Therapeutics and COVID-19: living guideline, 17 December 2020

© World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.2 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 The first version of this living guideline was assigned the WHO reference number WHO/2019-nCoV/remdesivir/2020.1 © World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 3 1. SUMMARY: WHAT IS THIS LIVING GUIDELINE? Clinical question: What is the role of drugs in the treatment of patients with COVID-19? Target audience: The target audience is clinicians and health care decision-makers. Current practice: Current practice to treat COVID-19 is variable, reflecting large-scale uncertainty. Numerous randomized trials of many different drugs are underway to inform practice. This version of the WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline contains new information and recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. It follows the preprint publication of results from the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020 (1) and a peer-reviewed publication on 1 December 2020 (2), which also reported results on remdesivir and interferon- beta. Recommendations: The panel made strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, regardless of disease severity. This guidance adds to recommendations published in the previous version with: • a strong recommendation for systemic corticosteroids in patients with severe and critical COVID-19; • a conditional recommendation against systemic corticosteroids in patients with non-severe COVID-19; and • a conditional recommendation against remdesivir in hospitalized patients with COVID-19. How this guideline was created: This living guideline is an innovation from the World Health Organization (WHO), driven by the urgent need for global collaboration to provide trustworthy and evolving COVID-19 guidance informing policy and practice worldwide. WHO has partnered with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) for methodologic support and development and dissemination of living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis (3). An international Guideline Development Group (GDG) of content experts, clinicians, patients, ethicists and methodologists produced recommendations following standards for trustworthy guideline development using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. No conflict of interest was identified for any panel member. The latest evidence: The recommendation on hydroxychloroquine was informed by results from a systematic review and network meta-analysis (NMA) that pooled data from 30 trials with 10 921 participants with COVID-19 (3). Lopinavir/ritonavir was informed by the same analysis that pooled data from 7 trials with 7429 participants (3). The trials for both drugs included inpatients and outpatients. The resulting GRADE evidence summary suggested that hydroxychloroquine probably does not reduce mortality (odds ratio 1.11, 95% confidence interval: [CI] 0.95–1.31; absolute effect estimate 10 more deaths per 1000 patients, 95% CI: from 5 fewer – 28 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Lopinavir/ritonavir also probably does not reduce mortality (odds ratio 1.00, 95% CI: 0.82–1.20; absolute effect estimate 0 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI: from 17 fewer – 19 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir may the risk of diarrhoea and nausea/vomiting (low certainty evidence). There was no indication of a credible subgroup effect for either intervention based on disease severity or age, and no credible subgroup effect by dose for hydroxychloroquine. Understanding the recommendations: When moving from the evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence suggesting no reduction in mortality, need for mechanical ventilation, and other patient-important outcomes. There were also potential for harms with both drugs including diarrhoea, nausea/vomiting, and other adverse effects that were not elucidated in the available trials. The panel did not anticipate important variability when it comes to patient values and preferences. In addition, the panel decided that contextual factors such as resources, feasibility, acceptability and equity for countries and health care systems were unlikely to alter the recommendation. 4 Info box This WHO Therapeutics and COVID-19: living guidelines now includes strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. This update was initiated after publication of the WHO SOLIDARITY trial (1,2). Please view Section 1 for an executive summary of the guidance. The first version of the living WHO guideline published 2 September 2020 provides recommendations for corticosteroids; the second version published 20 November 2020 provides recommendations for remdesivir, with no changes for either of these drugs made as part of this update. This is a living guideline, so the recommendations included here will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19. The guideline is therefore written, disseminated and updated here in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate while accommodating for dynamically updated evidence and recommendations, focusing on what is new, while keeping existing recommendations within the guideline. Please visit the WHO website for the latest version of the guidance, also available in the BMJ as Rapid Recommendations together with the living network meta-analysis (NMA), a major evidence source for the guidelines (3). The updated living NMA informing the recommendation on both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir has been published in the BMJ (3). The same team performed a systematic review and meta-analysis on adverse effects from these drugs. This paper is currently available as preprint through MedRxiv. 2. ABBREVIATIONS ARDS acute respiratory distress syndrome CAP community-acquired pneumonia CI confidence interval GDG guideline development group GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HIV human immunodeficiency virus MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation NMA network meta-analysis PICO population, intervention, comparator, outcome PMA prospective meta-analysis RCT randomized controlled trial SAE serious adverse event WHO World Health Organization 3. BACKGROUND As of 14 December 2020, over 70 million people worldwide have been diagnosed with COVID-19, according to the WHO dashboard (4). The pandemic has so far claimed more than 1.6 million lives, and many areas of the world are experiencing a resurgence in cases. The COVID-19 pandemic – and the explosion of both research and misinformation – has highlighted the need for trustworthy, accessible and regularly updated (living) guidance to place emerging findings into context and provide clear recommendations for clinical practice (5). This living guideline responds to emerging evidence from randomized controlled trials (RCTs) on existing and new drug treatments for COVID-19. More than 2800 trials investigating interventions for COVID-19 have been registered or are ongoing (see section on emerging evidence) (6). Among these are large national and international platform trials (e.g. RECOVERY, WHO SOLIDARITY and DISCOVERY) that recruit very large numbers of patients in many countries, with a pragmatic and adaptive design (2,7). These platform trials are currently investigating and reporting on drugs such as antiviral monoclonal antibodies and immunomodulators. This rapidly evolving evidence landscape requires trustworthy interpretation and expeditious clinical practice guidelines to inform clinicians, patients, governments, ministries and health administrators. 5 3.1 What triggered this version of the guideline? This third version of the WHO living guideline addresses the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19. It follows the preprint publication and peer-reviewed publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1,2). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and holds the potential to change practice (2). In response to the release of SOLIDARITY data, the WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir (published 20 November 2020), and now provides recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Hydroxychloroquine and chloroquine are anti-inflammatory agents that work through blocking of Toll-like receptors reducing dendritic cell activation. Hydroxychloroquine is used to treat rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Chloroquine is listed in the WHO Model List of Essential Medicines as an antimalarial, for use for the treatment of P. vivax infection. Chloroquine has an antiviral effect against many viruses in vitro, including SARS-CoV-2, but a clinically useful antiviral effect has not been shown for any viral infection. Lopinavir is a protease-inhibitor antiretroviral agent, commonly used in combination with ritonavir which increases the serum concentration of lopinavir. This combination drug is used to treat and prevent human immunodeficiency virus (HIV) infection. 3.2 Who made this guideline? As detailed in Section 4. Methods, the WHO convened a standing GDG with 28 clinical content experts, 4 patient- partners and one ethicist, headed by a clinical chair (Dr Michael Jacobs) and two methods chairs (Dr Reed Siemieniuk [hydroxychloroquine] and Dr Bram Rochwerg [lopinavir/ritonavir]). WHO selected GDG members to ensure global geographical representation, gender balance, and appropriate technical and clinical expertise. No panel member had a conflict of interest. The MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) provided methodological experts with high-level expertise in standards and methods for systematic reviews and guideline development, including GRADE; in addition, MAGIC offered innovations in processes (BMJ Rapid Recommendations) and platforms (MAGICapp) for developing living guidance in user-friendly formats. The WHO has in place Agreements for Performance of Work with this entity for these two deliverables. The methodological experts were not involved in the formulation of recommendations. MAGIC also worked with the BMJ to coordinate the simultaneous scientific publication of the living WHO guidelines (8). 3.3 How to use this guideline This is a living guideline from the WHO. Recommendations will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19 (8). The guideline is written, disseminated and updated in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate (9). It accommodates dynamic updating of evidence and recommendations that can focus on what is new while keeping existing recommendations, as appropriate, within the guideline. Section 4 outlines key methodological aspects of the living guideline process. The guideline is available here in MAGICapp in online, multilayered formats and via: • WHO website in PDF format • WHO Academy app • BMJ Rapid Recommendations (8). The purpose of the MAGICapp online formats and additional tools, such as the infographics made by the BMJ, is to make it easier to navigate and use the guideline in busy clinical practice. The online multilayered formats are designed to allow end-users to find recommendations first and then drill down to find supporting evidence and other information pertinent to applying the recommendations in practice, including tools for shared decision-making (clinical encounter decision aids). 6 4. METHODS: HOW THIS GUIDELINE WAS CREATED The living WHO guideline is developed according to standards and methods for trustworthy guidelines, making use of an innovative process to achieve efficiency in dynamic updating of recommendations. The methods are aligned with the WHO handbook for guideline development and according to a pre-approved protocol (planning proposal) by the Guideline Review Committee. Related guidelines This living WHO guideline for COVID-19 treatments will be related to the larger, more comprehensive guidance for Clinical management of COVID-19: interim guidance, which has a wider scope of content and is currently being updated and will also become available on the MAGICapp (9). The first two WHO living guidelines, addressing corticosteroids and remdesivir, were disseminated via the WHO website, BMJ and MAGICapp. Timing This guidance aims to be trustworthy and living; dynamically updated and globally disseminated once new evidence warrants a change in recommendations for COVID-19 therapeutics (10). We aim for an ambitious timeframe from trials that trigger the guideline development process to WHO publication within 1 month, while maintaining standards and methods for trustworthy guidelines (WHO handbook of guideline development). Stepwise approach Here we outline the stepwise approach we take to improve efficiency and timeliness of the living, trustworthy guidance, in the development and dissemination of the recommendations. To do so, various processes occurred simultaneously. Step 1: Evidence monitoring and mapping and triggering of evidence synthesis Comprehensive daily monitoring of all emerging RCTs occurs on a continuous basis, within the context of the living systematic review and NMA, using experienced information specialists, who look at all relevant information sources for new RCTs addressing interventions for COVID-19. Once practice-changing evidence is identified, such as in this case, the SOLIDARITY trial preprint, the WHO Therapeutics Steering Committee triggered the guideline development process. With the Guidance Support Collaboration Committee (see Acknowledgements), PICO (population, intervention, comparator, outcome) development and construction of evidence summaries addressing the intervention of interest are initiated. The trigger for producing or updating specific recommendations is based on the following: • likelihood to change practice; • sufficient RCT data on therapeutics to inform the high-quality evidence synthesis living systematic review; • relevance to a global audience. Step 2: Convening the GDG The pre-selected expert panel (see Acknowledgments) convened on five occasions. The first meeting, held 13 October 2020, reviewed the basics of GRADE methodology; including formulating PICO questions and subgroups of interests, assessment of certainty of evidence, incorporating patients’ values and preferences, and prioritization of patient-important outcomes. The second meeting, held on 20 October 2020, finalized the outcome prioritization, PICOs and pre-specified subgroups for this specific question. At the third meeting, held on 23 October 2020, a Q&A session was held with the individual study investigators and biostatisticians: SOLIDARITY (Drs Ana Maria Henao Restrepo and Richard Peto), ACTT-1 (Drs Lori Dodd and John Beigel) and RECOVERY (Drs Peter Horby and Jonathan Emberson). These first three meetings addressed issues related to remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. At the fourth meeting, held on 17 November 2020, evidence summaries were shown to the GDG panel, including pre-specified subgroup analysis, and a recommendation for lopinavir/ritonavir was drafted. At the fifth meeting, on 24 November 2020, evidence summaries including subgroup analysis for hydroxychloroquine were shown, and a recommendation addressing this intervention was drafted. Step 3: Evidence synthesis The living systematic review/NMA team, as requested by the WHO Therapeutics Steering Committee and coordinated by the Guidance Support Collaboration Committee, was ready to perform an independent systematic review to examine the benefits and harms of the intervention. The systematic review team is multidisciplinary and made up of systematic review experts, clinical experts, clinical epidemiologists, graduate students and biostatisticians. The team 7 has expertise in GRADE methodology and rating certainty of evidence specifically in NMAs. The NMA team was informed of the deliberations from the initial two GDG meetings in order to guide the NMA, specifically focusing on the outcomes and subgroups prioritized by the panel. To conduct the subgroup analysis of high vs low dose of hydroxychloroquine, Professor Andrew Owen (see Acknowledgments) was engaged to provide direction on how to analyse different dosing regimens of hydroxychloroquine. Based on pharmacokinetic data of the different dosing regimens, Professor Owen and the methods support team recommended analysing cumulative dose as a continuous variable, with a sensitivity analysis using predicted serum trough concentration on Day 3 (a measure of early dosing) for efficacy outcomes. Step 4: Final recommendations The GDG panel members are responsible for the following critical activities: • reviewing the evidence synthesis and summary of finding tables (presented by the NMA team) and from the evidence-drafting recommendations; • advising on the priority questions and scope of guidance; • advising on the choice of important outcomes for decision-making; • commenting on the evidence used to inform the guideline; • advising on the interpretation of the evidence, with explicit consideration of the overall balance of risks and benefits; • formulating recommendations, taking into account diverse values and preferences according to GRADE. The GRADE approach provided the framework for establishing evidence certainty and generating both the direction and strength of recommendations (11). Although a priori voting procedures were established at the outset, in case consensus was not reached, these procedures were not necessary for this recommendation, which reached consensus amongst the panel. The following key factors were used to formulate transparent and trustworthy recommendations: • absolute benefits and harms for all patient-important outcomes through structured evidence summaries (e.g. GRADE summary of findings tables) (12); • quality/certainty of the evidence (13); • values and preferences of patients (14); • resources and other considerations (including considerations of feasibility, applicability, equity) (14); • each outcome will have an effect estimate and CI, with a measure of certainty in the evidence, as presented in summary of findings tables. If such data are not available, narrative summaries will be provided; • recommendations will be rated as either conditional or strong, as defined by GRADE. If the panel members disagree regarding the evidence assessment or strength of recommendations, WHO will apply voting according to established methods. Step 5: External and internal review The WHO guideline was then reviewed by pre-specified external reviewers (see Acknowledgements) and then approved by the WHO Publication Review Committee. 5. THE LATEST EVIDENCE This section outlines the information the GDG panel requested and used in making their recommendations for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Benefits and harms The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The GDG members prioritized outcomes (rating from 1 [not important] to 9 [critical]) taking a patient perspective (Table 1). The panel’s questions were structured using the PICO format (see evidence profile under the recommendations). 8 Table 1. Panel outcome rating from a patient perspective Note: 1: not important, 9: critically important. For hydroxychloroquine: The evidence summary was based on 30 trials and 10 921 participants for which the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 2). Five of the trials (414 total participants) randomized some patients to chloroquine. For lopinavir/ritonavir: The evidence summary was based on 7 trials with 7429 participants (Table 3). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. Table 2. Summary of trials and trial characteristics informing the hydroxychloroquine recommendation (trials = 30, total patients = 10 921) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (12 trials, 2358 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (7 trials, 731 patients) European Region (10 trials, 7638 patients) Eastern Mediterranean Region (1 trial, 194 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (10 trials, 2436 patients) Severe (1 trials, 479 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 3.23 (0–16.8) Agec Mean (range of means), years 50.8 (32.9–77.0) Sexd Mean (range of means), % women 46.9 (30.0–71.0) Loading doses Day 1e Mean (range of means), mg 1010 (800–1600) Total cumulative dosesf Median (range), mg 4000 (2000–11200) Duration of therapyg Median (range), days 7 (4–16) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 9549 (87.4) Outpatient: 1372 (12.6) Trial participants Median (range) 364 (2–4716) Concomitant use of corticosteroidsh Mean (range across trials that report this), % 12.61 (8.0–19.5) Notes: a 19 trials did not report the disease severity of patients. b 19 trials did not report the proportion of mechanical ventilation at baseline. c Based on 15 trials and 8006 patients. For the other 15 trials: 1 trial did not report the age of patients; and the other 14 trials reported that the age of patients were ≥ 12, 18 or 40. d 14 trials did not report the sex of patients. e 10 trials did not use a loading dose. f 1 trial reported range of treatment duration. g 1 trial reported range of treatment duration. h 23 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. 9 Table 3. Summary of trials and trial characteristics informing the lopinavir/ritonavir recommendation (trials = 7, total patients = 7429) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (0 trials, 0 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (5 trials, 535 patients) European Region (2 trials, 6894 patients) Middle East (0 trials, 0 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (4 trials, 336 patients) Severe (1 trials, 199 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 7.3 (0–16.1) Agec Mean (range of means), years 52.6 (42.5–66.2) Sex Mean (range of means), % women 48.7 (38.9–61.7) Loading doses Day 1d Mean (range of means), mg Total cumulative doses (lopinavir/ ritonavir)e Median (range), mg 11200/2800(8000–11 200/2000–2800) Duration of therapyf Median (range), days 14 (10–14) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 7429 (100) Outpatient: 0 (0) Trial participants Median (range) 101 (60–5040) Concomitant use of corticosteroidsg Mean (range across trials that report this), % 17.1 (0–32.3) Notes: a 2 trials did not report the disease severity of patients. b 3 trials did not report proportion of mechanical ventilation at baseline. c 2 trials did not report the age of patients. d No trial reported loading dose. e 1 trial did not report cumulative doses; 2 trials only reported range of treatment duration. f 1 trial did not report the duration of therapy, 2 trials used a range of treatment duration. g 2 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. Subgroup analysis For both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir, the GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs younger adults [e.g. under 70 years] vs older adults [e.g. 70 years or older]), and illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup under Section 7.1 Hydroxychloroquine recommendations for details). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy and concomitant medications, but recognized that these analyses would not be possible without access to individual participant data and/or more detailed reporting from the individual trials. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data come from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. For hydroxychloroquine alone, the panel also requested an analysis based on whether or not it was co-administered with azithromycin. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and age examining the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The panel also requested a subgroup analysis based on high dose vs low dose hydroxychloroquine. A categorical approach to hydroxychloroquine dosing proved impossible because the trials used varying loading doses, continuation doses and durations. Therefore, in collaboration with a pharmacology expert (Professor Andrew Owen), we modelled the expected serum concentrations over time. We hypothesized that higher trough concentrations early in the treatment course (e.g. trough concentration on Day 3) might be more effective than lower early trough concentrations. We also hypothesized that higher maximum serum concentrations (e.g. peak concentration on the last day) might result in higher risk of adverse effects than lower maximum serum concentrations. In our pharmacokinetic model, the 10 cumulative dose was highly correlated with all measures of serum concentrations on Day 3 and the final day of treatment, and therefore we decided to use cumulative dose as the primary analysis. Day 3 trough concentration was least strongly correlated with total cumulative dose (R2 = 0.376) and therefore we performed a sensitivity subgroup analysis with predicted Day 3 trough concentrations for efficacy outcomes. Baseline risk estimates (prognosis of patients with COVID-19): informing absolute estimates of effect The evidence summaries that informed the guideline recommendation reported the anticipated absolute effects of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir compared with usual care across all patient-important outcomes, with explicit judgments of certainty in the evidence for each outcome. The absolute effects of treatment are informed by the prognosis (i.e. baseline risk estimates) combined with the relative estimates of effects (e.g. risk ratio, odds ratio) obtained from the NMA. The control arm of the WHO SOLIDARITY trial (2), performed across a wide variety of countries and geographical regions, was identified by the GDG panel as representing the most relevant source of evidence to make the baseline risk estimates for the outcomes of mortality and mechanical ventilation. The rationale for selecting the WHO SOLIDARITY trial was to reflect the overall prognosis of the global population for which the WHO guideline recommendations are made. When applying the evidence to a particular patient or setting, the individual or setting’s risk of mortality and mechanical ventilation should be considered. In view of the study designs, the GDG determined that for other outcomes using the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies would provide the most reliable estimate of baseline risk. Values and preferences There were insufficient published data to provide the GDG with an informative systematic review of studies describing patients’ experiences or values and preferences on treatment decisions for COVID-19 drug treatments. The GDG therefore relied on their own judgments of what well-informed patients would value after carefully balancing the benefits, harms and burdens of treatment and their subsequent treatment preferences. The GDG included four patient-representatives who had lived experience with COVID-19. The GDG agreed that the following values and preferences would be representative of those of typical well-informed patients: • Mortality would be the outcome most important to patients, followed by need and duration of mechanical ventilation, time to clinical improvement, and serious intervention-related adverse events. • Most patients would be reluctant to use a medication for which the evidence left high uncertainty regarding effects on the outcomes listed above. This was particularly so when evidence suggested treatment effects, if they do exist, are small, and the possibility of important harm remains. • In an alternative situation with larger benefits and less uncertainty regarding both benefits and harms, more patients would be inclined to choose the intervention. The GDG acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary. There will be patients inclined to use a treatment in which evidence has not excluded important benefit, particularly when the underlying condition is potentially fatal. On the other hand, there will be those who have a high threshold for likely benefit before they will choose the intervention. Although the GDG focused on an individual patient perspective, they also considered a population perspective in which feasibility, acceptability, equity and cost are important considerations. 11 6. WHO DO THE RECOMMENDATIONS APPLY TO? The guideline for COVID-19 therapeutics applies to patients with COVID-19. For some drugs (such as corticosteroids), recommendations may differ based on the severity of COVID-19 disease. The GDG elected to use the WHO severity definitions based on clinical indicators, adapted from the WHO COVID-19 disease severity categorization (see below) (16). These definitions avoid reliance on access to health care to define patient subgroups. WHO severity definitions • Critical COVID-19: Defined by the criteria for acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, septic shock or other conditions that would normally require the provision of life-sustaining therapies such as mechanical ventilation (invasive or non-invasive) or vasopressor therapy. • Severe COVID-19: Defined by any of: o oxygen saturation < 90% on room air; o respiratory rate > 30 breaths/min in adults and children > 5 years old; ≥ 60 breaths/min in children < 2 months old; ≥ 50 in children 2–11 months old; and ≥ 40 in children 1–5 years old; o signs of severe respiratory distress (accessory muscle use, inability to complete full sentences, and, in children, very severe chest wall indrawing, grunting, central cyanosis, or presence of any other general danger signs). • Non-severe COVID-19: Defined as absence of any criteria for severe or critical COVID-19. Caution: The panel noted that the oxygen saturation threshold of 90% to define severe COVID-19 was arbitrary and should be interpreted cautiously when used for determining disease severity. For example, clinicians must use their judgment to determine whether a low oxygen saturation is a sign of severity or is normal for a given patient with chronic lung disease. Similarly, a saturation > = 90–94% on room air is abnormal (in patient with normal lungs) and can be an early sign of severe disease, if the patient is on a downward trend. Generally, if there is any doubt, the panel suggested erring on the side of considering the illness as severe. The infographic illustrates these three disease severity groups and key characteristics to apply in practice. Infographic co-produced by BMJ and MAGIC; designer Will Stahl-Timmins (see BMJ Rapid Recommendations). 12 7. RECOMMENDATIONS FOR THERAPEUTICS 7.1 Hydroxychloroquine Strong recommendation against We recommend against administering hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms Hydroxychloroquine and chloroquine probably do not reduce mortality or mechanical ventilation and may not reduce duration of hospitalization. The evidence does not exclude the potential for a small increased risk of death and mechanical ventilation with hydroxychloroquine. The effect on other less important outcomes including time to symptom resolution, admission to hospital, and duration of mechanical ventilation remains uncertain. Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhea and nausea/vomiting, a finding consistent with evidence from its use in other conditions. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. Whether or not and to what degree hydroxychloroquine increases the risk of cardiac toxicity, including life-threatening arrhythmias, is uncertain. Subgroup analyses indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). Further, the cumulative dose and predicted Day 3 serum trough concentrations did not modify the effect for any outcome. Therefore, we assumed similar effects in all subgroups. We also reviewed evidence comparing the use of hydroxychloroquine plus azithromycin vs hydroxychloroquine alone. There was no evidence that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome (very low certainty). Certainty of the evidence For key outcomes of mortality and mechanical ventilation, the panel considered the evidence to be of moderate certainty. There were residual concerns about lack of blinding in the largest trials and imprecision. For example, the credible interval around the pooled effect leaves open the possibility of a very small reduction in mortality. The quality of evidence was low for diarrhoea and nausea/vomiting because of lack of blinding in many of the trials and because the total number of patients enrolled in trials reporting these outcomes was smaller than the optimal information size (although the credible interval lies entirely on the side of harm for both outcomes). For all other outcomes, the certainty of the evidence was low or very low. The primary concerns with the data were imprecision (credible intervals included both important benefit and important harm) as well as risk of bias (lack of blinding). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive hydroxychloroquine given the evidence suggesting there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea/vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients when it came to this intervention. 13 Resources and other considerations Hydroxychloroquine and chloroquine are relatively inexpensive and are already widely available, including in low- income settings. Despite this, the panel felt that almost all patients would choose not to use hydroxychloroquine or chloroquine because the harms outweigh the benefits. Although the cost may be low per patient, the GDG panel raised concerns about diverting attention and resources away from care likely to provide a benefit, such as corticosteroids in patients with severe COVID-19 and other supportive care interventions. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine or chloroquine for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea/vomiting and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analyses The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, between adults and older adults, and by different doses, and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. In other words, the strong recommendation is applicable across disease severity, age groups and all doses and dose schedules of hydroxychloroquine. The trials included patients from around the world, with all disease severities, and treated in different settings (outpatients and inpatients). Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, several of the trials enrolled patients early in the disease course for early treatment (i.e. as early as 1 day in an outpatient setting). The GDG also noted the challenges in capturing this variable in large platform trials. Taken together, the GDG panel felt that the evidence applies to all patients with COVID-19. Applicability Special populations: None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with hydroxychloroquine. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. Hydroxychloroquine crosses the placental barrier and there are concerns that it may lead to retinal damage in neonates. Although hydroxychloroquine has been used in pregnant women with systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, pregnant women may have even more reasons than other patients to be reluctant to use hydroxychloroquine for COVID-19. In combination with azithromycin: There was no evidence from the NMA that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome. As there was no trial data suggesting that azithromycin favourably modifies the effect of hydroxychloroquine, the recommendation against hydroxychloroquine and chloroquine applies to patients whether or not they are concomitantly receiving azithromycin. Practical information The GDG made a strong recommendation against using hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of patients with COVID-19. The use of hydroxychloroquine may preclude the use of other important drugs that also prolong the QT interval such as azithromycin and fluoroquinolones. Concomitant use of drugs that prolong the QT interval should be done with extreme caution. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from hydroxychloroquine or chloroquine. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Hydroxychloroquine + usual care Comparator: Usual care 14 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Hydroxychloroq uine Mortality Odds ratio: 1.11 (CI 95% 0.95– 1.31) Based on data from 10 859 patients in 29 studiesa 106 per 1000 116 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Hydroxychloroquine probably does not reduce mortality Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 5 fewer – 28 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.2 (CI 95% 0.83– 1.81) Based on data from 6379 patients in 5 studies 105 per 1000 123 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and serious imprecisionc Hydroxychloroquine probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 18 more per 1000 (CI 95% 16 fewer – 70 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.08 (CI 95% 0.25– 4.78) Based on data from 280 patients in 4 studies 483 per 1000 502 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of hydroxychloroquine on viral clearance is very uncertain Difference: 19 more per 1000 (CI 95% 294 fewer – 334 more) Admission to hospital Odds ratio: 0.39 (CI 95% 0.12– 1.28) Based on data from 465 patients in 1 studies 47 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnesse The effect of hydroxychloroquine on admission to hospital is uncertain Difference: 28 fewer per 1000 (CI 95% 41 fewer – 12 more) Cardiac toxicity Based on data from 3287 patients in 7 studies 46 per 1000 56 per 1000 Very low Due to serious imprecision, risk of bias, and indirectnessf The effect of hydroxychloroquine on cardiac toxicity is uncertain Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 0 more – 30 more) Diarrhoea Odds ratio: 1.95 (CI 95% 1.4–2.73) Based on data from 979 patients in 6 studies 149 per 1000 255 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biasg Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhoea Difference: 106 more per 1000 (CI 95% 48 more – 174 more) Nausea/vomiting Odds ratio: 1.74 (CI 95% 1.26– 2.41) Based on data from 1429 patients in 7 studies 99 per 1000 161 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biash Hydroxychloroquine may increase the risk of nausea and vomiting Difference: 62 more per 1000 (CI 95% 23 more – 110 more) Delirium Odds ratio: 1.59 (CI 95% 0.77– 3.28) Based on data from 423 patients in 1 studies 62 per 1000 95 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessi The effect of hydroxychloroquine on delirium is uncertain Difference: 33 more per 1000 (CI 95% 14 fewer – 116 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 479 patients in 5 studies 11.0 Days mean 9.