[The carcinogenic effects of tobacco. Monatsschrift für Krebsbekämpfung Vol. 8, Issue 5, 1940]

497Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics 498 Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics 499Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics 500 Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n Th e Ca rc in og en ic E ff ec ts o f T ob ac co A su m m ar y of n um er ou s e xp er im en ts ca rr ie d ou t a t t he C an ce r I ns tit ut e in B ue no s Ai re s w hi ch p ro vi de e vi de nc e fo r t he c ar ci no ge ni c eff ec t o f t ob ac co sm ok in g. Pr of es so r D r. A . H . R of fo Ev en a c ur so ry g la nc e at th e ca nc er st at ist ic s f or a ll co un tr ie s s ho w s t he c ur re nt ly w el l kn ow n fa ct th at , w hi le th e nu m be rs o f c as es o f c an ce rs o th er th an th ro at c an ce r h av e ei th er o nl y slo w ly in cr ea se d or d ec re as ed ( ev en if o nl y te m po ra lly o r to a v er y sm al l ex te nt ), di stu rb in gl y, th e n um be r o f c as es of lu ng ca nc er h as in cr ea sed . W e ob se rv ed th is tre nd se ve ra l y ea rs a go in o ur c lin ic b ef or e w e co ul d co nfi rm it sta tis tic al ly a nd it c oi nc id ed w ith a no th er o bs er va tio n: th at lu ng a nd th ro at c an ce r ar e ex tra or di na ril y ra re a m on g w om en . A t hi rd s ta tis tic al ly p ro ve n fa ct w as t ha t 95 % of p at ien ts w ith lu ng o r t hr oa t c an ce r w er e h ea vy sm ok er s. Th e fa ct th at th e ba d ha bi t o f to ba cc o sm ok in g ha s n ot y et b ee n ta ke n up b y w om en in o ur so ci et y ex pl ai ns w hy th is ca nc er is so in fre qu en t a m on g th em ; f ur th er m or e, th e fe w c as es o f t hr oa t c an ce r t ha t w e ha ve o bs er ve d am on g w om en in o ur in sti tu te a ll in vo lv ed h ea vy sm ok er s. H er e ar e so m e sta tis tic s f ro m o ur w or k w hi ch il lu str at e th es e co nc lu sio ns : I. D ea th s d ue to c an ce r a lo ng th e “s m ok er ’s hi gh w ay ” 19 26 . . . . . . . . 1 48 19 34 . . . . . . . . 49 6 19 27 . . . . . . . . 2 00 19 35 . . . . . . . . 46 8 19 28 . . . . . . . . 2 07 19 36 . . . . . . . . 49 8 19 32 . . . . . . . . 3 35 19 37 . . . . . . . . 51 3 19 33 . . . . . . . . 3 97 II . St at ist ic al e xc er pt sh ow in g ca nc er d ea th s a cc or di ng to si te a nd se x 19 32 19 33 19 34 19 35 M . F. M . F. M . F. M . F. Th ro at 11 5 1 11 9 5 10 5 3 12 6 7 Lu ng 15 0 30 18 7 51 18 8 48 19 6 57 M on at sc hr ift f. K re bs be kf g. , 1 94 0, is su e 5. M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n Th es e ob se rv at io ns m ad e th e ca rc in og en ic e ffe ct o f to ba cc o fa irl y ob vi ou s. H ow ev er , t hi s h yp ot he sis w as b as ed o n cl in ic al o bs er va tio ns , a nd n ee de d to b e pr ov ed ex pe rim en ta lly . O ve r t he p as t f ew y ea rs w e ha ve p ro vi de d su ch p ro of th ro ug h a se rie s o f e xp er ipp m en ta l s tu di es a nd p re se nt a sh or t o ve rv ie w h er e. In M ar ch 1 93 0, m y ar tic