Preface

PREFACE Every day, millions of doses of antimalarials are prescrbed and sold to persons seeking care for themselves or their children at hospitals, health centres, pharmacies or shops, or from community health providers and traditional healers. Self-medication is also very common. The development costs associated with a single antimalarial drug can be as high as US$ 300 million and it can take over 10 years from the point at which a lead has been identified until a drug is registered. Much effort is spent on basic research and pre-registration development of new candidate products. Nevertheless, in view of the importance of formulation, taste, tablet size, packaging, package inserts and advice to the patient in ensuring drug efficacy, it is surprising that little effort is made to ensure early and complete use of registered treatment regimens. In 1993, the UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases set up a Task Force on Improved Use of Antimalarials, whose mandate was to identify and test ways and means for rationalizing and improving the home treatment of malaria with existing oral antimalarials. Research interventions were implemented in six South-east Asian countries that had the highest rates of antimalarial multidrug resistance in the world. Treatment regimens varied from 5-day (8 tablet) combinations of artesunate and mefloquine to a 7-day (49 tablet) course of quinine + tetracycline. In these countries, the ministries of health were concerned that a consistent and joint policy should be developed to improve the use of existing antimalarals. The Task Force provided a forum for identifying problem areas and establishing whether these could be tackled through small but potentially important changes in the delivery of drugs in the private sector. Motivation was high, since the last weapon in the malaria armamentarium - qinghaosu (artemisinin) derivatives- was already being deployed in some of the countries for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. The results of these research interventions are described in this supplement to the Bulletin of the World Health Organization. Among the approaches reported are the following: - the introduction of a subsidized system for providing combination drugs for treatment of uncomplicated P. falciparum malaria; - an unsubsidized package of drug combination treatment, with dose compartments for each day's treatment; - the introduction of new dose-specific blister packs for chloroquine/primaquine treatment of vivax malaria; - community-based health-education interventions focusing on full compliance; - development of a methodology for the measurement of compliance with short-course drugs through the use of a pharmacological marker; and - quantification of the variation in drug quality of artemisinin derivatives sold for the treatment of malaria. User-friendly packaging of drugs by dose worked best. The packaging concentrated on two simple but important elements- the dose to be taken at each time point (whether of a single drug or drug combination) and provision of simple nonmedical information to patients. In short, it concentrated on what was most practical for the patient to do and to know. Provision of simple information to the patient produced results. In measuring compliance, pharmacological markers were useful for providing information on whether the patient complied with full or partial treatment; the simpler method of spiking the critical dose with a marker that could be identified in urine worked better than spiking each dose and determining plasma levels. Offers of subsidies for drug combinations were not successful. Patients preferred to pay the full price for drugs rather than incur the inconvenience of redeeming a voucher. In community-based communication interventions the focus was on changing purchasing behaviour. For individuals who bought a full regimen, the proportion of persons who took the full regimen and reduced their use of inappropriate or dangerous drugs doubled. Serious questions were raised about the ability of countries to monitor drug quality. All antimalarials randomly collected from malaria-endemic areas revealed an unacceptably low drug content. WHO Bulletin OMS. Vol. 76, Suppl 1, 1998 5 Preface The work of the Task Force, in addition to providing practical solutions to real problems, generated new interest in applied research on drug use. Within the region, there were increased grant applications for malaria-related research and research capability strengthening from the countries involved. Outside the study region, primarily in Africa, where the burden of malaria mortality is greater, the efficacy of packaging of antimalarials in ensuring early and complete treatment is now being tested on a much larger scale under the aegis of the Task Force on Home Management of Malaria in Africa. The approach adopted in the interventions - problem-solving with national research teams and WHO regional staff, and with country support - yielded benefits. By involving all parties with an interest in this endeavour, within WHO and in the region and countries, the goal was targeted and the research design simplified to yield essential information. This was an important lesson and remains a challenge for the future. WHO Bulletin OMS. Vol. 76, Suppl 1, 19986 PREFACE Chaque jour, des millions de doses d'antipaludiques sont prescrites et vendues a des personnes qui d6sirent un traitement pour elles-mbmes ou leurs enfants, dans les hopitaux, les centres de sante, les pharmacies ou les 6choppes, par des agents de sante communautaires ou encore par des tradipraticiens. L'automedication est predominante. Les coOts de developpement des antipaludiques peuvent atteindre USD 300 millions pour une seule molecule et iH peut s'ecouler plus de dix annees entre l'identification d'une filiere therapeutique et l'homologation du m6dicament qui en est issu. D'importants efforts sont consacres A la recherche fondamentale et au d6veloppement pre-homologation de