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias, imprecision, and indirectnessj The effect of hydroxychloroquine on time to clinical improvement is uncertain Difference: MD 2.0 fewer (CI 95% 4.0 fewer – 0.1 more) 15 Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5534 patients in 5 studies 12.8 Days mean 12.9 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biask Hydroxychloroquine may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.1 more (CI 95% 1.9 fewer – 2.0 more) Time to viral clearance Measured by: Scale: lower better Based on data from 440 patients in 5 studies 9.7 Days mean 10.6 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionl The effect of hydroxychloroquine on time to viral clearance is uncertain Difference: MD 0.7 fewer (CI 95% 4.3 fewer – 4.8 more) Adverse events leading to drug discontinuation Based on data from 210 patients in 3 studies Two of 108 patients randomized to hydroxychloroquine discontinued treatment because of adverse effects. None of 102 patients did so in the placebo/standard care group. Very low Due to extremely serious imprecisionm The effect of hydroxychloroquine on adverse events leading to drug discontinuation is uncertain Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Indirectness: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Unblinded studies – cardiac toxicity differential detection; Indirectness: Serious. Studies measured serious cardiac toxicity differently; Imprecision: Serious. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. i Indirectness: Serious. This outcome was not collected systematically and the definition of delirium was not specified; Imprecision: Very Serious. j Risk of bias: Serious. Indirectness: Serious. Studies measured clinical improvement differently; Imprecision: Serious. k Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. l Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. m Imprecision: Very Serious. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.2 Lopinavir/ritonavir Strong recommendation against We recommend against administering lopinavir/ritonavir for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that lopinavir/ritonavir improved patient-important outcomes such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. For mortality and need for mechanical ventilation this was based on moderate certainty evidence; for the other outcomes, low or very low certainty evidence. There was low certainty evidence that lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea and nausea and vomiting, a finding consistent with the indirect evidence evaluating its use in patients with HIV. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. There was an uncertain effect on viral clearance and acute kidney injury. 16 Subgroup analysis indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). As there was no evidence of a statistical subgroup effect, we did not formally evaluate credibility using the ICEMAN tool. Certainty of the evidence The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 7 RCTs, pooling data from 7429 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was moderate certainty for mortality and need for mechanical ventilation, low certainty for diarrhoea, nausea and duration of hospitalization and very low certainty in the estimates of effect for viral clearance, acute kidney injury and time to clinical improvement. Most outcomes were lowered for risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive lopinavir/ritonavir given the evidence suggested there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea and vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients for this intervention. Resources and other considerations Although the cost of lopinavir/ritonavir is not as high as some other investigational drugs for COVID-19, and the drug is generally available in most health care settings, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of lopinavir/ritonavir for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analysis The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, or between adults and older adults and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, many of the trials enrolled patients early in the disease course. The strong recommendation is applicable across disease severity and age groups. Applicability None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with lopinavir/ritonavir. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. In patients using lopinavir/ritonavir for HIV infection, it should generally be continued while receiving care for COVID-19. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from lopinavir/ritonavir. Additional considerations In patients who have undiagnosed or untreated HIV, use of lopinavir/ritonavir alone may promote HIV resistance to important antiretrovirals. Widespread use of lopinavir/ritonavir for COVID-19 may cause drug shortages for people living with HIV. 17 PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Lopinavir/ritonavir + usual care Comparator: Usual care Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Lopinavir/ ritonavir Mortality Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.82–1.2) Based on data from 8061 patients in 4 studiesa 106 per 1000 106 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Lopinavir/ritonavir probably has no effect on mortality Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 17 fewer – 19 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.16 (CI 95% 0.98–1.36) Based on data from 7579 patients in 3 studies 105 per 1000 120 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionc Lopinavir/ritonavir probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 2 fewer – 33 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 0.35 (CI 95% 0.04–1.97) Based on data from 171 patients in 2 studies 483 per 1000 246 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of lopinavir/ritonavir on viral clearance is very uncertain Difference: 237 fewer per 1000 (CI 95% 447 fewer – 165 more) Acute kidney injury Based on data from 259 patients in 2 studies 45 per 1000 25 per 1000 Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisione The effect of lopinavir/ritonavir on acute kidney injury is uncertain Difference: 20 fewer per 1000 (CI 95% 70 fewer – 20 more) Diarrhoea Odds ratio: 4.28 (CI 95% 1.99–9.18) Based on data from 370 patients in 4 studies 67 per 1000 235 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisionf Lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea Difference: 168 more per 1000 (CI 95% 58 more – 330 more) Nausea/ vomiting Based on data from 370 patients in 4 studies 17 per 1000 177 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisiong Lopinavir/ritonavir may increase the risk of nausea/vomiting Difference: 160 more per 1000 (CI 95% 100 more – 210 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 199 patients in 1 study 11.0 Days mean 10.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionh The effect of lopinavir/ritonavir on time to clinical improvement is very uncertain Difference: MD 1.0 fewer (CI 95% 4.1 fewer – 3.2 more) Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5239 patients in 2 studies 12.8 Days mean 12.5 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biasi Lopinavir/ritonavir may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.3 lower (CI 95% 3.0 lower – 2.5 higher) Notes: 18 a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: No serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. i Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.3 Remdesivir (published 20 November 2020) The second version of the WHO living guideline addressed the use of remdesivir in patients with COVID-19. It followed the preprint publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and has the potential to change practice (1,2). The WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir, followed by the now published recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in the third update. Remdesivir is a novel monophosphoramidate adenosine analogue prodrug which is metabolized to an active tri-phosphate form that inhibits viral RNA synthesis. Remdesivir has in vitro and in vivo antiviral activity against several viruses, including SARS-CoV- 2. Remdesivir is widely used in many countries, with several guidelines recommending its use in patients with severe or critical COVID-19 (17-18). The evidence The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The rating of importance of outcomes, selection of estimates for baseline risk and considerations about values and preferences were similar to what is presented in Section 5. Based on 4 trials with 7333 participants (2, 19-21) the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 4). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. 19 Table 4. Summary of trials and trial characteristics informing the remdesivir recommendation Study N Country Mean age (years) Severity (as per WHO criteria) % IMV (at baseline) Treatments (dose and duration) Outcomes Biegel (ACTT-1) 1063 United States, Europe, Asia 58.9 Non-severe (11.3%) Severea (88.7%) 44.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Adverse events -Time to clinical improvement Spinner (SIMPLE MODERATE)* 596 United States, Europe, Asia 56–58 Non-severe (100%) 0% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg for 4 days or 9 days) -Mortality -Time to clinical improvement -Duration of hospitalization -Mechanical ventilation -Adverse events Pan (SOLIDARITY) 5451 Worldwide < 50 35% 50–70 47% > 70 18% Non-severe (24%) Severeb (67%) Critical (9%) 8.9% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg day 2–10) -Mortality -Mechanical ventilation Wang 237 China 65 Severec (100%) 16.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Mechanical ventilation -Adverse events -Viral clearance -Duration of hospitalization -Duration of ventilation -Time to clinical improvement Notes: IMV – invasive mechanical ventilation; IV – intravenous; N – number; NR (not reported); Sx – symptom. Severity criteria based on WHO definitions unless otherwise stated: a defined severe as SpO2 < 94% on room air OR respiratory rate > 24 breaths /min; b defined severe as requiring oxygen support; c defined severe as SpO2 < 94% on room air *Only SIMPLE MODERATE was included in the analysis, as SIMPLE SEVERE did not have a placebo/usual care arm. Subgroup analysis The GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs adults vs older people), illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup in Section 6. Who do the recommendations apply to?) and duration of remdesivir therapy (5 days vs longer than 5 days). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy, concomitant medications (especially corticosteroids), however recognized these analyses would not be possible without access to individual participant data. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data comes from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a random effects frequentist analysis based on the three WHO severity definitions. A post-hoc Bayesian analysis was also performed, which incorporated meta-regression using study as a random effect. This latter approach has the advantage of more accurately accounting for within-study differences but can only compare two subgroups at a time. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The recommendation concerning remdesivir was published 20 November 2020 as the second version of the WHO living guideline and in the BMJ as Rapid Recommendations. No changes were made for the remdesivir recommendation in this third version of the guideline. Please view Section 5 for a summary of the evidence requested to inform the recommendation, triggered by the WHO SOLIDARITY trial. 20 Hospitalized patients with COVID-19 infection, regardless of disease severity. Conditional recommendation against We suggest against administering remdesivir in addition to usual care. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that remdesivir improved outcomes that matter to patients such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. However, the low certainty evidence for these outcomes, especially mortality, does not prove that remdesivir is ineffective; rather, there is insufficient evidence to confirm that it does improve patient-important outcomes. There was no evidence of increased risk of severe adverse events (SAEs) from the trials. However, further pharmacovigilance is needed because SAEs are commonly underreported and rare events could be missed, even in large RCTs. A subgroup analysis indicated that remdesivir treatment possibly increased mortality in the critically ill and possibly reduced mortality in the non-severely and severely ill. The panel judged the overall credibility of this subgroup effect (evaluated using the ICEMAN tool) to be insufficient to make subgroup recommendations. The overall low certainty evidence on the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations in the included studies, also contributed to the judgement. Certainty of the evidence Low The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 4 RCTs; pooling data from 7333 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was low certainty in the estimates of effect for all patient-important outcomes across benefits and harms, mostly driven by risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). There was very low certainty evidence for viral clearance and delirium. Preference and values Substantial variability is expected or uncertain Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that most patients would be reluctant to use remdesivir given the evidence left high uncertainty regarding effects on mortality and the other prioritized outcomes. This was particularly so as any beneficial effects of remdesivir, if they do exist, are likely to be small and the possibility of important harm remains. The panel acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary, and there will be patients and clinicians who choose to use remdesivir given the evidence has not excluded the possibility of benefit. Resources and other considerations Important issues, or potential issues not investigated A novel therapy typically requires higher certainty evidence of important benefits than currently available for remdesivir, preferably supported wherever possible by cost-effectiveness analysis. In the absence of this information, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. It was noted that remdesivir is administered only by the intravenous route currently, and that global availability is currently limited. 21 Justification When moving from evidence to the conditional recommendation against the use of remdesivir for patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence of possibly no effect on mortality, need for mechanical ventilation, recovery from symptoms and other patient-important outcomes, albeit of low certainty; it also noted the anticipated variability in patient values and preferences, and other contextual factors, such as resource-considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity (see Evidence to decision). Importantly, given the low certainty evidence for these outcomes, the panel concluded that the evidence did not prove that remdesivir has no benefit; rather, there is no evidence based on currently available data that it does improve patient-important outcomes. Especially given the costs and resource implications associated with remdesivir, but consistent with the approach that should be taken with any new drug, the panel felt the responsibility should be on demonstrating evidence of efficacy, which is not established by the currently available data. The panel noted that there was no evidence of increased risk of SAEs in patients receiving remdesivir, at least from the included trials. Further pharmacovigilance is required to confirm this, as SAEs are commonly underreported and rare events would be missed, even in large RCTs. Subgroup analysis The panel carefully considered a potential subgroup effect across patients with different levels of disease severity, suggesting a possible increase in mortality in the critically ill and a possible reduction in mortality in the non-severely and severely ill. For this analysis, critical illness was defined as those requiring invasive or non-invasive ventilation; severe illness as those requiring oxygen therapy (but not meeting critical illness criteria); and non-severe as all others. Patients requiring high-flow nasal cannula represented a small proportion and were characterized as either severe (SOLIDARITY) or critical (ACTT-1) (2, 19). The analysis focused on within-study subgroup comparisons across the different severities, and therefore the SIMPLE-MODERATE trial could not be included in the subgroup analysis as it only enrolled patients with non-severe COVID-19. The panel reviewed the results of both the random effects frequentist analysis and the post hoc Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The GDG panel judged the credibility in the subgroup analysis assessing differences in mortality by severity of illness to be insufficient to make subgroup recommendations. Important factors influencing this decision included a lack of a priori hypothesized direction of subgroup effect by trial investigators, little or no previously existing supportive evidence for the subgroup finding, and relatively arbitrary cut points used to examine the subgroups of interest. The overall low certainty evidence for the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations, also contributed to the judgement. The panel highlighted that despite the conditional recommendation against remdesivir, they support further enrolment into RCTs evaluating remdesivir, especially to provide higher certainty of evidence for specific subgroups of patients. The panel had a priori requested analyses of other important subgroups of patients including children and older persons, but there were no data to address these groups specifically. None of the included RCTs enrolled children, and although older people were included in the trials, their outcomes were not reported separately. Also, there are no pharmacokinetic or safety data on remdesivir for children. Given this, the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. Practical information The GDG made a conditional recommendation against using remdesivir for treatment of hospitalized patients with COVID-19. If administration of remdesivir is considered, it should be noted that its use is contraindicated in those with liver (alanine aminotransferase [ALT] > 5 times normal at baseline) or renal (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min) dysfunction. To date, it can only be administered intravenously, and it has relatively limited availability. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Remdesivir + usual care Comparator: Usual care 22 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Remdesivir Mortality 28 days Odds ratio: 0.9 (CI 95% 0.7–1.12) Based on data from 7333 patients in 4 studiesa 106 per 1000 96 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionb Remdesivir possibly has little or no effect on mortality Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 29 fewer – 11 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 0.89 (CI 95% 0.76–1.03) Based on data from 6549 patients in 4 studiesc 105 per 1000 95 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisiond Remdesivir possibly has little or no effect on mechanical ventilation Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 23 fewer – 3 more) Serious adverse events leading to discontinuation Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.37–3.83) Based on data from 1894 patients in 3 studiese 15 per 1000 15 per 1000 Low Due to very serious imprecisionf Remdesivir possibly has little or no effect on serious adverse events leading to discontinuation Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 9 fewer – 40 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.06 (CI 95% 0.06–17.56) Based on data from 196 patients in 1 studiesg 483 per 1000 498 per 1000 Very low Due to very serious imprecisionh The effect of remdesivir on viral clearance is uncertain Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 430 fewer – 460 more) Acute kidney injury Odds ratio: 0.85 (CI 95% 0.51–1.41) Based on data from 1281 patients in 2 studiesi 56 per 1000 48 per 1000 Low Due to serious imprecision and serious indirectnessj Remdesivir possibly has little or no effect on acute kidney injury Difference: 8 fewer per 1000 (CI 95% 27 fewer – 21 more) Delirium Odds ratio: 1.22 (CI 95% 0.48–3.11) Based on data from 1048 patients in 1 studiesk 16 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessl We are uncertain whether remdesivir increases or decreases delirium Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 8 fewer – 32 more) Time to clinical improvement Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studiesm 11.0 days 9.0 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessn Remdesivir possibly has little or no effect on time to clinical improvement Difference: MD 2.0 lower (CI 95% 4.2 lower – 0.9 higher) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studieso 12.8 days 12.3 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessp Remdesivir possibly has little or no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.5 lower (CI 95% 3.3 lower – 2.3 higher) Duration of ventilation Measured by: days Scale: lower better Based on data from 440 patients in 2 studiesq 14.7 days 13.4 days Low Due to very serious imprecisionr Remdesivir possibly has little or no effect on duration of ventilation Difference: MD 1.3 lower (CI 95% 4.1 lower – 1.5 higher) 23 Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). d Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. e Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. f Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. g Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. h Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. i Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. j Indirectness: Serious. Studies used change in serum creatinine rather than patient-important measures of acute kidney injury; Imprecision: Serious. Wide 95% credible intervals. k Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. l Indirectness: Serious. Differences between the outcomes of interest and those reported (e.g. short-term/surrogate, not patient- important); Imprecision: Very Serious. m Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. n Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. o Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. P Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. q Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. r Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. Sources: Pan et al., 2020 (1); Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.4 Systemic corticosteroids (published 2 September 2020) This guideline was triggered on 22 June 2020 by the publication of the preliminary report of the RECOVERY trial, which has now been published as a peer-reviewed paper (7). Corticosteroids are listed in the WHO Model List of Essential Medicines, readily available globally at a low cost and of considerable interest to all stakeholder groups (22). The guideline panel was informed by combining two meta-analyses which pooled data from eight randomized trials (7184 participants) of systemic corticosteroids for COVID-19 (3,23). The panel discussions were also informed by two other meta-analyses, which were already published and pooled data about the safety of systemic corticosteroids in distinct but relevant patient populations. On 17 July 2020, the panel reviewed evidence from eight RCTs (7184 patients) evaluating systemic corticosteroids vs usual care in COVID-19. RECOVERY, the largest of the seven trials, from which mortality data were available by subgroup (severe and non-severe), evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days in 6425 hospitalized patients in the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care) (7). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation; 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation); and 24% were receiving neither. The data from seven other smaller trials included 63 non-critically ill patients and approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies). For the latter, patients were enrolled up to 9 June 2020, and approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately half were randomized to receive corticosteroid therapy, and half randomized to no corticosteroid therapy. Corticosteroid regimens included: methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (GLUCOCOVID) (24); dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID19, CoDEX) (25,26); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID) (27); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP) (28); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI) (29). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) while REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and another at 30 days. Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported by subgroup, 24 the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial (24). An additional trial, which randomized hospitalized patients with suspected SARS-CoV-2 infection, published on 12 August 2020 (MetCOVID) (30), was included as a supplement in the prospective meta-analysis (PMA) publication, as it was registered after the searches of trial registries were performed. The supplement showed that inclusion would not change results other than reduce inconsistency. Subgroup effect for mortality While all other trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. However, acknowledging that during a pandemic, access to health care may vary considerably over time as well as between different countries, the panel decided against defining patient populations concerned by the recommendations on the basis of access to health interventions (i.e. hospitalization and respiratory support). Thus, the panel attributed the effect modification in the RECOVERY trial to illness severity. However, the panel acknowledged the existence of variable definitions for severity and use of respiratory support interventions. The WHO clinical guidance for COVID-19 published on 27 May 2020 (version 3) defined severity of COVID-19 by clinical indicators, but modified the oxygen saturation threshold from 94% to 90% (16), in order to align with previous WHO guidance (31). See Section 6. Who do the recommendations apply to? for the WHO severity criteria and the three disease severity groups for which the recommendations apply in practice. The recommendations for corticosteroids below were first published as WHO living guidance 2 September 2020, and as BMJ Rapid Recommendations on 5 September, including links to MAGICapp. Please visit the WHO website guidelines for details (e.g. composition of the guideline panel) and view section text to understand what evidence the panel applied in creating these recommendations. By 15 November 2020 there was no new evidence to suggest any change in the recommendations, as identified in the living systematic review and NMA informing this living guideline. For patients with severe or critical COVID-19-infection (see disease severity criteria above). Recommended We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms Substantial net benefits of the recommended alternative Panel members who voted for a conditional recommendation argued that the trials evaluating systemic corticosteroids for COVID-19 reported limited information regarding potential harm. Between the two panel meetings, indirect evidence regarding the potential harmful effects of systemic corticosteroids from studies in sepsis, ARDS and community-acquired pneumonia (CAP) was added to the summary of findings table (32,33). While generally of low certainty, these data were reassuring and suggested that corticosteroids are not associated with an increased risk of adverse events, beyond likely increasing the incidence of hyperglycaemia (moderate certainty evidence; absolute effect estimate 46 more per 1000 patients, 95% CI: 23 more to 72 more) and hypernatraemia (moderate certainty evidence; 26 more per 1000 patients, 95% CI: 13 more to 41 more). Panel members also noted that, given the expected effect of systemic corticosteroids on mortality, most patients would not refuse this intervention to avoid adverse events believed to be markedly less important to most patients than death. In contrast with new agents proposed for COVID-19, clinicians have a vast experience of systemic corticosteroids and the panel was reassured by their overall safety profile. Moreover, the panel was confident that clinicians using these guidelines would be aware of additional potential side-effects and contraindications to systemic corticosteroid therapy, which may vary geographically as a function of endemic microbiological flora. Notwithstanding, clinicians 25 should exercise caution in use of corticosteroids in patients with diabetes or underlying immunocompromise. Ultimately, the panel made its recommendation on the basis of the moderate certainty evidence of a 28-day mortality reduction of 8.7% in the critically ill and 6.7% in patients with severe COVID-19 who were not critically ill, respectively. Preference and values No substantial variability expected The panel took an individual patient perspective to values and preferences but, given the burden of the pandemic for health care systems globally, also placed a high value on resource allocation and equity. The benefits of corticosteroids on mortality was deemed of critical importance to patients, with little or no anticipated variability in their preference to be offered treatment if severely ill from COVID-19. Resources and other considerations No important issues with the recommended alternative Resource implications, feasibility, equity and human rights In this guideline, the panel took an individual patient perspective, but also placed a high value on resource allocation. In such a perspective, attention is paid to the opportunity cost associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. In contrast to other candidate treatments for COVID-19 that, generally, are expensive, often unlicensed, difficult to obtain and require advanced medical infrastructure, systemic corticosteroids are low cost, easy to administer and readily available globally (34). Dexamethasone and prednisolone are among the most commonly listed medicines in national essential medicines lists; listed by 95% of countries. Dexamethasone was first listed by WHO as an essential medicine in 1977, while prednisolone was listed 2 years later (22). Accordingly, systemic corticosteroids are among a relatively small number of interventions for COVID-19 that have the potential to reduce inequities and improve equity in health. Those considerations influenced the strength of this recommendation. Acceptability The ease of administration, the relatively short duration of a course of systemic corticosteroid therapy, and the generally benign safety profile of systemic corticosteroids for up to 7–10 days led the panel to conclude that the acceptability of this intervention was high. Justification This recommendation was achieved after a vote, which concerned the strength of the recommendation in favour of systemic corticosteroids. Of the 23 voting panel members, 19 (83%) voted in favour of a strong recommendation, and 4 (17%) voted in favour of a conditional recommendation. The reasons for the four cautionary votes, which were shared by some panel members who voted in favour of a strong recommendation, are summarized below. Applicability Panel members who voted for a conditional recommendation argued that many patients who were potentially eligible for the RECOVERY trial were excluded from participating in the evaluation of corticosteroids by their treating clinicians and that without detailed information on the characteristics of excluded patients, this precluded, in their opinion, a strong recommendation. Other panel members felt that such a proportion of excluded patients was the norm rather than the exception in pragmatic trials and that, while detailed information on the reasons for excluding patients were not collected, the main reasons for refusing to offer participation in the trial were likely related to safety concerns of stopping corticosteroids in patients with a clear indication for corticosteroids (confirmed as per personal communication from the RECOVERY Principal Investigator). Panel members noted that there are few absolute contraindications to a 7–10 day course of corticosteroid therapy, that recommendations are intended for the average patient population, and that it is understood that even strong recommendations should not be applied to patients in whom the intervention is contraindicated as determined by the treating clinician. Eventually, the panel concluded that this recommendation applies to patients with severe and critical COVID-19 regardless of hospitalization status. The underlying assumption is that these patients would be treated in hospitals and receive respiratory support in the form of oxygen; non-invasive or invasive ventilation if these options were available. Following GRADE guidance, in making a strong recommendation, the panel has inferred that all or almost all fully 26 informed patients with severe COVID-19 would choose to take systemic corticosteroids. It is understood that even in the context of a strong recommendation, the intervention may be contraindicated for certain patients. Absolute contraindications for 7–10 day courses of systemic corticosteroid therapy are rare. In considering potential contraindications, clinicians must determine if they warrant depriving a patient of a potentially life-saving therapy. The applicability of the recommendation is less clear for populations that were underrepresented in the considered trials, such as children, patients with tuberculosis, and those who are immunocompromised. Notwithstanding, clinicians will also consider the risk of depriving these patients of potentially life-saving therapy. In contrast, the panel concluded that the recommendation should definitely be applied to certain patients who were not included in the trials, such as patients with severe and critical COVID-19 who could not be hospitalized or receive oxygen because of resource limitations. The recommendation does not apply to the following uses of corticosteroids: transdermal or inhaled administration, high-dose or long-term regimens, or prophylaxis. Practical information Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (that is, similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (that is, the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (that is, 50 mg every 8 hours), 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). Monitoring: It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of symptom onset. A post-hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity often appear late (that is, denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). PICO Population: Patients with critical COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the 27 peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard Care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.79 (CI 95% 0.7–0.9) Based on data from 1703 patients in 7 studies Follow up 28 days 415 per 1000 328 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with critical illness due to COVID-19 Difference: 87 fewer per 1000 (CI 95% 124 fewer – 41 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59– 0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need of mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85– 1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super-infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) 28 Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08– 1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32– 2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86– 1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41– 1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. PICO Population: Patients with severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 29 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.8 (CI 95% 0.7– 0.92) Based on data from 3883 patients in 1 studies Follow up 28 days 334 per 1000 267 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with severe COVID-19 Difference: 67 fewer per 1000 (CI 95% 100 fewer – 27 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) 30 Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. For patients with non-severe COVID-19 infection (absence of criteria for severe or critical infection). Conditional recommendation against We suggest not to use corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms The panel made its recommendation on the basis of low certainty evidence suggesting a potential increase of 3.9% in 28-day mortality among patients with COVID-19 who are not severely ill. The certainty of the evidence for this specific subgroup was downgraded due to serious imprecision (i.e. the evidence does not allow ruling out a mortality reduction) and risk of bias due to lack of blinding. In making a conditional recommendation against the indiscriminate use of systemic corticosteroids, the panel inferred that most fully informed individuals with non-severe illness would not want to receive systemic corticosteroids, but many could want to consider this intervention through shared decision-making with their treating physician (6). Note: WHO recommends antenatal corticosteroid therapy for pregnant women at risk of preterm birth from 24 to 34 weeks’ gestation when there is no clinical evidence of maternal infection, and adequate childbirth and newborn care is available. However, in cases where the woman presents with mild or moderate COVID-19, the clinical benefits of antenatal corticosteroid might outweigh the risks of potential harm to the mother. In this situation, the balance of benefits and harms for the woman and the preterm newborn should be discussed with the woman to ensure an informed decision, as this assessment may vary depending on the woman’s clinical condition, her wishes and that of her family, and available health care resources. Preference and values The weak or conditional recommendation was driven by likely variation in patient values and preferences. The panel judged that most individuals with non-severe illness would decline systemic corticosteroids. However, many may want them after shared decision-making with their treating physician. 