такого лечения. Пациенты после трансплантации органов: пересадка цельных органов и иммуносупрессивная терапия; пересадка стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или проведение иммуносупрессивной терапии). Иммунодефицит: тяжелый первичный иммунодефицит; постоянный диализ. ВИЧ с текущим числом CD4 <200 клеток/мкл и/или при отсутствии супрессии вируса. Иммунодепрессанты: активное лечение, вызывающее значительную иммуносупрессию (включая высокие дозы кортикостероидов), алкилирующие агенты, антиметаболиты, связанные с трансплантацией иммунодепрессанты, химиотерапевтические агенты против рака, блокаторы фактора некроза опухоли (TNF) и другие лекарства, которые обладают значительным иммуносупрессивным действием или принимались в предыдущие 6 мес. в рамках иммуносупрессирующей химиотерапии или лучевой терапии. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -9- лицами (19). Появляются данные, что дополнительная (третья) доза в рамках расширенной первичной серии вакцинации, усиливает иммунный ответ при некоторых иммунодефицитных состояниях (20). Для лиц с иммунодефицитными состояниями ВОЗ рекомендует расширенную первичную серию иммунизации, включающую дополнительную (третью) дозу. Несмотря на отсутствие данных по вакцине VLA2001 для иммунодефицитных лиц, имеющиеся данные по другим вакцинам против COVID-19 (19) свидетельствуют о том, что дополнительную (третью) дозу следует вводить через 1-3 мес. после второй дозы стандартной первичной серии с целью скорейшего усиления защиты. Наиболее подходящие сроки введения дополнительной дозы могут варьировать в зависимости от эпидемиологических обстоятельств, степени и сроков иммуносупрессивной терапии, течения заболевания и должны обсуждаться с лечащим врачом. В целях индивидуальной оценки пользы и риска, следует информировать и, по возможности, консультировать лиц с иммунодефицитными состояниями относительно ограничений, связанных с данными о введении дополнительной дозы. Учитывая, что даже после введения дополнительной дозы у некоторых лиц с иммунодефицитами защита может все равно не вырабатываться на достаточном уровне, ВОЗ также рекомендует вакцинацию близких контактных лиц (в частности, осуществляющих уход) при наличии соответствующих оснований (в соответствии с данными по вакцинам, включенным в EUL). В зависимости от местных эпидемиологических обстоятельств для защиты лиц с иммунодефицитными состояниями также необходима реализация дополнительных мер по охране здоровья, а также социальных мер на уровне домохозяйств. Инфицированные ВИЧ лица со стабилизированным состоянием посредством антиретровирусной терапии Инфицированные ВИЧ лица могут подвергаться более высокому риску тяжелого течения COVID-19. Данные по безопасности и иммуногенности двух доз вакцины VLA2001 для инфицированных ВИЧ лиц пока не изучены. Возможно снижение иммунного ответа на вакцину, что в свою очередь может снизить ее клиническую эффективность. В рамках временных рекомендаций, с учетом того, что вакцина не способна к репликации, инфицированные ВИЧ лица со стабилизированным состоянием (например, с текущим числом клеток CD4>200 кл/мкл и наличие вирусной супрессии) и входящие в группу лиц, которым рекомендуется вакцинация, могут быть иммунизированы с применением стандартной первичной серии, состоящей из двух доз. Следует информировать и, по возможности, консультировать относительно вопросов безопасности и эффективности вакцины для лиц с иммунодефицитами в целях индивидуальной оценки пользы и риска. Проверка на ВИЧ-инфекцию до введения вакцины не обязательна. Лица, ранее перенесшие инфекцию SARS-CoV-2 Вакцинация должна быть предложена независимо от наличия в анамнезе симптоматической или бессимптомной инфекции SARS-CoV-2. Не рекомендуется проведение вирусологического или серологического исследования на наличие предшествующей инфекции в целях принятия решений о вакцинации. В то же время, появляющиеся данные указывают на то, что повторная симптоматическая инфекция может иметь место в условиях, где циркулируют вызывающие озабоченность варианты вируса, которые связаны с выраженным снижением защиты, обеспечиваемой ранее перенесенной инфекцией, и