A practical handbook on the pharmacovigilance of medicines used in the treatment of tuberculosis: enhancing the safety of the TB patient

A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS ENHANCING THE SAFETY OF THE TB PATIENT

A practical handbook on the pharmacovigilance of medicines used in the treatment of tuberculosis ENHANCING THE SAFETY OF THE TB PATIENT WHO Library Cataloguing-in-Publication Data: A practical handbook on the pharmacovigilance of medicines used in the treatment of tuberculosis: enhancing the safety of the TB patient 1.Drug monitoring. 2.Drug utilization review – methods. 3.Antitubercular agents – adverse effects. 4.Adverse drug reaction reporting systems. 5.Handbooks. I.World Health Organization. ISBN 978 92 4 150349 5 (NLM classification: QV 771) © World Health Organization 2012 All rights reserved. Publications of the World Health Organization are available on the WHO web site (www.who.int) or can be purchased from WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland (tel.: +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; e-mail: bookorders@who.int). Requests for permission to reproduce or translate WHO pub- lications – whether for sale or for noncommercial distribution – should be addressed to WHO Press through the WHO web site (http://www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/ index.html). The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization con- cerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of propri- etary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this publication. However, the published material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpreta- tion and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for damages arising from its use. Designed by minimum graphics Printed in France iii Contents Abbreviations and acronyms vi Acknowledgements viii Preface: Why pharmacovigilance for anti-TB medicines? ix Key messages x A. Introduction 1 1. Pharmacovigilance 1 2. General aims 2 3. Specific aims 2 4. Pharmacovigilance centre (PvC) 3 B. Which approach to pharmacovigilance? 5 1. Spontaneous reporting 5 2. Targeted spontaneous reporting (TSR) 5 3. Active surveillance 5 C. Spontaneous reporting 7 1. Introduction 7 2. Objectives and methodology 7 3. Minimum reporting requirements 8 4. How to report 9 5. What to report 10 6. When to report 12 7. Who should report 12 8. Follow-up 12 9. Sharing the results 12 10. Data entry 13 D. Targeted spontaneous reporting (TSR) 14 1. Introduction 14 2. Objectives and methodology 14 iv A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS E. Cohort event monitoring (CEM) 16 1. Introduction 16 2. Objectives and methodology 16 3. Implementation 19 4. Establishing the cohort(s) 20 5. Acquiring the data 22 6. Database for CEM 32 7. Maximizing the reporting rate 35 8. Practical advice and information 37 9. Clinical review 38 F. Data processing 43 G. Relationship and causality assessment 45 1. Background 45 2. Relationship (“objective phase”) 45 3. Categories of relationship 47 4. Processes for establishing the relationship 50 5. Causality (“subjective phase”) 52 H. Special types of event 53 1. Serious events 53 2. Pregnancy 53 3. Lactation exposure 55 4. Deaths 55 5. Lack of efficacy 55 6. Late onset reactions 56 7. Co-morbid conditions 56 I. Signal identification 57 1. Introduction 57 2. Selection criteria for events to investigate 58 3. Methods of signal identification 58 vJ. Evaluating a signal 62 1. General approach 62 2. Other experience 62 3. Searching for non-random patterns 63 4. Comparison with control events 63 5. Pharmacology 64 6. Undertaking epidemiological studies 64 7. Communication and feedback 64 K. Identifying risk factors 65 1. Introduction 65 2. Identification 65 L. Data description and analysis 67 M. Organization 70 1. Legislation 70 2. Ethical issues 71 3. Structure 74 4. Communication 76 Annexes 81 Annex 1. Useful websites and other resources 83 Annex 2. Form for spontaneous reports of suspected adverse drug reactions (ADRs) (Ghana) 90 Annex 3. Relationship between sample size and probability of observing an adverse event (AE) 91 Annex 4. Abbreviations for tuberculosis (TB) medicines and regimens 92 Annex 5. List of adverse drug reactions (ADRs) commonly associated with anti-tuberculosis (TB) medication 93 Annex 6. Treatment initiation form 94 Annex 7. Treatment review form 99 Annex 8. Tuberculosis identity card 104 Annex 9. Manual coding sheet 105 Annex 10. Major clinical categories in events dictionary 107 Annex 11. Decision tree for cohort event monitoring 108 Glossary 109 CONTENTS vi Abbreviations ADRs adverse drug reactions (to medicines, vaccines, herbal and traditional medicines) AIDS acquired immunodeficiency syndrome ARV antiretroviral ATC Anatomic Therapeutic Chemical Classification (for medicines) BMI body mass index CEM cohort event monitoring CemFlow electronic tool for data entry and analysis in cohort event monitoring DD (WHO) Drug dictionary DF dosage form (for combination therapy) DOB date of birth DOTS internationally agreed strategy for TB control E ethambutol E2B standardized data elements for transmission of ICSRs FDC fixed dose combination GFATM Global Fund to Fight AIDS, TB and Malaria H isoniazid HIV human immunodeficiency virus IC Information Component ICD-10 WHO International Classification of Diseases version 10 ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use vii ICSR individual case safety report(s) (spontaneous reports) IMMP (New Zealand) Intensive Medicines Monitoring Programme ISTC international standards for tuberculosis care MDR multidrug resistance MDR-TB multidrug-resistant tuberculosis MedDRA Medical dictionary for drug regulatory activities NCR non-carbon copy paper NTP national tuberculosis control programme PEM prescription event monitoring PTB pulmonary tuberculosis PvC pharmacovigilance centre R rifampicin SOP standard operating procedure S streptomycin TB tuberculosis TB/HIV HIV-associated TB TSR targeted spontaneous reporting UMC Uppsala Monitoring Centre VigiBase WHO database of individual case safety (ADR) reports (ICSR) VigiFlow electronic tool for data entry and analysis of spontaneous reporting data VigiLyze tool that provides access to and analysis of the WHO worldwide database of adverse drug reactions (ISCRs), VigiBase WHO World Health Organization WHO-ART WHO adverse reactions terminology XDR-TB extensively drug resistant tuberculosis Z pyrazinamide ABBREVIATIONS viii Acknowledgements Special thanks are due to David Coulter who prepared the first draft of this handbook and to Geraldine Hill who re-worked a number of Annexes. The text underwent further editing by Shanthi N. Pal and Dennis Falzon at WHO and by Susan Kaplan, technical editor. We also acknowledge the useful com- ments received from Jose A. Caminero, Masoud Dara, Alex Dodoo, Elmira Ibraim, Christian Lienhardt, Sten Olsson, Jayesh Pandit, Daria Podlekareva and Melvin Spigelman. This Handbook was produced with financial support from the European Commission under its Seventh Framework Programme (FP7), as a deliverable of the FP7 ‘Monitoring Medicines’ Project. ix Preface Why pharmacovigilance for anti-TB medicines? Most of the medicines used to treat tuberculosis (TB) today have been on the market for several decades. Clinicians treating TB patients around the world know these medicines well, and are usually well aware of their associ- ated adverse drug reactions (ADRs). The occurrence of these reactions is known to be frequent. The TB patient on treatment is taking more than one anti-TB medicine simultaneously and regimens last from many months to 2 years or more. This increases the likelihood of ADRs, some of which are severe. Most patients on treatment for drug-resistant TB experience at least one side-effect, and a recent study has shown that two thirds of such patients have had at least one medicine stopped temporarily or permanently as a result of ADRs.1 These events may damage public confidence in any national treat- ment programme and affect patient adherence. Patients who stop taking anti- TB medicines pose a risk to themselves and to others. The generation of drug resistance is a very real risk. So why should TB practitioners today reflect on a more systematic approach to surveillance of drug-related problems, which is at the heart of pharma- covigilance? Firstly, while national TB programmes are generally well struc- tured to monitor patients and have a long tradition of following up care using standardized indicators, they do not collect information on ADRs directly. It is therefore difficult to assess precisely the net benefit of a treatment pro- gramme if adversities related to the medicines used are not factored in. The contribution of ADRs to death, treatment default and failure can therefore only be conjectured. Secondly, the widespread recognition by health work- ers that anti-TB medicines often cause ADRs is poorly reflected in the pub- lished information on the subject. There is a dearth of published literature about anti-TB drug-induced mortality, morbidity and reduced quality of life, particularly in low-resource settings. The overall burden of adversity directly attributable to anti-TB medicines is poorly quantified and it is not usually well profiled in individual TB control programmes. Thirdly, with the increasing use worldwide of more extensive regimens for drug-resistant TB, the added 1 Bloss E et al. Adverse events related to multidrug-resistant tuberculosis treatment, Latvia, 2000–2004. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2010, 14:275–281. x A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS use of antiretrovirals (ARVs) in patients with HIV-associated TB, and the imminent advent of new classes of medicines to treat TB, the case for improved pharmacovigilance becomes even stronger. Pharmacovigilance needs to be an integral accompaniment to treatment programmes as they expand their geo- graphical coverage, given that the frequency and expression of ADRs may be influenced by factors linked to the demographic, genetic and nutritional patterns, and to the background co-morbidity (e.g. TB/HIV) in a population. The cornerstones of pharmacovigilance apply equally to TB as to any other disease amenable to medication. Events linked to medications, particularly novel medicines or new combinations thereof, need to be recognized in a timely fashion if the events are to provide benefit to the individual patient and enrich public knowledge. Appropriate measures need to be put in place to ensure that harm is reduced and symptoms relieved. Health-care workers need to be informed and trained about the methodology and routes for report- ing ADRs. This handbook aims to satisfy the need for pharmacovigilance, which has been neglected in the domain of TB for too long. Key messages  Adverse drug reactions can lead to a patient interrupting tuberculosis treatment before completion, and thus contribute to avoidable morbidity, treatment failure, reduced quality of life, or death  Pharmacovigilance is the “science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem”  The increasing use of complex regimens for drug-resistant TB globally, the concomitant use of antiretroviral therapy in patients with HIV-associated TB, and the imminent release of new classes of medicines to treat TB on the market make the case for pharmacovigilance even stronger  A signal is the reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a medicine, the relationship being unknown or incompletely documented previ- ously. Usually more than a single report is required to generate a signal, depending on the seriousness of the event and the quality of the information.  This handbook provides the practitioner with a step-by-step approach to implement phar- macovigilance activities as a standard of care for TB patients. It provides useful information on registering adverse events, and how to assess for causality in an association between an adverse event and a medicine  Three methods of pharmacovigilance are identified and described in this handbook: spontaneous reporting, targeted spontaneous reporting (TSR) and cohort event monitoring (CEM). The first two methods can be built into national programmes of routine pharma- covigilance and/or tuberculosis control. CEM is an active form of surveillance and is similar in design and management to an epidemiological cohort study 1A. Introduction This is a detailed manual giving a step-by-step approach to undertaking the pharmacovigilance of anti-TB medicines. It is intended to be a source of prac- tical advice for Pharmacovigilance Centres (PvCs) and health professionals involved in the national TB control programmes. Users who are not familiar with the principles of pharmacovigilance are referred to available WHO pub- lications that provide a background to the subject. A list of these publications is annexed (see Annex 1, under Published resources, World Health Organiza- tion) with the respective Internet addresses from where they can be down- loaded. Before embarking upon pharmacovigilance, TB practitioners, health officials, planners, the staff of PvCs, public health teams and other health workers should become familiar with these publications. This Handbook on the monitoring of anti-TB medicines is the third in a series on pharmacovigi- lance in public health programmes. The two already published are: • A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines (2008) • A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines (2009) 1. Pharmacovigilance Definition Pharmacovigilance is the science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem (WHO).1 Explanation Pharmacovigilance is an arm of patient care and surveillance. It aims at get- ting the best outcome from treatment with medicines. No one wants to harm patients, but unfortunately, for many different reasons, any medicine will 1 www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/ (accessed January 2012). 2 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS sometimes do this. Good pharmacovigilance will identify the risks within the shortest possible time after the medicine has been marketed and will help to establish or identify risk factors. When communicated effectively, this infor- mation allows for intelligent, evidence-based prescribing with the potential for preventing many ADRs. Such information will ultimately help each patient to receive optimum therapy at a lower cost to the health system. The organizers of a monitoring programme for the safety of medicines used to treat tuberculosis must have a clear sense of the questions they want to answer before developing their plan. It is only with clear goals in mind that one can design a proper data collection instrument and an analytical plan. The following general and specific aims reflect the purposes of this Handbook and the potential outcomes of monitoring which can be prioritized for goal- setting and for selecting the most appropriate method(s) of safety surveillance in the programme. 2. General aims This Handbook aims to improve patient care and safety in relation to the use of medicines and all medical and paramedical interventions, by collecting good information on the effects of medicines and providing early warning and communication of problems which might affect the success of the pro- gramme. It will thus support the safe, rational and more effective (and more cost-effective) use of medicines. 3. Specific aims The sections of this Handbook will provide details on the • rapid identification of events that are likely to affect adherence to treatment and determination of their rates, and identification of the risk factors that make these events more likely, with the aim of reducing their occurrence; • identification of signals (i.e., possible causal relationships between an adverse event and a medicine; see Glossary) of ADRs of concern following the introduction of a new drug or drug combination; • assessment of signals to evaluate causality, clinical relevance, frequency and distribution of ADRs in particular population groups; 3• calculation of rates of events so that: — risk can be measured; — the safety of different medicines can be compared and informed choices made; — risk factors can be clearly identified; • contribution to the assessment of benefit, harm, effectiveness and risk of medicines, leading to the prevention of harm and maximization of benefit; • appropriate response or action in terms of drug registration, drug use and/ or training and education for health professionals and the public; • measurement and evaluation of the outcome of the response or of action taken (e.g. reduction in risk, improved medicine use, or improved outcome for patients experiencing a particular ADR); • timely communication with and recommendations to authorities and the public; and • feedback to the clinicians who provided the information. 4. Pharmacovigilance centre (PvC) The PvC of an individual country is responsible for meeting the requirements for pharmacovigilance of all medicines. It is a centre of expertise for the art and science of monitoring and analysis of ADRs, and in use of the informa- tion analysed for the benefit of patients. National and regional PvCs should be set up with the approval or involvement of the authority responsible for the regulation of medicines (“regulatory authority”). The centre may function within the regulatory authority, a hospital, an academic institution or as an independent facility such as a trust or foundation. A. INTRODUCTION 4 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS BOX 1 The Global Fund and minimum requirements for a national pharmacovigilance centre In 2010 WHO, the Global Fund to Fight AIDS, TB and Malaria (GFATM) and other partners agreed on a set of minimum requirements that should be met in any national pharmacovigilance system:a 1. A national pharmacovigilance centre with designated staff (at least one full- time), stable basic funding, clear mandates, well-defined structures and roles and collaborating with the WHO Programme for International Drug Monitor- ing. 2. The existence of a national spontaneous reporting system (see below) with a national individual case safety report (ICSR) form i.e. an ADR reporting form. 3. A national database or system for collating and managing ADR reports. 4. A national ADR or pharmacovigilance advisory committee able to provide technical assistance on causality assessment, risk assessment, risk manage- ment, case investigation and, where necessary, crisis management including crisis communication. 5. A clear strategy for routine communication and for communication about a crisis. Countries applying for grants to support anti-TB treatment should include pharma- covigilance as a core component of their prevention and treatment programmes. The minimum requirements are expected to become mandatory for countries benefiting from GFATM grants for HIV, tuberculosis and malaria treatment pro- grammes. In the absence of a functional PvC, the National TB Control programme (NTP) should include in its budget, funding for catalysing and facilitating the establish- ment of a PvC which fulfils as a minimum the conditions listed above, or for improv- ing resources if an established PvC is incapable of coping with the demands of the pharmacovigilance of anti-TB medicines. This would be a legitimate and wise call on the funds of the programme because pharmacovigilance should result in better therapeutic management, as well as more acceptable and safer treatment. a World Health Organization and GFATM Meeting to Determine Minimum Requirements for Pharmacovigilance, Geneva, Switzerland, 14–15 January 2010 (www.who.int/ medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/). 5B. Which approach to pharmacovigilance? As with other branches of surveillance, in pharmacovigilance there are three main streams. 1. Spontaneous reporting Spontaneous (or voluntary) reporting means that no active measures are tak- en to look for adverse effects other than the encouragement of health profes- sionals and others to report safety concerns. Reporting is entirely dependent on the initiative and motivation of the potential reporters. This is the most common form of pharmacovigilance, sometimes termed passive reporting. In some countries this form of reporting is mandatory. Clinicians, pharmacists and community members should be trained on how, when, what and where to report. 2. Targeted spontaneous reporting (TSR) TSR is a variant of spontaneous reporting. It focuses on capturing ADRs in a well-defined group of patients on treatment. Health professionals in charge of the patients are sensitized to report specific safety concerns. TSR is intended to ensure that patients are monitored and that ADRs are reported as a normal component of routine patient monitoring and to achieve the requisite standard of care. This focused approach has the same objectives and flow of informa- tion as for spontaneous reporting. The reporting requires no active measures to look for the particular syndromes. Its construct would thus differ from cohort event monitoring (CEM) explained below. 3. Active surveillance Active (or proactive) safety surveillance means that active measures are taken to detect adverse events. This is achieved by active follow-up after treatment and the events may be detected by asking patients directly or screening patient records. It is best done prospectively. Active pharmacovigilance is sometimes 6 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS very descriptively referred to as “hot pursuit”. The most comprehensive meth- od is CEM. It is an adaptable and powerful method of getting good compre- hensive data. Other methods of active monitoring include the use of registers, record linkage and screening of laboratory results in medical laboratories. The critical stages of causality assessment and signal identification are appli- cable to all three methods of surveillance and will be covered in detail after the individual methods have been discussed (see Section G and Section I). 7C. Spontaneous reporting 1. Introduction A spontaneous report is an unsolicited communication by health-care profes- sionals or consumers that describes one or more ADRs in a patient who was given one or more medicinal products and that does not derive from a study or any organized data collection scheme. 2. Objectives and methodology It should be noted that spontaneous reporting is for the reporting of suspected adverse drug reactions and not adverse drug events in general (see Glossary). In TB treatment programmes, this would include reporting any ADR of con- cern, all suspected serious reactions, and persistent ADRs that can threaten adherence. It is designed to detect ADRs not previously observed in preclinical or clinical studies, to improve understanding of the potential risks, including reactions resulting from drug interactions or drug effects in particular popu- lations, and to help provide a basis for effective drug regulation, education and consequent changes in practices by prescribers and consumers. Spon- taneous reporting is the most common method of surveillance worldwide. It has played a major role in the identification of safety signals throughout the marketed lifetime of medicines in general. It is the easiest system to establish and the cheapest to run. However, reporting is generally very low and subject to strong biases; and there is no database of all users or information on overall medicine utilization. These problems prevent the accurate assessment of risk and risk factors or making comparisons between medicines. A new term has been introduced that will replace “spontaneous reports”: this is individual case safety reports (ICSRs). ICSRs play a major role in the identification of signals of risk once a medicine is marketed. ICSRs can also provide important information on at-risk groups, risk factors (to a limited degree), and clinical features of known serious ADRs. Spontaneous reporting is dependent on cli- nicians and other health professionals, who need to be trained and encouraged to report details of suspected ADRs in patients on TB treatment. Under- reporting is a serious drawback of this method, but reporting can be intensi- fied in selected units e.g. hospitals. There is no standard global reporting form for ICSRs as the needs of countries differ and it is important that national 8 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS staff are involved in developing their own form. If a national pharmacovigi- lance system is in place, then it is preferable to use the reporting form already in use (see Annex 2 for an example of a national form). Health professionals will need advice on what types of suspected ADRs to report. Most pharma- covigilance programmes request reports of all serious reactions (see Glossary) which include death and congenital abnormalities and, in addition, all sus- pected reactions to new medicines. The particular requirements for reporting suspected ADRs to TB treatment would need to be specified, for example: • reactions that affect adherence; • reactions that necessitate hospitalization; • reactions of special interest; and • all suspected reactions in children and pregnant women. Programme managers should decide if certain other circumstances would be deemed serious, even when they do not lead to hospitalization or death, but are events that may require intervention to prevent a serious outcome: for exam- ple, convulsions, drug dependence or drug abuse. All ICSRs should first be sent to the PvC in the country for evaluation. Spon- taneous reporting for TB medicines should be integrated with the nation- al pharmacovigilance programme and regarded as an ongoing monitoring method which continues after any special studies are completed. The reports should then be forwarded by the PvC to the WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (the Uppsala Monitoring Centre (UMC)) for entry into Vigibase, a global database that uses systematic methods for the detection of safety signals from ICSRs. 3. Minimum reporting requirements WHO criteria According to WHO criteria, the following basic information is required before a report is acceptable: • an identifiable source of information or reporter; • an identifiable patient; • name(s) of the suspected product(s); • a description of the suspected reaction(s). The system depends on written records created using a standard reporting form. For this reason the reporter must be literate and the reporting system 9extends only to the clinic and dispensary level of the health-care system. Informal health-care providers, because of their varying degrees of literacy, cannot act as reporters, but should play an important role in referring patients to health facilities where reports can be made. 4. How to report Countries that have set up a PvC have developed their own reporting forms and more than 100 national versions of these documents are available today. To be effective, a reporting form needs to be available in the local language(s) and have features relating it to the responsible authority e.g. a logo, and the address and contact details of the issuing institution. The form in use in Gha- na (Annex 2) is a good example. Forms should be simple and easy to complete. They should not request too much information, particularly information that is difficult to find and record, or information that is unlikely to be used. There should be sufficient space in which to describe the suspected reaction(s). The forms should be wide- ly distributed to all health professionals including those who are working in TB control programmes, and those who are working privately. Difficulty in obtaining a reporting form is a common barrier to reporting. The forms should be printed on a single page and easily folded and sealed. To facilitate postage, the return address should be printed on the outside, with postage pre-paid. It is desirable to have only one type of reporting form available in each country for use for reports on all medicines including antituberculosis therapy. Reports should be sent to the PvC. If it is not practical to send the forms directly to the centre, it may be necessary to arrange points of collection at other sites, for example at specific hospitals or clinics. The reports should be stored securely to maintain confidentiality. Reporting to the centre needs to be made as convenient as possible. If other methods are available, they may be preferred by some health professionals, but full confidentiality needs to be ensured. Preferences may vary between clinics and hospitals, private or government facilities and public health pro- grammes. Suitable methods might include: Telephone. The person receiving the report should have a reporting form to record the details and make sure that no essential data are missing. Fax. Sending reports by fax is equivalent to mailing the report, but faster. A fax machine is a very important asset for a national PvC and its major moni- toring sites. C. SPONTANEOUS REPORTING 10 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS E-mail. A written case-report submitted by e-mail may be acceptable. Further details can be obtained by follow-up. Reporting forms can be sent to report- ers as e-mail attachments and e-mailed, faxed or posted to the PvC when completed. The Internet. An Internet site is a valuable asset for a PvC and a reporting form could be made available for downloading or for completion online (entering data through web-based data entry) if the site is secure. Entering data through a web-based data system could be a very efficient means to transmit infor- mation to a PvC. A secure site and reliable Internet connectivity are basic requirements. 5. What to report Patient details • Health number: this may be a national identifier (preferred), hospital, clin- ic, or programme number. • Name: full name is preferable as an accurate identifier, for follow-up pur- poses and to avoid duplication. In some jurisdictions only initials may be acceptable. • Address: to allow for follow-up and accurate identification. This may take various forms depending on the location. • Sex. • Date of birth (DOB) (preferred) or age, if DOB is unknown (add “est” if age is estimated). • Weight and height. Patient medical history of significance This section may include details on pathology which is relevant to TB or anti- TB medication. The information could include end-organ disease (e.g. of the lung, kidney, or liver), malnutrition and HIV/AIDS status. Details of medicines • All medicines that were taken at the time preceding the reaction should be listed. Each suspect medicine can be indicated by an asterisk. • Name(s) of medicines: (this may be the brand or generic name, preferably brand) and formulation (e.g. tablets, syrup, or injection). Recording the 11 brand name gives more specific information. Standard abbreviations for TB medicines would simplify recording. Recommendations on how best to record TB therapy would need to be part of a standard operating procedure (SOP) for completion of the reports. • Mode of administration (e.g. oral, rectal, or injection). • Indication(s) for use. • Dose: e.g. for most medicines with fixed dosing, recording the total daily dose is appropriate. Fixed dose combination formulations are pertinent for TB therapy and recommendations for recording dose should be part of an SOP. This could include codes for the appropriate age groups. It is impor- tant to simplify recording as much as possible without sacrificing accuracy. • Date treatment was started. • Date treatment was stopped. • Duration of use, if “start” and “stop” dates are not available. Reaction details • Date of onset. • Reporters should be asked to give a brief clinical description. They should not be asked to give the official pharmacovigilance reaction term. • Laboratory test results if available, together with units of measurement. • Outcome of event: resolved, resolving, no change, disabling, worsening, death (with date), or congenital anomaly.1 • Effect of rechallenge (see Glossary). Reporter details The reporter details should include the name, contact details and profession: e.g. physician, nurse, or patient. This information will be kept confidential but is important to include in case it is necessary to contact the reporter for additional information on the case. Date and place of report C. SPONTANEOUS REPORTING 1 These are standard E2B terms which should be adhered to (see ICH website : www.ich.org). 12 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 6. When to report A report should be completed as soon as possible after the reaction. It is bet- ter not to wait until final results and information such as hospital letters are received, because the report may be forgotten. These additional details can be sent to the PvC later. 7. Who should report Reporters may be in the public or private health sector. They include physi- cians, pharmacists, and nurses. Other reporters include public health pro- fessionals, staff in medical laboratories and pathology departments, and pharmaceutical companies. Health and community workers (who are literate) should be encouraged to report, preferably to the clinician who prescribed the treatment, or directly to the PvC. Patients or patient representatives may also report. 8. Follow-up All reports of serious events should be followed up if details are incomplete. This may require the involvement of health professionals in a clinical set- ting who have been trained and appointed for this type of work. Occasion- ally follow-up information is required to fully assess reports of non-serious events. Follow-up requests should be kept to a minimum as they can discour- age further reporting. Examples of follow-up information might be: essential missing details, information on the final outcome, the result of rechallenge, the results of laboratory tests, and post-mortem results from health facilities where autopsy is undertaken. 9. Sharing the results Individual, immediate Anyone who sends in a report should, as a minimum, receive an acknowledge- ment and thanks from the PvC and additional reporting forms to encourage further reporting. If resources allow, the PvC should also provide some brief information about the reaction reported, such as, but not normally including all, of the following: • number of reports of the reaction in the centre’s database; • number of reports of the reaction in the WHO database; 13 • information from the literature; • the importance of the reaction in the treatment of patients with TB; • the safety or risk of further administration to the patient; • the possibility of preventing the reaction in other patients by indicating potential risk factors. Relevant summaries or reviews At agreed intervals, the centre should prepare a summary of the reactions reported and/or safety reviews of the anti-TB medicines being used. These should be distributed widely as bulletins or newsletters, including to national programme managers. News items should be prepared for the local media on overall effectiveness and safety, or about particular issues that have arisen. Regular transmission to the WHO database Details of reports should be sent for international analysis to the WHO Col- laborating Centre for International Drug Monitoring (UMC; see Annex 1 for contact details), preferably using a special software package, VigiFlow, as described below. 10. Data entry The UMC can provide the PvCs with access to VigiFlow, a web-based tool which can fulfil the data entry, storage and analysis requirements in the course of pharmacovigilance work. VigiFlow requires no local support or maintenance. It provides an online national database for the use of the PvC. The database is automatically backed up. Data entered are kept confidential. National data are owned by and can be accessed and used by the national PvC. VigiFlow provides a system for standardized entry of data from reports, as well as search functionalities. It has built-in error avoidance features. It provides live access to up-to-date terminologies: the WHO Drug diction- ary (DD), MedDRA and the WHO Adverse reactions terminology (WHO- ART). Standardized outputs are available for summary tabulations and a range of standard statistical analyses. The data can be exported to a local country database (e.g. Excel) for ad hoc searches and to meet local analytical requirements. The completed reaction reports can also be easily exported to the WHO database (VigiBase). The PvC decides what data can be trans- ferred to the international WHO database and when these will be transferred. C. SPONTANEOUS REPORTING 14 D. Targeted spontaneous reporting (TSR) 1. Introduction Targeted spontaneous reporting (TSR) is a methodology that builds on the principles of both spontaneous reporting (described above) and CEM (described below). Health professionals in charge of a well-defined group of patients (e.g. patients on treatment for drug-resistant TB) would be sensitized to report specific safety concerns suspected to be medicine related. It provides a comprehensive monitoring method which is affordable, feasible and sustain- able in settings with limited financial and human resources and will promote the role of pharmacovigilance as a best practice that improves quality of care. 2. Objectives and methodology TSR may be adapted either to measure all adverse reactions in the defined population or to focus only on specific reactions of particular concern. It would be particularly suitable for the management of TB patients. For many years, national TB control programmes have been used to monitor TB patient outcomes in well circumscribed groups termed “cohorts” defined in time (e.g. a calendar quarter or a year). The monitoring of ADRs could be integrated as a standard of care, to accompany the routine practice of monitoring success, death, default or failure of treatment within the cohort. One benefit of monitoring for safety within a treatment cohort is that the num- ber and profiles of the exposed patients are known. To measure the burden of medicine-related problems accurately, recording and reporting of observed events needs to be as complete as possible. The steps required to meet the objectives of TSR include the following: • Monitoring for suspected drug-related problems should be part of normal patient care. At every encounter, the responsible health-care professional should screen for any suspected ADRs. During patient investigation the possibility of a medicine-related problem should always be considered. • Suspicion of the possibility of a causal relationship between drug treatment and the event should trigger the completion of an ADR reporting form (like the example shown in Annex 2), depending on the agreed reporting protocol. 15 • All health-care professionals involved in patient care should be sensitized to the need to ask about and investigate adverse effects at every encounter. • The forms and route for transmission of information are the same as those used in spontaneous reporting, but the forms should be supported by spe- cific guidance (case definitions and written procedures) on when to com- plete them and details on standardized reporting of drug names and ADRs. • The reporting may primarily target serious ADRs (see Glossary) rather than the notification of any suspected reaction. TSR can be adapted to the safety question at hand. If the total burden of drug-related problems in the exposed population is of interest, health professionals can be instructed to report any suspected drug-related problem. If, however, the frequency of a specific problem suspected to be associated with the therapy given is the important question, e.g. vision disorders, a case definition for reporting can be given in the instructions to health-care professionals. • The reporting would last the whole length of a TB treatment episode, typi- cally between 6 months to 2 years for a TB patient. • Unlike CEM (Section E), there are no baseline measurements nor is there any active follow-up of the members of the cohort and thus fewer resources would be required. • The number of TB patients in the treatment “cohort” who have been inves- tigated would represent a denominator for calculation of simple frequencies of ADRs. • The routine patient record should include the question “Suspected adverse drug reaction? YES or NO” ensuring that the possibility has always been considered. The extent to which this information is recorded will also indi- cate whether ADR monitoring has become a part of normal practice. If safety monitoring of each patient is truly part of best practice and record- ing of whether the patient has experienced a suspected problem or not is complete, the calculated reaction frequencies may be close estimates of true incidence rates. • TSR provides the opportunity to monitor every single patient on treatment, as part of treatment and care. However, implementing it would depend on the willingness of health-care providers to participate in this monitoring exercise and to report their observations. TSR will thus suffer from its vol- untary nature. For the surveillance of ADRs associated with new anti-TB drugs, expected to be launched on the market in the coming years, CEM would thus be preferred over TSR. D. TARGETED SPONTANEOUS REPORTING (TSR) 16 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS E. Cohort event monitoring 1. Introduction CEM is a prospective, observational, cohort study of adverse events associ- ated with one or more medicines. An adverse event is any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product, but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. This methodology is sometimes referred to as prescription event monitor- ing (PEM), but this term is inappropriate when individual prescription with subsequent dispensing by pharmacists is not part of the process of supplying medicines to patients. In most resource-limited countries, the treatment of TB and other important diseases is not provided on a prescription basis. A CEM programme is essentially an observational study in normal clinical practice of a new medicine in the early post-marketing phase, but it can be used for older medicines.1 Its basic function is to act as an early warning system of problems with new medicines, although it will provide much more information. Event monitoring An event is any new clinical experience that occurs after commencing treat- ment with a medicine regardless of its severity or seriousness and without judgement on its causality. Favourable events may be recorded as an indica- tion of an unexpected therapeutic effect. CEM records all clinical events and not just suspected ADRs. It involves actively and systematically asking for reports of any and all events and provides a method that facilitates reporting. 2. Objectives and methodology The objectives of spontaneous reporting (see Section C.2) are also the objec- tives of CEM. These are: • To characterize known ADRs. • To ensure the earliest possible recognition of new ADRs, including inter- 1 See PEM in Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. 17 actions with other medicines, complementary and alternative medicines, foods and concomitant diseases. • To detect inefficacy, which might be due to: — faulty administration; — poor storage conditions; — poor quality product; — counterfeit product; or — interactions. • To measure risk (incidence), including comparative risk of different anti- TB regimens or individual medicines. • To identify risk factors for the important reactions so that appropriate risk management can be applied and the risk of harm minimized. • To assess safety during pregnancy and lactation. • To provide evidence for: — effective risk prevention and management; — safer use of anti-TB therapy; — the benefits versus harm of different regimens or products; — evidence-based regulatory action. • To provide potential cohorts for further study of safety issues if required in the future. These can include: — nested case–control studies to determine risk factors (e.g. genetic poly- morphism) for ADRs of interest; — follow-up studies for long-term outcomes or more detailed information on events of interest; — follow-up of sub-populations of particular interest; and — measurement of changes in medicine utilization or prescribing practice. Selection of medicines to monitor The intention is that each of the different anti-TB regimens (combination TB therapies) in use for the prevention and treatment of TB will be monitored as a single treatment entity. However, there will be a need to attribute important reactions to individual medicines. This can be done by appropriate analyses at a later date. Changes to individual medicines in any regimen creates a new treatment enti- ty. E. COHORT EVENT MONITORING 18 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Basic processes • A patient cohort is established for each drug regimen. • Adverse events experienced by patients in the cohort(s) are recorded. • Patient ID and demographic data together with details of medicines, events and other relevant information are recorded on questionnaires: a Treatment initiation form and a Treatment review form. Programme duration For most medicines the duration of monitoring is limited. It is determined by the length of treatment to be monitored in individual patients, and the time it takes to reach the desired cohort size. For TB therapy, treatment of individual patients is monitored for a period that is considered to be appropriate for the identification of both short- and long-term effects (e.g. for drug-resistant TB this might be 3–4 years). Enrolment will continue until the target cohort pop- ulation is reached (see Section E.4). The duration of treatment for TB patients is usually from 6 months to 2 years. This period may be longer if adjustments to therapy have been necessary because of multidrug resistance (MDR). TB patients should be monitored throughout the duration of their therapy. In patients who show signs of poten- tially serious reactions, such as renal or thyroid toxicity, it may be desirable to continue monitoring after therapy ceases in order to assess the late outcome of these problems. For individual patients with HIV-associated TB, treatment is lifelong. It has been observed that serious toxicities can develop after pro- longed exposure to antiretroviral therapy (ARV) in terms of years. It is impor- tant to understand the natural history of serious toxicities and monitoring will therefore need to be aligned accordingly, at least for particular subgroups of the cohort who are at risk. If there is special interest in certain subgroups e.g. pregnant women, or chil- dren, or more information is needed on a type of event of particular concern, then the programme may need to continue for a longer period to get sufficient numbers to evaluate these subgroups at a satisfactory level of statistical sig- nificance. A practical approach is to review the data at regular intervals (e.g. 3-monthly). Trends may then be observed that indicate the need for an extension of moni- toring. 19 Joint monitoring of treatment for two diseases With the frequent joint occurrence of the two diseases TB and HIV/AIDS in the same population, there may be occasions when CEM programmes for both can run simultaneously. This would provide the opportunity for shar- ing resources and improving the cost–benefit ratio over both programmes. If it seemed to offer an advantage logistically in the local situation, the same set of questionnaires could be used. These would need to be adapted to meet the needs of both treatment programmes. 3. Implementation Context Examples of CEM methodology based on prescription records are the Inten- sive Medicines Monitoring Programme (IMMP) in New Zealand and Pre- scription Event Monitoring (PEM) run by the Drug Safety Research Unit in England. CEM has been used in a United Nations Children’s Fund (UNICEF) programme in three African countries and is currently being used for antimalarials in Nigeria, the United Republic of Tanzania and Zim- babwe. A similar method is being used successfully in the People’s Republic of China to monitor contraceptives and includes monitoring in rural areas. The decision to undertake CEM activities will have been taken within the PvC, the regulatory authority or at ministerial level, or may be instigated by the TB Control Programme. This decision will be accompanied by the appro- priate budgetary allocation. CEM activities should be undertaken by a spe- cial unit within the PvC. The proposed structure for a CEM programme is described in Section M.3. This will be understood better after the specific activities have been described. The implementation step has to be performed well if a CEM study is to succeed. To ensure success it is necessary to do the following: • Appoint a manager as administrative head for the CEM unit. This person will undertake staff appointments, arrange office facilities and be respon- sible for administering finances, in consultation with the head of the PvC. He or she should seek to develop a team spirit and, although staff members will all have designated functions, to use the particular strengths of the individuals wisely. • Aim at running an initial pilot programme. Select appropriate monitoring sites, with trained teams and adequate resources to perform CEM. E. COHORT EVENT MONITORING 20 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Advocacy (See also Section M.4 for more information on communication.) Using the most appropriate means, all stakeholders must be fully informed of the reasons for monitoring, the methodology as far as it involves them, the value of safety monitoring and the advantages of CEM, the contribution it will make to the health of the population (improving benefit and reducing risk); its potential for increasing the effectiveness of public health programmes; its potential for reducing health costs for the community and government; and the contribution CEM programmes can make to the knowledge of TB medi- cines and their safety in any particular country and internationally. 4. Establishing the cohort(s) 4.1 Numbers of patients A cohort of 10 000 patients is usually recommended for CEM. This gives a 95% chance of identifying a specific event that has an incidence of 1:3000 (uncommon or rare). Normally several events are needed to alert to a signal, or to help evaluate a problem. A cohort of 3000 patients gives a 95% chance of identifying a single event with an incidence of 1:1000 (see Annex 3). For a meaningful assessment, at least three events need to be identified. Hence the higher objective of 10 000 patients. However, the identification of one serious event can be clinically significant. If a comparator study is being undertaken, greater numbers of patients will be needed if the background incidence of a particular event in the community is high (as with diarrhoea) and the aim is to detect statistically significant differences between the comparators. Larger numbers might be needed • to detect differences between patients on specific medicines (e.g. ARVs) and other patients; and • to detect differences between patients with and without other health prob- lems such as malnutrition. Taking the above factors into consideration, and because of the often complex issues surrounding the clinical care of patients with TB, some of whom, for example, have HIV/AIDS as well, it would seem desirable to aim for a cohort of 15 000–20 000 patients. Software packages are available that will facilitate sample size calculations, as well as statistical analyses. The CDC Epi Info™ package, which can be down- loaded free of charge (www.cdc.gov/epiinfo), includes a sample size calculator (“StatCalc”) as well as other utilities for statistical analysis. 21 4.2 Selection of patients 4.2.1 Logistics Decisions will need to be made as to where the patients will be recruited and where the monitoring will be performed: • The patients might be recruited from all health facilities involved in treat- ment of TB. • Patients might be recruited from selected health facilities that are repre- sentative of the whole country, designated as monitoring sites. • From a practical point of view, monitoring sites may be selected where there is good infrastructure, facilities and record-keeping. 4.2.2 Onset of monitoring Patients must be monitored from the start (inception) of treatment. Subjects may include patients whose drug regimen has changed. Patients should not be enrolled part way through a stable course of treatment because this might introduce bias or confounding factors into the analysis. 4.2.3 Subgroups of interest Children: To determine any risks or risk factors specific to children, the whole population of users will still need to be monitored to enable comparison of children with the adults in the cohort. Patients with HIV/AIDS or another specific co-morbidity: To determine any risk factors specific to patients with HIV/AIDS or another specific co-morbidity, the whole population of users will still need to be monitored to enable com- parison with the cohort members who do not have HIV/AIDS or another disease of interest. Pregnancy: If the only interest in monitoring was in outcomes for pregnant women, then patient selection could be restricted to women with child-bear- ing potential. 4.3 Patient identification It is vital that patients can be identified accurately. Inaccurate identification will result in duplicate entries in the database leading to inflated numbers in the cohort and inaccurate statistics and then to difficulties in follow-up. E. COHORT EVENT MONITORING 22 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 4.4 Other required patient data • Date of birth (preferred) or age at the time of treatment. • Sex. • Weight and height for calculation of body mass index (BMI). • Clinic identification number on patient’s file or card. 4.5 Background data • History of significant illness (e.g. liver disease, or kidney disease). • Other conditions present at the time of treatment (e.g. anaemia, and HIV/ AIDS). 4.6 Controls or comparators 4.6.1 Comparator cohorts A CEM programme involving two (or more) TB treatment regimens, given to patients in the same population, and which took into account drug substitu- tion, might provide a useful comparison of the medicines involved. Compari- sons could be made of two regimens in two groups of the same population over the same period, or of consecutive treatments in the same patients who have had drug substitutions or changed regimens. Because the patients in the different cohorts are not strict controls, comparisons would have to be made with caution due to the likely presence of confounders. 4.6.2 Pretreatment comparator period. It is important to be able to differentiate background morbidity in the cohort from ADRs that might occur as a result of treatment. It is therefore recom- mended that at the time treatment is initiated any health events (including those due to the TB) that occurred in the previous month are recorded as “control” events. If a patient is seen for assessment with a view to treatment, he or she should be given a notebook in which to record any events in the period before treatment begins. 5. Acquiring the data 5.1 Details of administration of anti-TB medicines The following data will be recorded on the questionnaires for later entry into the database. 23 5.1.1 Treatment details • The name of each medicine (brand name is more specific). The standard abbreviations should be used for each medicine e.g. H for isoniazid, or E for ethambutol. Brand names and lot numbers should be recorded if available (see Annex 4 Table 4.1). • The standard abbreviations for regimens may be recorded to expedite com- pletion of the CEM questionnaires; e.g. HRZE in the intensive phase, or HR in the continuation phase (see Annex 4 Table 4.2). • The total daily dose should be recorded for each medicine, or if the regi- men only is recorded. Use of fixed dose combination (FDC) formulations should be recorded. • The date of commencement of treatment with each medicine or regimen. • The date of withdrawal or cessation of any medicine or regimen. If any, or all of the medicines were stopped temporarily for any reason, a stop date and a restart date should be recorded. 5.1.2 Treatment adherence • Record adherence (> 80% of doses taken or ≤ 80% doses taken). 5.1.3 Reasons for stopping TB therapy The reasons for stopping therapy are coded as 1, adverse event; 2, poor adher- ence; 3, course completed; 4, planned interruption; 5, planned medication change; 6, no longer needed; 7, treatment failure; 8, pregnancy; 9, drug out of stock; 10, cost; 11, patient decision; 12, died; 13, lost to follow-up; 14, other (please specify). 5.1.4 Effectiveness • Did the patient’s condition improve as expected? Yes or No. • If the patient’s condition did not improve as expected, please comment. 