31 Resources and other considerations Resource implications, feasibility, equity and human rights The panel also considered that in order to help guarantee access to systemic corticosteroids for patients with severe and critical COVID-19, it is reasonable to avoid administering this intervention to patients who, given the current evidence, would not appear to derive any benefit from this intervention. Justification This recommendation was achieved by consensus. Applicability This recommendation applies to patients with non-severe disease regardless of their hospitalization status. The panel noted that patients with non-severe COVID-19 would not normally require acute care in hospital or respiratory support, but that in some jurisdictions, these patients may be hospitalized for isolation purposes only, in which case they should not be treated with systemic corticosteroids. The panel concluded that systemic corticosteroids should not be stopped for patients with non-severe COVID-19 who are already treated with systemic corticosteroids for other reasons (e.g. patients with chronic obstructive pulmonary disease need not discontinue a course of systemic oral corticosteroids; or other chronic autoimmune diseases). If the clinical condition of patients with non-severe COVID-19 worsens (i.e. increase in respiratory rate, signs of respiratory distress or hypoxaemia) they should receive systemic corticosteroids (see first recommendation). Practical information With the conditional recommendation against the use of corticosteroids in patients with non-severe COVID-19 the following practical information applies in situations where such treatment is to be considered: Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (i.e. similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (i.e. the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (e.g. 50 mg every 8 hours), or 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (e.g. 8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of treatment onset. A post hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity frequently appear late (i.e. denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). Other endemic infections that may worsen with corticosteroids should be considered. For example, for Strongyloides stercoralis hyperinfection associated with corticosteroid therapy, diagnosis or empiric treatment may be considered in endemic areas if steroids are used. 32 PICO Population: Patients with non-severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe covid-19, data was only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe covid- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported separately for severe and non-severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methyl- prednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 1.22 (CI 95% 0.93–1.61) Based on data from 1535 patients in 1 studies Follow up 28 days 176 per 1000 215 per 1000 Low Due to serious risk of bias, Due to serious imprecisiona Systemic corticosteroids may increase the risk of 28-day mortality in patients with non- severe COVID-19 Difference: 39 more per 1000 (CI 95% 12 fewer – 107 more) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) 33 Duration of hospitalization Based on data from 6425 patients in 1 study Follow up not reported 13.0 12.0 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionc Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: 1.0 fewer Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisione Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessg Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuro- psychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisioni Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionj Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. j Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. 34 8. UNCERTAINTIES, EMERGING EVIDENCE AND FUTURE RESEARCH The guideline recommendations for COVID-19 therapeutics demonstrate remaining uncertainties concerning treatment effects for all outcomes of importance to patients. There is also a need for better evidence on prognosis and values and preferences of patients with COVID-19 infection. Here we outline key uncertainties for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir identified by the GDG adding to those for corticosteroids and remdesivir in previous versions of the living guideline. These uncertainties may inform future research, i.e. the production of more relevant and reliable evidence to inform policy and practice. We also outline emerging evidence in the rapidly changing landscape of trials for COVID-19. Ongoing uncertainties and opportunities for future research Hydroxychloroquine: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Lopinavir/ritonavir: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Remdesivir: Effects on: • critical outcomes of interest, particularly those that impact resource allocation, such as the need for mechanical ventilation, duration of mechanical ventilation and duration of hospitalization; • specific subgroups, such as different severities of illness, different time (days) since onset of illness, children and older adults, pregnant women, and duration of therapy; • long-term outcomes such as mortality at extended endpoints or long-term quality of life; • long-term safety and rare but important side-effects; • patient-reported outcomes such as symptom burden; • outcomes, when used in combination with other agents, such as, but not limited to, corticosteroids; • impact on viral shedding, viral clearance, patient infectivity. Corticosteroids: Effects on: • long-term mortality and functional outcomes in COVID-19 survivors; • patients with non-severe COVID-19 (i.e. pneumonia without hypoxaemia); • outcomes, when used in combination with additional therapies for COVID-19, such as novel immunomodulators. It will become increasingly important to ascertain how these interact with systemic corticosteroids. All investigational therapies for severe and critical COVID-19 (including remdesivir) should be compared with systemic corticosteroids or evaluated in combination with systemic corticosteroids vs systemic corticosteroids alone; • immunity and the risk of a subsequent infection, which may impact the risk of death after 28 days; • outcomes, by different steroid preparation, dosing and optimal timing of drug initiation. Emerging evidence The unprecedented volume of planned and ongoing studies for COVID-19 interventions – 2801 RCTs as of 1 November 2020 (4) – implies that more reliable and relevant evidence will emerge to inform policy and practice. An overview of registered and ongoing trials for COVID-19 therapeutics is available from the Infectious Diseases Data Observatory, through their living systematic review of COVID-19 clinical trial registrations (6) and the WHO website (https://www.covid-nma.com/dataviz/). Whereas most of these studies are small and of variable methodological quality, a number of large, international platform trials (e.g. RECOVERY, SOLIDARITY and DISCOVERY) are better equipped to provide robust evidence for a number of potential treatment options (5). Such trials can also adapt their design, recruitment strategies and selection of interventions based on new insights, exemplified by the uncertainties outlined above. 35 9. AUTHORSHIP, CONTRIBUTIONS, ACKNOWLEDGEMENTS The WHO would like to thank the collaborative efforts of all those involved to make this process rapid, efficient, trustworthy and transparent, including extensive in-kind support from the Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) and their partner, the BMJ, to develop and disseminate this living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis from investigators at McMaster University, Canada. WHO Therapeutics Steering Committee The committee includes representatives from various WHO departments at headquarters and the regions and has been approved by the WHO Director of the Country Readiness Department, and the WHO Chief Scientist. The WHO Secretariat meets on a regular basis to discuss when to trigger guideline updates based on evidence updates from the WHO rapid review team, and other sources of evidence and selects the members of the Guideline Development Group (GDG) for living guidance. Janet V Diaz (Lead, Clinical Team for COVID-19 Response, Health Emergency Programme, Geneva); John Appiah (Lead, case management, WHO Regional Office for Africa); Lisa Askie (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Silvia Bertagnolio (Communicable and Noncommunicable Diseases Division/Clinical Team for COVID- 19 Response); Nedret Emiroglu (Country Readiness Strengthening, Health Emergencies Department); John Grove (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Rok Ho Kim (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Chiori Kodama (Lead, case management, WHO regional office for the Eastern Mediterranean; Lorenzo Moja (Health Products Policy and Standards Department); Olufemi Oladapo (Sexual and Reproductive Health and Research Department); Dina Pfeifer (WHO Regional Office for Europe/Health Emergencies Programme); Jacobus Preller (Clinical Team for COVID-19 Response); Pryanka Relan (Integrated Health Services Department/ Clinical Team for COVID-19 Response); Ludovic Reveiz (Evidence and Intelligence for Action in Health Department, Incident Management Systems for COVID-19, Pan American Health Organization); Soumya Swaminathan (Office of Chief Scientist); Pushpa Wijesinghe (Lead, case management, Regional Office for South East Asia) Wilson Were (Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health and Ageing Department). Supporting project officer: Jacqueline Lee Endt (Health Care Readiness Unit, Health Emergencies Department). The WHO Therapeutics Steering Committee is fully responsible for decisions about guidance production and convening the GDG. We would like to acknowledge the Guidance Support Collaboration Committee which provided the coordination between WHO and MAGIC to allow the rapid development of the WHO guidance and its dissemination: Thomas Agoritsas (MAGIC, University Hospitals of Geneva); Janet Diaz (WHO); Fiona Godlee (British Medical Journal); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); Navjoyt Ladher (British Medical Journal); François Lamontagne (Université de Sherbrooke, Canada); Srinivas Murthy (University of British Colombia, Canada); Bram Rochwerg (McMaster University, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo). Guideline Development Group (GDG) Wagdy Amin (Ministry of Health and Population, Egypt); Frederique Bausch (Geneva University Hospital, Switzerland); Erlina Burhan (Infection Division Department of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Universitas Indonesia); Maurizio Cecconi (Humanitas Research Hospital Milan, Italy); Duncan Chanda (Adult Infectious Disease Centre, University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia); Bin Du (Peking Union Medical College Hospital, China); Heike Geduld (Emergency Medicine, Stellenbosch University, South Africa); Patrick Gee (patient panel member, United States of America); Madiha Hashimi (Ziauddin University, Karachi, Pakistan); Manai Hela (Emergency Medical Service Tunis, Tunisia); Sushil Kumar Kabra (All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India); Seema Kanda (patient panel member, Ontario, Canada); Leticia Kawano-Dourado* (Research Institute, Hospital do Coração, São Paulo, Brazil); Yae-Jean Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea); Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, University of British Columbia, Vancouver, Canada); Arthur Kwizera (Makerere College of Health Sciences, Kampala, Uganda); Imelda Mahaka (patient panel member, Pangaea Harare, Zimbabwe); Greta Mino (Alcivar Hospital in Guayaquil, Ecuador); Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi); Natalia Pshenichnaya (Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow, Russia); Nida Qadir* (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, United States of America); Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi, Pakistan); Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi, India); Michael Sharland (St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London); Yinzhong Shen (Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, China); Joao Paulo Souza (University of São Paulo Brazil); Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo, Sri Lanka); Miriam Stegemann¥ (Charite, Berlin, Germany); Sebastian Ugarte (Faculty of Medicine Andres Bello University, Indisa Clinic, Santiago, Chile); Sridhar Venkatapuram (King’s College, London); Vu Quoc Dat (Department of Infectious Diseases, Hanoi Medical University, Hanoi, Viet Nam); Dubula Vuyiseka (patient panel member, University of Stellenbosch, South Africa); Ananda Wijewickrama (Ministry of Health, Sri Lanka). Gary Kuniyoshi (WHO Regional Office for the Western Pacific/Health Emergencies Programme); 36 * Did not participate in deliberations on hydroxychloroquine. ¥ Did not participate in deliberations about remdesivir. Methods Chair: Bram Rochwerg (McMaster University), Reed Siemieniuk (McMaster University). Clinical Chair: Michael Jacobs (Royal Free London NHS Foundation Trust). Methods resource persons: Arnav Agarwal (University of Toronto, Canada); Thomas Agoritsas (University Hospitals of Geneva, Switzerland); Romina Brignardello-Peterson (McMaster University, Canada); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); George Tomlinson (University Health Network, Toronto, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo, Norway); Linan Zeng (West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; McMaster University, Canada). Living systematic review/NMA team: Arnav Agarwal; Thomas Agoritsas; Jessica J Bartoszko (McMaster University, Canada); Romina Brignardello-Petersen; Derek K Chu (McMaster University, Canada); Rachel Couban (McMaster University, Canada); Andrea Darzi (McMaster University, Canada); Tahira Devji (McMaster University, Canada); Bo Fang (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Carmen Fang (William Osler Health Network, Toronto, Canada); Signe Agnes Flottorp (Institute of Health and Society, University of Oslo, Norway); Farid Foroutan (McMaster University, Canada); Long Ge (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Gordon H Guyatt; Mi Ah Han (College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Republic of Korea); Diane Heels-Ansdell (McMaster University, Canada); Kimia Honarmand (Department of Medicine, Western University, London, Canada); Liangying Hou (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Xiaorong Hou (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Quazi Ibrahim (McMaster University, Canada); Ariel Izcovich (Servicio de Clinica Médica del Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina); Elena Kum (McMaster University, Canada); Francois Lamontagne, Qin Liu (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Mark Loeb (McMaster University, Canada); Maura Marcucci (McMaster University, Canada); Shelley L McLeod (Schwartz/Reisman Emergency Medicine Institute, Sinai Health, Toronto, Canada); Sharhzad Motaghi, (McMaster University, Canada); Srinivas Murthy; Reem A Mustafa (McMaster University, Canada); John D Neary (McMaster University, Canada); Hector Pardo-Hernandez (Iberoamerican Cochrane Centre, Sant Pau Biomedical Research Institute [IIB Sant Pau], Barcelona, Spain); Anila Qasim (McMaster University, Canada); Gabriel Rada (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Irbaz Bin Riaz (Hematology and Oncology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, USA); Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad (McMaster University, Canada); Nigar Sekercioglu (McMaster University, Canada); Lulu Sheng (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Reed AC Siemieniuk; Ashwini Sreekanta (McMaster University, Canada); Charlotte Switzer (McMaster University, Canada); Britta Tendal (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Lehana Thabane (McMaster University, Canada); George Tomlinson (Department of Medicine, University Health Network, Toronto, Canada); Tari Turner (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij (Department of Nephrology and Hypertension, University Medical Center Utrecht, Netherlands); Andrés Viteri-García (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Ying Wang (McMaster University, Canada); Liang Yao (McMaster University, Canada); Zhikang Ye (McMaster University, Canada); Dena Zeraatkar (McMaster University, Canada). Special thanks to Andrew Owen (University of Liverpool, United Kingdom) for contributions to subgroup analysis of hydroxychloroquine by modelling expected serum concentrations over time. Special thanks to the study investigators for joining the Q&A session and providing additional data as requested to strengthen the analysis: ACTT-1: John Biegel; Lori Dodd (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda (MD), United States of America). SOLIDARITY: Sir Richard Peto (Nuffield Department of Population Health, University of Oxford); Ana Maria Henao Restrepo (Health Emergencies Preparedness and Response, WHO). RECOVERY: Jonathan Emberson; Peter Horby (University of Oxford). Special thanks to the external reviewers for their insights: Yaseen Arabi (King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia). Richard Kojan (Alliance for International Medical Action). Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher (Médecins Sans Frontières). 37 References 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 38 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317- 1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids-SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).

1 Лекарственная терапия при COVID-19 ВАРИАТИВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 17 декабря 2020 г. 2 Лекарственная терапия при COVID-19 ВАРИАТИВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 17 декабря 2020 г. © Всемирная организация здравоохранения, 2021. Некоторые права защищены. Данная работа распространяется на условиях лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 3 1. РЕЗЮМЕ: ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ ДАННЫЕ ВАРИАТИВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ? Клиническая проблема: какова роль лекарственных средств в лечении пациентов с COVID-19? Целевая аудитория: к целевой аудитории относятся клиницисты и лица, принимающие решения в области здравоохранения. Практика, принятая в настоящее время: применяемая в настоящее время тактика лечения COVID-19 разнообразна, что отражает значительную неопределенность положения дел. Для обоснования практических решений проводится большое количество различных рандомизированных испытаний. В данной версии документа «Лекарственная терапия при COVID-19: вариативные рекомендации» представлена новая информация и рекомендации в отношении гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира. Документ подготовлен по итогам опубликования материалов, содержащих результаты исследования ВОЗ Solidarity, в предварительной версии 15 октября 2020 г. (1), а также в версии, прошедшей рецензирование, 1 декабря 2020 г. (2), в которых также были представлены результаты, касающиеся ремдесивира и интерферона бета. Рекомендации: комиссией сделаны настоятельные рекомендации не применять гидроксихлорохин, а также комбинацию лопинавира и ритонавира для лечения пациентов с COVID-19 независимо от тяжести заболевания. Этот документ дополняет рекомендации, опубликованные в предыдущей версии, следующими пунктами: • настоятельная рекомендация применять системные кортикостероиды у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19; • условная рекомендация не применять системные кортикостероиды у пациентов с нетяжелым течением COVID-19; а также • условная рекомендация не применять ремдесивир у госпитализированных пациентов с COVID-19. Каким образом велась разработка этого рекомендательного документа: в ходе подготовки этих рекомендаций был реализован инновационный подход Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), применение которого обусловлено назревшей необходимостью глобального сотрудничества в целях распространения вариативных рекомендаций высокого качества в отношении борьбы с COVID-19, которые могут быть использованы во всех странах мира для разработки мер политики и практических методов. В целях получения методологической помощи, а также разработки и распространения актуальных рекомендаций в отношении лекарственных методов лечения COVID-19, которые основаны на результатах непрерывной работы по систематическому обзору и сетевому анализу (3), ВОЗ наладила партнерское взаимодействие с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC). Подготовка рекомендаций осуществлялась в соответствии со стандартами разработки высококачественных рекомендаций на основе методологии GRADE (градация качества анализа, разработки и оценки рекомендаций) и проводилась международной группой по разработке рекомендаций, представленной профильными экспертами, клиницистами, пациентами, специалистами по вопросам этики и методологами. Конфликта интересов не имелось ни у кого из членов комиссии. Актуальные данные. В основу рекомендации, касающейся гидроксихлорохина, были положены результаты систематического обзора и сетевого мета-анализа (СМА), в ходе которых были обобщены данные 30 испытаний, охватывающих в общей сложности 10921 пациентов, госпитализированных в связи с COVID- 19 (3). В основу рекомендации, касающейся комбинации лопинавира и ритонавира были положены те же аналитические данные, охватывающие 7429 участников в 7 испытаниях (3). В исследованиях обоих препаратов участвовали как стационарные, так и амбулаторные пациенты. По итогам обобщения фактических данных в соответствии с методологией GRADE, применение гидроксихлорохина предположительно не приводит к снижению смертности (отношение шансов 1,11; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,95 – 1,31, величина абсолютного эффекта: увеличение количества летальных исходов на 10 случаев на 1000 пациентов, 95% ДИ в диапазоне от сокращения на 5 случаев до увеличения на 28 случаев на 1000 пациентов, средняя степень убедительности данных), либо потребности в искусственной вентиляции легких. Предположительно, применение комбинации лопинавира и ритонавира также не приводит к снижению смертности (отношение шансов 1,00; 95% ДИ: 0,82 – 1,20, величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 0 случаев на 1000 пациентов, 95% ДИ в диапазоне от сокращения на 17 случаев до увеличения на 19 случаев на 1000 пациентов; средняя степень убедительности данных), либо потребности в искусственной вентиляции легких. Применение как 4 гидроксихлорохина, так и комбинации лопинавира и ритонавира может создавать повышенный риск возникновения диареи, а также тошноты или рвоты (низкая степень убедительности данных). Ни в одном случае не было получено достоверного эффекта в подгруппах пациентов с различной тяжестью заболевания и разного возраста, либо достоверного эффекта в подгруппах пациентов, получавших гидроксихлорохин в различной дозировке. Разъяснение рекомендаций: при анализе фактических сведений, которые легли в основу настоятельной рекомендации не использовать гидроксихлорохин, а также комбинацию лопинавира и ритонавира для лечения пациентов с COVID-19, комиссия особо выделила те данные, которые свидетельствуют об отсутствии сокращения смертности, потребности в искусственной вентиляции легких и других важных конечных результатов. Кроме того, прием любого из двух указанных препаратов сопровождался риском возникновения неблагоприятных последствий, в том числе диареи, тошноты или рвоты, а также других нежелательных эффектов, которые не наблюдались при проведении рассмотренных исследований. Комиссия исходила из предположения о том, что среди пациентов не будет выявлено существенных различий ценностных ориентиров и предпочтений. Комиссия также пришла к выводу о том, что вероятность изменения рекомендаций в связи с обстоятельствами на местах, такими как доступность ресурсов, приемлемость, равноправный доступ в различных странах и системах здравоохранения, низка. Справочная информация В данной версии документа ВОЗ «Лекарственная терапия при COVID-19: вариативные рекомендации» содержатся настоятельные рекомендации не использовать гидроксихлорохин, а также комбинацию лопинавира и ритонавира. Работа над этим обновленным изданием началась после опубликования исследования ВОЗ Solidarity (1,2). Краткое содержание данных рекомендаций представлено в разделе 1. В первой версии вариативных рекомендаций ВОЗ, опубликованной 2 сентября 2020 г., содержатся рекомендации в отношении кортикостероидов; во второй версии, опубликованной 20 ноября 2020 г., представлены рекомендации в отношении ремдесивира, в данной версии документа информация, касающаяся этих препаратов, оставлена без изменений. Данные рекомендации носят вариативный характер, то есть они обновляются и дополняются новыми положениями, касающимися других видов лечения COVID-19. Таким образом, формат и структура данных рекомендаций, размещение, распространение и обновление которых происходит в приложении MAGICapp, обеспечивают для пользователей удобство работы и поиска и позволяют знакомиться с новыми аспектами, относящимися к действующим положениям рекомендательного документа, по мере поступления новых фактических сведений и рекомендаций. Актуальная версия рекомендаций представлена на веб-сайте ВОЗ, а также на веб-сайте BMJ в разделе “Rapid Recommendations” наряду с обновляемыми данными сетевого мета-анализа (СМА), которые являются важнейшим источником сведений для подготовки рекомендаций (3). Актуальные данные постоянно проводимого СМА, лежащего в основе рекомендаций в отношении гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира, опубликованы в журнале BMJ (3). Той же группой специалистов проведен систематический обзор и мета-анализ нежелательных эффектов данных лекарственных средств. В настоящее время материал доступен в предварительной версии на веб-сайте MedRxiv. 2. СОКРАЩЕНИЯ ОРДС острый респираторный дистресс-синдром CAP внебольничная пневмония ДИ доверительный интервал GDG Группа по подготовке Рекомендаций GRADE методология GRADE: система градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций ВИЧ вирус иммунодефицита человека MAGIC организация "Magic Evidence Ecosystem Foundation" СМА сетевой мета-анализ PICO популяция, вмешательство, сравнение, исход PMA проспективный мета‑анализ РКИ рандомизированное контролируемое испытание SAE серьезное побочное явление WHO Всемирная организация здравоохранения 5 3. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ По данным глобальной информационной панели Всемирной организации здравоохранения по состоянию на 14 декабря 2020 г., свыше 70 миллионов человек во всем мире имеют диагноз COVID-19 (4). Пандемия унесла свыше 1,6 миллиона жизней, и во многих частях мира вновь наблюдаются всплески случаев заболевания. В ходе пандемии COVID-19 и на фоне взрывного роста как исследований, так и недостоверной информации, стало очевидным, что для получения корректных выводов на основе поступающих данных, а также для разработки четких клинических рекомендаций необходимы достоверные, доступные и регулярно обновляемые (текущие) руководящие указания (5). В данных рекомендациях учтены сведения, поступающие из рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) в отношении существующих и новых методов лекарственного лечения COVID-19. К настоящему моменту зарегистрировано или проводится свыше 2800 испытаний по проблеме COVID-19 (см. раздел, посвященный новым данным) (6). К их числу относятся крупные исследования, проходящие на национальных или международных платформах (напр., Recovery, Solidarity и Discovery), в которые производится набор большого количества пациентов в различных странах, и дизайн которых обеспечивает практическую ориентированность и гибкость (2,7). В настоящее время в рамках данных исследований, проходящих на платформах, проводится изучение и последующее опубликование сведений в отношении таких лекарственных средств, как противовирусные моноклональные антитела и иммуномодуляторы. Быстро обновляемые массивы этих данных необходимо правильно интерпретировать и применять для разработки действенных клинических рекомендаций для практикующих врачей, пациентов, правительств стран, министерств и руководителей здравоохранения. 3.1 Причины опубликования данной версии рекомендаций Этот документ является третьей версией вариативных рекомендаций ВОЗ и касается применения гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира у пациентов с COVID-19. Документ подготовлен в связи с выходом в свет предварительных материалов и рецензированной публикации о результатах исследования ВОЗ Solidarity 15 октября 2020 г., в которых описаны результаты лечения ремдесивиром, гидроксихлорохином и комбинацией лопинавира и ритонавира пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 (1,2). Ввиду малого количества сведений, полученных в предыдущих испытаниях, значение данных препаратов для клинической практики оставалось невыясненным. В исследовании ВОЗ Solidarity участвует 11266 пациентов, которые рандомизированы по группам (2570 находятся в группе лечения ремдесивиром, 954 — в группе лечения гидроксихлорохином, 1411 — в группе лечения комбинацией лопинавира и ритонавира, 6331 получают стандартное лечение), и его результаты могут повлиять на текущую практику (2). После выхода в свет данных исследования Solidarity Группа ВОЗ по подготовке Рекомендаций приступила к тщательной разработке рекомендаций в отношении ремдесивира (опубликованы 20 ноября 2020 г.), после чего выпустила данные рекомендации, касающиеся гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира. Гидроксихлорохин и хлорохин являются противовоспалительными средствами, механизм действия которых обусловлен блокадой toll-подобных рецепторов, что снижает активацию дендритных клеток. Гидроксихлорохин применяется для лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Хлорохин внесен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств как противомалярийный препарат для лечения инфекции, вызванной P. vivax. Хлорохин обладает противовирусным эффектом in vitro в отношении многих вирусов, включая вирус SARS-CoV-2, однако клинически значимого противовирусного действия в отношении какой-либо вирусной инфекции показано не было. Лопинавир является противовирусным средством из группы ингибиторов протеаз, часто применяемым в комбинации с ритонавиром, который приводит к повышению концентрации лопинавира в сыворотке крови. Комбинированный препарат используется для лечения и профилактики заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). 3.2 Кем составлены данные рекомендации? См. раздел 4 «Методы». ВОЗ наладила работу постоянной группы по подготовке Рекомендаций, которую возглавляют руководитель клинического направления (д-р Майкл Джейкобс), а также два руководителя методического направления (д-р Рид Семенюк [гидроксихлорохин] и д-р Брам Рохверг [лопинавир/ритонавир]), и в состав которой вошли 28 профильных специалистов, 4 пациента-партнера, а также один специалист по этике. В целях обеспечения глобальной географической представленности, гендерного баланса и соответствующего технического и клинического опыта при формировании группы ВОЗ провела отбор кандидатов. Конфликта интересов не имелось ни у кого из членов комиссии. 6 Благодаря богатому экспертному опыту организации MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) в области стандартов и методов проведения систематических обзоров, а также разработки рекомендаций, в том числе по системе GRADE, работе экспертов-методистов было оказано эффективное содействие; кроме того, организацией MAGIC были предложены новаторские процедуры (BMJ Rapid Recommendations) и платформы (MAGICapp) для разработки текущих рекомендаций в удобном для пользователей формате. ВОЗ заключила с организацией соглашение о выполнении двух данных видов работ. Эксперты-методисты не принимали участия в составлении формулировок рекомендаций. Одновременно с этой деятельностью организация MAGIC проводила работу по совместной с BMJ координации выпуска текущих рекомендаций ВОЗ в формате научной публикации (8). 3.3 Как пользоваться этим рекомендательным документом? В этом документе представлены текущие рекомендации ВОЗ. В них будут вноситься изменения и дополнения, касающиеся других средств лечения COVID-19 (8). Размещение, распространение и обновление данных рекомендаций происходит в приложении MAGICapp, а их формат и структура обеспечивают для пользователей удобство работы и поиска (9). Реализована функция постоянного обновления информации, относящейся к действующим положениям, которая позволяет знакомиться с новыми данными наряду с актуальными рекомендациями. В разделе 4 описаны основные методологические аспекты процедуры составления текущих рекомендаций. Данные рекомендации размещены в приложении MAGICapp в онлайновом многоуровневом формате, а также: • на веб-сайте ВОЗ в формате PDF; • в приложении WHO Academy; • в разделе "BMJ Rapid Recommendations" (8). Цель размещения данных и инструментов, например инфографики, подготовленной BMJ, в онлайновом формате MAGICapp заключается в упрощении поиска и внедрении рекомендаций в практическую работу клинициста. Онлайновый многоуровневый формат данных разработан для упрощения поиска рекомендаций пользователями и дальнейшего изучения доказательной базы и других сведений, относящихся к практическому применению рекомендаций, включая инструменты для совместного принятия решений (содействие коллегиальному принятию решений). 4. МЕТОДЫ: КАКИМ ОБРАЗОМ ВЕЛАСЬ РАЗРАБОТКА ЭТОГО РЕКОМЕНДАТЕЛЬНОГО ДОКУМЕНТА Данный документ, содержащий текущие рекомендации, был составлен в соответствии со стандартами и методами подготовки качественных рекомендаций, а также с применением инновационных процессов эффективного обновления рекомендаций. Методы приведены в соответствие с Пособием ВОЗ по разработке руководящих принципов, также предварительно утвержденным протоколом (предложение о планировании) Комитета ВОЗ по разработке руководящих принципов. Другие руководящие указания по теме Будет обеспечена согласованность данных вариативных рекомендаций ВОЗ, касающихся лечения COVID-19, с более комплексным руководящим документом «Клиническое ведение случаев COVID-19: временные рекомендации», который охватывает более широкий круг тем и вскоре будет доступен в обновленной версии в приложении MAGICapp (9). Первые две версии вариативных рекомендаций ВОЗ, посвященные кортикостероидам и ремдесивиру, были распространены через веб-сайт ВОЗ, BMJ и MAGICapp. Временные рамки Одной из задач при подготовке данных рекомендаций являлось обеспечение их высокого качества и вариативного характера; возможности постоянного обновления и глобального распространения по мере поступления новых фактических сведений, которые требуют внесения изменений в рекомендации, касающиеся лечения COVID-19 (10). Поставлена амбициозная задача по разработке и опубликованию рекомендаций ВОЗ в течение 1 месяца от момента появления результатов исследований, требующих выпуска обновленной версии, без ущерба для стандартов и методологии создания качественных рекомендаций (WHO handbook of guideline development). 