Revue du projet macrofil - 1997

Onchocerciasis Control Programme in West Africa Programme de Lutte contre I'Onchocercose en Afrique de I'Ouest JOINT PROGRAMME COMMITTEE JPC - CCP COMITE CoNJoINT DU PRoGRAMMEOffice of the Chairman Bureau du président a COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Dix-huitième session Livemool. l-3 décembre 1997 Point 9 de l'ordre du jour provisoire JPC18.9 ORIGINAL : ANGLAIS Septembre 1997 REVUE DU PROJET MACROFTL - T997 , RE,VTIE DU PROJET MACROFIL . 1997 Résume analytique O Jusque-ici, la recherche d'un macrofilaricide n'a pas abouti. Toutefois, OCT/Macrofil a contribué à la découverte et au développement de médicaments contre les infections filariennes. I Macrofil a permis d'améliorer de façon significative les méthodes de conservation et de distribution des médicaments, leur expérimentation et évaluation, et les a élevés aux normes internationales de bonnes pratiques cliniques (BPC) et de bonnes pratiques de laboratoire (BPL). O La nécessité de trouver un macrofilaricide contre Onchocerca yolvulus et la filariose lymphatique, est toujours d'actualité. tr en est de même d'un microfilaricide de réserve ou de remplacement pour assurer la sauvegarde des acquis de I'OCP. O Læ développement d'une résistance d'Onchocerca volvulus à I'ivermectine est bien possible. Il faudra par conséquent surveiller toute réapparition de l'onchocercose dans les zones sous contrôle OCP et continuer les recherches sur les mécanismes moléculaires de résistance à I'ivermectine. L'utilisation des anti-helminthiques contre la filariose chez I'homme devra tenir compte de la possibilité de produire une résistance des nématodes gastro-intestinaux. 6 Il faudra cribler nn nombre plus élevé de composés. Cet objectif pourrait être réatisé dans I'immédiat, par une nouvelle technique de microcriblage utilisant des nématodes parasites et plus tard, des cibles moleculaires. @ Dans tous les cas où un composé est rapporté dans des documents scientifiques pour son activité anti- helminthique, tous les effors devront être faits pour obtenir ce composé auprès des auteurs ou d'autres sources. O Il est nécessaire de maintenir un directeur à plein temps, à Genève O Le partenariat avec I'industrie doit être encouragé. @ l-a proposition de créer une unité de développement des médicaments au sein de TDR qui incluera Macrofil est approuvée. Iæs plans de recherche et de développement d'un nouveau composé macrof,tlaricide ou microfilaricide devront clairement présenter le profrl attendu du produit : le spectre d'activité, les indications cliniques, le niveau d'effrcacité et de sécurité, la formulation et la posologie, ainsi que le coût d'utilisation. 1. Composition du groupe de Revue Professeur D.W. Büttner, Hambourg, Allemagne Dr G.C. Coles, Bristol, R.U. (Rapporteur) Professeur D. Sttirchler, Liebefeld, Suisse (Président) Dr A. Venkateswarlu, Hyderabad, lnde 2. Principaux objectifs du Projet Macrofil Le Projet Macrofil a été mis en place dans le but d'accélérer la découverte et la mise au point d'un médicament sans danger pour I'homme et efficace contre la filariose, qui réponde aux critères suivants: a) le médicament doit tuer ou stériliser définitivement les vers femelles adultes d'Onchocerca volvulus sans causer de réactions allergiques chez les sujets traités du fait d'une action microfilaricide. Il doit: être sans danger dans les conditions normales d'utilisation (par voie orale ou en injection intramusculaire) être d'un coût abordable, et être efficace à un petit nombre de doses. 