le “ Ex pe rim en ta l t ob ac co le uk op la ki a” a pp ea re d (1 ). (B as ed o n ou r c lin ic al o bs er va tio ns , w e be lie ve th at le uk op la ki a is a cl ea r p re ca nc er ou s fo rm ). Th e r ab bi ts us ed in th e e xp er im en ts w er e e xp os ed to to ba cc o sm ok e, si nc e p re vi pp ou s e xp er im en ts ha d al re ad y sh ow n th at n ic ot in e o r w ho le to ba cc o ex tr ac t d id n ot h av e a ca nc er pp ro du ci ng e ffe ct . Th e an im al s w er e di vi de d in to th re e gr ou ps . Th e gu m s o f t he ra bb its in tw o of th e g ro up s ( 2) w er e fi rs t m od ifi ed b y be in g tre at ed w ith ch ol es te ro l. Th e g um s o f a ll th e an im al s w er e t he n ex po se d to to ba cc o sm ok e f or 3 m in ut es p er d ay b y m ea ns o f a w at er pu m p. Th e r es ul t w as th e c le ar fo rm at io n of le uk op la ki a, w he re by th e l es io ns ap pe ar ed ea rli er a m on g th e an im al s t re at ed w ith c ho le ste ro l. In Ju ly o f t he sa m e y ea r ( 19 30 ), I p ub lis he d th e r es ul ts of o th er ex pe rim en ts un de r th e tit le “ C ar ci no m a in ra bb its c au se d by to ba cc o” (3 ). To m ak e th e ex pe rim en ta l c on di tio ns a s s im ila r a s p os sib le to th os e of a sm ok er , w e ex tr ac te d th re e pr od uc ts fro m th e to ba cc o sm ok e: 1. An a qu eo us s ol ut io n ob ta in ed b y pa ss in g th e to ba cc o sm ok e th ro ug h co ld w at er ; 2. A pr od uc t o bt ai ne d fro m th e n ic ot in e s ol ut io n pr od uc ed b y e th er –c hl or of or m ex tr ac tio n of th e fir st so lu tio n ab ov e; 3. A pr od uc t r es ul tin g fro m th e di sti lla tio n of th e re sid ue . Th e e xp er im en ta l a ni m al s w er e d iv id ed in to th re e g ro up s o f 1 0 ra bb its an d th e i nt er io r su rfa ce o f e ac h of th ei r e ar s w as p ai nt ed , r es pe ct iv el y, w ith o ne o f t he ab ov e t es t s ol ut io ns ev er y se co nd d ay . B ef or e b ei ng th us p ai nt ed , t he in te rio r o f t he ea rs o f e ac h an im al w as fir st sp ra ye d w ith a 5 % a qu eo us so lu tio n of c ho le ste ro l. In t he fi rs t gr ou p, t re at ed w ith t he fi rs t so lu tio n, o ne a ni m al s ho w ed s ig ns o f ca rc in om a af te r 8 m on th s a nd d ie d on e m on th la te r. An a dd iti on al 7 a ni m al s i n th is gr ou p di ed fr om c hr on ic p oi so ni ng . W e di d no t o bs er ve a ny tu m or s i n th e se co nd a nd th ird g ro up s, ho w ev er , s om e of th e an im al s d ie d of c hr on ic p oi so ni ng . Pu rs ui ng th e lin e of th in ki ng p ro vo ke d by th is w or k, w e co nd uc te d a fu rt he r se rie s of e xp er im en ts w he re by w e ex po se d th e in te rio r su rfa ce o f t he r ab bi ts’ e ar s to w ho le to ba cc o sm ok e. O ne r ab bi t d ev el op ed le sio ns a fte r th re e ye ar s, th e pr od uc t o f a pr ol ifi c sim pl e ne op la sti c pr oc es s. Th is is de sc rib ed in d et ai l i n th e pu bl ic at io n “Th e de ve lo pm en t o f c ar ci no m a in a sm ok in g ra bb it” (4 ) ( 19 31 ). 501Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n Th es e l as t t w o stu di es p ro ve th e c ar ci no ge ni c e ffe ct o f t he co m bu sti on p ro du ct s o f to ba cc o an d th e ha rm le ss e ffe ct o f n ic ot in e w ith re sp ec t t o ca nc er fo rm at io n. W e ha ve a lso o bs er ve d cl in ic al ly th at b la dd er c an ce r, w hi ch is v er y w id es pr ea d, oc cu rs a lm os t e xc lu siv el y am on g m en , w hi ch w e b el ie ve is re la te d to to ba cc o sm ok in g. W e w er e ab le to c on fir m th is ex pe rim en ta lly a nd p ub lis he d ou r fi nd in gs in S ep te m be r 19 31 in “ Th e ro le o f t ob ac co in b la dd er c an ce r” (5 ). In A ug us t 1 93 6, m y f un da m en ta l w or k in th is ar ea ap pe ar ed in o ur B ul let in u nd er th e t itl e “ To ba cc o as a ca rc in og en ic ag en t” (6 ). Th er ei n, af te r s um m ar izi ng o ur p re vi ou s cl in ic al a nd la bo ra to ry re su lts , I d es cr ib e a ne w se rie s o f e xp er im en ts an d th ei r r es ul ts. Th is tim e w e d id n ot u se to ba cc o sm ok e o r i ts pr od uc ts. In ste ad , u sin g fra cti on al di sti lla tio n, w e se pa ra te d th re e pr od uc ts fro m th e to ba cc o its el f. Th e fir st pr od uc t w as o bt ai ne d at a te m pe ra tu re o f 1 00 ° C . Th e sec on d pr od uc t w as o bt ai ne d by g ra du al ly in cr ea sin g th e te m pe ra tu re fr om 12 0 °C to 3 50 °C . Th e th ird p ro du ct w as o bt ai ne d by fu rt he r he at in g th e re sid ue ; l ik e th e se co nd pr od uc t, it is a vi sc ou s, bl ac kp br ow n ta r, on ly so m ew ha t t hi ck er a nd d ar ke r. U sin g an ot he r s er ie s o f 3 0 ra bb its , w e pa in te d th e in te rio r s ur fa ce o f t he e ar s o f ea ch g ro up w ith o ne o f t he se th re e pr od uc ts. W e fo un d th e fo llo w in g re su lts : 1. Th e fir st pr od uc t c au se d no le sio ns . 2. Th e s ec on d pr od uc t y ie ld ed le sio ns in ab ou t 9 8% o f t he ra bb its . A lre ad y a fte r 7 m on th s s m al l p ap ill om as ap pe ar ed o n th e p ai nt ed ar ea s i n so m e o f t he an im al s an d la te r b ec am e ca rc in og en ic . 3. Th e t hi rd p ro du ct a lso y ie ld ed th e s am e k in d of le sio ns b ut fe w er , s o th at th e las t t w o pr od uc ts re su lte d, o n av er ag e, in ca nc er s i n ab ou t 9 5% o f t he ra bb its . Th is m ak es it c om pl et el y cl ea r t ha t, 1) to ba cc o is hi gh ly c ar ci no ge ni c, a nd 2 ) t ha t t hi s is a pr op er ty o f t he to ba cc o ta r ob ta in ed fr om d ist ill at io n at te m pe ra tu re s o f 3 50 ° C an d hi gh er . 