5.2 Concomitant medicines All short- or long-term medicines taken during anti-TB therapy should be listed. This includes vaccines. Standard abbreviations for ARVs, which are at times given concomitantly, can be found in A practical handbook on the phar- macovigilance of antiretroviral medicines (pages 97–98 at apps.who.int/medi- cinedocs/documents/s16882e/s16882e.pdf). E. COHORT EVENT MONITORING 24 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Record the following information on each concomitant medicine: • name of medicine; • any traditional medicine(s) (“yes” or “no”); • indication for use; • dose and frequency of administration; • date started; if long-term and the date is uncertain, record, “long term”; • date stopped (record “continues” if not stopped). A note should be made of whether traditional medicines were taken or not. This is because many patients would not know the name of the traditional medicine they were taking. Many of these medicines have a number of poor- ly defined constituents of variable quality and quantity and a similar name may be used for quite different products. If the analysis of results did show an important event associated with the use of a traditional medicine, then elucidating the problem would necessitate a special research study. Howev- er, if CEM staff and the clinicians believe that patients would know about the traditional medicines that are well recognized and commonly used, then these could be recorded. This would add some specificity, but the decision on whether to record them would need to be a local one. It is important to record vaccines as concomitant medicines, because of the possibility of adverse interactions with medicines. Also, it is worthy of note that the response to vaccines in immunocompromised patients who have HIV/AIDS or who are otherwise severely ill, is somewhat unpredictable. 5.3 Principles of event reporting A number of ADRs to anti-TB medication have been well documented over the past few decades (Annex 5). While many clinicians will be fully aware of these, it should be emphasized that all adverse events need to be recorded and not just suspected ADRs. Clinicians or recorders should be asked to make no judgement on causality. These events will be recorded on the Treatment initia- tion form and the Treatment review form (Annexes 6 and 7). Normal clinical terms or descriptions should be used. There should be no attempt to apply the official adverse event terminology (see Section E.9). These terms will then be entered into the database as meeting the definition. Any other use of the same term not qualified as “defined”, will be entered and qualified as “not defined”. 25 5.3.1 Adverse events Clinic staff or CEM recorders are asked to record events rather than suspect- ed reactions because there are always unexpected or unrecognized ADRs. If only suspected reactions are reported, then those which are unexpected and unrecognized are likely to be missed. 5.3.2 Clinical events All clinical events experienced by each patient should be recorded. This includes unexpected improvement of concomitant disease (favourable event) as well as adverse events. 5.3.3 Pretreatment comparator period All events occurring in a pretreatment period should be recorded. If it has been possible to arrange for patients to keep diaries of health events before initiation of TB treatment, those events should be recorded. In some public health programmes patients have been given exercise books in which to keep a dated record of any health events and they are asked to make an entry of this at the end of each day. In the absence of a patient diary, this recent medical history-taking will need to rely on patient recall, or if the patient has needed to attend the clinic for the event(s) (e.g. malaria), clinic records should be used as well. These control events will be recorded on the Treatment initiation form. The length of the comparator period will need to be decided by the clinic staff. If good clinic records are available and patients are able to maintain health diaries, a period of a month or more would be desirable. 5.3.4 Treatment review At follow-up visits any new events, or worsening of pre-existing conditions that have occurred since treatment began should be recorded on the Treatment review form. 5.4 Types of events Health professionals or CEM recorders should be asked to record the follow- ing types of events: • all new events even if minor; • change in a pre-existing condition; • abnormal changes in laboratory tests compared with a previous examina- tion; E. COHORT EVENT MONITORING 26 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • lack of effectiveness; • admission to hospital, or prolongation of hospitalization, with date and cause; • the first observation of pregnancy of any duration; • an infant breastfed by a mother being treated for TB (lactation expo- sure); • accidents; • all deaths with date and cause; • possible interactions: — Include pharmaceutical and traditional medicines. — Remember hormonal contraceptives and alcohol. — Be aware of the possibility of food–drug interactions. 5.5 Recording event details A brief description of each event is usually all that is necessary. These event descriptions will be reviewed later by a clinical reviewer and standard adverse event terminology will be applied then. The clinician does not need to know, or refer to, the standard event terminology. 5.6 Reporting forms (questionnaires) There are two questionnaires for routine monitoring (Annexes 6 and 7). The Treatment initiation form (Annex 6) records patient details, past conditions of importance, any current treatment and anti-TB treatment prescribed, co- morbid conditions, laboratory test results, and any events during the pretreat- ment control period. The Treatment review form (Annex 7) is for recording any events that have occurred or are still present from the previous review. A new follow-up ques- tionnaire should be completed at each follow-up visit. A persistent event might be recorded on more than one questionnaire, but in the analysis it is not count- ed twice unless it resolved and there was another episode later (e.g. relapse of a TB case). Recording it a further time enables information on outcome to be entered into the database. If a woman reports being pregnant at a follow-up visit, this may be recorded on the follow-up form. The questionnaires may need to be adapted for local use, in particular, they should carry an appropriate logo and use the local language. Although the format of the questionnaires may be adapted to local preferences, it is impor- 27 tant that the data fields remain unchanged. This will allow aggregation of data across regions or countries to enable valid comparisons. The international aggregation of data will also allow more powerful statistical analyses from the larger numbers in the combined cohorts. 5.7 Data recording TB clinics and other clinics that treat TB patients are frequently under- resourced and over-busy. It is therefore crucial to avoid adding to the already burdensome demands on the clinicians and other health workers running the clinics. This is achieved by the provision of data that will allow: • the identification of risk factors for serious reactions. This will enable better selection of medicines for individual patients and avoidance of troublesome and costly ADRs; • the early identification of previously unrecognized ADRs and thus will enable preventive action to be taken that will minimize the effect of these problems in the patient population and the adverse publicity that can arise from delay in recognition; • the measurement of the comparative safety of different medicines and regi- mens. 5.7.1 Planning • Administrators and programme managers need to be aware of these advan- tages and provide for the resources to undertake adequate pharmacovigi- lance. • CEM can provide the necessary data better than spontaneous reporting and do so relatively quickly. 5.7.2 The recording of data With CEM, the data are commonly recorded from existing records following each patient visit. Where clinics have an adequate system for recording events, this could be done with the monitoring of TB therapy. This may require the recording of types of events that are not normally recorded (see requirements for event recording Section E.1). Clinical staff would need to be trained to perform this more comprehensive recording and would need to understand that this process goes beyond the advice often found in guidelines to keep the recording of data to an essential minimum. All events data are necessary. E. COHORT EVENT MONITORING 28 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • Recording data from a patient diary should be done in the presence of the patient. This also provides the opportunity for clarifying the meaning of any entries. • Recording of events from existing records should be performed as soon as possible after the patient consultation. • The recording should be done by a health professional who is familiar with clinical terminology (e.g. a nurse) and this person should be trained and employed for this work (with the title of “data recorder”). • At sites where data are computerized, it may be possible to record or extract the required data electronically. Digital records are strongly recommended as they facilitate storage and access. Where clinic records are inadequate for the data extraction required, the local workflow may need to be adapted to divert the task of extensive recording from the clinicians and/or support may need to be provided to suit the local site. This should be done in consultation with clinic staff. Some possibilities are: • the recording of non-clinical data (e.g. patient ID and demographics) by support staff with the recording of clinical data being done by the clini- cians; • the recording of non-clinical data by support staff and the recording of clinical data, given orally by the clinician during the consultation process, by a trained data recorder; • the recording of all data on medicines by the pharmacist or a pharmacist assistant; • patients interviewed by a trained support worker while they are waiting to be seen by the clinician. Standard checklists could be developed so that the interviewers do not overlook important questions. Where the workload of a clinic cannot cope with daily recording, it might be preferable to undertake monitoring only at certain clinic sessions e.g. every morning, or on specific days of the week such as Tuesdays and Thursdays, or for the first 20 patients each day. 5.7.3 Data capture questionnaires Consideration should be given to printing the questionnaires in pads on dupli- cate self-copying (NCR) paper bearing in mind the following: • Separate pads would be needed for the two questionnaires. 29 • It would be an advantage to have the pads colour-coded. • The forms should look as attractive and professional as possible. This com- municates that the system is professionally organized and encourages com- pliance with the programme. • When the forms are completed in the clinic, the top copy of each form should be sent by the CEM Focal Person at the clinic to the PvC for data processing and the duplicate copy retained in the health facility with the patient’s record, where possible, or in another specified location. • A standard operating procedure (SOP) would need to be developed for collecting, storing and forwarding the forms. An SOP, properly supervised, should result in: — a reduced likelihood that forms will be lost; — copies of the questionnaires being retained in the health facility for refer- ence; — the questionnaires reaching the PvC soon after completion and offering the data manager for the CEM programme the opportunity to instigate procedures for checking on follow-up questionnaires not received at the expected time. 5.8 Frequency and duration of monitoring 5.8.1 Routine monitoring • The frequency of recording monitoring data will depend on the normal schedule of assessment and follow-up at the clinic. • If patients are requested to return monthly or at other intervals, then events should be recorded at these scheduled visits, on the Treatment review forms. • Variations to this procedure could be agreed in consultation between the CEM team and the clinical team. Consideration should be given to a local policy on completion of questionnaires at unscheduled visits for acute con- ditions. Rather than complete questionnaires in these circumstances, it should be possible to identify and record the events which occurred at these times during a later, normal scheduled appointment. 5.8.2 Termination of routine monitoring • The monitoring programme should continue until the agreed cohort size is reached and patients have been monitored until the end of their treatment. • Data from monitoring should be analysed and reviewed at regular intervals, preferably no less frequently than every 3 months. Trends can then be iden- E. COHORT EVENT MONITORING 30 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS tified and any particular concerns addressed (e.g. to determine the ultimate outcome of a serious toxicity). • In view of the possibility of late-onset reactions, it is suggested that routine monitoring continue throughout the whole period of treatment for indi- vidual patients, even if this is prolonged. 5.8.3 Extending the monitoring programme There are a number of reasons why it might be desirable to extend the moni- toring programme. If more information on certain subgroups of the cohort is needed, a decision could be made to extend the programme in order to increase the numbers in these subgroups and thus gain better statistical power for the analyses. This might apply, for example, to the following: • Patients with specific co-morbidities of particular interest e.g. HIV/ AIDS and hepatitis. This would give greater opportunity for detecting interactions between therapies and provide more data on outcomes for the patients. • Children: to define ADRs and the risk factors specific to children more clearly. Comparison with the adults in the cohort may not be definitive if the number of children in the original cohort is small. • For the comparison of the safety of different regimens. • Women of child-bearing potential: extended monitoring of this group may be required to record greater numbers of pregnant women on therapy and for subsequent assessment of the outcomes. 5.8.4 Non-attenders Good coordination between the CEM team and the clinic health workers needs to be established in order to obtain information on any events experi- enced by patients who have lost mobility and are unable to attend the clinic, have been admitted to hospital, have died, or have been lost to follow-up for some other reason, which could include severe or serious ADRs. An SOP should be developed to facilitate this work. 5.9 How and where to send the completed questionnaires The completed questionnaires need to be sent to the National or Regional PvC, or if neither of these exist, to the CEM unit within the national tuber- culosis control programme (NTP), according to a locally agreed procedure. There the events will be assessed and the information entered into a database. 31 The method of sending the questionnaires needs to be planned with each health facility, ranging from hospitals to rural clinics, and an SOP should be prepared for each facility. It may be desirable for rural clinics to send their reports to district hospitals and for district hospitals to send them to reference hospitals which will then send them to the PvC. However, some other method may suit local circumstances better. An appropriate chain of communica- tion needs to be established and everyone involved should be well informed about it. The questionnaires should be stored securely so that they cannot be accessed by unauthorized people. An appropriate frequency for sending the reports needs to be established, e.g. weekly, and the role of checking on the transfer of the reports along the chain needs to be assigned to a suitable person (e.g. the Field Coordinator). An SOP should be prepared and made known to everyone involved. 5.10 Record linkage Record linkage, if available, can be used to supplement or check information received on the CEM questionnaires. This is a method of searching different health databases electronically using unique patient identifiers. The unique patient identifiers (or national health numbers) must be in use nationally to enable national registers of deaths or diseases to be searched. The identify- ing health number must be recorded with the patient details in the cohort database. Examples of databases that may be available for searching using the health identifiers are: • register of deaths • register of congenital abnormalities • cancer registers • other specialist registers, e.g. TB or AIDS registers. In the absence of national numbers, other identifying numbers (e.g. hospital numbers) if available, can be recorded in the patient cohort data. It would then be possible to use these numbers to search registers maintained by the hospital (e.g. a teaching hospital) or another facility that has health (or dis- ease) registers. E. COHORT EVENT MONITORING 32 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 6. Database for CEM 6.1 Choice of database CemFlow The UMC has developed CemFlow as a tool for data entry into an online database maintained by the UMC for CEM. In situations with unreliable Internet connection or low bandwidth the tool allows data to be entered off- line. Data may be uploaded to the CEM database at times when or at places where the connection is functioning well. The same principles apply to the use of CemFlow as to VigiFlow, which is used for spontaneous reporting (see Section C.10). In addition to the advantages listed for VigiFlow, the following are of particular value: • CemFlow provides for entry of cohort data as well as the events. • CemFlow also provides programs for standardized collation of data and statistical analyses which have been identified as essential for CEM data. • CemFlow has the essential terminologies built in, including the CEM events terminology. These are necessary for working within the WHO Col- laborating Programme. • CemFlow has an Assessment screen which brings together all the data ele- ments necessary for relationship assessment. This ensures that drug–event relationships are assessed in a standardized way. • CemFlow is designed for use with the CEM questionnaires. • Using CemFlow it is possible to aggregate data internationally and make valid and valuable comparisons. • This aggregated data also allows for analyses with greater statistical power and more reliable signal detection using data mining. • CemFlow provides a documents section which includes the questionnaires and instructions for using them. For those without Internet connections: • A relational database like Microsoft Access can be used, but requires spe- cial expertise • Purpose-built databases can be programmed using a software such as SAS©. This requires a person with expertise in this software. 33 6.2 Data elements and fields 6.2.1 About data elements and fields Fields required in the database need to allow for entry of all the data elements included in the questionnaires. Some of the data from the questionnaires require the application of dictionary terms and codes and also relationship assessment (see Section G). 6.2.2 Patient demographics and identifiers Treatment provider • district • health unit • clinician or clinical team • patient file number • interview site (e.g. clinic, home visit, telephone). Patient • name, first name and family name • unique ID number • address or contact details • contact telephone number • sex • date (preferred) or year of birth, or age if DOB is not available • weight and height • pregnancy status, if applicable. Patient ID numbers There are usually two or more patient ID numbers available which allow patients to be identified accurately. This helps to avoid confusion between the identity of patients in the database and to ensure that the correct data are assigned to the correct patient. Use of ID numbers also helps to keep the cohort numbers and hence the statistics derived from the data accurate. Unique country ID number It is desirable to use a unique ID number. Many countries already have a unique ID that is permanently assigned to a person and used for administra- E. COHORT EVENT MONITORING 34 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS tive purposes. This should be used if available because it will identify patients accurately and enable record linkage. This will be a number that will not change according to where a patient happens to attend for treatment. Ideally, a national health number should be used if there is one. If not, some other form of national ID should be used if possible, e.g. the number from a national identity card, or birth certificate. A decision should be made by country pro- gramme administrators as to what kind of unique ID will be used. Clinic file number The clinic file number is a number that is used for the clinical records in health facilities. It may be different in each hospital or clinic that the patient attends. This number is required so that the correct patient records can be found easily for any follow-up enquiry. • Both numbers should be recorded on the questionnaires. • In analyses and in information shared within the country, use of the ID numbers without personal data, helps to preserve patient identity and ensure privacy. The ID numbers are not used in published data. 6.2.3 Medicine(s) • name: brand or generic name; the brand name is sometimes more useful; • indication for use: for TB, indicate whether for treatment or prevention; • adherence (for anti-TB treatment); • dose: the total daily dose (or number of dosage forms per day) and number of days per week on which it is given; • date of commencement; • date of stopping or interrupting treatment; • date of dose reduction; • date of rechallenge (if performed); and • concomitant medicines with details of administration, dates and indica- tions. 6.2.4 Events • description of the event (in free text) • date of onset • effect of dechallenge (withdrawal of medicine) 35 • effect of rechallenge (if performed) • severity1 • seriousness of the event • outcome of the event (coded).2 6.2.5 Contact details of the CEM focal person The CEM focal person is the key CEM person at the health facility; • name • status (doctor, nurse, etc) • telephone number. 6.2.6 Other data All the above refer to those data elements entered on the questionnaires in the clinics. Other data are recorded at the PvC at the time of data entry and dur- ing the assessment of the events later. These include the following: • report number. Each Treatment review form that has events recorded should be given a report number and this number should be recorded with the events in the database. The report numbers for CEM should link with the report numbering system given for ICSRs in the PvC; • the appropriate terms selected from the events dictionary when the events are reviewed by the assessor; • relationship assessment. 7. Maximizing the reporting rate 7.1 Prepare the ground In all the planning phases and communications with health professionals, health workers and public health staff, it is important to try to develop a cul- ture of collaboration: working together for the successful management of TB therapy in the safest possible way for the patients. E. COHORT EVENT MONITORING 1 Severity is coded as mild, moderate, or severe (see also Section E.9.6). 2 R1, recovered/resolved; R2, recovering/resolving; S, recovered with sequelae; N, not recov- ered/not resolved; D, died; U, unknown. 36 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 7.2 Removing barriers to reporting The following means of removing barriers need to be considered: • Ensure an adequate supply of readily available questionnaires. • Make sure everyone is adequately briefed on the importance and value of CEM and understands the basic methodology. • Arrange the completion of the forms in such a way as to minimize any dis- ruption to the normal flow of clinical procedures in the clinic. • Do not ask for information that is not absolutely necessary for pharma- covigilance purposes. • Do not ask for information that might take a long time to find, e.g. batch numbers, unless it is very important. Batch numbers are included on the questionnaires, but if they prove an obstacle to recording, a programme decision should be made not to record them. 7.3 Other health facilities Patients may need to visit health facilities other than the clinic they regularly attend for their TB treatment. For event reporting to be complete, reports of all health events are needed from these other facilities. It is suggested that patients be given an ID card or “CEM card” with instructions to any other health professionals to contact the patient’s regular clinic and advise them of the problem(s), so that they can be recorded in the patient’s data and included in the monitoring programme. The tuberculosis identity card can be adapt- ed for this purpose (see Annex 8). The card should be designed locally and printed in the local language. 7.4 Feedback Good feedback to the health professionals and health workers will encour- age good participation. The health personnel will need regular information to be sent to them by the PvC or CEM centre. This information needs to be relevant and helpful to their work. Occasional meetings to discuss the results are valuable. 37 8. Practical advice and information 8.1 Don’t ask for too much • The more you ask for the less you will get. • Whereas the reporting of all events is essential, the necessity for additional information needs to be weighed carefully. • Increased data raise the workload and the cost. Only collect data which are going to be analysed. • Some information is best requested by follow-up when the necessity for it can be explained and interest created by the problem being explored. 8.2 Non-serious events It is important to include non-serious events because: • They might indicate an underlying serious problem. • They might affect adherence, e.g. nausea. • If common, they might be more important to public health than rare, but serious problems. • Clinicians often find it easier to record all events than to remember selective instructions and if they don’t remember, they don’t record. 8.3 Be open-minded • Predictions of safety, if based only on spontaneous reporting, are unreli- able. • Unexpected reactions will occur. • Avoid preconceived ideas on safety. • All events data should be collected and analysed in a totally objective manner. 8.4 Privacy Given basic precautions to maintain confidentiality, patients will give greater priority to safety concerns. Security and confidentiality of data are essential requirements. Other ethical requirements should not prevent CEM taking place or reduce its functionality, because it is unethical not to pursue those methods that are essential to safety assessment and the protection of patients. Ethical issues are discussed in Section M.2. E. COHORT EVENT MONITORING 38 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 9. Clinical review Clinical review involves the following activities in the monitoring centre: • assessing the clinical details of the events and determining the appropriate event terms; • determining the duration to onset of each event; • noting data on dechallenge and rechallenge (if any); • assessing severity and seriousness; • checking the outcome of each event; • undertaking a relationship assessment for each event as the first step in establishing causality. 9.1 The event should be specific to be acceptable for recording For example, sometimes a “stomach upset” is reported, but this description is too vague. It could mean dyspepsia, nausea, vomiting, diarrhoea, or some other specific event. “Dizziness” is an event frequently recorded, but it can mean either vertigo or faintness which are quite different and because of this lack of specificity, it should not be used. 9.2 Determining the event term A person with clinical expertise (the CEM Clinical Supervisor) in the CEM unit of the PvC should review the details of the events described on the ques- tionnaires. The first decision to be made is which clinical category(s) (equiva- lent to system organ class), would be the most appropriate in which to record the event(s) e.g. alimentary or respiratory. The most appropriate term should then be selected from the particular clinical category in the CEM events dic- tionary. With CemFlow the event terms are available online and are easily displayed and selected. If, however, there seems to be no appropriate term for a reported event, a new term can be entered. In choosing a new term, a standard medical term should be selected from ICD-10, another dictionary (e.g. MedDRA or WHO-ART) or from a textbook or the literature. This additional term is reviewed during dictionary maintenance and added to the dictionary if approved, or else another appropriate term is applied. Definitions will be added as necessary. If it is not possible to use CemFlow, the selected terms should be recorded manually on a coding sheet for later data entry (see Section F and Annex 9). 39 9.3 The events dictionary The need for an events dictionary arises because the readily available diction- aries are reaction dictionaries related to the spontaneous reporting of suspect- ed ADRs rather than of events. It is important to use standard terms so that data can be compared between CEM programmes run in different regions or countries and/or at different times. A specific events dictionary is needed because many events will not be reactions. Many event terms are not found in standard reaction dictionaries (e.g. WHO-ART and MedDRA). Clinical events rather than suspected reactions need to be recorded in order to identify unexpected reactions. Event monitoring of new medicines in developing countries will require many new event terms that are not in standard (western) reaction dictionaries because of: • combinations of anti-TB medicines used in standardized regimens particu- larly in resource-limited countries; • different medicines in common use in medical practice which are given concomitantly with anti-TB therapy, e.g. artemisinin combination thera- pies for malaria; • different co-morbid conditions e.g. malnutrition or parasitic infestations; • the common use of traditional medicines; • different ethnicity, diet and living conditions. An event dictionary for CEM needs to be rapidly adaptable to meet the above needs. 9.3.1 The structure of the dictionary Event terms are organized in a hierarchical structure of five levels that arrange the terms in clinically related groupings through to the lowest level. The first three levels are grouping terms (clinical category, anatomical/functional change, clinical subgroup). The actual event terms fit into these groups as primary event terms and secondary event terms. The second grouping term (anatomical/functional change) includes the term “change” because CEM is not simply recording the presence of an event, but a change from the previous condition. The structure is used to collate and display the events in a clinically meaningful manner. The major clinical categories are listed in Annex 10. The clinical categories include deaths, pregnancy exposure, lactation exposure and concomitant medicines, so that these will be displayed routinely after automated collation. E. COHORT EVENT MONITORING 40 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 9.3.2 The clinical and epidemiological value of the dictionary Events data are sorted by the dictionary codes to create a clinical collation of events that enables a visualization of the pattern of morbidity in the cohort. Because related events are grouped together, the collation presents a clinical perspective that provides a key to rapid signal identification. The listings of collated events can be presented with rates for individual events and for their groupings. The collation of events from the control period provides a picture of the background morbidity in the community and this can be used to assist in the evaluation of events recorded after treatment has begun. 9.4 Dictionary maintenance New terms may be added to the country CEM database by the clinical review- ers of the reports, but when the reports with new terms are forwarded to the UMC, these new terms will be flagged for consideration by a central standard- izing committee, which will give feed-back on the terms approved. This com- mittee will consult with WHO TB experts as appropriate, to help determine the best term. The dictionary will be rapidly adaptable to meet the day-to-day needs of the event monitoring programmes. Some definitions are built into the dictionary and these will be added to keep the terms as specific as possible. For TB-specific terms, definitions will be sought from the WHO TB special- ists. Any new reaction terms (as opposed to terms for incidents) found neces- sary will be included in WHO-ART and mapped to MedDRA. Where there are no matching terms in MedDRA, a request will be made for their inclusion. 9.5 Seriousness Each event should be routinely recorded as either not serious or coded for the reason for its grading as serious. Standard codes are N, not serious; H, hospitalization (caused or prolonged); P, permanent disability; C, congenital anomaly; L, life threatening; D, death (see Annex 9). 9.6 Severity Severity does not have the same meaning as seriousness. The degree of sever- ity reflects the intensity of the event. A patient can experience a severe event that is not serious, e.g. pruritus. Severity is a subjective assessment made by the patient and/or the clinician. Although subjective, it is nevertheless useful in identifying reactions that may affect adherence. There is no international agreement on the use of the term severity, but the grading adopted for some WHO public health programmes and CEM uses the terms “mild”, “moder- ate”, or “severe”. The US Centers for Disease Control has a scheme for grad- ing the severity for adverse events and this may be used. It grades the severity 41 of adverse events that can be measured using laboratory investigations e.g. anaemia. 9.7 Outcome of the event Normally recording the outcome is a matter of copying the outcome as entered on the questionnaire, but at times clinical judgement is required, e.g. when recording deaths. The types of outcome to be recorded, together with their respective codes, are R1, recovered/resolved; R2, recovering/resolving; S, recovered with sequelae; N, not recovered/not resolved; D, died; U, unknown (see also Annex 7). 9.8 Standard Operating Procedures for CEM The drafting of the SOPs needs to take into account the following: • what needs to be done • who will do it • where it will be done • when it will be done • how it will be done. The following list should not be perceived as a complete list. There are other tasks and functions in the local situation that will need SOPs if they are to be performed satisfactorily (see also Annex 11): • distributing and returning completed spontaneous reporting forms; • distributing the CEM questionnaires (for standard follow-up) to the moni- toring sites, management of the questionnaires at the sites (including secure storage of completed questionnaires) and the return of the questionnaires to the CEM unit; • the standard recording of TB therapy (including doses) on the spontane- ous reporting forms and CEM questionnaires. The aim is to make record- ing easy, but also very clear; • the numbering, completion and checking of the questionnaires at the clin- ics; • the follow-up of non-attenders at the TB clinic and the recording of any events; • for pregnant women, the recording of details needs to include notification of when a baby is born to a mother on TB therapy; E. COHORT EVENT MONITORING 42 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • the longer term follow-up of babies at 3 months and 1 year; • receiving the questionnaires at the CEM unit, giving each one a report number and the data entry; • checking with the health facilities when follow-up questionnaires for par- ticular patients do not come through at the expected times; • collating and reviewing the events; • reviewing and acting on data for the special categories: serious events, pregnancies, lactation exposure, deaths, lack of efficacy; • good communication and coordination between CEM staff and PvC staff (if they are different) at the central office and incorporating the reactions identified by CEM into the national database; • clinical review of the events; • reporting the results to the regulatory authority, advisory committee, health workers involved in the programme and health professionals generally. 43 F. Data processing Data must be accurate (“clean”). A process of validation is often needed to ensure that the quality of the data is as good as possible. Data operators must be trained and supervised until their level of skill is acceptable. They need to be given good tools (a good computer and suitable office furniture) for this exacting job. They must also share the vision and the results so that they feel that they are a vital part of the team. The use of standard formats is a means of reducing error. Input masks will only allow predetermined terms and values to be entered. Drop-down lists are preferred to free text entry to speed data entry and also to limit standard response options. Common examples include standard date format (dd/mm/ yyyy), restriction of number of digits to what is appropriate (e.g. 2 digits for age), use of WHO Drug Dictionary codes for medicines and ICD-10 codes for diseases, drop-down lists for names of hospitals and clinics; units for labo- ratory values. VigiFlow and CemFlow, two tools developed and maintained by the UMC for database management in pharmacovigilance, both have built-in error avoid- ance and other features listed above to facilitate data entry. Systematic checks of data entered may be done by printing and “eyeballing” lists of data regularly. Checks should look for dates that are improbable, male sex with female name and similar names (e.g. Joe and Joseph) with the same date of birth who could be the same patient. Some of these checks may be automated. Coding of medicines and diseases: Drug names or codes may be entered from the WHO Drug Dictionary; ICD-10 codes are used for diseases that are recorded as indications for treatment or diseases recorded in the medical history. The ICD is also a useful source of acceptable event names. The terms are acces- sible in VigiFlow and CemFlow and it is not necessary to look up the codes. Standardized recording of event details: Use of CemFlow or a coding sheet by reviewers ensures a systematic and standard approach to reviewing the events reported on the questionnaires. With CemFlow, the clinical reviewer can enter clinical details directly on the “assessment screen” during the review process. In the absence of CemFlow, a coding sheet is a useful tool for facilitating 44 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS review and recording of the clinical details in a report. An example is provided in Annex 9. The coding sheet should be completed before data entry. This speeds up data entry and reduces error. With a completed coding sheet a data processor is able to enter the clinical details the clinical reviewer has recorded. Collating and summarizing the events: The collation will provide the earli- est means of identifying signals simply by observing the clinical patterns of events. This method of signal identification is very sensitive and should be performed for each drug or drug combination. Collation and search for sig- nals should be seen as regular functions of the data manager and performed at least monthly during CEM. The events are sorted by the event dictionary codes (print codes). When a printout is made, the events listing will reveal the clinical pattern of the events that have occurred in the local environment. This collated events listing is one of the programmed reports on CemFlow and can be produced at any stage. The events collation should incorporate the event, sex, age at the time of the event onset, dose, duration to onset (in days, hours or minutes), relationship (coded as 1 (certain), 2 (probable), 3 (possi- ble), 4 (unlikely), 5 (unclassified), 6 (unassessable); see Section G), report ID number, death and withdrawal of medicine. Event/risk profiles can be displayed graphically to represent the rates of events in each clinical category, or of groups of related events within a category. It is particularly useful for comparing two or more medicines or regimens. To develop a risk profile, only those events coded as having a relationship of 1, 2 or 3 should be included. This results in a profile of those events with a plausible relationship to the medicine and illustrates the actual risk pattern better than an events profile which includes all events, including those with an “unlikely” relationship. In other words, this selection of events helps to remove unwanted “noise”. 45 G. Relationship and causality assessment 1. Background Establishing causality is a process which begins by examining the relation- ship between the medicine and the event. Two basic questions need to be addressed separately: • Is there a convincing relationship between the drug and the event? • Did the drug actually cause the event? The relationship of a single case-report can be established, but it may not be possible to establish a firm opinion on causality until a collection of such reports is assessed or new knowledge is gained. Causality for individual reports, even those with a close relationship, can seldom be established beyond doubt and our assessments are based on probability. A causality assessment should be seen as provisional and subject to change in the light of further information on the case, or new knowledge coming from other sources. 2. Relationship (“objective phase”) Factors to consider when assessing the relationship between drug and event are listed below. 2.1 Did the event begin before the patient started taking the medicine? This may seem an obvious consideration, but reports are received in which this has not been taken into account, and a careful check has then revealed that the event preceded the use of the suspect medicine and therefore there was no relationship. 2.2 Is the duration to onset of the event plausible? • Is the event likely to have occurred in the time frame in question? • Did it occur too quickly to be related to the particular medicine, taking into account its pharmacological action? 46 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • Did the patient take the medicine for a long time without any problems? (Delayed reactions after long-term exposure do occur, but most reactions will occur soon after the patient starts to take the medicine.) • The nature of the event should be considered when assessing the signifi- cance of the period of exposure, e.g. — Some events take time to develop (e.g. deafness). — Some develop quickly (e.g. nausea and vomiting). — Allergic reactions to first-time exposure to a drug generally take around 10 days to appear. On repeat exposure they may occur immediately. 2.3 Did the event occur after the commencement of some other medicine? If the event began shortly after commencing to take another medicine, then two possibilities should be considered: • The new medicine may have caused the event. • There may have been an interaction between the two medicines and the interaction caused the event. 2.4 Did the event occur after the onset of some new illness? If so, the event may be due to the new illness. 2.5 Is there any other possible cause for the event? • Could the event be due to the illness being treated? • Could it be due to some other co-existing disease? • Could it be due to some other medicine being used concurrently? 2.6 What is the response to withdrawal of the medicine (dechallenge)? • Did the patient recover? • Did the patient improve? • Was there no change? • Did the patient get worse? • Is the response to dechallenge unknown? If this is the case, then it should always be recorded as “unknown”. 47 If more than one medicine has been withdrawn, and if rechallenge is consid- ered appropriate, it should be performed with only one medicine at a time. 2.7 What is the response to rechallenge? A positive rechallenge means that the same event occurred again after re- administration of the same medicine. Conditions for a positive rechallenge are: • The patient recovered on initial withdrawal. • The patient developed the same problem again when re-exposed to the same medicine alone, although it may be of different severity. • The patient recovered when the medicine was withdrawn once again. • It should be noted that it is not always safe to subject the patient to a rechal- lenge. However, many rechallenges occur inadvertently and data recorders, data processors and assessors should be alert to this possibility. • If the response to rechallenge is unknown, this should be recorded. 3. Categories of relationship There are six standard categories of relationship between drug and event. These are the same as the causality categories in the WHO International Drug Monitoring Programme. The following are requirements for inclusion of an event in a specific category. Not all events can fit easily into the following categories and some exceptions are given below. 3.1 Certain • The event is an identifiable clinical or laboratory phenomenon. • The time elapsed between the administration of the drug and the occur- rence of the event is plausible. (Requirement: dates of drug administration and date of onset of the event must be known.) • The event cannot be explained by concomitant disease or any other drug or chemical. (Requirement: Details of other medicines taken must be known. The report must also state if there were no other medicines in use. If this is unknown, then doubt exists and the event cannot be included in this cat- egory.) G. RELATIONSHIP AND CAUSALITY ASSESSMENT 48 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • The patient recovered within a plausible length of time following with- drawal of the drug. (Requirement: The date of withdrawal of the drug and the time taken for recovery should be known. If these dates are unknown, then doubt exists and the event cannot be included in this category.) • The same event recurred following rechallenge with the same drug alone. (Requirement: The report must state the outcome of rechallenge. If this is unknown, then doubt exists and the event cannot be included in this cat- egory.) Exceptions Acute anaphylaxis immediately following an injection. Here there is an obvious direct relationship, which needs to be viewed as “certain”, but the usual param- eters for establishing a relationship, e.g. dechallenge do not apply. Immedi- ate reactions to other forms of administration (e.g. inhalation) should also be included in this category, as also should severe reactions to oral medication which occur within the time of expected onset of pharmacological effect. 3.2 Probable • The event is an identifiable clinical or laboratory phenomenon. • The time elapsed between the administration of the drug and the occur- rence of the event is plausible. (Requirement: The dates of drug administra- tion and date of onset of the event must be known.) • The event cannot be explained by concurrent disease or any other drug or chemical. (Requirement: Details of other medicines taken must be known. The report must also state if there were no other medicines in use. If this is unknown, then doubt exists and the event cannot be included in this cat- egory.) • The patient recovered within a plausible length of time following with- drawal of the drug. (Requirement: The date of drug withdrawal and the time taken for recovery should be known.) • Rechallenge did not occur, or the result is unknown. 3.3 Possible • The time elapsed between the administration of the drug and the occur- rence of the event is plausible. (Requirement: The dates of drug administra- tion and date of onset of the event must be known.) 49 • The outcome of withdrawal of the suspect medicine is not known, and/ or the medicine might have been continued and the final outcome is not known; and/or • there might be no information on withdrawal of the medicine; and/or • the event could be explained by concomitant disease or use of other drugs or chemicals; and/or • there might be no information on the presence or absence of other medi- cines. It is important to point out that “deaths” cannot be coded as probable because there is no opportunity to see the effect of withdrawal of the drug. If there is a plausible time relationship, a death could be coded as possible. 3.4 Unlikely • The event occurred with a duration to onset that makes a causal effect improbable with the drug being considered. (The pharmacology of the drug and nature of the event should be considered in arriving at this con- clusion.); and/or • the event commenced before the first administration of the drug; and/or • the drug was withdrawn and this made no difference to the event when, clinically, recovery would be expected. (This would not apply for some serious events such as myocardial infarction, or events causing permanent damage.); and/or • it is strongly suggestive of a non-causal relationship if the drug was contin- ued and the event resolved. 3.5 Unclassified (or conditional) These are reports with insufficient data to establish a relationship and more data are expected. This is a temporary repository, and the category for these events will be finalized when the new data become available. 3.6 Unassessable • An event has occurred in association with a drug, but there is insufficient data to make an assessment. • Some of the data may be contradictory or inconsistent. • Details of the report cannot be supplemented or verified. G. RELATIONSHIP AND CAUSALITY ASSESSMENT 50 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Difficult to categorize events Deaths Relationships to death cannot be coded as probable or certain because there is no opportunity to see the effect of dechallenge or rechallenge. If there is a plausible time relationship and other causes can be excluded, a relationship to death should be coded as possible. If there is no plausible time to onset and other causes are evident, then the relationship should be coded as unlikely. If there is doubt, then they should be coded as unclassified and they can be reas- sessed as a group after an epidemiological analysis. Myocardial infarction Many patients recover from this event as part of the evolution of the disease and, with very few exceptions, recovery is not a response to withdrawal of a drug. Hence the result of “dechallenge” is meaningless. This type of reaction may be coded as “unclassified” for the individual event. If there is an aggre- gation of similar events, epidemiological assessment may clarify the issue, as described for deaths. Stroke Some patients recover fully, some partially, some remain severely disabled and some die. All these outcomes are part of the natural history of the disease and cannot be subjected to the dechallenge test. This type of event should be coded as unclassified following the same approach as taken as for deaths. Acute liver necrosis requiring transplant Consideration of dechallenge (and of course rechallenge) is also meaningless here, because there is no opportunity to assess the effect of withdrawal or rechallenge on the same organ. The individual case should be coded as pos- sible if other causes can be excluded and the duration to onset was not implau- sible, or unclassified if there is doubt, for reassessment later. Renal transplant If renal transplant for irreversible renal failure has been undertaken, the same considerations apply as for liver transplant above. 4. Processes for establishing the relationship The use of CemFlow ensures a methodical approach to relationship assess- ment. If CemFlow cannot be used because of a poor Internet connection, use of a coding sheet before data entry is very helpful (see Annex 9 for an exam- 51 ple). If the Internet connection is poor or unreliable, data can be downloaded from the CemFlow database to a spreadsheet format (MS Excel) and can be analysed locally. The following should be recorded systematically: 4.1 Outcome of event Enter the code for the most appropriate outcome. These are described in Sec- tion E.9. 4.2 Result of rechallenge with the same medicine by itself Enter the code for the most appropriate outcome: N: no rechallenge; +ve: recurrence of the same event; −ve: no recurrence; U: result unknown. 4.3 Clinical details • Consider concomitant disease(s). • Assess relevant patient history, e.g. liver disease, renal disease. • Previous exposure to same medicine(s). As a quick check after assigning a relationship, and bar the exceptions men- tioned earlier: • You should not have a relationship of “certain” if there has been no rechal- lenge, or the outcome of rechallenge is unknown. • You should not have a relationship of “probable” if there has been no dechallenge or the result of dechallenge is unknown. • You should not have a relationship of “probable” if the outcome of the event is unknown. • You should not have a relationship of “probable” if there are other possible causes of the event. It is useful for analytical purposes to divide the events into two groups: 1. Reactions: those events with a relationship coding of definite, probable or pos- sible can be aggregated and referred to as “reactions” because the event is likely to be related to the medicine(s). G. RELATIONSHIP AND CAUSALITY ASSESSMENT 52 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 2. Incidents: Those events with a relationship coding of unlikely, can be referred to as “incidents” because they appear to be incidental to the use of the medicine. They should be retained as a separate group because they can prove to be of considerable value (see Section J.4). Events with a coding of unassessable, should not be considered further and should be removed from analyses. Those with a coding of unclassified are in an interim category and should be reassessed when further information becomes available. 5. Causality (“subjective phase”) Having considered the parameters in assessing relationship the next step is to address the question, “Did the medicines actually cause the event?” In other words, “Is the event a reaction?” It is possible that the administration of a medicine and the occurrence of an event may have a close relationship, but still not be a reaction e.g. death from myocardial infarction. In actual practice the assessment of relationship and causality frequently merge, particularly when an event is a well-known reaction and the relation- ship is close. The two phases occur without conscious deliberation, but should be there nevertheless. However, it is often necessary to gather other knowledge about the medicine, the patient and the event to undertake a deliberate evaluation of these factors which are actually external to the drug–event association that occurred. This is the methodological approach for evaluating a signal, described in Section I. The same categories are used for causality as for relationship (“probable” etc.), but after the subjective evaluation of external factors, the category assigned provisionally with the relationship assessment may need to be changed. 53 H. Special types of event 1. Serious events Details of serious events should be sent immediately to the CEM Clinical Reviewer in the PvC where they will be fully assessed and appropriate action taken. This will include urgent notification to the NTP manager. A process needs to be defined for each health facility to follow so that there is no delay. National medicine regulatory authorities often have in place SOPs and clear timelines for transmission of case-report forms in case of serious adverse drug events. Regulatory requirements for reporting should be inte- grated into the procedures for CEM. 2. Pregnancy 2.1 Background A very important aspect of pharmacovigilance, including that of TB medi- cines, is obtaining more information on safety in pregnancy, particularly with new medicines and those for which there has been limited experience in new populations. The success of obtaining outcomes of exposure during preg- nancy depends on the vigour of follow-up. 2.2 CEM in pregnancy The forms for treatment initiation and treatment review (Annexes 6 and 7) also facilitate the gathering of outcome information following exposure to anti-TB drugs during pregnancy. The review form should be completed at intervals during a woman’s pregnancy, either at each follow-up visit to the treatment clinic for her TB, or at the antenatal clinic, according to the proto- col established locally. It is recommended that the infant is examined at birth or postnatally, at 3 months and at 1 year. Ideally, an examination by a pae- diatrician at 1 year should be undertaken with the aim of detecting any major internal abnormalities e.g. cardiac pathology. The examinations at 3 months and at 1 year serve as additional checks, which will be of value because some congenital abnormalities are not obvious at birth, or if missed at birth, should be identified later. 