2b) si le médicament possède une action microfilaricide, celle-ci doit être durable et tout effet indésirable doit être minime. En 1990, les différens comités régissant I'OCP et TDR convinrent de fusionner OCT et la composante chimiothérapie de la filariose de TDR pour former un nouveau projet "Macrofil" chargé uniquement de la mise au point de macrofilaricides pour le traitement de l'onchocercose et de la filariose lymphatique. L'accord élargit I'objectif du projet à la filariose lymphatique et limita la recherche à celle d'un macrofilaricide, puisque l'ivermectine satisfaisait déjà le besoin d'un bon microfilaricide. L'OCP a mené à bien la lutte antivectorielle mais pour lutter contre la recrudescence, la chimiothérapie est indispensable. Iæ financement de I'OCP prendra fin en 2002. Toutefois, si l'on veut maintenir les acquis, il faudra peut-être poursuivre la chimiothérapie pendant 10 à 12 ans encore. Hors de I'aire OCP, le traitement de masse à travers toute l'Afrique sera organisé par I'APOC (Programme africain de lutte contre l'Onchocercose), et cela jusqu'en2007. L'OMS se propose d'éliminer I'onchocercose et la f,rlariose en tant que problèmes de santé publique. Pour préserver les acquis de I'OCP et soutenir la décision d'éliminer la maladie, il faudra des médicaments plus efficaces que Macrofil devra produire. Il a été demandé au comité d'examiner les points ci-après (la description complète des tâches figure en annexe). 2.1. Réalisations et eflicacité L'objectif était la mise au point d'un macrofilaricide: ceci n'a pas été atteint. Toutefois, Macrofil a contribué à la caractérisation de I'ivermectine, à la création d'un partenariat entre I'industrie, OCT et le projet lui-même, à l'établissement de méthodes de tests précliniques et cliniques, ainsi qu'à l'évaluation d'un certain nombre de composés (voir appendice), notamment I'amocarzine et les benzimidazoles. L'ivermectine n'a pas été mis au point par I'OMS. Toutefois, OCT/Macrofil ont contribué à son succès. L'ivermectine a été homologué en 1987 avec la participation de Merck & Co. (MSD) et I'OCT. Un succès majeur a été celui de persuader MSD de fournir le produit gratuitement, ce qui a contribué à créer une meilleure atmosphère dans les relations avec I'industrie. L'ivermectine a transformé les méthodes de lutte contre l'onchocercose, grâce à son action microfilaricide non accompagnée de réaction de Mazzotti aussi grave que celle causée par la DEC. En outre I'ivermectine, réduit la production de microfilaires par le ver femelle pendant deux à dix mois. [æs recherches ont également démontré qu'il avait un large répertoire thérapeutique, ce qui permet son utilisation par des personnes n'ayant pas d'expériences préalables. Ceci a ouvert la voie à son utilisation courante en santé publique et dans l'élimination de l'onchocercose. Toutefois, le comité estime que I'OCP aurait dû procéder à un suivi des femmes à qui, par ignorance de leur état, l'on a administré le médicament au cours des quatre premiers mois de grossesse, afin de confirmer si cela est sans danger pour ce groupe d'individus. TDR devra étudier cette question à travers son programme concernant les femmes. Par ailleurs, I'ivermectine est également important contre Wuchereria dont il réduit la transmission. Ainsi, les travaux de recherche menés par MACROFIL ont-ils ouvert la voie aux études de I'OMS sur la distribution des médicaments et la recherche appliquée sur le terrain. Macrofil a également parrainé des précieux travaux de recherche sur le rôle de I'albendazole dans la réduction des microfilaires (ce produit est mieux que la diéthylcarbamazine (DEC)/metrifonate puisqu'il Jtue les embryons) et appuyé le développement d'un analogue du benzimidazole : I'UMF 078. Ce composé est actuellement le plus prometteur. On estime qu'environ I sur 100 composés actifs ayant des propriétés macro- ou microfilaricides est susceptible de franchir toutes les étapes de la recherche (y compris les études galéniques, pharmacologiques et toxicologiques) et de la mise au point (phases 1 à 3) jusqu'à I'homologation et la mise sur le marché. Les échecs de la recherche sur les composés prometteurs de Ciba, Upjohn et Wellcome ne sont donc pas surprenants et I'on doit féliciter Macrofil d'avoir accepté ces échecs et arrêté les travaux correspondants. Par exemple si la recherche sur I'amocarzine (CG 6140) de Ciba-Geigy a été abandonnée pour le traitement de l'onchocercose elle se poursuit pour la filariose lymphatique. Les autres contributions majeures de MACROFIL comprennent (i) I'organisation d'une base de données de composés chimiques (ii) l'organisation du stockage et du transport fiables des échantillons ainsi que de Ia communication de I'information