Rapport du groupe de travail du projet de chimiotherapie de l'onchocercose

IVORLD HEALTH ORGANIZATION ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ 0CP82 .4, Rev.2 ORIGINAL : ANGLAIS PROGMMME DE LUllE CONTRE LIONCHOCERCOSE DANS LA REGION DU BASSIN DE LA VOLTA RAPPORT DU GROUPE DE TRAVAIL DU PROJET DE CHIMIOTHERAPIE DE L I ONCHOCERCOSE OCP82 .4, Rev.2 page 2 TÀBLE DES MATIERES 1. INTRODUCTION 2. 3. OBJECTIF PRINCIPAL STRATEGIES FONDAMENTALES 4. LE PROCESSUS DE MISE AU POINT DE MEDICAMENTS Page 3 3 4 4.L 4.2 4.3 4.4 4.5 Aspects généraux Synthèse/b iochim Criblage des méd Evaluation de Ia autorisations ie de base icament s toxicité et obtention des 5 7 8 10 11 LZ L2 t4 16 t7 19 19 23 24 ExpérimenÈation cl inique 5. LA SITUATION ACTUELLE Mise au poinÈ de médicaments Visites aux laboratoires pharmaceutiques 5.1 5.2 7. 8. 6. ACTIVITES PROPOSEES EN 1982 STRUCTURE DE GESTION PROPOSEE POUR LE LONG IMPLICATIONS FINANCIERES POUR LE LONG TERME MANDAT DU L IANNEE RESUME ET Annexe I Annexe II 9. t0. GROUPE DE TRAVAIL POUR LE RESTE DE t982 PRINCIPALES CONCLUSIONS ComposiÈion du Groupe de travail du Fonds pour la chimiothérapie de Ironchocercose (FCO) Processus de mise au point drun médicament filaric ide Description de posÈe, Secrétaire du Comité drorientation pour la chimiothérapie de I I onchocercose Annexe III 25 OCP82 .4, Rev.2 page 3 1. INTRODUCTION Le Progranrme de LuÈÈe contre lrOnchocercose dans la région du bassin de La Volta (OCp) rePrésente un effort international majeur entrepris pour lutter contre ltonchocercose dans des régions drAfrique occidentale où la maladie constitue un problème de santé publique considérable et. entrave grandement 1e développement économique et social. Depuis sa création en L974, le Programne repose entièrement sur une seule straÈégie - la luÈte aàtivectorielle -pour combattre ltonchocercose. Cette approche lui a permis de réduire lrincidence et laprévalence de la maladie dans enviroa 857. de la zoûe concernée. La réinvasion des régionspériphériques constitue touÈefois un problème permanent, aussi envisage-t-on actuellement 1apossibilité drétendre Ies applications aériennes d'insecticides aux fàyers d'hyperendémicité situés dans drautres parties de lrAfrique occidentale. Si ceÈte extenlion et"ii décidée, le coût du Progranrme, qui s'élève actuellemenÈ à environ uS $t6 mittions par an, augmenterait cons idérab lement . La récente apparition d'une résistance au pesticide utilisé, le téméphos, chez la pairedrespèces cytotaxonomiques S.soubrense-sanctipauli et 1a mise en évidence à,rrrrà double résistanceauch1orphoximeffianécessitéd|é1argir1astratégiede luÈte. Cela est d'autant plus important, que même si une action larvicide efficace restefaisable, les opéraÈions d'épandage devraient être poursuivies pendant environ 10 à 15 ansétant donné Ia longue durée de vie du ver femelle adulte dro.volvulus. La Commission indépendante sur les perspect.ives à long Èerme du Progranrne a recormnandéque la priorité soit accordée à la recherche et à la mise au point dtun nouveau médicament contre llonchocercose. Ce médicament permettrait dravoir une deuxième ligne de défense contre la maladie, qui viendrait appuyer et compléter 1es opérations d,épàndagedrinsecticides. En tuant ou sÈérilisant définitivernent le ver adulte femelle, on élinineraitles réservoirs résiduels de llinfection, limiËant ainsi 1a nécessité dtopérations larvicidesinÈensives de longue durée et permetÈant de déterminer Ie terme des activités à pf"" già"a"éche1le-du Programme. Malgré les crédits considérables qurexigent la recherche et 1a mise aupoint dtun nouveau médicament (acÈuellement us û40-60 riitio.tsl, et ltincertitude inhérente àtous les Programmes de mise au point de médicaments, si lton nressaie pas de trouver un Èel médicamenE et si lton continue à stappuyer exclusivement sur la tutte ânÈivectorielle, on court le risque d'empêcher le Programme dtatteindre son objectif à long terme. Un progranunede recherche drun médicament contre lronchocercose, stil aÉoutissait, iourrait donc être druntrès bon raPPort coût-efficacité. 11 convient enfin de noter que la mise au poinÈ drun médicamenÈ ntapport.era les avantages escomptés que si un système adéquat de distribution estétab1i dans chaque pays participant pour permettre lrutilisation de ce médicament. Le Groupe de travail du projeÈ de chimiothérapie de llonchocercose (CO) a été constitué en décembre 1981 par 1e Comité des Agences parrainantes du Programme de Lutte contrelrOnchocercose dans Ia région du basiin de 1a Volta (OCp) en càllaboration avec le Comité Permanent du Programme spécial OMS/PNUD/Banque mondiale de recherche et de formation concernanE les maladies tropicales (tOR). Le Groupe a été prié de formuler des recommandations concernanÈ Le méchanisme à prévoir pour gérer un projet qui viserait à mettreau point un nouveau médicament contre Itonchocercosà. Dàux tâcheà pàrticufières lui ont été confiées : formuler des recommandations sur les dépenses et veiller a lrutilisationjudicieuse des fonds disponibles en 1982, et précotrir". un mécanisme permanent permettant degérer et de faire fonctionner Ie projet. Le Groupe, dont la liste dei membres iigure àlrAnnexe I, slest réuni à Genève à trois occasions, de janvier à mai 1982, et steJt rendudans un certain nombre de laboraEoires pharmaceutiques pour évaluer lrintérêt que ceux-ciportent au projet. 2. OBJECÎIF PRINCIPAL L'objectif du projet Co est d'accélérer la découverte et la mise au point drun médicament sûr et efficace contre llonchocercose qui satisfasse aux critères suivant.s: 0CP82.4, Rev.2 page 4 a) Le médicament doit pouvoir détruire ou stériliser définivement les vers femelles adultes dtOnchocerca volvulus sans susciter en même temps chez celui à qui il est administréffirgiques8ravesconsécutivesà1adesÈructiondes microfilaires. I1 doit être sûr dans des conditions normales dtutilisaÈion, pouvoir être administré par voie orale ou intramusculaire en campagne de masse, ne Pas coûÈer cher et être efficace sous un petit nombre de doses. b) Si le médicament a une acËion microfilaricide, celle-ci doit être de longue durée et les réactions chez lthôte doivent êEre minimales. Le Groupe n'a pas pu garantir que la tâche consistant à découvrir et à mettre au point un Èel médicament pourraiE être effectivement menée à bien. Quelle que soit la maladie visée, 1a découverte dtun médicament sûr et efficace esÈ une entrePrise fondamentalement difficile et risquée et, comme on 1'a vu dans 1ténoncé des objectifs, Itonchocercose pose des problèmes particulièremenE difficles. I1 y a une grande part de chance dans la découverEe et -la.ise au point dtun médicament. Sril nta pu donner de garanties, le Groupe nren estime Pas moins que làs chances de découverte et de mise au point d'un médicament sont suffisamnent grandes pour mériter un effort supplémentaire. Certes, consacrer des crédits à un problème àe g".".rlit pas nécessairement une solution. Toutefois, le Groupe a estimé qu'en dépensanËjudicieusement des fonds qui viendraienE s'ajouter à ceux qui vont actuellement à la ihimiothérapie de ltonchocercose, on accélèrerait le rythme des progrès et lton augmenterait notablement 1es chances de réussite. 3. STRATEGIES FONDAMENTALES 3.1 11 est indispensable de coopérer avec lrindustrie pharmaceutique, 1es instituts universitaires et les chercheurs à la recherche diagents chimiothérapeutiques nouveaux et améliorés cont.re lronchocercose. Ce faisant, i1 faudra cependant veiller aÈtenEivement à protéger ltintérêt public. Ainsi, les responsabilités.des Parties coopérantes devront être èlairément définies-et énoncées dans les accords relatifs au projet. 