54 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS All women who are known to be pregnant and on anti-TB medicines should be followed up to find out the outcome of the pregnancy and the health status of the infant. An SOP needs to be developed for each site where monitoring is taking place to ensure that every woman known to be pregnant is followed up by a health worker. Infants of women with TB will be given prophylactic treatment and will be readily available for follow-up checks. 2.3 Pregnancy register Pregnancy is an event and should be recorded as such at the time of data entry. For this purpose and for the entry of pregnancy details, a special clinical cat- egory called Pregnancy exposures should be created and this can form the basis of the pregnancy register. CemFlow produces this automatically. The fields that should be incorporated in the pregnancy register are: • report number; • age of mother; • duration of pregnancy on first date of exposure to anti-TB medicines; • outcome of pregnancy, including miscarriage or stillbirth; • duration of pregnancy at parturition; • outcome for fetus or newborn. Any congenital abnormalities should be reported immediately to the clini- cal coordinator or reviewer for CEM at the PvC who should in turn, advise the NTP manager. Further evaluation and investigation by a specialist team should follow. The CEM clinical reviewer in the PvC should review the register regularly and ensure that all follow-up procedures have been undertaken, or attempted. An SOP should be developed for this. 2.4 Expectations from CEM monitoring of pregnancies CEM should signal common problems, which, of course, are more important than uncommon problems, because they affect more infants. Rates of any congenital abnormality can be compared with background rates for that coun- try or region, if these are available. The absence of any apparent congenital abnormalities is reassuring, but is not conclusive of safety, particularly from uncommon problems. Cases found of unknown significance, could signal the need for a controlled investigation by a specialist team. All morbidities and drug therapy will be recorded in CEM and can be analysed as risk factors for congenital malformations or spontaneous abortion or fetal death. The find- 55 ing of congenital abnormalities of concern should be referred for consultation by the Expert Safety Review Panel1 (Advisory Committee), the PvC and the NTP. 3. Lactation exposure At follow-up, women on anti-TB therapy who are breastfeeding an infant need to be asked about any events they have observed in the infant. The outcome for every infant exposed during lactation should be recorded. If there have been no events, it is important to record, “no effect” as the outcome. The age of the infant should be recorded. Details of exposure during lactation should be incorporated in the special Clinical Category called Lactation exposure at the time of data entry in order to establish a register with outcomes. 4. Deaths All deaths should be followed up to assess the cause, even if it seems most unlikely that death was related to the medicine. Deaths should be entered in the Died clinical category at data entry to compile a register for regular review with each collation of events. This facilitates assessment. With CEM, death rates can be calculated. This has particular advantages as rates can be used to measure changes in outcomes and can be compared between comparators. Differences may demonstrate greater effectiveness or greater safety. Numbers need to be adequate to make valid comparisons. 5. Lack of efficacy Lack of expected efficacy should always be recorded as an event. The event terms “medicine ineffective” and “therapeutic response decreased” should be used as appropriate. Reasons for lack of efficacy may be: • medication not retained because of vomiting or severe diarrhoea; • lack of patient adherence to treatment schedule; H. SPECIAL TYPES OF EVENT 1 The Expert Safety Review Panel (or Advisory Committee) is a committee of experts that considers important safety issues and gives advice to the PvC and the regulatory authority. The committee’s composition and role is described in The safety of medicines in public health programmes: pharmacovigilance an essential tool. Geneva, World Health Organization, 2006: p. 38. 56 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS • inadequate dose; • poor quality medication; • counterfeit medication; • incorrect diagnosis; • interactions reducing blood levels; • drug resistance. 6. Late onset reactions A number of important and serious ADRs are late in onset or progressively worsen over time e.g. deafness after treatment with injectables. For some of the reactions that require further characterization, the programme managers may decide to continue monitoring the patients being treated without with- drawing the suspected medication until the natural history of the problem becomes clearer or until the risks to the patients become unacceptable. In the latter case a decision may be made to monitor these patients after the suspect treatment is withdrawn in order to develop an understanding of the degree of reversibility of the problem. Special event terms and definitions may be needed to record changes as a toxicity progresses. The clinical experts should suggest what terms are needed and they can be added to the event dictionary. 7. Co-morbid conditions Patients may be more susceptible to particular ADRs if they also have oth- er health problems, either because of the concomitant condition or from the interaction of the medicines being used to treat the other condition(s). HIV/ AIDS, malnutrition, and malaria are examples of concomitant illnesses that may result in such problems. Concomitant conditions should therefore always be recorded and they can then be tested statistically as risk factors for events of interest. 57 I. Signal identification (For spontaneous reporting, targeted spontaneous reporting or cohort event monitor- ing.) 1. Introduction A signal is defined as: Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incom- pletely documented previously (WHO).1 Usually more than a single report is required. Alternatively, several similar events have been identified with a strong relationship to a medicine (“certain” or “probable“) and there does not seem to be good evidence anywhere of these events being recognized as a reaction. Events coded as “possible” can be used as supporting evidence. A group of unexpected deaths coded as “possible” forms an exception to this general rule and will need to be taken seriously. Occasionally a single event (certain or probable), notable for its severity, seri- ousness or distinctiveness, can be regarded as a signal. There may be one or two case-reports in the literature, but this is insufficient as validation and the signal needs to be strengthened. The identification of signals in the PvC’s database (or another database) of adverse events or suspected ADRs requires careful review of individual reports and events. Careful, informed, routine, systematic and standardized clinical review of the Centre’s reports with the recording and appropriate col- lation of good data is the surest way of identifying previously unsuspected ADRs. Following through the whole process from relationship assessment, to signal identification, to signal strengthening, to communicating the findings is essential. The data in the report(s) need to be of good quality if a signal of a new ADR is to be considered. There should be sufficient data to fully assess the rela- tionship of the drug to the event. Selecting only those reports with a certain 1 Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a Pharma- covigilance Centre (see Annex 1). 58 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS or probable relationship ensures this. The strongest signals will have several reports with a certain or probable relationship. A signal may possibly be iden- tified from one distinctive “certain” report. If there are no “certain” reports, at least three “probable” reports would be necessary for a signal. The first reports in a signal with a certain or “probable” relationship are called “index cases”. Cases coded as “unclassified” or “unassessable” should not be con- sidered in the investigation of a signal. The “unlikely” events should be scrutinized on a regular basis because they may contain hidden or unrecognized reactions. A cluster of similar events of significance may suggest an unexpected reaction that was not recognized at the time of clinical assessment. However, they should not be included in the assessment of a signal for which there are reports with certain, probable or possible relationships because differences could mask the characteristics of the signal being investigated. 2. Selection criteria for events to investigate • There are good data. • The event is clinically relevant. • There have been several reports of the event that show a credible and strong relationship with the drug (certain or probable). • If validated, the event is of sufficient importance or interest to: — require regulatory action; — require advice to prescribers; — be of scientific importance. 3. Methods of signal identification There are four methods for identifying signals: 1. Clinical assessment of individual events 2. Clinical review of collated events 3. Record linkage 4. Automated signal detection. 59 1. Clinical assessment of individual events Careful, routine, standardized clinical assessment of individual reports with alertness to the possibility of a signal, offers the quickest method of identify- ing signals. During routine assessment of incoming reports, if an assessor identifies an event and thinks that it could be a new type of ADR, a search should be undertaken for records of other similar events to confirm the opinion. • First, the database should be checked for other similar reports or clinically related terms. • References should be checked for information on ADRs (Annexes 1 and 5). Martindale, The complete drug reference and Micromedex online drug refer- ence are reliable references. The Physicians Desk Reference (PDR) is useful although entries consist of data sheets provided by pharmaceutical com- panies and contain many references to possible reactions that are not vali- dated and the information is often difficult to interpret. • If there is no reference to the occurrence of the event as an ADR, proceed with its investigation. 2. Clinical review of collated events All the events in the database for the drug(s) of interest (or class of drugs) should be reviewed at regular intervals e.g. each month. This review is facilitated by collating (sorting) the events, using a computer program, into a clinically oriented structure so that the overall clinical picture of events occurring with the drug or regimen can be viewed. This is accom- plished by sorting the event terms by the events dictionary codes (see Section E.6.2.6). To collate the events: • Each event should have had a term applied to it that is selected from the events dictionary and the individual events should have been assessed. There is a dictionary code (“print code”) for each of these terms and this should be added to the database with the terms during data entry. Using CemFlow the application of the code is automated. • The dictionary terms are coded in such a way that clinically related events appear together when the events are sorted by code. • The events can then be printed out or viewed on the computer monitor in a systematic clinical structure. Groups of related events are then seen clearly. I. SIGNAL IDENTIFICATION 60 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS For instance in the investigation of a skin eruption as a possible signal, all possibly related events and conditions should be considered together, such as dermatitis, dermatitis exfoliative, Stevens Johnson syndrome, rash, and rash erythematous. The events dictionary terms are coded in this clinically relevant way. An illustration of how to develop and validate a signal can be consulted at Coulter DM, Clark DWJ. Disturbance of vision by COX-2 inhibitors. Expert Opinion on Drug Safety, 2004, 3:607–614. At the point of collation of all the events in the database into their clinical categories and sub-groups, using CemFlow, four special reports will be pro- duced in addition to the general collation. These should also be reviewed for potential signals. 1. Concomitant medicines These are listed in the report together with the events reported while they were in use. This listing can signal interactions. 2. Pregnancy register 3. Lactation exposure 4. Died This perhaps unusual term is used to indicate that the patients died from whatever cause (and the causes will be listed) without any implication of an adverse effect of the medicine. This is necessary for event monitoring where the recording of events implies no cause and effect relationship. The use of the terms “Fatal” or “Deaths” might carry the implication that the death was caused by the medicine or regimen being monitored and should be avoided because of the risk of creating a drug scare. Deaths should be entered with the cause(s) given. The causes of death should be collated within this category in the same way as events generally, using the dictionary code, so that they appear in clinically meaningful groupings. Any clinical patterns associated with death can then be seen easily. Rigorous vali- dation procedures should then be applied to any suspicious patterns forming a signal. Signals of interactions All medicines used in association with the monitored medicines or regimen will be entered into the database and listed in a special report called “Con- comitant medicines” at the time of the general collation. Each additional med- icine is listed together with the events that occurred while it was being used, in order to facilitate visual identification of signals of possible interactions. It is a record of events occurring when more than one medicine is being used. 61 There is the possibility that unexpected reactions may have been coded as “unlikely” and represent missed signals. Records of these events should be examined regularly for any unexpected patterns. If unexpected patterns emerge, they should be treated as signals and investigated as described in Section I. 3. Record linkage Record linkage depends on the availability of a unique identifier for patients in the health system or in hospital records. This same identifier must also be recorded with the patient details in the cohort database. It can then be used as a tool to gather additional events data such as details of hospital admis- sion. The process involves matching the patient identifiers in the cohort with patient identifiers in any available databases or registers (e.g. register of deaths or hospital admissions). When the patient records are linked in this way, it is possible to see, for example, if the patient has died and the date and cause of death; if the patient has been admitted to hospital and the diagnoses; or if the patient has been diagnosed with a disease of special interest, for which a reg- ister has been created (e.g. drug-resistant TB). The results of the linkage are then added to the records of events for the patients in the cohort. An unexpectedly high rate of a particular event (e.g. dystonic reactions or liver damage identified from hospital discharge diagno- ses), may represent a signal. Identifying signals in “real time” by clinical evaluation during routine assess- ment and regular review of the events in the database for a drug, will find most signals earlier than automated methods will. 4. Automated signal detection The UMC regularly scans the WHO database for potential signals using advanced methods of data mining (see www.who-umc.org/graphics/25294. pdf). Automated methods can strengthen a signal identified by clinical evalu- ation. They may identify signals that were missed during assessment of the reports and later review. The analysis runs on all reported ICSRs worldwide and therefore offers a greater chance of finding more reports of the suspect drug–event combination. I. SIGNAL IDENTIFICATION 62 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS J. Evaluating a signal 1. General approach Validating a signal is generally a process of gradual strengthening arising from new findings in pharmacovigilance or research. The process entails examin- ing other available data and also examining your own data in greater depth according to the following principles: • reviewing other experience; • searching for non-random patterns; • comparison with control events; • reviewing the pharmacology; • undertaking epidemiological studies; • communication and feedback. 2. Other experience • Look for similar reports in the database, of related clinical events with- in the same clinical category (CEM) or system organ class (spontaneous reporting), for the suspect drug and not simply a single event term. Also, look at related drugs in the same ATC classification grouping. • You can also search the worldwide WHO database using VigiBase. You can request the Information Component (IC) value for the drug-event combi- nation from the WHO database at the UMC. This will indicate if the par- ticular drug–event combination has been reported more often than would be expected. It is available to users of VigiFlow or CemFlow as one of the analysis tools. The IC value for a drug–event combination can be obtained through the online VigiLyze tool provided by the UMC. • You can also ask for information held by other National Centres through the VigiMed e-mail network coordinated by the UMC. • Search the literature for similar reports, using search tools such as PubMed or Micromedex. 63 • Ask the pharmaceutical company if they have identified the problem in tri- als data or received similar ICSR reports and ask for details. Were similar events identified in preclinical studies? Has this event or have any similar events been identified in postmarketing CEM (prescription event monitor- ing – PEM – or IMMP) programmes? 3. Searching for non-random patterns Examination of data on a group of reports may show patterns that are not random and, in the absence of biases, non-random patterns suggest that the events may be related to the medicine. Several of the following can only be assessed using CEM. Onset times Does the range of onset times cluster around a particular period (e.g. 5 days or 3 weeks), or are the onset times scattered randomly over time? Life-table or survival analysis are useful tools for confirming this. Survival analysis is also useful for examining the difference in onset times between patients on the medicine of interest and a comparator; e.g. if the event occurs earlier in patients on the medicine of interest than in those on the comparator a drug- event effect needs to be considered. Mean dose Is the mean dose significantly higher in those who experienced the event being studied than in those in whom the event did not occur? Mean age Is the mean age of patients in whom the event occurred significantly different from that of those who did not experience the event? Sex differences When compared with the cohort, are the rates of the event in men and women significantly different? A drug effect could be one reason for this. 4. Comparison with control events Should a group of events in the post-treatment group be suspected of sig- nalling a reaction, the rate should be compared with the same event terms J. EVALUATING A SIGNAL 64 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS from the pre-treatment data. A higher rate for the suspect events in the post- treatment group which is statistically significant would provide confirmatory evidence of a causal relationship with the monitored medicine(s). Those events coded as incidents (non-reactions) (see Section G.4) should represent the background morbidity and can be used as an internal control. If, for example, the suspect events showed different characteristics from the inci- dents, this would suggest a causal relationship with the monitored medicine(s). 5. Pharmacology Is there a plausible pharmacological mechanism by which the medicine could cause the event? Have other drugs in the same class caused a similar problem and has a mecha- nism been described for the related drug(s)? Note that with a new medicine there may not be a known mechanism for a new ADR. Sometimes the study of a previously unidentified ADR brings to light new knowledge about the pharmacology of the medicine. 6. Undertaking epidemiological studies Investigative epidemiological studies may be needed if the event seems impor- tant. These studies may require collaboration with others who have expertise in this field. Such studies include cohort studies, case–control studies, record linkage studies or population database studies. 7. Communication and feedback Effective, well-presented communication of a signal to the various stakehold- ers will supply information and give you feedback on its validity and its impor- tance. The following stakeholders can provide invaluable advice: • Expert Safety Review Panel and/or regulatory authority; • health practitioners; • the UMC; • the pharmaceutical company; • country ADR bulletin; • letter or report to a medical journal. 65 K. Identifying risk factors 1. Introduction A risk factor is a characteristic associated with an increased probability of occurrence of an event. In the presence of a risk factor, a patient is more likely to develop an ADR. Knowledge of risk factors provides a means of avoiding or minimizing the number of ADRs they relate to. Risk factors may be asso- ciated with the patient (e.g. age, weight, height, BMI, genetic polymorphism (CYP 450 enzymes), pregnancy, concomitant illness (e.g. HIV/AIDS), renal or liver damage) or the medicine, including dose, duration of therapy, pre- vious exposure (allergic type reactions), and concomitant medicines. Other substances in the patient’s environment, such as tobacco, alcohol, diet (e.g. grapefruit juice), and traditional medicines may also influence the outcomes. 2. Identification Knowledge of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of a drug may allow certain ADRs to be predicted, but does not identify them. Risk factors for certain ADRs might be identified in clinical trials. However, these trials are not designed to examine safety issues and the opportunity to do so is limited because of small numbers of participants and the lack of potential confounders (e.g. concomitant medicines). Clinical experience might create the impression that certain characteristics are risk factors, but these impressions are unreliable. It is necessary to com- pare rates of the characteristics between those with and without the reaction. Risk factors cannot be identified with certainty from spontaneous reporting because of the absence of rates. For instance, an observed association of an event with age may be due to the age distribution of the population from which the patients who experienced the event came. In CEM, knowledge of the characteristics of the whole cohort makes it pos- sible to measure the differences between patients in whom ADRs occur and those in whom they do not and thus to identify risk factors. The simplest approach is to measure the rate of a characteristic in patients from the cohort 66 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS who have experienced the ADR under investigation, and compare it with the rate in patients in the cohort in whom the reaction did not occur. The relative risk (RR) can then be calculated by dividing the rate in those who did have the reaction by the rate in those who did not have the reaction. Confidence intervals (CI) should also be calculated in order to assess the sta- tistical significance of any difference found. This method is subject to biases or confounders because of possible differences between the two groups e.g. concomitant medicines or prescribing bias. These differences might be multi- ple e.g. concomitant disease plus cigarette smoking. Multiple logistic regression is a powerful statistical method that will control for several characteristics (e.g. age, dose, concomitant medicines) in one cal- culation and identify risk factors reliably. If you wish to employ this method it is best to consult a biostatistician. Case–control studies can be undertaken to examine characteristics for which no data have been collected. As an example, abnormal renal function might be suspected as a risk factor. To investigate this, a sample of patients who have had the ADR under investigation is selected together with a matching sample of patients in the cohort who did not have the ADR. Renal function tests are then undertaken and the rates of abnormal function calculated for each group. The RR for the reaction group is then calculated. Confidence intervals for the RR will reveal whether any difference found is statistically significant and if abnormal renal function is a risk factor. (This is called a “nested” case–con- trol study.) This type of study can be used to identify the influence of any genetic polymorphism. The risk of bias may be high, particularly if controls are not selected properly. 67 L. Data description and analysis Different methods to describe and analyse data have been mentioned in this handbook. CemFlow and VigiFlow have built-in analytical programs. Data tabulation is the simplest way to summarize reporting frequencies by sex, age-groupings, treatment centre or site. Events collation consists of tab- ulation of events by suspected drug or clinical category showing individual patient data on sex, age, dose, duration to onset, relationship, and outcome. Tables may compare relative risks for important events pre- and post-treat- ment. Aggregated information can also be presented helpfully as bar graphs. Simple statistical techniques will suffice for the types of analyses needed: • Means of variables such as age may be compared using the t-test. • The risk can be calculated as a rate for any event or group of events. • The attributable risk is the difference between the absolute risk (rate in the treated group) and the rate when the cohort was not exposed to the medi- cines (the control period). The difference represents the risk associated with exposure to the monitored medicine(s). This does not apply to events of late onset in the context of the protocol outlined in this handbook. Rates are usually expressed with their confidence intervals to reflect uncertainty of estimates. • Life-table (or survival) analysis may be used to identify the duration to onset for every patient who experienced the event and it calculates the rates for patients in whom the event has occurred (or the survivors) at specified points in time. This can be used to measure the range of onset times of any event and to assess if there is a non-random relationship with the drug. • Multiple logistic regression is used to adjust estimates of effect related to different risk factors. 68 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS BOX 2 Advantages and disadvantages of different types of pharmacovigilance Spontaneous reporting Advantages • It is administratively simpler and less labour-intensive than cohort event mon- itoring (CEM). • It is less costly than CEM. • Pharmacovigilance centres (PvCs) and health professionals are more likely to be familiar with this method as it is the most common method of pharma- covigilance used. • It provides safety surveillance throughout the marketed life of all medicines. Disadvantages • The data collected by this method are incomplete. In developed countries, fewer than 5% of reactions are reported. • Reliable rates cannot be calculated and so risk cannot be measured and risk factors cannot be established with confidence. • There are strong biases in reporting. • Deaths are poorly reported. • Special studies will need to be set up to obtain accurate information on areas of particular interest e.g. pregnancy, children and specific events of concern. These special studies add to the cost and in turn reduce the cost advantage of spontaneous reporting. Targeted spontaneous reporting (TSR) Advantages • It is simpler and less labour-intensive than CEM. • There is no baseline measurement as in CEM. • TSR represents an “add-on” to the routine monitoring of outcomes of TB patients. • It can be focused on priority ADRs. • The forms and routes for reporting are similar to those for routine spontane- ous reporting. Disadvantages • The method is subject to individual willingness to monitor and report. Thus numerator (number of individuals with the adverse reaction) may not be accu- rate. 69 BOX • Completeness of reporting is therefore crucial. • There is limited experience with TSR and the technique needs to be field-test- ed. Cohort event monitoring Advantages • the ability to produce rates; • the ability to produce a near complete profile of the adverse events and/or adverse drug reactions for the medicines of interest; • very effective in identifying signals at an early stage; • the ability to associate reactions with risk factors; • the ability to make accurate comparisons between medicines; • the ability to establish a pregnancy register and identify problems with preg- nancy and common congenital abnormalities; • the method, using routine follow-up, can detect reduced or failed therapeu- tic effect and thus raise suspicion of inaccurate diagnosis of disease, poor prescribing, inadequate adherence to treatment, emerging resistance or poor quality or counterfeit medicines; • the ability to record and examine details of all deaths and provide rates of death; • the ability to produce rapid results in a defined population; • because the method looks intensively at drugs of great interest in a specific area of need, and provides clinically significant results rapidly, it stimulates interest in drug safety in general; • the method provides sound evidence with which to deal with any drug scares, give early warning of interactions with concomitant medicines (e.g. antiretro- virals) and the need to undertake any necessary regulatory changes. • the characterization of the reactions allows for better risk management and a reduction in non-adherence. Overall there should be a better outcome for the patients and for the TB programme which should be cost-effective. Disadvantages • The method is more labour-intensive and more costly than spontaneous reporting. • It will be new to health professionals and PvCs, and training in its use will be necessary. L. DATA DESCRIPTION AND ANALYSIS 70 M. Organization 1. Legislation 1.1 Legal authorization Spontaneous reporting and CEM programmes form the data collection back- bone of pharmacovigilance activities. Pharmacovigilance is non-intervention- al and will not create any physical risk to patients. Spontaneous reporting and CEM programmes are not clinical trials. They are methods of public health surveillance requiring the collection of certain types of data in the pub- lic interest. Public health surveillance is frequently conducted under specific laws authorizing or requiring the collection of certain types of data. In some countries, reporting on the risks associated with medicines is mandatory. All medicines are subject to spontaneous reporting. Selected medicines, that are to be used widely and are of public health importance should be subject to CEM where possible, particularly new medicines or medicines being intro- duced to a previously unexposed population. Anti-TB treatment and ARVs are prime examples. National leaders of public health programmes and phar- macovigilance should advocate the legal endorsement or requirement for pharmacovigilance activities. 1.2 Conditional registration The legal status of collection of data for pharmacovigilance can be reinforced by further legal requirements or regulations that require specified new medi- cines of public health importance to be subject to CEM before full registra- tion is granted. Conditional registration can be offered until the outcome of a CEM programme is known, at which time full registration can be approved or declined on the grounds of safety. 1.3 Regulation of professional standards In many countries the standards of health professionals are maintained and improved by compulsory continuing medical education (CME). It is justifi- able for CME credits to be given for pharmacovigilance activities. Sending spontaneous reports or CEM questionnaires to the PvC displays, on the part of the health professional concerned, professional responsibility, good medical practice and involvement in activities that improve the standard of patient care 71 and safety. In addition, the activity provides a learning process both through the completion of the forms, which requires thinking about safety issues, and through the feedback received from the PvC. Professional associations should be encouraged to include spontaneous reporting and CEM in their approved CME activities. 2. Ethical issues Ethical principles must be applied consistently to all types of pharmacovigi- lance methods. The ethics of collecting data for CEM, in particular, have spe- cial features since it is a methodology which requires the collection of detailed personal data and sometimes stores these data for indefinite periods. There may often be a need for follow-up at a later date for the further study of any safety concerns identified, at which time there will be a need to conduct inves- tigations such as a more detailed cohort study, nested case–control studies, comparative safety studies, subgroup investigations (e.g. in children) or even a full clinical trial. Before starting a CEM programme, there must be open discussions with all the stakeholders including patients. Most importantly, early in the planning stage, endorsement must be sought from the health ministry without whose support little will be achieved. Open communication must follow with profes- sional organizations, all health providers, the pharmaceutical industry, the general public, community leaders and the media. 2.1 Prerequisites to collecting patient data It is important to seek the approval of the highest appropriate authority in the country. This may be the Minister of Health or the regulatory authority. It is important to declare publicly what data are being collected and why. The stated purposes should be broad enough to include: • long-term follow-up looking for signals of delayed reactions; • use of the data to enable follow-up investigations such as nested case– control studies to be undertaken to identify risk factors. It is not always possible to predict what additional studies might be needed for the investi- gation of safety issues that are identified during monitoring, and so approv- al should be sought for storage of the data to enable further investigations if necessary; • follow-up studies required to validate signals; • comparative studies with new anti-TB agents or regimens. M. ORGANIZATION 72 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Security and confidentiality arrangements should be publicized and should conform with any national legislative requirements. 2.2 Training of staff Staff members responsible for pharmacovigilance need to be trained in the strict maintenance of security and confidentiality. After appropriate instruction they should be required to sign a document say- ing that they understand the privacy issues and agree to maintain security and confidentiality. 2.3 Security issues Because it is essential to record personal identifiers, the security, privacy and confidentiality of personal data need to be strenuously maintained. Pharma- covigilance will not work properly if personal identifiers are not available. With both spontaneous reporting and CEM programmes, the ability to fol- low up specific patients on important outcomes is essential. With CEM, which can measure risk (incidence) and identify risk factors, it is essential that dupli- cate entries are avoided so that the accuracy of these findings is not compro- mised by an inflated denominator, and this can only be done if patients can be correctly identified. This necessity for recording patient identifiers therefore imposes strict conditions on maintaining data security. These are outlined below: • Data that might identify patients should be stored on computers with no Internet link. This prevents access by hackers. This precaution will be impractical and unnecessary for those using VigiFlow or CemFlow. • Access to a computer that has data on it that might identify patients should be controlled by password. • Password access should be given only to those people involved in the par- ticular pharmacovigilance activity. • Access to the premises should be security controlled. 2.4 Use of data • The data collected should be used only for the purposes declared. • Personal identifiable data should not be given to any other parties includ- ing pharmaceutical companies, government or ministry officials, agencies and research groups. This includes personal details of patients or reporters. Only anonymized data may be shared. 73 2.5 Confidentiality • No published data, including reports, should contain any information that could identify patients. • Staff should not take any identifiable data home or to other places outside the PvC or monitoring centre. • Staff should not discuss information outside the monitoring centre that could lead to the identification of any patient. 2.6 Informed consent If pharmacovigilance activities, spontaneous reporting and CEM, are author- ized or required by law, informed consent from individual patients is not required for the collection of data required for safety monitoring. However all the privacy conditions outlined above should be strictly observed. Programme managers should avoid attempting to obtain individual informed consent if at all possible because it will be time-consuming to try to explain the concepts of pharmacovigilance (which will often be culturally strange) to each patient, will increase complexity and add to the cost, and could potential- ly compromise the validity of the results if many patients refuse to be enrolled. A CEM programme is not a clinical trial or research study and does not inter- fere with treatment in any way. It is simply a process of observation of normal practice and data collection in the interests of public health. An alternative to obtaining informed consent from individual patients is to provide information publicly and to give patients leaflets which they can study, or have explained to them away from the pressure of the clinics, and which provide them with contact details for the health facility and PvC so that they can object to having their data stored if this is their decision. Their data can then not be entered or if they have already been entered, they will be deleted. This is called the “opt out principle” which operates in a number of countries and, if needed, is much more practical than individual informed consent. This approach has been endorsed by competent authorities internationally.1 M. ORGANIZATION 1 Council for International Organizations of Medical Sciences. International ethical guidelines for epidemiological studies. Geneva, CIOMS, 2009: pp. 37, 42–43. 74 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 3. Structure 3.1 Pharmacovigilance centre (PvC) The development of a PvC and its relationship to public health programmes is discussed fully in other WHO publications – Safety monitoring of medici- nal products: Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre, WHO, 2000 and The safety of medicines in public health programmes: Pharma- covigilance an essential tool, WHO, 2006 (see Annex 1). 3.2 CEM centre staff It is essential that the PvC has sufficient additional capacity to run CEM stud- ies. Clearly defined roles to suit local conditions would need to be formulated. For two parallel CEM studies (i.e. a comparator study of two medicines or regimens) to be undertaken, it is suggested that the following personnel would be necessary. Secretary/manager This person would function as an administrator (see Section E.3). There would be additional administrative duties to those described, including the printing, supply and distribution of stationery. Clinical supervisor/reviewer A full-time clinical supervisor who would be in charge of the monitoring, reviewing and clinically related activities. This person would: • review the events reported on the questionnaires and would undertake rela- tionship assessment, arrange follow-up of reports as required, liaise with the NTP manager, request appropriate data analysis, report regularly to the Expert Safety Review Panel in conjunction with the TB programme man- ager and consult them about any concerns arising from the data, any reports of serious events, any signals of new ADRs and issues of risk management; • be responsible for communication in collaboration with the NTP manager. This would involve promotional activities as outlined in Section E.3; • be responsible for the training of Centre and peripheral staff. Data manager A full-time data manager would maintain the database, be responsible for quality assurance, ensure security and confidentiality of data, be responsible for collating the data at agreed intervals and producing reports as required, 75 ensure the supply of questionnaires to all health facilities, train and supervise the data processors and generally assist the clinical supervisor. Data processor(s) One or two full-time data processors (operators) need to be employed for the duration of the monitoring programme. They would be responsible for data entry and certain other tasks under the supervision of the data manager. 3.3 Field staff for CEM Field coordinator Field staff will be under the supervision of a person with the role of field coordinator who will be responsible to the clinical supervisor of the CEM programme and may need to interact with the TB programme manager. A CEM focal person A CEM focal person will need to be appointed to each monitoring site to be responsible for the following: • to ensure the collection of the data required for the CEM programme using whatever method is agreed to for the TB clinic at that site (see Section E.5); • to ensure collection and delivery of completed questionnaires; • to maintain a local register of patients included in the CEM activity, to note appointments made for follow-up at the TB clinic and, in liaison with staff at the TB clinic, to help ensure follow-up of patients who miss their return appointment; • to maintain a register of pregnant women on TB treatment and to note their return appointment times; • to ensure follow-up of pregnant women if they miss their follow-up visit to the TB clinic. The focal person will also need to liaise with antenatal clinics and birthing facilities to collect follow-up data on the pregnancy and the outcome of childbirth. • to ensure follow-up of all deaths in order to find out the history of events leading to death, the cause of death and the date of death. Data recorder A data recorder will need to be appointed to each monitoring site if the clinic staff cannot cope with this work. The data recorder will be responsible to the M. ORGANIZATION 76 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS CEM focal person and will use the methodology agreed locally for completing the questionnaires. Support The field coordinator will be available to facilitate the work of the CEM focal person and data recorder at the monitoring sites. This may include soliciting the help and coordination of the staff at the PvC, TB programme personnel, and staff at the antenatal, paediatric and birthing units. 4. Communication1 Throughout this manual effective communication has been mentioned as being an essential part of good pharmacovigilance. This brief section gives an overview of some of the most important knowledge and skills in commu- nication, without which even the best system will not fulfil its potential. The method and quality of professional communication is as important as the message itself. The approaches need to be adapted for the target audience and can include personal meetings with people with influence in government and the minis- try of health, regulatory authorities, academic institutions, hospitals, public health programmes, WHO offices, professional associations, the pharmaceu- tical industry, the privacy commissioner, the community and the media; pres- entations at meetings of professional groups e.g. hospital doctors, nurses and pharmacists (this is best arranged at one of their regular meetings); produc- ing and distributing leaflets for health professionals and patients; producing posters for patients and the community and distributing them to pharmacies, hospitals and clinics; cultivating good relationships with key media journal- ists on newspapers, magazines, radio and television; promoting CEM as a newsworthy activity that will create a culture of safe use of medicines in civil society; encouraging a feeling of collegiality and collaboration among health professionals in the interests of the health of the community, rather than tak- ing an authoritarian approach; and developing the detailed application of CEM methodology in consultation with the health workers in the hospitals and clinics. 4.1 Know your audience It is critical to tailor all your materials and activities closely to the abilities and preferences of your many audiences. These days, even very serious people 1 Contributed by Bruce Hugman: mail@brucehugman.net 77 have little time or short attention spans for printed materials especially, and everything needs to be as brief, clear and persuasive as possible. Not everyone will share your priorities and values, understand them or care about them, so it is important to know the state of mind of your recipients so that you deliver your message in a way that really does get under their skin. Remember that within just one audience (pharmacists, for example) there will be a very wide range of ability, literacy, motivation and so on. Get to know your audiences through direct engagement and exchange with them: such knowledge will pay dividends. One message in one format will never be suitable for all your audiences. 4.2 Seek feedback One of the best ways to understand your audiences is to actively seek feedback from them about your materials and what you are doing. Always pilot test a project like the production of a reporting form or a new explanatory leaflet: find out what a range of recipients think about your work and then modify the content and the approach in the light of their views. Those of us working at desks in centralized offices often misjudge the minds of our recipients and so our messages don’t get the attention they deserve or the response we hope for. Involve your audiences and constantly seek their views. 4.3 Give feedback and provide benefits To stimulate collaboration and motivate colleagues, there needs to be some degree of real benefit from making the effort to report ICSRs, or to monitor public health programmes, or take part in other activities. At the lowest level, appreciation (a “pat on the back”) is an essential, powerful motivator, but feedback about how information has helped improve patient safety, or a spe- cial newsletter for reporters and collaborators, or any other acceptable incen- tive will make a difference. There are still too many systems in which doctors, nurses and pharmacists are expected to help, but get no acknowledgement, appreciation or feedback at all. We cannot simply rely on people helping us without active encouragement. 4.4 Make your communications stand out The competition for everyone’s attention at every moment of the day is extreme, and health-care professionals the world over are buried in printed materials of all kinds – many of them attractive, impressive and influential, but many of them are still put in the bin without so much as a glance. We need to be sure that our materials look attractive and professional and, as far as possible, irresistible! Reporting forms need to look engaging and M. ORGANIZATION 78 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS inviting, not merely produced amateurishly on a word processor in black and white. Some input from a graphic designer will make all the difference to the quality (and success) of forms and of every other piece of printed or electronic material. There may be a small initial cost, but that will be offset by the reduc- tion in forms wasted and thrown away, and in increased interest and involve- ment. We are competing for people’s attention, and need to take that challenge seriously. (Just look in any decent magazine and see how elegantly and power- fully commercial messages are promoted. Notice how important are pictures and visual quality in successful communications.) 4.5 Writing style Writing is another of those advanced skills which every pharmacovigilance professional is expected to be born with. Good writing is hard work and is essential for effective communication. Try to use people whose writing skills are advanced already, but if there is no such person, follow these rules: • Write in the simplest, clearest language suitable for the task. • Get your main points over at the beginning, and repeat them at the end. • Keep sentences and paragraphs short. • Use subheadings and bullet points as much as you can. • When there is a lot of subsidiary or supporting material, try to separate it from the main message, and put it at the end. • Read your writing aloud to see how it sounds – this is one of the best tests possible. • Get some members of your intended audience to read and comment on what you have written. • Try to use pictures and simple graphics to support your words. 4.6 Repeat the message Remember that in the hurly-burly of workaday life, many people will miss a message which is sent only once. One communication is no communication. Repeat your message again and again, in different forms and through dif- ferent channels, until you know that people have received it and are being influenced by it – and that might take years rather than months. And then keep going: if people are not constantly reminded, they will forget. Changing people’s attitudes, values and behaviour takes an immense amount of time and effort. 79 4.7 Get personal The closer your communications get to being one-to-one, face-to-face, the more effective they will be. A mailing of a thousand leaflets will have far less effect than ten mailings of ten leaflets carefully tailored to subgroups of the audience. And, of course, mailings will have far less effect than meeting people in small groups or individually. Within the limits of your budget and resources, get as personally close to your recipients as you can. 4.8 Journalists The media in all its forms can become powerful allies of health-care and patient safety if journalists are dealt with personally and professionally. Most bad press comes from alienated journalists who have never been contacted, briefed, or educated in the complexities of medicine. Get some training in media relations; meet some of your local editors and health journalists; explore what you can achieve together. Suspicion and avoidance simply generate more suspicion and hostility. (The UMC publication Dialogue in Pharmacovigilance contains guidance on media relations, and there are lots of books and useful websites). And – never say, “No comment”. 4.9 Meetings Meetings are the form of group communication which probably cause more anxiety and frustration, and waste more time than any other single activity. While they are sometimes productive, they are often depressing and demoral- izing. Meetings can be well-run, short, effective and uplifting. Running effec- tive meetings requires a very specific set of knowledge and skills which can be learnt by anyone keen enough to reduce the percentage of their own and other people’s lives wasted sitting pointlessly in meeting-rooms. Again, there are lots of good books and websites which will reveal how staff meetings, semi- nars, conferences, and consultations can be made stimulating and productive. At the beginning of a meeting always ask these two questions: • What are we hoping to achieve? • How long will this meeting last? 4.10 The message The safety of patients worldwide is served by dedicated professionals doing their work well, but that work will never reach its considerable potential with- out excellent supporting communications. Excellent communications require a degree of expertise, creativity and skill which not all officials and scientists have as a matter of course. In every organization there is likely to be someone M. ORGANIZATION 80 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS with a communications gift: look for them and use them if you can; otherwise put communications on your regular agenda as a high priority and give the activity of communicating as much attention as the content of what you wish to communicate. Failure to pay attention to the complexity and demands of effective communication lies at the heart of many of the most serious failures throughout health-care and regulation. Annexes