sur les médicaments (iii) l'établissement de contrats entre I'OMS et l'industrie (iv) les mesures rendant TDR plus professionnelle dans la mise au point des médicaments (v) l'établissement de centres cliniques en Afrique et en Asie. A ce propos des félicitations doivent être adressées en particulier au Dr Awadzi du Ghana, qui a produit plus de 20 articles de recherche depuis la dernière évaluation externe de 1987 (vi) I'organisation de la surveillance des centres cliniques et des centres d'analyse des médicaments afin de s'assurer que les normes BPC/BPL sont respectées (vii) l'élaboration de normes pour mesurer les dommages causés par les médicaments chez les vers adultes d'O. Volvulus (viii) I'installation d'un laboratoire de macrodiagnostic qui s'est avéré efficace dans le diagnostic de la filariose lymphatique. Environ 200 articles originaux de recherche produits sous le parrainage de Macrofil ont eu un effet catalytique sur la recherche dans ce domaine. læ comité a été très impressionné par tout Ie travail entrepris personnellement par le Dr Ginger pour atteindre ces objectifs et ces résultats et lui adresse ses félicitations pour son succès. Au regard de ces réalisations, il est clair que Macrofil aété efficace pour faire progresser la mise au point de traitements et encourager Ia recherche sur les nématodes filariens. Néanmoins, le Comité estime qu'un changement dans la structure de I'administration (2.6) tel que proposé par la revue interne serait bénéfique au programme. De plus il faut tester beaucoup plus de nouveaux composés. 2.2. Stratégie de Recherche future Le Comité estime qu'il existe toujours un besoin pressant de trouver des médicaments macrofilaricides aussi bien pour I'onchocercose que pour la filariose. 2.2.1. Evaluation des risques Au cours des quarante dernières années l'industrie n'a produit que trois groupes d'anthelminthiques (médicaments anti-parasitaires) à large spectre. Ce sont : les benzimidazoles, les levamisole/morantel et les avermectines/milbemycines. Ceci explique, en partie, la nécessité que tout nouvel anthelminthique devra surpasser ses prédécesseurs. Toutefois, cette condition ne saurait s'appliquer à un macroltlaricide car il n'existe pas de normes à dépasser dans ce cas. Un anthelminthique à spectre très réduit qui tuerait les filaires serait parfaitement acceptable. Dans la mesure où de nouveaux médicaments anthelminthiques sont en expérimentation dans l'industrie pharmaceutique, les chances de découvrir un macrofilaricide existent. 42.2.2. La moxidectine La moxidectine est un produit vétérinaire effrcace plus lipophile que l'ivermectine. Elle pourrait donc être plus efficace que I'ivermectine dans la stérilisation des vers femelles. Le Comité soutient le projet de recherche Macrofil sur la moxidectine. 2.2.3. Les centres cliniques L'établissement de centres cliniques de qualité est louable. Le comité suggère que pour les essais cliniques sur O. volvulus,le centre existant accepte des malades provenant de zones sinrées hors de l'aire OCP afin d'évaluer I'action macrofilaricide des produits. 2.2.4 Utilisation prophylactique des filaricides L'adoption ou non de I'utilisation prophylactique des filaricides dépend du produit à utiliser et de la fréquence d'utilisation. Les composés actuels qui présentent un intérêt appartiennent à des groupes chimiques qui sont également utilisés contre les nématodes gatro-intestinaux chez l'homme. Il est reconnu que l'utilisation fréquente des produits chimiques est la cause majeure de la sélection de la résistance, surtout quand ces produits sont utilisés pendant la saison sèche lorsqu'il n'existe que peu ou pas de vers à l'état libre et que tous les vers parasitant les personnes traitées sont exposés au médicament. Dans la planification de I'utilisation des anthelminthiques contre la filariose, il importe de tenir compte de leur effet possible sur Ie développement de résistance chez les nématodes gastro- intestinaux. Toutefois, si un produit chimique ayant un mode d'action différent était mis au point et n'était pas utilisé contre les nématodes gastro-intestinaux, il pourrait être utilisé pour la prophylaxie, si une méthode fiable de distribution était trouvée. 