7 Поэтапный подход В этом документе описан поэтапный подход к обеспечению более высокой эффективности и своевременности в процессе разработки и распространения качественных текущих рекомендаций. Для достижения этой цели было обеспечено одновременное выполнение ряда процессов. Этап 1: мониторинг, учет и объединение фактических данных В рамках постоянного систематического обзора и СМА, проводимых силами опытных специалистов в области обработки информации, которые изучают все информационные источники, посвященные новым РКИ в сфере борьбы с COVID-19, непрерывно ведется комплексный ежедневный мониторинг всех новых РКИ. При появлении фактических данных, которые могут оказать влияние на практическую работу, как, например, в случае предварительной публикации данных исследования Solidarity, Руководящий комитет ВОЗ по терапевтическим средствам инициирует процесс разработки рекомендаций. Во взаимодействии с Комитетом по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций (см. раздел «Выражение признательности») начинается разработка и создание сводок фактических данных, относящихся к конкретному вмешательству, на основе принципа PICO (популяция, вмешательство, сравнение, исход). Решение о разработке или обновлении какой-либо рекомендации основано на следующих критериях: • вероятность того, что данная рекомендация приведет к изменению практики работы; • достаточный объем сведений о лечебном мероприятии, полученных в РКИ, для обоснования качественных доказательных данных систематического обзора; • актуальность для глобальной аудитории. Этап 2: созыв совещания Группы по подготовке рекомендаций Совещания ранее сформированной комиссии экспертов (см. раздел «Выражение признательности») созывались пять раз. На первом совещании, которое состоялось 13 октября 2020 г., были рассмотрены основы методологии GRADE, в том числе составление вопросов по PICO и разделение на подгруппы, оценка достоверности доказательных данных, учет ценностных ориентиров и предпочтений пациентов, а также выбор приоритетных из числа важных для пациентов конечных результатов. На втором совещании, прошедшем 20 октября 2020 г., были окончательно определены приоритетные результаты, характеристики по PICO и перечень предварительно определенных подгрупп, наличие которых необходимо для вынесения рекомендаций по данному вопросу. В ходе третьего совещания, которое состоялось 23 октября 2020 г., была организована сессия вопросов и ответов с участием отдельных исследователей и специалистов по биостатистике: Исследование Solidarity (д-ра Ана Мария Энао Рестрепо и Ричард Пето), исследование ACTT-1 (д-ра Лори Додд и Джон Бигель), и исследование Recovery (д-ра Питер Хорби и Джонатан Эмберсон). В ходе этих трех совещаний были рассмотрены вопросы, относящиеся к применению ремдесивира, гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира. На четвертом совещании 17 ноября 2020 г. на рассмотрение комиссии Группы по подготовке рекомендаций было представлено резюме рекомендаций, в том числе подготовлена рабочая версия аналитической сводки по предварительно определенным подгруппам и рекомендации в отношении комбинации лопинавира и ритонавира. На пятом совещании, прошедшем 24 ноября 2020 г., были рассмотрены аналитические сводки по предварительно определенным подгруппам лиц, получавших гидроксихлорохин, а также подготовлен проект рекомендаций, касающихся данного вмешательства. Этап 3: объединение фактических данных По запросу Руководящего комитета ВОЗ по терапевтическим средствам в координации с Комитетом по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций Группа по проведению постоянного систематического обзора/СМА была приведена в состояние готовности для выполнения независимого систематического обзора в целях изучения преимуществ и отрицательных эффектов рассматриваемого вмешательства. Группа по систематическому обзору является междисциплинарной и представлена специалистами в области систематического обзора, клиницистами, клиническими эпидемиологами, студентами магистратуры и специалистами в области биостатистики. Члены данной группы обладают опытом работы по методологии GRADE и оценке убедительности фактических данных, в частности, полученных в результате проведения СМА. В целях определения хода работы и изучения в первоочередном порядке конечных результатов и подгрупп, которые были выделены комиссией, Группа по проведению СМА была проинформирована о результатах двух совещаний Группы по подготовке рекомендаций. Для сравнительного изучения режимов лечения гидроксихлорохином в высокой и низкой дозировке к работе был привлечен профессор Эндрю 8 Оуэн (см. раздел «Выражение признательности»), который подготовил указания в отношении процедуры исследования режимов дозирования гидроксихлорохина. На основании фармакокинетических данных о различных режимах дозирования группа методистов под руководством профессора Оуэна рекомендовала учитывать кумулятивную дозу в качестве непрерывной переменной, а при анализе чувствительности для определения эффективности — применять расчетную величину минимальной концентрации в сыворотке крови на третий день (начало периода лечения). Этап 4: окончательные рекомендации В ведении Группы по подготовке Рекомендаций находятся следующие важнейшие мероприятия: • изучение сводок фактических данных и сводных таблиц результатов наблюдений (подготовленных Группой по проведению СМА), а также рекомендаций в отношении фактических данных; • консультирование по приоритетным вопросам и задачам рекомендательного документа; • консультирование по выбору важных конечных результатов для процесса принятия решений; • подготовка комментариев к фактическим данным, используемым для разработки рекомендательного документа; • подготовка рекомендаций в отношении интерпретации фактических данных и явное указание на баланс риска и пользы; • составление рекомендаций в соответствии с методологией GRADE с учетом разнообразия ценностных ориентиров и предпочтений. На основе методологии GRADE была определена степень убедительности фактических данных, а также характер и сила рекомендаций (11). Для продолжения работы в случае невозможности достижения консенсуса были предусмотрены процедуры голосования a priori, однако при подготовке данной рекомендации их использование не требовалось, так как среди членов комиссии был достигнут консенсус. При формулировке транспарентных и качественных рекомендаций были учены следующие важные факторы: • данные об абсолютных преимуществах и отрицательных эффектах, связанных с каждым из важных для пациентов конечных результатов, полученные на основе структурированных сводок фактических данных (например, сводная таблица результатов наблюдений, подготовленная по методологии GRADE) (12); • качество/убедительность фактических данных (13); • ценностные ориентиры и предпочтения пациентов (14); • ресурсная оснащенность и другие аспекты (включая соображения практической осуществимости, применимости, равноправия) (14); • наличие оценки эффекта и доверительного интервала, а также количественной характеристики достоверности фактических данных, касающихся каждого конечного результата, и их отражение в таблице результатов; при отсутствии такой информации резюме предоставляют в описательном виде; • согласно методологии GRADE, рекомендации характеризуются по своей силе как условные или сильные; в случае несогласия членов комиссии с оценкой фактических сведений или силой рекомендаций, ВОЗ применяет процедуру голосования по установленной методике. Этап 5: внешний и внутренний обзор В дальнейшем обзор рекомендаций ВОЗ был выполнен ранее сформированным коллективом внешних рецензентов (см. раздел «Выражение признательности») и одобрен Комитетом ВОЗ по обзору публикаций. 5. АКТУАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ В этом разделе описана информация, которую запросила и применяла при разработке рекомендаций в отношении гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира комиссия Группы по подготовке Рекомендаций. Преимущества и вред Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций запросила актуальную версию текущего СМА всех РКИ, посвященных лекарственной терапии COVID-19 и затрагивающих важные клинические вопросы, которые отражены в рекомендациях. Члены Группы по подготовке Рекомендаций определили приоритеты конечных результатов (с точки зрения пациентов, по шкале от 1 [не важно] до 9 [крайне важно] (таблица 1). Вопросы для членов комиссии были подготовлены в формате PICO (см. профиль фактических данных в разделе рекомендаций). 9 Таблица 1. Оценка конечных результатов с точки зрения пациентов членами комиссии Исход Среднее значение СО Интервал Летальный исход через 28 дней 9,0 0,0 9-9 Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 8,4 0,8 7-9 Продолжительность искусственной вентиляции 7,7 1,0 5-9 Время до клинического улучшения состояния 7,2 1,5 4-9 Серьезные побочные явления, приводящие к отмене препарата 7,1 1,4 4-9 Время до исчезновения симптомов 6,6 1,5 3-9 Продолжительность оксигенации 6,6 1,3 5-9 Продолжительность госпитализации 6,4 1,3 3-8 Гепатит (повышение уровня «печеночных» ферментов) 5,3 1,8 2-9 Продолжительность вирусовыделения 4,9 2,4 2-9 Тошнота/рвота 4,5 1,7 2-9 Диарея 4,3 1,5 2-8 Примечание: 1: не важно, 9: крайне важно. В отношении гидроксихлорохина: при составлении резюме фактических данных выполнялся СМА 30 исследований с участием 10921 пациентов, на основании которого получены относительные оценки влияния на важные для пациентов результаты (таблица 2). В пяти исследованиях (всего 414 участников) ряд пациентов был рандомизирован в группу лечения хлорохином. В отношении комбинации лопинавира и ритонавира: резюме фактических данных составлено на основании 7 исследований с участием 7429 пациентов (таблица 3). Примечание: ни в одном из указанных исследований не участвовали дети или подростки в возрасте младше 19 лет. Таблица 2. Резюме испытаний и их характеристик, которые легли в основу рекомендации, касающейся гидроксихлорохина (испытаний = 30, всего пациентов = 10921) Географический район Регион стран Америки Регион Юго-Восточной Азии Регион Западной части Тихого океана Европейский регион Регион Восточного Средиземноморья Регион стран Америки (12 испытаний, 2358 пациентов) Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана (7 испытаний, 731 пациент) Европейский регион (10 испытаний, 7638 пациентов) Регион Восточного Средиземноморья (1 испытание, 194 пациента) Течение заболеванияa Нетяжелое Тяжелое Крайне тяжелое Легкое/умеренное (10 испытаний, 2436 пациентов) Тяжелое (1 испытание, 479 пациентов) Крайне тяжелое (0 испытаний, 0 пациентов) Искусственная вентиляция легких в начальный момент времениb Среднее арифметическое (диапазон), % 3,23 (0-16,8) Возрастc Среднее арифметическое (диапазон средних значений), лет 50,8 (32,9-77,0) Полd Среднее арифметическое (диапазон средних значений), % женщин 46,9 (30,0-71,0) Нагрузочная доза, день 1e Среднее арифметическое (диапазон средних значений), мг 1010 (800-1600) Общая кумулятивная дозаf Медианное значение (диапазон), мг 4000 (2000-11200) Длительность курса леченияg Медианное значение (диапазон), дней 7 (4-16) 10 Вид помощи n (%) стационарные n (%) амбулаторные Стационарные: 9549 (87,4) Амбулаторные 1372 (12,6) Количество участников в испытании Медианное значение (диапазон) 364 (2-4716) Одновременное применение кортикостероидовh Среднее арифметическое (диапазон, по данным исследований, в которых проводился учет этого показателя), % 12,61 (8,0-19,5) Примечания: a В данных о 19 испытаниях не указана тяжесть заболевания пациентов. b В данных о 19 испытаниях не указана доля лиц, находившихся на искусственной вентиляции легких в начальный момент времени. c На основе 15 исследований с участием 8006 пациентов. В других 15 испытаниях: в данных об 1 испытании не указан возраст пациентов; в данных о других 14 испытаниях указан возраст пациентов ≥ 12, 18 или 40. d В данных о 14 испытаниях не указан пол пациентов. e В 10 испытаниях нагрузочная доза не применялась. f В 1 испытании продолжительность курса лечения варьировала. g В 1 испытании продолжительность курса лечения варьировала. h В данных о 23 испытаниях не имеется сведений об одновременном применении кортикостероидов. Таблица 3. Резюме испытаний и их характеристик, которые легли в основу рекомендации, касающейся комбинации лопинавира и ритонавира (испытаний = 7, всего пациентов = 7429) Географический район Регион стран Америки Регион Юго-Восточной Азии Регион Западной части Тихого океана Европейский регион Регион Восточного Средиземноморья Регион стран Америки (0 испытаний, 0 пациентов) Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана (5 испытаний, 535 пациентов) Европейский регион (2 испытаний, 6894 пациентов) Ближний Восток (0 испытаний, 0 пациентов) Течение заболевания Нетяжелое Тяжелое Крайне тяжелое Легкое/умеренное (4 испытания, 336 пациентов) Тяжелое (1 испытание, 199 пациентов) Крайне тяжелое (0 испытаний, 0 пациентов) Искусственная вентиляция легких в начальный момент времениb Среднее арифметическое (диапазон), % 7,3 (0-16,1) Возрастc Среднее арифметическое (диапазон средних значений), лет 52,6 (42,5-66,2) Пол Среднее арифметическое (диапазон средних значений), % женщин 48,7 (38,9-61,7) Нагрузочная доза, день 1 d Среднее арифметическое (диапазон средних значений), мг Общая кумулятивная доза (лопинавир/ритонавир)е Медианное значение (диапазон), мг 11200/2800 (8000-11 200/2000-2800) Длительность курса лечения f Медианное значение (диапазон), дней 14 (10-14) Вид помощи n (%) стационарные n (%) амбулаторные Стационарные: 7429 (100) Амбулаторные 0 (0) Количество участников в испытании Медианное значение (диапазон) 101 (60-5040) Одновременное применение кортикостероидов g Среднее арифметическое (диапазон, по данным исследований, в которых проводился учет этого показателя), % 17,1 (0-32,3) Примечания: a В данных о 2 испытаниях не указана тяжесть заболевания пациентов. b В данных о 3 испытаниях не указана доля лиц, находившихся на искусственной вентиляции легких в начальный момент времени. c В данных о 2 испытаниях не указан возраст пациентов. d Не имеется данных о применении нагрузочной дозы в каком-либо из исследований. e В данных об 1 испытании не указана кумулятивная доза; в данных о 2 испытаниях указан только диапазон для продолжительности курса лечения. f В данных об 1 испытании не указана продолжительность курса лечения; в данных о 2 испытаниях указан диапазон для продолжительности курса лечения. g В данных о 2 испытаниях не имеется сведений об одновременном применении кортикостероидов. 11 Анализ в подгруппах Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций запросила проведение анализа в подгруппах на основании возраста (сравнение групп детей и взрослых [например, до 70 лет], а также пожилых [например, от 70 лет или старше]), а также тяжести заболевания (нетяжелое, тяжелое, крайне тяжелое течение COVID – более подробная информация о подгруппах представлена в пункте 7.1 рекомендаций, касающихся гидроксихлорохина). Группа по подготовке Рекомендаций рассмотрела другие потенциально важные подгруппы пациентов, в том числе выделяемые по критериям длительности периода от появления симптомов заболевания до начала лечения, а также лекарственных назначений, однако пришла к выводу о том, что без доступа к сведениям о конкретных участниках и/или более подробных сведений о конкретных испытаниях анализ этой информации невозможен. В отношении данного пункта комиссия отметила, что стандарт оказания помощи, вероятно, отличается в различных центрах и районах, а также изменяется с течением времени. Тем не менее, принимая во внимание поступление всех данных из РКИ, необходимо обеспечить сбалансированность между группами пациентов, рандомизированных в группу исследуемого препарата или лечения по стандарту, в части назначения сопутствующих видов лечения, относящихся к стандарту оказания помощи. Кроме того, при работе с материалами, касающимися применения гидроксихлорохина, комиссия запросила проведение анализа с разбивкой данных по критерию наличия или отсутствия одновременного назначения азитромицина. После запроса от комиссии Группа по проведению СМА выполнила анализ в подгруппах в целях оценки модификации эффекта, которая, в случае ее наличия, может требовать вынесения различных рекомендаций для отдельных подгрупп. По данным испытаний, которые были рассмотрены, выполнение анализа в подгруппах в отношении показателя смертности было возможно только по критериям тяжести заболевания и возраста. Указанный анализ в подгруппах выполняли с использованием байесовского анализа с применением мета‑регрессии, в котором испытание рассматривалось как источник случайного эффекта. Для оценки достоверности результатов исследования, полученных в подгруппах, комиссия опиралась на заранее разработанный механизм, включающий инструмент ICEMAN (15). Кроме того, комиссия запросила выполнение анализа в подгруппах пациентов, выделенных по критерию лечения гидроксихлорохином в высокой и низкой дозировке. Ввиду использования в ходе испытаний различных нагрузочных и поддерживающих доз, а также разной длительности лечения, выделение категорий по критерию дозировки гидроксихлорохина не было возможным. В этой связи при содействии специалиста в области фармакологии (профессор Эндрю Оуэн) была составлена модель зависимости расчетной концентрации препарата в сыворотке крови от времени. Согласно гипотезе, при достижении высоких значений минимальной концентрации препарата в начале периода лечения (например, концентрация на третий день) эффект может быть выше, чем при достижении низких значений минимальной концентрации. Кроме того, согласно гипотезе, более высокие концентрации препарата в сыворотке (например, пиковая концентрация в заключительный день лечения) могут создавать, в отличие от более низких концентраций, повышенный риск возникновения нежелательных эффектов. В рамках полученной фармакокинетической модели наблюдалась высокая степень корреляции кумулятивной дозы со всеми показателями сывороточной концентрации препарата на третий, а также в заключительный день лечения, в связи с чем принято решение использовать кумулятивную дозу в качестве основного аналитического показателя. Минимальная концентрация препарата на третий день в наименьшей степени коррелировала с общей кумулятивной дозой (R2 = 0,376), в связи с чем был выполнен анализ чувствительности в подгруппах с использованием расчетной величины минимальной концентрации препарата на третий день в качестве критерия эффективности. Оценка риска в исходный момент времени (прогноз в отношении пациентов с COVID-19): сведения, лежащие в основе расчета величины абсолютного эффекта В резюме фактических данных, которые легли в основу рекомендации, были представлены расчетные величины абсолютного эффекта применения гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира в сравнении со стандартом лечения по каждому из важных для пациентов конечных результатов, а также в явном виде указана степень убедительности фактических данных по каждому конечному результату. При определении абсолютного эффекта лечения пользуются прогностическими данными (т. e. оценка риска в исходный момент времени) в сочетании с относительными оценками эффектов (например, отношение рисков, отношение шансов), полученными по результатам СМА. По мнению комиссии Группы по подготовке Рекомендаций, в контрольной группе исследования Solidarity (2), представленной пациентами из разных стран и регионов мира, получены фактические сведения, которые в наибольшей степени подходят для оценки риска в исходный момент времени, характеризующего показатели смертности и потребности в искусственной вентиляции легких. Причиной выбора исследования ВОЗ Solidarity 12 стало то, что его данные отражают общий прогноз для глобальной популяции – целевой группы рекомендаций. Применяя фактические данные к конкретным случаям заболевания пациентов и к различным обстоятельствам, следует учитывать имеющийся в данной ситуации риск летального исхода или перевода пациента на искусственную вентиляцию легких. По мнению Группы по подготовке Рекомендаций, с учетом дизайна остальных исследований, применение для оценки других конечных результатов средних, либо медианных величин, вычисленных применительно ко всем пациентам, рандомизированным в группу стандартного лечения во всех исследованиях, позволит обеспечить наивысшую точность оценки риска в исходный момент времени. Ценностные ориентиры и предпочтения Опубликованных сведений для проведения Группой полноценного систематического обзора о влиянии опыта, либо ценностных ориентиров и предпочтений пациентов на решения о лечении недостаточно. В этой связи Группа по подготовке рекомендаций исходила из собственных представлений о том, какие аспекты будут иметь значение для принятия решений, касающихся лечения в будущем, хорошо информированными пациентами после тщательного анализа пользы, вреда и трудностей, связанных с лечением. В состав Группы по подготовке рекомендаций вошли четыре пациента-представителя с анамнезом перенесенного заболевания COVID-19. Группа по подготовке рекомендаций согласилась с тем, что следующие ценностные ориентиры и предпочтения являются характерными для хорошо информированных пациентов: • Наиболее значимым исходом для пациентов является показатель смертности, за которым следуют показатели потребности в искусственной вентиляции легких и ее продолжительности, время до клинического улучшения состояния, а также нежелательные явления, связанные с лечебными мероприятиями. • Большинство пациентов склонны воздержаться от применения препаратов, влияние которых на перечисленные выше исходы, по имеющимся фактическим данным, не установлено. Данное положение приобретает особую важность в случае если, согласно фактическим данным, имеется незначительный терапевтический эффект на фоне риска серьезного вреда. • С другой стороны, на фоне весомых преимуществ и большей определенности в отношении как пользы, так и риска, большее количество пациентов предпочтет выбрать лечебное мероприятие. Тем не менее, Группа по подготовке рекомендаций согласилась с тем, что ценностные ориентиры и предпочтения, по-видимому, будут неодинаковыми. Ряд пациентов может быть склонен выбрать вариант лечения, который, согласно фактическим данным, может принести весомую пользу, особенно на фоне потенциально смертельного заболевания. С другой стороны, некоторые пациенты могут согласиться на определенный вариант лечения только при наличии крайне высокой вероятности получения пользы. Группа по подготовке рекомендаций в первую очередь рассматривала проблему с точки зрения отдельного пациента, однако наряду с этим были учтены важные с точки зрения популяции аспекты: практическая осуществимость, приемлемость, равноправный доступ и ценовые соображения. 13 6. КАКОВА ЦЕЛЕВАЯ АУДИТОРИЯ ДАННЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ? Рекомендации в отношении лекарственных средств для лечения COVID-19 относятся к пациентам, страдающим COVID-19. В зависимости от тяжести течения COVID-19 рекомендации, касающиеся некоторых препаратов (например, кортикостероидов), могут отличаться. Группа по подготовке рекомендаций приняла решение использовать определения тяжести заболевания ВОЗ, основанные на клинических показателях и позаимствованные из классификации тяжести COVID-19 ВОЗ (см. ниже) (16). Данные определения позволяют не учитывать возможность доступа к медицинской помощи при разделении пациентов на подгруппы. Определения ВОЗ тяжести течения заболевания • Крайне тяжелое течение COVID-19: устанавливается на основании наличия критериев острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, септического шока или других патологических состояний, которые, как правило, требуют проведения лечебных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма, например, искусственной вентиляции легких (инвазивной или неинвазивной), либо введения вазопрессоров. • Тяжелое течение COVID-19: устанавливается при наличии любого из следующих проявлений: o насыщение крови кислородом < 90% при дыхании атмосферным воздухом; o частота дыхательных движений > 30 в минуту у взрослых и детей в возрасте старше 5 лет; ≥ 60 в минуту у детей в возрасте до 2 месяцев; ≥ 50 у детей в возрасте 2–11 месяцев; и ≥ 40 у детей в возрасте 1–5 лет; o признаки тяжелой дыхательной недостаточности (использование вспомогательной дыхательной мускулатуры, невозможность произнесения полных предложений; у детей — крайне выраженное втяжение нижней части грудной клетки, «кряхтящее» дыхание, центральный цианоз, либо наличие других признаков, указывающих на опасное для жизни состояние). • Нетяжелое течение COVID‑19: определяется как отсутствие каких-либо признаков тяжелого или крайне тяжелого течения COVID-19. Внимание: комиссия подчеркивает, что пороговое значение насыщения крови кислородом 90%, применяемое для установления тяжелого течения COVID-19, выбрано произвольно, и при выявлении пациентов, нуждающихся в системной терапии кортикостероидами, к его интерпретации необходимо подходить с осторожностью. Например, принимая решение о том, является ли низкое насыщение крови кислородом признаком тяжести заболевания, либо нормой для определенного пациента, страдающего хроническим заболеванием легких, клиницист должен опираться на собственное профессиональное суждение. Аналогичным образом насыщение крови кислородом > 90–94% при дыхании атмосферным воздухом может являться признаком патологии (у пациента со здоровыми легкими) и служить ранним признаком тяжелого течения заболевания в случае, если состояние пациента ухудшается. В общем случае комиссия рекомендует при наличии сомнений трактовать все спорные наблюдения в пользу более тяжелого течения заболевания. Инфографика демонстрирует эти три группы, выделенные по признаку тяжести заболевания, а также основные характеристики для учета в практической работе. Инфографика: совместное производство BMJ и MAGIC; дизайн: Will Stahl-Timmins (см. BMJ Rapid Recommendations). Популяция Течение заболевания Данная рекомендация распространяется только на лиц со следующими характеристиками: Нетяжелое Тяжелое Крайне тяжелое Отсутствие признаков тяжелого или крайне тяжелого течения заболевания Отсутствие признаков тяжелого или крайне тяжелого течения заболевания Пациенты с подтвержденным диагнозом COVID-19 SpO2<90% при дыхании атмосферным воздухом ЧДД >30 у взрослых Повышение ЧДД у детей Признаки тяжелой дыхательной недостаточности Необходимо искусствен- ное поддержание жиз- ненных функций Острый респираторный дистресс-синдром Сепсис Септический шок 14 7. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 7.1 Гидроксихлорохин Настоятельная рекомендация не использовать Применение гидроксихлорохина или хлорохина для лечения COVID‑19 не рекомендуется. Примечание: данная рекомендация относится к пациентам с любой тяжестью заболевания и любой продолжительностью проявления симптоматики. Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации Преимущества и вред Вероятно, применение гидроксихлорохина и хлорохина не приводит к снижению показателя смертности или потребности в искусственной вентиляции легких и может не приводить к сокращению сроков госпитализации. Фактические данные не позволяют исключить вероятность более высокого риска летального исхода или перевода пациента на искусственную вентиляцию легких на фоне применения гидроксихлорохина. Влияние на другие, менее важные конечные результаты, в том числе продолжительность периода до исчезновения симптомов, необходимость госпитализации или продолжительность искусственной вентиляции легких, остается неопределенным. Применение гидроксихлорохина может повышать риск возникновения диареи и тошноты или рвоты, что согласуется с наблюдениями, которые получены у пациентов, принимающих препарат по другим показаниям. Диарея и рвота могут повышать риск развития гиповолемии, гипотонии и острого повреждения почек, особенно в условиях ограниченности ресурсов здравоохранения. Способность гидроксихлорохина повышать риск развития кардиотоксичности, в том числе провоцировать угрожающие жизни аритмии, а также степень такого влияния в настоящее время окончательно не установлены. По данным анализа в подгруппах, модификации эффекта в зависимости от тяжести заболевания (сравнение лиц с крайне тяжелым и тяжелым/нетяжелым течением заболевания, либо с нетяжелым и крайне тяжелым/тяжелым течением заболевания) или возраста (сравнение лиц в возрасте до 70 лет с лицами в возрасте 70 лет и старше) не наблюдалось. Кроме того, величина кумулятивной дозы и расчетная величина минимальной концентрации в сыворотке крови на третий день лечения не приводили к модификации эффекта в отношении любого из конченых результатов. Таким образом, во всех подгруппах ожидается сходство эффектов. Кроме того, был выполнен обзор фактических данных, касающихся сравнительного применения гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином и гидроксихлорохина. Фактических данных о способности азитромицина приводить к модификации эффекта гидроксихлорохина в отношении какого-либо конечного результата выявлено не было (крайне низкая степень убедительности). Убедительность фактических данных Комиссия расценила степень убедительности фактических данных, относящихся к важным показателям смертности и потребности в искусственной вентиляции легких, как среднюю. Недостатками являются отсутствие маскировки данных в самых крупных исследованиях, а также неоднозначность трактовки данных. Например, достоверный интервал значений обобщенного показателя эффекта не позволяет исключить вероятность крайне малого сокращения смертности. Качество фактических данных, касающихся возникновения диареи и тошноты/рвоты, расценено как низкое в связи с отсутствием маскировки данных во многих исследованиях, а также по причине того, что общее число пациентов, участвовавших в исследованиях, на основании которых получены эти данные, ниже оптимального, обеспечивающего информативность (тем не менее, достоверный интервал для обоих конечных результатов полностью лежит в области, соответствующей вреду). 15 Убедительность фактических данных, касающихся всех других конечных результатов, колеблется в диапазоне от низкой до очень низкой. Основными недостатками этих данных являются неоднозначность их трактовки (достоверные интервалы перекрывают как область, соответствующую важным преимуществам, так и область, соответствующую серьезному вреду), а также риск систематической ошибки (отсутствие маскировки данных). Предпочтения и ценностные ориентиры Опираясь на согласованный перечень ценностных ориентиров и предпочтений (см. выше раздел, посвященный фактическим сведениям), Группа по подготовке Рекомендаций предположила, что, с учетом информации о вероятном отсутствии влияния гидроксихлорохина на показатель смертности или потребность в искусственной вентиляции легких при одновременном наличии риска возникновения нежелательных явлений, в том числе диареи и тошноты/рвоты, практически все надлежащим образом информированные пациенты откажутся от применения гидроксихлорохина. По мнению комиссии, различия ценностных ориентиров и предпочтений, касающихся данного вмешательства, у разных пациентов будут незначительными. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Гидроксихлорохин и хлорохин являются сравнительно недорогими средствами, которые в настоящее время широко доступны, в том числе в условиях низкого уровня дохода. Тем не менее, комиссия считает, что почти все пациенты предпочтут воздержаться от применения гидроксихлорохина или хлорохина, так как вред, связанный с их использованием, превосходит преимущества. Хотя стоимость в пересчете на одного пациента может быть невысокой, комиссия Группы по подготовке Рекомендаций выразила обеспокоенность в связи с риском отвлечения усилий и ресурсов от мероприятий, которые с высокой вероятностью могут принести пользу, таких как применение кортикостероидов для лечения пациентов с тяжелым течением COVID-19 и другие меры поддерживающего ухода. Обоснование При вынесении настоятельной рекомендации не использовать гидроксихлорохин или хлорохин для лечения пациентов с COVID-19 комиссия указала на наличие фактических данных средней степени убедительности, свидетельствующих об отсутствии сокращения смертности или снижения потребности в искусственной вентиляции легких на фоне приема этих средств. Кроме того, комиссией отмечено наличие фактических данных, указывающих на возможные отрицательные эффекты лечения, которые проявляются частой тошнотой/рвотой и диареей. Комиссия предположила, что значимых различий ценностных ориентиров и предпочтений пациентов выявлено не будет, а другие ситуационные факторы, такие как наличие ресурсов, доступность, практическая осуществимость и равноправие в области здравоохранения, не повлияют на рекомендацию (см. раздел, посвященный фактическим сведениям, лежащим в основе данного решения). Анализ в подгруппах Комиссией не было выявлено фактических данных, которые бы свидетельствовали о различном эффекте в подгруппах пациентов с различной тяжестью заболевания, подгруппах взрослых и пожилых, а также в подгруппах, получающих препарат в различной дозировке, в связи с чем рекомендаций для подгрупп по применению данного препарата сделано не было. Иными словами, данная настоятельная рекомендация применима к пациентам с различной тяжестью заболевания, к лицам из различных возрастных групп, к лицам, получающим гидроксихлорохин в любых дозировках и по любой схеме. В указанные исследования были включены пациенты из различных стран мира, с различной тяжестью заболевания, а также получающие лечение в различных условиях (амбулаторно и стационарно). Несмотря на то, что в указанных исследованиях не было выявлено дополнительного эффекта в подгруппах лиц с различными сроками появления симптомов заболевания, набор в некоторые из исследований проводился в целях своевременного лечения на ранних стадиях заболевания (то есть с первого дня поступления амбулаторного пациента). Помимо этого, комиссия отметила проблему учета данной переменной в условиях крупных исследований, проходящих на платформах. Таким образом, по мнению комиссии Группы по подготовке рекомендаций, фактические данные применимы ко всем пациентам с COVID-19. 16 Возможность применения Отдельные группы населения. Ни в одном из рассмотренных РКИ не участвовали дети, в этой связи применимость данной рекомендации к детям остается невыясненной. Тем не менее, комиссия не имела оснований предполагать, что ответ на лечение гидроксихлорохином у детей будет отличаться. Подобные соображения относятся и к беременным женщинам: не имеется данных, непосредственно характеризующих данную популяцию, с другой стороны, не имеется оснований предполагать иной ответ на лечение по сравнению с остальными взрослыми пациентами. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и, как полагают, может приводить к поражению сетчатки у новорожденных. Хотя имеется опыт применения гидроксихлорохина у беременных женщин, страдающих системными аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, они, в силу большего числа причин, чем у других пациентов, могут отказываться от применения гидроксихлорохина при COVID-19. Применение в сочетании с азитромицином. В ходе СМА не было выявлено фактических данных о способности азитромицина приводить к модификации эффекта гидроксихлорохина в отношении какого-либо конечного результата. В исследованиях не было получено данных, которые бы указывали на способность азитромицина усиливать полезные эффекты гидроксихлорохина, в связи с чем рекомендация не применять гидроксихлорохин или хлорохин не зависит от одновременного приема пациентами азитромицина. Практическая информация Группа по подготовке рекомендаций вынесла настоятельную рекомендацию не применять гидроксихлорохин или хлорохин для лечения пациентов с COVID-19. Прием гидроксихлорохина может препятствовать назначению других важных препаратов, которые также приводят к удлинению интервала QT, например азитромицина и фторхинолонов. Одновременное назначение препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, должно производиться с осторожностью. Малоизученные вопросы См. информацию о вопросах, требующих дальнейшего изучения, в разделе 8. Комиссия Группы по разработке рекомендаций сочла маловероятной возможность выявления в ходе дальнейших исследований подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от приема гидроксихлорохина или хлорохина. PICO Популяция: пациенты с COVID-19 (любая тяжесть заболевания) Вмешательство: гидроксихлорохин + стандарт оказания помощи Сравнение: стандарт оказания помощи Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Гидроксихлорохин Смертность Отношение шансов: 1,11 (ДИ 95% 0,95–1,31) Данные по 10859 пациентам, полученные в 29 исследованиях a 106 на 1000 116 на 1000 Средняя Ввиду маргинального риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки данныхb По-видимому, применение гидроксихлорохина не приводит к сокращению показателя смертности Разница: увеличение на 10 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 5 случаев – увеличение на 28 случаев) Искусственная вентиляция легких Отношение шансов: 1,2 (ДИ 95% 0,83–1,81) Данные по 6379 пациентам, полученные в 5 исследованиях 105 на 1000 123 на 1000 Средняя Ввиду маргинального риска систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовки данныхc По-видимому, применение гидроксихлорохина не приводит к снижению потребности в искусственной вентиляции легких Разница: увеличение на 18 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 16 случаев – увеличение на 70 случаев) 17 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Гидроксихлорохин Элиминация вируса 7 дней Отношение шансов: 1,08 (ДИ 95% 0,25–4,78) Данные по 280 пациентам, полученные в 4 исследованиях 483 на 1000 502 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данныхd Влияние гидроксихлорохина на элиминацию вируса практически невозможно определить Разница: увеличение на 19 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 294 случая – увеличение на 334 случая) Госпитализация Отношение шансов: 0,39 (ДИ 95% 0,12–1,28) Данные по 465 пациентам, полученные в 1 исследовании 47 на 1000 19 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных и их чрезвычайно косвенного характерае Влияние гидроксихлорохина на потребность в госпитализации не определено Разница: сокращение на 28 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 41 случай – увеличение на 12 случаев) Кардиотоксичность Данные по 3287 пациентам, полученные в 7 исследованиях 46 на 1000 56 на 1000 Крайне низкая Ввиду существенной неоднозначности трактовки, риска систематической ошибки и косвенного характера данныхf Влияние гидроксихлорохина на развитие кардиотоксичности не определено Разница: увеличение на 10 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 0 случаев – увеличение на 30 случаев) Диарея Отношение шансов: 1,95 (ДИ 95% 1,4–2,73) Данные по 979 пациентам, полученные в 6 исследованиях 149 на 1000 255 на 1000 Низкая Ввиду существенной неоднозначности трактовки данных и риска систематической ошибкиg Применение гидроксихлорохина может приводить к увеличению риска возникновения диареи Разница: увеличение на 106 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 48 случаев – увеличение на 174 случая) Тошнота/рвота Отношение шансов: 1,74 (ДИ 95% 1,26–2,41) Данные по 1429 пациентам, полученные в 7 исследованиях 99 на 1000 161 на 1000 Низкая Ввиду существенной неоднозначности трактовки данных и риска систематической ошибки h Применение гидроксихлорохина может приводить к увеличению риска возникновения тошноты и рвоты Разница: увеличение на 62 случая на 1000 (ДИ 95% увеличение на 23 случая – увеличение на 110 случаев) Делирий Отношение шансов: 1,59 (ДИ 95% 0,77–3,28) Данные по 423 пациентам, полученные в 1 исследовании 62 на 1000 95 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных и их чрезвычайно косвенного характераi Влияние гидроксихлорохина на делирий не определено Разница: увеличение на 33 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 14 случаев – увеличение на 116 случаев) Время до клинического улучшения состояния Способ определения: Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 479 пациентам, полученные в 5 исследованиях 11,0 Дней, в среднем 9,0 Дней, в среднем Крайне низкая Ввиду существенного риска систематической ошибки, неоднозначности трактовки и косвенного характера данныхJ Влияние приема гидроксихлорохина на время до клинического улучшения состояния пациентов не определено Разница: СО: сокращение на 2,0 (ДИ 95% сокращение на 4,0 – увеличение на 0,1) 18 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Гидроксихлорохин Продолжительность госпитализации Способ определения: Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 5534 пациентам, полученные в 5 исследованиях 12,8 Дней, в среднем 12,9 Дней, в среднем Низкая Ввиду существенной неоднозначности трактовки данных и существенного риска систематической ошибкиk Применение гидроксихлорохина может не оказывать влияния на продолжительность госпитализации Разница: СО: увеличение на 0,1 (ДИ 95% сокращение на 1,9 – увеличение на 2,0) Время до элиминации вируса Способ определения: Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 440 пациентам, полученные в 5 исследованиях 9,7 Дней, в среднем 10,6 Дней, в среднем Крайне низкая Ввиду существенного риска систематической ошибки и чрезвычайно косвенного характера данныхl Влияние применения гидроксихлорохина на продолжительность времени до элиминации вируса не определено Разница: СО: сокращение на 0,7 (ДИ 95% сокращение на 4,3 – увеличение на 4,8) Нежелательные явления, приводящие к отмене препарата Данные по 210 пациентам, полученные в 3 исследованиях В связи с развитием нежелательных эффектов два из 108 пациентов, рандомизированных в группу лечения гидроксихлорохином, прекратили прием препарата. Прекращение приема препарата не было зарегистрировано ни у одного из 102 пациентов, находящихся в группе плацебо/стандартного лечения. Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данныхm Влияние гидроксихлорохина на развитие нежелательных явлений, приводящих к отмене препарата, не определено Примечания: a Систематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. Комиссия выбрала контрольную группу исследования ВОЗ Solidarity, что позволяет отразить характер помощи, обычно оказываемой в странах, которые участвуют в исследовании. b Риск систематической ошибки: существенный. Два исследования отнесены комиссией к группе исследований с высоким риском систематической ошибки, так как отклонение от намеченного вмешательства во время их проведения вызвано достоверно или предположительно высоким риском систематической ошибки; Неоднозначность трактовки данных: существенная. 95% ДИ накрывает область минимально значимого различия (2% сокращение показателя смертности). c Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие доверительные интервалы. d Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Широкие доверительные интервалы. e Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. f Риск систематической ошибки: существенный. Проведение исследований без маскировки – различное определение кардиотоксичности; Косвенный характер данных: высокая степень. Определение выраженной кардиотоксичности происходило в исследованиях различным образом; Неоднозначность трактовки данных: существенная. g Риск систематической ошибки: существенный. Выраженный эффект согласуется с некоторыми косвенными данными, что смягчает остроту проблемы; Неоднозначность трактовки данных: существенная. Размер выборки не обеспечивает информативность; Обновленные данные: существенная величина эффекта. h Риск систематической ошибки: существенный. Выраженный эффект согласуется с некоторыми косвенными данными, что смягчает остроту проблемы; Неоднозначность трактовки данных: существенная. Размер выборки не обеспечивает информативность; Обновленные данные: существенная величина эффекта. i Косвенный характер данных: высокая степень. Развитие данного состояния учитывали не во всех случаях, не было представлено определения делирия; Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. J Риск систематической ошибки: существенный. Косвенный характер данных: высокая степень. Различные определения клинического улучшения; Неоднозначность трактовки данных: существенная. k Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие доверительные интервалы. M Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. m Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Источник: Siemieniuk et al., 2020 (3). 19 7.2 Комбинация лопинавира и ритонавира Настоятельная рекомендация не использовать Применение комбинации лопинавира и ритонавира для лечения COVID‑19 не рекомендуется. Примечание: данная рекомендация относится к пациентам с любой тяжестью заболевания и любой продолжительностью проявления симптоматики. Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации Преимущества и вред Комиссией Группы по разработке рекомендаций не было найдено убедительных данных, подтверждающих способность комбинации лопинавира и ритонавира приводить к улучшению показателей, которые представляют важность для пациентов, например, к сокращению смертности, потребности в искусственной вентиляции легких, времени до клинического улучшения состояния и другим. В части показателей смертности и потребности в искусственной вентиляции легких указанное решение основано на фактических данных средней степени убедительности; в части остальных конечных результатов — на данных низкой или крайне низкой степени убедительности. Имеются данные, которые с низкой степенью убедительности указывают на то, что применение комбинации лопинавира и ритонавира может приводить к увеличению риска возникновения диареи, а также тошноты и рвоты, что согласуется с косвенными данными о применении данной комбинации у пациентов с ВИЧ. Диарея и рвота могут повышать риск развития гиповолемии, гипотонии и острого повреждения почек, особенно в условиях ограниченности ресурсов здравоохранения. Определенность эффекта препарата в отношении элиминации вируса и возникновения острого повреждения почек была низкой. По данным анализа в подгруппах, модификации эффекта в зависимости от тяжести заболевания (сравнение лиц с крайне тяжелым и тяжелым/нетяжелым течением заболевания, либо с нетяжелым и крайне тяжелым/тяжелым течением заболевания) или возраста (сравнение лиц в возрасте до 70 лет с лицами в возрасте 70 лет и старше) не наблюдалось. В связи с отсутствием данных, свидетельствующих о статистическом эффекте в подгруппах, формальная оценка достоверности при помощи инструмента ICEMAN не проводилась. Убедительность фактических данных Фактические данные получены по итогам систематического обзора и СМА семи РКИ, в которых отражены данные в общей сложности о 7429 пациентах, госпитализированных по поводу COVID-19 различной тяжести, а также различные данные о конечных результатах, представляющих интерес для комиссии по подготовке рекомендаций (3). По мнению комиссии, степень убедительности данных в отношении показателя смертности, а также потребности в искусственной вентиляции легких была средней, в отношении диареи, тошноты и длительности госпитализации — низкой, а в отношении влияния препарата на элиминацию вируса, острое повреждение почек и времени до клинического улучшения состояния пациентов — крайне низкой. В связи с риском систематической ошибки и неоднозначностью трактовки данных (широкие доверительные интервалы, не позволяющие исключить как важных преимуществ, так и вреда) комиссия снизила свою оценку влияния препарата на возможность достижения большинства конечных результатов. Предпочтения и ценностные ориентиры Опираясь на согласованный перечень ценностных ориентиров и предпочтений (см. выше раздел, посвященный фактическим сведениям), Группа по подготовке Рекомендаций предположила, что, с учетом информации о вероятном отсутствии влияния комбинации лопинавира и ритонавира на показатель смертности или потребность в искусственной вентиляции легких при одновременном наличии риска возникновения нежелательных явлений, в том числе диареи, а также тошноты и рвоты, практически все надлежащим образом информированные пациенты откажутся от применения гидроксихлорохина. По мнению комиссии, различия ценностных ориентиров и предпочтений, касающихся данного вмешательства, у разных пациентов будут незначительными. 20 Ресурсная оснащенность и другие аспекты Хотя стоимость комбинированного препарата лопинавира и ритонавира ниже по сравнению с другими изучаемыми препаратами для лечения COVID-19, и он, как правило, доступен в большинстве лечебно‑профилактических учреждений, Группа по подготовке Рекомендаций выразила обеспокоенность в связи с издержками альтернативных возможностей и подчеркнула необходимость продолжения работы и дальнейшего направления ресурсов на имеющиеся оптимальные схемы поддерживающего лечения или применение кортикостероидов у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Обоснование При вынесении на основании фактических данных настоятельной рекомендации не использовать комбинацию лопинавира и ритонавира для лечения пациентов с COVID-19 комиссия указала на наличие фактических данных средней степени убедительности, свидетельствующих об отсутствии сокращения смертности или снижения потребности в искусственной вентиляции легких на фоне приема этих средств. Кроме того, комиссией отмечено наличие фактических данных, указывающих на возможные отрицательные эффекты лечения, которые проявляются частой тошнотой и диареей. Комиссия предположила, что значимых различий ценностных ориентиров и предпочтений пациентов выявлено не будет, а другие ситуационные факторы, такие как наличие ресурсов, доступность, практическая осуществимость и равноправие в области здравоохранения, не повлияют на рекомендацию (см. раздел, посвященный фактическим сведениям, лежащим в основе данного решения). Анализ в подгруппах Комиссией не было выявлено фактических данных, которые бы свидетельствовали о различном эффекте в подгруппах пациентов с различной тяжестью заболевания, подгруппах взрослых и пожилых, в связи с чем не было сделано рекомендаций по применению данного препарата в подгруппах. Несмотря на то, что в указанных исследованиях не было выявлено дополнительного эффекта в подгруппах лиц с различными сроками появления симптомов заболевания, набор во многие из исследований проводился на ранних стадиях заболевания. Настоятельная рекомендация применима к пациентам с различной тяжестью заболевания и к лицам из различных возрастных групп. Возможность применения Ни в одном из рассмотренных РКИ не участвовали дети, в этой связи применимость данной рекомендации к детям остается невыясненной. Тем не менее, комиссия не имела оснований предполагать, что ответ на лечение комбинацией лопинавира и ритонавира у детей будет отличаться. Подобные соображения относятся и к беременным женщинам: не имеется данных, непосредственно характеризующих данную популяцию, с другой стороны, не имеется оснований предполагать иной ответ на лечение по сравнению с остальными взрослыми пациентами. Как правило, у пациентов, получающих комбинацию лопинавира и ритонавира в связи с ВИЧ-инфекцией, данный курс продолжают на фоне лечения COVID-19. Малоизученные вопросы См. информацию о вопросах, требующих дальнейшего изучения, в разделе 8. Комиссия Группы по разработке рекомендаций сочла маловероятной возможность выявления в ходе дальнейших исследований подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от приема комбинации лопинавира и ритонавира. Другие соображения Применение комбинации лопинавира и ритонавира у пациентов, имеющих недиагностированную ВИЧ-инфекцию, либо не получающих лечение по поводу ВИЧ-инфекции может спровоцировать развитие устойчивости вируса к важным противовирусным препаратам. Масштабное применение комбинации лопинавира и ритонавира для лечения COVID-19 может привести к дефициту препаратов для лиц, живущих с ВИЧ. 21 PICO Популяция: пациенты с COVID-19 (любая тяжесть заболевания) Вмешательство: комбинация лопинавира и ритонавира + стандарт оказания помощи Сравнение: стандарт оказания помощи Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Лопинавир/ ритонавир Смертность Отношение шансов: 1,0 (ДИ 95% 0,82–1,2) Данные по 8061 пациентам, полученные в 4 исследованияха 106 на 1000 106 на 1000 Средняя Ввиду маргинального риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки данныхb Предположительно, применение комбинации лопинавира и ритонавира не оказывает влияние на показатель смертности Разница: сокращение на 0 случаев на 1000 (ДИ 95% в диапазоне от сокращения на 17 случаев до увеличения на 19 случаев) Искусственная вентиляция легких Отношение шансов: 1,16 (ДИ 95% 0,98–1,36) Данные по 7579 пациентам, полученные в 3 исследованиях 105 на 1000 120 на 1000 Средняя Ввиду маргинального риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки данныхc По-видимому, применение комбинации лопинавира и ритонавира не приводит к снижению потребности в искусственной вентиляции легких Разница: увеличение на 15 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 2 случая – увеличение на 33 случая) Элиминация вируса 7 дней Отношение шансов: 0,35 (ДИ 95% 0,04–1,97) Данные по 171 пациентам, полученные в 2 исследованиях 483 на 1000 246 на 1000 Крайне низкая В связи с крайне существенной неоднозначностью трактовкиd Влияние комбинации лопинавира и ритонавира на элиминацию вируса практически невозможно определить Разница: сокращение на 237 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 447 случаев – увеличение на 165 случаев) Острое повреждение почек Данные по 259 пациентам, полученные в 2 исследованиях 45 на 1000 25 на 1000 Крайне низкая Ввиду существенного риска систематической ошибки и чрезвычайно косвенного характера данных e Влияние комбинации лопинавира и ритонавира на возникновение острого повреждения почек практически невозможно определить Разница: сокращение на 20 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 70 случаев – увеличение на 20 случаев) Диарея Отношение шансов: 4,28 (ДИ 95% 1,99–9,18) Данные по 370 пациентам, полученные в 4 исследованиях 67 на 1000 235 на 1000 Низкая Ввиду высокого риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки данных f Применение комбинации лопинавира и ритонавира может приводить к увеличению риска возникновения диареи Разница: увеличение на 168 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 58 случаев – увеличение на 330 случаев) Тошнота/рвота Данные по 370 пациентам, полученные в 4 исследованиях 17 на 1000 177 на 1000 Низкая Ввиду высокого риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки данных g Применение комбинации лопинавира и ритонавира может приводить к увеличению риска возникновения тошноты/рвоты Разница: увеличение на 160 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 100 случаев – увеличение на 210 случаев) 22 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Лопинавир/ ритонавир Время до клинического улучшения состояния Способ определения: Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 199 пациентам, полученные в 1 исследовании 11,0 Дней, в среднем 10,0 Дней, в среднем Крайне низкая Ввиду существенного риска систематической ошибки и чрезвычайно косвенного характера данных h Влияние применения комбинации лопинавира и ритонавира на время до клинического улучшения состояния пациентов не определено Разница: СО: сокращение на 1,0 (ДИ 95% сокращение на 4,1 – увеличение на 3,2) Продолжитель- ность госпитализации Способ определения: Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 5239 пациентам, полученные в 2 исследованиях 12,8 Дней, в среднем 12,5 Дней, в среднем Низкая Ввиду существенной неоднозначности трактовки данных и существенного риска систематической ошибки i Применение комбинации лопинавира и ритонавира может не оказывать влияния на продолжительность госпитализации Разница: СО ниже на 0,3 (ДИ 95% сокращение на 3,0 – увеличение на 2,5) Примечания: aСистематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. Комиссия выбрала контрольную группу исследования ВОЗ Solidarity, что позволяет отразить характер помощи, обычно оказываемой в странах, которые участвуют в исследовании. b Риск систематической ошибки: несущественный. Два исследования отнесены комиссией к группе исследований с высоким риском систематической ошибки, так как отклонение от намеченного вмешательства во время их проведения вызвано достоверно или предположительно высоким риском систематической ошибки; Неоднозначность трактовки данных: существенная. 95% ДИ накрывает область минимально значимого различия (2% сокращение показателя смертности). сНеоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие доверительные интервалы. d Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Широкие доверительные интервалы. e Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. f Риск систематической ошибки: существенный. Выраженный эффект согласуется с некоторыми косвенными данными, что смягчает остроту проблемы; Неоднозначность трактовки данных: существенная. Небольшое количество пациентов и событий; Обновленные данные: существенная величина эффекта. g Риск систематической ошибки: существенный. Выраженный эффект согласуется с некоторыми косвенными данными, что смягчает остроту проблемы; Неоднозначность трактовки данных: существенная. Небольшое количество пациентов и событий; Обновленные данные: существенная величина эффекта. h Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. i Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие доверительные интервалы. Источник: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.3 Ремдесивир (опубликовано 20 ноября 2020 г.) Во второй версии вариативных рекомендаций ВОЗ было описано применение ремдесивира у пациентов с COVID-19. Документ был подготовлен в связи с выходом в свет предварительных материалов и рецензированной публикации о результатах исследования ВОЗ Solidarity 15 октября 2020 г., в которых описаны результаты лечения ремдесивиром, гидроксихлорохином и комбинацией лопинавира и ритонавира пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 (1). Ввиду малого количества сведений, полученных в предыдущих испытаниях, значение данных препаратов для клинической практики оставалось невыясненным. В исследовании ВОЗ Solidarity участвует 11266 пациентов, которые рандомизированы по группам (2570 находятся в группе лечения ремдесивиром, 954 — в группе лечения гидроксихлорохином, 1411 — в группе лечения комбинацией лопинавира и ритонавира, 6331 получают стандартное лечение), и его результаты могут повлиять на текущую практику (1,2). В первую очередь Группа ВОЗ по подготовке Рекомендаций разработала рекомендации надлежащего качества в отношении ремдесивира, а в настоящей, третьей версии документа, представила рекомендации, касающиеся гидроксихлорохина, а также комбинации лопинавира и ритонавира. Ремдесивир – это новое средство, которое относится к монофосфорамидатам, аналогам аденозина, и является пролекарством; оно метаболизируется до активного трифосфата, способного ингибировать синтез вирусной РНК. Показана 23 противовирусная активность ремдесивира in vitro и in vivo в отношении ряда вирусов, в том числе вируса SARS-CoV-2. Ремдесивир широко применяется во многих странах, и, в соответствии с рядом клинических рекомендаций, его следует применять у пациентов с тяжелой или крайне тяжелой формой COVID-19 (17-18). Фактические данные Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций запросила актуальную версию текущего СМА всех РКИ, посвященных лекарственной терапии COVID-19 и затрагивающих важные клинические вопросы, которые отражены в рекомендациях. Ранжирование конечных результатов в порядке важности, выбор параметров для оценки риска в исходный момент времени, а также соображения, касающиеся ценностных ориентиров и предпочтений, сходны с указанными в разделе 5. По результатам СМА, проведенного на материале четырех исследований с участием 7333 пациентов (2, 19- 21), были получены относительные оценки влияния на важные для пациентов результаты (таблица 4). Примечание: ни в одном из указанных исследований не участвовали дети или подростки в возрасте младше 19 лет. Таблица 4. Резюме испытаний и их характеристик, которые легли в основу рекомендации, касающейся ремдесивира Испытание N Страна Средний возраст (лет) Тяжесть течения (согласно критериям ВОЗ) % ИИВЛ (в исходный момент времени) Лекарственные средства (дозировка и продолжительно сть) Конечные результаты Biegel (ACTT- 1) 1063 Соединенные Штаты Америки, Европа, Азия 58,9 Нетяжелое (11,3%) Тяжелоеa (88,7%) 44,1% Ремдесивир в/в (100 мг/день в течение 10 дней) -Смертность -Нежелательные явления -Время до клинического улучшения состояния Spinner (SIMPLE MODERATE)* 596 Соединенные Штаты Америки, Европа, Азия 56-58 Нетяжелое (100%) 0% Ремдесивир в/в (200 мг в 1-й день, затем 100 мг на протяжении 4 дней или 9 дней) -Смертность -Время до клинического улучшения состояния -Продолжительность госпитализации -Искусственная вентиляция легких -Нежелательные явления Pan (SOLIDARITY) 5451 В глобальном масштабе < 50 35% 50-70 47% > 70 18% Нетяжелое (24%) Тяжелоеb (67%) Крайне тяжелое (9%) 8,9% Ремдесивир в/в (200 мг в 1-й день, затем 100 мг со 2 по 10-й день) -Смертность -Искусственная вентиляция легких Wang 237 Китай 65 Тяжелоеc (100%) 16,1% Ремдесивир в/в (100 мг/день в течение 10 дней) -Смертность -Искусственная вентиляция легких -Нежелательные явления -Элиминация вируса -Продолжительность госпитализации -Продолжительность искусственной вентиляции -Время до клинического улучшения состояния Примечания: ИИВЛ – инвазивная искусственная вентиляция легких; В/в – внутривенное введение; N – количество; Н/с (не сообщается); С-м – симптом. В случае если не указано иное, критерии тяжести течения основаны на определениях ВОЗ: a тяжелое течение определяется как SpO2 < 94% при дыхании атмосферным воздухом ИЛИ частота дыхательных движений > 24 /мин.; b тяжелое течение определяется при наличии потребности в кислородотерапии; c тяжелое течение определяется как SpO2 < 94% при дыхании атмосферным воздухом *В анализ включено только исследование SIMPLE MODERATE, так как в исследовании SIMPLE SEVERE не предусмотрено группы пациентов, получавших плацебо/лечение по стандартной схеме. 24 Анализ в подгруппах Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций запросила проведение анализа в подгруппах на основании возраста (сравнение групп детей и взрослых), а также тяжести заболевания (нетяжелое, тяжелое, крайне тяжелое течение COVID – более подробная информация о подгруппах представлена в разделе 6 «Какова целевая аудитория данных рекомендаций») и продолжительности лечения ремдесивиром (5 дней, либо более 5 дней). Группа по подготовке Рекомендаций рассмотрела другие потенциально важные подгруппы пациентов, в том числе в период от появления симптомов заболевания до начала лечения, а также назначавшиеся лекарственные препараты (особенно кортикостероиды), однако пришла к выводу о том, что без доступа к сведениям о конкретных участниках проведение данного анализа невозможно. В отношении данного пункта комиссия отметила, что стандарт оказания помощи, вероятно, отличается в различных центрах и районах, а также изменяется с течением времени. Тем не менее, принимая во внимание поступление всех данных из РКИ, необходимо обеспечить сбалансированность между группами пациентов, рандомизированных в группу исследуемого препарата или лечения по стандарту, в части назначения сопутствующих видов лечения, относящихся к стандарту оказания помощи. После запроса от комиссии Группа по проведению СМА выполнила анализ в подгруппах в целях оценки модификации эффекта, которая, в случае ее наличия, может требовать вынесения различных рекомендаций для отдельных подгрупп. По данным испытаний, которые были рассмотрены, выполнение анализа в подгруппах было возможно только по параметрам оценки тяжести заболевания и влияния на смертность. Этот анализ в подгруппах выполняли с использованием частотного подхода к случайным эффектам на основании трех определений ВОЗ тяжести течения заболевания. Кроме того, выполнялся байесовский post hoc анализ, в том числе мета-регрессионный, в котором испытание рассматривалось как источник случайного эффекта. Такой подход позволяет более точно учесть различия, имеющиеся внутри исследования, однако позволяет одновременно сравнивать только две подгруппы. Для оценки достоверности результатов исследования, полученных в подгруппах, комиссия опиралась на заранее разработанный механизм, включающий инструмент ICEMAN (15). Рекомендации в отношении ремдесивира были опубликованы 20 ноября 2020 г. во второй версии вариативных рекомендаций ВОЗ, а также в разделе Rapid Recommendations журнала BMJ. В третьей версии документа (данное издание) изменений в рекомендации, касающиеся ремдесивира, внесено не было. Резюме фактических данных, которые были запрошены для подготовки рекомендации в связи с опубликованием результатов исследования ВОЗ Solidarity, представлено в разделе 5. Госпитализированные пациенты с COVID-19, независимо от тяжести заболевания. Условная рекомендация не применять Дополнение стандартной схемы лечения ремдесивиром не рекомендуется. Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации Преимущества и вред Комиссией Группы по разработке рекомендаций не было найдено убедительных данных, подтверждающих способность ремдесивира приводить к улучшению показателей, которые представляют важность для пациентов, например, к сокращению смертности, потребности в искусственной вентиляции легких, времени до клинического улучшения состояния и другим. С другой стороны, низкая убедительность данных, относящихся к этим конечным результатам, особенно смертности, не позволяет опровергнуть эффективность ремдесивира; напротив, имеющихся сведений недостаточно для подтверждения способности препарата улучшать важные для пациентов показатели. 25 В исследованиях не было выявлено данных, подтверждающих наличие серьезных побочных явлений. Тем не менее, необходим дальнейший фармаконадзор, так как о серьезных побочных явлениях обычно не сообщается, а редкие события, даже происходящие в рамках крупных РКИ, не всегда регистрируют. По данным анализа в подгруппах была продемонстрирована вероятность повышения смертности на фоне лечения ремдесивиром пациентов в крайне тяжелом состоянии, а также вероятность сокращения смертности в группах нетяжелого и тяжелого течения заболевания. Комиссия пришла к выводу о том, что убедительность данного эффекта в подгруппах (по оценке с использованием инструмента ICEMAN) в целом недостаточна для вынесения рекомендаций, касающихся подгрупп. Кроме того, принятию этого решения способствовало наличие риска систематической ошибки и неоднозначность трактовки данных, в связи с чем степень убедительности данных, касающихся пользы и отрицательных эффектов приема ремдесивира, оценена как низкая. Убедительность фактических данных Низкая Фактические данные получены по итогам систематического обзора и СМА четырех РКИ; в которых отражены данные в общей сложности о 7333 пациентах, госпитализированных по поводу COVID-19 различной тяжести, а также различные данные о конечных результатах, представляющих интерес для комиссии по подготовке рекомендаций (3). По мнению комиссии, убедительность данных о влиянии изучаемого лечебного воздействия на все важные для пациентов конечные результаты с точки зрения пользы и вреда была низкой, главным образом ввиду риска систематической ошибки и неоднозначности трактовки полученных данных (широкий доверительный интервал, не позволяющий исключить значимых положительных или отрицательных эффектов). В отношении показателей, характеризующих элиминацию вируса и возникновение делирия, убедительность данных была крайне низкой. Предпочтения и ценностные ориентиры Возможен существенный разброс или неубедительность полученных результатов Исходя из согласованного перечня ценностных ориентиров и предпочтений (см. раздел «Фактические данные»), Группа по подготовке рекомендаций заключила, что, с учетом неубедительности фактических данных, касающихся влияния на смертность и другие приоритетные конечные результаты, большинство пациентов не будут склонны применять ремдесивир. Данное положение приобретает особую важность в случае, если, согласно фактическим данным, имеется незначительный положительный эффект на фоне риска серьезного вреда. Тем не менее, комиссия согласилась с тем, что в системе ценностных ориентиров и предпочтений могут существовать различия, и ряд пациентов и клиницистов могут быть склонны выбрать лечение ремдесивиром при наличии фактических данных, которые не исключают возможности положительного эффекта. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Актуальные или возможные проблемы не рассмотрены Как правило, при появлении нового средства лечения необходимы более убедительные, по сравнению с имеющимися на данный момент в отношении ремдесивира, доказательные данные в пользу его важных преимуществ, кроме того, по возможности предпочтительно наличие анализа экономической эффективности. В отсутствие этих сведений Группа по подготовке рекомендаций выразила обеспокоенность в связи с издержками альтернативных возможностей и подчеркнула необходимость продолжения работы и дальнейшего направления ресурсов на имеющиеся оптимальные схемы поддерживающего лечения или применение кортикостероидов у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Было отмечено, что в настоящее время существует только форма ремдесивира для внутривенного введения, а доступность этого средства в глобальном масштабе ограничена. Обоснование При анализе фактических сведений, которые легли в основу условной рекомендации не использовать ремдесивир у больных, госпитализированных по поводу COVID-19, комиссия особо выделила данные, которые свидетельствуют о возможном отсутствии влияния на смертность, потребность в искусственной вентиляции легких, время до разрешения симптомов заболевания и другие важные для пациентов конечные 26 результаты, однако имеют низкую убедительность; комиссия также отметила вероятность существенных различий ценностных ориентиров и предпочтений пациентов, а также других факторов, зависящих от конкретных обстоятельств, таких как обеспеченность ресурсами, доступность, практическая осуществимость и равноправный доступ к услугам здравоохранения (см. раздел «Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации»). Принимая во внимание низкую убедительность доказательных данных, относящихся к этим конечным результатам, комиссия пришла к выводу о том, что фактические данные не позволяют опровергнуть преимущества ремдесивира; однако в настоящее время не имеется фактических данных или актуальных сведений, которые подтверждают способность данного препарата приводить к улучшению важных для пациентов конечных результатов. Принимая во внимание связанные с назначением ремдесивира аспекты стоимости и ресурсной оснащенности и в то же время учитывая обязательный подход к любому новому лекарственному средству, комиссия пришла к выводу о необходимости первоочередного подтверждения эффективности препарата, что не обеспечивается имеющимися в данный момент фактическими сведениями. Комиссия отметила, что в настоящее время, по крайней мере в рамках рассмотренных исследований, не имеется фактических данных, указывающих на более высокий риск серьезных побочных явлений у пациентов, получающих ремдесивир. Для подтверждения этого вывода необходим дальнейший фармаконадзор, так как о серьезных побочных явлениях обычно не сообщается, а редкие события, даже происходящие в рамках крупных РКИ, не всегда регистрируют. Анализ в подгруппах Комиссия тщательно проанализировала данные, указывающие на возможный эффект в подгруппах пациентов с различной тяжестью заболевания, выражающийся в вероятном повышении показателя смертности пациентов с крайне тяжелым течением заболевания и вероятном сокращении показателя смертности пациентов с нетяжелым или тяжелым течением заболевания. Для целей данного анализа крайне тяжелое течение определялось как состояние, при котором необходима инвазивная или неинвазивная вентиляция легких; тяжелое течение — как состояние, требующее оксигенации (но не соответствующее критериям крайне тяжелого течения), нетяжелое течение — как любая другая форма, не относящаяся к перечисленным. Группа пациентов, которым была необходима высокопоточная оксигенация через носовые канюли, была немногочисленной и относилась к категории больных с тяжелым (Solidarity), либо крайне тяжелым (ACTT-1) течением заболевания (2, 19). В ходе анализа проводились сравнения между подгруппами пациентов с различной тяжестью заболевания, которые участвовали в каждом исследовании, в связи с чем исследование SIMPLE-MODERATE не было включено в проводимый анализ подгрупп, так как в нем участвовали только пациенты с нетяжелым течением COVID-19. Комиссия изучила результаты, которые были получены как в ходе применения частотного подхода к случайным эффектам, так и байесовского post hoc анализа с применением мета-регрессии, в котором испытание рассматривалось как источник случайного эффекта. Согласно заключению комиссии, достоверность результатов, полученных в ходе сравнительного анализа смертности в подгруппах в зависимости от тяжести заболевания, неудовлетворительна и не позволяет сделать рекомендации в отношении конкретных подгрупп. К важным факторам, оказавшим влияние на данное решение, относились отсутствие у исследователей, проводивших испытания, априорных гипотез в отношении направления эффекта в подгруппах, недостаточный объем или отсутствие заблаговременно полученных сведений, позволяющих выделить подгруппы, а также относительная произвольность определения пороговых значений для исследования конкретных подгрупп. Кроме того, принятию этого решения способствовало наличие риска систематической ошибки и неоднозначность трактовки данных, в связи с чем степень убедительности данных, касающихся пользы и отрицательных эффектов приема ремдесивира, оценена как низкая. Комиссия подчеркнула, что, несмотря на условную рекомендацию не применять ремдесивир, она поддерживает дальнейший набор пациентов в РКИ, посвященные изучению ремдесивира, особенно в целях получения более убедительных фактических данных в конкретных подгруппах пациентов. Комиссия заблаговременно запросила аналитические данные, касающиеся других важных подгрупп пациентов, включая детей и лиц пожилого возраста, однако данных, отражающих особенности этих подгрупп, не имелось. Дети не участвовали ни в одном из рассмотренных РКИ; информация о пожилых пациентах, принимавших участие в исследовании, не учитывалась отдельно. Кроме того, отсутствуют сведения в отношении фармакокинетики, а также безопасности применения ремдесивира у детей. В этой связи применимость данной рекомендации в популяции детей остается невыясненной. 27 Практическая информация Группа по подготовке рекомендаций вынесла условную рекомендацию не применять ремдесивир для лечения пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19. При рассмотрении вопроса о возможности назначения ремдесивира необходимо принять во внимание, что применение данного препарата противопоказано у лиц с нарушением функции печени (уровень аланинаминотрансферазы [АЛТ] более чем в 5 раз превышает норму в исходный момент времени) или почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ ]< 30 мл/мин.). В настоящее время существуют только формы для внутривенного введения, а доступность препарата невысока. PICO Популяция: пациенты с COVID-19 (любая тяжесть заболевания) Вмешательство: ремдесивир + стандарт оказания помощи Сравнение: стандарт оказания помощи Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Ремдесивир Смертность 28 дней Отношение шансов: 0,9 (ДИ 95% 0,7–1,12) Данные по 7333 пациентам, полученные в 4 исследованияха 106 на 1000 96 на 1000 Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовкиb Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на показатель смертности Разница: сокращение на 10 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 29 случай – увеличение на 11 случаев) Искусственная вентиляция легких Отношение шансов: 0,89 (ДИ 95% 0,76–1,03) Данные по 6549 пациентам, полученные в 4 исследованиях 105 на 1000 95 на 1000 Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовкиd Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на потребность в искусственной вентиляции легких Разница: сокращение на 10 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 23 случая – увеличение на 3 случая) Серьезные побочные явления, приводящие к отмене препарата Отношение шансов: 1,0 (ДИ 95% 0,37–3,83) Данные по 1894 пациентам, полученные в 3 исследованияхe 15 на 1000 15 на 1000 Низкая В связи с существенной неоднозначностью трактовкиf Вероятно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на серьезные побочные явления, приводящие к отмене препарата Разница: сокращение на 0 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 9 случая – увеличение на 40 случая) Элиминация вируса 7 дней Отношение шансов: 1,06 (ДИ 95% 0,06–17,56) Данные по 196 пациентам, полученные в 1 исследованииg 483 на 1000 498 на 1000 Крайне низкая В связи с существенной неоднозначностью трактовкиh Влияние ремдесивира на элиминацию вируса не определено. Разница: увеличение на 15 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 430 случаев – увеличение на 460 случаев) Острое повреждение почек Отношение шансов: 0,85 (ДИ 95% 0,51–1,41) Данные по 1281 пациенту, полученные в 2 исследованиях 56 на 1000 48 на 1000 Низкая Ввиду косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние или не оказывает влияние на острое повреждение почек Разница: сокращение на 8 случаев на 1000 28 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Ремдесивир (ДИ 95% сокращение на 27 случаев – увеличение на 21 случай) Делирий Отношение шансов: 1,22 (ДИ 95% 0,48–3,11) Данные по 1048 пациентам, полученные в 1 исследовании 16 на 1000 19 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиi Способность ремдесивира провоцировать развитие делирия либо препятствовать его появлению в настоящее время остается невыясненной Разница: увеличение на 3 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 8 случаев – увеличение на 32 случая) Время до клинического улучшения состояния Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 1882 пациентам, полученные в 3 исследованияхm 11,0 дней 9,0 дней Низкая Ввиду косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиn Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на время до клинического улучшения состояния Разница: СО ниже на 2,0 (ДИ 95% снижение на 4,2 – увеличение на 0,9) Продолжитель-- ность госпитализации Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 1882 пациентам, полученные в 3 исследованияхо 12,8 дней 12,3 дней Низкая Ввиду косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкир Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на продолжительность госпитализации Разница: СО ниже на 0,5 (ДИ 95% снижение на 3,3 – увеличение на 2,3) Продолжитель- ность искусственной вентиляции легких Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 440 пациентам, полученные в 2 исследованияхq 14,7 дней 13,4 дней Низкая В связи с крайней неоднозначностью трактовки данныхr Предположительно, ремдесивир оказывает слабое влияние либо не оказывает влияние на продолжительность вентиляции легких Разница: СО ниже на 1,3 (ДИ 95% снижение на 4,1 – увеличение на 1,5) Примечания: a Систематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство (1). b Риск систематической ошибки: существенный. Два исследования отнесены комиссией к группе исследований с высоким риском систематической ошибки, так как отклонение от намеченного вмешательства во время их проведения вызвано достоверно или предположительно высоким риском систематической ошибки; Неоднозначность трактовки данных: существенная. 