83 Annex 1. Useful websites and other resources 1. World Health Organization A great deal of information is available here, including access to WHO pub- lications. 1.1 http://www.who.int/ 1.2 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/en/ index.html 1.3 Anti-TB Programme http://www.who.int/tb/ http://www.who.int/tb/challenges/pharmacovigilance/en/index.html 2. Uppsala Monitoring Centre (UMC) This site provides very useful information about practical pharmacovigilance including definitions and advice on pharmacovigilance policy and access to various web based tools, some of which are listed below. The “Links” section provides links to the web sites of most of the existing national pharmacovigi- lance centres. (http://www.who-umc.org) VigiFlow™ This is a web-based tool maintained by the UMC for database management of individual case safety reports (ICSRs) (spontaneous reports). It provides for data entry in an internationally standardized way. Access requires an agreement with UMC and registration. Contact: info@who-umc.org VigiLyze Provides access to and analysis of the WHO worldwide database of ADRs (ISCRs), VigiBase and its associated dictionaries: WHO Drug Dictionary, WHO Adverse Reaction Terminology and MedDRA. Access requires an agreement with the UMC. Contact info@who-umc.org CemFlow™ CemFlow is a tool maintained by the UMC for database management in cohort event monitoring (CEM). It is web based and the fields match the data elements on the questionnaires. There are screens for patient demograph- ics, treatment initiation, treatment review and assessment of events as well as 84 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS details of all medicines. Access is available to the appropriate terminologies and a search and statistics section. Contact: info@who-umc.org (registration is necessary). 3. WHO Collaborating Centre for Advocacy and Training in Pharmacovigilance This centre is designed to promote and assist pharmacovigilance in Africa and elsewhere. A pharmacovigilance toolkit for countries is one resource that is offered to countries on this site (UMC-Africa). http://www.pvafrica.org http://www.pvtoolkit.org 4. European Medicines Agency This is a useful resource on product information, current issues and regula- tory actions. http://www.ema.europa.eu/ 5. Food and Drug Administration (FDA), USA This is a useful resource on product information, current issues and regula- tory actions. http://www.fda.gov/ 6. Communicable Diseases Centre, USA This site has a lot of information and statistics on communicable diseases and medicines related to their treatment. http://www.cdc.gov/ 7. New Zealand regulatory web site This is a good resource for data sheets for medicines and patient leaflets. It also has articles in Prescriber Update, many of which come from the National Pharmacovigilance Centre. http://www.medsafe.govt.nz/ 8. Natural Standard The best and most authoritative web site available on herbal medicines. Users are required to register and pay a fee. http://www.naturalstandard.com/ 85 9. British National Formulary A good and reliable resource for information on medicines. http://bnf.org/bnf/ 10. Low cost literature resource The WHO Health Inter-Network Access to Research Initiative (HINARI). This provides free or very low-cost online access to the major journals in biomedical and related social sciences to local, not-for-profit institutions in developing countries. http://www.who.int/hinari/about/en 11. Micromedex/Drugdex/Martindale This is probably the most convenient and comprehensive source of informa- tion on medicines. Users are required to register and pay a fee. All three are available through this web site. https://www.thomsonhc.com/home/dispatch/PFDefaultActionld/pf. 12. PubMed This is a good literature resource. Abstracts are available free. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB= pubmed 13. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification and codes The ATC classification system of medicines is maintained by the WHO Col- laborating Centre for Drug Statistics Methodology. http://www.whocc.no/atcddd/ 14. Defined Daily Dose (DDD) This is a WHO statistical method for estimating patient drug consumption maintained by the WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodol- ogy. It can be useful for estimating denominators with spontaneous reporting. http://www.whocc.no/atcddd/ 15. International Society of Pharmacovigilance (ISOP) This is an important international society. Their web site gives information about meetings and training courses. http://www.isoponline.org ANNEX 1 86 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS 16. International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) This site is a useful source of information on the activities of the society and for guidelines on risk management and links to relevant information. http://www.pharmacoepi.org 17. International Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals An essential resource when writing articles, this site gives guidance on struc- ture of articles and formats for references. http://www.icmje.org/ 18. Reactions Weekly http://adisonline.com/reactions/Pages/default.aspx 19. Pharmacoepidemiology and Drug Safety http://www.interscience.wiley.com/journals/pds 20. Drug Safety http://adisonline.com/drugsafety/Pages/default.aspx 21. International Journal of Risk & Safety in Medicine http://www.iospress.nl/journal/the-international-journal-of-risk-safety-in- medicine/ 22. BMJ (British Medical Journal) Free access to some articles is available and the table of contents for each issue can be seen. http://bmj.bmjjournals.com 23. Medline This site gives access to a list of journal abbreviations. It is an essential resource for compiling literature references and checking the details of jour- nals referred to in articles in the literature. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Journals&itool=toolbar 87 24. Cytochrome P450 enzymes A listing of the enzymes with the medicines affected is provided. This is a useful resource when researching possible interactions. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 25. International Classification of Diseases (ICD-l0) An electronic searchable version of ICD-10 is available on this web site. http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/ Published resources 1. World Health Organization Safety monitoring of medicinal products: Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre. Uppsala, Sweden, The Uppsala Monitoring Cen- tre, 2000. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2934e/ Safety of medicines: A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. Geneva, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2992e/#Jh2992e The importance of pharmacovigilance: Safety monitoring of medicinal products. Geneva, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/#Js4893e The safety of medicines in public health programmes: Pharmacovigilance an essen- tial tool. Geneva, World Health Organization, 2006. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14085e/s14085e.pdf A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines. Gene- va, World Health Organization, 2008. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js16881e/ A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines. Gene- va, World Health Organization, 2009. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js16882e/ ANNEX 1 88 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Treatment of tuberculosis guidelines, 4th ed. Geneva, World Health Organiza- tion, 2010. http://www.who.int/tb/publications/tb_treatmentguidelines/ Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Gene- va, World Health Organization, 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241547581_eng.pdf Management of MDR-TB: a field guide – a companion document to guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis: integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/2008.402a). http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547765_eng.pdf Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6). http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf 2. Other Coulter DM. The New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme in pro-active safety surveillance. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2000, 9:273–280. Harrison-Woolrych M, Coulter DM. PEM in New Zealand. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007:317–332. Shakir Saad AW. PEM in the UK. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharma- covigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. Coulter DM. Signal generation in the New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme. Drug Safety, 2002, 25:433–439. Coulter DM. Privacy issues and the monitoring of sumatriptan in the NZ IMMP. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001, 10:663–667. Hugman Bruce. Healthcare communication. Pharmaceutical Press, London, 2009. www.pharmpress.com Reporting adverse drug reactions: Definitions of terms and criteria for their use. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 1999. 89 Contacts for pharmacovigilance and TB 1. World Health Organization, Geneva, Switzerland Quality Assurance and Safety: Medicines Dr Shanthi Pal Department of Essential Medicines and Pharmaceutical Policies Email: pals@who.int Stop TB Department Dr Dennis Falzon Stop TB Department Email: falzond@who.int 2. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala, Sweden Dr Marie Lindquist Email: info@who-umc.org Mr Sten Olsson Email: sten.olsson@who-umc.org Mr Magnus Wallberg, VigiFlow & CemFlow Email: Magnus.Wallberg@who-umc.org 3. WHO Collaborating Centre for Advocacy and Training in Pharmacovigilance, Ghana Dr Alex Dodoo University of Ghana Medical School PO Box GP4236, Accra, Ghana Website: www.pvafrica.org Email: alex.dodoo@who-umc.org 4. Cohort Event Monitoring advice Dr David Coulter 264 Highgate Dunedin 9010 New Zealand Email: dmcoulter@xtra.co.nz ANNEX 1 90 Annex 2. Form for spontaneous reports of suspected ADRs (Ghana) PATIENT DETAILS Last name: Other names: Title: Sex: n M n F Address: Town/City: Region: District: Region: Date of birth: … /… /…... Age: …… years …… months Weight (kg): Height (m) SUSPECTED DRUG(S) Please add details of additional suspected medicines on a separate sheet if necessary Brand name Generic name Batch no. (if known) Indications for use Dose & frequency Date Source of drug n Hospital pharmacy n Community pharmacy n Chemical sellers shop n Herbalist/street seller n Friend/relative n Other, please specify ...................................................................................... Was the drug prescribed n Yes n No n Do not know Total no. of tablets or doses taken Started .................................. Strength of tablet or dose (mg): Stopped .................................. DETAILS OF ADVERSE EVENT Date event started: …/…/…... Date event stopped: …/…/…... Description of event Treatment or action taken Outcome (please tick all that apply) n Recovered without sequelae (Please describe sequelae) ...................................... n Ongoing Do you consider reaction to be serious? n Yes n No n Recovered with sequelae n Other Do you consider reaction to be serious? n Yes n No If yes, please indicate why the reaction is serious by ticking one of the boxes below: n Patient died due to reaction n Life threatening n Congenital anomaly n Permanent disability n Required/prolonged hospitalization Date admitted: …/…/…... Date discharged: …/…/…... n Other outcome, please specify ................................................................................... Has the patient taken the suspected medicine before? n Yes n No n Do not know If yes, was this event observed? n Yes n No n Do not know LIST OF ALL OTHER MEDICINES TAKEN IN THE LAST 3 MONTHS n NO OTHER MEDICINES Please include medicines not prescribed by a doctor, and any herbal or natural drugs. Continue on a separate sheet if necessary. Please return this form to: The National Centre for Pharmacovigilance, CTCPT, University of Ghana Medical School, 2nd Floor Medical Block Building, Korle-Bu Teaching Hospital, Box 4236, Accra, Ghana Tel: 021-675885; Fax: 021-668219 Name of drug Indication (Why was the medicine taken) Dose & frequency Date started Date stopped Was the drug prescribed? n Yes n No n Yes n No n Yes n No n Yes n No n Yes n No ANY OTHER RELEVANT DETAIL (e.g. Laboratory test results, allergies or other medical history.) Continue on a separate sheet if necessary. REPORTER n Doctor n Pharmacist n Nurse n Other (please specify) Last Name: Other Name(s): Title: Address: Town/City Telephone number: Fax: Email: Signature: Date: 91 Annex 3. Relationship between sample size and probability of observing an adverse event (AE) Per cent probability of observing at least one AE in the sample by expected incidence of AE expected AE incidence: 1 event out of ... patients sample size 100 200 500 1 000 2 000 5 000 10 000 200 86.47 63.21 32.97 18.13 9.52 3.92 1.98 300 95.02 77.69 45.12 25.92 13.93 5.82 2.96 500 99.33 91.79 63.21 39.35 22.12 9.52 4.88 700 99.91 96.98 75.34 50.34 29.53 13.06 6.76 1000 100.00 99.33 86.47 63.21 39.35 18.13 9.52 1500 100.00 99.94 95.02 77.69 52.76 25.92 13.93 2000 100.00 100.00 98.17 86.47 63.21 32.97 18.13 3000 100.00 100.00 99.75 95.02 77.69 45.12 25.92 5000 100.00 100.00 100.00 99.33 91.79 63.21 39.35 7000 100.00 100.00 100.00 99.91 96.98 75.34 50.34 10 000 100.00 100.00 100.00 100.00 99.33 86.47 63.21 12 000 100.00 100.00 100.00 100.00 99.75 90.93 69.88 15 000 100.00 100.00 100.00 100.00 99.94 95.02 77.69 20 000 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 98.17 86.47 20 000a 100.00 100.00 100.00 100.00 99.72 76.19 32.33 a Per cent probability of observing at least 3 AEs in the sample by AE expected incidence Comment: The per cent probabilities of observing at least 1 AE and 3 AEs were calculated using binomial distribution. 92 Annex 4. Abbreviations for tuberculosis (TB) medicines and regimens TABLE 4.1 Individual medicines for TB therapy Am amikacin Lfx levofloxacin Amx/Clv amoxicillin/clavulanate Lzd linezolid Cm capreomycin Mfx moxifloxacin Cfx ciprofloxacin Ofx ofloxacin Clr clarithromycin PAS p-aminosalicylic acid Cfz clofazimine Pto prothionamide Cs cycloserine Z pyrazinamide E ethambutol Rfb rifabutin Eto ethionamide R rifampicin Gfx gatifloxacin S streptomycin Ipm imipenem Trd terizidone H isoniazid Thz thioacetazone Km kanamycin TABLE 4.2 Usual anti-TB drug combinations HRZE isoniazid-rifampicin-pyrazinamide-ethambutol HR isoniazid-rifampicin HRE isoniazid-rifampicin-ethambutol HRZES isoniazid-rifampicin-pyrazinamide-ethambutol-streptomycin SHRE streptomycin-isoniazid-rifampicin-ethambutol Fixed dose combinations EHZR ethambutol 275 mg + isoniazid 75 mg + pyrazinamide 400 mg + rifampicin 150 mg EHR ethambutol 275 mg + isoniazid 75 mg + rifampicin 150 mg HZR 75/400/150 isoniazid 75 mg + pyrazinamide 400 mg + rifampicin 150 mg HZR 150/500/150 isoniazid 150 mg + pyrazinamide 500 mg + rifampicin 150 mg HR 75/150 isoniazid 75 mg + rifampicin 150 mg HR 150/300 isoniazid 150 mg + rifampicin 300 mg HR 60/60 isoniazid 60 mg + rifampicin 60 mg HR 150/150 isoniazid 150 mg + rifampicin 150 mg 93 Annex 5. List of adverse drug reactions (ADRs) commonly associated with anti-tuberculosis medication First-line drugsa Second-line drugsb hepatitis nausea, vomiting nausea, vomiting, gastrointestinal upset diarrhoea rash arthralgia weakness, fatigue dizziness, vertigo arthralgia hearing disturbances fever headache pruritus sleep disturbances headache electrolyte disturbances vertigo, tinnitus abdominal pain visual disturbances anorexia paraesthesia gastritis anorexia, weight loss peripheral neuropathy abdominal pain depression swelling tinnitus palpitations allergic reaction dyspnoea rash seizures visual disturbances neutrophilia seizures hypothyroidism psychosis hepatitis renal failure, nephrotoxicity a Ordered by frequency of occurrence in one published series: Marra F et al. Adverse drug reactions associated with first-line anti-tuberculosis drug regimens. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2007, 11:868–875. b Ordered by frequency of occurrence in one published series: Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8:1382–1384. 94 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Annex 6. Treatment initiation form LOGO Cohort event monitoring antituberculosis therapy Treatment initiation Patient ID: …………......… Interview date: dd/mm/yy PATIENT DETAILS Patient Initials: .......... Date of birth: dd/mm/yy Age: .......... Sex at birth n male n female TREATMENT PROVIDER District Health Unit Clinician/ Team Patient File number Interview site n Health Centre n Hospital Clinic n Phone interview n Home visit n Other MEDICAL DETAILS Weight (kg) Height (cm) Indication for treatment n Pulmonary TB n Extra-pulmonary TB n MDR-TB n Prophylaxis Prior exposure to anti-TB medicines n No n Yes n Unknown Pregnant n Yes Date of LMP: dd/mm/yy or estimated current gestation (weeks): n Uncertain If PREGNANT record patient details in PREGNANCY REGISTER for follow-up n No Breastfeeding an infant n No n Yes Pre-existing & past medical conditions EXCLUDE all medical conditions that began in PAST 30 DAYS as these will be recorded below Country-specific list of pre-existing medical conditions of particular interest Date onset Date resolved Continues Past TB infection n n HIV/AIDS n n Smoker (tobacco) n n Alcohol abuse n n Intravenous drug user n n Anaemia n n Malnutrition n n Diabetes n n Other n Other n Other n Other n 95ANNEX 6. TREATMENT INITIATION FORM NEW EVENTS in PAST 30 DAYS INCLUDE all NEW EVENTS or CHANGES in pre-existing conditions that BEGAN in PAST 30 DAYS Date onset Date resolved Outcome* Severity† Seriousness‡ OUTCOME* SEVERITY† SERIOUSNESS‡ R1 Recovered/ resolved 1 Mild N Not serious R2 Recovering/resolving 2 Moderate H Hospitalization (caused or prolonged) S Recovered with sequelae 3 Severe P Permanent disability N Not recovered/not resolved C Congenital abnormality D Died L Life threatening U Unknown D Death LABORATORY TESTS. Include laboratory tests taken at any time during the PAST 30 DAYS Test Date Result (units) Test Date Result (units) Sputum smear ESR Sputum culture Total WBC Drug susceptibility Haemoglobin Line probe assay ALT (SGPT) Nucleic acid testing AST (SGOT) Tuberculin Test Creatinine HIV Antibody Creatinine Clearance CD4 Count Glucose Other Other MEDICINES Medicines & traditional medicines taken at any time in PAST 30 DAYS Indication Dosage Frequency Route Start date Stop date Continues n n n n n n n n 96 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS All NEW medicines (Anti-TB & other) prescribed at this interview Indication Dosage Frequency Route Start date Anticipated Stop date Please give this form to the CEM Focal Person Focal Person: ............................................................... Phone: .................................... Date of next appointment: dd/mm/yy 97 Instructions for the completion of the TREATMENT INITIATION FORM A Treatment Initiation Form should be completed at treatment initiation: the interview at which anti-tuberculosis therapy is commenced and at which the patient is enrolled in the Cohort Event Monitoring programme. Patient participation It is important that monitoring begins at the commencement of therapy. Patients may be enrolled if they are beginning treatment with the monitored medicine(s) for the first time (i.e. treatment naïve) or if their regimen is being changed. Patients who have previously been exposed to anti-TB medicines may also be included in the cohort, but monitoring should begin at the commencement of a new course of treatment. Patients should be informed about the purpose of the monitoring programme and their agreement to participate should be sought prior to enrolment. Patients who are unwilling to participate should not be enrolled in the monitoring programme. Patient ID Type of identification to be selected by country. Tick boxes (✔) Where there are tick boxes, please answer by placing a tick ✔ in the appropriate box. Patient details Patient initials Please use initials of given name(s) and family name. Date of birth If DOB is unknown, record the patient’s age (or estimated age, if true age is unknown). Treatment provider Patient file number Record the file number used to identify the patient in your clinic. Medical details Weight & height Record the patient’s current weight and height. Pregnant If this patient is currently pregnant, please record her details in the Pregnancy Register to ensure outcome of pregnancy is followed up. ANNEX 6. TREATMENT INITIATION FORM 98 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Indication for treatment Please indicate whether the anti-tuberculosis therapy is to be used for the treatment of pulmonary TB, extra-pulmonary TB, MDR-TB or for prophylaxis. More than one box may be ticked. PRE-EXISTING & PAST MEDICAL CONDITIONS Please record any pre-existing or past medical conditions for this patient. A list of conditions has been provided: please tick ✔ any of the listed conditions that apply to this patient and record additional pre-existing or past medical conditions in the space provided. Record the date (or approximate date) of onset of each condition, if known, and indicate whether the condition has resolved (by recording date in ‘Date resolved’ column) or continues (by ticking the box ✔ in the ‘Continues’ column). NEW EVENTS in PAST 30 DAYS Please record any of the following types of events that started in the 30 days prior to the treatment initiation interview:  All new health events  Any deterioration or improvement in pre-existing conditions  Pregnancy-related conditions including: — Complications (e.g. gestational diabetes, preeclampsia, threatened miscarriage) — Type of Delivery (e.g. normal delivery, caesarean section) — Pregnancy Outcome (e.g. miscarriage, abortion, still born, live infant, multiple birth).  For women who are breastfeeding, record any new health events in the infant during this same period (e.g. ‘infant: diarrhoea and vomiting’). LABORATORY TESTS Record the results (including units) of any laboratory tests taken in the PAST 30 DAYS. A list of commonly performed tests has been provided; the details of any additional tests may be recorded in the rows marked ‘Other’. MEDICINES Medicines & traditional medicines taken at any time in PAST 30 DAYS Record the details of any prescription or over-the counter medicines and any traditional medicines, herbal remedies or health supplements taken at any time during the PAST 30 DAYS. Include the units the ‘Dosage’ column. If a medicine is given as a fixed dose combination (FDC), either as a co-formulation or in a co-blister pack, record the number of dosage forms (DF) given. All new medicines (ART and other) prescribed at this interview Please record the details of all medicines prescribed at this interview. 99 Annex 7. Treatment review form LOGO Cohort event monitoring antituberculosis therapy Treatment initiation Patient ID: …………......… Interview date: dd/mm/yy PATIENT DETAILS Patient Initials: .......... Date of birth: dd/mm/yy Age: .......... Sex at birth n male n female TREATMENT PROVIDER District Health Unit Clinician/ Team Patient File number Interview site n Health Centre n Hospital Clinic n Phone interview n Home visit n Other MEDICAL DETAILS Weight (kg) Height (cm) Indication for treatment n Pulmonary TB n Extra-pulmonary TB n MDR-TB n Prophylaxis Pregnant n Yes Date of LMP: dd/mm/yy or estimated current gestation (weeks): n Uncertain If PREGNANT record patient details in PREGNANCY REGISTER for follow-up n No Breastfeeding an infant n No n Yes Events Record all NEW EVENTS or CHANGES in pre-existing conditions since last interview Date onset Date resolved Outcome* Severity† Seriousness‡ Rechallenge§ OUTCOME* SEVERITY† SERIOUSNESS‡ RECHALLENGE§ R1 Recovered/ resolved 1 Mild N Not serious 1 No rechallenge R2 Recovering/resolving 2 Moderate H Hospitalization (caused or prolonged) 2 Recurrence of event S Recovered with sequelae 3 Severe P Permanent disability 3 No recurrence N Not recovered/not resolved C Congenital abnormality 4 Result unknown D Died L Life threatening U Unknown D Death 100 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS LABORATORY TESTS Test Date Result (units) Test Date Result (units) HIV Antibody ALT (SGPT) CD4 Count AST (SGOT) ESR Lactic acid Total WBC Lipase Haemoglobin Other Creatinine Other Creatinine Clearance Other Glucose Other TSH Other MEDICINES Anti-TB medicines taken since last interview Dosage Frequency Route Start date Stop date Continues Reason(s) for stopping # Adher- ence** n n n n n n Other medicines & traditional medicines taken since last interview Dosage Frequency Route Start date Stop date Continues Reason(s) for stopping # Indication n n n n n n n 101ANNEX 7. TREATMENT REVIEW FORM All NEW medicines (anti-TB & other) prescribed at this interview Dosage Frequency Route Start date Expected stop date Indication REASON FOR STOPPING # ADHERENCE ** 1 Adverse event A > 80 % doses taken 2 Poor adherence N ≤ 80 % of doses taken. 3 Course completed 4 Planned interruption 5 Planned medication change 6 No longer needed 7 Treatment failure 8 Pregnancy 9 Drug out of stock 10 Cost 11 Patient decision 12 Died 13 Lost to follow-up 14 Other (please specify) Please give this form to the CEM Focal Person Focal Person: ............................................................... Phone: .................................... Date of next appointment: dd/mm/yy 102 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Instructions for the completion of the TREATMENT REVIEW FORM A Treatment Review Form should be completed each time the patient is interviewed following commencement of treatment with the monitored medicine(s). Patient ID Type of unique patient identification to be selected by country. Tick boxes (✔) Where there are tick boxes, please answer by placing a tick þ in the appropriate box. PATIENT DETAILS Patient initials Please use initials of given name(s) and family name. Date of birth If DOB is unknown, record the patient’s age (or estimated age, if true age is unknown) TREATMENT PROVIDER Patient file number Record the file number used to identify this patient in your clinic MEDICAL DETAILS Weight & height Record the patient’s current weight. Height should be recorded for children at treatment review, but is unnecessary for adults. Indication for treatment Please indicate whether the anti-tuberculosis therapy is to be used for the treatment of pulmonary TB, extra-pulmonary TB, MDR TB or for prophylaxis. More than one box may be ticked. Pregnant Please indicate whether the patient is pregnant, uncertain or not pregnant. Women who are pregnant should be entered into a pregnancy register to ensure that the outcome of the pregnancy is followed-up. 103 EVENTS Please record:  All new health events that have occurred since the patient started the monitored medicine  Any deterioration or improvement in pre-existing conditions (or previously recorded events)  Death (including cause of death, if known)  Pregnancy-related conditions including: — Complications (e.g. gestational diabetes, preeclampsia, threatened miscarriage) — Type of Delivery (e.g. normal delivery, caesarean section) — Pregnancy Outcome (e.g. miscarriage, abortion, still born, live infant, multiple birth).  For INFANTs exposed to ART in utero please include the following EVENTS, if applicable: — Congenital malformation (describe) — Condition of infant at birth (e.g. low birth weight) — Infant’s wellbeing (record any health concerns for the infant) — Death (including cause of death, if known)  For each event, select the appropriate code for Outcome, Severity, Seriousness and Rechallenge from the shaded panel LABORATORY TESTS Record the results (including units) of any laboratory tests taken since the patient was last interviewed. Commonly performed tests have been listed; other tests may be recorded in the space provided. MEDICINES Anti-tuberculosis medicines or regimen taken since last interview Anti-tuberculosis medicines may be recorded either as individual medicines or as fixed dose combinations (FDC). Include start and stop dates for medicines that were started or stopped during the interval since the patient was last interviewed and indicate which medicines continue to be taken (continues ✔). For medicines that have been stopped, please select the reason(s) for stopping from the list of codes provided (more than one code may be used). For Anti-tuberculosis medicines, please also select the appropriate adherence code. Note: If a medicine was stopped and later restarted, include separate entries for each course. If the dose was changed, record the medicine again on a new line with the new dose and dates. Other medicines & traditional medicines taken since last interview Record the details of other medicines, including over-the-counter medicines and any traditional medicines, herbal remedies or health supplements taken since the last interview. All new medicines (Anti-tuberculosis & other) prescribed at this interview Record the details of all new medicines (Anti-tuberculosis and other medicines) prescribed at this interview. ANNEX 7. TREATMENT REVIEW FORM 104 Annex 8. Tuberculosis identity card 105 Annex 9. Manual coding sheet Coding sheet for reviewing of events before data entry TYPE OF EVENTS Events in control period n Events on treatment n For events in the control period, event terms will be determined, but no other assessment will be undertaken. REPORT ID Patient initials n Unique # n Report # n (The report # is given by the PvC for events that occur on treatment) MONITORED MEDICINES Record the individual medicines or the TB regimen 1. .................................................................................................................................................. 2. .................................................................................................................................................. 3. .................................................................................................................................................. ASSESSMENT OF INDIVIDUAL EVENTS Event terms are selected by the clinical reviewer from the events dictionary Dechallenge and rechallenge details This assessment will be made on the monitored medicine(s) or regimen only Events Outcome1 Rechallenge2 Died3 1 2 3 4 5 6 Coding for the above as follows: 1. R1, recovered/resolved; R2, recovering/resolving; S, recovered with sequelae; N, not recovered/not resolved; D, died; U, unknown 2. N, no rechallenge; +ve, recurrence; -ve, no recurrence; U, unknown outcome 3. Died: DR, due to adverse drug reaction; DC, medicine may be contributory; UN, unrelated to medi- cine; DU, cause of death unknown 106 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS Qualitative and relationship assessment This assessment will be made only on the monitored medicine or regimen only. For events in the control period, there will be no assessment – just a list. Events Severitya Seriousnessb Durationc Relationshipd 1 2 3 4 5 Coding for the above as follows: a. severity: 1. mild; 2. moderate; 3. severe. b. seriousness: N, not serious; H, hospitalization (caused or prolonged); P, permanent disability; C, congenital anomaly; L, life-threatening; D, death. c. duration to onset: date medicine begun to date of onset of event, calculated in days d. relationship: 1, certain; 2, probable; 3, possible; 4, unlikely; 5, unclassified; 6, unassessable Clinical Groups for each event Enter the appropriate Clinical Group for each event: this can be abbreviated to the first 3 letters of each group. Clinical Group 1 2 3 4 5 6 Date of completion ....../....../.......... Clinical reviewer .......................................................... 107 Annex 10. Major clinical categories in events dictionary 1. Accidents 2. Alimentary 3. Associations (of concomitant medicines and events) 4. Autonomic 5. Circulatory 6. Died 7. Device 8. Endocrine/metabolic 9. Ear, Nose and Throat 10. Eyes 11. Haematological 12. Hepatobiliary 13. Immunological 14. Infections 15. Lactation exposure 16. Musculoskeletal 17. Neoplasms 18. Neurological 19. Poisoning 20. Pregnancy register 21. Mental health disorders 22. Reproductive organs 23. Respiratory 24. Skin 25. Surgery 26. Unclassified 27. Urological 108 EVENT RECORDING Annex 11. Decision tree for cohort event monitoring PATIENTS Clinicians (or Data Recorders) TB CLINICS CEM Data Collection Forms Relationship assessment Medical Assessors PHARMACOVIGILANCE CENTRE CEMFlow Data collation COMMUNICATION Is this a Signal? Signal Evaluation Literature ADR Reference Sources* Final Causality Assessment Statistical comparisons • Non-random patterns • Control events Other experience • Search databases • Search literature • Industry data Pharmacology Consultation • Advisory Committee • Other experts Investigative studies CEMFlow VigiSearch/ VigiBase Pharmaceutical Industry * ‘Martindale: The Complete Drug Reference’, Micromedex®, ‘Physicians Desk Reference’ (PDR®). 109 Glossary The definitions given below apply to the terms used in this guide. They may have different meanings in other contexts adherence Active, voluntary and collaborative involvement of the patient in a mutually acceptable course of behaviour (including taking the prescribed dose of a particular medicine at the recommended time) to produce the desired therapeutic results adverse event Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product, but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment adverse (drug) reaction (ADR) A response to a medicine which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in humans causal relationship A relationship between one phenomenon or event (A) and another (B) in which A precedes and causes B. In pharmacovigilance, a medicine causing an adverse reaction causality assessment The evaluation of the likelihood that a medicine was the causative agent of an observed adverse reaction cohort event monitoring A prospective observational study of adverse events associated with one or more medicines counterfeit medicine Medicines that are deliberately and fraudulently mis- labelled with respect to identity and/or source data mining A general term for computerized extraction of potentially interesting patterns from large datasets, often based on statistical algorithms dechallenge The withdrawal of a drug from a patient; the point at which the continuation, reduction or disappearance of adverse effects may be observed diary (patient) A dated record of health events recorded by the patient event dictionary A standard listing of terms which describe health events for use in event monitoring incident A health event which is believed to be incidental to the taking of a particular medicine 110 A PRACTICAL HANDBOOK ON THE PHARMACOVIGILANCE OF MEDICINES USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS index case One of the first good descriptions of a specific adverse reaction to a medicine individual case safety report (ICSR) A report that contains information describing a suspected adverse drug reaction related to the administration of one or more medicinal products to an individual patient information component (IC) A measure of the disproportionality in the reporting of a drug–ADR pair in an ICSR database, relative to the reporting expected based on the overall reporting of the drug and the ADR. Positive IC values indicate higher reporting than expected Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA) Medical ter- minology developed by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) with an emphasis on ease of use for data entry, retrieval, analysis and display medication error An error which occurs during the prescribing, dispens- ing and/or use of a medication pharmacovigilance The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem rechallenge The voluntary or inadvertent re-administration of a medicine suspected of causing an adverse reaction. (The point at which a drug is again given to a patient after its previous withdrawal – see also dechallenge.) record linkage Method of assembling information contained in two or more records, e.g. in different sets of medical charts, and in vital records such as birth and death certificates. This makes it possible to relate significant health events that are remote from one another in time and place relationship assessment The objective evaluation of the relationship between the administration of a medicine and a health event, taking into con- sideration duration of therapy to onset of event, response to dechallenge and rechallenge (if performed) and the presence of other diseases or medicines that could have caused the event. This process stops short of attempting to establish a causal relationship, but is an essential preliminary report A description provided to a monitoring authority of a health event which follows the use of a medicine risk factor A characteristic associated with an increased probability of occurrence of an event. In the presence of a risk factor, a patient is more likely to develop an adverse reaction 111 serious reaction A serious reaction is an adverse drug reaction which involves any of the following: death or a life-threatening experience; hospi- talization or prolongation of hospitalization; persistent significant disability; congenital anomaly signal Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a medicine, the relationship being unknown or incompletely documented previously. Usually more than a single report is required to gen- erate a signal, depending on the seriousness of the event and the quality of the information spontaneous reporting Unsolicited communication by health-care profes- sionals or consumers that describes one or more suspected adverse drug reac- tions in a patient who was given one or more medicinal products and that does not derive from a study or any organized data collection scheme targeted spontaneous reporting (TSR) A method that monitors and records all or a specific set of safety concerns in a defined population of treat- ed patients, e.g. drug-resistant TB patients on treatment WHO adverse reactions terminology (WHO-ART) The WHO termi- nology for coding clinical information in relation to medicinal product therapy GLOSSARY ISBN 978 92 4 150349 5 Adverse drug reactions (ADRs) can lead to the interruption of tuber­ culosis (TB) treatment, and contribute to regimen failure, morbidity, loss in quality of life or death. ADRs due to TB medicines are well known, but the overall contribution of anti­TB medicines to the burden of disease and patient mortality has been poorly studied. While many national TB programmes have a long tradition of monitoring patient care, the surveillance of drug­related problems, or pharmacovigilance, has not been systematic. Why should TB programmes today consider reinforcing pharmacovigilance? The increasing worldwide use of more extensive regimens for drug­resistant TB, the concomitant use of antiretroviral therapy in patients with HIV­associated TB, and the imminent release on the market of new classes of medicines to treat TB make the case for pharmacovigilance even stronger. This handbook provides the practitioner with a step­by­step approach to the different methodologies available to include pharmacovigilance activities as a standard of care for TB patients.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ- НЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ П Р А К Т И Ч Е С К О Е П О С О Б И Е П О Ф А Р М А К О Н А Д З О Р У З А П Р О Т И В О Т У Б Е Р К У Л Е З Н Ы М И Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы М И С Р Е Д С Т В А М И WHO ISBN 978 92 4 450349 2 Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) могут привести к прерыванию противотуберкулезного лечения и способствовать не- удачному лечению, заболеваемости, снижению качества жизни или смерти. НЛР, обусловленные противотуберкулезными лекарствен- ными средствами, хорошо известны, однако общий вклад проти- вотуберкулезных лекарственных средств в развитие бремени за- болевания и смертности среди больных изучен слабо. В то время как многие национальные программы по ТБ имеют длительную традицию мониторинга за лечением больных, надзор за пробле- мами, связанными с лекарствами, или фармаконадзор не носил си- стемного характера. Почему нынешние программы по ТБ должны учитывать важность усиления фармаконадзора? Широкое примене- ние во всем мире более интенсивных схем лечения больных, имеющих лекарственно-устойчивый ТБ, параллельное назначение антиретровирусной терапии пациентам с ВИЧ-ассоциированным ТБ и неизбежное появление на рынке новых классов лекарствен- ных средств для лечения при ТБ указывает на необходимость даль- нейшего усиления систем фармаконадзора. Настоящее пособие предлагает практическим специалистам поэтапный подход к при- менению различных имеющихся методик, включая использование мер фармаконадзора как стандарта для лечения больных ТБ. ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ БОЛЬНЫХ ТБ Pharmaco_TB_cover_R.indd i 23.09.14 20:14 Blanche.indd 1 08.09.14 22:15 Практическое пособие по фармаконадзору за противотуберкулезными лекарственными средствами ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ БОЛЬНЫХ ТБ Pharmaco_TB_R.indd i 23.09.14 20:44 WHO Library Cataloguing-in-Publication Data: Практическое пособие по фармаконадзору за противотуберкулезными лекарственными средствами: повышение безопасности больных ТБ 1. Мониторинг лекарственных средств. 2. Анализ применения лекарственных средств – методика. 3. Противотуберкулезные средства – нежелательные реакции. 4. Системы информирования о нежелательных лекарственных реакциях. 5. Пособия. I. Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978 92 4 450349 2 (классификация NLM: QV 771) © Всемирная организация здравоохранения 2012 г. Все права защищены. Публикации Всемирной организации здравоохранения можно найти на веб- сайте ВОЗ или же их можно приобрести в отделе публикаций ВОЗ по адресу: WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland (tel.: +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; e-mail: bookorders@who.int). Запросы для получения разрешения на перепечатку или перевод публика- ций ВОЗ – для продажи или для некоммерческого распространения – следует направлять в отдел публи- каций ВОЗ через веб-сайт ВОЗ (http://www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/index.html). Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают како- го бы то ни было мнения Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, отно- сительно которых полное согласие пока не достигнуто. Упоминание тех или иных компаний или продуктов отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравне- нию с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. За исключением случаев, когда имеют место ошибки и пропуски, названия патентованных продуктов выде- ляются начальными прописными буквами. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее опубликованные материалы распро- страняются без какой-либо явно выраженной или подразумеваемой гарантии их правильности. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за ущерб, связан- ный с использованием этих материалов. Разработано с использованием минимальной графики Отпечатано во Франции Pharmaco_TB_R.indd ii 23.09.14 20:44 iii Содержание Сокращения и акронимы vi Выражение благодарности viii Предисловие: Для чего нужен фармаконадзор за противотуберкулезными препаратами? ix Основные идеи x A. Введение 1 1. Фармаконадзор 1 2. Общие цели 2 3. Конкретные цели 2 4. Центр фармаконадзора (ЦФН) 3 B. Каким должен быть подход к фармаконадзору? 5 1. Спонтанные сообщения 5 2. Целевые спонтанные сообщения (ЦСС) 5 3. Активный надзор 5 C. Спонтанные сообщения 7 1. Введение 7 2. Цели и методика 7 3. Минимальные требования к сообщениям 8 4. Как сообщать 9 5. О чем следует сообщать 10 6. Когда следует сообщать 11 7. Кто должен сообщать 12 8. Сопровождение пациента 12 9. Передача информации о результатах 12 10. Ввод данных 13 D. Целевые спонтанные сообщения (ЦСС) 14 1. Введение 14 2. Цели и методика 14 Pharmaco_TB_R.indd iii 23.09.14 20:44 iv ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ E. Когортный мониторинг явлений (КМЯ) 16 1. Введение 16 2. Цели и методика 16 3. Практическая реализация 19 4. Создание когорты (когорт) 20 5. Получение данных 22 6. База данных для КМЯ 30 7. Обеспечение максимального уровня информирования о явлениях 34 8. Практические советы и информация 35 9. Клинический анализ 36 F. Обработка данных 41 G. Взаимосвязь и оценка причинно-следственной связи 43 1. Исходная информация 43 2. Взаимосвязь («объективная фаза») 43 3. Категории взаимосвязи 45 4. Процедуры установления взаимосвязи 48 5. Причинно-следственная связь («субъективная фаза») 50 H. Особые типы явлений 51 1. Серьезные явления 51 2. Беременность 51 3. Воздействие через грудное вскармливание 53 4. Смерть 53 5. Отсутствие эффективности 53 6. Отсроченные реакции 54 7. Сопутствующие заболевания 54 I. Идентификация сигнала 55 1. Введение 55 2. Критерии отбора явлений для исследования 56 3. Методы идентификации сигнала 56 J. Оценка сигнала 60 1. Общий подход 60 2. Другой опыт 60 Pharmaco_TB_R.indd iv 23.09.14 20:44 vСОДЕРЖАНИЕ 3. Поиск неслучайных характеристик 61 4. Сравнение с контрольными явлениями 61 5. Фармакология 62 6. Проведение эпидемиологических исследований 62 7. Коммуникация и обратная связь 62 K. Идентификация факторов риска 63 1. Введение 63 2. Идентификация 63 L. Описание и анализ данных 65 M. Организация 68 1. Законодательство 68 2. Этические вопросы 69 3. Структура 72 4. Коммуникация 74 Приложения 80 Приложение 1. Полезные веб-сайты и другие ресурсы 81 Приложение 2. Форма спонтанных сообщений о подозреваемых НЛР (Гана) 88 Приложение 3. Взаимосвязь между размером выборки и веро- ятностью регистрации нежелательного явления (НЯ) 89 Приложение 4. Сокращения для противотуберкулезных (ТБ) лекарственных средств и схем лечения 90 Приложение 5. Перечень нежелательных лекарственных реакций (НЛР), обычно связанных с противотуберкулезным лекарственным лечением 91 Приложение 6. Форма начала лечения 92 Приложение 7. Форма анализа лечения 98 Приложение 8. Личная карточка больного туберкулезом 104 Приложение 9. Бланк для кодирования вручную 105 Приложение 10. Основные клинические категории в словаре явлений 107 Приложение 11. Дерево принятия решений для когортного мониторинга явлений 108 Глоссарий 109 Pharmaco_TB_R.indd v 23.09.14 20:44 vi Сокращения АРВ антиретровирусный АТХ анатомо-терапевтическо-химическая классификация (лекарственных препаратов) ВИЧ вирус иммунодефицита человека ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ГФСТМ Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией ДОТС международная согласованная стратегия контроля за ТБ ДР дата рождения ИК информационный компонент ИМТ индекс массы тела ИСНР индивидуальное сообщение (сообщения) о нежелательной реакции (спонтанные сообщения) КМЯ когортный мониторинг явлений КНП контроль безопасности назначаемых препаратов КФД комбинированный препарат с фиксированной дозой ЛТБ легочный туберкулез ЛФ лекарственная форма (комбинированное лечение) МКБ-10 Международная классификация болезней ВОЗ, версия 10 МКГ Международная конференция по гармонизации технических требований при регистрации фармацевтических средств для человека МЛУ множественная лекарственная устойчивость МЛУ-ТБ туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью МСПТ международные стандарты медицинской помощи при туберкулезе НЛР нежелательные лекарственные реакции (на медицинские препараты, вакцины, растительные и традиционные лекарственные средства) НПТ национальная программа по туберкулезу Pharmaco_TB_R.indd vi 23.09.14 20:44 viiСОКРАЩЕНИЯ СЛС Словарь лекарственных средств (ВОЗ) СОП стандартная операционная процедура СПИД синдром приобретённого иммунодефицита ТБ туберкулез ТБ/ВИЧ ВИЧ-ассоциированный ТБ ЦСС целевое спонтанное сообщение ЦФН центры фармаконадзора ШЛУ-ТБ туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью CemFlow электронный инструмент для ввода данных и анализа при когортном мониторинге явлений E этамбутол E2B элементы стандартизированных данных для передачи ИСНР H изониазид IMMP интенсивная программа мониторинга лекарственных средств (Новая Зеландия) MedDRA Медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности R рифампицин S стрептомицин UMC Центр мониторинга в Упсале VigiBase база ВОЗ индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (ИСНР) VigiFlow электронный инструмент для ввода данных и анализа данных спонтанных сообщений VigiLyze инструмент, обеспечивающий доступ для поиска и анализа международной базы данных ВОЗ индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (ИСНР), VigiBase WHO-ART терминологический словарь нежелательных реакций, ВОЗ Z пиразинамид Pharmaco_TB_R.indd vii 23.09.14 20:44 viii Выражение благодарности Мы выражаем особую благодарность Дэвиду Коултеру, подготовившему первый вари- ант настоящего пособия, и Джералдине Хилл, переработавшей ряд приложений. Редакцию текста выполнили Шанти Н. Пал и Деннис Фальзон, ВОЗ, и Сюзан Каплан, технический редактор. Мы также благодарны за полезные замечания, которые присла- ли Хосе А. Каминеро, Масуд Дара, Алекс Доду, Эльмира Ибраим, Кристиан Линхардт, Стен Ольссон, Джаеш Пандит, Дарья Подлекарева и Мелвин Спигелман. Настоящее руководство было выпущено при финансовой поддерж- ке Европейской комиссии через седьмую рамочную программу (FP7), финансирующую проект «Monitoring Medicines» FP7. Pharmaco_TB_R.indd viii 23.09.14 20:44 ix Предисловие Для чего нужен фармаконадзор за противотуберку- лезными препаратами? Большинство лекарственных средств, используемых в настоящее время для лечения боль- ных туберкулезом (ТБ), существуют на рынке в течение нескольких десятилетий. Во всем мире клинические специалисты, занимающиеся лечением больных ТБ, хорошо знают эти лекарственные средства и, как правило, хорошо знакомы с нежелательными лекарствен- ными реакциями (НЛР), обусловленными такими лекарственными средствами. Известно, что такие реакции отмечаются часто. Находящийся на лечении больной ТБ получает несколько противотуберкулезных лекарственных средств одновременно, а сроки лечения могут составлять от нескольких месяцев до 2 лет и более. Это повышает вероятность появления НЛР, причем некоторые из них могут быть тяжелыми. Большинство пациен- тов, получающих лечение в связи с лекарственно-устойчивым ТБ, испытывают как мини- мум одно побочное действие препарата. По данным недавно проведенного исследования две третьих таких пациентов сталкивались с тем, что им отменяли – временно или посто- янно – как минимум одно лекарственное средство по причине НЛР.1 Такие явления могут отрицательно влиять на отношение населения к любой национальной программе лечения и на приверженность пациентов лечению. Пациенты, которые перестают принимать про- тивотуберкулезные лекарственные средства, представляют риск для самих себя и для окружающих. Риск развития лекарственной устойчивости оказывается очень высоким. Итак, почему специалисты, занимающиеся лечением больных ТБ, пытаются найти более системный подход к надзору за проблемами, связанными с лекарственными сред- ствами, что лежит в основе фармаконадзора? Во-первых, в то время как национальные программы по ТБ в целом имеют хорошую структуру для мониторинга за пациентами, а также давнюю традицию последующего ухода и лечения с использованием стандарти- зированных показателей, они не собирают информацию об НЛР напрямую. По этой причине трудно точно оценить чистую пользу от программы лечения, если не учиты- вать неблагоприятные факторы, связанные с применяемыми лекарственными средства- ми. Отсюда можно только предполагать, как влияют НЛР на смертность, отрыв от лече- ния и неудачу лечения. Во-вторых, широкое признание медработниками того, что про- тивотуберкулезные лекарственные средства часто вызывают НЛР, слабо отражено в публикациях на эту тему. Отмечается явная нехватка опубликованных литературных данных о смертности, заболеваемости и снижении качества жизни, обусловленных про- тивотуберкулезными лекарственными средствами, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Общее бремя неблагоприятных факторов, напрямую обусловленных проти- вотуберкулезными лекарственными средствами, измерено слабо и, как правило, плохо отражено в программах по борьбе с ТБ. В-третьих, по мере того как во всем мире все 1 Bloss E et al. Adverse events related to multidrug-resistant tuberculosis treatment, Latvia, 2000.2004. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2010, 14:275.281. Pharmaco_TB_R.indd ix 23.09.14 20:44 x ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ шире используются экстенсивные схемы лечения больных с лекарственно-устойчивым ТБ, пациентам с ВИЧ-ассоциированным ТБ широко назначаются антиретровирусные препараты (АРВ) и неизбежно появляются новые классы лекарственных средств для лечения при ТБ, все острее ощущается потребность в усовершенствовании фармако- надзора. Фармаконадзор должен стать неотъемлемой частью программ лечения по мере расширения их географического охвата, учитывая, что частота и степень выражен- ности НЛР могут зависеть от факторов, связанных с демографией, генетикой и питани- ем, а также с сочетанными заболеваниями (напр., ТБ/ВИЧ) в группе населения. Основополагающие принципы фармаконадзора в равной мере касаются ТБ, как и любо- го другого заболевания, требующего лекарственного лечения. Необходимо своевремен- но распознавать явления, связанные с назначением лекарственного лечения, в частности новейших лекарственных средств или новых комбинаций таких лекарств, если мы хотим, чтобы эти явления были благоприятными для отдельно взятых пациентов и обогащали знания населения. Требуются соответствующие меры, направленные на снижение вреда и ослабление симптомов. Медицинские работники должны быть проинформированы и обучены, с тем чтобы они знали методику и каналы передачи сообщений о НЛР. Настоящее практическое пособие нацелено на то, чтобы удовлетворить потребность в фармаконадзоре, что в течение слишком длительного времени оставалось вне поля зре- ния специалистов, занимающихся ТБ. Основные идеи  Нежелательные лекарственные реакции могут привести к тому, что больной прервет лечение в связи с туберкулезом до его завершения, тем самым способствуя распростра- нению заболевания, неудачному исходу лечения, снижению качества жизни или насту- плению смерти, хотя всего этого можно избежать.  Фармаконадзор – это «наука и действия, связанные с выявлением, оценкой, понимани- ем и предотвращением нежелательных реакций или каких-либо других проблем, связан- ных с лекарственными средствами».  Растущее применение сложных схем лечения при лекарственно-устойчивом ТБ во все мире, параллельное назначение антиретровирусной терапии пациентам с ВИЧ-ассоции- рованным ТБ и неизбежное появление на рынке новых классов противотуберкулезных лекарственных средств делают применение фармаконадзора еще более актуальным.  Сигнал – это информация о возможной причинно-следственной связи между побоч- ным явлением и лекарством, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточными. Обычно для появления сигнала требуется не просто единичное сообще- ние – что зависит от степени серьезности явления и от качества информации.  Настоящее пособие предлагает практическому медицинскому работнику поэтапный подход для осуществления мероприятий по фармаконадзору как стандарта по уходу за больными ТБ. Оно включает полезную информацию о том, как регистрировать нежела- тельные явления и как оценивать причинно-следственную связь между нежелательным явлением и лекарственным средством.  В настоящем пособии определены и описаны три метода фармаконадзора: спонтанные сообщения, целевые спонтанные сообщения (ЦСС) и когортный мониторинг (клинических) явлений (КМЯ). Первые два метода могут быть включены в национальные программы стандартного фармаконадзора и (или) контроля за ТБ. КМЯ представляет собой активную форму фармаконадзора, которая по своей структуре и управлению аналогична эпидемио- логическому когортному исследованию. Pharmaco_TB_R.indd x 23.09.14 20:44 1A. Введение Настоящее подробное пособие представляет поэтапный подход к проведению фармако- надзора за противотуберкулезными препаратами. Оно является источником практиче- ских рекомендаций для центров фармаконадзора (ЦФН) и медицинских специалистов, участвующих в реализации национальных программ по туберкулезу. Пользователи, не знакомые с принципами фармаконадзора, отсылаются к имеющимся публикациям ВОЗ, которые включают базовую информацию по этой теме. Перечень таких публика- ций можно найти в приложении (см. Приложение 1, раздел Опубликованные ресурсы Всемирной организации здравоохранения), включающем соответствующие адреса в Интернете, откуда можно скачать необходимые публикации. Врачам-специалистам по ТБ, должностным лицам системы здравоохранения, специалистам по планированию, сотрудникам ЦФН, группам специалистов здравоохранения и другим работникам здра- воохранения рекомендуется ознакомиться с такими публикациями, прежде чем зани- маться вопросами фармаконадзора. Настоящее пособие по мониторингу противоту- беркулезных лекарственных средств является третьим документом серии по вопросам фармаконадзора в программах здравоохранения. Ранее были опубликованы два доку- мента: z A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines (Практическое руководство по фармаконадзору за антиретровирусными препаратами) (2008) z A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines (Практическое руководство по фармаконадзору за антиретровирусными препаратами) (2009) 1. Фармаконадзор Определение Фармаконадзор – это наука и действия, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением нежелательных реакций или каких-либо других проблем, связанных с лекарственными средствами (ВОЗ).1 Пояснение Фармаконадзор является частью системы ухода и надзора за пациентом. Он направлен на получение наиболее оптимальных результатов лечения с помощью лекарственных препаратов. Никто не хочет причинить вред пациентам, но, к сожалению, любое лекар- ственное средство иногда может причинить вред по различным причинам. Хороший фармаконадзор позволяет установить риски за максимально короткий промежуток вре- мени после поступления препарата в продажу, что помогает установить или обнару- 1 www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/ (получено – январь 2012 г.). Pharmaco_TB_R.indd 1 23.09.14 20:44 2 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ жить факторы риска. Если такая информация становится известной, это дает возмож- ность назначать препараты разумно с учетом имеющихся данных и тем самым преду- предить развитие различных НЛР. В конечном итоге такая информация позволяет каж- дому пациенту получать оптимальное лечение с более низкими затратами для системы здравоохранения. Организаторы программы мониторинга за безопасностью лекарственных средств, при- меняемых для лечения при туберкулезе, должны четко понимать вопросы, на которые они хотят дать ответ, прежде чем приступать к разработке своего плана. Только четкое понимание своих целей позволит разработать необходимый инструмент для сбора дан- ных и составить аналитический план. Приведенные ниже общие и конкретные цели отражают целевые задачи настоящего пособия и потенциальные результаты мониторинга, которые можно приоритизировать для определения целей и для выбора наиболее приемлемых методов надзора за безопас- ностью в программе. 2. Общие цели Настоящее пособие направлено на улучшение ухода и повышение уровня безопасности пациентов в связи с применением лекарственных средств и любых медицинских и пара- медицинских мер вмешательства благодаря сбору точной информации о воздействии препаратов и получению на ранней стадии данных о возможных проблемах, которые могут повлиять на успешное выполнение программы. Таким образом, это позволит назначать лекарственные средства безопасно, рационально и наиболее эффективно (экономически рационально). 3. Конкретные цели Разделы настоящего пособия содержат информацию по следующим вопросам: z быстрое обнаружение различных явлений, которые могут повлиять на привержен- ность лечению, и определение их частоты, а также идентификация факторов риска, которые делают такие явления более вероятными, с тем чтобы уменьшить частоту их возникновения; z определение сигналов (т.