2.2.5. Possibilité de résistance des filaires à l'ivermectine Les nématodes parasites possèdent une grande diversité génétique. Il ne serait donc pas étonnant si quelques vers manifestent une sensibilité réduite à I'ivermectine. Il est possible que Ie petit nombre de microfilaires qui sont encore produits après un traitement à I'ivermectine y soient moins sensibles. Il y a peu de chance que les tests in vitro existants soient capables de déceler des changements mineurs de la sensibilité. Pour les nématodes parasites des animaux, on devra utiliser des analogues de I'ivermectine au lieu de l'ivermectine; l'information actuellement disponible laisse à penser que les tests utilisés ne fournissent pas une bonne indication du degré de résistance. Cependant, il est encourageant de noter que chez les nématodes parasites des animaux, les gènes responsables de la résistance à I'ivermectine semblent rares et qu'il faudrait une utilisation intensive de l'ivermectine pendant des périodes relativement longues pour que des problèmes cliniques se manifestent. Là où la résistance à I'ivermectine est apparue assez rapidement, il s'est avéré que de nombreux traitements avaient été administrés pendant une courte période. Deux approches pourraient être adoptées pour la surveillance de I'apparition d'une résistance A. Partout où l'onchocercose resurgit dans I'aire de I'OCP, il faudra déterminer l'efficacité de I'ivermectine à réduire la charge filarienne et à la maintenir à un bas niveau aussi longtemps qu'il était prévu. Cette dernière assertion repose sur la découverte que le premier signe de résistance chez les nématodes parasites des animaux peut être un raccourcissement de Ia période de réapparition des oeufs. La validation des sondes PCR pour la détection d'une résistance exigera I'identification de filaires ayant une sensibilité réduite à I'ivermectine. 5B. La base moléculaire de résistance à I'ivermectine chez des populations de différentes espèces de nématodes parasites des animaux devra être clairement établie. Macrofil appuie un programme visant la production de sondes PCR pour la détection de la résistance à l'ivermectine. Ces sondes seront d'une valeur inestimable pour utilisation sur le terrain. Le comité soutient donc sans réserve ce programme de recherche. Dès qu'une base moléculaire de résistance sera établie, il faudra voir si le même mécanisme pourrait se produire chez Onchocerca. Si I'albendazole doit être utilisée régulièrement contre les filaires, il faudra s'appuyer sur les connaissances actuelles de la base moléculaire de la faible résistance au benzimidazole chez les nématodes parasites des animaux pour établir si ce phénomène pourrait'se produire chez les filaires. On devra déterminer si la mutation au niveau de I'aminoacide 200 s'est déjà produite chez un petit nombre de vers. Il n'est pas possible de prédire si les filaires développeront une résistance à l'ivermectine. Cependant, de nombreux cas de résistance à d'excellens médicaments chez d'autres parasites permettront d'avancer qu'une résistance à l'ivermectine se produira. læ Comité a donc conclu qu'il faudra rechercher un microfilaricide de réserve ou de remplacement. 2.3. Méthodologie actuelle Les méthodes de criblage ont été améliorées, par exemple avec I'inclusion des tests rn vitro avec I'organisme cible, là où cela est approprié, et en remplaçant O. gtbsoni par O. ochengi pour les criblages tertiaires. Ces techniques utilisant des filaires doivent être appliquées àvec les composès ayant démontré une action nématocide. Toutefois, elles ne conviennent pas pour le criblage primairè de grands nombres de composés dont l'action nématocide potentielle n'est pas connue : il faudrait pour cela mettre au point un test utilisant des nématodes filariens. Tant qu'on ne disposera pas d'un tel test, il faudra envisager I'emploi d'un essai à débit élevé utilisant d'autres nématodes cornme le nématode llbre Caenorhabditis elegans au stade adulte ou les larves de nématodes parasites comme Haemonchus contortus du mouton en se servant d'un microessai