95% ДИ накрывает область минимально значимого различия (2% сокращение показателя смертности). сСистематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство (1). d Риск систематической ошибки: существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие доверительные интервалы. e Систематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. f Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Широкие доверительные интервалы. 29 gСистематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. hНеоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Широкие доверительные интервалы. iСистематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. j Косвенный характер данных: высокая степень. Одним из критериев оценки в исследованиях служили изменения уровня креатинина в сыворотке крови, а не важные для пациентов конечные результаты, например, острое повреждение почек; Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкие 95% достоверные интервалы k Систематический обзор (3). Уровень для сравнения/группа сравнения: Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. l Косвенный характер данных: высокая степень. Искомые и регистрируемые конечные результаты различаются (например, краткосрочные, суррогатные, не представляющие важность для пациентов); Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. m Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. n Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная o Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. P Косвенный характер данных: высокая степень Неоднозначность трактовки данных: существенная Широкие доверительные интервалы. q Систематический обзор (3). Применялось медианное, либо среднее значение, рассчитанное для всех пациентов, которые были рандомизированы в группу стандартного лечения во всех рассмотренных исследованиях. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. r Неоднозначность трактовки данных: крайне высокая. Широкие доверительные интервалы. Источники: Pan et al., 2020 (1); Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.4 Системные кортикостероиды (опубликовано 2 сентября 2020 г.) Работа над этим рекомендательным документом началась 22 июня 2020 г. после публикации предварительных данных исследования RECOVERY, которые к настоящему моменту имеют статус рецензированной публикации (7). Кортикостероиды входят в примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, они легко доступны во всем мире по невысокой цене и представляют интерес для всех групп заинтересованных сторон (22). В ходе работы комиссия по подготовке рекомендательного документа рассмотрела данные двух мета-анализов, в которых были объединены результаты восьми рандомизированных исследований (7184 участника) применения системных кортикостероидов для лечения COVID-19 (3, 23). Кроме того, в основу обсуждения комиссии легли опубликованные данные двух других мета- анализов, в которых были объединены данные о безопасности применения системных кортикостероидов в популяциях пациентов, отличных от изучаемой, но соответствующих ей по важным параметрам. 17 июля 2020 г. комиссия рассмотрела фактические данные, полученные в ходе восьми РКИ (7184 пациента), в которых сравнивалось применение системных кортикостероидов и стандартное лечение COVID-19. В самом масштабном из семи исследований, RECOVERY, изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день (прием внутрь, либо внутривенное введение) на протяжении не более 10 дней у 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии (2104 были рандомизированы в группу лечения дексаметазоном и 4321 — в группу стандартного лечения), а данные о смертности были представлены в разбивке по подгруппам (тяжелое и нетяжелое течение) (7). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку методом инвазивной вентиляции легких, либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной вентиляции или без нее); 24% не получали какого-либо из этих видов помощи. Данные семи других менее масштабных исследований охватывали 63 случая пациентов, которые не находились в крайне тяжелом состоянии, и порядка 700 пациентов, находившихся в крайне тяжелом состоянии (в разных исследованиях определение крайне тяжелого течения заболевания отличалось). Набор в последнее исследование проходил до 9 июня 2020 г., и около четырех пятых пациентов находились на инвазивной вентиляции легких; порядка половины были рандомизированы в группу лечения кортикостероидами и половина – в группу, не получавшую кортикостероидов. Имели место следующие схемы лечения кортикостероидами: метилпреднизолон 40 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней, затем 20 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней (GLUCOCOVID) (24) ; дексаметазон 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (два исследования, DEXA-COVID, CoDEX) (25,26); гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 4 – 7 дней, затем 100 мг ежедневно в течение 2 – 4 30 дней, затем 50 мг ежедневно на протяжении 2 – 3 дней (одно исследование, CAPE-COVID) (27); гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 7 дней (одно исследование, REMAP-CAP) (28); метилпреднизолон 40 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней (одно исследование, Steroids-SARI) (29). Семь исследований проходили в пределах одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор в исследование проходил в 14 странах Европы, Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Соединенном Королевстве). Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях за исключением двух, в одном из которых этот показатель регистрировали по состоянию на 21-й день и в другом — на 30-й. В одном из исследований (GLUCOCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам, в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только данные этого исследования, относящиеся к исходам искусственной вентиляции легких (24). Данные еще одного исследования, вышедшие в свет 12 августа 2020 г. (MetCOVID) (30), в котором была проведена рандомизация госпитализированных пациентов с подозрением на заражение вирусом SARS-CoV-2, были включены в опубликованные материалы проспективного мета-анализа в качестве дополнения, так как исследование было зарегистрировано после выполнения поиска в регистрах клинических испытаний. В дополнении было показано, что включение этих сведений улучшает согласованность данных и не оказывает существенного влияния на результаты исследования. Влияние на показатель смертности в подгруппах Во всех исследованиях проводилась оценка системного применения кортикостероидов только у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания за исключением исследования RECOVERY, в которое производился набор госпитализированных пациентов с COVID-19. Комиссия рассмотрела результаты анализа данных исследования RECOVERY, полученных в подгруппах, в соответствии с которыми относительная эффективность системного применения кортикостероидов изменялась в зависимости от вида респираторной поддержки, которую получали пациенты на момент рандомизации. Исходя из одобренных экспертным сообществом критериев достоверности эффектов, наблюдаемых в подгруппах (15), комиссия заключила, что достоверность наблюдаемого в подгруппах эффекта была достаточной для вынесения отдельных рекомендаций в отношении случаев тяжелого и нетяжелого течения COVID-19. Тем не менее, признавая, что доступ к услугам здравоохранения во время пандемии может существенно различаться в разные периоды времени и в различных странах, комиссия приняла решение не рассматривать доступ к медицинским услугам (таким как госпитализация и дыхательная поддержка) в качестве критерия для определения популяции пациентов, на которую распространяется действие рекомендаций. Таким образом, комиссия связала модификацию эффекта, наблюдавшуюся в исследовании RECOVERY, с тяжестью заболевания. Тем не менее, комиссия признала факт использования различных определений для характеристики тяжести заболевания и применения мер респираторной поддержки. В клинических рекомендациях ВОЗ в отношении COVID-19, опубликованных 27 мая 2020 г. (версия 3), тяжесть заболевания COVID-19 определяется в зависимости от клинических показателей, однако в целях обеспечения единообразия с предыдущими рекомендациями ВОЗ (31) пороговое значение насыщения крови кислородом изменено с 94% до 90% (16). Критерии тяжести ВОЗ и три группы, выделенные по признаку тяжести заболевания, в отношении которых применимы рекомендации, представлены в разделе 6 «Какова целевая аудитория данных рекомендаций?». Представленные ниже рекомендации в отношении использования кортикостероидов были впервые опубликованы в вариативных рекомендациях ВОЗ 2 сентября 2020 г., а также в журнале BMJ (BMJ Rapid Recommendations) 5 сентября, где также были представлены ссылки на MAGICapp. Подробная информация (например, состав комиссии по подготовке рекомендаций) и фактические данные, положенные комиссией в основу данных рекомендаций представлены в материале на веб-сайте ВОЗ. По сведениям постоянного систематического обзора и СМА, на основании которых ведется разработка вариативных рекомендаций, на 15 ноября 2020 г. не поступило новых фактических данных, которые бы обусловили необходимость внесения изменений в рекомендательный документ. Для пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением инфекции COVID-19 (см. критерии тяжести заболевания выше). Рекомендуется Использование системных кортикостероидов рекомендуется и является более предпочтительным по сравнению с их неиспользованием 31 Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации Преимущества и вред Существенные преимущества рекомендуемой альтернативы По мнению членов комиссии, проголосовавших за вынесение условной рекомендации, информация о потенциальном вреде, связанном с системным применением кортикостероидов для лечения COVID-19, в соответствующих исследованиях представлена недостаточно. В период между двумя заседаниями комиссии таблица резюме наблюдений была дополнена косвенными данными, относящимися к потенциальным отрицательным эффектам системной терапии стероидами и полученными в исследованиях сепсиса, ОРДС, а также внебольничной пневмонии (32, 33). В целом эти данные характеризуются низкой степенью убедительности, тем не менее, они внушают определенный оптимизм и свидетельствуют о том, что прием кортикостероидов не был связан с дополнительным риском нежелательных явлений, за исключением возможного увеличения частоты гипергликемии (средняя степень убедительности данных, величина абсолютного эффекта: увеличение частоты на 46 случаев на 1000 пациентов, 95%ДИ в диапазоне от увеличения на : 23 случая до увеличения на 72 случая) и гипернатриемии (средняя степень убедительности данных, увеличение частоты на 26 случаев на 1000 пациентов, 95%ДИ в диапазоне от увеличения на 13 случаев до увеличения на 41 случай). Кроме того, члены комиссии отметили, что с учетом ожидаемого влияния приема кортикостероидов на смертность, большинство пациентов не будут склонны отказываться от данного лечебного мероприятия с целью избежать неблагоприятных явлений, которые, как полагают, имеют меньшую значимость для большинства пациентов, чем летальный исход. В отличие от новых средств, предлагаемых для лечения COVID-19, кортикостероиды для системного применения хорошо знакомы клиницистам по практической работе, и члены комиссии выразили уверенность в их общем профиле безопасности. Кроме того, члены комиссии выразили уверенность в том, что клиницистам, применяющим данный рекомендательный документ, будут известны другие возможные побочные эффекты и противопоказания для системной терапии кортикостероидами, которые могут различаться в зависимости от географической локализации и определяться эндемичной микрофлорой. Тем не менее, клиницисты должны с осторожностью подходить к применению кортикостероидов у пациентов с диабетом или ослабленным иммунитетом. Помимо этого, комиссия вынесла данную рекомендацию на основании фактических данных средней степени убедительности в отношении сокращения 28-дневной смертности на 8,7% у пациентов с крайне тяжелым и на 6,7% у пациентов с тяжелым течением COVID-19, не находившихся в крайне тяжелом состоянии соответственно. Предпочтения и ценностные ориентиры Ожидается отсутствие существенных различий Комиссия изучила поставленные перед ней вопросы с точки зрения ценностных ориентиров и предпочтений пациентов, однако в свете того, что пандемия ложится тяжким бременем на системы здравоохранения во всем мире, также уделила значительное внимание ресурсной обеспеченности и равноправному доступу. Работа строилась в предположении о том, что решающее значение для пациентов имеет сокращение смертности в связи с приемом кортикостероидов, а также о том, что не следует ожидать различия предпочтений, в том числе существенного, в отношении возможных вариантов лечения при тяжелом течении COVID-19. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Применение рекомендуемой альтернативы не сопряжено с серьезными трудностями Необходимость в ресурсной оснащенности, практическая осуществимость, обеспечение равноправия и соблюдения прав человека При составлении этого рекомендательного документа комиссией рассмотрение изучаемых проблем происходило с точки зрения пациента, однако не меньшее внимание было уделено распределению ресурсов. При таком подходе в центре внимания находились издержки альтернативных возможностей, связанные со значительным масштабом оказания помощи в связи с COVID-19. В отличие от других изучаемых лекарственных средств для лечения COVID-19, которые, как правило, дороги, зачастую не лицензированы, 32 труднодоступны и требуют наличия современной медицинской инфраструктуры, кортикостероиды для системного применения недороги, просты в применении и доступны во всем мире (34). Дексаметазон и преднизолон – одни из самых часто встречающихся препаратов в национальных перечнях основных лекарственных средств; они включены в такие перечни в 95% стран мира. Дексаметазон был впервые включен ВОЗ в перечень основных лекарственных средств в 1977 г., а преднизолон – спустя еще 2 года (22). Таким образом, применение системных кортикостероидов относится к сравнительно небольшому числу вмешательств по поводу COVID-19, которые могут содействовать обеспечению более справедливого и равноправного доступа к здравоохранению. Сила данной рекомендации определяется перечисленными соображениями. Приемлемость Принимая во внимание простоту применения, относительно короткую продолжительность курса системной терапии кортикостероидами, а также в целом удовлетворительный профиль безопасности кортикостероидов для системного применения при их использовании в течение 7 – 10 дней, комиссия пришла к заключению о том, что степень приемлемости данного мероприятия высока. Обоснование Данная рекомендация была сделана после того, как на голосование был вынесен вопрос о степени убедительности рекомендации в пользу системного применения кортикостероидов. 19 (83%) из 23 членов комиссии, имеющих право голоса, проголосовали в пользу настоятельной рекомендации и 4 (17%) — в пользу условной рекомендации. Ниже кратко изложено обоснование осторожной позиции, которой придерживались четверо членов комиссии, и которую разделяли некоторые другие члены, проголосовавшие за вынесение настоятельной рекомендации. Возможность применения По мнению членов комиссии, проголосовавших за вынесение условной рекомендации, многие пациенты, которые могли удовлетворить критериям включения в исследование RECOVERY, не были допущены лечащими врачами к участию в испытании эффектов кортикостероидов, и вынесение настоятельной рекомендации, по их мнению, невозможно в отсутствие подробной характеристики исключенных пациентов. По мнению других членов комиссии, такая доля пациентов, исключенных из исследования, представляет собой норму для испытаний в условиях реальной клинической практики, а основной причиной для отказа в участии в исследовании (хотя сбор подробных сведений о причинах исключения не проводился), по-видимому, явилась опасность отмены кортикостероидов у пациентов, имеющих явные показания для их назначения (подтверждено в неформальной беседе с ведущим исследователем испытания RECOVERY). Члены комиссии отметили, что для курса лечения кортикостероидами продолжительностью 7–10 дней имеется крайне не большое число абсолютных противопоказаний, рекомендации ориентированы на среднестатистическую популяцию пациентов, и, очевидно, в случае если лечащий врач считает, что данное лечебное мероприятие противопоказано для конкретного пациента, соответствующие рекомендации не должны применяться даже при их настоятельном характере. Кроме того, комиссия пришла к выводу, что действие данной рекомендации распространяется на пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, независимо от их нахождения на стационарном лечении. Комиссия исходила из предположения о том, что пациенты, относящиеся к данной группе, будут проходить лечение на базе стационара и получать респираторную поддержку в виде оксигенации, либо инвазивной или неинвазивной вентиляции легких при доступности этих видов помощи. Руководствуясь при вынесении настоятельной рекомендации положениями методологии GRADE, комиссия исходила из допущения о том, что после полноценного информирования все или почти все пациенты с тяжелым течением COVID-19 согласятся получать лечение кортикостероидами для системного применения. Очевидно, данное лечебное мероприятие может быть противопоказано для отдельных пациентов даже при наличии настоятельной рекомендации. Абсолютные противопоказания для проведения курса системной терапии кортикостероидами продолжительностью 7–10 дней встречаются редко. Выявляя возможные противопоказания, клиницист должен определить, лишают ли они пациента возможности получить лечение, которое может спасти жизнь. 33 Применимость данной рекомендации неясна в случае популяций, которые были недостаточно представлены в рассмотренных исследованиях, например, среди детей, лиц с туберкулезом и ослабленным иммунитетом. Тем не менее, клиницисты также должны выяснить, существует ли риск лишить пациента лечения, которое может спасти жизнь. С другой стороны, комиссия пришла к убедительному выводу о том, что данная рекомендация должна распространяться на некоторые категории пациентов, не включенные в исследование, например, пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, которые не госпитализированы или не получают оксигенотерапию в связи с ограничениями ресурсного характера. Данная рекомендация не распространяется на следующие случаи применения кортикостероидов: чрескожное или ингаляционное введение, схемы лечения высокими дозами или долгосрочного лечения, либо профилактический прием. Практическая информация Способ введения. Системные кортикостероиды могут назначаться как для приема внутрь, так и для внутривенного введения. Необходимо заметить, что, несмотря на чрезвычайно высокую биодоступность дексаметазона (то есть концентрации в плазме крови после приема внутрь или внутривенного введения сопоставимы), у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания ввиду нарушения функции кишечника всасывание питательных веществ или лекарственных средств может быть нарушено. Таким образом, при подозрении на дисфункцию кишечника у пациента клиницист может рассмотреть возможность внутривенного, а не перорального введения кортикостероидов. Продолжительность. Большинство пациентов получали дексаметазон в дозировке 6 мг в день на протяжении 10 дней, тем не менее, общая продолжительность схем лечения в семи рассмотренных исследованиях находилась в диапазоне от 5 до 14 дней, и на момент выписки из стационара оно, как правило, завершалось (то есть фактическая продолжительность лечения могла быть меньше, чем указанная в протоколах). Дозировка. Использование дексаметазона в лекарственной форме для приема один раз в день может способствовать более тщательному соблюдению режима лечения. Дексаметазон в дозировке 6 мг эквивалентен (по глюкокортикоидному действию) 150 мг гидрокортизона (например, 50 мг каждые 8 часов), 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона (например, 8 мг каждые 6 часов или 16 мг каждые 12 часов). Наблюдение Целесообразно проведение мониторинга уровня глюкозы у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 независимо от анамнеза диабета. Временные рамки. Вопрос продолжительности лечения от момента дебюта симптомов стал для комиссии дискуссионным. В исследовании RECOVERY сообщается о результатах анализа данных в подгруппах, согласно которому начало лечения через 7 и более дней после возникновения симптомов заболевания может быть более предпочтительным, чем лечение в период до 7 дней от момента появления симптомов. Данные post hoc анализа в подгруппах, проведенного в рамках проспективного мета-анализа, не подтвердили эту гипотезу. По мнению ряда членов комиссии, переход к системному лечению кортикостероидами после развития иммунной реакции на репликацию вируса представляется оправданным, тем не менее, многие отметили, что момент дебюта симптомов зачастую невозможно достоверно установить на практике, а признаки тяжести заболевания нередко проявляются достаточно поздно (то есть свидетельствуют о колинейности тяжести заболевания и его продолжительности). Комиссия пришла к выводу о том, что имеющиеся фактические данные свидетельствуют о необходимости склоняться в пользу применения кортикостероидов при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло менее 7 дней) и склоняться в пользу отказа от применения кортикостероидов при лечении пациентов, не имеющих тяжелой формы заболевания (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло более 7 дней). PICO Популяция: пациенты с крайне тяжелым течением COVID-19 Вмешательство: стероидные препараты Сравнение: стандарт оказания помощи 34 Резюме Обзор фактических сведений, относящихся к системным кортикостероидам. В рамках шести исследований применение системных кортикостероидов оценивали только у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания, в исследовании RECOVERY, в которое производился набор госпитализированных пациентов с COVID‑19, проводился учет смертности в подгруппах, в менее масштабном исследовании GLUCOCOVID, в которое также производился набор госпитализированных больных, такого учета не выполнялось. Комиссия рассмотрела результаты анализа данных исследования RECOVERY, полученных в подгруппах, в соответствии с которыми относительная эффективность системного применения кортикостероидов изменялась в зависимости от вида респираторной поддержки, которую получали пациенты на момент рандомизации. Исходя из одобренных экспертным сообществом критериев достоверности эффектов, наблюдаемых в подгруппах (15), комиссия заключила, что достоверность наблюдаемого в подгруппах эффекта была достаточной для вынесения отдельных рекомендаций в отношении случаев тяжелого и нетяжелого течения COVID-19. Популяция. Представлены данные, полученные в семи исследованиях по 1703 пациентам с крайне тяжелым течением заболевания. В самом масштабном из семи исследований, RECOVERY, выполнена рандомизация 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве (2104 были рандомизированы в группу лечения дексаметазоном и 4321 — в группу стандартного лечения). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку методом инвазивной вентиляции легких, либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной вентиляции или без нее); 24% не получали какого-либо из этих видов помощи (7). По данным о смертности, полученным в шести других менее масштабных исследованиях, которые охватывали порядка 700 пациентов с крайне тяжелым течением заболевания (определения крайне тяжелого течения различались в исследованиях) и набор в которые проходил до 9 июня 2020 г., порядка четырех пятых находились на инвазивной вентиляции легких; около половины были рандомизированы в группу лечения кортикостероидами, половина была рандомизирована в группу, не получавшую лечения кортикостероидами. Разбивка данных о пациентах с тяжелым и нетяжелым течением COVID-19 по соответствующим подгруппам была доступна только в исследовании RECOVERY (3883 пациента с тяжелым и 1535 пациентов с нетяжелым течением COVID-19). В одном из исследований (GLUCOCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам тяжелого и нетяжелого течения COVID-19 (24), в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только данные этого исследования, относящиеся к исходам искусственной вентиляции легких. Сокращение продолжительности инвазивной искусственной вентиляции легких (ИИВЛ). В исследовании RECOVERY изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день (прием внутрь, либо внутривенное введение) на протяжении не более 10 дней. Имели место другие схемы лечения кортикостероидами: дексаметазон 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (два исследования, DEXA-COVID, CoDEX) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 4 – 7 дней, затем 100 мг ежедневно в течение 2 – 4 дней, затем 50 мг ежедневно на протяжении 2 – 3 дней (одно исследование, CAPE-COVID) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 7 дней (одно исследование, REMAP-CAP) ; метилпреднизолон 40 мг, каждые 12 часов в течение 3 дней, затем 20 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней (одно исследование, GLUCOCOVID) (24). Семь исследований проходили в пределах одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор в исследование проходил в 14 странах Европы, Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Соединенном Королевстве). 35 Конечные результаты. Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях за исключением двух, в одном из которых этот показатель регистрировали по состоянию на 21-й день и в другом — на 30-й. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Стероидные препараты Смертность 28 дней Относительный риск: 0,79 (ДИ 95% 0,7–0,9) Данные по 1703 пациентам, полученные в 7 исследованиях Последующее наблюдение 28 дней 415 на 1000 328 на 1000 Средняя Ввиду высокого риска систематической ошибкиa Применение системных кортикостероидов, по-видимому, сокращает риск 28-дневной смертности, вызванной COVID-19, у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания Разница: сокращение на 87 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 124 случая – сокращение на 41 случай) Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 28 дней Относительный риск: 0,74 (ДИ 95% 0,59–0,93) Данные по 5481 пациентам, полученные в 2 исследованиях Последующее наблюдение 28 дней 116 на 1000 86 на 1000 Средняя Ввиду высокого риска систематической ошибкиb Применение системных кортикостероидов, по-видимому, снижает потребность в искусственной вентиляции легких Разница: сокращение на 30 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 48 случаев – сокращение на 8 случаев) Желудочно- кишечное кровотечение Относительный риск: 1,06 (ДИ 95% 0,85–1,33) Данные по 5403 пациентам, полученные в 30 исследованиях 48 на 1000 51 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиc Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска желудочно- кишечных кровотечений Разница: увеличение на 3 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 7 случаев – увеличение на 16 случая) Случаи суперинфекции Относительный риск: 1,01 (ДИ 95% 0,9–1,13) Данные по 6027 пациентам, полученные в 32 исследованиях 186 на 1000 188 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки d Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска суперинфекции Разница: увеличение на 2 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 19 случаев – увеличение на 24 случая) Гипергликемия Относительный риск: 1,16 (ДИ 95% 1,08–1,25) Данные по 8938 пациентам, полученные в 24 исследованиях 286 на 1000 332 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данныхе По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипергликемии Разница: увеличение на 46 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 23 случая – увеличение на 72 случая) Гипернатриемия Относительный риск: 1,64 (ДИ 95% 1,32–2,03) Данные по 5015 пациентам, полученные в 6 исследованиях 40 на 1000 66 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данныхf По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипернатриемии Разница: увеличение на 26 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 13 случаев – увеличение на 41 случай) 36 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Стероидные препараты Нейромышечные расстройства, проявляющиеся слабостью Относительный риск: 1,09 (ДИ 95% 0,86–1,39) Данные по 6358 пациентам, полученные в 8 исследованиях 69 на 1000 75 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиg Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска нейромышечных расстройств, проявляющихся слабостью Разница: увеличение на 6 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 10 случаев – увеличение на 27 случаев) Психоневротиче- ские состояния Относительный риск: 0,81 (ДИ 95% 0,41–1,63) Данные по 1813 пациентам, полученные в 7 исследованиях 35 на 1000 28 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиh Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска развития психоневротических состояний Разница: сокращение на 7 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 21 случай – увеличение на 22 случая) Продолжитель- ность госпитализации Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 6425 пациентам, полученные в 1 исследовании 13 дней 12 дней Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовкиi Применение стероидных средств может приводить к существенному сокращению продолжительности госпитализации Разница: нулевая величина снижения Примечания: a Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных. b Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных. c Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. d Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. e Косвенный характер данных: высокая степень. f Косвенный характер данных: высокая степень. g Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. h Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. i Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных; неоднозначность трактовки данных: существенная. Доверительный интервал не накрывает область, соответствующую полезному эффекту PICO Популяция: пациенты с тяжелым течением COVID-19 Вмешательство: стероидные препараты Сравнение: стандарт оказания помощи Резюме Обзор фактических сведений, относящихся к системным кортикостероидам. В рамках шести исследований применение системных кортикостероидов оценивали только у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания, в исследовании RECOVERY, в которое производился набор госпитализированных пациентов с COVID‑19, проводился учет смертности в подгруппах, в менее масштабном исследовании GLUCOCOVID, в которое также производился набор госпитализированных больных, такого учета не выполнялось. Комиссия рассмотрела результаты анализа данных исследования RECOVERY, полученных в подгруппах, в соответствии с которыми относительная эффективность системного применения кортикостероидов изменялась в зависимости от вида респираторной поддержки, которую получали пациенты на момент рандомизации. Исходя из одобренных экспертным сообществом критериев достоверности эффектов, наблюдаемых в подгруппах (15), комиссия заключила, что достоверность наблюдаемого в подгруппах эффекта была достаточной для вынесения отдельных рекомендаций в отношении случаев тяжелого и нетяжелого течения COVID-19. Популяция. Представлены данные, полученные в семи исследованиях по 1703 пациентам с крайне тяжелым течением заболевания. В самом масштабном из семи исследований, RECOVERY, выполнена рандомизация 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве (2104 были рандомизированы в группу лечения дексаметазоном и 4321 — в группу стандартного лечения). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку методом инвазивной вентиляции легких, либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной 37 вентиляции или без нее); 24% не получали какого-либо из этих видов помощи (7). По данным о смертности, полученным в шести других менее масштабных исследованиях, которые охватывали порядка 700 пациентов с крайне тяжелым течением заболевания (определения крайне тяжелого течения различались в исследованиях) и набор в которые проходил до 9 июня 2020 г., порядка четырех пятых находились на инвазивной вентиляции легких; около половины были рандомизированы в группу лечения кортикостероидами, половина была рандомизирована в группу, не получавшую лечения кортикостероидами. Разбивка данных о пациентах с тяжелым и нетяжелым течением COVID-19 по соответствующим подгруппам была доступна только в исследовании RECOVERY (3883 пациента с тяжелым и 1535 пациентов с нетяжелым течением COVID-19). В одном из исследований (GLUCOCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам тяжелого и нетяжелого течения COVID-19 (24), в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только данные этого исследования, относящиеся к исходам искусственной вентиляции легких. Вмешательства. В исследовании RECOVERY изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день (прием внутрь, либо внутривенное введение) на протяжении не более 10 дней. Имели место другие схемы лечения кортикостероидами: дексаметазон 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (два исследования, DEXA-COVID, CoDEX) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 4 – 7 дней, затем 100 мг ежедневно в течение 2 – 4 дней, затем 50 мг ежедневно на протяжении 2 – 3 дней (одно исследование, CAPE-COVID) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 7 дней (одно исследование, REMAP-CAP) ; метилпреднизолон 40 мг, каждые 12 часов в течение 5дней (одно исследование, Steroid-SARI), и метилпреднизолон 40 мг каждые 12 часов в течение 3 дней и затем 20 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней (одно исследование, GLUCOCOVID) (24). Семь исследований проходили в пределах одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор в исследование проходил в 14 странах Европы, Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Соединенном Королевстве). Конечные результаты. Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях за исключением двух, в одном из которых этот показатель регистрировали по состоянию на 21-й день и в другом — на 30-й. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате стандарт оказания помощи стероидные препараты Смертность 28 дней Относительный риск: 0,8 (ДИ 95% 0,7– 0,92) Данные по 3883 пациентам, полученные в 1 исследовании Последующее наблюдение 28 дней 334 на 1000 267 на 1000 Средняя Ввиду высокого риска систематической ошибкиa Применение системных кортикостероидов, по-видимому, сокращает риск 28-дневной смертности у пациентов с тяжелым течением COVID-19 Разница: сокращение на 67 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 100 случаев – сокращение на 27 случаев) Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 28 дней Относительный риск: 0,74 (ДИ 95% 0,59–0,93) Данные по 5481 пациентам, полученные в 2 исследованиях Последующее наблюдение 28 дней 116 на 1000 86 на 1000 Средняя Ввиду высокого риска систематической ошибкиb Применение системных кортикостероидов, по-видимому, снижает потребность в искусственной вентиляции легких Разница: сокращение на 30 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 48 случаев – сокращение на 8 случаев) Желудочно- кишечное кровотечение Относительный риск: 1,06 (ДИ 95% 0,85–1,33) Данные по 5403 пациентам, полученные в 30 исследованиях 48 на 1000 51 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиc Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений Разница: увеличение на 3 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 7 случаев – увеличение на 16 случаев) Случаи суперинфекци и Относительный риск: 1,01 (ДИ 95% 0,9–1,13) Данные по 6027 пациентам, полученные в 32 исследованиях 186 на 1000 188 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки d Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска суперинфекции Разница: увеличение на 2 случаев на 1000 38 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате стандарт оказания помощи стероидные препараты (ДИ 95% сокращение на 19 случаев – увеличение на 24 случая) Гипергликемия Относительный риск: 1,16 (ДИ 95% 1,08–1,25) Данные по 8938 пациентам, полученные в 24 исследованиях 286 на 1000 332 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данныхе По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипергликемии Разница: увеличение на 46 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 23 случаев – увеличение на 72 случая) Гипернатрием ия Относительный риск: 1,64 (ДИ 95% 1,32–2,03) Данные по 5015 пациентам, полученные в 6 исследованиях 40 на 1000 66 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данныхf По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипернатриемии Разница: увеличение на 26 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 13 случаев – увеличение на 41 случай) Нейромышеч -ные расстройства , проявляющи е-ся слабостью Относительный риск: 1,09 (ДИ 95% 0,86–1,39) Данные по 6358 пациентам, полученные в 8 исследованиях 69 на 1000 75 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиg Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска нейромышечных расстройств, проявляющихся слабостью Разница: увеличение на 6 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 10 случаев – увеличение на 27 случаев) Психоневро- тические состояния Относительный риск: 0,81 (ДИ 95% 0,41–1,63) Данные по 1813 пациентам, полученные в 7 исследованиях 35 на 1000 28 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиh Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска развития психоневротиче-ских состояний Разница: сокращение на 7 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 21 случай – увеличение на 22 случая) Продолжи- тельность госпитализа- ции Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 6425 пациентам, полученные в 1 исследованиях 13 дней 12 дней Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовкиi Применение стероидных средств может приводить к существенному сокращению продолжитель-ности госпитализации Разница: нулевая величина снижения Примечания: a Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных. b Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных. c Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. d Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. e Косвенный характер данных: высокая степень. f Косвенный характер данных: высокая степень. g Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. h Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. i Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных; неоднозначность трактовки данных: существенная. Доверительный интервал не накрывает область, соответствующую полезному эффекту 39 Для пациентов с нетяжелым течением COVID-19 (отсутствие критериев тяжелой или крайне тяжелой инфекции). Условная рекомендация не применять Применение кортикостероидов не рекомендуется. Фактические сведения, лежащие в основе данной рекомендации Преимущества и вред Рекомендация вынесена комиссией на основании фактических данных с низкой степенью убедительности, свидетельствующих о возможном увеличении 28-дневной смертности на 3,9% среди пациентов с COVID-19, которые не находятся в крайне тяжелом состоянии. Степень убедительности фактических данных для данной подгруппы была снижена в связи с существенной неоднозначностью трактовки (т.