е. возможных причинно-следственных связей между неже- лательным явлением и лекарственным средством: см. Глоссарий) об НЛР, которые могут вызывать проблемы после внедрения нового препарата или комбинации пре- паратов; z оценка сигналов для установления причинно-следственных связей, клинической зна- чимости, частоты и распределения НЛР в конкретных группах населения; Pharmaco_TB_R.indd 2 23.09.14 20:44 3A. ВВЕДЕНИЕ z расчет частоты нежелательных явлений для: — измерения риска; — сравнения безопасности различных лекарственных средств и информированного выбора таких средств; — четкого определения факторов риска; z внесение вклада в оценку пользы, вреда, эффективности и риска при назначении лекарственных средств с целью предупреждения вреда и обеспечения максимальной пользы; z принятие соответствующих ответных мер или действий в связи с регистрацией и использованием лекарственных средств и (или) обучением и просвещением медра- ботников и населения; z измерение и оценка исхода реакции или предпринятых действий (напр., снижение риска, адекватное применение лекарственных средств или улучшение результатов лечения для пациентов, имеющих определенные НЛР); z своевременная коммуникация с органами управления и населением и представление им рекомендаций; и z обратная связь с клиническими работниками, которые предоставили информацию. 4. Центр фармаконадзора (ЦФН) ЦФН в отдельно взятой стране отвечает за выполнение требований фармаконадзора за всеми лекарственными средствами. Он представляет собой центр экспертизы или центр знаний и научных данных для мониторинга и анализа НЛР, а также для использования анализируемой информации на благо пациентов. Национальные и региональные ЦФП должны создаваться по разрешению и с участием органов управления, отвечающих за регулирование лекарственных средств («регулирующих органов»). Такой центр может функционировать в самом регулирующем органе, в больнице, академическом учрежде- нии или же в виде самостоятельного учреждения, например траста или фонда. Pharmaco_TB_R.indd 3 23.09.14 20:44 4 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ВСТАВКА 1 Глобальный фонд и минимальные требования к национально- му центру фармаконадзора В 2010 году ВОЗ, Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, ТБ и малярией (ГФСТМ) и другие партнеры согласовали минимальные требования для всех национальных систем фармаконадзора:a 1. Национальный центр фармаконадзора, имеющий назначенных сотрудни- ков (как минимум одного штатного сотрудника), устойчивое базовое финан- сирование, четкие полномочия, четко определенные структуры и роли и сотрудничающий с Программой международного мониторинга лекарствен- ных средств ВОЗ. 2. Наличие национальной системы спонтанных сообщений (см. ниже) и наци- ональной формы индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (ИСНР), т.е. формы сообщения о НЛР. 3. Национальная база данных или система сопоставления и управления сооб- щениями об НЛР. 4. Национальный консультативный комитет по НЛР или фармаконадзору, обе- спечивающий техническую помощь для оценки причинно-следственных связей, оценки риска, управления рисками, расследования случаев заболе- вания и, при необходимости, кризисного управления, включая коммуника- цию в кризисной ситуации. 5. Четкая стратегия для стандартной коммуникации и коммуникации в кризис- ной ситуации. Страны, направляющие заявки на получение грантов для борьбы с ТБ, должны включать фармаконадзор в виде одного из основных компонентов своих про- грамм по профилактике и лечению. Минимальные требования должны быть обязательными для стран, получающих гранты ГФСТМ на программы лечения при ВИЧ, туберкулезе и малярии. В отсутствии функционирующего ЦФН Национальная программа по ТБ (НПТ) должна включать в свой бюджет финансирование для инициирования про- цесса создания ЦФН, который должен отвечать перечисленным выше мини- мальным условиям, или для расширения ресурсов, если созданный ЦФН не соответствует требованиям фармаконадзора за противотуберкулезными лекарственными средствами. Это будет являться законным и разумным тре- бованием в отношении средств программы, поскольку фармаконадзор дол- жен обеспечивать улучшение качества управления лечебным процессом, а также более приемлемое и безопасное лечение. a Совещание Всемирной организации здравоохранения и ГФСТМ для определения мини- мальных требований к фармаконадзору, Женева, Швейцария, 14-15 января 2010 года (www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/). Pharmaco_TB_R.indd 4 23.09.14 20:44 5B. Каким должен быть подход к фармаконадзору? Как в случае других разделов эпиднадзора, фармаконадзор включает три основных направления. 1. Спонтанные сообщения Использование системы представления спонтанных (или добровольных) сообщений означает отсутствие других активных мер поиска нежелательных воздействий помимо мер, рекомендующих медицинским работникам и другим лицам сообщать о проблемах, касающихся безопасности. Представление сообщений целиком зависит от инициативы и мотивации лиц, которые могут направлять сообщения. Это наиболее распространен- ная форма фармаконадзора, иногда называемая пассивной формой представления сообщений. В некоторых странах такая форма направления сообщений является обяза- тельной. Клинических работников, фармацевтов и население необходимо обучать для того, чтобы они знали как, когда, что и куда сообщать. 2. Целевые спонтанные сообщения (ЦСС) ЦСС являются вариантом системы представления спонтанных сообщений. Они наце- лены на выявление НЛР среди четко определенной группы пациентов, получающих лечение. Медицинские работники, отвечающие за пациентов, должны понимать, что они обязаны сообщать о конкретных проблемах, касающихся безопасности. Использование ЦСС направлено на то, чтобы контроль за пациентами и сообщения об НЛР являлись обычным компонентом стандартного мониторинга за пациентами и чтобы обеспечить обязательный стандарт медицинской помощи. Такой целевой под- ход имеет те же цели и системы передачи информации, что и в системе представления спонтанных сообщений. Такая система представления сообщений не предусматрива- ет активных мер для выявления конкретных синдромов. Таким образом, ее структура будет отличаться от когортного мониторинга клинических явлений (КМЯ), который описан ниже. 3. Активный надзор Активный (или проактивный) надзор за безопасностью означает принятие активных мер для выявления нежелательных клинических явлений. Это обеспечивается за счет активного наблюдения после лечения, а сами явления могут выявляться путем прямого опроса пациентов или скрининга медицинских карточек пациентов. Для этого лучше использовать перспективный анализ. Иногда активный фармаконадзор описательно называют «преследованием по горячим следам». Самым широким методом является КМЯ. Этот метод является адаптируемым и эффективным для получения надежных Pharmaco_TB_R.indd 5 23.09.14 20:44 6 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ комплексных данных. Другие методы активного мониторинга включают использование регистров, ссылки на документы и скрининг лабораторных результатов в медицинских лабораториях. Критические этапы оценки причинно-следственных связей и определения сигналов применимы ко всем трем методам надзора и будут представлены подробно после рас- смотрения отдельных методов (см. разделы G и I). Pharmaco_TB_R.indd 6 23.09.14 20:44 7C. Спонтанные сообщения 1. Введение Спонтанное сообщение представляет собой добровольное сообщение по инициативе медицинских работников или потребителей, которое содержит описание одной или нескольких НЛР, выявленных у пациента, получившего одно или несколько лекарствен- ных средств, и которое не было получено в ходе исследования или иного организован- ного сбора данных. 2. Цели и методика Следует отметить, что спонтанные сообщения – это сообщения о подозреваемых неже- лательных лекарственных реакциях, а не о нежелательных лекарственных явлениях в целом (см. Глоссарий). В программах противотуберкулезного лечения это будет вклю- чать сообщение о любой возможной НЛР, всех подозреваемых серьезных реакциях и устойчивых НЛР, которые могут снизить уровень приверженности. Целью спонтанных сообщений является установление НЛР, ранее не наблюдавшихся в доклинических или клинических исследованиях, обеспечить лучшее понимание потенциальных рисков, включая реакции, обусловленные взаимодействием лекарственных средств или воздей- ствием лекарств на определенные группы пациентов, а также создать основу для эффек- тивного нормирования лекарственных средств, обучения и внесения соответствующих изменений в практику теми, кто назначает и потребляет лекарственные средства. Направление спонтанных сообщений является самым распространенным методом над- зора во всем мире. Они играют важную роль, поскольку позволяют получить сигнал о безопасности лекарственных средств в течение всего срока их присутствия на рынке. Эта система является самой простой с точки зрения ее организации и самой дешевой с точки зрения управления. Тем не менее уровень применения такой системы в целом очень низкий, а составляемые сообщения могут сильно искажаться; кроме того, отсут- ствует база данных обо всех потребителях или информация о суммарном потреблении лекарственных средств. Эти проблемы не позволяют дать точную оценку риска и факто- ров риска или же сделать сравнение между лекарственными средствами. Был предложен новый термин, который должен заменить термин «спонтанные сообщения», а именно индивидуальные сообщения о нежелательной реакции (ИСНР). ИСНР играют важную роль в определении сигналов о риске после поступления лекарственного средства в про- дажу. Кроме того, ИСНР могут дать важную информацию о группах риска, факторах риска (в ограниченной степени) и клинических характеристиках известных серьезных НЛР. Представление спонтанных сообщений зависит от клинических и других медра- ботников, которых необходимо обучать и побуждать к тому, чтобы они сообщали дан- ные о подозреваемых НЛР среди пациентов, получающих противотуберкулезное лече- ние. Серьезным недостатком этого метода является сообщение неполной информации, в то же время систему сообщений можно усилить в определенных подразделениях, Pharmaco_TB_R.indd 7 23.09.14 20:44 8 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ напр., в больницах. Стандартной для всех стран формы сообщений ИСНР не существу- ет, поскольку потребности стран могут быть различными и в процесс разработки страновых форм должны вовлекаться национальные сотрудники. Если национальная система фармаконадзора существует, в таком случае рекомендуется использовать имею- щуюся форму сообщения (см. Приложение 2, где приводится пример национальной формы). Медработникам требуются рекомендации относительно выбора формы сооб- щения о подозреваемых НЛР. В большинстве случаев программы фармаконадзора предусматривают сообщение обо всех серьезных реакциях (см. Глоссарий), включая смерть и врожденные аномалии, а также обо всех подозреваемых реакциях на новые лекарственные средства. Необходимо оговорить конкретные требования к системе пред- ставления сообщений о подозреваемых НЛР на противотуберкулезное лечение, например: z сообщения о реакциях, влияющих на приверженность; z сообщения о реакциях, требующих госпитализации; z сообщения о реакциях, представляющих особый интерес; и z сообщения обо всех подозреваемых реакциях среди детей и женщин. Руководители программ должны принимать решения о том, считать ли серьезными определенные другие обстоятельства, даже если они не приводят к госпитализации или смерти, однако могут требовать применения мер вмешательства для предупреждения серьезного исхода, например, судорог, лекарственной зависимости или токсикомании. Все ИСНР вначале должны направляться в ЦФН в стране для оценки. Спонтанные сообщения о противотуберкулезных лекарственных средствах должны включаться в национальную программу фармаконадзора и рассматриваться как постоянный монито- ринг, который применяется после завершения любых специальных исследований. Далее такие сообщения должны направляться ЦФН в Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств (Центр мониторинга в Упсале (UMC)) для ввода в глобальную базу данных Vigibase, в которой используются систем- ные методы для выявления сигналов о безопасности на основе ИСНР. 3. Минимальные требования к системе представления сообщений Критерии ВОЗ Согласно критериям ВОЗ, для того чтобы сообщение было принято, оно должно содер- жать следующую базовую информацию: z указание на источник информации или лицо, направившее сообщение, которых можно идентифицировать; z указание на пациента, которого можно идентифицировать; z наименование подозреваемого препарата (препаратов); z описание подозреваемой реакции (реакций). Эта система зависит от данных, включаемых в стандартную форму сообщений. По этой причине лицо, направляющее сообщение, должно быть обученным, а система оповеще- ния должна охватывать только клинический и диспансерный уровень системы здраво- Pharmaco_TB_R.indd 8 23.09.14 20:44 9C. СПОНТАННЫЕ СООБЩЕНИЯ охранения. Лица, предоставляющие медицинскую помощь неформально, не могут выступать в качестве лиц, направляющих сообщения, поскольку они могут иметь раз- личный уровень подготовленности, в то же время они должны играть важную роль в системе направления пациентов в медицинские учреждения, где могут составляться такие сообщения. 4. Как сообщать Страны, имеющие ЦФН, разработали свои собственные формы сообщений; в настоя- щее время существует более 100 национальных версий таких документов. Для обеспече- ния эффективности такую форму необходимо составлять на местном языке (языках) и она должна иметь обозначения с указанием ответственных органов, напр., логотип, адрес и контактную информацию учреждения, составившего такую форму. Хорошим примером является форма, используемая в Гане (Приложение 2). Формы должны быть простыми и удобными для заполнения. Они не должны вклю- чать слишком много информации, в частности информации, которую трудно искать и фиксировать или которая вряд ли будет использоваться. Формы должны включать достаточно места для описания подозреваемых реакций. Эти формы должны переда- ваться всем медицинским специалистам, включая специалистов, работающих в про- граммах по контролю за ТБ, а также специалистов, имеющих частную практику. Обычным препятствием для представления информации об НЛР являются трудности в получении формы сообщений. Формы должны включать одну печатную страницу, легко складываться и иметь печать. Для удобства отправления почтой обратный адрес должен быть указан на внешней стороне, а почтовые услуги предоплачены. В каждой стране желательно иметь только одну форму сообщений, используемую для информирования обо всех лекарственных средствах, включая противотуберкулезные лекарственные средства. Сообщения следует отправлять в ЦФН. Если формы направ- лять в центр сложно с практической точки зрения, можно организовать центры сбора форм в других точках, например в определенных больницах или клинических учреж- дениях. Формы сообщений следует хранить в безопасном месте для обеспечения кон- фиденциальности. Система передачи форм в центр должна быть максимально удобной. Если существуют другие методы, они могут оказаться предпочтительными для некоторых медицинских специалистов, однако в любом случае требуется абсолютная конфиденциальность. Медицинские учреждения и больницы, частные и государственные учреждения, про- граммы общественного здравоохранения могут иметь различные предпочтения. Приемлемые методы передачи информации могут включать: По телефону. Лицо, получающее информацию, должно иметь форму отчетности для регистрации данных и следить за тем, чтобы в них вносились все важные данные. По факсу. Отправка сообщений по факсу эквивалентна отправке по почте, однако обе- спечивает быструю передачу данных. Национальный ЦФН и основные участки мони- торинга должны иметь факсимильные аппараты. По электронной почте. Приемлемой формой информирования является отправление заполненной формы по электронной почте. Дополнительные данные можно получить в ходе последующего наблюдения. Формы отчетности можно направлять тем, кто соби- Pharmaco_TB_R.indd 9 23.09.14 20:44 10 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ рает информацию, в виде приложений электронной почты; после заполнения их можно передавать в ЦФН по электронной почте, по факсу или по почте. По Интернету. ЦФН следует иметь собственный интернет-сайт, что позволяет скачи- вать или заполнять формы сообщений в режиме онлайн (ввод данных через сеть), если безопасность сайта гарантируется. Такой ввод данных может быть очень эффективным средством передачи информации в ЦФН. Основными требованиями являются наличие безопасного сайта и надежное подключение к Интернету. 5. О чем следует сообщать Информация о пациенте z Медицинский номер: национальный идентификатор (предпочтительно), номер боль- ницы, клиники или программы. z Имя/фамилия: в качестве точного идентификатора предпочтительно использовать полное имя/фамилию – для отслеживания и исключения дублирования. В некоторых системах юрисдикции допускается использовать только инициалы. z Адрес: для отслеживания и точного установления личности. Формы могут быть раз- личными в зависимости от местоположения. z Пол. z Дата рождения (предпочтительно) или возраст, если дата рождения неизвестна (при указании возраста следует добавлять слово «оценочный»). z Вес и рост. Важные медицинские данные о пациенте Сюда можно включать информацию о патологии, которая касается ТБ или противоту- беркулезного лечения. Эта информация может включать конечное заболевание (напр., легких, почек или печени), неполноценность питания и состояние здоровья в отноше- нии ВИЧ/СПИДа. Информация о лекарственных средствах z Необходимо указать все лекарственные средства, которые пациент принимал до воз- никновения реакции. Все подозреваемые лекарственные средства можно отметить звездочкой. z Название лекарственных средств: (фирменное или непатентованное название, пред- почтительно фирменное наименование) и форма выпуска (напр., таблетки, сироп или инъекции). Фирменное название дает более широкую информацию. Для упро- щения записи можно использовать стандартные сокращения для противотуберкулез- ных лекарственных средств. Рекомендации относительно оптимальной записи схем противотуберкулезного лечения должны включаться в стандартную операционную процедуру (СОП) заполнения форм отчетности. z Способ назначения (напр., орально, ректально или в инъекциях). Pharmaco_TB_R.indd 10 23.09.14 20:44 11C. СПОНТАННЫЕ СООБЩЕНИЯ z Показания для назначения. z Дозировка: напр., для большинства лекарственных средств с фиксированной дозировкой рекомендуется указывать общую суточную дозировку. При противоту- беркулезном лечении широко используются комбинированные препараты с фик- сированной дозировкой, поэтому в СОП необходимо включать рекомендации о записи дозировки, включая коды для соответствующих возрастных групп. Важно максимально упростить систему записи без ущерба в отношении точности. z Дата начала лечения. z Дата окончания лечения. z Длительность использования препарата, если даты начала и окончания не указаны. Информация о реакциях z Дата наступления реакции. z Лица, направляющие сообщение, должны привести краткое клиническое описание. Их не следует просить указывать официальный термин (название реакции) в систе- ме фармаконадзора. z Результаты лабораторных тестов, если имеются, с указанием единиц измерения. z Исход клинического явления: исчезло, исчезает, без изменения, ведет к потере тру- доспособности, ухудшается, смерть (с указанием даты) или врожденная аномалия.1 z Эффект повторного назначения лекарственного средства (см. Глоссарий). Информация о сообщающем лице Информация о сообщающем лице должна включать имя/фамилию, контактную инфор- мацию и профессию, напр., врач, медсестра, или указание на то, что это пациент. Эта информация должна оставаться конфиденциальной, в то же время она является важной, если понадобится установить контакт с сообщающим лицом для получения дополни- тельных сведений о заболевании. Дата и место сообщенияs 6. Когда следует сообщать Извещение необходимо составлять максимально быстро после установления реакции. Не следует дожидаться появления окончательных результатов и получения такой информации, как письма из больницы, поскольку о самом сообщении могут забыть. Такие дополнительные сведения могут быть направлены в НЛР позднее. 1 Стандартные термины E2B, которых следует придерживаться (см. веб-сайт МКГ: www.ich.org). Pharmaco_TB_R.indd 11 23.09.14 20:44 12 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 7. Кто должен сообщать Сообщать о реакциях могут представители государственного или частного сектора здравоохранения, например, врачи, фармацевты и медсестры. Такие сообщения также могут направлять специалисты здравоохранения, сотрудники медицинских лаборато- рий и отделений патологии, а также фармацевтических компаний. Такую информа- цию должны сообщать медицинские и патронажные работники (имеющие должный уровень подготовки), предпочтительно клиницисту, назначившему лечение, или непо- средственно в ЦФН. Кроме того, такую информацию могут сообщать пациенты или их представители. 8. Сопровождение пациента Если предоставленная информация является неполной, необходимо проводить даль- нейшее наблюдение (сопровождение пациента) для уточнения всех данных о серьез- ных клинических явлениях. Это может потребовать участия медицинских специали- стов, работающих в клинических условиях, которые обучены и назначены для выполнения такой работы. Иногда такая дополнительная информация необходима для полной оценки сообщений о несерьезных клинических явлениях. Запросы о пре- доставлении дополнительной информации должны быть минимально необходимы- ми, поскольку это может снижать заинтересованность в информировании о таких случаях. Примеры информации, получаемой при сопровождении пациента, могут включать предоставление важных недостающих данных, информации о конечном исходе, результатов повторного назначения лекарственных средств, результатов лабораторных тестов и результатов патологоанатомического исследования из меди- цинских учреждений, где проводится аутопсия. 9. Передача информации о результатах Индивидуально, незамедлительно Любое лицо, направляющее сообщение, должно как минимум получить подтверждение и выражение благодарности из ЦФН и дополнительные формы сообщений, что стиму- лирует участие в дальнейшей работе по информированию. Если позволяют ресурсы, ЦФН также должен предоставлять краткую информацию об отмеченной реакции, включая среди прочего следующее: z число сообщений о реакции в базе данных центра; z число сообщений о реакции в базе данных ВОЗ; z информацию из литературы; z значение реакции для лечения пациентов, имеющих ТБ; z профиль безопасности или риск при дальнейшем назначении препарата пациенту; z возможность предупреждения реакции у других пациентов благодаря указанию потенциальных факторов риска. Pharmaco_TB_R.indd 12 23.09.14 20:44 13C. СПОНТАННЫЕ СООБЩЕНИЯ Соответствующие краткие отчеты или результаты анализа В соответствии с согласованным графиком центр должен готовить краткий отчет о реакциях и (или) о профиле безопасности назначаемых противотуберкулезных лекар- ственных средств. Такие отчеты необходимо направлять в виде бюллетеней или инфор- мационных писем различным заинтересованным участникам, включая руководителей национальных программ. Для местных средств массовой информации необходимо готовить информационные сообщения об эффективности и безопасности в целом или об определенных отмеченных проблемах. Регулярная передача сообщений в базу данных ВОЗ Данные, содержащиеся в сообщениях, необходимо направлять для международного анализа в Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств (Центр UMC; контактную информацию см. в Приложении 1), предпочтительно с использованием специального программного пакета VigiFlow, как описано выше. 10. Ввод данных Центр UMC может предоставить ЦФН доступ к VigiFlow, сетевому инструменту, кото- рый обеспечивает выполнение требований к вводу, хранению и анализу данных в ходе действий по фармаконадзору. Пакет VigiFlow не требует специальной поддержки или обслуживания. Он обеспечивает онлайновую национальную базу данных для ЦФН. Эта база данных архивируется автоматически. Вводимые данные являются конфиден- циальными. Национальные данные принадлежат национальному ЦФН, который имеет к ним доступ и право пользования данными. VigiFlow представляет собой систему для стандартизированного ввода данных из сообщений, а также для поиска данных. Этот пакет имеет встроенную программу исключения ошибок. Он обеспечивает прямой доступ к новейшей терминологии: словарю лекарственных средств ВОЗ (СЛС), меди- цинскому словарю MedDRA и терминологическому словарю нежелательных реакций ВОЗ (WHO-ART). Стандартизированные данные на выходе могут быть использованы для составления суммарных таблиц и проведения стандартного статистического анали- за различного типа. Эти данные могут быть экспортированы в местную страновую базу данных (напр., Excel) для проведения специализированного поиска и обеспечения мест- ных аналитических требований. Составленные отчеты о реакциях также можно легко экспортировать в базу данных ВОЗ (VigiBase). ЦФН принимает решение о том, какие данные можно переносить в международную базу данных ВОЗ и когда это следует делать. Pharmaco_TB_R.indd 13 23.09.14 20:44 14 D. Целевые спонтанные сообщения (ЦСС) 1. Введение Передача целевых спонтанных сообщений (ЦСС) представляют собой методику, осно- ванную на принципах представления спонтанных сообщений (см. выше) и принципах КМЯ (см. ниже). Медицинские специалисты, отвечающие за четко определенную груп- пу пациентов (напр., пациентов, получающих лечение в связи с лекарственно- устойчивым ТБ), должны хорошо понимать, что они обязаны сообщать о конкретных проблемах, которые, как считается, могут быть связаны с профилем безопасности лекарственных средств. Использование ЦСС обеспечивает всеобъемлющий метод мониторинга, который является экономически доступным, практически реальным и устойчивым в условиях ограниченных финансовых и кадровых ресурсов и будет способ- ствовать применению фармаконадзора как наиболее оптимальной практики, направ- ленной на улучшение качества медицинской помощи. 2. Цели и методика ЦСС можно адаптировать либо для измерения всех нежелательных реакций в опреде- ленной группе населения, либо для измерения только конкретных реакций, вызываю- щих особую озабоченность. Этот метод может быть особенно приемлемым для веде- ния больных ТБ. В течение многих лет национальные программы по туберкулезу использовались для мониторинга конечных результатов лечения больных ТБ в четко очерченных группах, называемых «когортами», определяемых во времени (напр., за календарный квартал или год). Мониторинг НЛР можно интегрировать как стандарт лечения и ухода, который будет дополнять стандартную практику мониторинга успешного лечения, смертельного исхода, отрыва от лечения или неудачного лечения в когорте. Одно из преимуществ мониторинга для безопасности в когорте лечения заключается в том, что нам известны число и профиль пациентов, получающих лечение. Для точного измерения бремени проблем, связанных с лекарственными средствами, необходимо обеспечить максимальную полноту учета и отчетности о наблюдаемых явлениях. Для достижения целей ЦСС требуются следующие шаги: z Мониторинг предполагаемых проблем, связанных с лекарственными средствами, дол- жен являться частью обычного ухода за пациентами. При каждом посещении ответ- ственный медицинский специалист обязан проводить работу для установления всех возможных НЛР. Во время исследования состояния пациента необходимо всегда учи- тывать возможность появления проблем, связанных с лекарственными средствами. z При появлении подозрения о наличии причинно-следственной связи между лекар- ственным лечением и клиническим явлением необходимо заполнить форму сообще- Pharmaco_TB_R.indd 14 23.09.14 20:44 15D. ЦЕЛЕВЫЕ СПОНТАННЫЕ СООБЩЕНИЯ (ЦСС) ния о НЛР (наподобие формы, приведенной в Приложении 2), в зависимости от согласованного протокола об информировании. z Все медицинские специалисты, участвующие в оказании медицинской помощи паци- енту, должны хорошо понимать, что при каждой встрече им следует задавать паци- енту вопросы о возможных нежелательных реакциях и расследовать причины их появления. z Формы и пути передачи информации те же, что и в случае спонтанных сообщений, в то же время такие формы должны соответствовать конкретным инструкциям (опре- делениям случаев и письменным процедурам) о том, когда заполнять эти формы и как указывать названия лекарственных средств и НЛР. z Система представления сообщений может быть нацелена в первую очередь на серьезные НЛР (см. Глоссарий), а не на информирование обо всех подозреваемых реакциях. Система ЦСС может быть адаптирована с учетом конкретной проблемы безопасности. Если интересует общее бремя проблем, связанных с лекарственны- ми средствами в определенной группе пациентов, медицинских специалистов сле- дует проинструктировать, с тем чтобы они сообщали обо всех предполагаемых проблемам, связанных с лекарственными средствами. Однако если важным являет- ся вопрос о частоте возникновения конкретной проблемы, связанной с лечением, напр., нарушение зрения, инструкции для медицинских специалистов могут вклю- чать определение медицинского случая для отчетности. z Эта система представления сообщений будет использоваться в течение всего периода противотуберкулезного лечения, для больного ТБ обычно от 6 месяцев до 2 лет. z В отличие от КМЯ (раздел E), здесь нет никаких исходных измерений или активно- го наблюдения за членами когорты, т.е. требуется меньше ресурсов. z Число больных ТБ в «когорте» лечения, в отношении которых проведено расследо- вание, будет представлять собой знаменатель для расчета простой частоты НЛР. z Стандартная медицинская карта больного должна включать вопрос «Подозреваемая нежелательная лекарственная реакция? ДА или НЕТ», указывая на то, что возмож- ность реакции всегда учитывалась. Степень регистрации такой информации также будет указывать на то, являлся ли мониторинг ЦФН составляющей частью нормаль- ной практики. Если мониторинг безопасности каждого пациента действительно является составной частью наилучшей практики и информация о том, была ли у пациента предполагаемая проблема или нет, является полной, в таком случае расчет- ная частота реакции может быть близкой к реальной частоте. z Система ЦСС дает возможность для мониторинга за каждым отдельно взятым паци- ентом, получающим лечение, в рамках лечения и ухода. В то же время реализация такой возможности будет зависеть от желания медицинских работников участвовать в таком мониторинге и информировать о своих наблюдениях. Таким образом, ЦСС будет зависеть от личного желания. Для надзора за НЛР, связанными с новыми про- тивотуберкулезными лекарственными средствами, которые, как ожидается, появятся на рынке в ближайшие годы, КМЯ является предпочтительным по сравнению с ЦСС. Pharmaco_TB_R.indd 15 23.09.14 20:44 16 E. Когортный мониторинг клинических явлений 1. Введение КМЯ представляет собой перспективное когортное исследование (по данным наблю- дений) нежелательных клинических явлений, связанных с одним или несколькими лекарственными средствами. Нежелательное явление – любое неблагоприятное изме- нение в состоянии здоровья субъекта, которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением. Такую методику ино- гда называют контролем за безопасностью назначаемых препаратов (КНП), хотя этот термин неприемлем в случае, когда индивидуальное назначение с последующим отпу- ском препарата фармацевтами не является частью процесса снабжения пациентов лекарственными средствами. В большинстве стран с ограниченными ресурсами лече- ние при ТБ и других важных заболеваниях осуществляется не на основе выдачи рецеп- тов. Программа КМЯ по сути представляет собой исследование по данным наблюде- ний в обычной клинической практике за действием лекарственного средства, которое недавно появилось на рынке, хотя эта программа может использоваться для наблюде- ний за действием лекарственных средств, которые присутствуют на рынке давно.1 Эта программа служит в качестве системы раннего оповещения о проблемах с новыми лекарственными средствами и в то же время позволяет получить намного более широ- кую информацию. Мониторинг явлений Клиническое явление – любой изменение клинического состояния пациента, развивше- еся после начала лечения мониторируемым лекарственным средством вне зависимости от степени тяжести или серьезности данного изменения, а также оценки наличия причинно-следственной связи. Благоприятные изменения состояния пациента могут регистрироваться как проявление непреднамеренного терапевтического действия. В ходе КМЯ регистрируются все клинические явления, не только подозреваемые НЛР. Данный метод мониторинга включает активный и систематический сбор сообщений обо всех клинических явлениях и предлагает методику, которая способствует (стимули- рует) представление сообщений. 2. Цели и методика z Цели системы представления спонтанных сообщений (см. раздел C.2) также являют- ся целями КМЯ. Они предусматривают: z Характеристику известных НЛР. 1 См. КМЯ в работе Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. Pharmaco_TB_R.indd 16 23.09.14 20:44 17E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ z Максимально раннее подтверждение новых НЛР, включая взаимодействие с други- ми лекарственными средствами, вспомогательными и альтернативными лекарствен- ными средствами, продуктами питания и сопутствующими заболеваниями. z Установление неэффективности препаратов, что может быть обусловлено: — неправильным приемом препаратов; — плохими условиями хранения; — плохим качеством препаратов; — использованием фальсифицированных препаратов; или — взаимодействием. z Измерение риска (частоты возникновения), в том числе сравнительного риска при назначении различных схем противотуберкулезного лечения или отдельных лекар- ственных средств. z Определение факторов риска возникновения важных реакций для применения необ- ходимых мер управления рисками и минимизации риска причинения вреда. z Оценку безопасности в период беременности и кормления грудью. z Получение подтвержденных данных для: — эффективного предупреждения риска и управления рисками; — более безопасного применения противотуберкулезного лечения; — сравнения пользы и вреда различных схем лечения или препаратов; — принятия регуляторных мер на основе подтвержденных данных. z Составление потенциальных когорт для проведения новых исследований профиля безопасности, если это потребуется в будущем. Это может включать: — исследование методом случай-контроль с использованием вложенной выборки для определения факторов риска (напр. генетического полиморфизма) в отноше- нии определенных НЛР; — изучение долгосрочных результатов или получение более подробной информа- ции об определенных явлениях; — наблюдение за подгруппами, представляющими определенный интерес; и — определение (измерение) изменений в практике применения или назначения лекарственных средств. Выбор лекарственных средств для мониторинга Цель заключается в том, чтобы проводить мониторинг каждой схемы противотуберку- лезного лечения (комбинированного противотуберкулезного лечения), используемой для профилактики и лечения ТБ, как некоего единства лечения (лечения как единого целого). В то же время важные реакции необходимо увязать с определенными лекар- ственными средствами. Для этого можно выполнить соответствующий анализ в после- дующем. Внесение изменений в отдельные лекарственные средства в любой схеме лечения созда- ет новое единство лечения. Pharmaco_TB_R.indd 17 23.09.14 20:44 18 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Основополагающие процессы z Для каждой схемы лечения создается когорта пациентов. z Регистрируются нежелательные явления для пациентов в когорте (когортах). z Идентификационный номер пациента и демографические данные, а также данные о лекарственных средствах, явлениях и другая релевантная информация записывают- ся в анкетах: форма начала лечения и форма анализа лечения. Сроки программы мониторинга Для большинства лекарственных средств сроки мониторинга ограничены. Они зави- сят от длительности лечения, которое необходимо отслеживать у отдельных пациен- тов, и от того, сколько времени потребуется для составления необходимой по размеру когорты. Мониторинг за пациентами при противотуберкулезном лечении проводится в течение периода, который считается необходимым для установления краткосрочно- го и долгосрочного воздействия (напр., в случае лекарственно-устойчивого ТБ это может составлять 3-4 года). Включение субъектов в программу будет продолжаться, пока не будет набрана целевая когортная группа (см. раздел E.4). Длительность лечения больных ТБ обычно составляет от 6 месяцев до 2 лет. Этот пери- од может быть продлен, если потребуются изменения в схеме лечения вследствие мно- жественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Мониторинг за пациентами должен проводиться в течение всего срока лечения. Для пациентов, имеющих признаки потен- циально серьезных реакций, таких как нефротоксичность или тиреоидная токсичность, мониторинг может быть продолжен после прекращения лечения для оценки долгосроч- ных результатов воздействия таких проблем. Для отдельных пациентов с ВИЧ- ассоциированным ТБ лечение проводится в течение всей жизни. Было установлено, что тяжелая форма токсичности может развиваться после длительного воздействия антире- тровирусной терапии (АРВ) в течение нескольких лет. Важно понимать естественный ход развития тяжелой токсичности и принимать необходимее меры, по крайней мере в определенных подгруппах когорты, которым грозит риск. Если определенные подгруппы представляют особый интерес, напр., беременные жен- щины или дети, или если требуется дополнительная информация о типе явления, вызы- вающего особое беспокойство, в таком случае программа может быть более длитель- ной по времени, с тем чтобы получить достаточное число участников для оценки таких подгрупп на удовлетворительном уровне статистической значимости. Одним из практических подходов является проведение анализа данных с регулярными промежутками (напр., через 3 месяца). При этом можно заметить тенденции, указыва- ющие на то, что программа мониторинга должна быть продлена. Единый мониторинг лечения при двух заболеваниях Учитывая, что в определенной группе населения два заболевания, ТБ и ВИЧ/СПИД, часто наблюдаются одновременно, иногда программы КМЯ могут осуществляться параллельно. Это даст возможность для совместного использования ресурсов и повы- шения эффективности затрат для обеих программ. Если в местных условиях это дает преимущества с точки зрения логистики, можно использовать одни и те же анкеты, адаптированные с учетом потребностей обеих программ лечения. Pharmaco_TB_R.indd 18 23.09.14 20:44 19E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ 3. Практическая реализация Контекст Примерами методики КМЯ, основанной на данных о назначении препаратов, являют- ся Программа мониторинга лекарственных средств (IMMP) в Новой Зеландии и про- грамма контроля за безопасностью назначаемых препаратов (КНП ) Исследовательского учреждения по безопасности лекарственных средств (Drug Safety Research Unit) в Англии. Методика КМЯ была использована в программе Детского фонда Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) в трех странах Африки и в настоящее время исполь- зуется в программах по малярии в Зимбабве, Нигерии и Объединенной Республике Танзания. Аналогичная методика используется в Китайской Народной Республике для мониторинга за противозачаточными средствами и включает мониторинг в сельских районах. Решение об осуществлении программы КМЯ принимается ЦФН, регуляторным орга- ном или на министерском уровне, или же может быть инициировано Программой по ТБ. Такое решение должно включать выделение соответствующего бюджета. Мероприятия КМЯ должны осуществляться специальным подразделением ЦФН. Предлагаемая структура программы КМЯ описана в разделе M.3. Такая структура будет более понятной после описания конкретных мероприятий. Если целью является успешное проведение исследования в рамках КМЯ, это требует четкого выполнения действий по реализации. Для обеспечения успеха потребуется: z Назначение руководителя в качестве администратора подразделения по КМЯ. Этот административный руководитель будет заниматься кадровыми вопросами, подбором офисного помещения, а также будет отвечать за управление финанса- ми, консультируясь при этом с руководителем ЦФН. Он должен обеспечить дух коллективизма в работе, а также разумно использовать конкретные сильные сто- роны каждого работника, несмотря на то что члены команды будут иметь свои функции. z Реализация первоначальной пилотной программы. Правильный выбор участков для мониторинга, включая обученный персонал и адекватные ресурсы для КМЯ. Адвокация (Более подробную информацию по вопросам коммуникации см. также в разделе M.4.) Используя наиболее приемлемые средства, необходимо проинформировать всех заинте- ресованных участников о потребностях в мониторинге, об используемых методах, кото- рые могут касаться конкретных участников, о значении мониторинга безопасности и преимуществах КМЯ, о вкладе мониторинга в охрану здоровья населения (повышение уровня пользы и снижение уровня риска); о возможностях повышения эффективности программ здравоохранения; о возможностях уменьшения расходов на охрану здоровья для населения и правительства; а также о возможном вкладе программ КМЯ в получе- ние знаний о противотуберкулезных препаратах и их безопасности в конкретной стра- не и на международном уровне. Pharmaco_TB_R.indd 19 23.09.14 20:44 20 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 4. Создание когорты (когорт) 4.1 Число пациентов Обычно для КМЯ рекомендуется когорта, включающая 10 000 пациентов. Это обеспе- чивает 95%-ную вероятность выявления конкретного явления с частотой возникнове- ния 1:3000 (необычное или редкое). Обычно для того чтобы обратить внимание на сигнал или помочь в оценке проблемы требуется несколько явлений. Когорта, вклю- чающая 3000 пациентов, обеспечивает вероятность выявления отдельного явления с частотой возникновения 1:1000 на уровне 95% (см. Приложение 3). Для значимой оценки необходимо выявить как минимум три явления. Следовательно, цель должна быть более высокой – 10 000 пациентов. В то же время выявление одного серьезного явления может иметь клиническое значение. Если проводится сравнительное исследо- вание, потребуется большее число пациентов, если исходная частота возникновения определенного явления в сообществе будет высокой (как в случае диареи) и целью является выявление статистически значимых различий между сравнительными случа- ями (компараторами). Возможно, потребуется большее число пациентов z для установления различий между пациентами, получающими определенные лекар- ственные средства (напр., АРВ), и другими пациентами; и z для установления различий между пациентами, имеющими и не имеющими других проблем со здоровьем, напр., неполноценное питание. Учитывая приведенные выше факторы, а также зачастую сложные проблемы, связан- ные с клиническим уходом за больными ТБ, некоторые из которых могут иметь, напри- мер, ВИЧ/СПИД, желательно стремиться к тому, чтобы когорта включала 15 000–20 000 пациентов. Существуют программные пакеты, которые можно использовать для расчета размера выборки, а также для статистического анализа. Пакет CDC Epi InfoTM, который можно скачать бесплатно (www.cdc.gov/epiinfo), включает калькулятор размера выборки (“StatCalc”) и другие функции для статистического анализа. 4.2 Отбор пациентов 4.2.1 Логистика Необходимо принять решение о том, где выбирать пациентов для программы и где про- водить мониторинг: z Пациентов можно выбирать во всех медицинских учреждениях, участвующих в про- тивотуберкулезном лечении. z Пациентов можно выбирать в определенных медицинских учреждениях, репрезента- тивных для всей страны, которые являются участками для мониторинга. z С практической точки зрения участки для мониторинга можно выбирать там, где имеется хорошая инфраструктура, условия и системы учета (ведения документации). 4.2.2 Начало мониторинга Мониторинг пациентов необходимо начинать с момента начала лечения. Субъектами могут быть пациенты, для которых была изменена схема лекарственного лечения. Pharmaco_TB_R.indd 20 23.09.14 20:44 21E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ Нельзя включать пациентов, которые уже получили какую-то часть устойчивого курса лечения, поскольку это может внести систематическую ошибку или внешние факторы в анализ. 4.2.3 Подгруппы, представляющие интерес Дети: Для определения любых рисков или факторов риска, специфических для детей, потребуется мониторинг за всей группой потребителей, с тем чтобы провести сравне- ние между детьми и взрослыми в когорте. Пациенты, имеющие ВИЧ/СПИД или другое специфическое сочетанное заболевание: Для определения любых факторов риска, специфических для пациентов, имеющих ВИЧ/ СПИД или другое специфическое сочетанное заболевание, потребуется мониторинг за всей группой потребителей, с тем чтобы провести сравнение с членами когорты, у кото- рых нет ВИЧ/СПИДа или другого заболевания, представляющего интерес. Беременность: Если единственным интересом при проведении мониторинга является исход для беременных женщин, в таком случае пациентов можно выбирать только среди женщин детородного возраста. 4.3 Идентификация пациентов Очень важно обеспечить точную идентификацию пациентов. Неточная идентифика- ция приведет к двойному вводу в базу данных и, следовательно, к завышению числа субъектов в когорте и неточной статистике и к трудностям в ходе последующего наблюдения. 4.4 Другие необходимые данные о пациентах z Дата рождения (предпочтительно) или возраст на момент получения лечения. z Пол. z Вес и рост для расчета индекса массы тела (ИМТ). z Клинический идентификационный номер файла или карты пациента. 4.5 Исходные данные z История значимых заболеваний (напр., заболеваний печени или почек). z Другое медицинское состояние на момент лечения (напр., анемия, ВИЧ/СПИД). 4.6 Контрольные и сравнительные случаи 4.6.1 Сравнительные когорты Программа КНП, включающая две (или более) схемы противотуберкулезного лече- ния, назначаемого пациентам из одной группы, и учитывающая смену препаратов, позволяет получить полезное сравнение между назначаемыми лекарственными сред- ствами. Сравнение можно проводить между двумя схемами лечения в двух группах из одной популяции за один и тот же период или между последовательными схемами лечения у одних и тех же пациентов, которым поменяли препараты или схемы лечения. Поскольку пациенты в различных когортах не являются строго контрольными случа- Pharmaco_TB_R.indd 21 23.09.14 20:44 22 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ями, сравнение необходимо проводить осторожно, учитывая вероятное присутствие внешних факторов. 4.6.2 Сравнительный период до лечения Важно иметь возможность для дифференциации между исходной заболеваемостью в когорте и НЛР, которые могут быть обусловлены лечением. По этой причине все каса- ющиеся здоровья клинические явления (в том числе обусловленные ТБ), которые имели место в предыдущем месяце, рекомендуется записывать как «контрольные» явления. Если посещение пациента проводится с целью его оценки для назначения лечения, пациенту необходимо дать тетрадь для регистрации любых явлений за период, предше- ствующий началу лечения. 5. Получение данных 5.1 Данные о приеме противотуберкулезных препаратов В анкету должны записываться следующие данные, которые затем вносятся в базу данных. 5.1.1 Данные о лечении z Название каждого лекарственного средства (предпочтительно фирменное название). Для каждого лекарственного средства следует использовать стандартные сокраще- ния, напр., H для изониазида и E для этамбутола. Также следует записывать фирмен- ное название и номер партии, если указаны (см. Приложение А, таблицу 4.1). z Для быстрого заполнения анкет КМЯ можно записывать стандартные сокращения для схем лечения; напр., HRZE в интенсивной фазе или HR в фазе продолжения (см. Приложение А, таблицу 4.2). z Общую суточную дозу следует записывать для каждого лекарственного средства или если записывается только схема лечения. Следует записывать использование комби- нированных препаратов с фиксированной дозировкой (КФД). z Дата начала лечения для каждого лекарственного средства или схемы. z Дата отмены или прекращения приема любого лекарственного средства или схемы лечения. В случае временного прекращения приема какого-либо или всех лекарственных средств следует записывать дату прекращения и дату возобновления приема препаратов. 5.1.2 Данные о приверженности лечению z Записывать данные о приверженности (принято > 80% доз или ≤ 80% доз). 5.1.3 Причины прекращения противотуберкулезного лечения Причины прекращения противотуберкулезного лечения кодируются следующим обра- зом: 1 – нежелательное явление; 2 – плохая приверженность; 3 – курс завершен; 4 – пла- новое прерывание; 5 – плановое изменение лекарственной схемы; 6 – больше не требу- Pharmaco_TB_R.indd 22 23.09.14 20:44 23E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ ется; 7 – неудачное лечение; 8 – беременность; 9 – лекарственные средства отсутствуют; 10 – стоимость; 11 – решение пациента; 12 – пациент умер; 13 – утрачен контроль за пациентом; 14 – другое (указать). 5.1.4 Эффективность z Состояние пациента улучшилось, как ожидалось? Да или Нет. z Если состояние пациента не улучшилось, как ожидалось, записать комментарии. 5.2 Параллельно назначаемые лекарственные средства Необходимо перечислить все лекарственные средства, принимаемые в течение корот- кого или длительного времени в ходе противотуберкулезного лечения, в том числе вакцины. Стандартные сокращения для АРВ, которые иногда назначаются парал- лельно, можно найти в документе A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines (Практическое руководство по фармаконадзору за антиретрови- русными препаратами) (с. 97-98 на сайте apps.who.int/medicinedocs/documents/s16882e/ s16882e.pdf). Для каждого параллельно назначаемого лекарственного средства необходимо записывать: z название лекарственного средства; z любое традиционное лекарственное средство (средства) (Да или Нет); z показание для применения; z дозу и частоту приема; z дату начала приема; если лекарственное средство принимается длительное время и точная дата неизвестна, записать «длительное время»; z дату прекращения приема (если прием не прекращен, записать «продолжает»). Следует отметить, принимались или не принимались традиционные лекарственные средства, поскольку многие пациенты могут не знать названия традиционного лекар- ственного средства, которое они принимали. Многие такие лекарственные средства включают ряд неточно сформулированных ингредиентов, причем различного качества и количества, а для обозначения самых различных препаратов может использоваться схожее название. Если анализ результатов не указал на какое-либо важное явление, свя- занное с использованием традиционного лекарственного средства, в таком случае для уточнения проблемы потребуется специальное исследование. Однако если сотрудники программы КМЯ и клинические работники считают, что пациенты должны знать о тра- диционных лекарственных средствах, которые хорошо известны и часто применяются, их можно записать. Это придаст некоторую степень конкретности, однако решение о такой записи должно приниматься на местах. Вакцины следует записывать как параллельно назначаемые лекарственные средства, поскольку они могут иметь нежелательное взаимодействие с лекарственными средства- ми. Кроме того, следует отметить, что реакция на вакцины у пациентов с подавленным иммунитетом, имеющим ВИЧ/СПИД или другие тяжелые заболевания, может быть непредсказуемой. Pharmaco_TB_R.indd 23 23.09.14 20:44 24 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 5.3 Принципы сообщения о явлениях В последние десятилетия хорошо задокументированы различные НЛР на противоту- беркулезное лекарственное лечение (Приложение 5). В то время как они хорошо известны многим клиническим работникам, необходимо подчеркнуть, что следует записывать все нежелательные явления, а не только подозреваемые НЛР. Клинические работники или те, кто вносит записи, не должны высказывать своего суждения о причинно-следственных связях. Такие явления необходимо вносить в форму начала лечения и в форму анализа лечения (Приложения 6 и 7). При этом следует использовать обычные клинические термины или описания и не пытаться использовать официаль- ную терминологию о нежелательных явлениях или реакциях (см. раздел E.9). Затем такие термины вводятся в базу данных в соответствии с их определениями. Любое иное использование одного и того же термина, не классифицируемого как «опреде- лен», будет вноситься с примечанием «не определен». 5.3.1 Нежелательные явления Клиническим работникам или тем, кто вносит записи в форму КМЯ, рекомендуется записывать явления, а не подозреваемые реакции, поскольку всегда имеются непредви- денные или нераспознанные НЛР. Если сообщаются только подозреваемые реакции, та часть реакций, которые являются неожиданными либо нераспознанными, вероятнее всего, не будут выявлены и сообщены. 5.3.2 Клинические явления Необходимо фиксировать все клинические явления, развивающиеся у каждого из паци- ентов. К их числу относится также непреднамеренное улучшение течения сопутствую- щей патологии (благоприятные явления), а также нежелательные явления. 5.3.3 Сравнительный период до лечения Необходимо записать все явления, имевшие место в период до лечения. Если пациенты вели дневник явлений в связи с их здоровьем до начала противотуберкулезного лечения, такие явления необходимо записать. В некоторых программах здравоохранения паци- ентам выдают тетради для записи всех явлений в связи с их здоровьем с указанием даты, а также просят записывать такие явления в конце каждого дня. Если дневники пациен- тами не ведутся, такую информацию о последних медицинских явлениях следует запи- сать со слов пациента, или же, если пациент посещал клинику в связи с определенным явлением (явлениями) (напр., малярия), можно использовать записи из клиники. Такие контрольные явления должны записываться в форму начала лечения. Длительность срав- нительного периода должна определяться клиническими работниками. Если имеются хорошие клинические записи и пациенты способны вести дневники здоровья, в таком случае желательно, чтобы период составлял один месяц или более. 5.3.4 Анализ лечения Во время последующих посещений любые новые явления или данные об ухудшении предыдущего состояния за период после начала лечения следует записывать в форму анализа лечения. Pharmaco_TB_R.indd 24 23.09.14 20:44 25E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ 5.4 Виды явлений Медицинским специалистам или тем, кто вносит записи в документы СЕР, следует реко- мендовать записывать следующие виды явлений: z все новые явления, даже незначительные; z изменение состояния, которое было ранее; z аномальные изменения результатов лабораторных тестов по сравнению с предыду- щим осмотром; z отсутствие эффективности; z госпитализация или продление срока госпитализации с указанием даты и причины; z первое наблюдение беременности любого срока; z грудное вскармливание ребенка матерью, получающей противотуберкулезное лече- ние (воздействие через грудное вскармливание); z травмы (несчастные случаи); z все случаи смерти с указанием даты и причины; z возможные случаи взаимодействия: — Включить фармацевтические препараты и традиционные лекарственные средства. — Не забыть гормональные противозачаточные средства и алкоголь. — Учитывать возможное взаимодействие между продуктами питания и лекарствен- ными средствами. 5.5 Регистрация данных о явлениях Обычно требуется простое описание всех явлений. Такое описание явлений в последу- ющем проверяется клиническим аналитиком с использованием стандартной термино- логии для описания нежелательных явлений. Клиническому работнику не нужно знать стандартную терминологию или делать на нее ссылку. 5.6 Формы сообщений (анкеты) Для текущего мониторинга используются две анкеты (Приложения 6 и 7). Форма нача- ла лечения (Приложение 6) служит для записи данных о пациенте, о его состоянии в прошлом, имеющем значение, о любом текущем лечении и назначенном противотубер- кулезном лечении, о сопутствующих заболеваниях, лабораторных результатах и о любых явлениях, которые имели место в течение контрольного периода до начала лечения. Форма анализа лечения (Приложение 7) служит для записи любых явлений, которые имели место или по-прежнему присутствуют по сравнению с предыдущим анализом. При каждом последующем контрольном посещении необходимо заполнить новую анкету с результатами контрольного посещения. Устойчивое явление можно запи- сать в несколько анкет, однако при анализе оно не может учитываться дважды, за исключением случаев, когда оно исчезло, а затем повторилось позднее (напр., реци- Pharmaco_TB_R.indd 25 23.09.14 20:44 26 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ див ТБ). Повторная запись такого явления позволяет вносить информацию об исхо- де в базу данных. Если во время последующего контрольного посещения женщина сообщает о своей беременности, эту информацию можно записать в форму кон- трольного посещения. Анкеты могут быть адаптированы для местных условий, в частности они должны иметь соответствующий логотип и составляться на местном языке. Несмотря на то что фор- мат анкет можно адаптировать с учетом местных предпочтений, поля для записи дан- ных должны оставаться неизменными. Это позволит агрегировать данные по регионам или странам для достоверного сравнения. Международное агрегирование данных также позволит выполнить более точный статистический анализ, используя большие массивы данных для объединенных когорт. 