tel que celui qui est utilisé pour détecter la résistance aux anthelminthiques. Etant donné que la chance de trouver un nouveau médicament est estimé à un sur 10.000 composés évalués, il est clair qu'il faudra réaliser le criblage d'un nombre beaucoup plus élevé de compoiés si I'on veut découvrir un nouveau macrofilaricide. tæs tests actuels ne traiteni qu'environ 1000 composéspar an ; il s'agit habituellement de molécules déjà présélectionnées sur la base de leur aciivité potentielle, mais non pas véritablement prises au hasard. Puisqu'il est admis qu'il n'existe pas de crible à grand débit satisfaisant susceptible d'être mis au point dans un proche avenir, utilisant des filaires, deux alternatives sont proposées: 1. Tous les principaux composés examinés doivent êre issus de séries chimiques ayant démontré une activité contre les parasites des animaux. Pour cela un simple crible à grand débit utilisant un nématode parasite des animaux dans un tube à essai de 96 devrait être envisagé. 2- Une approche alternative consiste à utiliser des enzymes ou des récepteurs extraits d'une filaire par des systèmes d'analyse robotique utilisés dans I'industrie pharmaceutique. Le comité a estimé qo. "êtt.approche devrait être adoptée afin de se conformer aux méthodes en cours dans I'industrie. Cependant,il reconnaît que la production d'un extrait de protéine filarienne est un processus long et coûteux. Il faudrait plusieurs arurées pour obtenir une petite quantité de molécules filariennes. Même dans ce cas, le pourcentage de cibles potentielles utilisées serait réduit. 6Le Comité suggère donc d'entreprendre un certain nombre d'approches a. Demander aux compagnies de fournir des composés à analyser (par ex.: en mini-tubes à essai pour I'analyse parasitologique). b. Recherche documentaire et demande de composés. Il faudra accorder une attention particulière aux articles concernant des produits ayant une activité anthelminthique. Lorsque les auteurs ne peuvent fournir des spécimens de ces produits. des efforts devront être faits pour se les procurer auprès d'autres sources (par exemple Merck et Co. n'a pas fourni le paraherquamide). c. Prendre contact avec d'autres sources de composés, la Russie par exemple. d. Placer des annonces dans certains journaux scientifiques (par ex. Chemistry in Britain and Chemical Engineering News) pour la recherche de composés et, si nécessaire, payer pour les avoir. e. Fournir à des compagnies des molécules filariennes cibles pour l'analyse robotique. f. L'OMS pourrait également envisager d'adopter les approches utilisées par le National Cancer lnstitute, NIH, Bethesda, qui a réussi à obtenir des milliers de composés en provenance du monde entier, pour évaluation dans des cribles anti-cancer, anti-HlV/anti-viraux. ll a été admis que la plupart des approches doivent être effectuées corlme des initiatives TDR de façon à inclure les besoins en nouveaux composés pour d'autres cribles. Suite à la recommandation d'accroître le nombre des tests, on estime que i) les composés manifestant une activité sur un nématode parasite dans un crible à grand débit devraient être testés sur les filaires. Bien que ceci puisse réduire légèrement les chances de trouver une nouvelle filière, I'effort porté sur le criblage à grand débit augmentera considérablement les chances de découvrir des médicaments ; ii) des isolats résistants de Haemonchus pourraient être utilisés sur les composés actifs en vue de rechercher les modes d'action comrnuns. [-a résistance chez un nématode parasite serait plus pertinente que celle observée chez C. elegans, d'après les travaux de recherche sur la résistance à I'ivermectine parrainés par Macrofil ; iii) les composés qui se sont montrés actifs sur les molécules filariennes cibles lors de l'analyse robotique devraient être testés in vitro pour leur action sur les nématodes parasites et filariens. La forte augmentation de consommation de composés dans les criblages ne réduit pas la nécessité d'essayer une base rationnelle de conception des médicaments. L'identification de cibles potentielles devrait être suivie de leur extraction et de leur inclusion dans les criblages robotiques. Les cibles potentielles pourraient être identifiées par l'étude de nouveaux composés démontrant de nouveaux types d' activité anthelminthique, comme le paraherquamide. 