3.2 Etant donné la faible rentabilité de ce domaine, dont témoigne d'ailleurs le peu drintérêt que lui porte lrindustrie, le Groupe a jugé indispensable, si 1'on veut que des progrès soient réalisés, de stimuler et dtencourager 1a participation industrielle au projet en accordant un soutien financier à un ou plusieurs des élémenÈs de recherche et de développement impliqués dans lropération. Toutefois, le Groupe n'a pas jugé souhaitable de garanti; un marché pour un médicament particulier, avant sa mise au Point. En effet, prendre une telle initiative auraiÈ abouti à condanrmer drautres initiatives susceptibles d'être plus e f f icaces 3.3 Les incitations financières peuvent consister à subventioûner partiellemenÈ ou ÈoËalemenÈ des programmes de synÈhèse, de criblage et de biochimie, des travaux de toxicologie, dei eisais cliniqûes, ou à fournir un accès à des moyens dtessais cliniques. Toutefois, cette aide ne sauraiÈ se substituer à ce que 1es sociétés industrielles financeraient elIes-mêmes, si e1les nten bénéficiaient pas. Les dispositions contractuelles conclues avec des sociétés, des instituts universitaires et auÈres devront être conçues pour sradapter à différentes situations. Par exemple, il se peut qurun laboratoire pharmaceutique veuille assumer 1ui-même tous les frais de recherche et de développement et demande uniquement que le projet CO lui procure les moyens d'effecÈuer des essais cliniques à la fin de la phase II et de la Phase III. a0CP82.4, Rev.2 page 5 3.4 Pour inÈroduire une certaine concurrence et améliorer les chances de succès, il conviendrait de srattâcher à susciter un vaste intérêt pour le projet, particulièrement dans les premiers stades de la synthèse et du criblage. Les filières prometteuses devraient être fermement appuyées dès leur apparition afin de faire progresser Ies recherches aussi rapidement que possible. Les composés qui semblent promis à un bel avenir doivent être expérimentés dès que possible sur lrhonrme, dès que lron a acquis sur lranimal des preuves suffisantes de leur innocuité. 3.5 Le Groupe a proposé deux grands moyens de faire en sorte que Ie projet stinspire dtune démarche avant tout soucieuse dtobÈenir des résulÈats. 11 est fondamental que le projet soit géré par des gens qui veuillent obtenir des résultats et qui comprennent que le niveau minimal de réussite est la mise au point drun médicamenÈ qui satisfasse aux critères nécessaires. En outre, i1 est également indispensable que lrindustrie pharmaceut.ique soit associée de près à la mise au point du médicament. Cette industrie a été ltélément moteur dela mise au point des médicaments au cours des 40 dernières années, elle possède une grande compét.ence dans ce domaine et paralt également vouloir obtenir des résultats, puisqu'elle est motivée par 1e profit. Bien quten matière de chimiothérapie de lronchocercose la rentabilité soit faible, tout porte à croire que Les sociétés participant au projet feront de leur mieux afin de recueillir les avantages de prestige que conférerait un succès. Vu la concurrence qui e-isÈe en matière de moyens rnatériels et financiers au sein des organismes de recherche iadustrielle, iI faudrait que les aspects industriels du projet CO se conforment à des normes indust.rielles d'exécuÈion rigoureuses. Sinon, les sociétés ne pourraient se permettre de poursuivre ce projet. Aussi, des efforts devraient être faits pour accroitre les activités industrielles dans ce domaine, en fournissant des moyens supplémentaires qui stimuleront les efforts de lrindustrie. 3.6 Pour favoriser la part.icipation drentreprises industrielles au projet, iI faudrait que la société participante puisse tirer des produits chirniques mis au point avec le concours du projet des profits économiques extérieurs au domaine de Ia santé humaine. Si, par exemple, un produit chimique est mis au point per une entreprise industrielle avec ltappui financier du projet CO, et stil sravère qurouEre lrintérêt qutil peut ou non présenter conÈre lronchocercose, i1 constitue également un némaÈocide agricole valabi.e, les avantages financiers tirés de lrutilisation agricole devraien! revenir à Ia société qui 1ra mis au point. 3.7 Le projet CO doit tirer pleinement parti des programres de recherche et de développement existants, en particulier de celui de TDR. Ce progranrme a jeté les bases dtune action à la fois concentrée et élargie de recherche sur 1'onchocercose et a beaucoup contribué à y intéresser 1es entreprises industrielles et les experts universitaires. Les rapporÈs entre le projet CO et le progranune TDR nécessiteront une mise au point minutieuse. A mesure que le projet m:rrquera des points, 1rélément filariose de TDR devra adaPter ses acÈivités en conséquence, pour faire en sorte que les deux activités se combinent harmonieusement, en évitant 1â concurrence et en garantissant 1a collaboration. 4. 4.t LE PROCESSUS DE MISE AU POINT DE MEDICAMENTS Aspects généraux On peut srattendre que les différentes opérations de mise au point dtun nouveau médicament contre ltonchocercose srenchalnent selon le schéma de lrAnnexe II. 0CP82.4, Rev.2 page 6 4.1.1 Le processus doit être envisagé conme une démarche extrêmement dynamique et sropérant par approximations successives supposant une étroite collaboration entre chimistes, biologistes, biochimistes et cliniciens. Les études biochimiques de base aboutiront vraisemblablemenÈ à des filières en vue de 1a synthèse de composés susceptibles de présenter un intérêt. Ceux-ci doivent ensuite être criblés afin de rechercher lractivité filaricide désirée dans des systèmes animaux et/ou in vitro. A cet effet, iI sera nécessaire de mettre au point une épreuve qui tente delîFo'ii, directement ou indirectement, les possibiliÈés thérapeutiques des produits chimiques ainsi passés au crible. Les résultats du criblage en vue de la recherche de ltactivité filaricide désirée influeront sur le programne de synthèse chimique. En effet, les produits chirniques qui ne manifestent pas dractivité filaricide not.able Lors du pessage dans des cribles in vitro et/ou animaux appropriés sont normalement abandonnés. En revanche, ceux q"ffiffienÈ drune nette activité filaricide sont soumis à des procédures drévaluation préliminaire de Ia toxicité chez 1tanimal. 4.L.2 11 pourra sragir drépreuves de toxicité aiguë (DL50), de détermination drune fourchette et de toxicité subaiguë (jusqu'a 30 jours)-èhez une ou plusieurs espèces animales. Si lton observe des signes très sérieux de toxicité extrême, le produit chimique pourra être abandonné. En revanche, si le produit franchit cette étape, la mise au point pourra se poursuivre. 4.L.3 Des études seront alors entreprises pour examiner dans le détail Ia pharmacocinétique, le métabolisme, la distribution, ltexcrétion, les effets sur 1es systèmes d'organes et eutres aspects de la pharmacologie du produit chimique. Une évaluation plus intensive de la toxicologie animale, faisant intervenir des examens macroscopiques et histopathologiques de tissus, des examens hématologiques ainsi qutune étude des effets sur la chimie clinique seront effectuées chez au moins deux espèces animales. Pendant tout ce temps, les chimistes de 1réquipe mettront au point des méthodes pour fabriquer les guantités de produit nécessaires pour les études ultérieures, élaboreront des méÈhodes dtanalyse pour gerentir une qualité normalisée des lots de la substance fabriquée et examineront sa stabilité dans différentes conditions tenant à lrenvironnement. On définira également les formulations pharmaceutiques nécessaires lorsque le médicament est utilisé chez lrhormne. 4.L.4 Les données de toxicité et de pharmacologie animales fournissent la base qui Permet de choisir les produits chimiques que Iton soumettra à une expérimentation clinique. Celle-ci sropère graduellement, en conmençant par un peÈit nombre de sujets, et en l'étendant progressivement, si tout va bien, à des effectifs de plus en plus nombreux. I1 est drusage de dire que cette mise au point progressive stopère par phases. 4.1.5 Les éÈudes de la phase I font intervenir un très petit nombre de sujets humains sur lesquels on procède à une évaluation intensive pendant un court lapse de temps afin de déterminer la dose maximale tolérée eÈ drévaluer les effets pharmacologiques eÈ 1es réactions indésirables aiguës. Si on le juge souhaitable, on Passe alors aux études de la phaee II pour connencer à évaluer lrefficacité chez les malades dans des conditions dtessai contrôlé. Sril nry a aucune conÈre-indication, on Passe ensuite aux essais de Ia phase III qui font inÈervenir des effectifs beaucoupplus importants de malades dans des conditions de terrain. On est de plus en plus conscient de la nécessité de procéder à des études de la phase IV qui comportent une surveillance continue et extensive des sujets à qui lron a adminisÈré le médicament après son homologation - crest-à-dire dans des situations postérieures à la commerc ial isation. 4.1.6 Tandis que se poursuivent les essais cliniques, on entreprend égalemenÈ des études de toxicologie animale à long terme. 