е. фактические сведения не позволяют исключить сокращения смертности), а также вероятностью систематической ошибки из-за отсутствия маскировки данных. При вынесении условной рекомендации против произвольного применения системных кортикостероидов комиссия исходила из предположения о том, что большинство полноценно информированных лиц с нетяжелым течением заболевания будут склонны отказаться от системной терапии кортикостероидами, и в то же время значительная часть пациентов может склоняться к обсуждению этого варианта терапии с лечащими врачами (6). Примечание. В случае если у беременной женщины имеется риск преждевременных родов на сроке беременности от 24 до 34 недель, ВОЗ рекомендует назначение лечения кортикостероидами в дородовом периоде при условии отсутствия признаков материнской инфекции и доступности надлежащей акушерской и неонатальной помощи. Тем не менее, при наличии у пациентки COVID-19 легкого или среднетяжелого течения, клинические преимущества, связанные с антенатальным применением кортикостероидов, могут превосходить вероятный риск вреда для матери. В этом случае в целях достижения информированного решения необходимо обсудить соотношение пользы и вреда для женщины и недоношенного младенца с самой пациенткой, так как оно может определяться клиническим состоянием женщины, ее собственными предпочтениями и пожеланиями членов семьи, а также доступностью ресурсов здравоохранения. Предпочтения и ценностные ориентиры Слабая или условная рекомендация сделана в связи с возможными различиями ценностных ориентиров и предпочтений пациентов. По мнению комиссии, большинство лиц с нетяжелым течением заболевания будут склонны отказаться от применения системных кортикостероидов. Тем не менее, многие пациенты могут предпочесть данное вмешательство после консультации с лечащим врачом. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Необходимость в ресурсной оснащенности, практическая осуществимость, обеспечение равноправия и соблюдения прав человека Кроме того, комиссия пришла к выводу о том, что в интересах гарантированного доступа пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 к системным кортикостероидам, следует избегать назначения этого вмешательства тем пациентам, которым, исходя из имеющихся в настоящее время фактических сведений, оно может не принести пользы. Обоснование Данная рекомендация была вынесена на основании консенсусного решения. Возможность применения Действие данной рекомендации распространяется на пациентов с нетяжелым течением заболевания, независимо от их нахождения на стационарном лечении. Комиссия отметила, что для пациентов с нетяжелым течением COVID-19, как правило, не требуется экстренная госпитализация или респираторная поддержка, тем не менее, в ряде стран данные пациенты могут подлежать госпитализации исключительно в целях изоляции, и в этом случае не следует назначать лечение кортикостероидами для системного применения. Комиссия пришла к выводу о том, что лечение кортикостероидами для системного применения не следует отменять в случае, если оно было назначено пациентам ранее по другим причинам (напр., пациенты с хронической обструктивной болезнью легких или хроническими заболеваниями аутоиммунной природы не должны 40 прекращать курс лечения системными кортикостероидами для приема внутрь). В случае ухудшения клинической картины у пациента с нетяжелым течением COVID-19 (т.е. повышение частоты дыхательных движений, возникновение признаков дыхательной недостаточности или гипоксемии), необходимо назначение системной терапии кортикостероидами (см. первую рекомендацию). Практическая информация В случае, если рассматривается применение кортикостероидов, невзирая на условную рекомендацию не применять кортикостероиды у пациентов с нетяжелым течением COVID‑19, следует принять во внимание следующую практические сведения: Способ введения. Системные кортикостероиды могут назначаться как для приема внутрь, так и для внутривенного введения. Необходимо заметить, что, несмотря на чрезвычайно высокую биодоступность дексаметазона (т. е. концентрации в плазме крови после приема внутрь или внутривенного введения сопоставимы), у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания ввиду нарушения функции кишечника всасывание питательных веществ или лекарственных средств может быть нарушено. Таким образом, при подозрении на дисфункцию кишечника у пациента клиницист может рассмотреть возможность внутривенного, а не перорального введения кортикостероидов. Продолжительность. Большинство пациентов получали дексаметазон в дозировке 6 мг в день на протяжении 10 дней, тем не менее, общая продолжительность схем лечения в семи рассмотренных исследованиях находилась в диапазоне от 5 до 14 дней, и на момент выписки из стационара оно, как правило, завершалось (т.е. фактическая продолжительность лечения могла быть меньше, чем указанная в протоколах). Дозировка. Использование дексаметазона в лекарственной форме для приема один раз в день может способствовать более тщательному соблюдению режима лечения. Дексаметазон в дозировке 6 мг эквивалентен (по глюкокортикоидному действию) 150 мг гидрокортизона (напр., 50 мг каждые 8 часов), 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона (напр., 8 мг каждые 6 часов или 16 мг каждые 12 часов). Целесообразно проведение мониторинга уровня глюкозы у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 независимо от анамнеза диабета. Временные рамки. Вопрос продолжительности лечения от момента дебюта симптомов стал для комиссии дискуссионным. В исследовании RECOVERY сообщается о результатах анализа данных в подгруппах, согласно которому начало лечения через 7 и более дней после возникновения симптомов заболевания может быть более предпочтительным, чем лечение в период до 7 дней от появления симптомов. Данные post hoc анализа в подгруппах, проведенного в рамках проспективного мета-анализа, не подтвердили эту гипотезу. По мнению ряда членов комиссии, переход к системному лечению кортикостероидами после развития иммунной реакции на репликацию вируса представляется оправданным, тем не менее, многие отметили, что момент дебюта симптомов зачастую невозможно достоверно установить на практике, а признаки тяжести заболевания нередко проявляются достаточно поздно (т.е. свидетельствуют о колинейности тяжести заболевания и его продолжительности). Комиссия пришла к выводу о том, что имеющиеся фактические данные свидетельствуют о необходимости склоняться в пользу применения кортикостероидов при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло менее 7 дней) и склоняться в пользу отказа от применения кортикостероидов при лечении пациентов, не имеющих тяжелой формы заболевания (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло более 7 дней). Кроме того, необходимо принять во внимание наличие у пациента эндемичных инфекционных заболеваний, течение которых может усугубиться на фоне приема кортикостероидов. Например, при использовании стероидов в районах с эндемичным распространением стронгилоидоза, необходимо принять во внимание риск активизации возбудителя Strongyloides stercoralis на фоне приема кортикостероидов в целях лечения, диагностики или эмпирической терапии. 41 PICO Популяция: пациенты с нетяжелым течением COVID-19 Вмешательство: стероидные препараты Сравнение: стандарт оказания помощи Резюме Обзор фактических сведений, относящихся к системным кортикостероидам. В рамках шести исследований применение системных кортикостероидов оценивали только у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания, в исследовании RECOVERY, в которое производился набор госпитализированных пациентов с COVID‑19, проводился учет смертности в подгруппах, в менее масштабном исследовании GLUCOCOVID, в которое также производился набор госпитализированных больных, такого учета не выполнялось. Комиссия рассмотрела результаты анализа данных исследования RECOVERY, полученных в подгруппах, в соответствии с которыми относительная эффективность системного применения кортикостероидов изменялась в зависимости от вида респираторной поддержки, которую получали пациенты на момент рандомизации. Исходя из одобренных экспертным сообществом критериев достоверности эффектов, наблюдаемых в подгруппах (15), комиссия заключила, что достоверность наблюдаемого в подгруппах эффекта была достаточной для вынесения отдельных рекомендаций в отношении случаев тяжелого и нетяжелого течения COVID-19. Популяция. Представлены данные, полученные в семи исследованиях по 1703 пациентам с крайне тяжелым течением заболевания. В самом масштабном из семи исследований, RECOVERY, выполнена рандомизация 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве (2104 были рандомизированы в группу лечения дексаметазоном и 4321 — в группу стандартного лечения). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку методом инвазивной вентиляции легких, либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной вентиляции или без нее); 24% не получали какого-либо из этих видов помощи (7). По данным о смертности, полученным в шести других менее масштабных исследованиях, которые охватывали порядка 700 пациентов с крайне тяжелым течением заболевания (определения крайне тяжелого течения различались в исследованиях) и набор в которые проходил до 9 июня 2020 г., порядка четырех пятых находились на инвазивной вентиляции легких; около половины были рандомизированы в группу лечения кортикостероидами, половина была рандомизирована в группу, не получавшую лечения кортикостероидами. Разбивка данных о пациентах с тяжелым и нетяжелым течением COVID-19 по соответствующим подгруппам была доступна только в исследовании RECOVERY (3883 пациента с тяжелым и 1535 пациентов с нетяжелым течением COVID-19). В одном из исследований (GLUCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам тяжелого и нетяжелого течения COVID-19 (24), в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только данные этого исследования, относящиеся к исходам искусственной вентиляции легких. Вмешательства. В исследовании RECOVERY изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день (прием внутрь, либо внутривенное введение) на протяжении не более 10 дней. Имели место другие схемы лечения кортикостероидами: дексаметазон 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (два исследования, DEXA-COVID, CoDEX) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 4 – 7 дней, затем 100 мг ежедневно в течение 2 – 4 дней, затем 50 мг ежедневно на протяжении 2 – 3 дней (одно исследование, CAPE-COVID) ; гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 7 дней (одно исследование, REMAP-CAP) ; метилпреднизолон 40 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней (одно исследование, Steroid-SARI), и метилпреднизолон 40 мг каждые 12 часов в течение 3 дней и затем 20 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней (одно исследование, GLUCOCOVID) (24). Семь исследований проходили в пределах одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор в исследование проходил в 14 странах Европы, Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Соединенном Королевстве). 42 Конечные результаты. Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях за исключением двух, в одном из которых этот показатель регистрировали по состоянию на 21-й день и в другом — на 30-й. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате стандарт оказания помощи стероидные препараты Смертность 28 дней Относительный риск: 1,22 (ДИ 95% 0,93–1,61) Данные по 1535 пациентам, полученные в 1 исследованиях Последующее наблюдение 28 дней 176 на 1000 215 на 1000 Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, в связи с существенной неоднозначности трактовки данныхa Применение системных кортикостероидов, может приводить к увеличению риска 28-дневной смертности у пациентов с нетяжелым течением COVID-19 Разница: увеличение на 39 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 12 случаев – увеличение на 107 случаев) Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 28 дней Относительный риск: 0,74 (ДИ 95% 0,59–0,93) Данные по 5481 пациентам, полученные в 2 исследованиях Последующее наблюдение 28 дней 116 на 1000 86 на 1000 Средняя Ввиду высокого риска систематической ошибкиb Применение системных кортикостероидов, по-видимому, снижает потребность в искусственной вентиляции легких Разница: сокращение на 30 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 48 случаев – сокращение на 8 случаев) Продолжитель ность госпитализаци и Данные по 6425 пациентам, полученные в 1 исследовании Продолжительност ь последующего наблюдения не указана 13,0 12,0 Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовки данныхс Применение стероидных средств может приводить к существенному сокращению продолжительности госпитализации Разница: Сокращение на 1,0 Желудочно- кишечное кровотечение Относительный риск: 1,06 (ДИ 95% 0,85–1,33) Данные по 5403 пациентам, полученные в 30 исследования х 48 на 1000 51 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки d Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений Разница: увеличение на 3 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 7 случаев – увеличение на 16 случаев) Случаи суперинфек- ции Относительный риск: 1,01 (ДИ 95% 0,9–1,13) Данные по 6027 пациентам, полученные в 32 исследования х 186 на 1000 188 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки e Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска суперинфекции Разница: увеличение на 2 случая на 1000 (ДИ 95% сокращение на 19 случаев – увеличение на 24 случая) Гипергликемия Относительный риск: 1,16 (ДИ 95% 1,08–1,25) Данные по 8938 пациентам, полученные в 24 исследования х 286 на 1000 332 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данныхf По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипергликемии Разница: увеличение на 46 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 23 случая – увеличение на 72 случая) 43 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (Качество фактических данных) Резюме в текстовом формате стандарт оказания помощи стероидные препараты Гипернатри- емия Относительный риск: 1,64 (ДИ 95% 1,32–2,03) Данные по 5015 пациентам, полученные в 6 исследованиях 40 на 1000 66 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных g По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипернатриемии Разница: увеличение на 26 случаев на 1000 (ДИ 95% увеличение на 13 случаев – увеличение на 41 случай) Нейромышеч- ные расстройства, проявляющие- ся слабостью Относительный риск: 1,09 (ДИ 95% 0,86–1,39) Данные по 6358 пациентам, полученные в 8 исследованиях 69 на 1000 75 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовкиh Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска нейромышечных расстройств, проявляющихся слабостью Разница: увеличение на 6 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 10 случаев – увеличение на 27 случаев) Психоневро- тические состояния Относительный риск: 0,81 (ДИ 95% 0,41–1,63) Данные по 1813 пациентам, полученные в 7 исследованиях 35 на 1000 28 на 1000 Низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки i Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска развития психоневротических состояний Разница: сокращение на 7 случаев на 1000 (ДИ 95% сокращение на 21 случай – увеличение на 22 случая) Продолжи- тельность госпитализа- ции Единица измерения: день Шкала: меньшая продолжительность более предпочтительна Данные по 6425 пациентам, полученные в 1 исследовании 13 дней 12 дней Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовкиj Применение стероидных средств может приводить к существенному сокращению продолжительности госпитализации Разница: нулевая величина снижения Примечания: a Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных; неоднозначность трактовки данных: существенная. b Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных. c Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных; неоднозначность трактовки данных: существенная. Доверительный интервал не накрывает область, соответствующую полезному эффекту d Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. e Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. f Косвенный характер данных: высокая степень. g Косвенный характер данных: высокая степень. h Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. i Косвенный характер данных: высокая степень. Неоднозначность трактовки данных: существенная. J Риск систематической ошибки: существенный. Отсутствие маскировки данных; неоднозначность трактовки данных: существенная. Доверительный интервал не накрывает область, соответствующую полезному эффекту. 44 8. МАЛОИЗУЧЕННЫЕ ВОПРОСЫ, НОВЫЕ ФАКТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рекомендации по лекарственным средствам для лечения COVID-19 отражают сохраняющуюся неопределенность в отношении влияния лечения на все важные для пациентов исходы. Кроме того, необходимы более качественные фактические сведения в отношении прогноза, а также ценностных ориентиров и предпочтений пациентов с COVID-19. В этом документе представлены основные аспекты, вызывающие неопределенность в отношении гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира, которые были установлены Группой по подготовке рекомендаций и дополняют аналогичную информацию в отношении кортикостероидов и ремдесивира, которая представлена в предыдущих версиях вариативных рекомендаций. Эти малоизученные вопросы могут лечь в основу дальнейших исследований, т.е. в процесс поиска более актуальных и достоверных фактических данных для обоснования политических мер и практической работы. Кроме того, в документе представлены новые данные, которые продолжают поступать из многочисленных клинических исследований, посвященных борьбе с COVID-19. Малоизученные вопросы и перспективы дальнейших исследований Гидроксихлорохин. Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций полагает, что, несмотря на остающиеся малоизученные вопросы, единообразные результаты клинических испытаний у пациентов с различной тяжестью и локализацией патологического процесса не дают оснований ожидать выявления при дальнейших исследованиях подгруппы пациентов, у которых применение гидроксихлорохина может положительно повлиять на важнейшие исходы (смертность, потребность в искусственной вентиляции легких). Комбинация лопинавира и ритонавира. Комиссия Группы по подготовке Рекомендаций полагает, что, несмотря на остающиеся малоизученные вопросы, единообразные результаты клинических испытаний у пациентов с различной тяжестью и локализацией патологического процесса не дают оснований ожидать выявления при дальнейших исследованиях подгруппы пациентов, у которых применение комбинации лопинавира и ритонавира может положительно повлиять на важнейшие исходы (смертность, потребность в искусственной вентиляции легких). Ремдесивир. Эффективность: • важные показатели, представляющие интерес, особенно те, которые влияют на распределение ресурсов, например потребность в искусственной вентиляции легких, продолжительность искусственной вентиляции легких и продолжительность госпитализации; • разделение на конкретные подгруппы, например по признаку различного течения заболевания, времени (в днях) от момента начала заболевания, по принадлежности к категории детей, лиц пожилого возраста, беременных женщин, а также по продолжительности лечения; • долгосрочный эффект, например смертность или качество жизни в более продолжительной перспективе; • безопасность в долгосрочной перспективе и редкие, но значимые побочные эффекты; • конечные результаты, наблюдаемые пациентами, например тяжесть симптомов заболевания; • конечные результаты при назначении в сочетании с другими лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь, кортикостероидами; • влияние на вирусовыделение, элиминацию вируса и контагиозность пациентов. Кортикостероиды. Эффективность: • показатель смертности в долгосрочной перспективе, а также функциональные исходы у лиц, перенесших COVID-19; • пациенты с нетяжелым течением COVID-19 (то есть наличие пневмонии без гипоксемии); • исходы лечения при одномоментном назначении дополнительных препаратов против COVID-19, например новых иммуномодуляторов; особую важность приобретает изучение лекарственного взаимодействия этих средств в кортикостероидами для системного применения; необходимо проведение сравнительных исследований системной терапии кортикостероидами с терапией каждым из средств для лечения тяжелой и крайне тяжелой формы COVID-19, которые проходят испытания в настоящее время (включая ремдесивир), либо сравнение комбинации этих средств и кортикостероидов для системного применения с монотерапией кортикостероидами для системного применения; 45 • иммунитет, а также риск последующего инфицирования, что может повлиять на риск смерти через 28 дней; • исходы лечения в зависимости от лекарственной формы стероидного препарата, дозировки и оптимального времени для начала курса. Новые фактические данные Беспрецедентный объем запланированных и продолжающихся исследований, посвященных борьбе с COVID- 19 – 2801 РКИ по состоянию на 1 ноября 2020 г. (4) – свидетельствует о перспективе появления более актуальных и убедительных фактических данных для обоснования политических мер и практической работы. Обзор зарегистрированных, а также проходящих в настоящее время испытаний средств для лечения COVID- 19 представлен в разделе текущих систематических обзоров зарегистрированных клинических испытаний средств для лечения COVID-19 на веб-сайте Обсерватории данных по инфекционным болезням (6), а также на веб-сайте ВОЗ (https://www.covid-nma.com/dataviz/). Большинство этих исследований характеризуются небольшим масштабом и различным методологическим качеством, в то время как крупные исследования, проходящие на национальных или международных платформах (напр., Recovery, Solidarity и Discovery), в большей степени позволяют получить надежную доказательную базу для обоснования возможных вариантов лечения (5). Кроме того, в подобных исследованиях существует возможность адаптации дизайна, стратегии набора участников и выбора исследуемых воздействий на основе новых наблюдений, примеры которых были представлены выше в разделе, посвященном малоизученным вопросам. 9. АВТОРСТВО, ВКЛАД, ВЫРАЖЕНИЕ ПРИЗНАТЕЛЬНОСТИ ВОЗ выражает признательность всем участникам за совместные усилия, направленные на ускорение, повышение эффективности, обеспечение надежности и транспарентности данной деятельности, включая всемерную поддержку в натуральной форме со стороны организации "Magic Evidence Ecosystem Foundation" (MAGIC), действующей в партнерстве с BMJ в области разработки и распространения данных вариативных рекомендаций, касающихся лекарственного лечения COVID-19, которые основаны на сведениях постоянного систематического обзора и сетевого анализа, проводимого исследователями Университета им. МакМастера в Канаде. Руководящий комитет ВОЗ по терапевтическим средствам В состав комитета, который был утвержден Директором Департамента повышения уровня готовности стран и Главным научным сотрудником ВОЗ, входят представители различных департаментов, расположенных в штаб-квартире и региональных бюро ВОЗ. Секретариат ВОЗ проводит регулярные совещания для обсуждения срока очередного обновления рекомендаций на основе фактических данных, полученных от группы ВОЗ по оперативному обзору, а также из других источников, и выбирает членов Группы по разработке рекомендаций для составления текущих рекомендаций. Джанет Диас (руководитель клинической группы по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Джон Аппиа (руководитель направления ведения случаев заболевания, Региональное бюро ВОЗ для стран Африки); Лиза Аски (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Сильвия Бертаньолио (Департамент по инфекционным и неинфекционным заболеваниям/клиническая группа по реагированию на COVID-19); Недрет Эмироглу (Департамент повышения уровня готовности стран, Департамент по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Джон Гроув (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Рок Хо Ким (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Киори Кодама (руководитель направления ведения случаев заболевания, Региональное бюро ВОЗ для стран Восточного Средиземноморья); Гари Куниёси (Региональное бюро ВОЗ для стран Западной части Тихого океана/Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Лоренцо Моха (Департамент политики и стандартов в области медицинской продукции); Олуфеми Оладапо (Департамент по вопросам охраны сексуального и репродуктивного здоровья и научным исследованиям); Дина Пфайфер (Европейское региональное бюро ВОЗ/Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Якобус Преллер (клиническая группа по реагированию на COVID-19); Приянка Релан (Департамент по вопросам комплексной медико-санитарной помощи/клиническая группа по реагированию на COVID-19); Людовик Ревей (Департамент по вопросам сбора данных и информации для здравоохранения, система урегулирования инцидентов в связи с COVID-19, Панамериканская организация здравоохранения); Сумия Сваминатан (Бюро руководителя по научной работе); Пушпа Виджезинге (руководитель направления ведения случаев заболевания, Региональное бюро для стран Юго‑Восточной Азии); Уилсон Уэр (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков; Департамент по вопросам старения). При 46 поддержке следующих сотрудников по проекту: Жаклин Ли Эндт (Отдел готовности к оказанию медицинской помощи, Департамент по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения). Решения о разработке рекомендаций и созыв заседаний Группы по подготовке рекомендаций находится полностью в сфере компетенции Руководящего комитета ВОЗ по терапевтическим средствам. ВОЗ выражает признательность Комитету по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций за координацию взаимодействия ВОЗ и организации MAGIC в целях оперативной разработки и распространения рекомендаций ВОЗ: Томас Агорицас (MAGIC, Университетская больница Женевы); Джанет Диас (ВОЗ), Фиона Годли (British Medical Journal); Гордон Гайатт (Университет им. МакМастера, Канада); Навджойт Лэдер (British Medical Journal); Франсуа Ламонтань (Университет Шербрука, Канада); Сринивас Мерти (Университет Британской Колумбии, Канада); Брам Рохверг (Университет им. МакМастера, Канада), Пер Олаф Вандвик (MAGIC, Университет Осло). Группа по подготовке рекомендаций Вагди Амин (Министерство здравоохранения и народонаселения, Египет); Фредерик Бауш (Университетская больница Женевы, Швейцария); Эрлина Бурхан (Кафедра инфекционных заболеваний органов дыхания и респираторной медицины, медицинский факультет, Университет Индонезии); Маурицио Чеккони (Научно- исследовательский госпиталь "Humanitas", Милан, Италия); Дункан Чанда (Центр инфекционных болезней взрослых, Университетская клиническая больница, Лусака, Замбия); Дю Бинь (Больница при медицинском колледже Пекинского союза, Пекин, Китай); Хейке Гедулд (Отделение экстренной медицины, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Патрик Ги (пациент, входящий в состав комиссии, Соединенные Штаты Америки); Мадиха Хашими (Университет Зиауддина, Карачи, Пакистан); Манай Хела (Служба экстренной медицинской помощи, Тунис); Сушил Кумар Кабра (Всеиндийский институт медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Сима Канда (пациент, входящий в состав комиссии, Онтарио, Канада); Летиция Кавано-Дурадо* (Научно-исследовательский институт, больница Кюрасау, Сан-Паулу, Бразилия); Яе-Джин Ким (Медицинский факультет университета Сонгюнгван, Медицинский центр "Samsung", Сеул, Республика Корея); Ниранджан Киссун (Отделение педиатрии и экстренной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Артур Квизера (Колледж медицинских наук Макерере, Кампала, Уганда); Имельда Махака (пациент, входящий в состав комиссии, Pangaea Harare, Зимбабве); Грета Мино (Больница Альсивар, Гуаякиль, Эквадор); Эммануэль Нсутебу (Медицинский город Шейха Шахбут, Абу-Даби); Наталья Пшеничная (Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия); Нида Кадир (Кафедра пульмонологии и медицины критических состояний, Школа медицины Дэвида Геффена, Университет Калифорнии, Лос-Анджелес, Соединенные Штаты Америки); Сания Сабзвари (Университет Ага Хана, Карачи, Пакистан); Рохит Сарин (Национальный институт туберкулеза и респираторных заболеваний, Нью-Дели, Индия); Майкл Шарланд (Университетская клиника Университета Св. Джоржда, NHS Foundation Trust, Лондон); Иньчжун Шень (Шанхайский клинический центр общественного здравоохранения, Фуданьский университет, Шанхай, Китай); Жоао Паулу Соуза (Университет Сан-Паулу, Бразилия); Шалини Шри Ранганатан (Университет Коломбо, Шри-Ланка); Мириам Штегеманн¥ («Шарите», Берлин, Германия); Себастьян Угарте (Медицинский факультет Университета Андреса Бельо, клиника "Indisa", Сантьяго, Чили); Сридхар Венкатапурам (Королевский колледж, Лондон); Ву Кок Дат (Отделение инфекционных болезней, Ханойский медицинский университет, Вьетнам); Дубула Вуйисека (пациент, входящий в состав комиссии, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Ананда Виджевиккрама (Министерство здравоохранения Шри- Ланки). * Не участвовала в обсуждении данных, касающихся гидроксихлорохина. ¥ Не участвовала в обсуждении данных, касающихся ремдесивира. Руководитель методического направления: Брам Рохверг (Университет им. МакМастера, Канада), Рид Семенюк (Университет им. МакМастера, Канада). Руководитель клинического направления: Майкл Джейкобс (Royal Free London NHS Foundation Trust). Эксперты-методологи: Арнав Агарвал (Университет Торонто, Канада); Томас Агорицас (Университетская больница Женевы Швейцария); Ромина Бригнарделло-Петерсон (Университет им. МакМастера, Канада); Гордон Гайатт (Университет им. МакМастера, Канада); Джордж Томлинсон (University Health Network, Торонто, Канада); Пер Олав Вандвик (MAGIC, Университет Осло, Норвегия), Линан Цзэн (2-я университетская больница Западного Китая, Сычуаньский университет; Университет им. МакМастера). Группа по проведению постоянного систематического обзора/СМА: Арнав Агарвал; Томас Агорицас; Джессика Бартошко (Университет им. МакМастера, Канада); Ромина Бригнарделло-Петерсен; Дерек К. Чу (Университет им. МакМастера, Канада); Рейчел Кубан (Университет им. МакМастера, Канада); Андреа Дарзи (Университет им. МакМастера, Канада); Тахира Девджи (Университет им. МакМастера, Канада); Бо Фан (Чунцинский медицинский университет, Чунцин, Китай); Кармен Фанг (William Osler Health Network, Торонто, Канада); Сигне Агнес Флотторп (Институт общественного здравоохранения, Университет Осло, Норвегия); Фарид Форутан (Университет им. МакМастера, Канада); Лонг Ге (Школа общественного здравоохранения, Университет Ланьчжоу, Ганьсу, Китай); Гордон Гайятт; Ми Хань (Колледж медицины, Университет Чосон, Кванджу, Республика Корея); Диана Хилс-Ансделл (Университет им. МакМастера, Канада); Кимия Хонарманд (медицинский факультет университета Уэестерн, Лондон, Канада); Лянъин Хоу (Школа общественного здравоохранения, Университет Ланьчжоу, Ганьсу, Китай); Сяорон Хоу (Чунцинский медицинский университет, Чунцин, Китай); Куази Ибрагим (Университет им. МакМастера, Канада); Ариэль Ицкович (сотрудник больницы 47 Hospital Alemán, Буэнос-Айрес, Аргентина); Елена Кум (Университет им. МакМастера, Канада); Франсуа Ламонтань, Цинь Лю (Школа общественного здравоохранения и управления, Чунцинский медицинский университет, Чунцин, Китай); Марк Лоэб (Университет им. МакМастера, Канада); Мора Маркуччи (Университет им. МакМастера, Канада); Шелли Л. Маклеод (Институт экстренной медицины имени Шварца и Рейзмана, Sinai Health, Торонто, Канада); Шархзад Мотаги, (Университет им. МакМастера, Канада); Шринивас Мерти; Рим Мустафа (Университет им. МакМастера, Канада); Джон Ди Нири (Университет им. МакМастера, Канада); Гектор Пардо-Хернандес (Иберо-американский Кокрановский центр, Биомедицинский научно- исследовательский институт Сант-Пау [IIB Sant Pau], Барселона, Испания); Анила Касим (Университет им. МакМастера, Канада); Габриэль Рада (Epistemonikos Foundation, Сантьяго, Чили); Ирбаз бин Риас (Отдление гематологии и онкологии, Клиника Мейо в Рочестере, Рочестер, США); Брам Рохверг, Бехнам Садегирад (Университет им. МакМастера, Канада); Нигар Секерсиоглу (Университет им. МакМастера, Канада); Лулу Шенг (Школа общественного здравоохранения и управления, Чунцинский медицинский университет, Чунцин, Китай); Рид Семенюк; Ашвини Сриканта (Университет им. МакМастера, Канада); Шарлотта Свитцер (Университет Макмастера, Канада); Бритта Тендал (Школа общественного здравоохранения и профилактической медицины, Университет Монаша, Мельбурн, Австралия); Лехана Табане (Университет им. МакМастера, Канада); Джордж Томлинсон (факультет медицины, University Health Network, Торонто, Канада); Тари Тернер (Школа общественного здравоохранения и профилактической медицины, Университет Монаша, Мельбурн, Австралия); Пер Олав Вандвик, Robin WM Vernooij (кафедра нефрологии и гипертонии, Университетский медицинский центр Утрехта, Нидерланды); Андрес Витери-Гарсия (Epistemonikos Foundation, Сантьяго, Чили); Йин Ван (Университет им. МакМастера, Канада); Лян Яо (Университет им. МакМастера, Канада); Чжикан Йе (Университет им. МакМастера, Канада); Дина Зерааткар (Университет им. МакМастера, Канада). ВОЗ выражает благодарность Эндрю Оуэну (Университет Ливерпуля, Соединенное Королевство) за проведение моделирования изменений сывороточных концентраций гидроксихлорохина для анализа в подгруппах. ВОЗ дополнительно выражает признательность исследователям, принявшим участие в сессии вопросов и ответов, и предоставившим дополнительные данные в целях совершенствования аналитической работы: ACTT-1: Джон Бигель; Лори Додд (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Бетесда (MD, Соединенные Штаты Америки). SOLIDARITY: Сэр Ричард Пето (Совет по исследованиям в области медицины, Оксфордский университет); Ана Мария Энао Рестрепо (Сектор по вопросам готовности к чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения и принятия мер реагирования, ВОЗ). RECOVERY: Джонатан Эмберсон; Питер Хорби (Оксфордский университет). ВОЗ выражает особую признательность внешним рецензентам за ценные замечания: Ясин Араби (Университет медицинских наук Короля Сауда ибн Абдул-Азиза, Саудовская Аравия); Ричард Кождан (Альянс в поддержку международных медицинских действий); Габриэль Алькоба, Франсиско Бартоломе, Марсио да Фонсека, Бхаргавир Рао, Сашвин Сингх, Арманд Шпрехер (Неправительственная организация «Врачи без границ»). 48 Библиография 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - Preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381–389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525–31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924–6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines. 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383–94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines. 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401–6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines. 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726–35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. ВОЗ. Клиническое ведение случаев COVID-19: временные рекомендации. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – Final report. N Engl J Med. 2020;383;1813–1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Viladomiu AS et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048–1057. 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569–1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330–1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, по состоянию на 15 декабря 2020 г.). 49 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307–1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298–1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317- 1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids-SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, по состоянию на 15 декабря 2020 г.). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411–1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. ВОЗ. Вопросы и ответы: дексаметазон и COVID-19. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. (https://www.who.int/ru/news-room/q-a-detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19, по состоянию на 15 декабря 2020 г.).