5.7 Запись данных Противотуберкулезные клиники и другие медицинские учреждения, занимающиеся лечением больных ТБ, зачастую ощущают нехватку средств и перегружены работой. По этой причине критически важно исключить дополнительную нагрузку на клинических и других медработников в клиниках. Для этого можно использовать данные, которые обеспечат: z выявление факторов риска развития тяжелых реакций. Это позволит лучше подби- рать лекарственные средства для отдельных пациентов и избежать тяжелых НЛР, требующих больших затрат; z раннее выявление ранее неподтвержденных НЛР, что позволит проводить профи- лактическую работу для минимизации последствий таких проблем среди данной группы пациентов и неблагоприятной огласки, которая может последовать в слу- чае позднего подтверждения реакции; z измерение сравнительной безопасности различных лекарственных средств и схем лечения. 5.7.1 Планирование z Администраторы и руководители программ должны понимать такие преимущества и обеспечивать средства для проведения адекватного фармаконадзора. z КМЯ позволяет получать необходимые данные лучше, чем система представления спонтанных сообщений, причем относительно быстрее. 5.7.2 Запись данных При использовании КМЯ данные обычно записываются из документов после каждого посещения пациента. Если клиники имеют адекватную систему для записи явлений, это можно делать по результатам мониторинга противотуберкулезного лечения. Для этого может потребоваться запись типов явлений, которые обычно не регистрируются (см. требования к записи явлений в разделе E.1). Клинических сотрудников необходимо обу- чать тому, как вести такую более сложную систему учета (записи), и, кроме того, они должны понимать, что этот процесс выходит за рамки рекомендаций, которые часто включаются в руководящие документы, и записывали только минимальный объем важ- ных данных. Необходимо записывать данные обо всех явлениях. Pharmaco_TB_R.indd 26 23.09.14 20:44 27E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ z Запись данных из дневника пациента необходимо делать в присутствии пациента. Это также дает возможность для уточнения значения каждой записи. z Запись данных из имеющихся документов необходимо делать сразу же после кон- сультирования пациента. z Запись данных должен делать медицинский специалист, знающий клиническую терминологию (напр., медсестра), причем такой специалист должен быть обучен и нанят для выполнения такой работы (его должность называется «регистратор данных»). z На участках, где имеется компьютерная система учета данных, данные можно запи- сывать или извлекать в электронном формате. Настоятельно рекомендуются цифро- вые системы учета данных, поскольку они облегчают хранение и доступ. Если клинические записи являются неадекватными для извлечения необходимых дан- ных, местный рабочий процесс можно адаптировать, с тем чтобы клинические работ- ники не выполняли экстенсивную работу по записи данных, и (или) можно оказывать поддержку с учетом местных условий. Все это необходимо делать, консультируясь с кли- ническими работниками. Некоторые возможности включают: z запись неклинических данных (напр., идентификационного номера пациента и демо- графических данных) вспомогательным персоналом, в то время как клинические данные записываются клиническими работниками: z запись неклинических данных вспомогательным персоналом и запись клинических данных, получаемых устно от клинического работника во время консультаций, обу- ченным регистратором данных; z запись всех данных о лекарственных средствах фармацевтом или его помощником; z опрос пациентов обученным вспомогательным работником во время ожидания при- ема у клинического работника. Для этого можно разработать стандартные перечни контрольных вопросов, с тем чтобы те, кто проводит интервью, не упустили важных вопросов. Если рабочая нагрузка в клинике не позволяет справиться с ведением текущих записей, в таком случае мониторинг можно рекомендовать только в определенные часы работы клиники, напр., каждое утро или в специальные дни недели, по вторникам и по четвер- гам, или для первых 20 пациентов ежедневно. 5.7.3 Анкеты для сбора данных Необходимо рассмотреть возможность для распечатывания анкет в виде блока листов самокопировальной бумаги, учитывая следующее: z Для двух анкет потребуются отдельные блоки листов. z Желательно, чтобы блоки листов имели цветовое кодирование. z Формы должны быть максимально привлекательными и профессиональными. Это говорит о том, что система организована профессионально и способствует выполне- нию требований программы. Pharmaco_TB_R.indd 27 23.09.14 20:44 28 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ z После заполнения форм в клинике верхняя форма должна быть направлена коорди- натором КМЯ в клинике в ЦФН для обработки данных, а копия-дубликат должна оставаться в медицинском учреждении в карточке больного, если это возможно, или в другом оговоренном месте. z Необходимо разработать стандартную операционную процедуру (СОП) для сбора, хранения и отсылки форм. Наличие СОП и должного контроля за ее при- менением: — снизит вероятность потери форм; — обеспечит хранение копий анкет в медицинском учреждении для справки; — обеспечит передачу анкет в ЦФН вскоре после их заполнения и предоставление менеджеру данных в программе КМЯ возможности для инициирования провер- ки анкет контрольного посещения, которые не поступили вовремя. 5.8 Частота и длительность мониторинга 5.8.1 Текущий мониторинг z Частота записи данных мониторинга будет зависеть от обычного графика оценки и последующего наблюдения в клинике. z Если пациентов просят приходить ежемесячно или через другие промежутки време- ни, в таком случае явления необходимо записывать во время таких плановых посе- щений – в форму анализа лечения. z Изменения такой процедуры могут быть согласованы в рамках консультаций между группой по КМЯ и группой клинических специалистов. Необходимо учитывать местную политику в отношении заполнения анкет в ходе неплановых посещений при обострениях. В таких обстоятельствах рекомендуется не заполнять анкеты, а попы- таться установить и записать явления, которые имели место в этот период, во время последующих плановых посещений. 5.8.2 Завершение текущего мониторинга z Программа мониторинга должна продолжаться, пока не будет набрана согласован- ная по размерам когорта и не будет завершен мониторинг пациентов до окончания курса лечения. z Данные мониторинга должны анализироваться и проверяться регулярно, предпо- чтительно не реже чем раз в 3 месяца. Это позволит выявить тенденции и конкрет- ные рассматриваемые проблемы (напр., определить исход в случае тяжелой ток- сичности). z Учитывая возможность появления поздних реакций, текущий мониторинг рекомен- дуется проводить в течение всего периода лечения отдельных пациентов, даже если такой период очень длительный. 5.8.3 Расширение программы мониторинга Существует несколько причин, обусловливающих потребность в расширении програм- мы мониторинга. Если необходимо получить дополнительную информацию об опреде- Pharmaco_TB_R.indd 28 23.09.14 20:44 29E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ ленных подгруппах в когорте, может быть принято решение о расширении такой про- граммы с целью увеличения числа пациентов в таких подгруппах и тем самым улучше- ния статистического анализа. Это может касаться, например, следующих аспектов: z Пациенты, имеющие конкретные сопутствующие заболевания, представляющие осо- бый интерес, напр., ВИЧ/СПИД и гепатит. Это расширит возможности для выявле- ния взаимодействия между препаратами, используемыми при различных заболева- ниях, и получения большего объема данных об исходе лечения для пациентов. z Дети: для более четкого определения НЛР и факторов риска, касающихся конкретно детей. Если число детей в первоначальной когорте небольшое, сравнение с взрослы- ми пациентами в когорте будет неоднозначным. z Сравнение безопасности различных схем лечения. z Женщины детородного возраста: в такой группе может потребоваться расширенный мониторинг для регистрации большего числа беременных женщин, получающих лечение, и последующей оценки исхода. 5.8.4 Пациенты, не посещающие клинику Необходимо наладить хорошую координацию между группой по КМЯ и клиническими медработниками с целью получения информации о любых явлениях, касающихся паци- ентов, которые не способны передвигаться и не могут посещать клинику, были госпита- лизированы, умерли или за которыми был утрачен контроль по другим причинам, в том числе информации о тяжелых или серьезных НЛР. Для облегчения этой работы необхо- димо разработать СОП. 5.9 Как и куда направлять заполненные анкеты Заполненные анкеты следует направлять в национальный или региональный ЦФН, а в их отсутствии в подразделение по КМЯ национальной программы по ТБ (НПТ) в уста- новленном порядке. Указанные учреждения выполняют оценку явлений и ввод инфор- мации в базу данных. В каждом медицинском учреждении, от больниц до сельских медпунктов, необходимо планировать способ отсылки анкет и разрабатывать СОП. Сельским медпунктам, воз- можно, следует направлять свои сообщения в районные больницы, а районным больни- цам – в опорные больницы, которые затем перенаправят их в ЦФН. В зависимости от местных обстоятельств могут использоваться другие способы. Необходимо определить соответствующую систему коммуникации и информировать об этом всех участников. Кроме того, необходимо обеспечить безопасное хранение анкет, с тем чтобы исключить доступ посторонним лиц. Также необходимо определить периодичность направления сообщений, напр., еженедельно, и назначить лицо, ответственное за проверку прохож- дения анкет по всей цепочке (напр., оперативного координатора). Для этого также необ- ходимо разработать СОП и довести его до сведения всех участников. 5.10 Увязка документации При наличии системы увязки документации такую систему можно использовать для пополнения или проверки информации, включаемой в анкеты для КМЯ. Это методика поиска различных медицинских баз данных в электронном режиме на основе использо- Pharmaco_TB_R.indd 29 23.09.14 20:44 30 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ вания уникальных идентификаторов пациентов. Такие идентификаторы (или нацио- нальные медицинские номера) должны использоваться по всей стране, что обеспечива- ет возможность поиска в государственных реестрах свидетельств о смерти и регистрах заболеваний. Идентификационный номер пациента должен включаться в сведения о пациентах в когортной базе данных. Примеры баз данных, где можно проводить поиск с использованием идентификаторов пациентов: z реестр свидетельств о смерти, z регистр врожденных пороков развития, z регистры раковых заболеваний, z другие специализированные регистры, напр., больных ТБ или СПИДом. В отсутствии национальных идентификаторов можно использовать другие имеющиеся идентификационные номера (напр., номера больниц), которые вносятся в данные для когорты пациентов. Это позволит использовать такие номера для поиска в регистрах больниц (напр., клиник вузов) или других учреждений, которые ведут регистры пациен- тов (или заболеваний). 6. База данных для КМЯ 6.1 Выбор базы данных CemFlow Центр мониторинга в Упсале (UMC) разработал CemFlow, инструмент для ввода дан- ных в онлайновую базу данных, которую этот центр ведет для КМЯ. В условиях отсутствия надежного подключения к Интернету или широкополосной связи этот инструмент позволяет вводить данные в режиме офлайн. Данные можно подгружать в базу данных КМЯ при условии наличия хорошей связи. При использовании CemFlow применимы те же принципы что и в системе VigiFlow, используемой для системы представления спонтанных сообщений (см. раздел C.10). Помимо преиму- ществ, перечисленных для VigiFlow, особое значение имеют следующие функции: z CemFlow обеспечивает ввод когортных данных, а также явлений. z CemFlow также обеспечивает программы для стандартного сравнения данных и ста- тистического анализа, которые, как было определено, являются очень важными для данных КМЯ. z CemFlow имеет важные встроенные технологии, включая терминологию явлений для КМЯ. Они необходимы для работы в Программе сотрудничества ВОЗ. z CemFlow включает экран Оценка (Assessment), который показывает все элементы данных, необходимые для оценки взаимосвязи. Это обеспечивает стандартизиро- ванную оценку взаимосвязи между явлениями, обусловленными лекарственными средствами. z CemFlow предназначен для использования с анкетами КМЯ. z Использование CemFlow позволяет агрегировать данные на международном уровне и делать достоверные и ценные сравнения. Pharmaco_TB_R.indd 30 23.09.14 20:44 31E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ z Такие агрегированные данные также позволяют проводить более достоверный анализ и более точно определять сигнал благодаря извлечению информации из данных. z CemFlow содержит раздел документации, включающий анкеты и инструкции по их применению. При наличии подключения к Интернету: z Можно использовать реляционную базу данных типа Microsoft Access, что требует определенных знаний. z Специализированные базы данных можно программировать с помощью такого про- граммного пакета, как SAS©. Для этого требуется специалист, хорошо знающий этот программный пакет. 6.2 Элементы и поля данных 6.2.1 Что такое элементы и поля данных Поля, используемые в базе данных, должны обеспечивать ввод всех элементов данных, включаемых в анкеты. Некоторые данные из анкет требуют применения словарных тер- минов и кодов, а также оценки взаимосвязи (см. раздел G). 6.2.2 Демографические и идентификационные данные пациента Медицинское учреждение z район z лечебное подразделение z клиницист (клинический работник) или клиническая группа z номер медицинской карточки пациента z место проведения опроса (напр., медицинское учреждение, на дому, по телефону). Пациент z имя, фамилия z особый идентификационный номер z адрес и контактная информация z контактный номер телефона z пол z дата (предпочтительно) или год рождения или возраст при отсутствии даты рождения z вес и рост z состояние беременности, если применимо. Pharmaco_TB_R.indd 31 23.09.14 20:44 32 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Идентификационные номера пациентов Обычно используется два или более идентификационных номеров пациентов, что позволяет точно идентифицировать каждого пациента. Это исключает путаницу при установлении личности пациентов в базе данных и правильное отнесение данных к определенным пациентам. Использование идентификационного номера также позволя- ет точно отслеживать номера в когорте и тем самым статистические данные, получае- мые из базы данных. Особый национальный идентификационный номер Желательно использовать особый идентификационный номер. Многие страны имеют такой особый номер, который присваивается человеку и используется в административ- ных целях. Если такой номер имеется, его необходимо использовать, поскольку он позволяет точно идентифицировать пациентов и правильно увязывать документацию. Такой номер остается неизменным независимо от того, какое учреждение пациент посе- щает для лечения. В идеальном случае для этого рекомендуется использовать нацио- нальный медицинский идентификационный номер. Если такой номер отсутствует, можно использовать другую форму национальной идентификации, напр., номер наци- онального удостоверения личности или свидетельства о рождении. Решение об исполь- зовании конкретного идентификационного номера принимают администраторы наци- ональной программы. Номер медицинской карточки (файла) Номер медицинской карточки – это номер, который используется для ведения медицин- ской документации в медицинских учреждениях. Он может быть отдельным в каждом больничном или медицинском учреждении, посещаемом пациентом. Этот номер необ- ходим для быстрого поиска (медицинских) документов пациента и для последующих запросов. z Оба номера должны вноситься в анкеты. z При проведении анализа и передаче информации внутри страны идентификацион- ные номера следует использовать без указания личных данных, что помогает сохра- нить личность пациента и обеспечить неприкосновенность частной жизни. Идентификационные номера не указываются в публикуемых данных. 6.2.3 Лекарственное средство (средства) z название: фирменное или непатентованное; фирменное название иногда полезнее; z показание для применения: противотуберкулезное – указать для лечения или профи- лактики; z приверженность (при противотуберкулезном лечении); z дозировка: общая суточная доза (или количество доз в сутки) и число дней в неделю, когда препарат принимается; z дата начала лечения; z дата прекращения или прерывания лечения; Pharmaco_TB_R.indd 32 23.09.14 20:44 33E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ z дата уменьшения дозировки; z дата повторного назначения лекарственного средства (если это имеет место); и z параллельно назначаемые лекарственные средства с указанием способа приема, даты и показаний. 6.2.4 Явления z описание явления (открытое текстовое описание) z дата наступления z эффект отмены лекарственного средства z эффект повторного назначения лекарственного средства (если это имеет место) z степень тяжести1 z степень серьезности явления z исход явления (кодируется).2 6.2.5 Контактная информация координатора КМЯ Координатор КМЯ является ключевым специалистом по КМЯ в медицинском учреж- дении; z имя/фамилия z статус (врач, медсестра и т.д.) z номер телефона. 6.2.6 Другие данные Все приведенные выше данные касаются элементов данных, вводимых в анкеты в меди- цинских учреждениях. Другие данные записываются в ЦФН в момент ввода данных и позднее во время оценки явлений. Сюда включают: z номер сообщения. Каждой форме анализа лечения, в которой записаны явления, присваивается номер сообщения, который также вносится в базу данных при реги- страции явлений. Номера сообщений для КМЯ должны увязываться с системой нумерации явлений для ИСНР в ЦФН; z соответствующие термины, выбираемые из словаря клинических явлений, когда такие явления анализируется специалистом, выполняющим оценку; z оценку взаимосвязи. 1 Степень тяжести кодируется как слабая, умеренная или тяжелая (см. также раздел E.9.6). 2 R1 – восстановился/явление исчезло; R2 – восстанавливается/явление исчезает; S – восстановился, но с последствиями; N – не восстановился/явление не исчезло; D – умер; U – неизвестно. Pharmaco_TB_R.indd 33 23.09.14 20:44 34 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 7. Обеспечение максимального уровня информирования о явлениях 7.1 Подготовка условий Во всех фазах планирования и коммуникации с медицинскими специалистами, медработниками и сотрудниками системы здравоохранения важно пытаться вырабо- тать культуру сотрудничества, то есть работать вместе для успешного управления противотуберкулезным лечением, которое должно быть максимально безопасным для пациентов. 7.2 Устранение препятствий при информировании Необходимо учитывать следующие возможности для устранения препятствий: z Своевременно обеспечивать адекватное количество анкет. z Адекватно информировать всех участников о важности и ценности КМЯ и обеспе- чить понимание базовой методики. z Обеспечить заполнение форм таким образом, чтобы свести до минимума любые нарушения нормального течения клинических процедур в медицинском учреждении. z Не запрашивать информацию, которая не является абсолютно необходимой для фар- маконадзора. z Не запрашивать данные, которые трудно найти, напр., номера партий, если эти дан- ные не являются очень важными. Номера партий включаются в анкеты, однако если их поиск и регистрация затруднены, может быть принято программное решение о том, что такие номера регистрировать не требуется. 7.3 Другие медицинские учреждения Пациентам, возможно, необходимо посещать другие медицинские учреждения помимо тех, которые они регулярно посещают в целях противотуберкулезного лечения. Для обеспечения полноты информации о явлениях необходимо собирать сведения о явлени- ях из всех медицинских учреждений. Для этого пациентам рекомендуется выдавать пер- сональную идентификационную карточку или «карточку КМЯ», включая инструкции для других медицинских специалистов о том, как контактировать с обычным медучреж- дением пациента и какие проблемы испытывает пациент, с тем чтобы все эти проблемы были внесены в данные о пациенте и в программу мониторинга. Для этого можно использовать адаптированную идентификационную карточку больного ТБ (см. Приложение 8). Такая карточка должна разрабатываться на местах и составляться на местном языке. 7.4 Обратная связь Наличие хорошей обратной связи с медицинскими специалистами и медработниками способствует хорошему участию. Сотрудники здравоохранения должны регулярно получать информацию из ЦФН или центра КМЯ. Такая информация должна быть Pharmaco_TB_R.indd 34 23.09.14 20:44 35E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ актуальной и полезной для их работы. Важное место могут играть периодические встречи, организуемые для обсуждения результатов. 8. Практические советы и информация 8.1 Не запрашивайте слишком много информации z Чем больше вы задаете вопросов, тем меньше информации вы получаете. z В то время как информирование обо всех явлениях имеет огромное значение, необ- ходимо тщательно взвешивать потребности в получении дополнительной инфор- мации. z Увеличение объема данных ведет к увеличению рабочей нагрузки и затрат. Собирайте только те данные, которые вы будете анализировать. z Некоторые данные лучшего всего собирать в ходе последующего наблюдения, когда можно объяснить потребность в таких данных и проанализировать конкрет- ные проблемы. 8.2 Несерьезные явления Важность включения несерьезных явлений объясняется следующим: z Они могут указывать на скрытую серьезную проблему. z Они могут влиять на приверженность, напр., тошнота. z Если они являются частыми, они могут оказаться более важными для здоровья насе- ления по сравнению с редкими, хотя и серьезными проблемами. z Практическим медработникам зачастую легче регистрировать всех явления, чем запомнить определенные инструкции, а если они их не помнят, они их не реги- стрируют. 8.3 Будьте непредвзятыми z Прогнозы в отношении безопасности, если они основаны только на спонтанных сообщениях, являются ненадежными. z Могут иметь место неожиданные реакции. z Следует избегать предвзятых представлений о безопасности. z Все данные о явлениях следует собирать и анализировать совершенно объективно. 8.4 Неприкосновенность частной жизни Если учитываются основополагающие меры предосторожности в отношении конфи- денциальности, в таком случае пациенты уделяют больше внимания вопросам безопас- ности. Безопасность и конфиденциальность данных являются важнейшими требовани- ями. Другие этические требования не должны исключать проведение КМЯ или снижать уровень его функциональности, поскольку будет неэтично не применять методы, кото- Pharmaco_TB_R.indd 35 23.09.14 20:44 36 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ рые очень важны для оценки безопасности и защиты пациентов. Этические вопросы рассматриваются в разделе M.2. 9. Клинический анализ Клинический анализ включает следующие мероприятия в центре мониторинга: z оценка клинических данных о явлениях и правильное определение терминов для описания явлений; z определение времени до наступления каждого явления; z регистрация данных об отмене и повторном назначении лекарственного средства (если это имеет место); z оценка степени тяжести или серьезности; z проверка исхода каждого явления; z проведение оценки взаимосвязи для каждого явления как первого шага определения причинно-следственной связи. 9.1 Явление, которое фиксируется, должно быть конкретным Например, иногда сообщается о «расстройстве желудка», однако такое описание очень нечеткое. Это может означать расстройство пищеварения, тошноту, рвоту, понос или другие конкретное явление. Часто сообщается о «головокружении», однако это может означать вертиго или обморок, что сильно отличается между собой, поэтому такие недостаточно конкретные термины использовать не следует. 9.2 Определение термина для обозначения явления Специалист подразделения по КМЯ в ЦФН, имеющий клинический опыт (клиниче- ский руководитель КМЯ), должен проанализировать информацию о явлениях, описан- ных в анкетах. Вначале следует принять решение о том, в какую клиническую категорию (категории) (эквивалентно классу проявления болезней или классу системных органов) внести сообщение о явлении (явлениях), напр., пищеварительный или респираторный. Затем необходимо выбрать наиболее подходящий термин из конкретной клинической категории в словаре клинических явлений для КМЯ. CemFlow позволяет получить тер- мины для описания явлений онлайн, которые легко отображать и выбирать. Однако если адекватного термина для сообщаемого явления найти не удается, можно ввести новый термин. При выборе нового термина необходимо выбрать стандартный меди- цинский термин из МКБ-10, другого словаря (напр., MedDRA или WHO-ART) или из учебного пособия или литераторы. Такой дополнительный термин анализируется в процессе ведения словаря и добавляется в словарь, если он принимается, или же может быть использован другой подходящий термин. Определения вводятся по мере необхо- димости. Если CemFlow использовать невозможно, выбранные термины необходимо записать вручную в бланк кодирования для ввода данных в последующем (см. раздел F и Приложение 9). Pharmaco_TB_R.indd 36 23.09.14 20:44 37E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ 9.3 Словарь явлений Словарь явлений Потребность в словаре явлений возникает, поскольку имеющиеся словари представля- ют собой словари реакций, которые касаются системы представления спонтанных сооб- щений о подозреваемых НЛР, а не о явлениях. Важно использовать стандартные терми- ны для сравнения данных между программами КМЯ в различных регионах или стра- нах и (или) в различное время. Конкретный словарь явлений требуется по той причине, что многие явления не являются реакциями. Многие термины для описания явлений отсутствуют в стандартных словарях реакций (напр., WHO-ART и MedDRA). Для определения неожиданных реакций необходимо записывать клинические явления, а не подозреваемые реакции. Для мониторинга явлений при использовании новых лекарственных средств в развива- ющихся странах потребуется большое число новых терминов явлений, которые отсут- ствуют в стандартных (западных) словарях реакций по причине: z использования комбинированных противотуберкулезных лекарственных средств в стандартизированных схемах лечения, в частности в странах с ограниченными ресурсами; z широкого использования различных лекарственных средств в медицинской практи- ке, которые назначаются параллельно с противотуберкулезным лечением, напр., артемизинин-комбинированной терапии при малярии; z наличия различных сочетанных состояний, напр., недостаточности питания или заражения паразитами; z широкого использования традиционных лекарственных средств; z различной этнической принадлежности, рациона питания и условий жизни. Словарь явлений для КМЯ должен быть легко адаптируемым с учетом указанных потребностей. 9.3.1 Структура словаря Термины для описания явлений организованы в виде иерархической структуры пяти уровней, где термины располагаются в виде клинически увязанных групп до самого низкого уровня. Первые три уровня представляют собой термины группировки (клини- ческая категория, анатомическое/функциональное изменение, клиническая подгруппа). Фактически термины явлений вставляются в такие группы в виде терминов первичных явлений и терминов вторичных явлений. Второй термин группировки (анатомическое/ функциональное изменение) включает термин «изменение», поскольку КМЯ не просто регистрирует присутствие явления, но также изменение по сравнению с предыдущим состоянием. Эта структура служит для сопоставления и отображения явлений клиниче- ски значимым образом. Основные клинические категории приведены в Приложении 10. Клинические категории включают смерть, возможное воздействие во время беременно- сти, возможное воздействие через грудное вскармливание и параллельное назначение нескольких лекарственных средств, которые обычно отображаются после автоматизи- рованного сопоставления. Pharmaco_TB_R.indd 37 23.09.14 20:44 38 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 9.3.2 Клиническая и эпидемиологическая ценность словаря Данные о явлениях сортируются по словарным кодам для клинического сопоставления явлений, что позволяет показать структуру заболеваний в когорте. Поскольку связанные явления группируются вместе, сопоставление дает клиническую точку зрения, что является ключом для быстрой идентификации сигнала. Списки сопоставляемых явлений можно представить с показателями частоты для конкретных явлений и для их группировок. Сопоставление явлений за контрольный период дает фоновую картину заболеваемости в сообществе, что можно использовать при оценке явлений, зарегистрированных после начала лечения. 9.4 Ведение словаря Лица, выполняющие клинический анализ сообщений, могут вводить новые термины в страновую базу данных для КМЯ, однако когда сообщения с новыми терминами направляются в UMC, такие новые термины должны быть помечены в целях их рассмо- трения и учета центральным комитетом по стандартизации, который предоставит обратную информацию об утвержденных терминах. Этот комитет будет предоставлять необходимые консультации экспертам ВОЗ по ТБ для определения наиболее оптималь- ных терминов. Словарь можно будет быстро адаптировать с учетом текущих потребно- стей программ мониторинга явлений. Некоторые определения заложены в словаре, и их можно будет добавлять, с тем чтобы термины были максимально конкретными. Что касается терминов в связи с ТБ, определения будут предоставлять специалисты по ТБ из ВОЗ. Любые новые термины для реакций (в отличие от терминов для инцидентов), которые окажутся необходимыми, будут включены в WHO-ART и картированы в MedDRA. Если в словаре MedDRA соответствующих терминов не окажется, будет сде- лан запрос об их включении. 9.5 Степень серьезности Каждое явление должно регулярно фиксироваться либо как несерьезное, либо кодиро- ваться по причинам его градации как серьезное. Стандартными кодами являются: N – несерьезное; H – госпитализация (первичная или продленная); P – постоянная инвалид- ность (нетрудоспособность); C – врожденная аномалия; L – угрожающая жизни; D – смерть (см. Приложение 9). 9.6 Степень тяжести Степень тяжести отличается по своему значению от степени серьезности. Степень тяже- сти отражает интенсивность явления. Пациент может иметь тяжелое явление, не являю- щееся серьезным, напр., зуд. Степень тяжести – это субъективная оценка со стороны пациента и (или) клинического работника. Однако, несмотря на субъективный харак- тер, она остается полезной для идентификации реакций, которые могут повлиять на приверженность. Международно согласованный термин «степень тяжести» отсутствует, в то же время существует градация, принятая для некоторых программ здравоохране- ния ВОЗ и КМЯ, в которой используются термины «мягкая», «умеренная» или «тяже- лая». Центры контроля за заболеваниями в США имеют свою схему градации степени тяжести нежелательных явлений, которую также можно использовать. Эта схема клас- Pharmaco_TB_R.indd 38 23.09.14 20:44 39E. КОГОРТНЫЙ МОНИТОРИНГ КЛИНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ сифицирует нежелательные явления, которые можно измерить по результатам лабора- торных исследований, напр., анемия. 9.7 Исход явления Обычно регистрация исхода (конечного результата) заключается в переписывании исхода из анкеты, однако иногда требуется клиническое суждение, напр., при реги- страции смерти. Исход может записываться следующим образом с указанием соответ- ствующего кода: R1 – восстановился/явление исчезло; R2 – восстанавливается/явле- ние исчезает; S – восстановился, но с последствиями; N – не восстановился/явление не исчезло; D – умер; U – неизвестно (см. также Приложение 7). 9.8 Стандартные операционные процедуры для КМЯ При разработке СОП необходимо учитывать следующее: z что необходимо сделать z кто будет это делать z где это будет делаться z когда это будет делаться z как это будет делаться. Приведенный ниже перечень нельзя считать полным перечнем. В местной ситуации существуют другие задачи и функции, когда СОПы могут потребоваться, если такие задачи и функции выполняются неудовлетворительно (см. также Приложение 11): z распределение и возврат заполненных форм спонтанных сообщений; z распределение анкет КМЯ (для стандартного сопровождения) на участках монито- ринга, управление анкетами на участках (включая безопасное хранение заполненных анкет) и возврат анкет в подразделение по КМЯ; z стандартная регистрация противотуберкулезного лечения (с указанием доз) в фор- мах спонтанных сообщений и анкетах КМЯ. Цель – сделать регистрацию простой и в то же время четкой; z нумерация, заполнение и проверка анкет в клинических центрах; z сопровождение пациентов, не посещающих противотуберкулезную клинику, и реги- страция всех явлений; z для беременных женщин: регистрация данных должна включать информирование матери после рождения ребенка о противотуберкулезном лечении; z долгосрочное сопровождение – наблюдение младенцев в 3 месяца и 1 год; z получение анкет в подразделении по КМЯ, присвоение учетного номера и ввод дан- ных; z проверка в медицинском учреждении в случае неполучения анкет сопровождения для определенных пациентов в ожидаемое время; Pharmaco_TB_R.indd 39 23.09.14 20:44 40 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ z сопоставление и анализ явлений; z анализ данных для особых категорий – серьезные явления, беременность, кормление грудью, смерть, неэффективность – и принятие соответствующих мер; z хорошая коммуникация и координация между сотрудниками КМЯ и ЦФН (если это не одни и те же сотрудники) в центральном офисе и включение реакций, установлен- ных при КМЯ, в национальную базу данных; z клинический анализ явлений; z передача результатов в регулирующий орган, консультативный комитет, медицин- ским работникам, участвующим в программе, и медицинским специалистам в целом. Pharmaco_TB_R.indd 40 23.09.14 20:44 41 F. Обработка данных Данные должны быть точными («выверенными»). Для обеспечения максимально хоро- шего качества данных часто используется процесс валидации. Необходимо обучать опе- раторов, работающих с данными, и осуществлять контроль за их работой до тех пор, пока уровень их мастерства не станет приемлемым. Для выполнения этой требующей точности работы им необходимы хорошие инструменты (хороший компьютер и соот- ветствующая офисная мебель). Они также должны обмениваться мнением и результата- ми, с тем чтобы они ощущали себя важной частью команды. Пользование стандартными форматами позволяет уменьшить количество ошибок. Применение масок ввода позволяет вводить только заранее определенные термины и значения. Рекомендуется использовать ниспадающие списки, а не открытый текст, что ускоряет ввод данных и ограничивает выбор стандартных ответов. Общими примера- ми являются стандартный формат даты (день/месяц/год), ограниченное число цифр – только необходимое (напр., 2 цифры для указания возраста), использование кодов сло- варя лекарств ВОЗ для обозначения лекарственных средств и кодов МКБ-10 для обозна- чения заболеваний, ниспадающие списки для названий больниц и клинических учреж- дений; единицы для обозначения лабораторных значений. VigiFlow и CemFlow, два инструмента, которые были разработаны и поддерживают- ся UMC для управления базой данных фармаконадзора, имеют встроенные функ- ции исключения ошибок и другие указанные выше свойства, способствующие вводу данных. Для систематической проверки вводимых данных можно использовать составление и визуальный контроль списков данных на регулярной основе. Проверка также должна включать обнаружение неправдоподобных дат, записей мужчин под женскими именами и похожих имен (напр., Джо и Джозеф) с одинаковой датой рожденья, которые могут обозначать одного и того же пациента. Некоторые виды таких проверок могут выпол- няться автоматизированно. Кодирование лекарственных средств и болезней: Названия или коды лекарственных средств можно вводить из словаря лекарств ВОЗ; коды МКБ-10 используются для обо- значения болезней, которые записываются как показания для лечения, или болезней, внесенных в медицинскую карту. МКБ также является полезным источником разрешен- ных названий явлений. Эти термины можно найти в VigiFlow и CemFlow, причем коды искать не требуется. Стандартизированная запись данных о явлениях: Использование CemFlow или бланка кодирования работниками, выполняющими анализ, обеспечивает системный и стан- дартный подход при анализе явлений, указанных в анкетах. Использование CemFlow позволяет вводить клинические данные непосредственно в «экран оценки» в ходе про- ведения обзорного анализа. В отсутствии CemFlow полезным инструментом является Pharmaco_TB_R.indd 41 23.09.14 20:44 42 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ бланк кодирования, который облегчает процедуру анализа и записи клинических дан- ных в сообщении. Такой пример приводится в Приложении 9. Бланк кодирования необ- ходимо заполнить до ввода данных. Это ускоряет процедуру ввода данных и уменьша- ет количество ошибок. После заполнения бланка кодирования оператор данных имеет возможность вводить клинические данные, которые записал работник, выполнивший клинический анализ. Сопоставление и обобщение явлений: Сопоставление позволяет обнаружить сигналы на ранней стадии благодаря простому наблюдению за клинической картиной явлений. Этот метод идентификации сигналов является очень чувствительным, и его следует при- менять в отношении всех лекарственных средств и их комбинаций. Сопоставление и поиск сигналов следует рассматривать как обычные функции управления данными и использовать как минимум один раз в месяц в процессе КМЯ. Явления сортируются по кодам словаря явлений (коды распечатки). После распечатки список явлений покажет клиническую картину явлений, которые произошли в местных условиях. Такой список сопоставленных явлений является одним из запрограммированных сообщений CemFlow, и его можно получить на любом этапе. При сопоставлении явлений необхо- димо включать явление, пол, возраст на момент наступления явления, дозу, время до наступления явления (дней, часов или минут), взаимосвязь (кодируется как 1 (опреде- ленная), 2 (вероятная), 3 (возможная), 4 (сомнительная), 5 (неклассифицируемая), 6 (нео- цениваемая); см. раздел G), идентификатор сообщения, смерть и отмену лекарственно- го средства. Профили явлений/рисков могут отображаться графически – они характеризуют частоту явлений в каждой клинической категории или в группах связанных явлений в опреде- ленной категории. Это особенно полезно для сравнения двух и более лекарственных средств или схем лечения. Для составления профиля рисков следует включать только явления, кодируемые как явления, имеющие взаимосвязь 1, 2 или 3. Это дает профиль явлений с вероятной взаимосвязью с лекарственным средством и иллюстрирует факти- ческую картину рисков лучше, чем профиль явлений, который включает все явления, в том числе явления с «сомнительной» взаимосвязью. Другими словами, такой выбор явлений помогает устранить нежелательный «шум». Pharmaco_TB_R.indd 42 23.09.14 20:44 43 G. Взаимосвязь и оценка причинно-следственной связи 1. Исходная информация Определение причинно-следственной связи – это процесс, который начинается с рас- смотрения взаимосвязи между лекарственным средством и явлением. При этом необхо- димо ответить на два отдельных вопроса: z Существует ли убедительная взаимосвязь между лекарственным средством и явлением? z Вызвало ли это лекарственное средство конкретное явление? Можно установить взаимосвязь по одному сообщению о явлении, однако иногда невоз- можно представить четкое мнение по поводу причинно-следственной связи, пока не будет дана оценка некоей подборке таких сообщений или не появятся новые знания. Редко можно дать четкую оценку причинно-следственной связи для отдельно взятых сообщений, даже если они имеют тесную взаимосвязь, и наши оценки основываются на вероятности. Оценку причинно-следственной связи следует рассматривать как проме- жуточную, которая может быть изменена в свете новой информации о явлении или новых знаний, полученных из других источников. 2. Взаимосвязь («объективная фаза») Ниже приводятся факторы, которые необходимо учитывать при оценке взаимосвязи между лекарственным средством и явлением. 2.1 Наступило ли явление до того, как пациент начал принимать лекарственное средство? Это условие может показаться очевидным, однако поступают сообщения, которые его не учитывают, а последующая тщательная проверка показывает, что явление предше- ствовало использованию подозреваемого лекарственного средства и, следовательно, взаимосвязи между явлением и лекарственным средством не было. 2.2 Является ли время до наступления явления правдоподобным (вероятным)? z Вероятно ли, что явление произошло в указанные временные рамки? z Произошло ли оно слишком быстро, чтобы его можно было увязать с конкретным лекарственным средством, если учитывать его фармакологическое действие? Pharmaco_TB_R.indd 43 23.09.14 20:44 44 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ z Принимал ли пациент лекарственное средство длительное время без каких-либо проблем? (После длительного приема реакции могут наступать не сразу, хотя боль- шая часть реакций наступает вскоре после начала приема пациентом лекарственно- го средства.) z При оценке значимости срока приема необходимо учитывать природу явления, напр.: — Для наступления некоторых явлений требуется время (напр., глухота). — Некоторые явления развиваются быстро (напр., тошнота и рвота). — Аллергические реакции после первого назначения лекарственного средства обычно наступают примерно через 10 дней. После повторного назначения они могут наступить сразу же. 2.3 Наступило ли явление после начала приема какого-либо другого лекарственного средства? Если явление наступило вскоре после начала приема другого лекарственного средства, в таком случае надо иметь в виду две возможности: z Явление могло быть вызвано новым лекарственным средством. z Могло иметь место взаимодействие между двумя лекарственными средствами, кото- рое и вызвало явление. 2.4 Наступило ли явление после появления какого-то нового заболевания? Если да, такое явление могло быть обусловлено новым заболеванием. 2.5 Существует ли какая-либо другая возможная причина наступления явления? z Возможно, явление обусловлено заболеванием, в связи с которым пациент получает лечение? z Возможно, явление обусловлено неким другим сопутствующим заболеванием? z Возможно, явление обусловлено приемом какого-либо другого лекарственного сред- ства, назначаемого параллельно? 2.6 Какова реакция на отмену лекарственного средства? z Пациент вылечился? z Состояние пациента улучшилось? z Состояние без изменений? z Состояние пациента ухудшилось? z Реакция на отмену неизвестна? В таком случае необходимо обязательно записать «неизвестно». Pharmaco_TB_R.indd 44 23.09.14 20:44 45G. ВЗАИМОСВЯЗЬ И ОЦЕНКА ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ Если было отменено несколько лекарственных средств и если повторное назначение лекарственного средства считается уместным, повторно следует возобновлять прием только одного лекарственного средства. 2.7 Какова реакция на повторное назначение лекарственного средства? Положительное повторное назначение лекарственного средства означает, что то же самое явление имело место опять после возобновления приема того же лекарственно- го средства. Условия для положительного повторного назначения лекарственного средства: z Пациент выздоровел после первой отмены лекарственного средства. z У пациента развилась та же проблема, когда он возобновил прием того же лекар- ственного средства без приема других лекарственных средств, хотя степень тяжести этой проблемы может оказаться иной. z Пациент выздоровел, когда лекарственное средство было отменено повторно. z Следует отметить, что повторное назначение лекарственного средства не всегда без- опасно для пациента. Однако зачастую повторный прием лекарственного средства носит непреднамеренный характер, поэтому такую возможность должны учитывать те, кто регистрирует и оценивает данные. z Если реакция на повторное назначение лекарственного средства неизвестна, это сле- дует отметить в анкете. 3. Категории взаимосвязи Существует шесть стандартных категорий взаимосвязи между лекарственным сред- ством и явлением. Они соответствуют категориям причинно-следственной связи в Программе международного мониторинга лекарственных средств ВОЗ. Ниже приведе- ны требования для включения явления в конкретную категорию. Не все явления можно легко подогнать под следующие категории; ниже приводятся некоторые исключения. 3.1 Определенная z Явление представляет собой идентифицируемое клиническое или лабораторное явление. z Время между приемом лекарственного средства и наступлением явления является вероятным. (Требование: Необходимо знать даты приема лекарственного средства и дату наступления явления.) z Явление невозможно объяснить сопутствующим заболеванием или каким-либо дру- гим лекарственным средством или химическим веществом. (Требование: Необходимо иметь информацию о других принимаемых лекарственных средствах. В сообщении также необходимо указать, что пациент не принимал других лекарственных средств. Если это неизвестно, в таком случае имеется сомнение и явление нельзя включать в данную категорию.) Pharmaco_TB_R.indd 45 23.09.14 20:44 46 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ z Выздоровление пациента произошло в течение приемлемо возможного периода вре- мени после отмены лекарственного средства. (Требование: Необходимо знать дату отмены лекарственного средства и период времени, за который пациент выздоровел. Если эти даты неизвестны, в таком случае имеется сомнение и явление нельзя вклю- чать в данную категорию.) z То же самое явление наступило после повторного назначения того же самого лекар- ственного средства – без приема других препаратов. (Требование: В сообщении необ- ходимо указать исход повторного назначения лекарственного средства. Если это неизвестно, в таком случае имеется сомнение и явление нельзя включать в данную категорию.) Исключения Острая анафилактическая реакция сразу же после инъекции. Здесь наблюдается очевид- ная прямая взаимосвязь, которую следует характеризовать как «определенную», в то же время обычные параметры для установления взаимосвязи, напр., отмена лекарственно- го средства, здесь неприменимы. В эту категорию также следует включать реакции немедленного типа на другие формы приема (напр., на ингаляцию), равно как и тяже- лые реакции на оральные препараты, которые появляются в течение ожидаемого време- ни наступления фармакологического действия. 3.2 Вероятная z Явление представляет собой идентифицируемое клиническое или лабораторное явление. z Время между приемом лекарственного средства и наступлением явления является вероятным. (Требование: Необходимо знать даты приема лекарственного средства и дату наступления явления.) z Явление невозможно объяснить сопутствующим заболеванием или каким-либо дру- гим лекарственным средством или химическим веществом. (Требование: Необходимо иметь информацию о других принимаемых лекарственных средствах. В сообщении также необходимо указать, что пациент не принимал других лекарственных средств. Если это неизвестно, в таком случае имеется сомнение и явление нельзя включать в данную категорию.) z Выздоровление пациента произошло в течение приемлемо возможного периода времени после отмены лекарственного средства. (Требование: Необходимо знать дату отмены лекарственного средства и период времени, за который пациент выздоровел.) z Препарат повторно не назначался или результат неизвестен. 3.3 Возможная z Время между приемом лекарственного средства и наступлением явления является вероятным. (Требование: Необходимо знать даты приема лекарственного средства и дату наступления явления.) Pharmaco_TB_R.indd 46 23.09.14 20:44 47G. ВЗАИМОСВЯЗЬ И ОЦЕНКА ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ z Исход отмены подозреваемого лекарственного средства неизвестен, пациент мог продолжать принимать лекарственное средство, и конечный результат неизвестен; и (или) z информация об отмене лекарственного средства может отсутствовать; и (или) z явление можно объяснить сопутствующим заболеванием или каким-либо другим лекарственным средством или химическим веществом; и (или) z информация о присутствии или отсутствии других лекарственных средств может отсутствовать. Важно отметить, что случаи «смерти» нельзя кодировать как вероятные, поскольку в этом случае увидеть эффект отмены лекарственного средства невозможно. Если времен- ная взаимосвязь является приемлемо возможной, взаимосвязь со смертью можно коди- ровать как возможную. 3.4 Сомнительная z Явление наступило спустя некоторое время после начала приема, что делает причинно-следственное влияние сомнительным для данного лекарственного сред- ства (для такого вывода необходимо учитывать фармакологию лекарственного сред- ства и природу явления); и (или) z явление наступило до первого приема лекарственного средства; и (или) z лекарственное средство было отменено, и это никак не повлияло на явление с точки зрения ожидаемого клинического выздоровления (это не применимо к некоторым серьезным явлениям, таким как инфаркт миокарда, или явлениям, вызывающим стойкое нарушение); и (или) z если прием лекарственного средства продолжался и явление исчезло, это убедитель- но указывает на непричинную взаимосвязь. 3.5 Неклассифицируемая (или условная) Иногда сообщения не включают достаточных данных для установления взаимосвязи и ожидается получение дополнительных данных. Это временная база данных, и катего- рия для таких явлений будет определена после получения новых данных. 3.6 Неоцениваемая z Явление наступило в связи с неким лекарственным средством, однако данных для оценки недостаточно. z Некоторые данные могут быть противоречивыми или непоследовательными. z Данные в сообщении нельзя пополнить или проверить. Pharmaco_TB_R.indd 47 23.09.14 20:44 48 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Явления, которые трудно отнести в определенную категорию Смерть Взаимосвязь со смертью нельзя кодировать как вероятную или определенную, посколь- ку в этом случае увидеть эффект отмены или повторного назначения лекарственного средства невозможно. Если временная взаимосвязь является приемлемо возможной и другие причины можно исключить, взаимосвязь со смертью следует кодировать как воз- можную. Если время до наступления явления не является приемлемо возможным и дру- гие причины являются очевидными, в таком случае взаимосвязь следует кодировать как сомнительную. В случае сомнений такую взаимосвязь следует кодировать как некласси- фицируемую и ее можно повторно оценить как группу после эпидемиологического ана- лиза. Инфаркт миокарда Многие пациенты выздоравливают после этого явления в процессе эволюции заболева- ния, и, за очень редкими исключениями, выздоровление не является реакцией на отме- ну лекарственного средства. Таким образом, результат «отмены» не является значимым. Для отдельного явления реакция такого типа может кодироваться как «неклассифици- руемая». В случае сочетания схожих явлений этот вопрос помогает прояснить эпидеми- ологическая оценка, как это описано для случаев смерти. Инсульт Некоторые пациенты выздоравливают полностью, некоторые частично, у некоторых остается серьезная степень инвалидности, и некоторые умирают. Все эти конечные результаты являются частью естественной истории болезни, и их невозможно прове- рить путем отмены лекарственного средства. Явление такого типа следует кодировать как неклассифицируемое, используя тот же подход, как и в случае смерти. Острый некроз печени, требующий трансплантации Здесь отмена (и конечно, повторное назначение) лекарственного средства также не имеет значения, поскольку невозможно оценить эффект отмены или повторного назна- чения на тот же орган. Отдельный случай следует кодировать как возможный, если дру- гие причины можно исключить и время до наступления явления является невозможным, или же как неклассифицируемый в случае сомнения – позднее следует провести повтор- ную оценку. Трансплантация почки Если в случае необратимой почечной недостаточности была проведена трансплантация почки, в таком случае применимы те же соображения, что и в случае трансплантация печени, как указано выше. 4. Процедуры установления взаимосвязи Использование CemFlow обеспечивает методологический подход к оценке взаимосвя- зи. Если CemFlow использовать невозможно по причине плохой связи с Интернетом, в таком случае очень полезно использовать бланк кодирования до ввода данных (см. Pharmaco_TB_R.indd 48 23.09.14 20:44 49G. ВЗАИМОСВЯЗЬ И ОЦЕНКА ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ пример в Приложении 9). Если связь с Интернетом плохая или неустойчивая, данные можно скачать из базы данных CemFlow в формате электронной таблицы (MS Excel) и проанализировать локально. Необходимо систематически записывать следующие данные: 4.1 Исход явления Введите код для наиболее подходящего исхода. См. описание в разделе E.9. 4.2 Результат повторного назначения того же лекарственного средства Введите код для наиболее подходящего исхода: N: без повторного назначения; +ve: то же явление повторяется; –ve: явление не повторяется; U: результат неизвестен. 4.3 Клинические данные z Учитывайте сопутствующие заболевания. z Проводите оценку истории болезни, напр., болезнь печени или почек. z Получение того же лекарственного средства (или средств) ранее. Для быстрой проверки после определения взаимосвязи и чтобы не использовать ука- занные ранее исключения: z Нельзя определять взаимосвязь как «определенную», если повторного назначения лекарственного средства не было или если исход повторного назначения неизвестен. z Нельзя определять взаимосвязь как «вероятную», если отмены лекарственного сред- ства не было или если исход отмены неизвестен. z Нельзя определять взаимосвязь как «вероятную», если исход явления неизвестен. z Нельзя определять взаимосвязь как «вероятную», если могут быть другие причины наступления явления. С целью выполнения анализа целесообразно разделить явления на две группы: 1. Реакции: явления, для которых причинно-следственная связь определяется на уров- не определенной, вероятной или возможной и которые в совокупности относят к числу «реакций», поскольку для них предполагается вероятность наличия взаимос- вязи с назначением лекарственного средства (средств). 2. Инциденты (случайные явления): Случайные явления: явления, для которых причинно-следственная взаимосвязь определяется как сомнительная, поскольку их совпадение с назначением лекарственного средства расценивается как случайное. Их следует относить в отдельную группу, поскольку они могут представлять значи- тельную ценность (см. раздел J.4). Pharmaco_TB_R.indd 49 23.09.14 20:44 50 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Явления, которые кодируются как неоцениваемые, необходимо будет проанализировать дополнительно, и их следует исключить из анализа. Явления, которые кодируются как неклассифицируемые, относятся к промежуточной категории, и их оценку следует повто- рить, когда появится дополнительная информация. 5. Причинно-следственная связь («субъективная фаза») Проанализировав параметры в ходе оценки взаимосвязи, далее необходимо ответить на вопрос: «Действительно ли явление было обусловлено лекарственными средствами?» Или другими словами: «Является ли явление реакцией?» Возможно, что между приемом лекарственного средства и наступлением явления име- ется тесная взаимосвязь, однако оно все же не является реакцией, напр., смерть от инфаркта миокарда. На практике оценка взаимосвязи и причинно-следственная связь часто сливаются, осо- бенно когда явление представляют собой хорошо известную реакцию и взаимосвязь является тесной. Эти две фазы имеют место непреднамеренно, тем не менее они долж- ны присутствовать. Однако часто требуется собрать другие сведения о лекарственном средстве, пациенте и явлении для того, чтобы выполнить осознанную оценку таких факторов, которые фак- тически являются внешними по отношению к взаимосвязи между лекарственным сред- ством и явлением. Это методологический подход для оценки сигнала, описанный в раз- деле I. Для причинно-следственной связи используются те же самые категории, что и для вза- имосвязи («вероятная» и т.д.), однако после субъективной оценки внешних факторов категорию, которую определили предварительно при оценке взаимосвязи, возможно, придется изменить. Pharmaco_TB_R.indd 50 23.09.14 20:44 51 H. Особые типы явлений 1. Серьезные явления Данные о серьезных явлениях необходимо направлять незамедлительно специалисту, который занимается клиническим анализом КМЯ в ЦФН, где эти данные можно оце- нить в полной мере и предпринять необходимые действия. Это включает неотложное информирование руководителя НПТ. Для каждого медицинского учреждения необходимо определить свой процесс, с тем чтобы исключить задержку. Национальные органы, регулирующие использование лекарственных средств, часто имеют свои СОП и четко установленные временные рамки для передачи форм с сообщениями о явлениях в случае регистрации серьезных нежелательных лекарственных реакций. Регуляторные требования в отношении систе- мы представления сообщений должны включаться в процедуры для КМЯ. 2. Беременность 2.1 Исходная информация Очень важным аспектом фармаконадзора, в том числе фармаконадзора за противоту- беркулезными препаратами, является получение дополнительной информации о безо- пасности во время беременности, в частности для новых лекарственных средств и лекарственных средств, которые ограниченно назначались в новых группах пациентов. Успех в получении итоговых данных о воздействии во время беременности зависит от интенсивности наблюдения за пациентами. 