11 pourrait notamment stagir de recherches visant à déce1er des effets tératogènes et Bur la reproduction, et dtentreprendre des études spéciales sur la mutagenèse ainsi que drautres travaux selon qu'iI conviendra. oCP82 .4, Rev.2 page 7 4.2 Synthèse du médicament/biochimie de base 4.2.L Le Groupe ntignorait pas que, pour chaque médicamenÈ nouveau qui pénètre sur 1e marché, quelque 10 000 composés en moyenne ont été expériementés sans satisfaire aux critères de sécurité ou drefficacité. Toutefois, bon nombre drentre eux sont des composés provenant de la i'pharmacoÈhèquett ou de progremnes non finalisés. Si lton poursuit de façon intelligente un prograrme de synthèse axé sur des filières, comprenant notamment des études biochimiques appropriées, 1'expérience montre qutil fauàra expérimenter en moyenne plusieurs centeines de produits chimiques avant de trouver un nédicament, Grosso modo, un seul chimiste pourra synthétiser de 50 à 100 produits chimiques par an. I1 semble donc évident que seul un effort concerté permettre vraisemblablement de synthétiser un nombre suffisant de produits chimiques pour Itexpérimentation. Certains des produiÈs destinés eu criblege peuvent naturellement être extraiÈs de la rrpharmacothèquerr de composés déjà synthétisés dont disposent les entreprises industrielles, et drauÈres peuvent provenir de prograrmres de synthèse entrepris à drautres fins. Mais, dans lrensemble, des efforts aléeÈoires de ce genre nront guère de chances de suffire et il faudra que des spécialistes scientifiques qui sty consacrent totalement entreprennent un prograûne intensif de synthèse axé sur des filières. 4.2.2 Le Groupe était au courant des activités de synthèse chimique actuellement appuyées, en partie, par TDR. Au nombre de celles-ci figurent les travaux suivants : Ie Professeur C.[J. Jefford, de 1'Universit.é de Genève (Suisse) a procédé à la synthèse de 30 composés hétérocycliques nitrés, dont plusieurs ont manifesté une activitéfilaricide potentielle dans des cribles animaux. Le Professeur L.B. Townsend, de lrUniversité du Michigan, Ann Arbor (Michigan, Etats-Unis dtAmérique) a synthétisé une série de benzimidazoles, dont 40 sonÈ passés par les cribles primaires et huit en sont actuellement au criblage secondaire. Plusieurs composés onÈ manifesté une forte acÈivité contre les infections à Litomosoides carinii et à Brugia pahangi chez le mér ion. 4.2.3 Conrme on lta déjà fait observer, les travaux de base sur la biochimie du parasite peuvent inspirer des solutions utiles pour la synthèse chimique. Une interactioû et une coopération ét.roiÈes doivent donc exisÈer entre les chimistes, les biochirnistes et les biologistes. Faute de quoi, 1es chances de succès sont considérées corme Èrop faibles pour justifier un engagement financier à long terme. Toutefois, il serait imprudent de supposer que la constituÈion de groupes interdisciplinaires est en elle-même une garantie de succès. Pour maximiser les possibilités de découverte, il faut rechercher les collaborations et saisir les occasions chaque fois qurelles se présentent. Aussi, tout eû assurant un soutien à des groupes interdisciplinaires totalement intégrés, le projet devrait établir des relations appropriées avec des experts universitaires et autres et procéder au criblage des molécules qui lui sont remises, quelle quten soit ltorigine 4.2 .4 Le Groupe a conclu que, pour réunir le nombre important de scientifiques nécessaires à la constitution drun éIérnent synthèse/biochimie/parasitologie efficace, il faudrait coûsÈituer dès les premiers stades du projet, lorsque des gens compétenEs se découvrent, deux groupes interdisciplinaires constitutés chacun de six professionnels et de techniciens correspondants. En constituanÈ deux groupes de ce genre, on se doÈe des effectifs nécessaires pour stassurer des chances raisonnables de succès, on favorise la ccncurrence et on évite de rrmettre tous les oeufs dans le même panier". Le Groupe a estimé qutil serait très difficile de trouver plus de deux équipes possédant les compétences pour concevoir eÈ exécuter le travail. OCP82 .4, Rev.2 page 8 4.3 Criblage des médicament.s 4.3.1 En fonction des renseignemenÈs fournis par Ie personnel de TDR ainsi que lors des visites aux différents centres, Ie Groupe a pu dresser I'inventaire suivant despossibilités de criblage de produits chimiques en vue d'une recherche dtactivité filaricide. Toutes les possibilités énumérées dans cette section bénéficient drun souÈien au moins partiel de TDR. a) Leqqles d" ".ibl.g-" p.i."i.t 1. Dr. D.A. Denham, London SchooL of Hygiene and Tropical Medicine, Department of Medical Helminthology, Keppel Street (Gower Street), Londres WClE 7HT (Royaume-Uni). Ce crible utilise Brugia pahangi chez le mérion et un criblage secondaire sreffectue avec Ie même parasite chez 1e chat. I1 fait appel, pour se procurer 1es composés, à des sources du Royaume-Uni, drEurope eÈ des Etats-Unis drAmérique. La capacité est drenviron 1000 composés par an. 2. Professeur H. Tanaka, Département de Parasitologie, Institut des Sciences médicales, Université de Tokyo, 4-6-L Shiroganedai, Minato-ku, Tokyo 108 (Japon). Ce crible utilise Litomosoides carinii chez le rat du coton, par administration intrathoraciqued,,ffiureactue11e,l.ecentreconmenceàdisposerde certaines possibilités de criblage secondaire (Brugia malayi, Dipetalonema viteae, Dirofilaria inuniti§). Les composés qu'il utilise proviennenÈ du Japon et il en traite@. 3. Dr. D.C. Jenkins, the I{ellcome Research Laboratories, Langley Court, Beckenham BR3 3Bs, KenÈ (Royaume-Uni). Ce crible utilise B. pahangi chez le mérion. Il peut cribler environ 700 cornposés par an. On prévoit que ce crible in vivo sera remplacé au cours des six prochains mois par un ciiute in vitro utilisaËE-TFlarves invasives de B. pahangi. Ce deuxième crible permettra de traiter 1400 nouveaux composés par an. b) Centres de criblage secondaire Ceux-ci effecEuenÈ égalenent un peu de criblage primaire mais se consacrent essentiellement au profil détai11é de lracÈivité filaricide (et procèdent notanment au dosage) chez Èoute une gamme de parasites des rongeurs. 1. Dr. J. McCal1, University of Georgia, Department of Parasitology, Athens, Georgia 30602 (Etats-Unis d'Amérique). Ici, 1e criblage primaire fait appel à L. carinii et B. pahangi chez le mérion, mais iI existedeapossibi1ité8decrib1age".c6@ac.EGfGîdeL.cariniichez1e rat du coÈon, de D. viteae chez le mérion, de B. pahangi chez le chat et Ie chien, et de D. irmrit.is chez le chien. Les composés proviennent easentiellement des Etats-Unis d'A;E@,a capacité est d'environ 400 composés par an. OCP82 .4, Rev.2 Page 9 2. Professor R. Gothe, InstiÈut für Parasitologie, Justus Liebig-Universitât, Rudolf-Buchheimstrasse 4, D-6300 Giessen, République fédérale drAllemagûe (autrefois dirigé par feu le Professeur G. LânrmLer). Ce cenÈre est le plus complet des établissements de criblage secondaire auxquels il est possible de sradresser. 11 effectue aussi un peu de criblage primaire. I1 se sert de rats polyrnastes (Mastomys) comme hôt.es de L. carinnii, D. viteae, B. pahangi et B. malayi, et de chiens pour héberger l:_nal3l!, Lp3!g3g! et D. inunitis. Ciest enEurope qu'il se procure la plupart des composés. Sa capacité est drenviron 150 composés par an. c) Criblage tertiaire 1. Dr. D.B. Copeman, DepartmenÈ of Tropical Veterinary Science, James Cook University of North Queensland, Townsville, Queensland 4811 (Australie). Ce crible fait appel à Onchocerca gibsoni et O. gutturosa chez les bovins. I1 offre lrapproximation actuellement la plus proche de lrinfection chez lrhomme. Ctest Ie seul crible tertiaire dont. on dispose actuellement dans le monde et un certain nombre de laboraÈoires pharmaceutiques ainsi que TDR font actuellement appel à lui. Drune manière généraler les résultats obtenus concordent avec les données obtenues chez des malades humains souffrant dtinfection à O. volvulus. Sa capacité actueLle est d'environ50composésParan,avecpossiffitraiÈerdavanEagesibesoinest. 4.3.2 Un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques entretiennent également des cribles primaires pour les filaricides dont ils se servent pour leurs propres composés. Ce sont notamment : Bayer AG Pharm. Forschungszentrum, Ressort Medizin, 56 tluppertal-Elberfeld ApraÈher, République fédérale drAllemagne (Dr. H. Thomas); 750 à 1000 composés par an. Ciba-Geigy India LÈd. Bombay, Inde (Or. O. Subrahmanyan); capacité non connue. d'Allemagne (Dr. o. Düwel);Hoeschst AG, 6230 Frankfurt-Main 80, République fédéra1e 600 à 800 composês par an. Hoffman-La Roche & Co., 4002 Bâle, Suisse (Dr. H.R. Stohler); 600 composés par ao. Janssen Pharmaceutica, Turnhoutsebaan 30, 8-2340 Beerse, Belgique (»r. O. Thienpont); plus de 500 composés par an. Merck Institute, P.O. Box 2000, Rahway, New Jersey 07065, Etats-Unis drAmérique(Dr. 1,I.C. Campbell.), entretient un crible secondaire uÈilisant D. inunitis; capacité non connue. Rhône-Poulenc Santé,22 Cours Albert ler, 75008 Paris, France (Or. C. Jolles)i 500 composés par an. OCP82.4, Rev.2 page 10 4.3.3 Eu égard à 1a nécessité de concevoir les criblea comme des procédures dynamiques et non statiques permettent dtévaluer lractivité filaricide, le Groupe a reconrrandé que le Secrétaire et le Cornité drOrientation du projet CO procèdent à une évaluation fréquente des méthodes eÈ des résultats grâce à la convocation drun atelier. Il conviendrait dradapter les procédures en fonction de lrexpérience acquise, en tenant compte de lrintérêt prédictif des différentes méthodes. Chaque méthodedevrait être exposée de façon complète par le chercheur qui lrut.ilise. 