снижением эффективности вакцины. С появлением варианта Омикрон реинфекции после естественного заражения стали обычным явлением. Гибридный иммунитет, индуцированный посредством вакцинации и перенесенной инфекции, превосходит иммунитет, индуцированный только вакциной или только перенесенной инфекцией (21). Оптимальный интервал для вакцинации после перенесенной инфекции пока неизвестен. Лица с подтвержденной ПЦР- исследованием инфекцией SARS-CoV-2 могут отложить вакцинацию на 3 мес. после заболевания. По мере появления большего количества данных о длительности иммунной защиты после естественной инфекции, продолжительность этого периода может быть пересмотрена, как и количество необходимых доз. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -10- Лица с острой формой COVID-19 Иммунизацию лиц с острой формой подтвержденного ПЦР COVID-19, в том числе получивших неполный курс вакцинации, следует отложить до окончания острого периода заболевания и выполнения критериев прекращения изоляции. Оптимальный наименьший интервал для проведения вакцинации после естественной инфекции пока не известен. С учетом того, что польза от вакцинации может быть несущественной при иммунизации вскоре после перенесенной инфекции, обычно рассматривают интервал 3 мес. или более. Лица, которые ранее получали терапию с использованием антител для лечения инфекции COVID-19 Лицам, получавшим моноклональные антитела или восстановительную плазму в рамках лечения COVID-19, нет необходимости откладывать вакцинацию. Несмотря на то, что у лиц, ранее получавших антитела, наблюдали сниженную индукцию иммуного ответа на иммунизацию, клиническая значимость этого снижения неизвестна, и в данной ситуации преимущества вакцинации перевешивают риски даже с учетом возможного снижения эффективности вакцины. Особые условия В соответствии с Дорожной картой ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин лица, находящиеся в таких условиях, как лагеря для беженцев и лагеря задержания, тюрьмы, трущобы и другие места с высокой плотностью населения, где физическое дистанцирование невозможно, должны получать приоритет в отношении вакцинации (3), с учетом национальных эпидемиологических данных, запасов вакцины и других соответствующих соображений. Как отмечается в Дорожной карте ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин, в национальных программах следует уделять особое внимание группам, непропорционально затронутым инфекцией COVID-19 или группам, которые сталкиваются с неравенством в области здравоохранения вследствие социального или структурного неравенства. Такие группы должны быть определены, препятствия для вакцинации должны быть устранены, а программы должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить равный доступ людей к вакцинам. Другие соображения Варианты SARS-CoV-2 Вирусы SARS-CoV-2 эволюционируют. Вызывающие озабоченность варианты могут иметь более высокую способность к трансмиссии, вызывать более тяжелое заболевание, обладать более высокой способностью к реинфекции или характеризоваться измененными антигенными свойствами, что может приводить к снижению эффективности вакцины. Имеющиеся данные указывают на снижение нейтрализующей активности индуцированных VLA2001 антител в 2,7 раза в отношении варианта Дельта и в 16,7 раза в отношении варианта Oмикрон. Эти результаты подчеркивают настоятельную необходимость скоординированного подхода к эпиднадзору и оценке вариантов, а также их потенциального влияния на эффективность вакцин. ВОЗ продолжит следить за ситуацией, и, по мере поступления новых данных, эти рекомендации будут соответствующим образом обновлены. Тесты на SARS-CoV-2 Предшествующая вакцинация не влияет на результаты амплификации нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 или тестирования на антигены для диагностики острой/текущей инфекции SARS-CoV-2. Однако важно отметить, что доступные в настоящее время тесты на антитела к SARS-CoV-2 позволяют оценивать уровни IgM и/или IgG антител к спайковому или нуклеокапсидному белкам. Вакцина содержит инактивированный вирус SARS-CoV-2, который вызывает иммунологический ответ на спайковый или нуклеокапсидный белки; таким образом, положительный тест на антитела IgM или IgG, специфичные к этим белкам, может указывать и на предшествующую инфекцию, и на проведенную вакцинацию. В настоящее время индивидуальный анализ на антитела для оценки иммунитета к COVID-19 после иммунизации вакциной VLA2001 не рекомендуется. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -11- Роль вакцин среди других профилактических мер Поскольку в настоящее время все еще отсутствуют достаточные свидетельства того, что вакцина влияет на эффективность передачи вируса, особенно варианта Омикрон, необходимо продолжать проведение мер немедицинского характера, включая ношение масок, физическое дистанцирование, мытье рук, надлежащее проветривание помещений, а также другие меры, необходимые в конкретных условиях, на основании эпидемиологии вируса SARS-CoV-2 и потенциальных рисков появления новых вариантов. Каждая страна сталкивается с различной ситуацией в условиях пандемии в зависимости от нескольких факторов, включая интенсивность циркуляции вируса SARS-CoV-2, степень популяционного иммунитета, возможности реагирования и оперативность корректировки мер. По мере распространения пандемии и эволюции вируса потребуется корректировка политики в отношении SARS-CoV-2 в области мер немедицинского характера. Рекомендации правительств относительно мер немедицинского характера должны соблюдаться как вакцинированными лицами, так и лицами, которые еще не получили вакцину. Стратегии стран, касающиеся борьбы с COVID-19, должны быть разработаны таким образом, чтобы способствовать участию детей в образовании и других аспектах общественной жизни, независимо от вакцинации (22). Другие программные соображения Странам следует рассмотреть возможность более широкой интеграции вакцинации против COVID-19 в первичную медико-санитарную помощь в рамках национальных программ иммунизации. ВОЗ рекомендует странам рассмотреть возможность совместного введения вакцин против COVID-19 с вакцинами против сезонного гриппа, когда это возможно, в зависимости от сезонности. Известно, что риск серьезного заболевания для пожилых людей и многих других приоритетных групп, при инфекции вирусом гриппа или SARS-CoV-2, значителен. ВОЗ стремится к внедрению стратегии предоставления вакцин против COVID-19 на протяжении всей жизни, поэтому также рекомендуется одновременное введение вакцин против COVID-19 с другими вакцинами. Такой программный подход будет способствовать увеличению использования вакцин, повышению эффективности и защите перегруженных систем здравоохранения. Вовлечение сообщества и эффективные коммуникации Участие сообщества и эффективные коммуникации (включая информирование о рисках) имеют большое значение для успешной реализации программ вакцинации против COVID-19. Решения по расстановке приоритетов должны приниматься в рамках прозрачных процессов, основанных на общих ценностях, наилучших имеющихся научных данных, а также надлежащей представленности и вкладе затрагиваемых сторон. Кроме того, необходимо улучшить обмен информацией о механизме действия векторных вакцин, а также данных об эффективности и безопасности, полученных в результате клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, а также на основании фоновых показателей смертности, последствий для здоровья матери и ребенка, частоты побочных проявлений, представляющих особый интерес, в приоритетных для вакцинации группах. Стратегии должны включать: (i) публично доступную информацию о вакцинации против COVID-19, приемлемую с точки зрения культурного кода и доступную с языковой точки зрения; (ii) активное вовлечение сообщества, участие лидеров общественного мнения и доверенных лиц для повышения осведомленности и понимания такого рода информирования, и (iii) учет мнений различных и затрагиваемых заинтересованных сторон в процессе принятия решений. Подобные усилия особенно важны для подгрупп населения, которые могут быть не осведомлены или не доверять системам здравоохранения и иммунизации. Материально-техническое обеспечение вакцинации Вакцина VLA2001 поставляется в многодозном флаконе, содержащем 10 доз (каждая по 0,5 мл). Неоткрытые флаконы должны храниться в