3 ) N ic ot in e d oe s n ot p la y a r ol e i n th is re sp ec t b ec au se it d ec om po se s b el ow 10 0° C a nd th er e ar e on ly ra re ly tr ac es o f i t e ve n in th e fir st pr od uc t. 4) C he m ic al a nd sp ec tro gr ap hi c a na ly se s o f t ob ac co le ad u s t o be lie ve th at it co nt ai ns th e s am e o r a si m ila r su bs ta nc es as th e h yd ro ca rb on s o bt ai ne d by d ist ill at io n of co al , p ar tic ul ar ly as th e e ffe ct of th e to ba cc o ta r i s t he sa m e as th at o f c oa l t ar . Re in fo rc in g an d ex pa nd in g th e r es ul ts pr es en te d he re is th e w or k do ne at o ur in sti pp tu te a nd p ub lis he d by A . E . R off o (jr .) in S ep te m be r 1 93 7 as “ Sp ec tro gr ap hi c an al ys is of th e d er iv at iv es d ire ct ly d ist ill ed fr om to ba cc o” (7 ). Th e a na ly sis w as d on e o n a v ar ie ty of to ba cc o ty pe s ( G er m an , I ta lia n, T ur ki sh , E gy pt ia n, H av an a [fr om th e Ar ge nt in ea n pr ov in ce o f C or rie nt es ], K en tu ck y an d ch ew in g to ba cc o) . Th e to ba cc o w as h ea te d in cl os ed re to rt s: a) to 1 00 °C , b ) f ro m 1 00 °C to 3 50 °C , a nd c) th en fr ac tio na lly d ist ill ed fro m 8 5° C to 3 20 °C . I n al l t hr ee c as es , a bs or pt io n ba nd s a pp ea re d in th e sa m e re gi on of th e ul tr av io le t s pe ct ru m a s t ho se o f c ar ci no ge ni c hy dr oc ar bo ns . Th is pr ov id ed sp ec pp tro gr ap hi c ev id en ce th at th e hy dr oc ar bo ns d ist ill ed fr om th e to ba cc o ta r o f t he ty pe s lis te d ab ov e co nt ai n co nd en se d be nz en e nu cl ei . In o ur w or k “B lo nd to ba cc o as a ca rc in og en ic su bs ta nc e” (8 ) ( 19 38 )1 , w e p ai nt ed th e ea rs o f o ur te st a ni m al s w ith th e ta r d ist ill ed fr om b lo nd to ba cc o w ith th e fo lpp lo w in g re su lts : 1. Bl on d to ba cc o no t o nl y pr od uc ed a la rg er a m ou nt o f t ar th an d ar k to ba cc o bu t a lso w as m uc h m or e t ox ic . F or th es e t w o re as on s, bl on d to ba cc o is m uc h m or e ha rm fu l t ha n da rk to ba cc o. 2. Bl on d to ba cc o ta r ha s e xa ct ly th e sa m e ca rc in og en ic e ffe ct a s t ha t o bt ai ne d fro m d ar k to ba cc o. I a sc rib e t he ca rc in og en ic eff ec t o f t he ta r f ro m th is to ba cc o to th e p re se nc e o f s ub sta nc es co nt ai ni ng co nd en se d be nz en e n uc le i b el on gi ng to th e a ro m at ic h yd ro ca rb on se rie s, as al re ad y m en tio ne d. W e ha ve st ud ie d th e ul tr av io le t a bs or pt io n; e ve n w ith v er y di lu te d so lu tio ns , b an ds ap pe ar at 3 ,8 70 Å , w hi ch co rr es po nd to th e a bs or pt io n sp ec tr um o f t he hy dr oc ar bo ns m en tio ne d ab ov e. In ad di tio n, th e s ub sta nc e i s c ha ra ct er ize d by a str on g flu or es ce nc e ra ng in g fro m d ar k bl ue to v io le t, co rr es po nd in g to 1 :2 b en zo py re ne , 1 :2 be nz an th ra ce ne a nd 1 :2 :5 :6 pd ib en za nt hr ac en e. In co nc lu sio n, w e w ou ld li ke to m en tio n th at th e e xp er im en ta l r es ul ts at tr ib ut in g str on g ca rc in og en ic p ro pe rt ie s to li gh t to ba cc o al so h ig hl ig ht t he n ec es sit y of t ak in g pr ev en tiv e m ea su re s a ga in st ca nc er b y s te m m in g t ob ac co u se , p ar tic ul ar ly am on g w om en , w ho h av e re ce nt ly b eg un sm ok in g bl on d to ba cc o in p ar tic ul ar . In S ep te m be r 1 93 8, I pu bl