11 convient de déterminer minutieusement les critères utilisés par les chercheurs pour passer des cribles, primaires ou secondaires, à un crible tertiaire. Etant donné 1e rô1e fondamental joué par le crible tertiaire bovin, il convient de le surveiller de très près et de Irélargir si besoin est afin de s'assurer qutil ne se mue pas en goulot dréÈranglement susceptible de ralentir Ia poursuite de la mise au point de médicaments. 4.3.4 Le Groupe a conclu que pour atteindre à un maximum dtefficience et dtefficacité, une activité cortrnune de synthèse et de criblage primaire et secondaire devrait être au service du projet CO eÈ du volet filariose de TDR. Les deux principaux aspects de la chimioÈhérapie de la filariose, à savoir ltonchocercose et la filariose lymphatique, §e sépareraient ensuite à partir du criblage tertiaire. Conrme on lra déjà signalé, le crible Èertiaire pour ltonchocercose se situe chez le bovin alors que, pour la filariose lympaÈique,le crible tertiaire emploie B. malayi chez 1es enÈelles. 4.4 Evaluation de la toxicité et obtention des auÈorisations 4.4.L Le Groupe a pris note des données rétrospectives qui montrenÈ quril faut actuellement en moyenûe 10 à 15 ans et entre 40 eÈ 60 millions de dollars pour mettre au point un médicament jusqurau stade de la conmrercialisation et obtenir les autorisations des principaux organismes nationaux de réglementation. Lrévaluation de la toxicologie absorbe une bonne part du temps et des frais engagés. On peut srattendre qutune étude de toxicité bien conçue et correctement menée pendanÈ deux ans chez le rat ou le chien, par exempte, coûte plus de 500 000 dollars, au prix de 1982. 4.4.2 Dans Ia rnajorité des pays industrialisés un médicament doit satisfaire à de très nombreuses conditions réglementaires avant de pouvoir être homologué. Toutefois, il apparalt clairement que dtimportanÈes différences se manifestent dtun pays à lrautre en ce qui concerne la quantité et le type de données requises à cette fin. En revanche, de nombreux pays en développement ne disposent pas des texEes et/ou des compétences techniques nécessaires pour évaluer 1a sécurité et lrefficacité des rnédicaments nouveaux. 4.4.3 Le Groupe a estiné que, dans la mise au point dtun nouveau médicament contre lronchocercose, il faut stattacher à faire en sorte que les populations auxquelles il sera adminisÈré ne soienÈ pas exposées à des risques excessifs. Autrement dit, il faut que la sécurité et lrefficacité du produit en queetion soient mises à 1tépreuve en employant les meilleures normes scientifiques dont on dispose. 4.4.4 Toutefois, i1 faut admettre qutà moins de parvenir à un équilibre raisonnable entre Ie risque encouru et lravantage obÈenu, les populaÈions touchées par Ia maladie risqueront drêÈre privées drun traitement qui leur serait bénéfique. On ne peuÈ échapper à une certaine part de risque et rien ne peut remplacer une appréciation faite en connaissance de cause, srappuyant aur des constatations scientifiques, pour prendre des décisions rationnelles en metière de réglementation pharmaceuÈique. 4.4.5 OCP82.4, Rev.2 page 11 Le volume de données nécessaire pour obtenir lrautorisation de procéder à des essais cLiniques et/ou de conrmercialiser un nouveeu médicament contre lronchocercosejouera de toute évidence un rôle majeur dans la détermination du cott et du temps nécessaires à 1a mise au point drun médicament. Etant donné que les organismes de réglementation des pays industrialisés sont loin d'exiger la même quantité de données à cette fin, 1e Groupe a recommandé que 1'OMS prenne ltinitiative de déterminer le Èype et la quantité de données nécessaires pour déterminer Ia sécurité et 1'efficacité du médicament, en se fondant sur les avis scientifiques les plus autorisés. 11 conviendrait drorganiser une réunion drexperts chargés de déterminer ces différentes conditions à remplir dès que possible dans le processus de mise au poinË du médicament. I1 sera importanÈ dtobtenir les points de vue des gouvernemenÈs des pays impliqués dans cet aspecÈ du projet CO. 4.5 Expérimentation clinique 4.5.1 Le Groupe a estimé que Ie projet CO devrait viser à entreprendre dès quepossible ltexpérimentaÈion des médicameûts potentiels chez des sujets humains à condition, naturellement, gue les données dtévaluation de ltefficacité et de la sécurité chez ltanimal le justifient. Aussi faut-il se préoccuper constanrment dedisposer de chercheurs cliniciens qualifiés et de metÈre en place des moyens cliniques, de te1le sorte que lton puisses satisfaire aux normes élevées de grande quaLité scientifique que lron exige des études cliniques destinées à être présentées aux organes de réglementation. 4.5.2 Le Groupe a pris note de lrexistence de moyens cliniques permettent drexécuter des essais drun médicamenÈ contre ltonchocercose dans les établissemenÈs suivants : a) à Tamalé, dans Ie Ghana sepÈenÈrional, sous la direction du Dr. K. Awadzi; b) à 1'university college, rbadan (uigeria), sous la direction du Dr. o.o. Kale; à Wau, au Soudan, sous la direction du Dr. Hadi el Sheikh en association avec Professeur Barrie Jones, de lrlnstitut dtOphthalmologie de Londres., d) à Lomé (au Togo) où des médecins togolais ont travaillé en association avec le Dr. Schulz-Key et le Dr. Giese (Allemagne) ainsi que dlautres chercheurs; e) à San Cristobal de las Casas (Mexique), où des essais sont poursuivis par le Dr. Rivas-Alcala, en association avec des médecins des EÈaÈs-Unis. I1 conviendrait dtenvisager 1e renforcemenÈ de ces établissements, selon les besoins, en leur fournissant du personnel, des possibilités de formation, du matérieI, etc. Rien ne doit être négligé pour renforcer la participation du personnel professionnel et technique local à Lractivité de ces éÈablissements. Les décisions définitives quant àla nécessité de renforcer les moyens cliniques ne pourront être prises que lorsqu,on connaltra le nombre de médicarnents susceptibles d'être expérimentés. I1 conviendraitde réunir des experts avant la fin de 1982 pour améliorer la normalisation des Protocoles cliniques. De nombreux onchocerquiens sont également infestés par drautresparasites filariens. Ceci oblige à tenir compte des effets de tout nouveau médicamenÈ contre lronchocercose sur les autres filaires. Le Groupe a également noté que, pour cout nouveau médicament, des études épidémiologiques rigoureuses doivent accompagnerles essais cliniques de la Phase III. c) 1e OCP82.4, Rev.2 page 12 5. SITUATION ACTUELLE 5.1 La mise au point de médicaments 5.1.1 Le Groupe a noÈé que TDR a puissarmnenË contribué à sÈimuler la recherche et le développement dans le domaine de Ia chimiothérapie de lronchocercose. Avant la mise en place de ce Programme, les milieux universitaires et industriels srintéressaient très peu à 1a chimiothérapie de lronchocercose. Toutefois, TDR fournit actuellement près drun million de dollars par an pour des recherches dans ce domaine et ses efforts ont beaucoup contribué à stimuler lrintérêt des milieux industriels. 5.L.2 Les recherches sur la chimiothérapie de lronchocercose soutenues par TDR comprennent des essais cliniques portant sur des filaricides connus et Èendant à déÈerminer cortrnenÈ on pourrait les utiliser de façon plus sûre; lrexpérimenÈation clinique de médicaments antihelminthiques ou antiparasitaires en vue de déterminer leur activité contre Onchocerca volvulus; un soutien apporté aux centres de criblage des fi1aricide"(,oiffiuneaideàdesProgramnesdesynthèsechimique entrepris sur une petite écheIle; et des travaux fondamentaux sur le métabolisme des filaires. Plus de 8000 produits chimiques fabriqués par lrindustrie pharmaceutique sont maintenant passés par une ou plusieurs des différentes procédures de criblage mises en place. Des précisions sur les recherches menées par TDR sur les filarioses sont données dans les rapports annuels du Progranrme. Le Comité consultatif scientifique et technique (STAC) de TDR passe périodiquemenË en revue et évalue au nom du Conseil conjoint de Coordination les travaux effectués. Le Groupe a conclu qutil stagit drun travail de haute qualité mais que, comme on Lta vu à la section 2., La fourniture de crédits eupplémentaires accélérerait le ryÈhme des progrès et accroltrait considérablement les chances de découvrir et de mettre au point un nouveau médicarnent. 