2.2 КМЯ во время беременности Формы начала лечения и анализа лечения (Приложения 6 и 7) также помогают соби- рать информацию о результатах воздействия противотуберкулезных препаратов во время беременности. Форма анализа заполняется с определенной периодичностью в период беременности женщины, либо во время каждого последующего посещения лечебного учреждения по поводу ТБ, либо в дородовой консультации – в зависимости от местного протокола. Младенца рекомендуется осматривать во время родов или после родов, в 3 месяца и в 1 год. В идеальном случае осмотр педиатра рекомендует- ся проводить в 1 год, чтобы установить возможные серьезные отклонения внутренних органов, напр., сердечную патологию. Осмотр в 3 месяца и 1 год проводят в порядке дополнительной проверки, что позволяет установить некоторые врожденные анома- лии, незаметные во время родов, то есть если такие отклонения не были замечены во время родов, их следует установить позднее. Pharmaco_TB_R.indd 51 23.09.14 20:44 52 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Всех беременных женщин, получающих противотуберкулезные препараты, необходимо регулярно обследовать, с тем чтобы определить исход беременности и состояние здоро- вья младенца. Для каждого участка, где проводится мониторинг, необходимо разрабо- тать свою СОП, для того чтобы каждая беременная женщина регулярно наблюдалась у медицинского работника. Младенцам, рожденным женщинами с ТБ, необходимо назна- чать профилактическое лечение и регулярно привозить на обследование. 2.3 Регистр беременности Беременность представляет собой явление, и ее следует регистрировать как явление во время ввода данных. С этой целью, а также для ввода информации о беременности необходимо создать особую клиническую категорию «Воздействие во время беременно- сти», которая может составить основу регистра беременности. CemFlow создает это автоматически. Регистр беременности должен включать следующие поля: z номер сообщения; z возраст матери; z срок беременности на дату первого получения противотуберкулезных препаратов; z исход беременности, включая выкидыш или мертворождение; z срок беременности на момент родов; z исход для плода или новорожденного. Информация о любой врожденной аномалии должна сразу же передаваться клиниче- скому координатору или специалисту, проводящему анализ для КМЯ в ЦФН, который в свою очередь должен информировать руководителя НПТ. После этого группа специ- алистов проводит дальнейшую оценку и исследование. Специалист, проводящий клинический анализ для КМЯ в ЦФН, должен регулярно про- верять регистр беременности и следить за тем, чтобы все последующие процедуры были проведены или была попытка их проведения. Для этого необходимо разработать СОП. 2.4 Чего можно ждать от КМЯ во время беременности КМЯ проводится для получения сигнала о появлении обычных проблем, которые, без- условно, важнее, чем необычные проблемы, поскольку они больше влияют на младен- цев. Частоту любых врожденных аномалий можно сравнить с обычной частотой таких аномалий в стране или регионе, если такие данные имеются. Отсутствие каких-либо кажущихся врожденных аномалий обнадеживает, однако это не говорит о полной безо- пасности, особенно что касается необычных проблем. Если установлены явления, зна- чимость которых неизвестна, это может сигнализировать о необходимости проведения контролируемого исследования группой специалистов. КМЯ включает регистрацию всех заболеваний и всех схем лекарственного лечения, и их можно анализировать как факторы риска развития врожденных пороков или самопроизвольных абортов или вну- триутробной смерти. Результаты анализа врожденных аномалий должны передаваться Pharmaco_TB_R.indd 52 23.09.14 20:44 53H. ОСОБЫЕ ТИПЫ ЯВЛЕНИЙ для обсуждения в Группу экспертов для анализа безопасности1 (консультативный совет), ЦФН и НПТ. 3. Воздействие через грудное вскармливание Во время последующего наблюдения кормящих матерей, получающих противотуберку- лезное лечение, необходимо спрашивать о том, заметили ли они какие-либо клиниче- ские явления у младенца. Необходимо зафиксировать данные об исходе такого явления для каждого младенца, который мог подвергаться воздействию лекарственных средств через грудное вскармливание. Если таких явлений не наблюдалось, исход необходимо отметить как «воздействия нет». Необходимо указать возраст младенца. В момент ввода данных данные о воздействии через грудное вскармливание необходимо внести в особую клиническую категорию под названием «Воздействие в период кормления гру- дью», что позволит создать регистр с указанием исхода. 4. Смерть Все случаи смерти необходимо отслеживать для того, чтобы определить ее причину, даже если зависимость смерти от лекарственного средства кажется весьма сомнитель- ной. При вводе данных случаи смерти необходимо вводить в клиническую категорию «Умер»; в таком случае у вас будет регистр для регулярной проверки и сопоставления данных обо всех явлениях. Это облегчает процедуру оценки. КМЯ позволяет рассчиты- вать смертность. Это дает особые преимущества, поскольку эти показатели можно использовать для измерения изменений в данных об исходе явлений и позволяют про- водить сравнение между странами. Отличия могут указывать на более высокую эффек- тивность или безопасность. Для получения достоверных сравнений цифры должны быть достаточными. 5. Отсутствие эффективности Отсутствие ожидаемой эффективности всегда следует записывать как явление. Необходимо правильно использовать термины для описания явлений «неэффектив- ность лекарственного средства» и «снижение эффективности лекарства». Причины недостаточной эффективности могут включать следующее: z лекарственное средство не сохраняется в организме по причине рвоты или сильной диареи; z недостаточная приверженность пациента назначенной схеме лечения; z неадекватная доза; z низкое качество лекарственного средства; z фальсифицированное лекарственное средство; 1 Группа экспертов для анализа безопасности (или консультативный совет) представляет собой совет экспертов, который рассматривает важные вопросы безопасности и консультирует ЦФН и регуляторный орган. Состав и роль этого комитета описаны в документе The safety of medicines in public health programmes: pharmacovigilance an essential tool. Geneva, World Health Organization, 2006: p. 38. Pharmaco_TB_R.indd 53 23.09.14 20:44 54 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ z неверно поставленный диагноз; z взаимодействие, снижающее уровень препарата в крови; z лекарственная устойчивость. 6. Отсроченные реакции Некоторые важные и серьезные НЛР могут наступать на поздней стадии или со вре- менем ослабляться, напр., глухота после лечения инъекционными препаратами. В отношении некоторых реакций, которые требуют дополнительной характеристики, руководители программ могут принять решение о продолжении мониторинга за состоянием пациентов без отмены подозреваемого лекарственного лечения, пока не появятся более точные данные, указывающие на естественную историю проблемы, или пока уровень риска для пациентов не станет приемлемым. В последнем случае может быть принято решение о мониторинге таких пациентов после отмены вызыва- ющего подозрение лекарственного лечения, с тем чтобы правильно понять степень обратимости проблемы. Для регистрации изменений по мере развития токсичности могут понадобиться специальные термины и определения явлений. Клинические спе- циалисты должны предложить необходимые термины, которые можно добавить в сло- варь клинических явлений. 7. Сопутствующие заболевания Пациенты могут чаще испытывать определенные НЛР, если у них имеются другие про- блемы со здоровьем – либо вследствие наличия сопутствующих заболеваний, либо вследствие взаимодействия лекарственных средств, используемых для лечения по пово- ду других заболеваний. Примерами сопутствующих заболеваний, которые могут приве- сти к таким проблемам, являются ВИЧ/СПИД, недостаточность питания и малярия. По этой причине сопутствующие заболевания необходимо фиксировать всегда, что позволяет проводить их статистический анализ для определения факторов риска насту- пления определенных явлений. Pharmaco_TB_R.indd 54 23.09.14 20:44 55 I. Идентификация сигнала (Для системы представления спонтанных сообщений, целевых спонтанных сообщений или для когортного мониторинга клинических явлений.) 1. Введение Сигнал определяется как: информация о возможной причинно-следственной связи между побочным явлением и лекарством, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточными (ВОЗ).1 Обычно требуется более одного сообщения. В противном случае, может быть установ- лено несколько схожих явлений, имеющих сильную связь с лекарством («определен- ную» или «вероятную»), но при этом не будет веских данных о том, что такие явления признаются как реакция. Явления, кодируемые как «возможные», могут использовать- ся в качестве вспомогательной доказательной информации. Группа случаев скоропо- стижной смерти, кодируемой как «возможная», является исключением из этого общего правила, и к ним следует относиться серьезно. Иногда сигналом может считаться отдельно взятое явление (определенное или вероятное), которое имеет свою степень тяжести, серьезности или особенность. В литературе может присутствовать одно или два сообщения о явлении, однако этого недостаточно для его валидации и потребуются новые данные для усиления сигнала. Идентификация сигналов в базе данных ЦФН о нежелательных явлениях или подозре- ваемых НЛР (или в другой базе данных) требует тщательного анализа отдельных сооб- щений и явлений. Самым надежным способом идентификации ранее не подозреваемых НЛР является проведение тщательного, информированного, систематического и стан- дартизированного клинического анализа сообщений Центра. Важно выполнить весь процесс – от оценки взаимосвязи до идентификации сигналов, усиления сигналов и передачи полученных результатов. Если сигнал о новом НЛР будет учитываться, данные, включаемые в сообщение (сооб- щения), должны иметь хорошее качество. Для полной оценки взаимосвязи между лекар- ством и явлением необходимо иметь достаточные данные. Для этого необходимо выби- рать только те сообщения, которые указывают на определенную или вероятную взаи- мосвязь. Самые сильные сигналы будут иметь несколько сообщений, указывающих на определенную или вероятную взаимосвязь. Сигнал может быть идентифицирован по одному «определенному» сообщению. Если «определенные» сообщения отсутствуют, для сигнала потребуются как минимум три «вероятных» сообщения. Первые сообще- ния в сигнале с определенной или вероятной взаимосвязью называют «индексными слу- 1 Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a Pharmacovigilance Centre (см. Приложение 1). Pharmaco_TB_R.indd 55 23.09.14 20:44 56 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ чаями». Случаи, кодируемые как «неклассифицируемые» или «неоцениваемые», при расследовании сигнала не учитываются. Необходимо тщательно и регулярно проверять «сомнительные» явления, поскольку они могут содержать скрытые или нераспознанные реакции. Кластер важных схожих явлений может указывать на непредвиденную реакцию, которая не была идентифици- рована на момент проведения клинической оценки. Однако их не следует включать в оценку сигнала, для которого имеются сообщения с определенной, вероятной или воз- можной взаимосвязью, поскольку за отличиями могут скрываться характеристики расследуемого сигнала. 2. Критерии отбора явлений для исследования z Наличие хороших данных. z Явление имеет клиническую актуальность. z Получено несколько сообщений о явлении, указывающих на достоверную и сильную взаимосвязь с лекарством (определенную или вероятную). z Если явление подтверждается, оно представляет достаточную значимость или инте- рес для того, чтобы: — были предприняты регуляторные действия; — были предоставлены рекомендации тем, кто назначает лекарственные средства; — это явление имело научную значимость. 3. Методы идентификации сигнала Существует четыре метода для идентификации сигнала: 1. Клиническая оценка отдельных явлений. 2. Клинический анализ сопоставляемых явлений. 3. Увязка документации. 4. Автоматизированное обнаружение сигнала. 1. Клиническая оценка отдельных явлений Тщательная, регулярная и стандартизированная клиническая оценка отдельных сооб- щений с учетом возможности появления сигнала представляет собой самый быстрый метод идентификации сигнала. В ходе регулярной оценки поступающих сообщений, если специалист по оценке иден- тифицирует явление и считает, что это явление может представлять собой НЛР нового типа, необходимо провести поиск источников с указанием на другие схожие явления, с тем чтобы подтвердить точку зрения. z Вначале необходимо проверить базу данных для нахождения других схожих сообще- ний или клинически связанных терминов. Pharmaco_TB_R.indd 56 23.09.14 20:44 57I. ИДЕНТИФИКАЦИЯ СИГНАЛА z Необходимо проверить библиографические источники для поиска информации об НЛР (Приложения 1 и 5). Надежными библиографическими источниками являют- ся Martindale, The complete drug reference и Micromedex online drug reference. Также полезно проверить справочник для врачей The Physicians Desk Reference (PDR), хотя внесенные в него источники включают перечни данных, предоставляемые фармацевтическими компаниями, и содержат большое число ссылок на возмож- ные неподтвержденные реакции, причем такую информацию часто трудно интер- претировать. z Если ссылка на то, что определенное явление является НЛР, отсутствует, необходи- мо провести его расследование. 2. Клинический анализ сопоставляемых явлений Необходимо проводить регулярный анализ всех явлений в базе данных для определен- ного лекарства (лекарств) (или класса лекарств), напр., ежемесячно. Проведению такого анализа способствует сопоставление (сортировка) явлений с помощью компьютерной программы для получения клинически ориентированной структуры с тем, чтобы можно было увидеть общую клиническую картину явлений, касающихся лекарства или схемы лечения. С этой целью термины для определения явлений сортируют по кодам словаря явлений (см. раздел E.6.2.6). Для того чтобы выполнить сопоставление явлений: z Каждое явление должно иметь соответствующий термин для описания явления, выбранный из словаря явлений, и каждое явление должно быть оценено. Для каждо- го такого термина имеется словарный код («код печати»), который необходимо доба- вить в базу данных с терминами во время ввода данных. Инструмент CemFlow авто- матизирует применение кода. z Словарные термины кодированы таким образом, что при кодировании явлений по коду клинически связанные явления появляются вместе. z Затем явления можно распечатать или показать на мониторе компьютера в виде системной клинической структуры. Это позволяет легко увидеть группы связанных явлений. Например, при исследовании кожной сыпи как возможного сигнала все возможно связанные явления и состояния следует рассматривать вместе, например, дерматит, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, сыпь и эритематозную сыпь. Термины в словаре явлений кодированы указанным клинически релевантным образом. Пример разработки и валидации сигнала можно найти в источнике Coulter DM, Clark DWJ. Disturbance of vision by COX-2 inhibitors. Expert Opinion on Drug Safety, 2004, 3:607.614. При сопоставлении всех явлений в базе данных по клиническим категориям и под- группам с помощью CemFlow помимо общего сопоставления можно получить четы- ре специальных сообщения. Их следует проанализировать на наличие потенциальных сигналов. 1. Параллельно назначаемые лекарственные средства Pharmaco_TB_R.indd 57 23.09.14 20:44 58 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Они приводятся в сообщении вместе с явлениями, о которых поступала информа- ция во время использования этих лекарств. Этот перечень может указывать на вза- имодействие. 2. Регистр беременности 3. Воздействие через грудное вскармливание 4. Умер Этот, возможно, необычный термин используется, чтобы показать, что пациенты умерли по какой-то причине (причины должны быть перечислены) без какого-либо возможного нежелательного воздействия лекарственного средства. Это необходимо для мониторинга явлений, когда регистрация явлений не подразумевает указания причинно-следственных связей. Использование терминов «фатальный» или «смерть» может подразумевать, что смерть была вызвана мониторируемым лекарственным средством или схемой лечения, и этого необходимо избегать, поскольку такое лекар- ственное средство может вызывать страх у пациентов. При регистрации смерти необходимо указывать причину (причины). Причины смерти необходимо сопоставлять внутри категории точно так же, как сопоставляются явления в целом, используя словарный код, с тем чтобы они были объединены в клинически зна- чимые группы. Это позволяет легко показать все клинические картины, связанные со смертью. В отношении всех подозрительных картин, составляющих сигнал, следует применять строгие процедуры валидации. Сигналы о взаимодействии Все лекарственные средства, используемые в связи с мониторируемыми лекарственны- ми средствами или схемами лечения, вводятся в базу данных и указываются в специаль- ном отчете (сообщении) «Параллельно назначаемые лекарственные средства» в момент общего сопоставления. Каждое дополнительное лекарственное средство указывается вместе с явлениями, которые имели место во время применения этого лекарственного средства, что облегчает визуальную идентификацию сигналов о возможном взаимодей- ствии. Это представляет собой запись явлений, которые происходят при приеме более одного лекарственного средства. Существует возможность того, что непредвиденные реакции могли быть закодированы как «сомнительные» и представляют собой неустановленные сигналы. Необходимо регулярно проверять записи таких явлений для обнаружения непредвиденных картин. Если появились непредвиденные картины, их следует рассматривать как сигналы и рас- следовать, как описано в разделе I. 3. Увязка документации Увязка документации зависит от наличия уникального идентификатора для пациентов в системе здравоохранения или в больничных картах. Этот же идентификатор может записываться вместе с информацией о пациенте в когортную базу данных. Его можно будет использовать как инструмент для сбора дополнительных данных о явлении, таких как информация о поступлении в больницу. Этот процесс включает сопоставление идентификаторов пациентов в когорте с идентификаторами пациентов в любых имею- щихся базах данных или регистрах (напр., регистре смерти или поступлений в больни- Pharmaco_TB_R.indd 58 23.09.14 20:44 59I. ИДЕНТИФИКАЦИЯ СИГНАЛА цу). При таком увязывании историй болезни можно, например, увидеть, умер ли паци- ент, а также дату и причину смерти; был ли пациент госпитализирован и его диагноз; была ли у пациента диагностирована болезнь, представляющая особый интерес, для регистрации которой создавался регистр (напр., лекарственно-устойчивый ТБ). Затем результаты такой увязки записываются в документы с регистрацией явлений для пациентов в когорте. Регистрация неожиданно высокой частоты определенного явле- ния (напр., дистонической реакции или поражения печени, установленных на основа- нии диагноза при выписке из больницы) также может представлять собой сигнал. Идентификация сигналов в реальном времени путем клинической оценки при проведе- нии стандартной оценки и регулярном анализе явлений в базе данных для лекарствен- ного средства позволяет обнаружить большинство сигналов раньше, чем при использо- вании автоматизированных методов. 4. Автоматизированное обнаружение сигнала UMC регулярно проверяет базу данных ВОЗ на возможные сигналы, используя для этого передовые методы поиска данных (см. www.who-umc.org/graphics/25294.pdf). Применение автоматизированных методов позволяет усилить сигнал, идентифициро- ванный путем клинической оценки. Они могут идентифицировать сигналы, которые были не замечены во время оценки сообщений и при последующем анализе. Такой ана- лиз проводится по всем ИСНР, полученным во всем мире; следовательно, он дает хоро- шую возможность для обнаружения большего числа сообщений о предполагаемой связи «лекарство-явление». Pharmaco_TB_R.indd 59 23.09.14 20:44 60 J. Оценка сигнала 1. Общий подход Подтверждение сигнала – это процесс постепенного усиления сигнала благодаря полу- чению новых данных фармаконадзора или исследовательских данных. Этот процесс включает анализ имеющихся данных, а также более детальный анализ ваших собствен- ных данных согласно следующим принципам: z анализ другого опыта; z поиск неслучайных характеристик; z сравнение с контрольными явлениями; z анализ фармакологии; z проведение эпидемиологических исследований; z коммуникация и обратная связь. 2. Другой опыт z Поиск аналогичных сообщений в базе данных, связанных клинических явлений в той же клинической категории (КМЯ) или классе системных органов (спонтанных сообщений) – для подозреваемого лекарственного средства, а не просто отдельно взятого термина явления. Также поиск связанных лекарственных средств в одной и той же группировке классификации ATХ. z Также возможен поиск во всемирной базе данных ВОЗ с помощью VigiBase. Вы можете запросить значение информационного компонента (ИК) для комбинации «лекарство – явление» в базе данных ВОЗ в UMC. Это покажет, появлялось ли сооб- щение о конкретной комбинации «лекарство – явление» чаще, чем можно было бы предполагать. Это доступно для пользователей VigiFlow или CemFlow как одного из инструментов анализа. Значение ИК для комбинации «лекарство – явление» можно получить через онлайновый инструмент VigiLyze, предоставляемый центром UMC. z Вы также можете запросить информацию, которой располагают другие националь- ные центры, через электронную сеть VigiMed, координируемую центром UMC. z Поиск аналогичных сообщений в литературе с помощью поисковых инструментов, таких как PubMed или Micromedex. z Послать запрос в фармацевтическую компанию: идентифицировали ли они пробле- му по данным проведенных испытаний или же получали аналогичные ИСНР, и про- сить дать подробные сведения. Идентифицировались ли аналогичные явления в доклинических исследованиях? Идентифицировалось ли это явление или аналогич- Pharmaco_TB_R.indd 60 23.09.14 20:44 61J. ОЦЕНКА СИГНАЛА ные явления в программах КМЯ после поступления лекарственных средств в прода- жу (мониторинг за безопасностью назначаемых препаратов, МНП, или программа IMMP)? 3. Поиск неслучайных характеристик Анализ данных о группе сообщений может показать характеристики, которые не явля- ются случайными; в отсутствие систематических ошибок неслучайные характеристики могут указывать на то, что явления могут быть связаны с лекарственными средствами. Некоторые из приведенных ниже характеристик можно оценить только с помощью КМЯ. Время наступления Группируется ли диапазон времени наступления вокруг некоего определенного перио- да (напр. 5 дней или 3 недели) или же время наступления разбросано во времени произ- вольно? Для подтверждения этого можно использовать таблицу вероятности дожития или анализ долговечности. Анализ долговечности также можно использовать для ана- лиза отличий во времени наступления между пациентами, получающими анализируе- мое лекарственное средство, и пациентами, получающими компаратор (лекарственное средство для сравнения); напр., если явление наблюдается раньше у пациентов, получа- ющих анализируемое лекарственное средство, чем у пациентов, получающих компара- тор, необходимо учитывать эффект «лекарство – явление». Средняя доза Является ли средняя доза существенно более высокой у пациентов, которые имели анализируемое явление, по сравнению с пациентами, у которых это явление не наблю- далось? Средний возраст Отличается ли существенным образом средний возраст пациентов, которые имели ана- лизируемое явление, от среднего возраста пациентов, у которых это явление не наблю- далось? Отличие между полами При сравнении с когортой: отличается ли существенно частота наступления явления у мужчин и у женщин? Одной из причин этого может быть воздействие лекарственного средства. 4. Сравнение с контрольными явлениями Если предполагается, что группа явлений в группе после лечения сигнализирует о реак- ции, частоту следует сравнить с терминами для того же явления по данным до лечения. Более высокая частота для подозреваемого явления в группе после лечения, которая статистически значима, будет указывать на причинную связь с мониторируемым лекар- ственным средством (средствами). Pharmaco_TB_R.indd 61 23.09.14 20:44 62 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Явления, кодируемые как инциденты (не реакции) (см. раздел G.4), показывают фоно- вую заболеваемость и могут использоваться как внутренний контроль. Например, если подозрительные явления показали различные характеристики по сравнению с инциден- тами, это указывает на причинную связь с мониторируемым лекарственным средством (средствами). 5. Фармакология Существует ли вероятный (достоверный) фармакологический механизм, посредством которого лекарственное средство способно вызвать явление? Вызывали ли аналогичную проблему другие лекарственные средства в том же классе, и был ли описан механизм для связанных лекарственных средств? Обратить внимание на то, что для нового лекарственного средства известного механиз- ма для новой НЛР может не быть. Иногда исследование ранее не идентифицированной НЛР дает новые данные о фармакологии лекарственного средства. 6. Проведение эпидемиологических исследований Если явление кажется важным, могут потребоваться эпидемиологические исследова- ния. Иногда для этого требуется сотрудничество с другими участниками, имеющими опыт и знания в этой области. Такие исследования включают когортные исследования, исследования случай-контроль, исследования для увязки документации или популяци- онные исследования баз данных. 7. Коммуникация и обратная связь Эффективная и хорошо организованная передача сигнала заинтересованным сторонам обеспечит получение информации и даст вам обратную связь для определения ее валид- ности и значения. Указанные ниже заинтересованные стороны могут дать бесценный совет: z нруппа экспертов для анализа безопасности и (или) регуляторный орган; z практические медработники; z центр UMC; z фармацевтическая компания; z страновой бюллетень о НЛР; z письмо или сообщение в медицинский журнал. Pharmaco_TB_R.indd 62 23.09.14 20:44 63 K. Идентификация факторов риска 1. Введение Фактор риска – это характеристика, связанная с растущей вероятностью наступления явления. В присутствии фактора риска вероятность развития НЛР у пациента выше. Знание факторов риска позволяет избежать или минимизировать число НЛР, с которы- ми они соотносятся (связаны). Факторы риска могут быть связаны с пациентом (напр., возраст, вес, рост, ИМТ, генетический полиморфизм (энзимы CYP 450), беременность, сопутствующие заболевания (напр., ВИЧ/СПИД), поражение почек или печени) или с лекарственным средством, включая дозу, длительность лечения, получение лекарствен- ного средства ранее (аллергические реакции) и получение параллельно назначаемых препаратов. На исход также могут влиять другие вещества, присутствующие в окруже- нии пациента, такие как табак, алкоголь, питание (напр., сок грейпфрута), и традици- онные лекарственные средства. 2. Идентификация Знание фармакодинамики и фармакокинетики лекарственного средства иногда позво- ляет прогнозировать некоторые НЛР, но не идентифицировать их. Факторы риска для определенных НЛР могут идентифицироваться в ходе клинических испытаний. Однако такие испытания не проводятся для анализа вопросов безопасно- сти, а возможность для этого ограничена, учитывая малое число участников и отсут- ствие потенциальных внешних факторов (напр., параллельно назначаемых лекарствен- ных средств). Клинический опыт может создать впечатление, что определенные характеристики пред- ставляют собой факторы риска, однако такое впечатление не является надежным. Необходимо сравнивать частоту таких характеристик у пациентов, имеющих и не име- ющих реакцию. Факторы риска невозможно идентифицировать с определенностью по спонтанным сообщениям, учитывая отсутствие данных о частоте. Например, наблюдаемая связь явления с возрастом может объясняться распределением по возрастным группам попу- ляции, к которой относятся пациенты, имевшие такое явление. При проведении КМЯ знание характеристик всей когорты позволяет измерить отличия между пациентами, имевшими НЛР, и пациентами, не имевшими таких НЛР, и тем самым идентифицировать факторы риска. Самый простой подход заключается в том, чтобы измерить частоту возникновения характеристики у пациентов из когорты, кото- рые имели анализируемую НЛР, и сравнить ее с частотой характеристики у пациентов в когорте, которые такой реакции не имели. При этом можно рассчитать относитель- Pharmaco_TB_R.indd 63 23.09.14 20:44 64 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ный риск (ОР), разделив частоту возникновения у пациентов, которые имели реакцию, на частоту возникновения у пациентов из когорты, которые реакции не имели. Также необходимо рассчитывать доверительные интервалы (ДИ) для оценки статисти- ческой значимости любого установленного отличия. Такой метод может давать систе- матические ошибки или включать внешние факторы, учитывая возможные отличия между двумя группами, напр., параллельно назначаемые лекарственные средства или ошибки в назначении. Таких отличий может быть несколько, напр., сопутствующее заболевание плюс курение. Множественная логистическая регрессия представляет собой эффективный статистиче- ский метод, который обеспечивает контроль различных характеристик (напр., возраст, доза, параллельно назначаемые лекарственные средства) в рамках одного расчета и надежное идентифицирование факторов риска. Если вы хотите использовать этот метод, вам лучше проконсультироваться у специалиста по биостатистике. Исследования методом случай-контроль позволяют проанализировать характеристики, для которых данные не собирались. Например, аномальная функция почек может счи- таться возможным фактором риска. Для исследования выбирается выборка пациентов, имевших анализируемую НЛР, и соответствующая выборка пациентов в когорте, не имевших этой НЛР. Затем проводится анализ функции почек и рассчитывается частота аномальной функции для каждой группы. Затем рассчитывается ОР для группы паци- ентов, имевших НЛР. Доверительные интервалы для ОР покажут, имеет ли статистиче- скую значимость любое установленное отличие и является ли аномальная функция почек фактором риска. (Это называется исследованием методом случай-контроль по типу вложенной выборки). Такой вид исследования также можно использовать для идентификации влияния любого генетического полиморфизма. Риск систематической ошибки может быть высоким, особенно если «контроли» выбираются неправильно. Pharmaco_TB_R.indd 64 23.09.14 20:44 65 L. Описание и анализ данных В настоящем руководстве указаны различные методы для описания и анализа данных. CemFlow и VigiFlow имеют встроенные аналитические программы. Табулирование данных является простым способом обобщения частоты сообщений с разбивкой по полу, возрастным группам, центрам лечения или участкам. Сопоставление явлений включает их табулирование по подозреваемым лекарствен- ным средствам или клиническим категориям, демонстрируя данные для отдельных пациентов с указанием пола, возраста, дозы, времени до наступления, взаимосвязи и исхода. Таблицы могут сравнивать относительные риски для важных явлений до и после лечения. Агрегированные данные также можно показывать в виде полезных столбчатых диаграмм. Для проведения необходимого анализа достаточно использовать простые статистиче- ские методы: z Средние значения переменных, таких как возраст, можно сравнивать с помощью t-критерия. z Риск можно рассчитывать как частоту любого явления или группы явлений. z Атрибутируемый риск – это разница между абсолютным риском (частотой в рассма- триваемой группе) и частотой, когда члены когорты не получали лекарственных средств (контрольный период). Эта разница представляет собой риск, связанный с приемом мониторируемого лекарственного средства (средств). Это не применимо к поздно наступающим явлениям в контексте протокола, изложенного в настоящем руководстве. Частота обычно выражается с указанием соответствующего довери- тельного интервала, чтобы отразить степень неопределенности оценок. z Таблицу вероятности дожития или анализ долговечности можно использовать для идентификации времени до наступления явления для каждого пациента, у которого наблюдали такое явление; это позволяет рассчитать частоту для пациентов, у кото- рых такое явление имело место (доживших до явления) в определенные моменты времени. Такие таблицы можно использовать для измерения диапазона времени наступления какого-либо явления и для определения возможной неслучайной взаи- мосвязи с лекарственным средством. z Множественная логистическая регрессия используется для поправки оценочного эффекта, связанного с различными факторами риска. Pharmaco_TB_R.indd 65 23.09.14 20:44 66 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ВСТАВКА 2 Преимущества и недостатки фармаконадзора различного типа Спонтанные сообщения Преимущества z Проще с административной точки зрения и менее трудоемки по сравнению с когортным мониторингом явлений (КМЯ). z Дешевле по сравнению с КМЯ. z Центры фармаконадзора (ЦФН) и медицинские специалисты скорее всего знакомы с этим методом, поскольку он широко используется для фармако- надзора. z Он обеспечивает надзор за безопасностью в течение всего периода присут- ствия всех лекарственных средств на рынке. Недостатки z Данные, собираемые с помощью этого метода, являются неполными. В раз- витых странах сообщения о реакциях поступают менее чем в 5% случаев. z Невозможно надежно подсчитать частоту, следовательно, невозможно измерить риск и достоверно установить факторы риска. z Присутствие серьезных систематических ошибок в общениях. z Слабые возможности для информирования о случаях смерти. z Для получения точных данных об определенных факторах, напр., беремен- ность, дети и конкретные представляющие интерес явления, необходимо проводить специальные исследования. z Проведение таких специальных исследований увеличивает затраты, что в свою очередь снижает экономические преимущества спонтанных сооб- щений. Целевые спонтанные сообщения (ЦСС) Преимущества z Проще и менее трудоемки по сравнению с КМЯ. z Отсутствуют исходные измерения, как в КМЯ. z ЦСС представляет собой «дополнение» к стандартному мониторингу исхода для больных ТБ. z Может быть нацелено на приоритетные НЛР. z Формы и пути передачи сообщений аналогичны тем, которые используют для стандартных спонтанных сообщений. Недостатки z Этот метод зависит от индивидуального желания проводить мониторинг и направлять сообщения. Таким образом, числитель (количество лиц, имею- щих нежелательную реакцию) может быть неточным. z По этой причине критически важной является полнота сообщений. Pharmaco_TB_R.indd 66 23.09.14 20:44 67L. ОПИСАНИЕ И АНАЛИЗ ДАННЫХ z Опыт применения ЦСС ограничен, а методы требуют проверки в ходе прак- тической работы. Когортный мониторинг явлений Преимущества z возможность получения показателей частоты; z возможность получения почти что полного профиля нежелательных явле- ний и (или) нежелательных лекарственных реакций на определенные лекар- ственные средства; z высокая эффективность идентификации сигналов на ранней стадии; z возможность для увязки реакций с факторами риска; z возможность точного сравнения между лекарственными средствами; z возможность создания регистра беременности и идентификации проблем в связи с беременностью и частыми врожденными аномалиями; z при использовании обычного контрольного наблюдения этот метод позво- ляет установить снижение или отсутствие терапевтического действия и тем самым поставить под сомнение правильность диагноза, правильность назначения, уровень приверженности лечению, указывать на появление лекарственной устойчивости или на плохое качество лекарств или на то, что лекарства являются фальсифицированными; z возможность зафиксировать и проанализировать данные обо всех случаях смерти и получить коэффициент смертности; z возможность получения быстрых результатов в определенной группе пациентов; z поскольку метод используется для интенсивного анализа лекарственных средств, представляющих большой интерес в определенной области, и позволяет быстро получить клинически важные результаты, он стимулирует заинтересованность в безопасности лекарств в целом; z этот метод позволяет получить надежные данные для решения проблем настороженного отношения к лекарствам, указывает на ранней стадии на возможное взаимодействие с параллельно назначаемыми лекарствами (напр., антиретровирусными), а также на необходимость внесения соответ- ствующих регуляторных изменений; z характеристика реакций усиливает возможности для управления рисками и уменьшения проблем приверженности пациента. В целом исход должен быть лучше для пациентов и для программы по ТБ, которая должна быть экономически эффективной. Недостатки z Этот метод является более трудоемким и дорогостоящим по сравнению со спонтанными сообщениями. z Он окажется новым для медицинских специалистов и ЦФН, что потребует проведения обучения. Pharmaco_TB_R.indd 67 23.09.14 20:44 68 M. Организация 1. Законодательство 1.1 Законодательное внедрение фармаконадзора Спонтанные сообщения и программы КМЯ составляют основу для сбора данных при проведении мероприятий по фармаконадзору. Фармаконадзор представляет собой неинвазивный метод, следовательно, он не создает какого-либо физического риска для пациентов. Спонтанные сообщения и программы КМЯ не являются клинически- ми испытаниями. Это методы надзора за здоровьем населения, требующие сбора дан- ных определенного типа в интересах здравоохранения. Надзор за здоровьем населе- ния часто проводится в соответствии с определенным законодательством, которое разрешает или требует сбора определенных данных. В некоторых странах информи- рование о рисках, связанных с лекарственными средствами, является обязательным. Система спонтанных сообщений применяется в отношении всех лекарственных средств. Определенные лекарственные средства, которые применяются широко и важны для здоровья населения, должны подвергаться КМЯ по мере возможности, в частности новые лекарстве или лекарства, которые впервые вводятся для группы пациентов. Основными примерами являются противотуберкулезные препараты и АРВ. Руководители национальных программ здравоохранения и фармаконадзора должны выступать за то, чтобы мероприятия по фармаконадзору были узаконенны- ми или обязательными. 1.2 Регистрация на определенных условиях Для повышения правого статуса мероприятий по сбору данных для фармаконадзора необходимо ввести правовые требования и нормы, предусматривающие проведение КМЯ в отношении определенных новых, важных для здоровья населения лекарствен- ных средств до получения разрешения на их широкое применение. Регистрация на опре- деленных условиях может быть предложена, пока не станут известны результаты про- граммы КМЯ, после чего разрешение на широкое применение может быть дано или отклонено на основании безопасности. 1.3 Профессиональные стандарты Во многих странах действуют профессиональные стандарты для сотрудников здравоох- ранения, которые предусматривают обязательное непрерывное медицинское образова- ние (НМО). Вполне оправдано, что специалисты по фармаконадзору должны получать свидетельство о повышении квалификации. Направление спонтанных сообщений или анкет КМЯ в ЦФН показывает – со стороны медицинских специалистов – профессиональную ответственность, хорошую медицинскую практику и участие в мероприятиях, направленных на улучшение стандарта медицинской Pharmaco_TB_R.indd 68 23.09.14 20:44 69M. ОРГАНИЗАЦИЯ помощи и безопасности. Кроме того, такие мероприятия представляют собой процесс обучения – через заполнение форм, которые заставляют учитывать вопросы безопасности, и получение обратной информации из ЦФН. Профессиональные объединения должны включать спонтанные сообщения и КМЯ в проводимые ими мероприятия по НМО. 2. Этические вопросы Этические принципы должны применяться последовательно по всем методам фарма- конадзора. В частности этика сбора данных для КМЯ имеет определенные характери- стики, поскольку это методика, которая требует сбора подробных персональных дан- ных, а иногда хранения таких данных в течение неопределенного периода. Зачастую возникает потребность в проведении дальнейшего наблюдения в будущем для анали- за любых установленных проблем безопасности – в этот момент требуется проведение исследований, например, более детального когортного исследования, исследований методом случай-контроль по типу вложенной выборки, сравнительных исследований безопасности, исследований в подгруппах (напр., среди детей) или даже полномас- штабного клинического испытания. Прежде чем начинать программу КМЯ, необходимо провести открытое обсуждение с участием всех заинтересованных сторон, включая пациентов. Наиболее важным явля- ется то, чтобы на ранней стадии планирования получить разрешение министерства здравоохранения, без поддержки которого много не достигнуть. Необходимо нала- дить открытую коммуникацию с профессиональными организациями, всеми сотруд- никами, оказывающими медицинскую помощь, фармацевтической отраслью, населе- нием в целом, лидерами сообществ и средствами массовой информации. 2.1 Обязательные условия для сбора данных о пациенте Важно получить разрешение властей самого высокого уровня в стране. Это может быть министр здравоохранения или регуляторный орган. Важно открыто объявить о том, какие данные будут собираться и для чего. Заявленные цели должны быть достаточно широкими, включая: z долгосрочное последующее наблюдение для установления сигналов, указывающих на реакции замедленного типа; z использование данных для проведения последующих исследований, например, мето- дом случай-контроль по типу вложенной выборки; z контрольные исследования в целях идентификации факторов риска. Не всегда можно провести контрольные исследования, чтобы прогнозировать дополнитель- ные исследования, которые могут понадобиться для расследования вопросов безо- пасности, установленных в ходе мониторинга; таким образом, чтобы провести необходимые дополнительные исследования необходимо получить разрешение на хранение данных; z последующие исследования для валидации сигналов; z сравнительные исследования для новых противотуберкулезных препаратов или схем лечения. Pharmaco_TB_R.indd 69 23.09.14 20:44 70 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Соглашения по вопросам безопасности и конфиденциальности должны быть открыты- ми для всех и отвечать всем национальным законодательным требованиям. 2.2 Обучение сотрудников Сотрудников, отвечающих за фармаконадзор, необходимо обучать правилам строго соблюдения требований безопасности и конфиденциальности. После проведения обучения они должны подписать документ с указанием того, что они понимают вопросы неприкосновенности частной жизни и соглашаются соблюдать тре- бования безопасности и конфиденциальности. 2.3 Вопросы безопасности Поскольку очень важно записывать персональные идентификаторы, необходимо делать все для того, чтобы обеспечить безопасность, неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность персональных данных. Фармаконадзор не будет адекватным, если персональные идентификаторы не используются. Для спонтанных сообщений и про- грамм КМЯ очень важно иметь возможность наблюдать конкретных пациентов и фик- сировать важные результаты. При проведении КМЯ, который позволяет измерять риск (частоту) и идентифицировать факторы риска, важно исключить дублирования при вводе данных, чтобы не получить завышенный знаменатель, который снижает точность таких результатов, а это возможно только при правильной идентификации пациентов. По этой причине потребность в регистрации идентификаторов пациентов налагает строгие условия на процедуру обеспечения безопасности данных. Эти условия изложе- ны ниже: z Данные, которые позволяют идентифицировать пациентов, следует хранить в ком- пьютерах, не имеющих подключения к Интернету. Это исключает доступ для хаке- ров. Такая мера предосторожности будет невозможной и ненужной для тех, кто поль- зуется VigiFlow или CemFlow. z Доступ к компьютеру с данными, которые можно использовать для идентификации пациентов, должен быть защищен паролем. z Доступ по паролю должен предоставляться только тем, кто участвует в конкретных мероприятиях по фармаконадзору. z Доступ в помещения должен строго контролироваться. 2.4 Использование данных z Собираемые данные должны использоваться только в заявленных целях. z Персональные идентифицируемые данные не должны передаваться другим сторо- нам, в том числе фармацевтическим компаниям, правительственным или министер- ским должностным лицам, учреждениями или исследовательским группам. Это касается персональных данных пациентов или лиц, направляющих сообщении. Передавать можно только анонимные данные. Pharmaco_TB_R.indd 70 23.09.14 20:44 71M. ОРГАНИЗАЦИЯ 2.5 Конфиденциальность z Опубликованные данные, в том числе сообщения, не должны включать информа- цию, которая позволяет идентифицировать пациентов. z Сотрудники не должны брать какие-либо идентифицируемые данные домой или в другие места вне ЦФН или центра мониторинга. z Сотрудники не должны обсуждать вне центра мониторинга информацию, которая позволяет идентифицировать пациента. 2.6 Информированное согласие Если мероприятия по фармаконадзору, представлению спонтанных сообщений и КМЯ разрешены или предусмотрены законом, в таком случае для сбора данных, необходи- мых для мониторинга безопасности, информированное согласие пациентов не требует- ся. Однако при этом необходимо строго соблюдать все изложенные выше условия неприкосновенности частной жизни. Руководители программ не должны пытаться получить информированное согласие отдельных пациентов, даже если это возможно, поскольку это потребует значительного времени для того, чтобы объяснить концепции фармаконадзора (которые часто могут выглядеть странными с учетом культурных представлений) каждому пациенту, сделает работу более сложной и дорогостоящей и может снизить уровень валидности результа- тов, если большое число пациентов откажется от участия. Программа КМЯ не являет- ся клиническим испытанием и никоим образом не должна влиять на лечение. Это про- сто обычный процесс наблюдения и сбора данных в интересах общественного здраво- охранения. Альтернативой получению информированного согласия отдельных пациентов является открытое предоставление информации и раздача информационных листков пациентам, с тем чтобы они могли с ними ознакомиться или получить пояснения вне медицинских учреждений, где они могут ощущать давление. Такие информационные листки должны включать контрактную информацию о медицинском учреждении и ЦФН, что позволя- ет пациентам выразить свое несогласие с тем, чтобы данные о них вводились в какие-то системы. В таком случае данные о пациентах не вводятся или, если данные уже были введены, их следует удалить. Это называется «принципом отказа от участия», который действует в ряде стран и, при необходимости, оказывается намного более практическим по сравнению с индивидуальным информированным согласием. Такой подход был принят компетентными ураганами на международном уровне.1 1 Совет международных научно-медицинских организаций (СМНМО), Международные этические руководя- щие принципы по проведению эпидемиологических исследований (Council for International Organizations of Medical Sciences. International ethical guidelines for epidemiological studies), Женева, CIOMS, 2009: с. 37, 42-43. Pharmaco_TB_R.indd 71 23.09.14 20:44 72 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 3. Структура 3.1 Центр фармаконадзора (ЦФН) Вопросы создания ЦФН и его взаимоотношения с программами общественного здоро- вья широко рассмотрены в других публикациях ВОЗ – Safety monitoring of medicinal products: Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre, WHO, 2000 и The safety of medicines in public health programmes: Pharmacovigilance an essential tool, WHO, 2006 (см. Приложение 1). 3.2 Сотрудники центра по КМЯ Очень важно, чтобы ЦФН имели достаточные дополнительные возможности для про- ведения исследований в целях КМЯ. Необходимо сформулировать четко оговоренные роли с учетом местных условий. Для проведения двух параллельных исследований в целях КМЯ (т.е. сравнительного исследования двух лекарственных средств или схем лечения) необходимо иметь следующих сотрудников. Секретарь/руководитель Этот сотрудник должен выполнять функции администратора (см. раздел E.3). Помимо описанных функций он будет иметь другие административные функции, включая печать документации, поставку и распределение канцтоваров. Клинический руководитель/специалист, выполняющий анализ Штатный клинический руководитель, отвечающий за мониторинг, обзорный анализ и мероприятия, касающиеся клинической работы. Этот сотрудник будет выполнять сле- дующие виды деятельности: z обзорный анализ явлений, отмеченных в сообщениях, и оценка взаимосвязи, необхо- димые дальнейшие действия по результатам сообщений, связь с руководителем НПТ, запрос о проведении анализа данных, регулярное информирование Группы экспер- тов для анализа безопасности вместе с руководителем программы по ТБ и консуль- тирование указанной группы экспертов о любых проблемах, на которые указывают полученные данные, информирование о любых серьезных явлениях, сигналах о новых НЛР и вопросах, касающихся управления рисками; z отвечать за коммуникацию в сотрудничестве с руководителем НПТ. Это включает стимулирующие меры, изложенные в разделе E.3; z отвечать за обучение сотрудников Центра и вспомогательных работников. Администратор данных Штатный администратор данных будет отвечать за ведение базы данных, обеспечение качества, безопасности и конфиденциальности данных, регулярное сопоставление дан- ных и составление необходимых отчетов, обеспечение распространения анкет во все медицинские учреждения, обучение, надзор за работой всех специалистов, занимаю- щихся обработкой данных, и оказание помощи клиническому руководителю. Pharmaco_TB_R.indd 72 23.09.14 20:44 73M. ОРГАНИЗАЦИЯ Специалисты по обработке данных На весь период осуществления программы мониторинга необходимо нанять одного или двух штатных специалистов по обработке данных, которые будут заниматься вво- дом данных и решением ряда других задач под общим руководством администратора данных. 3.3 Оперативные сотрудники по КМЯ Оперативный координатор Оперативные сотрудники будут проводить работу под руководством оперативного координатора, который будет отчитываться перед клиническим руководителем про- граммы КМЯ, а также взаимодействовать с руководителем программы по ТБ, при необходимости. Координатор КМЯ На каждом участке мониторинга необходимо назначить координатора КМЯ, который будет отвечать за следующие действия: z обеспечение сбора данных, необходимых для программы КМЯ, используя методи- ку, согласованную для противотуберкулезной клиники на этом участке (см. раздел E.5); z обеспечение сбора и доставки заполненных анкет; z ведение местного регистра пациентов, включенных в мероприятия по КМЯ, для регистрации всех последующих посещений пациентов в противотуберкулезной клинике, а также – совместно с сотрудниками противотуберкулезной клиники – для обеспечения наблюдения за пациентами, которые не пришли на назначенный визит; z ведение регистра беременных женщин для противотуберкулезного лечения и реги- страции времени их последующих посещений; z обеспечение наблюдения за беременными женщинами, если они не пришли в назна- ченное время в противотуберкулезную клинику для наблюдения. Координатор также должен поддерживать связь с дородовыми центрами и родильными домами для сбора последующих данных о наблюдении за беременными женщинами и об исходе родов; z обеспечение регистрации всех случаев смерти с целью определения истории явлений, приведших к смерти, причины и даты смерти. Регистратор данных Для каждого участка мониторинга необходимо назначить регистратора данных, если медицинские сотрудники не могут справиться с этой работой. Регистратор данных будет отчитываться перед координатором КМЯ и использовать согласованную на участке методику заполнения анкет. Pharmaco_TB_R.indd 73 23.09.14 20:44 74 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Поддержка Оперативный координатор будет оказывать содействие координатору КМЯ и регистра- тору данных на участках мониторинга. Это может включать поиск возможностей для получения помощи и координацию работы сотрудников ЦФН, сотрудников программы по ТБ, а также сотрудников, работающих в дородовых, педиатрических центрах и родильных домах. 4. Коммуникация1 Как отмечалось в настоящем пособии, эффективная коммуникация является важней- шей составной частью хорошего фармаконадзора. В настоящем кратком разделе дает- ся общий анализ наиболее важных знаний и умений, без которых даже наиболее опти- мальная система не сможет реализовать свой потенциал. Методика и качество профес- сиональной коммуникации столь же важны, как само сообщение. Применяемые подходы должны адаптироваться для целевой аудитории и могут вклю- чать личные встречи с влиятельными людьми в правительстве и министерстве здраво- охранения, сотрудниками регуляторных органов, учебных заведений, больниц, про- грамм общественного здоровья, ВОЗ, профессиональных объединений, фармацевти- ческой отрасли, членами комиссии по вопросам неприкосновенности частной жизни, членами сообществ и представителей средств информации; презентации на встречах профессиональных групп, напр., врачей больниц, медсестер и фармацевтов (это лучше всего делать в рамках регулярных встреч членов таких групп); создание и рас- пространение информационных буклетов для медицинских специалистов и пациен- тов; создание плакатов для пациентов и сообщества и их распространение среди аптек, больниц и клинических учреждений; развитие хороших отношений с ведущими журналистами газет, журналов, радио и телевидения; развитие КМЯ как мероприя- тия, заслуживающего освещения в печати, что позволит создать культуру безопасно- го использования лекарственных средств в гражданском обществе; развитие чувства коллегиальности и сотрудничества среди медицинских специалистов в интересах здо- ровья сообщества вместо применения авторитарного подхода; и расширение практи- ки применения методики КМЯ в рамках консультаций с медицинскими работниками в больницах и клинических учреждениях. 4.1 Знать свою аудиторию Критически важно адаптировать все свои материалы с учетом возможностей и пред- почтений многочисленных аудиторий. В наши дни даже очень серьезные люди имеют мало времени на то, чтобы уделять пристальное внимание печатным материалам или же делают это от случая к случаю, следовательно, такие материалы должны быть мак- симально краткими, четкими и убедительными. Не все будут разделять ваши приори- теты и ценности, понимая их или уделяя им должное внимание; по этой причине важно знать настроения ваших получателей информации, чтобы вы могли довести до их сознания вашу информацию таким образом, чтобы она стала их собственной информацией. Необходимо помнить о том, что даже в одной аудитории (например, в 1 Предоставил Брюс Хагман (Bruce Hugman): mail@brucehugman.net Pharmaco_TB_R.indd 74 23.09.14 20:44 75M. ОРГАНИЗАЦИЯ среде фармацевтов) люди будут иметь самые различные возможности, уровень обра- зования, мотивации и т.д. Чтобы лучше узнать свою аудиторию лучше всего исполь- зовать прямое участие и обмен знаниями – и такие знания принесут свои дивиденды. Одно и то сообщение в одном и том же формате не может быть приемлемым для всех ваших аудиторий. 4.2 Поиск обратной информации Одним из наиболее оптимальных путей, позволяющих понимать свою аудиторию, явля- ется активный поиск обратной информации, т.е. мнения вашей аудитории относитель- но ваших материалов и ваших действий. Всегда следует проводить апробирование (пилотное тестирование) проекта, например, планов по разработке формы сообщений или нового пояснительного информационного листочка: постарайтесь установить, какой процент получателей информации обращает внимание на вашу работу, и затем изменить содержание и подход с учетом их точек зрения. Те из нас, кто работает за сто- лом в центральном офисе, часто имеют неверное представление о настроении наших получателей информации, по этой причине наши сообщения не привлекают того вни- мания, которого они заслуживают, и мы не видим реакции на них, которую мы надеем- ся увидеть. Старайтесь вовлекать вашу аудиторию и постоянно узнавать мнение членов аудитории. 4.3 Обеспечить обратную информацию и пользу Для стимулирования сотрудничества и мотивирования коллег необходимо обеспечить определенную реальную пользу от усилий, направленных на передачу ИСНР или же на мониторинг за программами в области общественного здоровья, или от участия в дру- гих мероприятиях. На самом низком уровне большое значение имеет понимание и похвала, являющиеся сильным мотиватором, в то же время мнение аудитории о том, каким образом информация помогла повысить уровень безопасности пациента, или выпуск специального бюллетеня для тех, кто передает сообщения, или для коллабора- торов, или любой другой приемлемый стимул – все это имеет значение. Все еще суще- ствует слишком много систем, где врачи, медсестры и фармацевты должны оказывать помощь, однако они не имеют знаний, их работу не ценят или отсутствует обратная информация. Мы не может просто полагаться на то, что люди будут нам помогать без активной системы поощрения. 