холодильнике (при температуре 2–8°C), их нельзя замораживать. После вскрытия флакона (первый прокол иглой) с ним следует обращаться в соответствии с политикой ВОЗ в Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -12- отношении открытых многодозовых вакцин, и утилизировать в конце сеанса вакцинации или в течение 6 ч после вскрытия, в зависимости от того, что наступит раньше. Открытые флаконы с вакциной также следует хранить при температуре 2-8°C в течение периода использования. В целях улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, необходимо вести четкие записи названия и номера серии вводимого продукта в карте пациента. При планировании вакцинации для профессиональных групп, например, медицинских работников, следует учитывать наблюдавшийся в клинических испытаниях профиль реактогенности вакцины VLA2001, в соответствии с которым может потребоваться перерыв в работе в течение 24–48 ч после вакцинации. При рассмотрении программных последствий выполнения данных рекомендаций особое внимание следует уделять справедливости, включая осуществимость, приемлемость и эффективность программы в условиях ограниченных ресурсов. Рекомендации по устранению существующих пробелов в знаниях путем проведения дальнейших исследований ВОЗ рекомендует проведение следующих исследований и мероприятий по мониторингу после выдачи разрешения. • Надзор за безопасностью вакцины и мониторинг: − все серьезные побочные проявления (например, смерть; угрожающее жизни событие, требующее госпитализации; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия/врожденный дефект; медицинское событие, которое лечащий врач считает серьезным), включая случаи тромбоэмболии, синдром тромбоза с тромбоцитопенией, анафилаксию и другие серьезные аллергические реакции, паралич Бэлла, поперечный миелит; − случаи мультисистемного воспалительного синдрома после вакцинации; − случаи COVID-19 после вакцинации, которые приводят к госпитализации или смерти; − фоновые показатели ППОИ (включая тромбоэмболические осложнения, тромбоз церебральных венозных синусов и СТТ), последствия для здоровья матери и ребенка, а также смертность в приоритетных по вакцинации группах; − связанное с вакцинацией усугубление заболевания и связанное с вакцинацией усугубление заболеваний органов дыхания; − оценка безопасности вакцины в контексте испытаний фазы 4, особенно для лиц пожилого возраста и лиц с сопутствующими заболеваниями. • Эффективность вакцины: − для взрослых лиц, по результатам исследований после выдачи разрешения; − для лиц в возрасте 50 лет и старше; − для лиц с сопутствующими заболеваниями; − для беременных; − корреляты начальной защиты (серонегативные и серопозитивные лица) и корреляты продолжительности защиты; − в отношении вызывающих озабоченность циркулирующих и будущих вариантов вируса; − с течением времени и в отношении возможности продления срока защиты с помощью дополнительных доз; − в отношении снижения передачи SARS-CoV-2 и выделения вируса; − оценка и отчетность по случаям инфекции после вакцинации и информация о вирусных последовательностях; − в отношении трансмиссии вируса и непрямой защиты невакцинированных лиц; Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -13- − в отношении постковидных состояний (последствия инфекции SARS-COV-2 после прохождения острого периода заболевания), включая осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, когнитивные расстройства, психические расстройства и т.д. • Подгруппы населения: − исследования по безопасности вакцины для беременных и кормящих женщин; − исследования по иммуногенности и безопасности вакцины для лиц младше 18 лет; − данные по безопасности вакцинации для лиц с иммунодефицитными состояниями, включая инфицированных ВИЧ лиц и лиц с аутоиммунными заболеваниями; − исследования по оценке необходимости и сроков введения дополнительных доз лицам, для которых иммуногенность вакцины может быть снижена, таким как лица с иммунодефицитными состояниями, инфицированные ВИЧ лица и пожилые лица. • Материально-техническое обеспечение вакцинации: − исследования иммуногенности и безопасности совместного введения с другими вакцинами, включая вакцины против