ish ed th e re su lts o f o th er e xp er im en ts w hi ch p ro ve d, as th e t itl e i tse lf sta te s, “Th e c ar ci no ge ni c c om po ne nt o f v ar io us to ba cc o ta rs” (9 ). I h av e su m m ar iz ed th e re su lts o f t hi s e xp er im en ta l r es ea rc h as fo llo w s: 1. Th e t ar s o f 9 d iff er en t t yp es o f t ob ac co al l h av e c ar ci no ge ni c e ffe ct s; so m e t yp es ca us e a ve ry h ig h pe rc en ta ge o f t um or s – u p to 1 00 % . 2. Al l h av e ca rc in og en ic e ffe ct s; ho w ev er , t he in te ns ity d ep en ds o n pl an t v ar ie ty . 3. Th e ca rc in og en ic e ffe ct is st ro ng es t i n th e Tu rk ish , E gy pt ia n, K en tu ck y an d ch ew in g to ba cc os ; t he se ar e f ol lo w ed b y th e o th er to ba cc o ty pe s, w hi ch n ev er pp th el es s c au se c an ce r i n m or e th an 5 0% o f t he te st an im al s. 4. Th e de ve lo pm en t o f l es io ns o cc ur re d in th e sa m e w ay in a ll an im al s: hy pe rpp ke ra to sis → p ap ill om a → sq ua m ou s c el l c ar ci no m a. 1 D s. M sc hr . 1 93 9, is su e 3, p . 7 5. S ch rif tw . 502 Bulletin of the World Health Organization | June 2006, 84 (6) Public Health Classics M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n M on at ssc hr ift fü r K re bs be kä m pf un g V ol . 8 , 1 94 0, Is su e 5 J. F. L eh m an ns V er la g, M un ic h/ Be rli n 5. To a ch ie ve th es e re su lts , p ai nt in g ta r o n th e in ne r s ur fa ce o f t he e ar o f a ra bpp bi t e ve ry se co nd d ay is e no ug h; 1 00 to 1 50 m l t ar is n ee de d fo r a c om pl et e ca rc in om a to o cc ur . 6. Th e c ar ci no ge ni c p ro pe rt y o f t ob ac co ta r a nd co al ta r, w hi ch w e p ro ve d ex pe ripp m en ta lly , i nd ic at es th e ne ce ss ity o f t ac kl in g ca nc er p re ve nt at iv el y by a ct iv el y su pp or tin g th e fig ht a ga in st sm ok in g. If on ly 1 00 gr am s o f t ar is n ee de d to ca us e v ar io us ca rc in og en ic tu m or s i n ra bb its w ith in 9 to 1 0 m on th s, it is ea sy to im ag in e t he ri sk to an av er ag e s m ok er w ho sm ok es o ne k ilo o f to ba cc o pe r m on th , o r t he eq ui va le nt o f a pp ro xi m at el y 7 0 m l o f t ar . I n ot he r w or ds , 8 40 m l o f t ar an nu al ly o r 8 li te rs o f t ar in 1 0 ye ar s c oa t t he m uc ou s m em br an es o f t he m ou th , la ry nx , t hr oa t, an d lu ng s, w hi ch a re b io lo gi ca lly le ss re sis ta nt th an ra bb it sk in . O ur m os t r ec en t p ub lic at io n, fr om la st ye ar (1 93 9) , e nt itl ed “C ar ci no ge ni c b en zo pp py re ne fr om to ba cc o ta r” (1 0) , p ur su ed th e a lre ad y m en tio ne d ta sk o f i so la tin g t he ac tu al ca rc in og en ic c om po ne nt in th e to ba cc o ta r. W e su cc ee de d in o bt ai ni ng a d ist ill at io n pr od uc t f ro m to ba cc o ta r, ha vi ng th e s pe ct ro gr ap hi c c ha ra ct er ist ic s a nd fl uo re sc en ce o f 1: 2 be nz op yr en e. F ur th er m or e, w e pr ov ed in o ur a ni m al e xp er im en ts th at : 1. Th is pr od uc t i s