5.2 Visites aux laboratoires pharmaceutiques 5.2.L Les membres du Groupe se sont rendus dans un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques traditionnellement attachés aux recherches sur la parasitologie. Deux membres au moins du Groupe se soût rendus dans les établissements suivants : - Hoechst AG, Frankfurt-Main, République fédérale d'Allemagne - Merck, Sharpe & Dohme, Rahway, New Jersey, Etats-Unis dtAmérigue - Pfizer Inc., Groton, Connecticut, Etats-Unis dtAmérique - Rhône-Poulenc Santé, Paris, France - The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Etats-Unis dtArnérique Tous les membres du Groupe se aont rendus dans les établissements suivants : - Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgique - The ÿlellcome Foundation, Beckenham, Kent, Royaume-Uni OCP82.4, Rev.2 page 13 En ouÈre, une délegaÈion de Bayer AG (népublique fédérale d'Allemagne) est venue à Genève pour des échanges de vues avec lrun des membres du Grouper et un membre du Groupe srest rendu chez Hoffman-La Roche & Co. et Ciba-Geigy à Bâle (Suisse). Des propositions en vue dtune aide à la recherche ont été reçues de Ciba-Geigy' à Bâle(Suisse) et de Ia Wellcome FoundaÈion, à Beckenham (Kent, Royaume-Uni). Ces deux laboratoires entretiennent drailleurs des lieos étroits avec le Progranrne TDR depuis son lancement. 5.2.2 Les responsables de tous 1es laboratoires visités ont manifesté un grand intérêt pour le projet CO dont i1s ont déclaré partager 1es objectifs et lesfinalités. Toutefois, i1 est évident que Ia faible rentabilité des médicaments agissant uniquement sur Itonchocercose, srajoutant aux risques élevés inhérents à tout programne de mise au point de médicaments, constiEue un des principaux obstacles à une participation industrielle concertée au pro-iet. Ainsi, plusieurs sociétés, quiètintéràssent actuellemeât aux médicamenLs èontre lronchocercose et au marché beaucoup plus large des médicaments contre Ia filariose lymphaÈique, semblent être mues Par un souci des responsabilité vis-à-vis de leur groupe pour contribuer à résoudre un grave problème de santé dans les pays en développement, et/ou poursuivent des recherches sur les filaricides pour leur retombée dtune implication plus directe dans des secteurs comnercialement viables de la parasiÈologie, tels que les antihelminthiques vétérinaires. Quoi quril en soit, iI est apparu gue, moyennant une assistance financière drimportance raisonnable, plusieurs laboraÈoires seraient disposés à consacrer du temps et des moyens au projet CO. Lraide nécessaire pourrait revêtir plusieurs formes : fourniture de moyens de criblage; soutien apporté aux Programmes àe biochimie/synthèse; évaluation des propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques des produits chimiques; fourniEure de moyens cliniques ou aide à Ia constitution de ceuxlci. Faute dtune telle assistance, le Groupe a conclu que lrintérêt des milieux indusÈriels demeurerait limité et aurait peu de chances dratteindre lrampleur et 1'étendue nécessaires pour réaliser des progrès impoitants dans ce domaine. 5.2.3 La proposition de recherche émanent de Ciba-Geigy, dont il est question à la section 5.2.L concerne la mise au point préclinique de trois macrofilaricides qui ont franchi avec succès les cribles primaire, secondaire eÈ terÈiaire. Les différents stades oir en sont ces composés sont indiqués ci-dessous. Pourcentase de ÈravailI effectué ccP t21835 1 Pourcentage de travail effectué pour.reaplir 191 conditions Permettant df entreprenàre uoe étude de la Phaee tltta chez l'home' 5.2.4 Come on lra vu à la section 5.2.1, une proposition en vue drune aide à la recherche a également été reçue de la l{e11come Foundation. En brefr cet organisme propose de meàer,.r. p.ogr"*à intégré de recherches parasitologiques, biochimiques et "t iriq,r." visant à la nise au point drun oacrofilaricide 8ûr et efficace. Type dtétude en cours Activité epécifique Pharuacologie générale Etudes sur la destinée du rnédicaoent (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) Toxicologie Mise au point chimique ccP 6140 ccP 20376 ccP 249L4 80 50 30 20 90 70 0 0 5 80 95 0 0 5 20 50 0 0 0 50 OCP82 .4, Rev.2 page 14 5.2.5 Le Groupe a pris not.e de la veste expérience et de ltengagement confirmé dela Wellcome Foundation en matière de recherches sur les maladies tropicalesparasitaires. Quarante personnes y poursuivent actuellement des travaux sur la chimiothérapie des parasites. Le Groupe a été vivement impressionné par 1'enthousiasme et la compétence du pereonnel de Ia ûlellcome Foundation et a recormandé quton appuie laproposition de recherche. Des recomrandations détaillées figurent à la section 6.2 b). 5.2.6 Le Groupe a également pris note de la grande activité déployée sur le terrain par le personoel de Janssen Pharmaceutica. Des Èravaux importanÈs ont été effectués sur la valeur chimiothérapeutique du mébendazole et de composés apperentés contre O. volvulus, l{. bancrofti eÈ B. malayi. On srest aperçu que des doses quotidiennes dè mébendazole administrées pendant une période de trois semaines, seules ou en association avec des doses de lévamisole jouant le rôle dtactivateur, permettent de réduire notablement les concenÈrations de microfilaires de O. volvulus pendanÈ un dé1ai allant jusqutà 12 mois après le traiÈement. De plus, on a oEseFva gue 1e mébendazole est douê dtune action embryostatigue sur les vers adultes de O. volvulus qui semble durer pendant plusieurs mois. on a récermnent analysé une nouGTIE-E6ffilation de mébendazole qui provoque dans Ie sang des concentrations de médicament nettemenÈ plus é1evées. 5.2.7 Le Groupe a conclu qutil fallait entreprendre dturgence des essais cliniques pour expérimenter la nouvelle formulation de mébendazole, utilisée seule et en association avec du lévamisole. I1 devrait notamment stagir de déterminer les besoins oPtimaux en médicaments, et de se demander si le Èraitement associé exerce des effets nocifs sur les yeux des malades. Des recouunandations détaillées concernant ltaide à apporter à cet aspect du projet figurent à la section 6.2 c). 6. ACTIVITES PROPOSEES EN 1982 6.1 Le Groupe a été saisi de projets de recormnandations relatives à la création drune Fonds du Prograrune pour la Chimiothérapie et drun projet de budget y afférent en 1982, présentés au Comité conjoint du Prograrmre. CetÈe proposition formulait les recomnandations suivantes : a) b) études Èoxicologiques pour amener un ou deux nouveaux (un médicamenÈ Ciba-Geigy et 1'oxydejusqu'à la Phase I des essais cliniques constitution drune réserve pour nouveeux composés prometÈeurs une resynthèse de médicaments de DEC-N) us$ us$ 850 000 50 000 c) financement. du centre de eélecÈion dee filaricides de la !üellcome Foundation et éteblissement drun programne de synthèse chimique en association avec cet organi8me .. . us $ zso ooo(garantie minimum de trois ans) 6.2 Etant donné la nécessité de meÈtre principalement lraccent sur lrobtention d'une acÈivité équilibrée à long terme, le Groupe a approuvé la répartition suivante des fonds pour t982. Le point recommandé que(ou CGP 21835, OCP82.4, Rev.2 page 15 a) Toxicologie des conPosés Ciba-Geigy sur 1a situation de ces composés a été fait à la section 5.2.3' Le Groupe lton achève les études suivantes sur les composés CGP 6140, CGP 20376 selon la décision de la Société) et CGP 24914 : études de toxicologie drun mois chez le rat et le chien; études drabsorption, de distribution, de métabolisme eE drexcrétion concernant celui des médicamenis énumérés ci-dessus qui sravèrera convenir le mieux en fonction de 1tévaluation de toutes 1es données disponibles. En outre, des études de 1a DL5g aiguë devraient être menées sur CGP 20376 (ou CGP 2L835, .