гриппа и пневмококковые вакцины; − безопасность, иммуногенность и влияние отсроченной второй дозы; − исследования взаимозаменяемости и «смешивания и сопоставления» внутри и между платформами вакцин против COVID-19. • Варианты вируса: − глобальный надзор за эволюцией вируса и влиянием вирусных вариантов на эффективность вакцины в целях поддержки обновления вакцин; − моделирование с целью выявления компромиссов при использовании вакцин с пониженной эффективностью против новых вариантов вируса; − исследования эффективности вакцины в отношении вирусных вариантов. Источники финансирования Члены СКГЭ и члены рабочей группы СКГЭ не получают никакого вознаграждения от организации за любую работу, связанную с СКГЭ. Секретариат СКГЭ финансируется за счет основных взносов в ВОЗ. Выражение благодарности Настоящий документ был подготовлен при консультациях с Внешними экспертами: действующими членами (СКГЭ) и Рабочей группой СКГЭ по вакцинам против COVID-19. ВОЗ: Tarang Sharma, Annelies Wilder-Smith, Melanie Marti, Shalini Desai, Joachim Hombach. ВОЗ продолжает внимательно следить за ситуацией на предмет любых изменений, которые могут повлиять на данное временное руководство. По мере изменения каких-либо факторов ВОЗ опубликует дополнительную обновленную информацию. В противном случае срок действия данного временного руководства истечет через два года с момента его публикации. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -14- Список литературы 1. Guidance for the development of evidence-based vaccination recommendations. Geneva: World Health Organization 2017 (https://www.who.int/publications/m/item/guidance-for-the-development-of-evidence-based-vaccine-related- recommendations, accessed 7 July 2022). 2. Evidence to recommendations for COVID-19 vaccines: evidence framework: a framework to inform the assessment of evidence and formulation of subsequent COVID-19 vaccine recommendations, 10 December 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-SAGE-Framework-Evidence- 2020-1, accessed 7 July 2022). 3. SAGE roadmap for prioritizing uses of COVID-19 vaccines. Geneva: World Health Organization (https://www.who.int/news/item/21-01-2022-updated-who-sage-roadmap-for-prioritizing-uses-of-covid-19-vaccines, accessed 7 July 2022). 4. SAGE values framework for the allocation and prioritization of COVID-19 vaccination. Geneva: World Health Organization 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/who-sage-values-framework-for-the-allocation-and- prioritization-of-covid-19-vaccination, accessed 7 July 2022). 5. Considerations for evaluation of COVID-19 vaccines (Revised). Points to consider for manufacturers of COVID-19 vaccines. Geneva: World Health Organization; 2022 (https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Considerations_Assessment_Covid- 19_Vaccines_v30March2022.pdf, accessed 4 August 2022). 6. COVID-19 vaccine trial designs in the context of authorized COVID-19 vaccines and expanding global access: ethical considerations. In: Policy Brief. Geneva; 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Policy-brief- Vaccine-trial-design-2021.1, accessed 7 July 2022). 7. MHRA. Summary of Product Characteristics for COVID-19 Vaccine Valneva. London: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency; 2022 (https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1069169/COVID- 19_Vaccine_Valneva_SmPC_-_final.pdf, accessed 7 July 2022) 8. EMA. Summary of product characteristics - Valneva COVID-19 vaccine. European Medicines Agency; 2022 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-inactivated-adjuvanted-valneva-epar- product-information_en.pdf, accessed 7 July 2022). 9. Lazarus R, Querton B, Corbic I, Jaramillo JC, Dubischar K, Krammer M et al. Pivotal Immune-Bridging Study of the Inactivated Whole-Virus COVID-19 Vaccine VLA2001: A Phase 3, Randomized Controlled Clinical Trial in Adults Using Adenoviral Vector Vaccine AZD1222 as a Comparator. Randomized Controlled Clinical Trial in Adults Using Adenoviral Vector Vaccine AZD1222 as a Comparator. Lancet Infect Dis. Принято в печать в 2022 г. 10. Valneva. Valneva Announces Positive Homologous Booster Data for Inactivated, Adjuvanted COVID-19 Vaccine Candidate VLA2001. France2022 (https://valneva.com/press-release/valneva-announces-positive-homologous-booster- data-for-inactivated-adjuvanted-covid-19-vaccine-candidate-vla2001/#_ftn1, accessed 7 July 2022). 