h ig hl y ca rc in og en ic ; i t c au se s c ar ci no m as w hi ch a re in va siv e, m et as ta tic a nd a gg re ss iv e; 2. Th e m aj or ity o f t he a ni m al s d ie d w ith in 1 to 2 y ea rs o f s ta rt in g th e ex pe ripp m en t; 3. Th e fi rs t l es io ns ap pe ar ed ea rli er th an th os e c au se d by to ba cc o ta r i n its cr ud e fo rm ; 4. Ba se d on th es e ex pe rim en ta l r es ul ts, w e be lie ve th at th e str on g ca rc in og en ic eff ec t o f c ru de to ba cc o ta r, w hi ch c on sis ts of n um er ou s s ub sta nc es , i s d ue to th e to ba cc o be nz op yr en e. [M sc hr . K re bs be kp fg . 1 94 0, is su e 5. ] In c on cl us io n I w ou ld li ke t o re pe at t ha t th e nu m er ou s an im al e xp er im en ts co nd uc te d at o ur in sti tu te h av e pr ov ed th e ca rc in og en ic e ffe ct o f t ob ac co a nd o f t he to ba cc o be nz op yr en e co nt ai ne d in th e to ba cc o ta r. A di re ct c on se qu en ce o f t hi s i s t he ne ed to e ne rg et ic al ly c am pa ig n ag ai ns t t he b ad h ab it of sm ok in g (L ic ki nt , D re sd en ) a s a pr ev en ta tiv e m ea su re a ga in st ca nc er . O ur e xp er im en ts al so p ro vi de a n an sw er to th e fre qu en tly a sk ed q ue sti on a s t o w hy al l s m ok er s d o no t d ie o f c an ce r: th e s ec on d fa ct or n ec es sa ry fo r t he d ev el op m en t o f ca nc er is th e g en et ic p re di sp os iti on to it , w hi ch , f or tu na te ly, is n ot p re se nt in al l p eo pl e ju st as it is n ot p re se nt in al l a ni m al s. Bu t a g en et ic p re di sp os iti on ca n be in flu en ce d by m an y th in gs a nd a s s oo n as th e co nd iti on h as b ee n m et , a sm ok er d ie s o f c an ce r. Re fe re nc es : 1. R off o, A .H .: Bu ll. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s, 19 30 , N r. 23 , p . 1 30 .— 2 . i bi d: Bu ll. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s, 19 30 , N r. 25 , p . 1 20 3. — 3 . i bi d: B ul l. In sti t. M ed . E xp er . o f B ue no s Ai re s, N r. 24 , p . 5 01 , 1 93 0; c f. K re bs fo rs ch g. 1 93 1, v ol . 3 3, iss ue 4 . – 4 . i bi d: B ul l. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s 1 93 1, N r. 28 , p . 5 45 . – 5 . ib id : B ul l. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s 1 93 1, N r. 27 , p . 2 77 . – 6 . i bi d: B ul l. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s 1 93 6, N r. 42 , p . 2 87 ; – D tsc h. M ed . W sc hr . 1 93 7, N r. 33 , p . 1 26 7. – 7 . R off o, A . E . ( jr. ): Bu ll. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s 1 93 7, N r. 45 , p . 3 11 . – 8 . R off o, A . H .: Bu ll. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s1 93 8, N r. 47 . p . 5 . – 9. ib id : B ul l. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s A ire s 1 93 8, N r. 48 , p . 3 49 ; – D tsc h. M ed . W sc hr . 1 93 9, N r. 24 fr om 1 6 Ju ne 1 93 9. — 1 0. ib id : B ul l. In st. M ed . E xp er . o f B ue no s Ai re s 1 93 9, N r. 50 a nd c f. K re bs fo rs ch g. 1 93 9, v ol . 4 9, is su e 5, p . 5 88 .