4.4 Сделать коммуникацию заметной Борьба за внимание каждого человека в любое время дня носит экстремальный харак- тер, а медицинские специалисты во всем мире завалены печатными материалами раз- личного рода – многие из них привлекают, впечатляют и оказывают сильное влияние, в то же время многие просто выбрасывают в урну, даже не взглянув на них. Мы должны быть уверены в том, что наши материалы выглядят привлекательно и профессионально и – насколько это возможно – неотразимо! Формы отчетности (сообщений) должны быть увлекательными, а не просто созданными любителями с помощью текстового процессора в черно-белом варианте. Вклад со стороны графиче- ского дизайнера обеспечит необходимое качество (и успех) форм и все других печат- ных или электронных материалов. Первоначально могут появиться незначительные Pharmaco_TB_R.indd 75 23.09.14 20:44 76 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ начальные затраты, которые в дальнейшем будут компенсированы благодаря умень- шению числа ненужных или выбрасываемых форм и повышению уровня заинтересо- ванности и участия. Мы боремся за то, чтобы привлечь внимание других, и должны относиться к этой задаче серьезно. (Загляните в любой приличный журнал и посмо- трите, как продвигают акцентированные коммерческие виды информации. Обратите внимание, насколько важными для успешной коммуникации являются картинки и визуальное качество.) 4.5 Стиль написания Стиль написания – это еще одно умение высокого уровня, которым должен изначально владеть каждый специалист по фармаконадзору. Хорошее изложение информации имеет огромное значение для эффективной коммуникации. Старайтесь привлекать людей, уже имеющих хороший стиль написания; однако если у вас такого человека нет, придерживайтесь следующих правил: z Пишите простым и ясным языком, приемлемым для задания. z Изложите основные мысли в начале и повторите их в конце. z Старайтесь, чтобы предложения и параграфы были краткими. z Максимально часто используйте подзаголовки и маркеры. z При наличии большого вспомогательного или второстепенного материала старай- тесь отделить его от основного сообщения и поместить его в конце. z Прочитайте свое сообщение вслух, чтобы увидеть, как оно звучит – это один из наи- лучших вариантов проверки. z Попросите некоторых членов вашей аудитории прочитать и прокомментировать то, что вы написали. z Старайтесь использовать картинки (фото) и простую графику, чтобы подкрепить ваши слова. 4.6 Повторять сообщение Помните, что в суматохе будничной жизни многие люди просто не заметят сообщение, посланное один раз. Одно сообщение означает отсутствие коммуникации. Повторите свое сообщение опять и опять, в различной форме и через различные каналы, пока вы не убедитесь, что люди его получили и что оно оказало воздействие на них – а на это могут уйти не месяцы, а годы. И продолжайте в том же духе: если людям постоянно не напоминать о чем-то, они просто забывают. На то чтобы изменить отношения, ценно- сти и поведение людей, потребуется много времени и усилий. 4.7 Быть максимально близкими Чем ближе ваша коммуникация приближается к коммуникации один на один, личной коммуникации, тем эффективнее она становится. Отправка по почте тысячи информа- ционных листков будет иметь намного меньший эффект по сравнению с десятью отправками десяти информационных листков, рассчитанных на конкретные подгруппы Pharmaco_TB_R.indd 76 23.09.14 20:44 77M. ОРГАНИЗАЦИЯ в аудитории. И конечно отправка будет иметь намного меньший эффект, чем встречи с людьми в небольших группах или индивидуально. В пределах вашего бюджета и ваших ресурсов старайтесь быть максимально близкими к вашим получателям информации, насколько это возможно. 4.8 Журналисты Средства массовой информации во всех их формах могут стать сильными союзниками в оказании медицинской помощи и обеспечении безопасности пациентов, если с журна- листами работать персонально и профессионально. Чаще всего плохая пресса создает- ся равнодушными журналистами, которые никогда не имели контактов или не были информированы и не знают о сложностях, связанных с лекарственными средствами. Необходимо обеспечить определенный тренинг по вопросам отношений со средствами информации; необходимо встретиться с местными редакторами и журналистами, пишу- щими на тему здоровья; необходимо проанализировать и определить, чего вы можете достичь совместными усилиями. Подозрения и избегание контактов просто приводит к новым подозрениям и враждебности. (Публикация UMC Dialogue in Pharmacovigilance (Диалог по вопросам фармаконадзора) содержит руководство по вопросам отношений со средствами информации, и кроме того, имеется большое количество книг и полезных веб-сайтов.) И никогда не говорите «Без комментариев». 4.9 Встречи Встречи представляют собой форму групповой коммуникации, которая, вероятно, вызывает больше тревоги и разочарований и чаще приводит к пустой трате времени по сравнению с любыми другими формами деятельности. Иногда встречи могут быть про- дуктивными, однако зачастую они угнетают и деморализуют. Встречи могут быть хоро- шо организованными, краткими и эффективными и могут вдохновлять. Для эффектив- ного проведения встреч требуются очень конкретные знания и умения, которые может приобрести любой человек, в достаточной мере заинтересованный в том, чтобы умень- шить объем своего и чужого времени, затрачиваемого впустую, когда люди бесцельно сидят в залах для заседаний. Опять же имеется большое количество хороших книг и веб-сайтов, которые демонстрируют, как сделать встречи, семинары, конференции и консультации стимулирующими и продуктивными. В начале встречи всегда задавайте два вопроса: z Чего мы надеемся достичь? z Как долго будет проходить эта встреча? 4.10 Сообщение Безопасность пациентов во всем мире обеспечивается специалистами, делающими свою работу хорошо, однако такая работа никогда не будет делаться с использованием всех возможностей, если не будет обеспечен отличный уровень коммуникации. Отличная коммуникация требует определенного опыта и знаний, творчества и умений, которые не всегда присущи должностным лицам и ученым. В любой организации всегда может найтись человек, имеющий дар для коммуникации: старайтесь найти таких людей и использовать; в противном случае включите вопросы коммуникации как приоритетные Pharmaco_TB_R.indd 77 23.09.14 20:44 78 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ в вашу обычную рабочую повестку и уделяйте мероприятиям по коммуникации столь же пристальное внимание, как и содержанию того, что вы хотите сделать предметом коммуникации. Отсутствие внимания сложностям и потребностям эффективной комму- никации является основной причиной многих очень серьезных неудач во всей системе оказания медицинской помощи и ее регулирования. Pharmaco_TB_R.indd 78 23.09.14 20:44 79 Приложения Pharmaco_TB_R.indd 79 23.09.14 20:44 80 Pharmaco_TB_R.indd 80 23.09.14 20:44 81 Приложение 1. Полезные веб-сайты и другие ресурсы 1. Всемирная организация здравоохранения Здесь можно найти много информации, в том числе доступ к публикациям ВОЗ. 1.1 http://www.who.int/ 1.2 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/en/index.html 1.3 Противотуберкулезная программа http://www.who.int/tb/ http://www.who.int/tb/challenges/pharmacovigilance/en/index.html 2. Центр мониторинга в Упсале (UMC) Этот сайт содержит очень полезную информацию о практическом фармаконадзоре, включая определения и рекомендации в отношении политики по фармаконадзору и доступ к различным инструментам на веб-сайтах, некоторые из которых перечислены ниже. Раздел “Links” включает ссылки на веб-сайты большинства существующих наци- ональных центров фармаконадзора. (http://www.who-umc.org) VigiFlowTM Это доступный через сеть инструмент, который поддерживает центр UMC для управле- ния базой данных, включающей индивидуальные сообщения о нежелательной реакции (ИСНР) (спонтанные сообщения). Этот инструмент обеспечивает возможность для ввода данных, используя методику, стандартизированную на международном уровне. Для получения доступа требуется соглашение с UMC и регистрация. Обращаться: info@who-umc.org VigiLyze Инструмент, обеспечивающий доступ для поиска и анализа всемирной базы данных ВОЗ о НЛР (ИСНР), VigiBase и доступ к соответствующим словарям: словарю лекарств ВОЗ, Терминологическому словарю нежелательных реакций и Медицинскому словарю терминологии регулятивной деятельности. Для получения доступа требуется соглаше- ние с UMC. Обращаться: info@who-umc.org CemFlowTM Инструмент CemFlow, который ведет центр UMC, предназначен для управления базой данных при когортном мониторинге явлений (КМЯ). Он доступен через сеть; его поля соответствуют элементам данных в анкетах. Включает экраны для демографических данных пациентов, начала лечения, анализа лечения и оценки явлений, а также для информации обо всех лекарственных средствах. Обеспечивает доступ к соответствую- щей терминологии и к разделу поиска и статистики. Pharmaco_TB_R.indd 81 23.09.14 20:44 82 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Обращаться: info@who-umc.org (регистрация обязательна). 3. Центр сотрудничества ВОЗ по адвокации и обучению фарма- конадзору Данный центр создан для продвижения и содействия фармаконадзору в Африке и дру- гих регионах. Одним из ресурсов, предлагаемых странам на этом сайте, является пакет инструментов по фармаконадзору для стран (UMC-Африка). http://www.pvafrica.org http://www.pvtoolkit.org 4. Европейское агентство лекарственных средств Полезный ресурс для поиска информации о продукции, текущих вопросах и регулятор- ных мерах. http://www.ema.europa.eu/ 5. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), США Полезный ресурс для поиска информации о продукции, текущих вопросах и регулятор- ных мерах. http://www.fda.gov/ 6. Центр по инфекционным заболеваниям, США Этот сайт включает большой объем информации и статистики об инфекционных забо- леваниях и лекарственных средствах, связанных с лечением при таких заболеваниях. http://www.cdc.gov/ 7. Веб-сайт с нормативной информацией, Новая Зеландия Хороший ресурс для таблиц с данными о лекарственных средствах и информационных листков для пациентов. Также включает статьи с новой информацией о назначении лекарственных средств (Prescriber Update), многие из которых поступают из Национального центра по фармаконадзору. http://www.medsafe.govt.nz/ 8. База данных Natural Standard Наиболее оптимальный и очень привлекательный веб-сайт с описанием имеющихся лекарственных средств растительного происхождения. Пользователи должны зареги- стрироваться и оплатить взнос. http://www.naturalstandard.com/ Pharmaco_TB_R.indd 82 23.09.14 20:44 83ПРИЛОЖЕНИЕ 1 9. Британский национальный формуляр (British National Formulary) Хороший и надежный ресурс информации о лекарственных средствах. http://bnf.org/bnf/ 10. Недорогие литературные источники Межсетевой медицинский доступ ВОЗ к исследовательской инициативе (HINARI). Обеспечивает бесплатный или дешевый доступ онлайн к ведущим журналам по биоме- дицине и сопутствующим общественным наукам для местных некоммерческих учрежде- ний в развивающихся странах. http://www.who.int/hinari/about/en 11. Micromedex/Drugdex/Martindale Вероятно, наиболее удобный и широкий источник информации о лекарственных сред- ствах. Пользователи должны зарегистрироваться и оплатить взнос. Все три источника доступны через указанный веб-сайт. https://www.thomsonhc.com/home/dispatch/PFDefaultActionld/pf. 12. PubMed Хороший литературный источник. Рефераты можно получить бесплатно. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed 13. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) и коды Систему АТХ классификации лекарственных средств ведет Центр сотрудничества ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств. http://www.whocc.no/atcddd/ 14. Определенная суточная доза (ОСД) Статистический метод ВОЗ для оценки потребления лекарственных средств пациентом; ведется Центром сотрудничества ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств. Может использоваться для оценки знаменателей в спонтанных сообщениях. http://www.whocc.no/atcddd/ 15. Международное общество по фармаконадзору (ISoP) Важное международное общество. Веб-сайт общества содержит информацию о совеща- ниях (встречах) и обучающих курсах. http://www.isoponline.org Pharmaco_TB_R.indd 83 23.09.14 20:44 84 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ 16. Международное общество по фармакоэпидемиологии (ISPE) Этот сайт является полезным источником информации о деятельности общества и слу- жит руководством по вопросам управления риском и указателем на релевантную информацию. http://www.pharmacoepi.org 17. Единые международные требования к рукописям, направляемым в биомедицинские журналы Важнейший ресурс для написания статей; этот сайт включает руководство по структуре статей и форматам ссылок. http://www.icmje.org/ 18. Reactions Weekly http://adisonline.com/reactions/Pages/default.aspx 19. Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств http://www.interscience.wiley.com/journals/pds 20. Безопасность лекарственных средств http://adisonline.com/drugsafety/Pages/default.aspx 21. International Journal of Risk & Safety in Medicine http://www.iospress.nl/journal/the-international-journal-of-risk-safety-inmedicine/ 22. BMJ (British Medical Journal) Бесплатный доступ к некоторым статьям и содержанию каждого номера. http://bmj.bmjjournals.com 23. Medline Этот сайт обеспечивает доступ к перечню журнальных сокращений. Важнейший ресурс для составления библиографических ссылок и проверки данных по журналам, на кото- рые делаются ссылки в статьях. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Journals&itool=toolbar 24. Ферменты цитохрома P450 Включает перечень ферментов с указанием на лекарственные средства. Важнейший ресурс для анализа возможного взаимодействия препаратов. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Pharmaco_TB_R.indd 84 23.09.14 20:44 85ПРИЛОЖЕНИЕ 1 25. Международная классификация болезней (МКБ-10) Данный веб-сайт включает электронную поисковую версию МКБ-10. http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/ Опубликованные ресурсы 1. Всемирная организация здравоохранения Safety monitoring of medicinal products: Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre. Uppsala, Sweden, The Uppsala Monitoring Centre, 2000. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2934e/ Safety of medicines: A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. Geneva, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2992e/#Jh2992e The importance of pharmacovigilance: Safety monitoring of medicinal products. Geneva, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/#Js4893e The safety of medicines in public health programmes: Pharmacovigilance an essential tool. Geneva, World Health Organization, 2006. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14085e/s14085e.pdf A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines. Geneva, World Health Organization, 2008. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js16881e/ A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines. Geneva, World Health Organization, 2009. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js16882e/ Лечение туберкулеза: рекомендации, 4-е издание, Женева, Всемирная организация здра- воохранения, 2010. http://www.who.int/tb/publications/tb_treatmentguidelines/ Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241547581_eng.pdf Management of MDR-TB: a field guide – a companion document to guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis: integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/2008.402a). http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547765_eng.pdf Pharmaco_TB_R.indd 85 23.09.14 20:44 86 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза, обнов- ленная версия 2011. Женева, Всемирная организация здравоохранения, Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6). http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf 2. Другие источники Coulter DM. The New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme in pro-active safety surveillance. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2000, 9:273.280. Harrison-Woolrych M, Coulter DM. PEM in New Zealand. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007:317.332. Shakir Saad AW. PEM in the UK. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. Coulter DM. Signal generation in the New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme. Drug Safety, 2002, 25:433.439. Coulter DM. Privacy issues and the monitoring of sumatriptan in the NZ IMMP. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001, 10:663.667. Hugman Bruce. Healthcare communication. Pharmaceutical Press, London, 2009. www. pharmpress.com Reporting adverse drug reactions: Definitions of terms and criteria for their use. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 1999. Pharmaco_TB_R.indd 86 23.09.14 20:44 87ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Лица для контактов по вопросам фармаконадзора и ТБ 1. Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария Обеспечение качества и безопасность: лекарственные средства Д-р Шанти Пал (Shanthi Pal) Департамент основных лекарственных средств и фармацевтической политики Email: pals@who.int Департамент «Остановить ТБ» Д-р Деннис Фальзон (Dennis Falzon) Департамент «Остановить ТБ» Email: falzond@who.int 2. Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств, Упсала, Швеция Д-р Мари Линдквист (Marie Lindquist) Email: info@who-umc.org Г-н Стен Ольссон (Sten Olsson) Email: sten.olsson@who-umc.org Г-н Магнус Вальберг (Magnus Wallberg), VigiFlow и CemFlow Email: Magnus.Wallberg@who-umc.org 3. Центр сотрудничества ВОЗ по адвокации и обучению фармаконадзору, Гана Д-р Алекс Додоо (Alex Dodoo) Медицинская школа Ганского университета PO Box GP4236, Accra, Ghana Website: www.pvafrica.org Email: alex.dodoo@who-umc.org 4. Консультации по вопросам когортного мониторинга явлений Д-р Дэвид Коултер (David Coulter) 264 Highgate Dunedin 9010 New Zealand Email: dmcoulter@xtra.co.nz Pharmaco_TB_R.indd 87 23.09.14 20:44 88 Приложение 2. Форма спонтанных сообщений о подозреваемых НЛР (Гана) ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ Фамилия: Другие имена: Обращение: Пол:  М  Ж Адрес: Город: Регион: Район: Регион: Дата рождения: .../.../..... Возраст: лет ....... месяцев ....... Вес (кг): Рост (м): ПОДОЗРЕВАЕМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (СРЕДСТВА) Привести данные о других подозреваемых лекарствен- ных средствах на отдельном листе, если необходимо Фирменное название Доза и частота приема Дата Источник поступления лекарственного средства  Больничная аптека  Обычная аптека  Магазин по продаже химических препаратов  Магазин/уличный продавец лекарственных растений  Друг/родственник  Другие/просьба указать ...................................................................................................... Был ли препарат был назначен  Да  Нет  Неизвестно Непатентованное название Общее кол-во приня- тых таблеток или доз Начало приема ............................... Номер партии (если известен) Инструкция по применению Доза в таблетке или дозировка (мг) Окончание приема ............................... ИНФОРМАЦИЯ О НЕБЛАГОПРИЯТНОМ ЯВЛЕНИИ Дата наступления явления: …/.../..... Дата окончания явления: …/…/... Описание явления Лечение или принятые меры Исход (отметить все актуальное)  Восстановился без последствий (последствия описать) .......................................  Продолжается Считаете ли вы реакцию серьезной?  Да  Нет  Восстановился с последствиями  Другое Считаете ли вы реакцию серьезной?  Да  Нет Если да, укажите почему – поставьте отметку в одной из клеточек ниже:  Пациент умер по причине реакции  Представляет угрозу для жизни  Врожденная аномалия  Постоянная инвалидность Потребовалась госпитализация/продление госпитализации Дата госпитализации …/.../..... Дата выписки …/.../.....  Другой исход, просьба указать Принимал ли пациент подозреваемое лекарственное средство ранее?  Да  Нет  Неизвестно Если да, наблюдалось ли такое явление?  Да  Нет  Неизвестно ПЕРЕЧЕНЬ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОЛУЧЕННЫХ ПАЦИЕНТОМ В ПОСЛЕДНИЕ 3 МЕСЯЦА  ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НЕ ПОЛУЧАЛ Просьба указать лекарственные средства, не назначенные врачом, а также все растительные или природные лекарственные средства. При необходимости используйте дополнительный лист. Название лекар- ственного средства Показание (почему принимал лекар- ственное средство) Дозировка и частота приема Дата начала приема Дата окончания приема Было ли лекарственное средство прописано?  Да  Нет  Да  Нет  Да  Нет  Да  Нет  Да  Нет  Да  Нет ЛЮБАЯ ДРУГАЯ РЕЛЕВАНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ (напр., результаты лабораторных тестов, аллергические реакции и другие данные из истории болезни). При необходимости используйте дополнительные страницы КТО СООБЩИЛ  Врач  Фармацевт  Медсестра  Другие (просьба указать) Фамилия: Другое имя (имена): Обращение: Адрес: Город Телефон номер: Факс: Email: Подпись: Дата: Просьба вернуть форму по адресу: The National Centre for Pharmacovigilance, CTCPT, University of Ghana Medical School, 2nd Floor Medical Block Building, Korle-Bu Teaching Hospital, Box 4236, Accra, Ghana Tel: 021-675885; Fax: 021-668219 Pharmaco_TB_R.indd 88 23.09.14 20:44 89 Приложение 3. Взаимосвязь между размером выборки и вероятностью регистрации нежелатель- ного явления (НЯ) Вероятность (%) наблюдения как минимум одного НЯ в выборке с разбивкой по ожидаемой частоте возникновения НЯ Частота НЯ: 1 явление на … пациентов размер выборки 100 200 500 1 000 2 000 5 000 10 000 200 86,47 63,21 32,97 18,13 9,52 3,92 1,98 300 95,02 77,69 45,12 25,92 13,93 5,82 2,96 500 99,33 91,79 63,21 39,35 22,12 9,52 4,88 700 99,91 96,98 75,34 50,34 29,53 13,06 6,76 1000 100,00 99,33 86,47 63,21 39,35 18,13 9,52 1500 100,00 99,94 95,02 77,69 52,76 25,92 13,93 2000 100,00 100,00 98,17 86,47 63,21 32,97 18,13 3000 100,00 100,00 99,75 95,02 77,69 45,12 25,92 5000 100,00 100,00 100,00 99,33 91,79 63,21 39,35 7000 100,00 100,00 100,00 99,91 96,98 75,34 50,34 10 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,33 86,47 63,21 12 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,75 90,93 69,88 15 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,94 95,02 77,69 20 000 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 98,17 86,47 20 000a 100,00 100,00 100,00 100,00 99,72 76,19 32,33 a Вероятность (%) регистрации как минимум 3 НЯ в выборке по ожидаемой частоте НЯ. Комментарий: Вероятность (%) регистрации как минимум 1 НЯ и 3 НЯ рассчитана по бино- миальному распределению. Pharmaco_TB_R.indd 89 23.09.14 20:44 90 Приложение 4. Сокращения для противотуберкулезных (ТБ) лекарственных средств и схем лечения ТАБЛИЦА 4.1 Отдельные лекарственные средства для лечения при ТБ Am амикацин Lfx левофлоксацин Amx/Clv амоксициллин/клавуланат Lzd линезолид Cm капреомицин Mfx моксифлоксацин Cfx ципрофлоксацин Ofx офлоксацин Clr кларитромицин PAS р-аминосалициловая кислота Cfz клофазимин Pto протионамид Cs циклосерин Z пиразинамид E этамбутол Rfb рифабутин Eto этионамид R рифампицин Gfx гатифлоксацин S стрептомицин Ipm имипенем Trd теризидон H изониазид Thz тиоацетазон Km канамицин ТАБЛИЦА 4.2 Обычные комбинированные противотуберкулезные средства HRZE изониазид-рифампицин-пиразинамид-этамбутол HR изониазид-рифампицин HRE изониазид-рифампицин-этамбутол HRZES изониазид-рифампицин-пиразинамид-этамбутол-стрептомицин SHRE стрептомицин-изониазид-рифампицин-этамбутол Комбинированные средства с фиксированной дозой EHZR этамбутол 275 мг + изониазид 75 мг + пиразинамид 400 мг + рифампицин 150 мг EHR этамбутол 275 мг + изониазид 75 мг + рифампицин 150 мг HZR 75/400/150 изониазид 75 мг + пиразинамид 400 мг + рифампицин 150 мг HZR 150/500/150 изониазид 150 мг + пиразинамид 500 мг + рифампицин 150 мг HR 75/150 изониазид 75 мг + рифампицин 150 мг HR 150/300 изониазид 150 мг + рифампицин 300 мг HR 60/60 изониазид 60 мг + рифампицин 60 мг HR 150/150 изониазид 150 мг + рифампицин 150 мг Pharmaco_TB_R.indd 90 23.09.14 20:44 91 Приложение 5. Перечень нежелательных лекарственных реакций (НЛР), обычно связанных с проти- вотуберкулезным лекарственным лечением Препараты первого рядаа Препараты второго рядаb гепатит тошнота, рвота тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства диарея сыпь артралгия слабость головокружение, вертиго артралгия нарушение слуха лихорадка головная боль зуд нарушение сна головная боль нарушение электролитического баланса вертиго, шум в ушах боли в животе нарушение зрения анорексия парестезия гастрит анорексия, потеря веса периферическая нейропатия боли в животе депрессия припухлость шум в ушах учащенное сердцебиение аллергическая реакция одышка сыпь конвульсии нарушение зрения нейтрофилия конвульсии гипотиреоз психоз гепатит почечная недостаточность, нефротоксичность a По частоте появления в одной опубликованной серии: Marra F et al. Adverse drug reactions associated with first-line anti-tuberculosis drug regimens. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2007, 11:868.875. b По частоте появления в одной опубликованной серии: Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8:1382.1384. Pharmaco_TB_R.indd 91 23.09.14 20:44 92 Приложение 6. Форма начала лечения ЛОГОТИП Когортный мониторинг явлений при противотуберкулезном лечении Начало лечения ID пациента: ............................. Дата интервью: день/месяц/год ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ Инициалы пациента: ......... Дата рождения: день/месяц/год Возраст: ......... Пол при рождении  мужской  женский УЧРЕЖДЕНИЕ, ПРОВОДЯЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ Район Медицинское учреждение Клинический работник/группа Номер карточки пациента Место проведения интервью  Медицинский центр  Клиническая больница  Интервью по телефону  Посещение на дому  Другое МЕДИЦИНСКИЕ ДАННЫЕ Вес (кг) Рост (см) Показание для лечения  Легочный ТБ  Внелегочный ТБ  МЛУ-ТБ  Профилактика Получал ли противотуберкулезное лечение ранее  Нет  Да  Неизвестно Беременна  Да  Дата ПМЦ: день/месяц/год или оценочный срок беременности (недель)  Неопределенно Если БЕРЕМЕННА, запишите данные пациентки в РЕГИСТР БЕРЕМЕННОСТИ для последующего наблюдения  Нет Кормит ребенка грудью  Нет  Да Текущие и предыдущие медицинские состояния ИСКЛЮЧИТЬ все медицинские состояния, которые появились в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ, поскольку они будут записаны ниже Страновой список текущих медицинских состояний, представляющих особый интерес Дата наступления Дата завершения Продолжается Инфекция ТБ в прошлом   ВИЧ/СПИД   Курильщик (табака)   Злоупотребление алкоголем   Потребитель инъекционных наркотиков   Анемия   Неправильное питание   Диабет   Другое  Другое  Другое  Другое  Pharmaco_TB_R.indd 92 23.09.14 20:44 93ПРИЛОЖЕНИЕ 6 НОВЫЕ ЯВЛЕНИЯ в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ ВКЛЮЧИТЬ все НОВЫЕ ЯВЛЕНИЯ или ИЗМЕНЕНИЯ имеющегося состояния, которые НАСТУПИЛИ в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ Дата наступления Дата завершения Исход* Степень тяжести† Степень серьезности‡ ИСХОД* СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ† СТЕПЕНЬ СЕРЬЕЗНОСТИ‡ R1 Восстановился/состояние исчезло 1 Слабая N Несерьезная R2 Восстанавливается/состояние исчезает 2 Умеренная H Госпитализация (первичная или продолжение) S Восстановился, но имеет последствия 3 Тяжелая P Постоянная инвалидность N Не восстановился C Врожденная аномалия D Умер L Представляет угрозу для жизни U Неизвестно D Смерть ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ. Включить лабораторные тесты, сделанные в любое время в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ Тест Дата Результат (единицы) Тест Дата Результат (единицы) Мазок мокроты СОЭ Посев мокроты Всего лейкоцитов крови Лекарственная чувствительность Гемоглобин Линейный зонд-анализ АЛТ (СГПТ) Метод амплификации нуклеиновых кислот АСТ (СГОТ) Туберкулиновая проба Креатинин Антитела к ВИЧ Клиренс креатинина Клетки CD4 Глюкоза Другие Другие ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Лекарственные средства и тради- ционные средства, полученные в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ Показание Дозировка Частота Способ назначения Дата начала Дата окон- чания Продолжает         Pharmaco_TB_R.indd 93 23.09.14 20:44 94 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Все НОВЫЕ лекарствен- ные средства (противоту- беркулезные и другие), назначенные во время данного интервью Показание Дозировка Частота Способ назначения Дата начала Предполагаемая дата окончания Просьба передать эту форму координатору КМЯ Координатор: ..................................................... Телефон: ............................................ Дата следующего посещения: день/месяц/год Pharmaco_TB_R.indd 94 23.09.14 20:44 95ПРИЛОЖЕНИЕ 6. ФОРМА НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ Инструкция по заполнению ФОРМЫ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ Форма начала лечения заполняется в начале лечения: во время интервью, когда начинается противотуберкулезное лечение и когда пациент включается в про- грамму когортного мониторинга явлений. Участие пациента Мониторинг важно начинать в самом начале лечения. Пациентов можно вклю- чать в программу мониторинга, если они начинают лечение соответствующими лекарственными средствами впервые или если меняется схема их лечения. Пациентов, ранее получавших противотуберкулезные лекарственные средства, также можно включить в когорту для мониторинга, однако мониторинг следует начинать в начале нового курса лечения. Пациентов необходимо проинформировать о цели программы мониторинга, и получить их согласие на включение в эту программу. Нельзя включать пациен- тов в программу мониторинга без их согласия. ID пациента Вид идентификации пациента выбирается самой страной. Клетки для отметки галочкой (√) Если используются клетки для отметки галочкой (√), в таком случае галочка ста- вится в соответствующей клетке. Данные о пациенте Инициалы пациента Рекомендуется использовать инициалы для ИО и фамилию. Дата рождения Если дата рождения неизвестна, необходимо записать возраст пациента (или примерный возраст, если точный возраст неизвестен). Учреждение, проводящее лечение Номер карточки пациента Записывать номер карточки, который используется для идентификации пациен- та в вашем лечебном учреждении. Медицинская информация Вес и рост Записать вес и рост пациента. Pharmaco_TB_R.indd 95 23.09.14 20:44 96 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Беременность Если пациентка беременна, необходимо записать ее данные в Регистр беремен- ности, с тем чтобы отслеживать исход беременности. Показание для лечения Необходимо отметить, планируется ли использовать противотуберкулезное лечение для пациента с легочным ТБ, внелегочным ТБ, МЛУ-ТБ или для профи- лактики. Можно отметить сразу несколько клеток. ТЕКУЩИЕ И ПРЕДЫДУЩИЕ МЕДИЦИНСКИЕ СОСТОЯНИЯ Необходимо записать все текущие и предыдущие медицинские состояния для данного пациента. Список таких состояний прилагается: необходимо отметить галочкой (√) все перечисленные состояния, которые имеют отношение к данно- му пациенту, а также записать текущие и предыдущие медицинские состояния в указанном поле. Необходимо указать дату (или примерное время) наступле- ния каждого состояния, если известно, и указать, исчезло ли это состояние (записав дату в столбце Дата исчезновения) или же оно продолжается (отметить галочкой (√) клетку в столбце Продолжается). НОВЫЕ ЯВЛЕНИЯ в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ Необходимо записать все приведенные ниже типы явлений, которые наступили в течение 30 дней до проведения интервью (до начала лечения): „ Все новые явления в связи с состоянием здоровья „ Все случаи ухудшения или улучшения текущего состояния „ Состояния, связанные с беременностью, включая: — Осложнения (напр., гестационный диабет, предэклампсия, риск самопро- извольного аборта) — Тип родоразрешения (напр., нормальное родоразрешение, кесарево сечение) — Исход беременности (напр., выкидыш, аборт, мертворождение, живорож- дённый ребёнок, многоплодные роды). „ Для кормящих матерей необходимо записать все явления в связи с состояни- ем здоровья младенца за тот же период (напр., ‘младенец: понос и рвота’). ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ Необходимо записать результаты (с указанием единиц измерения) всех лабора- торных тестов в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ. Перечень обычных тестов прилагается; информация о возможных дополнительных тестах может быть записана в стро- ках «Другое». Pharmaco_TB_R.indd 96 23.09.14 20:44 97ПРИЛОЖЕНИЕ 6. ФОРМА НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Лекарственные средства, включая традиционные, полученные в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ Необходимо записать информацию обо всех лекарственных средствах, в том числе традиционных, получаемых по рецепту или без рецепта, лекарственных травах и добавках, полученных в ПОСЛЕДНИЕ 30 ДНЕЙ. В столбце «Дозировка» указать единицы измерения. Если лекарственное средство назначается в виде комбинированного препарата с фиксированной дозой (КФД), в одной таблетке или в упаковке с разными блистерами, необходимо записать количество полу- ченных пациентом лекарственных форм (ЛФ). Все новые лекарственные средства (АРТ и другие), назначенные во время данного интервью Необходимо записать все данные обо всех лекарственных средствах, назначен- ных во время данного интервью. Pharmaco_TB_R.indd 97 23.09.14 20:44 98 Приложение 7. Форма анализа лечения ЛОГОТИП Когортный мониторинг явлений при противотуберкулезном лечении Начало лечения ID пациента: ............................... Дата интервью: день/месяц/год ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ Инициалы пациента: .......... Дата рождения: день/месяц/год Возраст: .......... Пол при рождении  мужской  женский УЧРЕЖДЕНИЕ, ПРОВОДЯЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ Район Медицинское учреждение Клинический работник/группа Номер карточки пациента Место проведения интервью  Медицинский центр  Клиническая больница  Интервью по телефону  Посещение на дому  Другое МЕДИЦИНСКИЕ ДАННЫЕ Вес (кг) Рост (см) Показание для лечения  Легочный ТБ  Внелегочный ТБ  МЛУ-ТБ  Профилактика Беременна  Да Дата ПМЦ: день/месяц/год или оценочный срок беременности (недель)  Неопределенно Если БЕРЕМЕННА, запишите данные пациентки в РЕГИСТР БЕРЕМЕННОСТИ для последующего наблюдения  Нет Кормит ребенка грудью  Нет  Да Явления Записать все НОВЫЕ ЯВЛЕНИЯ или ИЗМЕНЕНИЯ в нынешнем состоянии после последнего интервью Дата наступления Дата завершения Исход Степень тяжести Степень серьезности Повторное назначение ИСХОД* R1 Восстановился/состояние исчезло R2 Восстанавливается/ состояние исчезает S Восстановился, но имеет последствия N Не восстановился D Умер U Неизвестно СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ† 1 Слабая 3 Тяжелая 2 Умеренная СТЕПЕНЬ СЕРЬЕЗНОСТИ‡ N Несерьезная H Госпитализация (первичная или продолжение) P Постоянная инвалидность C Врожденная аномалия L Представляет угрозу для жизни D Смерть ПОВТОРНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ§ 1 Без повторного назначения 2 Повторение явления 3 Без повторения явления 4 Результат неизвестен Pharmaco_TB_R.indd 98 23.09.14 20:44 99ПРИЛОЖЕНИЕ 7 ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ Тест Дата Результат (единицы) Тест Дата Результат (единицы) Антитела к ВИЧ АЛТ (СГПТ) Клетки CD4 АСТ (СГОТ) СОЭ Молочная кислота Всего лейкоцитов крови Липаза Гемоглобин Другие Креатинин Другие Клиренс креатинина Другие Глюкоза Другие Тиреотропный гормон Другие ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Противоту- беркулезные лекарственные сред- ства, полученные после последнего интервью Дози- ровка Частота Способ назначе- ния Дата начала Дата окон- чания Продол- жает Причина (причины) прекраще- ния # Привер- женность        Другие лекарствен- ные средства и традиционные сред- ства, полученные после последнего интервью Дози- ровка Частота Способ назначе- ния Дата начала Дата окон- чания Продол- жает Причина (причины) прекраще- ния # Показание        Pharmaco_TB_R.indd 99 23.09.14 20:44 100 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Все НОВЫЕ лекарственные средства (противотуберку- лезные и другие), назначен- ные во время данного интервью Дозировка Частота Способ назна- чения Дата начала Предполагаемая дата окончания Показание Причина прекращения № 1 Нежелательное явление 2 Плохая приверженность 3 Курс завершен 4 Плановое прерывание 5 Плановое изменение схемы 6 Более не требуется 7 Неудачное лечение 8 Беременность 9 Препарат отсутствует 10 Стоимость 11 Решение пациента 12 Умер 13 Утрачен контроль за пациентом 14 Другое (указать) ПРИВЕРЖЕННОСТЬ** A Получил > 80% дозы N Получил ≤ 80% дозы Просьба передать эту форму координатору КМЯ Координатор: ........................................................ Телефон: .................................... Дата следующего посещения: день/месяц/год Pharmaco_TB_R.indd 100 23.09.14 20:44 101ПРИЛОЖЕНИЕ 7. ФОРМА АНАЛИЗА ЛЕЧЕНИЯ Инструкция по заполнению ФОРМЫ АНАЛИЗА ЛЕЧЕНИЯ Форма анализа лечения заполняется во время каждого интервью с пациентом после начала лечения лекарственными средствами, за которыми устанавливает- ся мониторинг. ID пациента Вид идентификации пациента выбирается самой страной. Клетки для отметки галочкой (√) Если используются клетки для отметки галочкой (√), в таком случае галочка ста- вится в соответствующей клетке. Данные о пациенте Инициалы пациента Рекомендуется использовать инициалы для ИО и фамилию. Дата рождения Если дата рождения неизвестна, необходимо записать возраст пациента (или примерный возраст, если точный возраст неизвестен). Учреждение, проводящее лечение Номер карточки пациента Записывать номер карточки, который используется для идентификации пациен- та в вашем лечебном учреждении. Медицинская информация Вес и рост Записать вес и рост пациента. У детей рост записывать во время анализа лече- ния; для взрослых не требуется. Показание для лечения Необходимо отметить, планируется ли использовать противотуберкулезное лечение для пациента с легочным ТБ, внелегочным ТБ, МЛУ-ТБ или для профи- лактики. Можно отметить сразу несколько клеток. Беременность Необходимо указать статус беременности пациентки – беременна, неопреде- ленно или небеременна. Если пациентка беременна, необходимо записать ее данные в регистр беременности, с тем чтобы отслеживать исход беремен- ности. Pharmaco_TB_R.indd 101 23.09.14 20:44 102 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ЯВЛЕНИЯ Необходимо записать: „ Все новые явления в связи с состоянием здоровья, которые имели место после того, как пациент начал принимать мониторируемое лекарственное средство „ Все случаи ухудшения или улучшения текущего состояния (или ранее зафик- сированные явления) „ Смерть (включая причину смерти, если известна) „ Состояния, связанные с беременностью, включая: — Осложнения (напр., гестационный диабет, предэклампсия, риск самопроиз- вольного аборта) — Тип родоразрешения (напр., нормальное родоразрешение, кесарево сечение) — Исход беременности (напр., выкидыш, аборт, мертворождение, живорож- дённый ребёнок, многоплодные роды). „ Для МЛАДЕНЦЕВ, имевших контакт с АРТ в утробе матери, необходимо ука- зать следующие ЯВЛЕНИЯ, если они применимы: — Врожденные аномалии (опишите) — Состояние младенца во время родов (напр., низкий вес) — Состояние младенца (запишите все медицинские состояния младенца, вызывающие опасения) — Смерть (включая причину смерти, если известна) „ Для каждого явления выберите соответствующий код для показателей Исход, Степень тяжести, Степень серьезности и Повторное назначение в заштрихо- ванной области ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ Необходимо записать результаты (с указанием единиц измерения) всех лабора- торных тестов для пациента после последнего интервью. Перечень обычных тестов прилагается; информация о возможных дополнительных тестах может быть записана в соответствующем поле. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Противотуберкулезные лекарственные средства или схемы после последнего интервью Противотуберкулезные лекарственные средства можно записывать как отдель- ные лекарственные средства или как комбинированные препараты с фиксиро- ванной дозой (КФД). Необходимо включить дату начала и дату окончания при- ема лекарственных средств, которые пациент начинал или прекращал прини- мать после последнего интервью, а также указать лекарственные средства, кото- рые пациент продолжает принимать (продолжает √). Что касается лекарствен- Pharmaco_TB_R.indd 102 23.09.14 20:44 103ПРИЛОЖЕНИЕ 7. ФОРМА АНАЛИЗА ЛЕЧЕНИЯ ных средств, которые пациент прекратил принимать, выберите причину (причи- ны) прекращения приема из прилагаемого списка кодов (можно использовать несколько кодов). Для противотуберкулезных лекарственных средств также необходимо выбрать соответствующий код обозначения приверженности. Примечание: Если пациент прекратил, а затем возобновил прием лекарственно- го средства, включите отдельные записи для каждого курса. Если доза была изменена, запишите лекарственное средство еще раз на новой строке с указа- нием новой дозы и дат. Другие лекарственные средства, включая традиционные, полученные после последнего интервью Необходимо записать информацию о других лекарственных средствах, в том числе о получаемых без рецепта и традиционных лекарственных травах и добавках, полученных после последнего интервью. Все новые лекарственные средства (противотуберкулезные и другие), назначенные во время интервью Необходимо записать все данные обо всех новых лекарственных средствах (противотуберкулезных и других), назначенных во время интервью. Pharmaco_TB_R.indd 103 23.09.14 20:44 104 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Приложение 8. Личная карточка больного туберкулезом Л ич на я ка рт оч ка б ол ьн ог о ту бе рк ул ез ом И м я/ ф ам ил ия _ __ __ __ __ __ __ _ Н ом ер в р ег ис тр е ТБ б аз ов ог о ад м ин ис тр ат ив но го п од ра зд ел ен ия _ __ __ __ __ __ А др ес : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Д ат а ре ги ст ра ц ии : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ П ол :    М  Ж В оз ра ст _ __ __ __ __ __ __ __ Д ат а на ча ла л еч ен ия _ __ __ __ __ __ _ М ед иц ин ск ое у чр еж де ни е: _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ К то о ка зы ва ет п од де рж ку ( им я/ ф ам ил ия и а др ес ) __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ К то о ка зы ва ет п од де рж ку ( им я/ ф ам ил ия и а др ес ) __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ М ик ро ск оп ия м аз ка м ок ро ты В ес ( кг ) М ес яц Д ат а Л аб . № Ре зу ль та т 0 Л ок ал из ац ия з аб ол ев ан ия ( от м ет ит ь од но )  Л ег оч ны й  В не ле го чн ы й, у ка за ть _ __ __ __ __ __ __ _ Ти п па ц ие нт а (о тм ет ит ь од ин )  Н ов ы й  Л еч ен ие п ос ле о тр ы ва  Р ец ид ив  Л еч ен ие п ос ле н еу да чи  П ер ев ед ен  Д ру го й, у ка за ть _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ I. Н А Ч А Л Ь Н А Я Ф А З А К ат ( I, II, II I)  I. Л ек ар ст ве нн ы е ср ед ст ва и д оз а II. Ф А З А П РО Д О Л Ж ЕН И Я I. Л ек ар ст ве нн ы е ср ед ст ва и д оз а Д ру ги е Д ру ги е (R H ZE ) (R H ) S (R H E) Д ат ы д ля п ос ещ ен ия : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ П О М Н И ТЕ В зя то и з до ку м ен та : П ер ес м от ре нн ы е ф ор м ы у че та и о тч ет но ст и и ре ги ст ры ТБ – в ер си я 20 06 . В се м ир на я ор га ни за ц ия з др ав оо хр ан ен ия , Ж ен ев а, Ш ве йц ар ия , 2 00 6. Pharmaco_TB_R.indd 104 23.09.14 20:44 105 Приложение 9. Бланк для кодирования вручную Бланки кодирования для анализа явлений до ввода данных ТИП ЯВЛЕНИЯ Явления в контрольный период  Явления во время лечения  Что касается явлений в контрольный период, термины для описания явлений будут определены, однако другая оценка проводиться не будет. СООБЩЕНИЕ ID Инициалы пациента  Особый №  Сообщение №  Номер сообщения присваивается ЦФН для явлений, имеющих место во время лечения МОНИТОРИРУЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Записать отдельные лекарственные средства или схемы противотуберкулезно- го лечения 1. ........................................................................................................................................... 2. ........................................................................................................................................... 3. ........................................................................................................................................... ОЦЕНКА ОТДЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ Термины для описания явлений выбирает специалист, выполняющий клиниче- ский анализ, из словаря явлений Информация об отмене и повторном назначении Эта оценка проводится только в отношении мониторируемого лекарственного средства (средств) или схемы лечения Явление Исход1 Повторное назначение2 Умер3 1 2 3 4 5 6 Приведенные выше случаи кодируются следующим образом: 1. R1 – восстановился/явление исчезло; R2 – восстанавливается/явление исчезает; S – восстано- вился, но с последствиями; N – не восстановился/явление не исчезло; D – умер; U – неизвестно 2. N– без повторного назначения; +ve – повторное наступление; -ve – без повторного насту- пления; U– исход неизвестен 3. Умер: DR – вследствие нежелательной лекарственной реакции; DC – лекарственное средство могло способствовать; UN – не связано с лекарственным средством; DU – причина смерти неизвестна Pharmaco_TB_R.indd 105 23.09.14 20:44 106 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Качественная оценка и оценка взаимосвязи Эта оценка проводится только в отношении мониторируемого лекарственного средства или схемы лечения. Что касается явлений в контрольный период, оценка не проводится – только пере- числяются. Явления Степень тяжестиa Степень серьезностиb Длительностьc Взаимосвязьd 1 2 3 4 5 Приведенные выше случаи кодируются следующим образом a. степень тяжести: 1. слабая; 2. умеренная; 3. тяжелая. b. степень серьезности: N – несерьезное; H – госпитализация (первичная или продление); P – постоянная инвалидность; C – врожденная аномия; L – представляет угрозу для жизни; D – смерть. c. время до наступления явления: с даты начала приема до даты окончания приема лекарственных средств, в днях d. взаимосвязь: 1 – определенная; 2 – вероятная; 3 – возможная; 4 – сомнительная; 5 – неклассифицируемая; 6 – неоцениваемая Клинические группы для каждого явления Записать соответствующую клиническую группу для каждого явления: можно использовать сокращение в виде первых 3 букв каждой группы. Клиническая группа 1 2 3 4 5 6 Дата заполнения: ...../...../.......... Специалист, проводивший клиническую оценку .......................................................... Pharmaco_TB_R.indd 106 23.09.14 20:44 107 Приложение 10. Основные клинические категории в словаре явлений 1. Травмы 2. Пищеварительный 3. Взаимосвязь (между параллельно назначаемыми лекарственными средствами и явлениями) 4. Автономный 5. Циркуляторный 6. Умер 7. Устройство (приспособление) 8. Эндокринный/метаболический 9. Ухо, горло, нос 10. Глаза 11. Гематологический 12. Гепатобилиарный 13. Иммунологический 14. Инфекции 15. Воздействие через грудное вскармливание 16. Скелетно-мышечный 17. Новообразования 18. Неврологический 19. Отравление 20. Регистр беременности 21. Психические расстройства 22. Репродуктивные органы 23. Респираторный 24. Кожа 25. Хирургия 26. Неклассифицированный 27. Урологический Pharmaco_TB_R.indd 107 23.09.14 20:44 108 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ РЕГИСТРАЦИЯ СЛУЧАЯ Приложение 11. Дерево принятия решений для когортного мониторинга явлений ПАЦИЕНТЫ Клинические (или регистраторы данных) ПРОТИВОТУ- БЕРКУЛЕЗНЫЕ КЛИНИКИ Формы сбора данных КМЯ Оценка взаимосвязи Медицинский специалист по оценке ЦЕНТР ФАРМАКОНАДЗОРА CEMFLOW Сопоставление данных КОММУНИКАЦИЯ Это сигнал? Оценка сигналов Литературные справочные источники НЛР* Конечная оценка причинно- следственных связей Статистическое сравнение • Неслучайные характеристики (картина) • Контроль явлений Другой опыт • Базы данных для поиска • Литература для поиска • Отраслевые данные Фармакология Консультация • Консультативный совет (комитет) • Другие эксперты (специалисты) Исследования CEMFlow VigiSearch/ VigiBase Фармацевтическая отрасль * ‘Martindale: The Complete Drug Reference’, MicromedexR, ‘Physicians Desk Reference’ (PDRR). Pharmaco_TB_R.indd 108 23.09.14 20:44 109 Глоссарий Приведенные ниже определения касаются терминов, используемых в настоящем посо- бии. В другом контексте они могут иметь другое значение. дневник (пациента) Датируемая пациентом запись явлений, касающихся изменения состояния здоровья извлечение информации из массивов данных Общий термин для компьютерного извле- чения потенциально интересных характеристик из большого массива данных, часто на основе использования статистических алгоритмов индексный случай Одно из первых хороших описаний определенной нежелательной реакции на лекарственное средство индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (ИСНР) Сообщение, которое содержит информацию, описывающую подозреваемую нежелательную реакцию, свя- занную с назначением одного или нескольких лекарственных средств (или препаратов) определенному пациенту информационный компонент (ИК) Мера диспропорциональности уровня сообщений о паре «лекарственное средство–НЛР» в базе ИСНР относительно уровня, ожидаемого исходя из общего уровня сообщений о данном лекарственном средстве и данной НЛР. Положительные значения ИК указывают на более высокий уровень сообщений по срав- нению с ожидаемым уровнем когортный мониторинг явлений Перспективное исследование по данным наблюдений за нежелательными явлениями, ассоциируемыми с одним или несколькими лекарственны- ми средствами Медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности (MedDRA) Медицинская терминология, разработанная Международной конференцией по гармонизации техни- ческих требований при регистрации фармацевтических средств для человека (МКГ); акцент делается на простоту ввода, поиска, анализа и отображения данных нежелательная лекарственная реакция (НЛР) Реакция организма на лекарственное средство, связанная с применением лекарственного средства в рекомендуемых дозах нежелательное явление Любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья паци- ента, которому назначалось лекарственное средство, независимо от причинно- следственной связи с его применением отмена Отмена лекарственного средства пациенту; момент времени, где можно наблюдать продолжение, уменьшение или исчезновение нежелательных лекарствен- ных реакций Pharmaco_TB_R.indd 109 23.09.14 20:45 110 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ оценка взаимосвязи Объективная оценка взаимосвязи между назначением лекарствен- ного средства и изменением состояния здоровья с учетом длительности лечения до раз- вития медицинского явления, реакции на отмену и повторное назначение (если имело место), а также наличие иных заболеваний либо сопутствующей терапии, которые могли явиться причиной данного явления. Данная оценка не является непосредственно процедурой установления причинно-следственной взаимосвязи, однако представляет собой важный предварительный этап оценка причинно-следственной связи Оценка вероятности того, что лекарственное сред- ство обусловило некую наблюдаемую нежелательную реакцию ошибка в применении лекарственного средства Ошибка в назначении, отпуске и (или) использовании лекарственного средства повторное назначение Добровольное или непреднамеренное повторное назначение лекарственного средства, которое, как подозревается, явилось причиной развития наблюдаемой нежелательной реакции. (Время повторного назначения лекарственно- го средства пациенту после его предыдущей отмены – см. также термин отмена назначения.) приверженность Активное и добровольное участие пациента во взаимоприемлемых действиях (включая прием назначенной дозы определенного лекарственного средства в рекомендуемое время) для получения желательных терапевтических результатов причинная связь Взаимосвязь между одним явлением или явлением (А) и другим (В), когда А предшествует и вызывает В. В фармаконадзоре это лекарственное средство, вызывающее нежелательную реакцию серьезная реакция Серьезная реакция – это нежелательная лекарственная реакция, кото- рая включает любое из перечисленного ниже: смерть или жизнеугрожающее состояние; госпитализация или ее продление; стойкая выраженная нетрудоспособность (инвалид- ность); врожденная аномалия развития сигнал Сообщаемая информация о возможной причинно-следственной связи между нежелательной реакцией и лекарственным средством, которая неизвестна или не была в полной мере задокументирована ранее. Обычно для генерирования сигнала требует- ся несколько сообщений в зависимости от степени серьезности явления и качества информации словарь явлений Стандартизованный список терминов, которые описывают изменения состояния здоровья, для использования при мониторинге явлений случайное явление (инцидент) Изменение состояния здоровья, которое считается слу- чайным и не связанным с приемом определенного лекарственного средства сообщение Описание касающегося здоровья явления, передаваемое органу по монито- рингу, которое следует за применением лекарственного средства спонтанное сообщение Сообщение, предоставленное по собственной инициативе меди- цинскими специалистами или потребителями, которое содержит описание одной или нескольких подозреваемых нежелательных лекарственных реакций у пациента, полу- чившего один или несколько лекарственных продуктов, и которое не является результа- том какого-либо исследования или организованного сбора данных Pharmaco_TB_R.indd 110 23.09.14 20:45 111ГЛОССАРИЙ терминологический словарь нежелательных реакций ВОЗ (WHO-ART) Терминология ВОЗ для кодирования клинической информации, связанной с применением лекарствен- ных средств увязка документации Метод объединенной обработки информации, содержащейся в двух и более регистрационных ресурсах, напр., в различных наборах медицинских карт, и в таких важных документах, как свидетельства о рождении и смерти. Этот метод позволяет установить взаимосвязь между важными изменениями в состоянии здоровья, которые могут быть существенно разделены между собой во времени и пространстве фальсифицированное лекарственное средство Лекарственное средство, которое наме- ренно и обманным образом сопровождается ложной информацией о его составе и (или) производителе фактор риска Характеристика, связанная с повышением вероятности наступления явле- ния. При наличии фактора риска вероятность развития нежелательной реакции у паци- ента увеличивается фармаконадзор Наука и действия, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и пре- дотвращением нежелательных реакций или каких-либо других проблем, связанных с лекарственными средствами целевое спонтанное сообщение (ЦСС) Способ, обеспечивающий мониторинг и реги- страцию всех или определенных аспектов безопасности применения лекарственных средств у определенной группы пациентов, получающих лечение, напр., пациентов, имеющих лекарственно-устойчивый ТБ и получающих лечение Pharmaco_TB_R.indd 111 23.09.14 20:45 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ- НЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ П Р А К Т И Ч Е С К О Е П О С О Б И Е П О Ф А Р М А К О Н А Д З О Р У З А П Р О Т И В О Т У Б Е Р К У Л Е З Н Ы М И Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы М И С Р Е Д С Т В А М И WHO ISBN 978 92 4 450349 2 Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) могут привести к прерыванию противотуберкулезного лечения и способствовать не- удачному лечению, заболеваемости, снижению качества жизни или смерти. НЛР, обусловленные противотуберкулезными лекарствен- ными средствами, хорошо известны, однако общий вклад проти- вотуберкулезных лекарственных средств в развитие бремени за- болевания и смертности среди больных изучен слабо. В то время как многие национальные программы по ТБ имеют длительную традицию мониторинга за лечением больных, надзор за пробле- мами, связанными с лекарствами, или фармаконадзор не носил си- стемного характера. Почему нынешние программы по ТБ должны учитывать важность усиления фармаконадзора? Широкое примене- ние во всем мире более интенсивных схем лечения больных, имеющих лекарственно-устойчивый ТБ, параллельное назначение антиретровирусной терапии пациентам с ВИЧ-ассоциированным ТБ и неизбежное появление на рынке новых классов лекарствен- ных средств для лечения при ТБ указывает на необходимость даль- нейшего усиления систем фармаконадзора. Настоящее пособие предлагает практическим специалистам поэтапный подход к при- менению различных имеющихся методик, включая использование мер фармаконадзора как стандарта для лечения больных ТБ. ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ БОЛЬНЫХ ТБ Pharmaco_TB_cover_R.indd i 23.09.14 20:14