àfo" 1a <técision de 1a SociéÉè) .t "rrr CcP 24914. Le coût estimatif total de ces études s'élève à US $ 500 000. b) Synthèse/criblage Le Groupe a noté que TDR appuie actuellement 1a Wellcome Foundation à un niveau de Us $ 95 000 ptur des aciivités de criblage de filaricides en 1982. Outre ceEte sonmte, le Groupe a donné son accord pour que us $ 410 000 soient attribués à 1a wellcome Foundation pour 1982, avec report à 1i83 des crédits non dépensés. Ces fonds devraient servir a des synthèses orientées sur des filières et axées sur des objectifs biochimiques, ainsi qutà des études de biochimie de base, conme cela est exposé dans la demande dtaide à la recherche présentée par 1a Wellcome Foundation. Le Groupe a noté que la proposition en quesÈion prévoit le recrutement de quatre spécialistes de haute qualification (deux en chimie et deux àn biologie) et de quatre iechniciàns. I1s épauleront deux parasitologistes qualifiés faisant àejà partie du personnel. De lravis du Groupe, le recrutement-de personnel de hauÈe qualiÈé ".É ,rn" étape indispensabLe dans 1a mise en place des moyens dtun progranme à longterme de mise au point de médicaments contre lronchocercose. c) Etudes cliniques I1 conviendrait d'organiser une réunion dtexperts consacrée au renforcement des prorocoles cliniques. Le àoût estimatif s'éIève à US $ 25 000. Une aide devrait être fournie afin de renforcer 1es moyens drexpérimentation clinique au Togo (Dr. Schulz-Key et collaborateurs) pour perrûettre ltexpérimentation des formulations de mébendazole et des schémas de traitemeat, ainsi q,r" po.r. jeter les bases dtune étude à long terme (deux ans) portant sur un grand nombre de malades. Le coût estimatif est de US $ 5000. 11 faudrait àgalement étudiér les effets sur 1es yeux des malades à qui lron administre la nouvelle formulation de mébendazo\e en association avec du lévamisole (voir section 5.2.6). Le coût estimatif s'élève à Us $ 20 000. d) Réglementation I1 conviendrait dtorganiser une réunion d'experts pour déterminer les conditions drhomologation dtun médicaÀent contre 1'onchocercose. Ii en coûterait US $ 25 000. OCP82.4, Rev.2 Page 16 Par conséquent, le Groupe sropérant schématiquement de la a donné son accord façon suivante : à une répartition des .(i) Toxicologie drun certain nombre de cmposés Ciba-Geigy(ii) Etudes de synrhèse er de biochimie à 1à Wellcome Foundation fonds pour 1982 us$ 500 000 410 000 25 000 25 000 25 000 50 000 (iii) ( iv) (v)(vi ) Ce chiffre est quelque 1982, mais 1e Groupe mesure de tirer parti lrexpérimentaÈion de Renforcement des protocoles cLiniques Etudes cliniques sur de nouvelles fo::mulations de mébendazole Détermination Dép 1 acement s progratrme, y compris secrétariat des conditions d rhomologation et autres frais dradministration du de besoins imprévus du lroxyde de DEC-N et/ou I 035 000 initialement proposé pour Le budget petite réserve afin dtêtre en rsuite éventuelle de quantités suffisanÈes de composésPrograumepréparation de prometteurs pour le crible bovin). 7. STRUCTURE DE GESTION PROPOSEE POUR LE LONG TERME 7.L Le Groupe a estimé que la gestion du projet CO doit être telle que des décisionspuissent être prises rapidement, avec un minimum de sujétions administratives, au fur et à mesure de 1révolution des priorités et des possibiLités. Parallèlement, le mécanisme doitêtre doté de moyens de contrôle suffisants pour faire en sorte que les crédits soient dépensés de façon efficiente et efficace. 7.2 La structure de gestion que le Groupe recorrnande pour le projet CO pourrait être Ia suivante ; 7.2.L Le projet CO sera financé par Ie Progranune de Lutte contre lt0nchocercose,qui agira sur ltavis scientifique et technique du Directeur de TDR. 7.2.2 Un Comité drorientation ttChimiothérapie de lronchocercosett sera constitué par 1e Directeur de TDR en consulÈaÈion avec le Directeur drOCP. Ce comité drorientation élaborera un plan draction et un budget progranme pour le projet CO, examinera les propositiona, recomûrandera des projets pour approbation technique et soutien financier et suivra 1a progression des traveux. Le Comité drorientation dirigera tous les trevaux sur la chirniothérapie de lronchocercose financés par lrintermédiaire drOCP et de TDR dans des conditions analogues à cel1es des autres comités drorientation de TDR. Plusieurs membres du Comité drorientation seront également oeflbres du Co,mitédtorientation du Groupe de travail scientifique sur 1es filarioses, de manière à asaurer la liaison et la coordination. peu 1 eur au US $ 1.15 rnillion 6stimé qu' i1 falTâit-îîE OCp82.4, Rev.2 page 17 7.213 Le plan draction et le budget proposés pour 1e projet seront présentés par Iecornité drorientation au cornité consultatif scientifique et technique (siac) de ïDR, parlrintermédiaire du Directeur de TDR. Le Comité consultatif, grâcË à son ComitédrExamen scientifique et technique (sTRc) et/ou dtautres mécanismes appropriés, examinera et évaluera les progrès réalisés, ainsi que les plans et buàiets prograrmesdu projet Co à chacune de ses sessions, et préparera un rapport spécial sur le projet. un ou plusieurs membres du Comité consultatif drexperts a'bôp p..li"ip".onr à ceProcessus. 7:2'4 Le rapport du STAC sur le plan draction et le budget proposés ainsi que sur1rétat d'avancement du projet Co sera sor:mis, avec lesdits lfan'atàction et budget, aucomité des Agences parrainantes (cAP) d'ocP àt "u conité peimanent de TDR. si besoinest, les deux comités tiendront une réunion cormrune pour examiner le docr.rment. IIs lesoumettront ensuite, avec les observaÈions éventuellement formulées, au Comité conjointdu Progranme (ccp) et âu conseil conjoint de coordination (JcB) de iDR. 7.2.5 Les contrats relatifs à des projetspar OCP seront signés et administrés par OCpde TDR. de recherche et de développement financés après approbation technique du Directeur 7'3 Le Groupe a estimé que le caractère hautement spécialisé du projet Co oblige à désigner avec un soin tout particulier celui qui sera secrétaire du Comité àro;ientationrrChiniothérapie de ltonchocercoset'. Le Secrétaire du Comité drOrientation sera membre dupersonnel de ltOMSr sous ltautorité du Directeur de TDR, et aura toute latitude pour faireProgresser Le projeÈ aussi rapidement que possible. 11 (ou elle) devra posséder une connaissance parfaite du dornaine de la recherche eÈ du développement pharmaceutique de typeindustriel et être très soucieux dtobtenir des résultaÈs. I1'to,, e11L) aevra travailler enétroite association avec les secrétaires du Groupe de travail scientifique ttfilarioseil et de son Comité drorientation et servir de lien entre les structures industrielles et universitaires coopérantes et le projet, en assurant La coopération et en éviÈant 1es effortsfaisant double emploi. Le recrutement devra cormencer aussitôt que possible et sreffectuerdrun cormnun accord entre les Directeurs de TDR et oCP. Si aucun candidat convenant à cetemploi nrest imrnédiatenent disponible, on aura recours à des consultants. Bien que 1esfonctions précises du titulaire dépendent, dans une certaine mesure, des accords conclus avecles collaborateurs industriels et Lniversi.taires, i1 (ou e11e) doit'aller au devant desévènements et non se contenter dry réagir. Ctest-à-dire qutil lui faudra rechercher activement des possibilités de collaboration et lrintér.."é d.rr" participer dans toute la mesure du possible au processus décisionnel quotidien. Un projet àe aesciiption de posteproposé pour le Secrétaire figure à ltAnnexe III. 8. IMPLICATIONS FINANCIERES POUR LE LONG TERME 8'1 Ltinvestissement dans 1e projet CO doit être envisagé cornnre un engagement à longterme. Les chances dramortissement à courÈ teme doivent être considéréeÀ comme faibles dansle meilleur des cas. Comme on lra vu à 1a section 5.2.3, on n'a trouvé jusqurà présent guequelques produits chimiques (:-+) qui manifestent une activité macrofilaricid" contrelrespèce onchocerca dans des modè1às de criblage animaux. Toutefois, lrexpérience a montréque seul "ü;Eilourcentage de produits chiufques qui se sonÈ révélés actifs au cours desPrograflImes de cribLage franchissent les épreuves de sécurité et d'efficacité et arrivent au sÈade-de 1'application normale. Par conséquent, il nty a que très peu de chances que lesproduits chimiques retenus jusqu'à présent se révèlent à long terme sûrs et efficaces chezlrhonrme et soient mis au point -jusqu'au stade oû ils peuvent être adrninisi.es a" giàra- -public. 11 faut que 1es donateurs potentiels se prépàrent à un effort à long terme portant sur au moins une décennie. 