nouveaux produits. Neanmoins, 6tant donne le role que jouent des facteurs tels que la formulation, le gout du produit, la taille des comprimes, le conditionnement, la notice et les conseils donnes au malade dans l'efficacite d'un medicament, il est surprenant que l'on s'efforce aussi peu d'assurer l'observance precoce et compIte du sch6ma th6rapeutique homologue. En 1993, le Programme special PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales a cree un Groupe special sur l'amelioration de l'utilisation des antipaludiques, charge de trouver et d'essayer des moyens de rationaliser et d'ameliorer le traitement du paludisme a domicile avec les antipaludiques oraux existants. Des interventions experimentales ont 6te mises en oeuvre dans les six pays d'Asie du Sud-Est ayant le taux le plus elev6 au monde de polypharmacoresistance aux antipaludiques. Les schemas th6rapeutiques allaient de 5 jours (8 comprimes) d'associations d'art6sunate et de m6floquine a 7 jours (49 comprim6s) de quinine + tetracycline. Dans ces pays, les ministeres de la sante' etaient conscients du fait qu'une politique coh6rente et conjointe devait etre 6laboree en vue d'ameliorer l'utilisation des antipaludiques existants. Le Groupe sp6cial a servi de forum en vue d'identifier les secteurs posant des problemes et de d6terminer si ceux-ci pouvaient etre resolus grace a des changements d'ampleur limitee mais d'une grande importance potentielle dans la dispensation des medicaments dans le secteur prive. 11 a rencontr6 une forte motivation du fait que les demieres ressources de l'arsenal therapeutique contre le paludisme, les deriv6s du qinghaosu, etaient deja en cours de deploiement dans certains de ces pays pour le traitement du paludisme a Plasmodium falciparum non complique. Les resultats de ces interventions sont publies dans le present supplement du Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sant6. Parmi les approches rapportees figurent: * I'adoption d'un systeme subventionn6 pour la fourniture d'associations medicamenteuses contre le paludisme a P. falciparum non compliqu6; * un conditionnement non subventionne pour les associations m6dicamenteuses, avec une presentation en compartiments contenant la dose journaliere de medicaments; * I'adoption d'un nouveau conditionnement sous plaquettes thermoformees ("blister") contenant les doses requises pour le traitement du paludisme a vivax par la chloroquine/primaquine; * des interventions d'education sanitaire au niveau de la communaute en faveur d'une observance totale du traitement; * 1'elaboration d'une methodologie de mesure de l'observance des schemas th6rapeutiques courts au moyen d'un marqueur pharmacologique; * une quantification des differences de qualite des derives de l'art6misinine vendus pour le traitement du paludisme. Les meilleurs r6sultats ont ete obtenus avec le conditionnement des m6dicaments par dose, facile a utiliser par le malade. Cette approche reposait sur deux el6ments simples mais importants, la dose a prendre a un moment donne (qu'il s'agisse de plusieurs comprimes de medicaments ou d'une association medicamenteuse), et la foumiture d'une information simple, dans un langage non m6dical, aux malades. En WHO Bulleffn OMS. Vol. 76, Suppl 1, 1998 Pr6face bref, elle etait axee sur la determination du mode d'emploi et de l'information les plus pratiques pour le malade. La foumiture d'une information simple a donn6 de bons resultats. Pour mesurer l'observance, l'utilisation de marqueurs pharmacologiques a permis de savoir si le malade observait un traitement complet ou parbel. La methode la plus simple, consistant A introduire dans la dose prncipale un marqueur pouvant Otre retrouv6 dans les urines, a donn6 de meilleurs r6sultats que le marquage de chaque dose suivi d'une d6termination des taux plasmatiques. Le subventionnement des associations medicamenteuses n'a pas donn6 de bons r6sultats. Les malades pr6feraient payer le pnx total des medicaments plut6t que de devoir effectuer des d6marches pour se faire rembourser par la suite. Les interventions portant sur la communication au niveau communautaire 6taient axees sur la modification des comportements d'achat. Parmi les personnes qui achetaient un traitement complet, la proportion de celles qui le prenaient integralement et utilisaient moins de m6dicaments inadapt6s ou dangereux 6tait multipli6e par deux. Des doutes serieux ont 6t6 6mis quant A I'aptitude des pays a controler la qualite des m6dicaments. Les 6chantillons d'antipaludiques pr6leves au hasard dans les regions d'endemie palustre avaient tous une teneur d'une insuffisance inacceptable en principe actif. Les travaux du Groupe sp6cial, outre le faft qu'ils ont apporte des solutions pratiques a des problbmes r6pis, ont engendr6 un regain d'int6r6t pour la recherche appliqu6e sur l'utilisation des medicaments. On a assist6 A une augmentation des demandes de subventions en provenance des pays de la region pour des travaux de recherche et pour le renforcement du potentiel de recherche dans le domaine du paludisme. En dehors de cette r6gion, essentiellement en Afrique, oCu le poids de la mortalit6 associ6e au paludisme est plus 6leve, 1'efficacite d'un conditionnement ad6quat des antipaludiques pour assurer que le traitement est pris A temps et int6gralement fait actuellement l'objet d'essais a une echelle beaucoup plus 6tendue sous l'6gide du Groupe sp4cial sur la prise en charge du paludisme A domicile en Afnque. L'approche adopt6e lors de ces interventions - r6solution des problemes avec les pays, des equipes nationales de recherche et des membres du personnel r6gional de l'OMS, et soutien aux pays- a donn6 de bons r6sultats. En inpliquant toutes les parties concemees, tant a l'OMS que dans les regions et les pays, il a et6 possible d'atteindre les objectifs et de simplifier les plans de recherche afin d'obtenir les informations essentielles. Ce qui fut une experience. riche d'enseignements est maintenant un defi pour l'avenir. WHO Bulletin OMS. Vol. 76, Suppl 1, 19988