2.4. Ressources financières et humaines Le budget total de US$ 29 millions alloué à Macrofil depuis 1982 doit être considéré par rapport aux normes de I'industrie pharmaceutique qui chiffre les coûts de la mise au point d'un nouveau médicament à environ US$ 300 millions. Vu les moyens financiers limités, le comité marque son accord pour qu'environ 1/3 du budget soit corsacré à I'identif,rcation de nouvelles cibles et au criblage des médicaments, et les2l3 pour le développement préclinique d'un composé actif, les essais cliniques, et la recherche sur la résistance à l'ivermectine. Toutefois, ce schéma général peut changer rapidement si des intérês spécifiques ou d'autres événements surviennent au cours de l'année. 7Quand aux ressources humaines, le comité estime qu'il est nécessaire de recruter un administrateur à plein temps à Macrofil. Cet administrateur devrait être basé à Genève en raison de l'étroite collaboration qu'il/elle doit entretenir avec les milieux académiques, et I'industrie, et comme membre de l'Unité de Développement des produits à I'OMS. Il est impératif que le moniteur des essais cliniques ait une bonne comaissance des filarioses et soit intéressé par ces maladies. [æ comité constate I'emploi de cadres récemment retraités de l'industrie et approuve cette action. 2.5. Partenariat avec l'industrie et les milieux académiques Au cours des années, Macrofil a contribué à I'amélioration des relations avec I'industrie Des contrats types sont maintenant disponibles pour des travaux relatifs à des parties spécifiques du processus de recherche ou de développement. Des tâches bien définies, corrrme par exemple la production ou les tests de toxicité, auraient une plus grande chance d'attirer l'intérêt de l'industrie plutôt que de grands prograrnmes complets comportant des risques d'échec relativement élevés. ll est vivement recornmandé de partager certains projets avec d'autres partenaires, corrrme l'Union Européenne et les ONG. Le succès du financement conjoint du projet O. ochengi devrait inciter à rechercher d'autres partenaires. 2.6. Structure hiérarchique et direction de Macrofil Le comité accueille favorablement les changements organisationnels opérés au sein de TDR et I'incorporation de MACROFIL dans la direction de la future unité de développement des médicaments de TDR. Toutefois, il faudrait éviter que l'administrateur du projet Macrofil se retrouve sous les ordres de deux ou de plusieurs comités de revue scientifiques et techniques. Pour simplifier les procédures, le comité propose que tous les comités concernés se mettent d'accord sur un format comrnun et standardisé de rapport et qu'en dehors de la revue technique au sein de TDR, les comités de supervision n'aient pas à faire d'évaluation de l'état d'avancement des travaux plus d'une fois par an. 20 mai 1997 (ont signé:) Professeur D. Stürchler, Président Professeur D. W. Büttner Dr G.C. Coles, Rapporteur Dr A. Venkateswarlu 8ANNEXE 1. Structure new look de TDR/TDP. Cette nouvelle structure a été approuvée par le comité 2. Résumé du développement de composés par MACROFIL 3. Criblage des médicaments à MACROFIL læ comité a estimé qu'il faudrait incorporer dans le plan un crible à grand débit utilisant des nématodes et qui ne nécessiterait qu'une petite quantité de produits chimiques. Les composés actifs dans ce crible devront être évalués en utilisant des nématodes filariens. Le plan existant a besoin d'être modifié. 