11. Munro APS, Janani L, Cornelius V, Aley PK, Babbage G, Baxter D et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;398:2258-76. 12. Valneva. Valneva Initiates Heterologous Booster Trial of Inactivated, COVID-19 Vaccine Candidate. France2022 (https://valneva.com/press-release/valneva-initiates-heterologous-booster-trial-of-inactivated-covid-19-vaccine- candidate/, accessed 7 July 2022). 13. Valneva. Valneva’s Inactivated COVID-19 Vaccine Candidate Shown to Neutralize Omicron Variant. France2022 (https://valneva.com/press-release/valnevas-inactivated-covid-19-vaccine-candidate-shown-to-neutralize-omicron- variant/, accessed 7 July 2022). 14. Izikson R, Brune D, Bolduc J, Bourron P, Fournier M, Moore T et al. Safety and immunogenicity of a high-dose quadrivalent influenza vaccine administered concomitantly with a third dose of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in adults ≥ 65 years of age: a Phase II, open-label study. 2021. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00557-9. 15. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020;370:m3320. doi: 10.1136/bmj.m3320. 16. Chinn J, Sedighim S, Kirby KA, Hohmann S, Hameed AB, Jolley J et al. Characteristics and Outcomes of Women With COVID-19 Giving Birth at US Academic Centers During the COVID-19 Pandemic. JAMA Network Open. 2021;4:e2120456-e. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.20456. Предварительные рекомендации по применению инактивированной вакцины Valneva VLA2001 против COVID-19 -15- 17. CDC. Adjuvants and Vaccines. CDC; 2022 (https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html, accessed 7 July 2022). 18. Kushner T, Huang V, Janssen R. Safety and immunogenicity of HepB-CpG in women with documented pregnancies post-vaccination: A retrospective chart review. Vaccine. 2022;40:2899-903. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.04.027. 19. WHO. Interim recommendations for an extended primary series with an additional vaccine dose for COVID-19 vaccination in immunocompromised persons. 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV- vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons, accessed 7 July 2022). 20. Hall VG, Ferreira VH, Ku T, Ierullo M, Majchrzak-Kita B, Chaparro C et al. Randomized Trial of a Third Dose of mRNA-1273 Vaccine in Transplant Recipients. N Engl J Med. 2021;385:1244-6. doi: 10.1056/NEJMc2111462. 21. Bates Timothy A, McBride Savannah K, Leier Hans C, Guzman G, Lyski Zoe L, Schoen D et al. Vaccination before or after SARS-CoV-2 infection leads to robust humoral response and antibodies that effectively neutralize variants. Science Immunology.0:eabn8014. doi: 10.1126/sciimmunol.abn8014. 22. WHO, UNICEF, UNESCO. Considerations for school-related public health measures in the context of COVID-19: annex to considerations in adjusting public health and social measures in the context of COVID-19, 14 September 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/334294, accessed 7 July 2022). 23. Всемирная организация здравоохранения. Положение о передовой практике использования вторых бустерных доз вакцин против COVID-19, допущенных к применению в чрезвычайной ситуации: 18 августа 2022. г. Копенгаген: Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро; 2022 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/363038, по состоянию на 13 декабря 2022 г.). © Всемирная организация здравоохранения 2022 г. Некоторые права защищены. Данная работа доступна в рамках лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Originally issued in English by the World Health Organization HQ in Geneva, under the title Interim recommendations for use of the Valneva VLA2001 vaccine against COVID 19: interim guidance, first issued 18 August 2022. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/vaccines/SAGE_recommendation/VLA2001/2022.1