0CP82.4, Rev.2 page 18 8"2 Conrme on lra noté plus haut (section 4.2.4), le Groupe recornmande que deux formations int-erdisciplinaires constituées chacune de six spécialistes de haute qualification et desEechnlclens corresPondants soient constitutées pour mener à bien Les éléments synthèse/biochinie/criblage du projet CO. Etant donné que la continuité du financement est une condition préaLable à la constitution drun groupe de personnel qualifié, i1 conviendrait qutau moins jusquren 1984, un de ces groupes interdisciplinaires soit celui de la ülellconre Foundation, défini à la section 6.2(b). Autrement dit, i1 faudrait stengager fermemenÈ à appuyer 1es activités de 1a I{e1lcome Foundation en matière de synthèse/biochirnie/criblagependant une période drau moins trois ans, à partir de 1982. I1 faudrait bien préciser que cette aide est destinée à accroitre les activités de la Foundation dans ce domaine, à accélérer son prograrune de recherche sur 1a filariose, lancé avec ltaide de TDR, et à accroltre les chances qui sroffrent de découvrir et de mettre au point un nouveeu médicament. Le projet de chirniothérapie de ltonchocercose à la l,rlellcome Foundation requiert ltengagement totel de cet organisme dans la chimiothérapie des parasites. Conune cette Foundation a déjà beaucoup investi dans Ie domaine de la chimiothérapie des parasites(environ 2.5 millions de US dollars en 1982), elle serait incitée à dépenser judicieusement des crédits supplânentaires. 8.3 LtauÈre groupe interdisciplinaire à vocation particulière reste à désigner et risquedrailleurs drêtre difficile à trouver. 11 se peut fort qutil vienne de lrindustriepharmaceutique, mais i1 conviendrait de continuer à examiner la possibilité de créer un grouPe universitaire à partir drune seule entité ou de plusieurs institutions oeuvrant en c oopérat i on. 8-4 A partir de données de coûE provenant des industries pharmaceutiques des Etats-Unis etdu Royaume-Uni, on a estimé que 1e budget annuel dtun groupe interdisciplinaire de chaquepays' comPosé chacun drun nombre allant jusqutà siï spécialistes de haute qualification etd'un même nombre de techniciens, s'éleverait à US $ 1.2 million. 8.5 Le Groupe a noté qu'iL faudrait du temps pour que 1e projet CO en arrive au stade de lapleine capacité opérationnel1e. Malgré 1a nécessité dry parvenir aussi rapidement quepossible, i1 faut prendre soin de ne pas sacrifier pour eutent Ia qualité du personnel ou la bonne exécution du processus. 8.6 11 est indispensable que la gestion financière du projet Co soit te11e que lton puisse rapidement tirer parti drun progrès inattendu. 11 faut pouvoir opérer des modifications rapides dans les priorités et le mouvement des ressources. Parallèlement, i1 est extrêmementdifficile de prévoir evec exectitude les besoins financiers précis au cours des cinq prochaines années. Crest dans cet esprit que le Groupe a recormandé de prévoir les sonrmes suivantes pour checune des cinq prochaines années (en dollars des Etats-Unis 1982). Ces montants dépassent ceux actuellement prévus par TDR pour des éÈudes sur 1a chimiothérapie de 1 I onchoc erc ose. En milliers de dollars US Soutien de deux groupes interdisciplinaires de chimist es/biochirni st ee /biologi stes 1200 200 700 800* 300* 250 Biochimie de base substances chimiques Synthèse chirni que/criblage Evaluation toxicologique des criblées Etudes cliniques, Phases I et IISecrétariat, adminiatration, déplacements et réunions 3450 OCP82 .4, Rev.2 page 19 * Le monÈant nécessaire pourra être nettement supérieur ou inférieur au chiffre indiqué, selon les succès obÈenus au cours des phases anÈérieures du projet. 8.7 Pour assurer la souplesse nécessaire au financement des filièree prometteuges et disposer drune réserve à cet effet, Ie Groupe a recomrandé que le projet CO soit financé à un niveau de US § tl,Z5 millions au cours des cing prochaines années (1982-1987). Les dépenses supérieures à US t 3,+5 millions eu cours drune année donnée nécessiteraient lraval du Comité des Agences parrainantes drOCP et du Courité permenent de TDR. Les fonds excédentaires non utilisés eu cours dtun exercice devraient être congervés en réserve, afin d'être dégagés pour eppuyer des filières prometteuses. 8.8 11 est difficile de faire des projections financières fermes au-delà de 1987 mais il convient de noter que les essais cliniques de grande envergure de la Phase III pourraient coûter plus drun million de dollars. 9. MANDAT DU GROUPE DE TRAVAIL POUR LE RESTE DE LIANNEE 1982 Le Groupe a conclu quten atÈendanÈ que des décisions définitives soient prises sur la créaÈion du projet CO, un travail préparatoire très utile reste à faire. Peodant le reste de lrannée 1982, il est suggéré que le Groupe sracquiÈÈe des tâches suivantes .. a) se meEÈre en quête dtun deuxième groupe interdisciplinaire venanÈ stajouÈer à celui de la Wellcome Foundation 1 b) recenser des candidats possibles pour le poste de drorientation "Chimiothérapie de lronchocercoset' secrétaire du Comité c) Prospecter eÈ favoriser lrinstauration de liens industriels et universitaires avec le projet ; d) suivre la réalisation des projets de recherche de la hlellcome Foundation eÈ de Ciba-Geigy. Afin de poursuivre la réalisation de cette mission, le Groupe prévoit de se réunir àGenève en septembre 1982. 10. RESUME ET PRINCIPALES CONCLUSIONS Le Groupe de travail du Projet de Chimiothérapie de ltonchoceîcose (CO) stest réuni, conformément aux instructions reçues du Comité des Agences parrainantes du Progrannne de Lutte conÈre lrOnchocercose dans la Région du Bassin de la Volta (OCp), pour prépa."i d." recommandations concernant le mécanisme à metÈre en place en vue de gérer un projeÈ qui viserait à meEtre au poinÈ un nouveau médicament contre ltonchocer"oie. Le Groupe a également approuvé lrutilisaÈion des fonds rendus disponibles en 1982. 0CP82 .4, Rev.2 page 20 Le Groupe : a) a noté que I'objectif du projet Co est de découvrir et de meËtre au point un médicament sûr, efficace, bon marché et cornmode à utiliser contre lronchocercose, quidétruira ou stérilisera définitivement les vers femelles adultes dronchocerca volvulus-sansPourautantsusciÈerchez1eme1adedesréactionsa11ergiques@, à 1a desÈruction des microfilaires. Bien quton ne puisse donner "u"rrrr" garantie quant au succès de cette mission, Ie Groupe a estimé qu'une utilisaÈion judiciàuse des ionds, venant stajouter à ceux qui sonÈ actuellement consacrés à la ctrimiàtUérapie delronchocercose, accélérerait les progrès et eugmenterait nettement les chances de succès 1 b) a décidé que la coopération avec lrindusÈrie pharmaceutigue, les cenÈres universitaires et 1es chercheurs est indispensable à Ia mise au point drun médicament conÈre lronchocercose. Bien qutil ne soit pas jugé souhaitable de garanÈir un marché Pour un médicament particulier avant sa mise au point, la faible rentabilité de cegenre de recherches et lrintérêt relativement réduiÈ que lui porte actuellementlrindustrie pharmaceutique oblige à stimuler lreffort industriel en fournisaant une aide financière à un ou plusieurs des éléments de recherche et. de développement impliqués dans lropération. Ce soutien ne doit pas se substiÈuer à ce quà les sociétés eeraienÈ disposées à faire avec leurs propres moyens, mais devrait compléter leurs efforts en fournissent un soutien parÈiel ou total aux progranmes de synÈhèse, debiochimie et de criblage, aux trevaux de toxicologie et-aui essais cliniques. Fautedrun tel soutien, le Groupe a estimé que lrintérêt des laboraÈoires pharmaceutiquesdemeurerait limité et qutil aurait peu de chances dracquérir ltarnpleur et la poitée nécessaires pour progresser sensiblemenÈ; c) a conclu que le projet CO doit Èirer tout le parti possible des travaux de recherche et de développement en cours, en particulier ceux de TDR. En effet, TDR a beaucoup oeuvré pour jeter les bases dtun prograrmne élargi et focalisé sur la chimiothérapie de lronchocercoae. A ce titre, il a appuyé la mise en placedrinstallations permettant de cribler les substarrc"" ctririques en r.r" à. rechercher leur activiÈé filaricide, ainsi que pour lrexpérimentation clinique de composésintéressants. Ce rôIe stimulateur et coordonnateur de TDR, qui fournit pràs dtun million de dollars par an pour des recherches sur 1a chimiothérapie de lronchocercose, a permis de faire passer jusqu'à présent plus de huit mille produits chimiques Provenent de lrindustrie pharmaceuÈique par les différentes procédures de criblage qui ont été miees en place; d) a décidé que, pour favoriser Ia participation des entreprises industrielles auprojet, les retombées économiques extérieures au domaine de la santé humaine occasionnées par des substances chimiques mises au point avec le soutien financier du projeÈ devaient aller au laboratoire intéressé; e) a recortrnandé qutafin de réunir Ie nombre requis de scienÈifiques nécessaires à la réalisation de progrès, tout en favorisant la concurrence et en évitant drengager tous 1es moyens dane