4. Objectifs et termes de référence L'objectif de la Revue sera d'évaluer les activités de recherche et de développement en cours de Macrofil à la lumière de son objectif, à savoir la mise au point d'un macrofilaricide qui pourra être utilisé dans les programmes de santé publique avant la fin de I'OCP en 2002, et de faire des propositions pour une stratégie de recherche pour I'avenir en accordant une attention particulière au coût/efficacité. Les termes de référence suivants seront appliqués : - Ia Revue évaluera les progrès accomplis dans la recherche jusque-là (efficacité et réalisations), le potentiel et les délais nécessaires pour la mise au point d'un macrofilaricide, et décrira dans les grandes lignes les aléas ; - en mettant I'accent sur la stratégie de recherche future, la Revue évaluera les avantages et la faisabilité d'une utilisation prophylactique de filaricides, le potentiel de résistance à I'ivermectine, la nécessité de disposer d'outils diagnostiques pour détecter une telle résistance, et le besoin éventuel d'un microfilaricide de réserve ou de substitution ; - la Revue examinera la méthodologie utilisée par Macrofil et se concentrera sur les moyens d'améliorer cette méthodologie et la rendre plus rentable, en particulier par l'utilisation de nouvelles technologies de criblage des composés ; - la Revue fera des propositions concernant le niveau de financement requis et I'organisation la plus efficiente de Macrofil, en gardant à I'esprit que le budget total du projet reste dans les limites de US$ 2 millions par an ; - La Revue examinera la question de savoir s'il faudra rechercher des sources alternatives de financement, y compris Ie développement d'un partenariat avec le secteur privé. - Prenant en compte le fait que Macrofil sera financé par trois programmes, la Revue se penchera sur la structure hiérarchique et la direction la plus appropriée, ainsi que le lieu d'affectation de I'administrateur du projet. 9Annexe 1 STRUCTURE NEW-LOOK DE TDR/TDP ACTIVITEGestion interne Directeurs (2) Comité R&D Directeurs Directeurs des Essais cliniques (t) Comité R&D Comité R&D Recherche de nouveaux vaccins Recherche de nouveaux médicaments Revue Externe Comité d'Orientation (2) Comité consultatif scientif,rque et technique (sTAC) Equipes de conception des projets (environ 12) STAC (5) \/ , Projets de dévelopement des produits (10-12) Produits a breveter ü a STAC 10 uJ o f- ul l..llÉ. T.EO <É.7\ Lll a*,lrü tÉ. 9s o) 'r{ <) OJ r{ N c) € -g . à6o o-o)9. aaË3h E'=4 e o){) .(oL=EEi -:^ .qoù TÉ OI.o-'(§ oPEH -o-r \ ÈË.0b 5ÈeF .= .o) (§ .(§ o() oÊE(l,oCc -o :fi :966.8gô uo 'Ev =Co= o_J§E .ox -c(§!c o'()c)E8 N o) _co () o) L fa aq) -o(o o-8poloo)ccD '-cA^(D-ts(, uJ q) aL f oo f(I, c .o)Eo o N ,;P o) ?'iË;pr:-E_ô= E (,'-;b§o.6 o N tE "gqEocE '.i: {) {=ôc{)<<b a o)o(§() EÈo .c a oao:o o o '1' ,(! c .9 -co o N G) -co of .qxoF c .qE o o N o) -Co 9*; iHlJ_o Qq)i* .L(o -.-3 {)o) ü)aAo,!ÈoE6oco< i ..-{ I 'a cl o)l -clol 9lq o .c) 1fo E o No -co .E o oc aq) f .q .cE{) o- a o)Ef, .c) a(l)E .!PEo)r=O «ro -(JE'iCO(I)e ji O) <E i o _o =ôEE 'ol = cl {)q)(, EI EJ- ot ;ov 3ËoaEO) q)E p{)Aa -c0)o- *E !L EE:< ol cl 0)l -Cl(Jl ol ol o) .0) Eo E o) No -co .a(I, U'a o a(t); Pà6-oz Lll -t4É.-gËa3 J-ZpQcoü >fEFOO(u.rT.O-Ar f.-@ o) T U)IIl a7{=@=U)Jur() o O) O) ï EI ol LI ol cl(§l ,i =l (o o, rnt oll - :l >l ôl :iT Lllt- or.uHxô:O-u x;-= "tU-ffi=ôsYOq=É CO(JEOUJ<É.É.- o_Èo_ O) o, (r) O) O) f.- o) o) trlt(J nHssüo <ô= ETP H>r.ulr5! fr6d@É.t- LrJ O- UJ o)@ o, (o O) O) F.* o, o) -() LL o )coz5 fl! =l r.- o) O) r.- o, O) TIJ U) o o_ oo o() od Y c) z.t- u.r ll>ü É. 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É.3- o, O) lr)N É. = o o I ulYÉ. <oSEru) o o o- N o.) x oÉ tr ÈH h É Q É Or <n 1I] CnoÊr O t4a Hz rI] êloË Ê1 frla MACROFTI CRTBI,AGE DES MEDTCAIIENTS Biologie noIéculaire et biochimie d.es filaires I Cibles moléculaires Essais à débit é1evé 11 Annexe 3 + COMPOSE§ EN PSMTES qTANTITES Oncho.spp dans les essais in vitro(ex: mf, L1-T4) + couches cellulaires des marnmijères J,, Essai in vitro d.e O. volvul-us(aduit:s mâIe et fem.) ü Pha::slac ocinéti que et étud.es d.e toricolog:ie chez Ies ânim3q1 6" laboratoire 0.ocheng:i chez Ie bov-in COMPOSES fEiSfES S.pahangi chez Ies gerbilles i B.pahangi chez les ch-iens COI.IPOSES EN GRAi{DES qUA}I'TTES PRN'IAIRE a SECOiIDAIRE TERTIAIRE Id-entifier les projets d.e d.éveloppoent ES Antrel- ninthi- Anti- cancé- reux Inhibi- teurs ifiques Bib. d.es naturels ts Bibliothè combinatoi- res que SIBLIOUIEQIES de COMPOSES DTffONIBI,ES bliothè- ques représent. I STiIDES PNECLINIq]ES ,t PRECLINIQUE E5SAIS CLINIQUES DE PIIASE I CLINIO"IIE i