une seule voie, deux groupes interdisciplinaires, congt.itués-chacun de six profeesionnele (Uiologistes et chimistes) et des techniciens correapondant§, soient constitués dès que lron aura pressenÈi des gens compétents; f) a noté gu'une proposition de recherche a été reçue de la Société Ciba-Geigy Bâ1e (Suisse) gui concerne la mise au point précl.inique de trois macrofilaricides on! franchi avec succèe lee différents stades du criblage animal. Une autreproposition a été reçue de la Wellcome Foundation, de Beckenham (Kent, Royaume-Uni), en vue drappuyer un progrerme intégré de recherche paraeitologique, biochinique eÈ chinique, vieant à mettre au point un macrofilaricide Btr et efficace; de qui OCp82.4, Rev.2 page 21 g) a également noÈé gurun travail imporÈant a été fait par le personnel de JanssenPharmaceutica, Beerse (Belgique) sur lrintérêt chimiothérapeutique du mébendazole er. de comPo§és apparentés contre Ies infections filariennes. Une nouvelle formulation de mébendazole, qui Provoque dans le sang des concentrations de médicarnenÈ neÈtement plus élevées a été mise au point récemlent; h) a approuvé ltutilisation suivante des fonds disponibles pour 1982 : composés Ciba-Geigy biochirnie à la t{ellcome Foundation Etudes cliniques sur des formulations lévamisole de Janssen Pharmaceutica Renforcement du potentiel clinique Détermination des prescriptions réglementaires relatives à lthomologation drun médicamenÈ contre 1 | onchocercose Frais de déplacement et autres frais dtadministration du progranrme 1 035 000 Les crédits non dépensés et 1e reliquat du us § f.rS million prévu poufÏEE-Erraienrêtre conservés pour 1a poursuite des filières prometteuses; Toxicologie de certains Etudes de synthèse et de us$ 500 000 410 000 25 000 25 000 25 000 50 000 de mébendazole - i) a proposé suivants: - le projet D irec Èeur une structure de gesÈion pour Le projet CO qui comporte les éléments sera financé par OCP, qui agira sur avis scieatifique et technique du de lDR ; un Comité drOrienÈation t'Chimiothérapie de ltOnchocercose" sera mis en place conjointemenÈ par 1e Directeur de TDR en consultation avec le Directeur drOCPpour diriger tout le Èravail dans ce domaine financé par lrintermédiaire de ces deux progremmes. Le Comité dr0rienÈation sera doté dtun secréÈaire à plein temps parfaitemenÈ au courant des quesÈions de recherche pharmaceutique industrielle et extrêmement soucieux drobtenir des résultats; les propositions relatives au plan draction et au budget 1e Comité drOrientation seront examinées et évaluées par du 1e projet préparés par STAC de TDR; un Comité drexamen scientifique et technique du STAC de TDR, composé de membres du STAC de TDR et du Comité consulÈatif drexperts d'OCP sera constit.ué pour examiner et évaluer les progrès, Ies plans, et les budgets du projet CO etpréparer des rapports spéciaux sur ce projet afin de les soumettre au STAC; le rapport du $IAC sur le projeÈ CO sera soumis, avec le plan dtaction et le budget proposés pour le projet, au Comité des Agences parrainantes de I|OCP et au Comité Permanent de TDR. Ces derniers les soumettront, avec les commentaires qui conviennent, au Comité conjoint d|OCP et au Conseil conjoint de Coordination de TDR; OCP82.4, Rev.2 page 22 j) a recomrnandé que cinq prochaines années sornmes suivantes soient dollars US 1982 ) : inscrites au budget pour chacune En milliers -affis-§-- Soutien à deux groupes interdisciplinaires de sc ient i fiques Biochimie de base SynÈhèse chimique/criblage Evaluation toxicologique des subgtanceg chimiques iques, phases I et II , adninistration, déplacements et 250 3450 Le succès des premières phaees du projet influera notablement sur Ies montants nécessaires aux titres dee postes iv) et v). Des montants excédant Us t 3.45 nillions ne devraient être dégagée au coura drun exercice donné qutaprès approbation du Comité des Agences parrainantes dr(rcP et du Cornité permenenÈ de TDR. Les fonds en excédent devraient être gardés en réserve afin drêtre dégagés pour appuyer des filières prometteuses ; k) a conclu que 1!un des deux groupes interdisciplinaires de scienÈifiques devrait être installé à Ia Wellcome Foundation, à laquelle un soutien devrait être accordé pendant une période drau moins Èrois ans, à partir de 1982, pour un programre intégré de synthèse/biochiurie/criblage. Rien de devrait être nég1igé pour trouver et mettre en place un deuxième groupe dès que possible. 1es (en i) rr-) rtr) iv) v) vi) 1200 200 700 800 300 criblées Etudes clin Secrétariat réunions æP82.4, Rev.2 page 23 ANNEXE I GROUPE DE TRAVAIL DU FONDS POUR LA CHIMIOTHERAPIE DE LIONCHOCERCOSE (FCO) COMPOSITION Dr Garnet Davey Aragon Lodge Star Lane Morcombelake56,1ffi6î»n Royaume-Uni (Précédenrnent Directeur des recherches à 1a pharmaceutiques, ICI) Dr B.O.L. Duke Chef du Service des Infections filariennes Programme des Maladies parasitaires Organisation mondiale de la Santé Genèveffi. Division des produits M. J.D.M. Marr Attaché de liaison Prograrrne de lutte contre Bassin de la Volta Organisation mondiale de Genève Sffi. 1 | Onchocercose 1a Santé dans la région du Dr A.B. Ilorrison (Présidenr) Sous-Ministre adjoint Ministère de la Santé nationale et du Bien-Etre social Ottawa e;;Aa;. Dr Davil üJeisblat 11185 Hawthorne Route 1 Galesburg Michigan 49053 Etats-Unis diAmérique (Précédemment Directeur des recherches pharmaceutiques, à 1a Société Upjohn) E] U)HE U' Eld C)>zH< FTrdÈ(âH <Elts>tuÉ 4côJv E]â U)lrlp C/HzH H Orr.r{F{Errtü FlÈttü-Ét{ÿJ!oo) < ôI)lO ùr rd IdâÀ I I u)o r--{ t-{<zÿlH(rÈtrt() rI1Ê tt)Èl 0)D H..l .D crH ô0 Ol-.,1 O F{ZEi-t o.oHr'1O É(dFl c)oJ oll()F{ (Ü É 0r.,{..{ Ei ..{ è0 +r uJu)u) ÿ rÜ (É o\0)F{ Êl (0 El uJ (ü'O <o,Éro\0JÉ(/J < À.C 'O tr ."{U)IEHÀ I I I ÈlÈ Hz oÉ rd ,o.r{ oÈ1tsÉ+J(,lHdrooroo1I]ô05ÉOFOEOFlùrou)oqr(ül{(0()Z tr ê.+Jr-{o\oo, xÈ!rl]EoFi< I I I cr, o oEÉ '.{O+J .Aa!o(! (., rr1}r(!r-{(ü8c) O.! <10) (üE t{,cÉ ÀÀ Èl .r.l @ o F{ o -É(,)El +J lrHrü=o() rd Ào oO > o..{ oF.l Èl H +J (,, /0)OÈU) ÜJ, o.(J<Z.HFr (,)FrtÈI-cÀoXHFTozzH<F{ r I É o . r.l +J 10)O! rr O .È{ -l (D O r-{rü +J h..{rJ OF{-ôÊl (/);(ü (ü F-{ É.H É !E'.1 Àtü cn H()t rt rI1 q HH rd zEIHE(.) aOF{(JÊrÊ <rdo !Ë tr]ÈE E1H(, oËO trl(JÈ1 È<È4z4dit = iir<t-[ zÉZlr)À<(J HE]:OFlHa rl]Èro è0üÊ a :o.HOr rJ f:l (üfrl O Fl @.ô rdd(J<.n,ÂF-{ri=(üo5{XrrH20z rI1HH< | I frl H(J> <HÉttd rdFItsiâ5 :Ë Fq q) F{ cr' c)Fr<()F{&& F{tqldc)tllÉH!É z4L)C)p(pFIEllrl{- F{êrüùArli.!â U) lx]pÇül r-.,l rl] rI]=U)âH<!r :d ÊaH()El O frlt-1 ê Êâ 0CP82.4, Rev.! ANNEXE II Page 24 rdêH C) H& 3Hfr Fz H () HÊ B 7 À ÊrzHo êr E] v)H Èlê U) (t) u, rI]() o&À 7I OCP82.4, Rev.2 page 25 ANNEXE III DESCRIPÎION DE POSTE SECRETAIRE DU COUITE DIORIENTATION POUR LA CHII.{IOTHERAPIE DE LIONCITOCERCOSE A. Fonctions 1. Constituer, développer et coordonner un programne inÈernational pluridisciplinaire de caractère complexe destiné à découvrir et à mettre au point un médicament contre lronchocercoae, comprenant notamrent les études biochimiques, les programmes de synthèse chimique et de criblage, lrévaluation dela toxicologie et les essais cliniques. Le titulaire sera chargé de gérer un budget annuel dtenviron 3 millions de dollare, impliquant la passation de contrats de recherche avec des spécialistes scientifiques et des institutions de touÈ premier plan. 2. Sous La direction technique générale du Directeur du Prograrune TDR, coordonner les activités du projet CO avec les activiÈés correspondantes du Prograuae TDR, notaflment celIes du Comité drorientaÈion de la Filariose. 3. Communiquer et coopérer ectivemenÈ avec des experts de f industrie pharmaceuÈique, des académies et des instituÈs de recherche, ainsi que dee représentants de gouverûemenÈs, selon les besoins. 4. Counruniquer régulièremenÈ avec le Président et les membres du Comité dtOrientation du projeE CO. 5. Représent,er 1e projet CO aux réunions et congrès scientifiq,res. B. Compétences etcaractéristiquespersonnelles 1. Vaste expérience du processus de mise au point des médicament.s, acquise par lroccupation, pendant de nombreuses années, dtun posÈe imporÈanÈ dans le secteur recherche de f industrie pharmaceutique. 2. Très haut niveau de jugemenÈ scientifique confirmé, et notamrent drappréciation du talent scientifique; compétence avérée en matière de gesÈion de projets complexes de mise au point de médicaments. 3. Très grande intégrité personnellel aptiÈude à recevoir et à garder des informations conf identiel les . 4. Aptitude à la bonne collaboration avec des personnes d'horizons, de nationaliÈés et de disciplines les plus divers. r c. EEudes Ph.D ou docÈorat en médecine.