0202�انون الأول / د�سمبر 71 91 -العلاجات الدوائ�ة و�وفید قابلة للتعدیلم�ادئ توجیه�ة -2- . YB CC-CN-OGI 0.3 ASترخیص ال بعض الحقوق محفوظة. ھذا المصنف متاح بمقتضى. 1202منظمة الصحة العالمیة © 1.0202/scituepareht/VoCn-9102/OHW :rebmun ecnerefer OHW 91 -العلاجات الدوائ�ة و�وفید قابلة للتعدیلم�ادئ توجیه�ة 0202الأول / د�سمبر �انون 71 -3- ؟ القابلة للتعدیلهي هذه الم�ادئ التوجیه�ة . ملخص: ما 1 ؟91 –ما هو دور الأدو�ة في علاج المرضى المصابین �عدوى �وفید سؤال ذو ص�غة سر�ر�ة: خصائیون السر�ر�ون، وأصحاب القرار في مجال الرعا�ة الصح�ة. فة بهذه الم�ادئ التوجیه�ة هم الإالفئة المستهد الفئة المستهدفة: دید من وهناك الع واسع النطاق.�عكس عدم �قین متفاوتة، الأمر الذي 91 –الحال�ة لمعالجة عدوى �وفید العمل�ة الممارسة الحال�ة: العمل�ة الممارسة العلاجات ‘من منشورة منظمة الصحة العالم�ة العمل�ة. و�حتوي هذا الإصدار التي تجرى �ي �ُسترشد بها في الممارسة ، الأدو�ة التجارب العشوائ�ة لمختلف ي في . وهي تأت لو�ینافیر/ ر�تونافیروتوص�ات جدیدة �شأن عقاقیر هیدرو�سي �لورو�ین، و على معلومات ، م�ادئ توجیه�ة ح�ة: ’91 –الدوائ�ة و�وفید 1الصادرة في محكَّ مة(، والمنشورة ال1) 0202تشر�ن الأول / أكتو�ر 51السر�ر�ة للمنظمة، في ”التضامن“تجر�ة أعقاب نشر الط�عة الأول�ة من نتائج بیتا. –(، التي أوردت أ�ضا نتائج خاصة �عقاري ر�مد�س�فیر، و�نترفیرون 2) 0202كانون الأول / د�سمبر – في معالجة المرضى المصابین �عدوى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیر و�سي �لورو�ین و هیدر ي ر نة بتوص�ات قو�ة ضد استخدام عقاخرجت اللج التوص�ات: ، مع: السابق الإصدار، �صرف النظر عن مدى وخامة المرض. وتعد هذه الإرشادات إضافة للتوص�ات التي سبق نشرها في 91 ؛ 91 –استخدام الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لمرضى الحالات الوخ�مة والحرجة لعدوى �وفید توص�ة قو�ة � • ؛91 – توص�ة مشروطة ضد استخدام الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لمرضى الحالات غیر الوخ�مة لعدوى �وفید • .91 –ید توص�ة مشروطة ضد استخدام عقار ر�مد�س�فیر للمرضى الداخلیین المصابین �عدوى �وف • من جانب منظمة الصحة العالم�ة، مدفوعة �الحاجة الملحة والعاجلة إلى تعاون اابتكار تمثل هذه الم�ادئ التوجیه�ة ك�ف تم إعداد هذه الم�ادئ التوجیه�ة: في مختلف أنحاء العالم. وقد العمل�ة ، تسترشد بها الس�اسات والممارسة91 –دولي من أجل توفیر م�ادئ توجیه�ة موثوقة ومتطورة �شأن جائحة �وفید �شأن م�ادئ توجیه�ة ح�ةالدعم المنهجي، وتطو�ر ونشر ، لأغراض توفیرغیر الر�ح�ة، م الإ�كولوجيماج�ك لبیِّنات النظاأقامت المنظمة شراكة مع مؤسسة ضم خبراء � ،قام فر�ق دولي مختص �إعداد الم�ادئ التوجیه�ة. و (3، استنادا إلى مراجعة منهج�ة ح�ة وتحلیل ش�كي )91 –المعالجات الدوائ�ة لعدوى �وفید خصائیین سر�ر�ین، ومرضى، واختصاصیین في مجال الأخلاق�ات، واختصاصیین في مجال المنهج�ات، قاموا �إصدار الموضوعات ذات الصلة، و�في إعداد الم�ادئ التوجیه�ة الموثوقة، مستخدمین النهج الخاص بتصن�ف التوص�ات و�عدادها وتقی�مها. ولم �كن هناك أي تضارب توص�ات تستند إلى معاییر في المصالح لأي عضو من أعضاء الفر�ق. �النتائج المستمدة من مراجعة منهج�ة وتحلیل تلوي ش�كي، ف�ما یتعلق �التوص�ة الخاصة �عقار هیدرو�سي �لورو�ین، فقد جرى الاسترشاد :بیِّناتأحدث ال ، فقد تم لو�ینافیر/ ر�تونافیر(. أما �النس�ة لعقار 3) 91 –مشار�ا من مرضى �وفید 12901ضمت سر�ر�ة، تجر�ة 03ب�انات من معت من خلاله ج ُ ین مرضى كلا الدواء (. وقد شملت التجارب الخاصة � 3مشار�ا ) 9247تجارب، ضمت 7ب�انات من معت من خلاله فس التحلیل الذي ج ُسترشاد بن الا الصادر، الخاص بتصن�ف التوص�ات و�عدادها وتقی�مها، إلى أن عقار هیدرو�سي �لورو�ین قد لا �حد من بیِّناتخارجیین. وقد أشار موجز الداخلیین و 5: من % 59ثقة�فاصل مر�ض، 0001وف�ات أكثر لكل 01 :تقدیر الأثر المطلقو ؛ 13.1 – 59.0%: 59، �فاصل ثقة 11.1الوف�ات )نس�ة الأرجح�ة و�النس�ة م�كان�ك�ة. الو�ة تهالإلى لا �حد من الاحت�اج بیِّنات، من حیث ال�قین(، �مامع درجة متوسطة لل�ض؛ مر 0001وفاة أكثر لكل 82 –أقل وف�ات وف�ات 0؛ وتقدیر الأثر المطلق: 02.1 – 28.0%: 59، �فاصل ثقة 00.1)نس�ة الأرجح�ة لعقار لو�ینافیر/ ر�تونافیر، فقد لا �حد هو أ�ضا من الوف�ات ، من حیث ال�قین(، �ما لا مر�ض؛ مع درجة متوسطة للبیِّنات 0001وفاة أكثر لكل 91 –أقل وفاة 71%: من 59مر�ض، �فاصل ثقة 0001لكل أقل غث�ان / القيء ة �الإسهال والر�تونافیر مخاطر الإصا� /هیدرو�سي �لورو�ین، ولو�ینافیر ي وقد تكتنف �لا من عقار �حد من الاحت�اج إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة. مدى ، استنادا إلىلأي من التدخلین �النس�ة للمجموعة الفرع�ةمنخفضة من حیث ال�قین(. ولم �كن هناك ما �شیر إلى تأثیر ذي مصداق�ة بیِّناتدرجة ) عقار هیدرو�سي �لورو�ین. �ما لم �كن هناك تأثیر ذي مصداق�ة للمجموعة الفرع�ة �حسب للجرعة، ف�ما �ختص � ،أو عمر المر�ض وخامة العدوى ، 91 –، لمرضى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیرو ،القو�ة المضادة لاستخدام عقاري هیدرو�سي �لورو�ین لانتقال من الب�انات إلى التوص�ةا لدى فهم التوص�ات: م�ة للمر�ض. �ما فقد شددت اللجنة على الب�انات التي تشیر إلى عدم الحد من الوف�ات، والحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة، وغیر ذلك من النتائج ذات الأه -4- وغیر ذلك من التأثیرات السلب�ة الإصا�ة �الإسهال والغث�ان / القئ، استخدام �لا العقار�ن، ومن بینهاكانت هناك أ�ضا احتمالات لحدوث أضرار ناجمة عن ذلك، فقد رأت التي لم �جر توض�حها في التجارب المتوفرة. ولم تتوقع اللجنة وجود ت�این ذي �ال عندما یتعلق الأمر �ق�م المر�ض وتفضیلاته. وفضلا عن الصح�ة، من �النس�ة للبلدان ولأنظمة الرعا�ة ،والإنصاف ، والمقبول�ة،اق�ة من قبیل الموارد، والجدوى س� العوامل الاللجنة أنه من غیر المرجح أن تغیر .التوص�ة إطار معلوماتي ،الآن، توص�ات قو�ة مضادة لاستخدام عقاري هیدرو�سي �لورو�ین 91 –حول العلاجات الدوائ�ة و�وفید ،تتضمن هذه الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة للاطلاع 1القسم یرجى مراجعة (.2، 1السر�ر�ة للمنظمة ) ”التضامن“في أعقاب نشر تجر�ة . وقد ُشرع في إجراء هذا التحدیث،لو�ینافیر/ ر�تونافیرو ، 0202أیلول / سبتمبر 2بتار�خ ، الذي أعدته المنظمة، ونشرمن الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة الأولتنفیذي لهذه الإرشادات. و�قدم الإصدار الملخص الى عل قدم توص�ات خاصة �عقار ر�مد�س�فیر، � ، ف0202شر�ن الثاني / نوفمبر ت 02في تیرو�دات. أما الإصدار الثاني، الذي نشرسو توص�ات حول الكورت�ك �ة في إطار هذا التحدیث.هذه الأدو أي من دون إجراء تغییرات على حول ونظرا لكون هذه الم�ادئ التوجیه�ة، م�ادئ توجیه�ة ح�ة، فإن التوص�ات الواردة فیها سوف تخضع للتحدیث، �ما سیتم إضافة توص�ات جدیدة ، �ص�غة وه�كل CIGAMتجرى �تابتها ونشرها وتحدیثها هنا في تطبیق ،. ولذلك، فإن هذه الم�ادئ التوجیه�ة91 –علاجات دوائ�ة أخرى لعدوى �وفید ي �مكن والت �شكل دینام�كي، یثتحدوالتوص�ات التي تخضع لل بیِّناتمع ال هامؤ وایث الاستخدام والتنقل في أقسامها، مع ت یهدفان إلى جعلها سهلة من ح الم�ادئ التوجیه�ة.ص�ات القائمة في إطار على التو ،الحفاظ في ذات الوقتز على �ل ما هو جدید، و أن تر� ( JMBأ�ضا في المجلة الطب�ة البر�طان�ة ) متوفر لإرشادات. وهذا الإصدارعلى أحدث إصدار ل و�رجى ز�ارة موقع المنظمة على ش�كة الإنترنت للحصول التحلیلات التلو�ة (. و 3رئ�س�ا لهذه الم�ادئ التوجیه�ة ) بیِّناتعد مصدر ، والذي � �كي الحيالش ى جنب مع التحلیل التلوي كتوص�ات سر�عة، جن�ا إل في المجلة الطب�ة البر�طان�ة ةر و نش، ملو�ینافیر/ ر�تونافیرو ،هیدرو�سي �لورو�ین ي الح�ة المحدَّ ثة التي تمت الاستنارة بها �النس�ة لكل من عقار الش�ك�ة موقع الأرش�ف ى ة أول�ة عل�ة. وهذه الورقة متاحة حال�ا �ط�ع(. وقد أجرى نفس الفر�ق مراجعة وتحلیلا تلو�ا حول الآثار السلب�ة الناجمة عن هذه الأدو 3) (vixRdeMالطبي ) . اختصارات 2 متلازمة الضائقة التنفس�ة الحادة SDRA حدث في المجتمعلتهاب الرئوي الذي � الا PAC فاصل الثقة IC إعداد الم�ادئ التوجیه�ةالمعني � فر�ق ال GDG تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات نظام EDARG فیروس العوز المناعي ال�شري VIH النظام الإ�كولوجي بیِّناتمؤسسة ماج�ك ل CIGAM تحلیل تلوى ش�كي AMN مقارنة تأثیر الأدو�ة على السكاننتائج OCIP تحلیل تلوي است�اقي AMP �الشواهد مض�َّطة معشَّ اةتجر�ة TCR حدث ضائر خطیر EAS منظمة الصحة العالم�ة OHW -5- . معلومات أساس�ة 3 ، وذلك وفقا للوحة 91 –�الإصا�ة �عدوى �وفید ،على س�عین ملیون شخص حول العالم ، تشخ�ص ما ینوف0202ول / د�سمبر �انون الأ 41تم، حتى العدید من المناطق حول العالم، ملیون شخص، �ما أن 6.1(. وقد أودت هذه الجائحة، حتى الآن، �ح�اة ما یر�و على 4ب�انات منظمة الصحة العالم�ة ) المعلومات المضللة، �ذلك حجم و ،والانفجار الذي حدث في مجال ال�حث ،91 –لقد أبرزت جائحة �وفید واجه عودة لظهور حالات الإصا�ة بهذه العدوى. و ی وتخضع للتحدیث المنتظم، من أجل وضع النتائج الناشئة في س�اقها، وتوفیر توص�ات واضحة ،ومتاحة ،جدیرة �الثقةتكون مدى الحاجة إلى إرشادات )ح�ة(، (. 5) العمل�ة لأغراض الممارسة السر�ر�ة –المعالجات القائمة والجدیدة لعدوى �وفید على التي تجرى �الشواهد، مض�َّطةال معشَّ اةالمتأت�ة من التجارب ال بیِّناتوتتجاوب هذه الم�ادئ التوجیه�ة مع ال الناشئة( بیِّناتالقسم المعني �ال انظرقید الإجراء ) ت الخاصة بهذه العدوى، أو أنها موجودةتجر�ة لاستقصاء التدخلا 0082. وقد تم تسجیل ما یز�د على 91 السر�ر�ة الخاصة ”التضامن“وتجر�ة (( YREVOCER) التعافي)على سبیل المثال: تجر�ة ومن بین هذه التجارب، تجارب لمنصات وطن�ة ودول�ة .(6) البلدان، في ظل تصم�م عملي ا �بیرة من المرضى في عدید التي تستقطب أعداد ،(YREVOCSID( وتجر�ة الاستكشاف )YTIRADILOS�المنظمة ) م المضادة وحیدة مثل الأجسا ورفع تقار�ر �شأنها، ،في تجارب هذه المنصات حال�ا، استقصاءات حول عدد من الأدو�ة ،(. و�جرى 7، 2قابل للتك�ف )و العمل�ة �ة سر�عة للممارسة هذا، تفسیرا موثوقا، وم�ادئ توجیهالسر�ع التطور بیِّناتلة المضادة للفیروسات، والمعدِّلات المناع�ة. و�تطلب مشهد الالنسی المختلفة.سؤولین في وزارات الصحة خصائیین السر�ر�ین، والمرضى، والحكومات، والمالسر�ر�ة، من أجل إرشاد الإ من الم�ادئ التوجیه�ة؟ ذا الإصداره ما الذي استدعى إطلاق 3.1 لمعالجة ،لو�ینافیر/ ر�تونافیراستخدام عقاري هیدرو�سي �لورو�ین و ،من الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة لمنظمة الصحة العالم�ة یتناول هذا الإصدار الثالث " السر�ر�ة لمنظمة الصحة العالم�ة، في ”التضامن“تجر�ة "الخاصة ب محكَّ مةوالمنشورة ال ،الط�عة الأول�ةب نشر اعقفي أ ه. وجاء صدور 91 – مرضى �وفید �عقاقیر ر�مد�س�فیر وهیدرو�سي ،91 –المرضى الداخلیین المصابین �عدوى �وفید ، التي وردت فیها تقار�ر عن معالجة 0202تشر�ن الأول / أكتو�ر 51 محدودة من التجارب السا�قة. بیِّنات(. وقد ظل دور هذه الأدو�ة في الممارسة السر�ر�ة غیر مؤ�د، في ظل وجود 2، 1) تونافیرلو�ینافیر/ ر� كلورو�ین، و مر�ضا 459ر ر�مد�س�فیر، و�عقا خضعوا للعلاج 0752عشوائ�ا )أختیروا مر�ضا 66211" السر�ر�ة لمنظمة الصحة العالم�ة ” التضامن“�ف تجر�ة " وتض تغییر في ثنا�اها احتمال إحداث هذه التجارب وتحمل خضعوا للرعا�ة المعتادة(. 1336�عقار لو�ینافیر/ ر�تونافیر، و 1141یدرو�سي �لورو�ین، و�عقار ه (.2) العمل�ة في الممارسة في إعداد توص�ات ،التا�ع لمنظمة الصحة العالم�ة ،إعداد الم�ادئ التوجیه�ةالمعني � فر�ق ال"، شرع ”التضامن“ طلاق ب�انات تجر�ة "وفي إطار استجابته لإ لو�ینافیر/ ي هیدرو�سي �لورو�ین و وهو �قدم الآن توص�اته حول عقار (.0202بر تشر�ن الثاني / نوفم 02موثوقة حول عقار ر�مد�س�فیر )نشرت في مما �حد ،تعمل من خلال تعطیل المستقبلات الشبیهة �الجرسهما ع�ارة غن مواد مضادة للالتها�ات، رو�سي �لورو�ین، و�لورو�ین هیدعقارا . و ر�تونافیر معالجة التهاب المفاصل الروماتو�دي، والذئ�ة الحمام�ة المجموع�ة. وهو مدرج في من تفعیل الخلا�ا المتغصنة. و�ستخدم عقار هیدرو�سي �لورو�ین في معالجة عدوى المتصورة النش�طة. ولعقار هیدرو�سي �لورو�ین تأثیر مضاد �ة �مضاد للملار�ا، لموذج�ة للأدو�ة الأساسقائمة منظمة الصحة العالم�ة الن ، ، مفید سر�ر�ا ، غیر أنه لم �ظهر له تأثیر مضاد للفیروسات2 –�ورونا –للفیروسات، مقاوم للعدید من الفیروسات في المختبر، �ما في ذلك فیروس سارس و�النس�ة لعقار لو�ینافیر، فهو عامل مضاد للفیروسات القهقر�ة المث�طة للبروت�از، وهو �ستخدم على نحو شائع مع عقار ر�تونافیر، لأي عدوى فیروس�ة. ء المر�ب لمعالجة عدوى فیروس العوز المناعي ال�شري والوقا�ة منها. الذي یز�د من تر�یز لو�ینافیر في مصل الدم. و�ستخدم هذا الدوا من الذي أعد هذه الم�ادئ التوجیه�ة؟ 3.2 خبیرا في مجالات المعالجات 82�ضم ،، الخاص �الوسائل، شكلت منظمة الصحة العالم�ة فر�قا دائما لإعداد الم�ادئ التوجیه�ة4كما هو مفصَّ ل في القسم ر�اء من المرضى، وواحدا من الاختصاصیین في مجال الأخلاق�ات، برئاسة رئ�س متخصص في المجالات السر�ر�ة )الد�تور ما�كل ش 4السر�ر�ة، و �مینیوك ]هیدرو�سي �لورو�ین[ والد�تور برام روتشفیرغ ]لو�ینافیر/ ر�تونافیر[(. وقد اختارت في مجال الوسائل )الد�تور ر�د س جاكو�ز( ورئ�سین متخصصین ق التمثیل الجغرافي العالمي، والتوازن بین الجنسین، والخبرات التقن�ة والسر�ر�ة المناس�ة. الم�ادئ التوجیه�ة �شكل �حقإعداد المعني � فر�ق الالمنظمة أعضاء لأي من أعضاء الفر�ق. المصالح ن هناك تضارب فيولم �ك وذلك لأغراض المراجعات بتوفیر خبراء یتمتعون �خبرات رف�عة المستوى في مجال المعاییر والوسائل، ،لنظام الإ�كولوجيبیِّنات ال ماج�كوقد قامت مؤسسة بتكارات في مجال عمل�ات المعالجة �شمل تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات؛ �ما قدمت مؤسسة ماج�ك عددا من الاو�عداد الم�ادئ التوجیه�ة، �ما المنهج�ة، اتفاقات ة الاستخدام. و�وجد لدى المنظمة د إرشادات ح�ة في ص�غ �سیر دا( لإعتطبیق ماج�ك(، ومنصات )توص�ات سر�عة خاصة �المجلة الطب�ة البر�طان�ة) -6- تتعلق بهذین المنجز�ن. ولم �كن الخبراء المتخصصون في مجال المنهج�ات مشار�ین في ص�اغة التوص�ات. وقد عملت مؤسسة ،أداء أعمال مع هذا الك�ان (.8ماج�ك مع المجلة الطب�ة البر�طان�ة لتنسیق النشر العلمي المتزامن للم�ادئ التوجیه�ة الخاصة �المنظمة ) ��ف�ة استخدام هذه الم�ادئ التوجیه�ة 3.3 مع إضافة توص�ات جدیدة حول علاجات دوائ�ة الواردة فیها، �ادئ توجیه�ة ح�ة صادرة عن منظمة الصحة العالم�ة. وس�جرى تحدیث التوص�ات هذه م ا (، �ص�غة وه�كل یهدفان إلى جعلهppaCIGAM.تطبیق ماج�ك ) جیه�ة مكتو�ة ومنشورة ومحدَّ ثة من خلال. وهذه الم�ادئ التو 91 – أخرى لعدوى �وفید �شكل دینام�كي، التي �مكن أن والتوص�ات التي تخضع للتحدیث بیِّناتمع ال هامؤ مع توا(، 9ل ف�ما بین أقسامها المختلفة )من حیث الاستخدام والتنق سهلة ، 4جدید، مع الحفاظ، في ذات الوقت، على التوص�ات القائمة، �حسب الاقتضاء، في إطار هذه الم�ادئ التوجیه�ة. و�وضح القسم ز على �ل ما هوتر� الجوانب المنهج�ة الأساس�ة لعمل�ة إعداد الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة. ، ومن خلال:)من حیث دقة التفاصیل( ات�كة الانترنت �أنساق متعددة الط�قعبر ش .ppaCIGAMوهذه الم�ادئ التوجیه�ة متاحة في تطبیق ماج�ك FDPبنسق موقع منظمة الصحة العالم�ة • تطبیق "أكاد�م�ة منظمة الصحة العالم�ة" • ( 8) ة الطب�ة البر�طان�ةالتوص�ات السر�عة للمجل • مثل الرسوم الب�ان�ة المعلومات�ة المعدَّ ة من جانب المجلة الطب�ة ،الغرض من أنساق تطبیق ماج�ك عبر ش�كة الإنترنت، والأدوات الأخرى الإضاف�ةو�تمثل والأنساق المتعددة الط�قات المقدمة عبر .في ظل الممارسة السر�ر�ة المزدحمة �الأنشطة ،البر�طان�ة، في تسهیل التنقل عبر الم�ادئ التوجیه�ة واستخدامها داعمة وغیر ذلك من المعلومات ذات ال بیِّناتاللل�حث عن أولا، ومن ثم الانتقالي إ�جاد التوص�ات مصممة �شكل یت�ح للمستخدم النهائ ،ش�كة الإنترنت (.معینات اتخاذ القرارات في التعاملات السر�ر�ة)�ة المشتر ، �ما �شمل أدوات اتخاذ القرارات العمل�ة الصلة بتطبیق التوص�ات في الممارسة هذه الم�ادئ التوجیه�ة . الوسائل: ��ف تم وضع4 ات المبتكرة ، مع الاستفادة من واحدة من العمل� وفقا لمعاییر ووسائل الم�ادئ التوجیه�ة الجدیرة �الثقة ،یتم إعداد الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة الخاصة �المنظمة ، ووفقا دلیل منظمة الصحة العالم�ة لوضع الم�ادئ التوجیه�ةلتحقیق عنصر الكفاءة في تحدیث التوص�ات �شكل دینام�كي. وتتوافق هذه الوسائل مع �ة.المعن�ة �استعراض الم�ادئ التوجیهلبروتو�ول معتمد مس�قا )مقترح تخط�طي( من قبل لجنة المنظمة م�ادئ توجیه�ة ذات صلة التدبیر العلاجي السر�ري لمرض مرت�طة �الإرشادات الأكبر والأكثر شمولا: ،91 –عدوى �وفید الدوائ�ة لعلاجات الستكون هذه الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة �شأن ( ppaCIGAM.على تطبیق ماج�ك ) أ�ضا ستص�ح متاحةنطاقا، وتخضع حال�ا للتحدیث، و ، التي تشتمل على محتوى أوسع ة: إرشادات مؤقت 91 –كوفید �ن الأولیین من م�ادئ المنظمة التوجیه�ة، اللذین یتناولان الكورت�كوستیرو�دات ور�مد�س�فیر، عبر موقع المنظمة على ش�كة ان قد جرى نشر الإصدار (. و�9) ، وتطبیق ماج�ك. والمجلة الطب�ة البر�طان�ةالإنترنت، التوقیت جدیدة تستدعي بیِّناتونشرها على مستوى العالم �مجرد ظهور ،و�مكن تحدیثها على نحو دینام�كي وح�ة؛ كون جدیرة �الثقةتهدف هذه الإرشادات لأن ت بدء من، لا یتجاوز شهرا واحدا ي طموح(. ونحن نهدف إلى إطار زمن 01) 91 –إحداث تغییر في التوص�ات ذات الصلة �العلاجات الدوائ�ة لعدوى �وفید اییر على المع ، في ذات الوقت،الحفاظ صحة العالم�ة، على أن یتممطبوعات منظمة ال نشرها ضمنى حت إجراء التجارب التي تجیز إعداد الم�ادئ التوجیه�ة، (.لم�ة لوضع الم�ادئ التوجیه�ةدلیل منظمة الصحة العاجدیرة �الثقة )والوسائل التي تكفل إصدار م�ادئ توجیه�ة النهج المتدرج تحقیق ذلك، فإن العدید إعداد ونشر التوص�ات. ول ح�ة والموثوقة، وحسن توقیتها، لدىنحن نوضح هنا النهج المتدرج الذي نتخذه لتحسین �فاءة الإرشادات ال ات تحدث �شكل متزامن.من العمل� -7- مواضعها، والبدء في تجم�عها حدید وت بیِّنات: رصد ال1الخطوة ، من التحلیل التلوي الش�كيمراجعة المنهج�ة الح�ة، و �الشواهد، الناشئة، في س�اق ال مض�َّطةمستمر، رصد جم�ع التجارب المعشاه الیومي �جرى، على نحو جدیدة، �الشواهد ال مض�َّطةال معشَّ اةالصلة �التجارب الخلال اختصاصیین متمرسین في مجال المعلومات، الذین یتأكدون من جم�ع مصادر المعلومات ذات ، �ما هو حاصل في هذه الحالة، العمل�ة إجراء تغییر في الممارسة . و�مجرد التعرف على بینة تجیز91 –ة �عدوى �وفید لصالتي تتناول التدخلات ذات ال م عداد الم�ادئ التوجیه�ة. و�ت لإ" السر�ر�ة للمنظمة، فإن لجنة المنظمة التوجیه�ة المعن�ة �العلاجات الدوائ�ة، تطلق عمل�ة ”التضامن“الط�عة الأول�ة لتجر�ة " دیر(، صفحة الشكر والتق انظرالتي تتناول التدخل محل الاهتمام، وذلك �التعاون مع لجنة التعاون لدعم الإرشادات ) بیِّناتلالبدء في إعداد و�نشاء ملخصات ل ولجنة مقارنة نتائج تأثیر الأدو�ة على السكان. وترتكز عمل�ة إنتاج أو تحدیث توص�ات معینة على الأسس التال�ة: ؛العمل�ة الممارسةفي تغییر إحداث احتمال • المجمَّعة الرف�عة بیِّنات�الشواهد عن العلاجات الدوائ�ة، �ُسترشد بها في المراجعة المنهج�ة الح�ة لل مض�َّطة معشَّ اةوجود ب�انات �اف�ة من تجارب • الجودة؛ العالمي. على الصعید مدى أهمیتها للجمهور العام • الفر�ق المعني �إعداد الم�ادئ التوجیه�ة ات: عقد اجتماع 2الخطوة تشر�ن الأول / 31ُعقد الاجتماع الأول في .فقد صفحة الشكر والتقدیر(، في خمس مناس�ات انظرالمختارة مس�قا )جرى انعقاد اجتماعات لجنة الخبراء لاستفسارات ذات الصلة �مقارنة تأثیر الأدو�ة ا�ما �شمل ص�اغة تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات،ل�ة منهجالسس الأ، حیث جرت مراجعة 0202أكتو�ر ج من حیث أهمیتها من حیث ال�قین، و�دراج ق�م المرضى وتفضیلاتهم، وتحدید أولو�ات النتائ بیِّناتالسكان، والمجموعات الفرع�ة محل الاهتمام، وتقی�م العلى ، استكمال تحدید أولو�ة النتائج، ومقارنات تأثیر الأدو�ة على 0202أكتو�ر تشر�ن الأول / 02وتم في الاجتماع الثاني، الذي عقد في �النس�ة للمرضى. د جلسة ، عق0202تشر�ن الأول / أكتو�ر 32. وجرى في الاجتماع الثالث، الذي عقد في تحدیدا والمجموعات الفرع�ة المحددة سلفا لهذا الاستفسار ،السكان ة أنا مار�ا هیناو، )الد�تور " السر�ر�ة للمنظمة”التضامن“الحیو�ین الذین عملوا في الدراسة الخاصة بتجر�ة " ال�احثین والإحصائیین للأسئلة والأجو�ة مع آحاد " التعافيب�جیل(، وتجر�ة " )الد�تورة لوري دود والد�تور جون 1 – 91 –التجر�ة العلاج�ة التك�ف�ة لعدوى �وفید �بو والد�تور ر�تشارد بیتو(، و والد�تور رستر ر�ي، والد�تور جوناثان إمبرسون(. وقد تناولت هذه الاجتماعات الثلاثة قضا�ا ذات صلة �عقاقیر ر�مد�س�فیر، وهیدرو�سي �لورو�ین، و )الد�تور بیتر ه على الفر�ق المعني بیِّناتعرض ملخصات ال ف�ه ، فقد جرى 0202شر�ن الثاني/ نوفمبر ت 71. أما الاجتماع الرا�ع، الذي عقد في لو�ینافیر/ ر�تونافیرو . وُعرضت في لو�ینافیر/ ر�تونافیر�إعداد الم�ادئ التوجیه�ة، �ما في ذلك تحلیل المجموعة الفرع�ة المحددة سلفا، �ما تمت ص�اغة توص�ة �شأن عقار �شمل تحلیل للمجموعة الفرع�ة ف�ما �ختص �عقار هیدرو�سي �ما بیِّناتل، ملخصات ل0202اني / نوفمبر تشر�ن الث 42الاجتماع الخامس، الذي عقد في كلورو�ین، �ما تمت ص�اغة توص�ة تتناول هذا التدخل. بیِّنات : تجم�ع ال3الخطوة مستقلة ل�حث الفوائد والأضرار الناجمة عن هذا التدخل، منهج�ة ة مراجع، جاهزا لإجراء التحلیل التلوي الش�كيكان الفر�ق المعني �المراجعة المنهج�ة الح�ة / والفر�ق المعني وفقا لما طلبته اللجنة التوجیه�ة المعن�ة �العلاجات الدوائ�ة التا�عة للمنظمة، و�التنسیق مع لجنة التعاون لدعم الم�ادئ التوجیه�ة.وذلك خبراء في مجال المراجعات المنهج�ة، وخبراء سر�ر�ین، واختصاصیین في مجال الو�ائ�ات السر�ر�ة، فر�ق متعدد التخصصات یتألف من ،�المراجعة المنهج�ة (، EDARGو�تمتع الفر�ق �خبرات في مجال منهج�ات تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات ) ختصاصیین في مجال الإحصاء الحیوي.وطلاب دراسات عل�ا، وا �المداولات التي جرت التحلیل التلوي الش�كيتحدیدا. وتم إخطار فر�ق لتحلیلات التلو�ة الش�ك�ة لو ،بیِّناتلدرجة ال�قین �النس�ة ل الخاصة بتصن�ف والقدرات ذات لمجموعات الفرع�ة وا لفر�ق المعني �إعداد الم�ادئ التوجیه�ة لأغراض توج�ه الفر�ق، مع التر�یز �شكل خاص على النتائج الاجتماعین الأولیین لفي م فضة من عقار هیدرو�سي �لورو�ین، ت الجرعة المرتفعة مقابل الجرعة المنخالمجموعة الفرع�ة، المتعلق � لیل تحاللجنة. و�غ�ة إجراء الأولو�ة التي حددتها عقار المختلفة من الجرعاتذات العلاج�ة نظمةالأ صفحة الشكر والتقدیر( من أجل تقد�م توجیهاته �شأن ��ف�ة تحلیل انظرإشراك البروف�سور أندرو أو�ن ) تحلیل ب ،أوصى البروف�سور أو�ن وفر�ق دعم الوسائلاستناذا إلى ب�انات الحر��ات الدوائ�ة للأنظمة العلاج�ة المختلفة الجرعات، . و هیدرو�سي �لورو�ین ، في الیوم الثالث )ق�اس الجرعات الم�كرة(للترفة في مصل الدم، ز الأدنى المتوقع �متغیر مستمر، مع إجراء تحلیل للحساس�ة �استخدام التر�ی ة تراكم� الجرعة ال لمعرفة النتائج الخاصة �النجاعة. -8- : التوص�ات النهائ�ة 4الخطوة �كون أعضاء اللجنة المعن�ة �إعداد الم�ادئ التوجیه�ة مسؤولین عن الأنشطة الحیو�ة التال�ة: ؛بیِّناتص�اغة الالتوص�ات الخاصة � �ك�ة(، ومن فر�ق التحلیلات التلو�ة الش و�عداد ملخصات لجداول الحصائل )المقدمة من بیِّناتمراجعة تجم�ع ال • ونطاق الإرشادات؛ ،تقد�م المشورة حول الاستفسارات ذات الأولو�ة • حول اخت�ار النتائج المهمة لأغراض اتخاذ القرارات؛تقد�م المشورة • المستخدمة للاسترشاد بها في إعداد الم�ادئ التوجیه�ة؛ بیِّناتالتعلیق على ال • ، مع المراعاة الصر�حة للتوازن العام ف�ما �ختص �الفوائد والأضرار؛بیِّناتتقد�م المشورة حول تفسیر ال • ( EDARGص�اغة التوص�ات، مع مراعاة الق�م والتفضیلات المتنوعة، وفقا لنهج تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات ) • على (. و 11من اتجاه التوص�ات وقوتها )�ل تعیین، و بیِّناتلم التوص�ات، الإطار اللازم لتحدید درجة ال�قین �النس�ة لوقد وفرَّ نهج تصن�ف و�عداد وتقد� ذه هتكن هذه الإجراءات ضرور�ة لم الوصول إلى توافق في الرأي، فلم التصو�ت المسبق منذ البدا�ة، في حال عدإجراءات الرغم من أنه �ان قد تم تحدید بین أعضاء اللجنة. ،�شأنها في الرأي إجماعإلى تم التوصل التوص�ة، حیث :وقد تم استخدام العوامل الأساس�ة التال�ة في ص�اغة توص�ات تتسم �الشفاف�ة والموثوق�ة منظمة ومنسقة )مثلا: ملخص لجداول الحصائل بیِّناتملخصات الفوائد والأضرار المطلقة �النس�ة لجم�ع النتائج ذات الأهم�ة للمرضى، من خلال • (؛ 21) ((EDARGوفقا لنهج تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات ) (؛ 31) بیِّناتجودة / �قین�ة ال • (؛ 41ق�م المرضى وتفضیلاتهم ) • ( 41للتطبیق، والإنصاف( )، والقابل�ة ي ذلك الاعت�ارات الخاصة �الجدوى والاعت�ارات الأخرى )�ما ف الموارد • في ملخص جداول الحصائل. فإن نة، على النحو المعروضال�قین �النس�ة للبی ِّ للتأثیر وفاصل للثقة، مع مق�اس لدرجةس�كون لكل نت�جة تقدیر • یتم تقد�م ملخصات سرد�ة في هذا الخصوص. لم تكن مثل هذه الب�انات متوفرة، فسوف ، بیِّنات. و�ذا اختلف أعضاء اللجنة �شأن تقی�م الEDARGمشروطة، أو قو�ة، �حسب التعر�ف الوارد في نهج إما �كونها سیتم تصن�ف التوص�ات • وفقا للطرق والوسائل المعمول بها. ،أو قوة التوص�ات، فإن المنظمة ستقوم بتطبیق نظام التصو�ت والداخل�ة : المراجعة الخارج�ة 5الخطوة الشكر والتقدیر(، ثم جرى صفحة انظر) امس�قخارجیین �ان قد تم تحدیدهم من قبل مراجعینجیه�ة التي أعدتها المنظمة، الم�ادئ التو روجعت �عد ذلك، �عد ذلك من قبل لجنة مراجعة المطبوعات التا�عة للمنظمة. اعتمادها بیِّنات . أحدث ال 5 الم�ادئ التوجیه�ة، واستخدموها في إعداد توص�اتهم ف�ما یتعلق �عقاري هیدرو�سي التي طلبها أعضاء الفر�ق المعني بوضعیوضح هذا القسم المعلومات . لو�ینافیر/ ر�تونافیركلورو�ین، و الفوائد والأضرار لعلاجات الدوائ�ة الخاصة �ا ،�الشواهد مض�َّطة ال معشَّ اةال ارب لتجتحدیثا للتحلیل التلوي الش�كي الحي ل ،وجیه�ةطلب أعضاء الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ الت وجیه�ة بتحدید أولو�ات قام الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ الت ین�غي تناولها في التوص�ات. و ، استنادا إلى الاستفسارات السر�ر�ة المهمة التي91 –لعدوى �وفید تمت ه�كلة أسئلة أعضاء اللجنة �استخدام نسق مقارنة (. و 1)الجدول وجهة نظر المر�ض خذامت ،([حیو�ة] 9إلى [غیر مهمة] 1من �فها صن النتائج )بت تحت عنوان التوص�ات(. بیِّناتمرتسم ال انظرتأثیر الأدو�ة على السكان ) -9- تصن�ف اللجنة للنتائج من منظور المر�ض 1الجدول النطاق الانحراف المع�اري الوسطي النت�جة 9-9 0.0 0.9 یوما 82الوفاة في غضون 9-7 8.0 4.8 الحاجة إلى تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة 9-5 0.1 7.7 مدة التهو�ة الم�كان�ك�ة ال�اضعة 9-4 5.1 2.7 السر�ري الوضع تحسنزمن 9-4 4.1 1.7 إ�قاف الدواء الآثار السلب�ة الخطیرة المؤد�ة إلى 9-3 5.1 6.6 زمن زوال الأعراض 9-5 3.1 6.6 مدة توفیر الدعم �الأكسجین 8-3 3.1 4.6 الإدخال للمستشفى مدة 9-2 8.1 3.5 التهاب الكبد )ارتفاع إنز�مات الكبد( 9-2 4.2 9.4 مدة طرح الفیروس 9-2 7.1 5.4 القيء الغث�ان / 8-2 5.1 3.4 الإسهال : ذو أهم�ة حاسمة 9: غیر مهم، 1: ملاحظة تقدیرات نسب�ة لتأثیر النتائج التحلیل التلوي الش�كيقدم لها ،مشار�ا 12901تجر�ة و 03على بیِّناتارتكز ملخص ال �النس�ة لعقار هیدرو�سي �لورو�ین: . �لورو�ین وز�عا عشوائ�ا على عقار توز�ع �عض المرضى ت مشار�ا(، 414ذه التجارب )�مجموع تم في خمس من ه(. و 2ت الأهم�ة للمر�ض )الجدول ذا (. ومن الجدیر �الذ�ر أن أ�ا من هذه 3مشار�ا )الجدول 9247على س�ع تجارب، ضمت بیِّناتارتكز ملخص ال :لو�ینافیر/ ر�تونافیر و�النس�ة لعقار التجارب لم تشتمل على دراسات أدرج فیها أطفال أو مراهقون دون سن التاسعة عشرة. الخاصة �عقار هیدرو�سي �لورو�ین وضع التوص�ةفي االتي تم الاسترشاد به ملخص للتجارب وخصائصها، 2ول الجد (12901، مجموع المشار�ین = 03)التجارب = الإقل�م الجغرافي إقل�م الأمر�كتین إقل�م جنوب شرق آس�ا إقل�م غرب المح�ط الهادئ الإقل�م الأورو�ي إقل�م شرق المتوسط مشار�ا( 8532تجر�ة، 21لأمر�كتین ) إقل�م ا 137تجارب و 7وغرب المح�ط الهادئ ) إقل�ما جنوب شرق آس�ا مشار�ا( مشار�ا( 8367 تجارب، 01الإقل�م الأورو�ي ) مشار�ا( 491 إقل�م شرق المتوسط )تجر�ة واحدة، غیر وخ�م أ وخامة المرض وخ�م مر�ض في حالة حرجة (امر�ض 6342تجارب، 01خف�ف / معتدل ) مر�ضا( 974وخ�م )تجر�ة واحدة، مر�ضا( 0تجر�ة، 0حرجة ) مر�ض في حالة ع للتهو�ة الم�كان�ك�ة عند و ض الخ ب خط الأساس ( 8.61 – 0 ) 32.3 الوسطي )النطاق(، % ( 0.77 – 9.23) 8.05 الوسطي )نطاق الوسطي(، سنوات جـالعمر ( 0.17 – 0.03) 9.64 الوسطي )نطاق الوسطي(، % نساء د نوع الجنس ( 0061 – 008) 0101 الوسطي )نطاق الوسطي(، ملغم ه ـ 1یوم –بدئ�ة ال جرعات ال ( 00211 – 0002) 0004 المتوسط )النطاق(، ملغم و المجموع التراكمي للجرعات ( 61 – 4) 7 المتوسط )النطاق(، أ�ام ز مدة العلاج �ض داخلي العدد )%( مر نوع الرعا�ة �ض خارجي العدد )%( مر (4.78) 9459: �ض داخليمر (6.21) 2731: �ض خارجيمر ( 6174 – 2) 463 المتوسط )النطاق( المشار�ون في التجر�ة ح الاستخدام المتزامن للكورت�كوستیرو�دات الوسطي )النطاق عبر التجارب التي تبلغ عن ذلك(، % ( 5.91 – 0.8) 16.21 -01- ملاحظات: .لدى المرضى تجر�ة لم تبلغ عن مدى وخامة العدوى 91 أ .تجر�ة لم تبلغ عن نس�ة التهو�ة الم�كان�ك�ة عند خط الأساس 91 ب تجر�ة الأخرى أبلغت أن أعمار المرضى 41الأخرى: تجر�ة واحدة لم تبلغ عن أعمار المرضى، والـ 51مرضى. و�النس�ة للتجارب الـ 6008تجر�ة و 51استنادا إلى جـ .04أو 81، 21 <كانت .لم تبلغ عن نوع جنس المرضى تجر�ة 41 د .تجارب لم تستخدم جرعات بدئ�ة 01 هـ .تجر�ة واحدة أبلغت عن نطاق مدة المعالجة و .تجر�ة واحدة أبلغت عن نطاق مدة المعالجة ز .تجر�ة لم تبلغ عن الاستخدام المتزامن للكورت�كوستیرو�دات 32 ح الخاصة �عقار لو�ینافیر / ر�تونافییر. تي تم الاسترشاد بها لوضع التوص�ةال . ملخص التجارب وخصائصها، 3ل الجدو ( 9247، مجموع المشار�ین = 7)التجارب = الإقل�م الجغرافي إقل�م الأمر�كتین آس�ا إقل�م جنوب شرق إقل�م غرب المح�ط الهادئ الإقل�م الأورو�ي إقل�م شرق المتوسط مرضى( 0، تجارب 0إقل�م الأمر�كتین ) 535تجارب و 5إقل�ما جنوب شرق آس�ا وغرب المح�ط الهادئ ) (مر�ضا (مر�ضا 4986و تجر�ة 2الإقل�م الأورو�ي ) (مرضى 0و تجارب 0إقل�م شرق المتوسط ) غیر وخ�م أ وخامة المرض وخ�م مر�ض في حالة حرجة (امر�ض 633تجارب، 4خف�ف / معتدل ) مر�ضا( 991وخ�م )تجر�ة واحدة، (ضىمر 0، تجارب 0مر�ض في حالة حرجة ) ع للتهو�ة الم�كان�ك�ة عند خط و ضخ بالأساس ( 1.61 – 0) 3.7 الوسطي )النطاق(، % ( 2.66 – 5.24) 6.25 الوسطي(، سنوات الوسطي )نطاق جـالعمر ( 7.16 – 9.83) 7.84 الوسطي )نطاق الوسطي(، % نساء نوع الجنس الوسطي )نطاق الوسطي(، ملغم د 1یوم –بدئ�ة ال جرعات ال هـالمجموع التراكمي للجرعات (لو�ینافیر/ ر�تونافیر) ( 0082 – 0002 / 00211 – 0008) 0082/ 00211 المتوسط )النطاق(، ملغم ( 41 – 01) 41 المتوسط )النطاق(، أ�ام و مدة العلاج �ض داخلي العدد )%( مر نوع الرعا�ة العدد )%( مر�ض خارجي (001) 9247: �ض داخليمر (0) 0: �ض خارجيمر ( 0405 – 06) 101 المتوسط )النطاق( المشار�ون في التجر�ة الاستخدام المتزامن ز للكورت�كوستیرو�دات الوسطي )النطاق عبر التجارب التي تبلغ عن ذلك(، % ( 3.23 – . 0 ) 1.71 ملاحظات: .لدى المرضى غا عن مدى وخامة العدوى �تان لم تبل ِّتجر أ .تجارب لم تبلغ عن نس�ة التهو�ة الم�كان�ك�ة عند خط الأساس 3 ب .تجر�تان لم تبلغا عن أعمار المرضى جـ .لم تبلغ أي من التجارب عن الجرعات البدئ�ة د .مدة المعالجة نطاق تجر�ة واحدة لم تبلغ عن الجرعات التراكم�ة؛ تجر�تان أبلغتا فقط عن هـ .مدة المعالجةة العلاج، تجر�تان استخدمتا نطاق تجر�ة واحدة لم تبلغ عن مد و تجر�تان لم تبلغا عن الاستخدام المتزامن للكورت�كوستیرو�دات. ز تحلیل المجموعات الفرع�ة ینافیر / ر�تونافیر، طلبت اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة تحلیلات للمجموعات الفرع�ة استنادا � لو ي هیدرو�سي �لورو�ین، و یتعلق �كل من عقار ف�ما و أكثر[(، و�حسب مدى مقابل ال�الغین الأكبر سنا ]مثلا: في عمر الس�عین أمقابل ال�الغین الأصغر سنا ]مثلا: دون سن الس�عین[ إلى العمر )الأطفال -11- ، التوص�ات 7.1المجموعة الفرع�ة في القسم انظر – 91 – وخ�مة، مقابل إصا�ة حرجة �عدوى �وفید غیر وخ�مة، مقابل إصا�ة وخامة المرض )إصا�ة �مكن أن ، مجموعات فرع�ة أخرى التوجیه�ةالم�ادئ الخاصة �عقار هیدرو�سي �لورو�ین، لمز�د من التفصیل في هذا الشأن(. وناقش الفر�ق المعني بوضع والأدو�ة المتزامنة، لكنه أدرك أن هذه التحلیلات قد لا �مكن إجراؤها دون ،تكون محل اهتمام، �ما �شمل الوقت من بدا�ة ظهور الأعراض حتى بدء العلاج أن الرعا�ة ذه النقطة الأخیرة، أدر�ت اللجنةالفرد�ة. و�النس�ة له ب�انات فرادى المشار�ین و / أو مز�د من التقار�ر التفصیل�ة من التجارب الحصول على معشَّ اة أن جم�ع الب�انات تأتي من تجارب تطورت مع مرور الوقت. غیر أنه، و�النظر إلىقد تكون و ،والمناطق د تكون متفاوتة ف�ما بین المراكزالمعتادة ق سواء ،عشوائ�اختارون الذین � ُ ین�غي موازنتها بین مرضى الدراسة ،التي تشكل الرعا�ة المعتادة ،�الشواهد، فإن استخدام هذه التدخلات المشتر�ة مض�َّطة أ�ضا تحلیلا �ستند و�النس�ة لعقار هیدرو�سي �لورو�ین وحده، فقد طلبت اللجنة .الرعا�ة المعتادةالخاصة � دراسة الأو لأذرع ،لتدخلاالخاصة � غراض لأل .�ثروما�سین من عدمهعطى مع عقار أز إلى ما إذا �ان هذا العقار � ُ ، إن �ان موجودا، �مكن الذي التأثیر تعدیلتقی�م إمكان�ة ، تحلیلات للمجموعات الفرع�ة �غرض التحلیل التلوي الش�كيطلب اللجنة، أجرى فر�ق ل واستجا�ة للمجموعات الفرع�ة �مكن تحلیلا نتبین أة، انات المتوفرة من التجارب المدرجلمجموعات الفرع�ة. ومن واقع الب� �حسب انفردة وضع توص�ات م أن �جیز ، �استخدام الوف�ات. وتم إجراء هذا التحلیل الخاص �المجموعات الفرع�ة الخاصة � نتائج الفحص وذلك � ،والعمر ،لمدى وخامة المرضإجراؤه فقط �النس�ة ،)NAMECI(الدراسة �تأثیر عشوائي. واستخدمت اللجنة إطارا محددا سلفا یتضمن أداة أ�سمان اممستخد ،الانحدار التلوي ف�ه درج ي أ ُالذ "بیز�ني"التحلیل ال . (51لتقی�م مصداق�ة حصائل المجموعات الفرع�ة ) عقار هیدرو�سي �لورو�ین. وتبین عدم إمكان�ة من تحلیلا للمجموعات الفرع�ة �ستند إلى الجرعة المرتفعة مقابل الجرعة المنخفضة ،طلبت اللجنة أ�ضاو �شكل مت�این. لذا، ،مدد إعطائهاو لجرعات المستمرة،وا ،التجارب استخدمت الجرعات البدئ�ةلأن ، ات�اع نهج تصن�في لجرعات عقار هیدرو�سي �لورو�ین وافترضنا أن تر�یزات الُتْرَفة مرور الوقت،المصل مع المتوقعة في تر�یزات ال، بنمذجة قمنا، �التعاون مع خبیر في علم الأدو�ة )البروف�سور أندرو أو�ن( أن ،وافترضنا أ�ضا .فة الم�كرة الأدنىتر�یزات التر الأعلى في المرحلة الم�كرة من دورة العلاج )مثلا تر�یز الترفة في الیوم الثالث(، قد تكون أكثر تأثیرا من الحد الأقصى الأقل من الأخیر( قد یؤدي إلى مخاطر أكثر لحدوث تأثیرات سلب�ة، على من تر�یزات المصل )مثلا: ذروة التر�یز في الیوم الأقصى الأ الحد في و ،لثالثة �شكل �بیر �جم�ع مقای�س تر�یزات المصل في الیوم ا. وفي نموذج الحرائك الدوائ�ة الخاص بنا، �انت الجرعة التراكم�ة مرت�طت المصلتر�یزال ستخدم الجرعة التراكم�ة �تحلیل أولي. و�ان تر�یز الترفة في الیوم الثالث الأقل ارت�اطا من حیث القوة �الجرعة قررنا أن ت ُولذلك، الیوم الأخیر من المعالجة. ولذلك، أجر�نا تحلیل حساس�ة للمجموعة الفرع�ة بتر�یزات ترفة متوقعة للیوم الثالث لمعرفة نتائج (.673.0)معامل التحدید المعدل = التراكم�ة الإجمال�ة النجاعة. تقدیرات التأثیر المطلق (: للاسترشاد بها في91 –تقدیرات مخاطر خط الأساس )المآل �النس�ة للمرضى المصابین �عدوى �وفید التي تم الاسترشاد بها في وضع التوص�ات الخاصة �الم�ادئ التوجیه�ة، التأثیرات المطلقة المتوقعة لعقاري هیدرو�سي �لورو�ین بیِّناتأوضحت تقار�ر ال لكل البیِّنات�قین درجة أحكام صر�حة خاصة ب ج ذات الأهم�ة �النس�ة للمرضى، في ظل، �المقارنة مع الرعا�ة المعتادة عبر جم�ع النتائ لو�ینافیر/ ر�تونافیرو ثیرات )مثلا: معدل نت�جة من النتائج. وتتضح التأثیرات المطلقة للمعالجة من واقع المآل )أي: تقدیرات مخاطر خط الأساس( مقرونة �التقدیرات النسب�ة للتأ ة. � �كمستمدة من التحلیلات التلو�ة الشالخطر، ونس�ة الأرجح�ة( ال التي أجر�ت عبر مجموعة متنوعة ،(2" السر�ر�ة للمنظمة )”التضامن“ذراع دراسة الشواهد في تجر�ة "أن جیه�ة،ورأت اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التو �التهو�ة و �النس�ة للنتائج الخاصة �الوف�ات ،لعمل تقدیرات خط الأساساللازمة بیِّناتالالأوثق صلة � در �مثِّل المصالجغراف�ة، ن والأقال�م واسعة من البلدا من ن الذی ،ي العالم لسكان على الصعیدعموم اإظهار المآل العام لفي ،" السر�ر�ة للمنظمة”التضامن“ار تجر�ة "تمثَّل الأساس المنطقي لاخت� قد �ة. و الم�كان�ك موقع معین، أن تؤخذ في الاعت�ار على ة على مر�ض أو ن عند تطبیق البی ِّ�ن�غي، إعداد التوص�ات الخاصة �الم�ادئ التوجیه�ة للمنظمة. و م جرى أجله الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة، ، رأى�كان�ك�ة. وفي ضوء تصام�م الدراسات و�ة المف�ما �ختص �الوف�ات والته ،المخاطر الفرد�ة للمر�ض أو الموقع ة، الدراسات المدرج جم�ع ا�ة المعتادة عبرلرعتلقي اختارون عشوائ�ا لأنه �النس�ة للدراسات الأخرى، فإن استخدام المتوسط أو الوسطي لجم�ع المرضى الذین � ُ قد یوفر التقدیرات الأكثر موثوق�ة لمخاطر خط الأساس. الق�م والتفضیلات لدراسات تصف تجارب المرضى أو ق�مهم ،مراجعة منهج�ة مفیدة الم�ادئ التوجیه�ةلفر�ق المعني بوضع ناك ب�انات منشورة �اف�ة لتوفر لكن ه لم ت على أحكامهم هم ،. ولذلك، فقد اعتمد أعضاء الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة91 –لعدوى �وفید �شأن قرارات المعالجات الدوائ�ة ،وتفضیلاتهم رج وأع�اء المعالجة، وتفضیلاتهم العلاج�ة اللاحقة. وأد ،، وذلك �عد إجراء موازنة دق�قة للفوائد والأضراراطلاعا �اف�ا ون ما قد �قدره المرضى المطلع�شأن .91 –ن عا�شوا تجر�ة الإصا�ة �عدوى �وفید م الفر�ق أر�عة ممثلین للمرضى، م -21- ین النموذجیین.ن ممثِّلة لأولئك المرضى المطلعواتفق أعضاء الفر�ق على أن الق�م والتفضیلات التال�ة قد تكو السر�ري، والأحداث الوضع تحسنتهو�ة الم�كان�ك�ة ومدتها، وزمن ستكون الوف�ات هي النت�جة الأكثر أهم�ة �النس�ة للمرضى، تلیها الحاجة إلى ال • الضائرة الخطیرة ذات الصلة �التدخلات. النتائج المذ�ورة ، من حیث التأثیرات على عنه درجة عال�ة من عدم ال�قین قد خلَّفت بیِّناتتكون ال ،استخدام دواء ما قد تتردد غالب�ة المرضى في • قاء احتمال حدوث أضرار �بیرة من ، إلى ضآلتها، مع � ةدو وج�انت �الفعل م ، إذابیِّناتأعلاه. و�ان ذلك هو الحال تحدیدا عندما أشارت ال .ذلك الدواء من عدم ال�قین ف�ما یتعلق �كل من الفوائد والأضرار، فإن عددا أكبر من المرضى ضئیل رقد، مع ، تكون الفوائد ف�ه أكثرمغایر في موقف آخر • قد �میل إلى اخت�ار التدخل. ، حیث قد �كون هناك مرضى �میلون أن تت�این الق�م والتفضیلات بین المرضىمن المرجح ه�قر �أن الم�ادئ التوجیه�ةومع ذلك، فإن الفر�ق المعني بوضع ممیتة. وعلى الجانب �ضالمر منهادما تكون الحالة المزمنة التي �عاني فیها وجود فائدة مهمة، ولاس�ما عن بیِّناتاستخدام المعالجة التي لم تست�عد الإلى الم�ادئ قبل أن �ختاروا التدخل. وعلى الرغم من أن أعضاء الفر�ق المعني بوضع ،لاستفادةا لدیهم احتمالرتفع یك أولئك المرضى الذین لالآخر، قد �كون هنا اعت�ارات والتكلفة، ا سكان�ا، تمثل ف�ه الجدوى والمقبول�ة والإنصاف أخذوا أ�ضا �عین الاعت�ار منظور إنهم قد ر�زوا على المنظور الفردي للمر�ض، ف التوجیه�ة مهمة. -31- ؟. على من تنطبق هذه التوص�ات 6 وقد تختلف التوص�ات �النس�ة ل�عض الأدو�ة .على المرضى المصابین بهذه العدوى ،91 –تنطبق الم�ادئ التوجیه�ة للعلاجات الدوائ�ة لعدوى �وفید . وقد آثر الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة أن �ستخدم تعر�فات منظمة الصحة العدوى وذلك استنادا إلى مدى وخامة )مثل الكورت�كوستیرو�دات(، (. وتتجنب هذه 61أدناه( ) انظر) 91 –وخامة مرض �وفید المقت�سة من تصن�ف المنظمة ل و إلى المؤشرات السر�ر�ة، تي تستندلالعالم�ة للوخامة ا على الرعا�ة الصح�ة لتعر�ف المجموعات الفرع�ة للمرضى.الحصول فرص التعر�فات الاعتماد على تعر�فات المنظمة للوخامة تعرَّف �حسب المعاییر الخاصة �متلازمة الضائقة التنفس�ة الحادة، والإنتان، أو الصدمة الإنتان�ة، أو غیر :91 – إصا�ة حرجة �عدوى �وفید • رافع علاج غیر �اضعة( أو تهو�ة الم�كان�ك�ة )سواء �اضعة أوذلك من الحالات التي قد تتطلب عادة توفیر علاجات للحفاظ على الح�اة، �ال للتوتر الوعائي؛ :ةالآت� الحالات تعرَّف �أي من :91 –عدوى �وفید إصا�ة وخ�مة � • % في جو الغرفة؛09تش�ع أكسجیني > o نفس / دق�قة لدى الأطفال في عمر > شهر�ن؛ 06 <سنوات؛ 5نفس / دق�قة لدى ال�الغین والأطفال في عمر < 03 < معدل تنفس o سنوات؛ 5 – 1لدى الأطفال في عمر 04 <شهرا؛ 11 – 2لدى الأطفال في عمر 05 < ولدى الأطفال، غؤور شدید جدا لجدار عدم القدرة على إكمال جملة تامة. وجود علامات لضائقة تنفس�ة حادة )استخدام عضلة إضاف�ة؛ • الصدر، شخیر )خفخفة، وزراق مر�زي، أو وجود أي علامات خطورة عامة(. بهذه العدوى.أو الحرجة ف �غ�اب أي معاییر للإصا�ة الوخ�مة تعرَّ :91 –إصا�ة غیر وخ�مة �عدوى �وفید • ، �انت اعت�اط�ة، و�ن�غي تفسیرها �حذر 91 –%، لتعر�ف الإصا�ة الوخ�مة �عدوى �وفید 09أن عت�ة التش�ع الأكسجیني ال�الغة لاحظت اللجنة تحذیر: خصائیین السر�ر�ین أن �ستخدموا حكمهم هم لتحدید ما إذا �ان التش�ع الأكسجیني لمرض. وعلى سبیل المثال، لابد للإ عندما تستخدم لتحدید مدى وخامة ا 49 – 09< = امزمن. وعلى نحو مشا�ه، فإن تش�عالمنخفض �مثل علامة لوخامة المرض، أو أنه طب�عي �النس�ة لمر�ض ما، مصاب �مرض رئوي الوخ�مة �العدوى، إذا �انت حالة �عد غیر طب�عي )لدى المرضى ذوي الرئات الطب�ع�ة(، و�مكن أن �كون علامة م�كرة على الإصا�ة ،% في جو الغرفة جنة إلى اعت�ار الخطأ �صب في اتجاه اعت�ار المرض وخ�ما.المر�ض متخذة اتجاها تنازل�ا. وعلى وجه العموم، إذا �ان هناك أي شك، فقد أشارت الل .العمل�ة یوضح الرسم الب�اني التالي هذه الفئات الثلاث لوخامة الإصا�ة المرض�ة، والخصائص الأساس�ة لتطب�قها في الممارسة التوص�ات السر�عة للمجلة الطب�ة انظرت�مینز ) –إنتاج مشترك من قبل المجلة الطب�ة البر�طان�ة وماج�ك؛ تصم�م و�ل ستال يالرسم الب�ان ( البر�طان�ة وخامة المرض متلازمة الضائقة التنفس�ة الحادة السكان توص�ات تنطبق فقط على الأشخاص هذه ال الخصائص التال�ة: ممن لدیهم حرجة وخ�مة غیر وخ�مة مرضى مؤ�دة أصابتهم 91 –�عدوى �وفید غ�اب علامات الإصا�ة �مرض وخ�م أو حرج علامات لضائقة تنفس�ة وخ�مة ز�ادة معدل التنفس لدى الأطفال لدى ال�الغین 03معدل تنفس < % في جو 09تش�ع اكسجیني > �حتاج معالجة حافظة للح�اة الغرفة إنتان صدمة إنتان�ة -41- . توص�ات خاصة �العلاجات الدوائ�ة7 هیدرو�سي �لورو�ین 7.1 مضادة قو�ة توص�ة .91 –لمعالجة عدوى �وفید أو �لورو�ین نحن نوصي �عدم استخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین . لأعراضعلى المرضى ممن �عانون من أي مستوى من وخامة العدوى ولأي مدة من ا هذه التوص�ة تنطبقملاحظة: الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال الفوائد والأضرار . ولا تست�عد الإدخال للمستشفىوقد لا �قللان من مدة ،التهو�ة الم�كان�ك�ةالاحت�اج إلى من الوف�ات أو لورو�ین، و�لورو�ین هیدرو�سي �عقارا ر�ما لا �حد و�ظل هناك عدم �قین في ظل استخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین. ،احتمال حدوث ز�ادة طف�فة في خطر الوفاة والحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة بیِّناتال ان�ك�ة. ، ومدة الاحت�اج إلى التهو�ة الم�كالإدخال للمستشفى�ما في ذلك زمن زوال الأعراض، و ،�النس�ة لتأثیره على النتائج الأخرى الأقل أهم�ة ه في المستمدة من استعمال بیِّنات، وهي من الحصائل التي تتسق مع الالإصا�ة �الإسهال والغث�ان / القيءوقد یز�د عقار هیدرو�سي �لورو�ین من مخاطر �ما في الأماكن التي تكون حالات أخرى. وقد یز�د الإسهال والقئ من مخاطر نقص حجم الدم، ونقص ضغط الدم الشر�اني، وحدوث إصا�ة �لو�ة حادة، ولاس مم القلبي، �ما موارد الرعا�ة الصح�ة فیها محدودة. و�ظل من غیر المؤ�د ما إذا �ان عقار هیدرو�سي �لورو�ین یز�د أو لا یز�د من مخاطر الإصا�ة �التس في ذلك حالات اضطراب النظم المهددة للح�اة، و�لى أي درجة. وخامة المرض )سواء �مقارنة الإصا�ة الحرجة مقابل الإصا�ة تعدیل في التأثیر استنادا إلى مستوى وجود م عدت المجموعات الفرع�ة وأوضحت تحلیلا 07عاما مقابل من هم في عمر 07الوخ�مة / غیر الوخ�مة، أو غیر الوخ�مة مقابل الحرجة / الوخ�مة(، أو العمر )مقارنة أولئك الذین تقل أعمارهم عن في أي من النتائج. ترفة المصل في الیوم الثالث، لم تسفر عن تعدیل التأثیر المتوقعة ل تر�یزاتالذلك، فإن الجرعات التراكم�ة و عاما أو أكثر(. وعلاوة على وجود تأثیرات مماثلة في جم�ع المجموعات الفرع�ة. نافترضولذلك، فقد ا استخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین التي تقارن استخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین �الإضافة إلى عقار أز�ثروما�سین، مقابل بیِّناتوقمنا أ�ضا �مراجعة ال للغا�ة(. ة�قین منخفض أي نت�جة )درجةدرو�سي �لورو�ین على على أن إضافة عقار أز�ثروما�سین قد عدَّ ل من تأثیر الهی بیِّناتوحده. ولم تكن هناك بیِّنات ال�قین في ال درجة و�انت هناك مخاوف مت�ق�ة �شأن من حیث ال�قین. تتمتع بدرجة متوسطة بیِّناتالم�كان�ك�ة، اعتبرت اللجنة أن ال�النس�ة للنتائج الأساس�ة للوف�ات والتهو�ة حدوث المجال مفتوحا لإمكان�ة عمَّ الزمني الموثوق حول التأثیر المجفي أكبر التجارب، و�ذلك عدم الدقة. وعلى سبیل المثال، یترك الفاصل غ�اب التعم�ة �ة في العدید من التجارب، التعم �سبب غ�اب القيء�النس�ة للإسهال والغث�ان / منخفضة بیِّناتجودة ال ضئیل في معدل الوف�ات. و�انت درجةانخفاض ن أن الفاصل ى الرغم م)عل لأمثل للمعلوماتحجم االأصغر من غون بهذه النتائج، ن العدد الإجمالي للمرضى المدرجین في التجارب، الذین یبل ِّو�سبب �و ا النت�جتین(.ت الضرر لكلالخاص � جانب التماما على الزمني الموثوق �قع الأساس�ة في عدم الدقة )الفواصل الزمن�ة الموثوقة جدا. وتمثلت المخاوف منخفضة أو منخفضة بیِّناتال�قین لل �انت درجة ،ة لجم�ع النتائج الأخرى و�النس� (.غ�اب التعم�ةمة والأضرار المهمة( إلى جانب خطر التحیز )تضمنت �لا من الفوائد المه التفضیلات والق�م أن جم�ع المرضى ،أعلاه(، استنتج الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة بیِّناتالقسم الخاص �ال انظرتطبیق الق�م والتفضیلات المتفق علیها )لدى أي تأثیر على الوف�ات أو على الحاجة تي تشیر إلى أنه ر�ما لم �كن لهال بیِّناتلا یرغبون في تلقي عقار هیدرو�سي �لورو�ین، نظرا للقد المطلعین تقر��ا، . ولم تتوقع اللجنة وجود ت�این �بیر في الق�م والتفضیلات القيءم�كان�ك�ة، وأن هناك مخاطر لوقوع أحداث ضائرة، �ما �شمل الإسهال، والغث�ان / التهو�ة الإلى بین المرضى عندما یتعلق الأمر بهذا التدخل. -51- الموارد والاعت�ارات الأخرى في الأماكن منخفضة الدخل. الفعل على نطاق واسع، �ما في ذلكعقار�ن غیر مكلفین نسب�ا، وهما متوفران � ، �عد عقارا هیدرو�سي �لورو�ین، و�لورو�ین تفوق وعلى الرغم من ذلك، فقد شعرت اللجنة أن جم�ع المرضى تقر��ا س�ختارون عدم استخدام هیدرو�سي �لورو�ین، أو �لورو�ین �سبب �ون أضراره مام وتحول رف الاهت الم�ادئ التوجیه�ة أثار مخاوف �شأن صلفة قد تكون منخفضة لكل مر�ض، فإن الفر�ق المعني بوضع فوائده. وعلى الرغم من أن التك ، 91 –الكورت�كوستیرو�دات، لدى المرضى الذین �عانون من إصا�ة وخ�مة �عدوى �وفید �ة التي �مكن أن توفر فائدة، �رعاالموارد �عیدا عن أحد جوانب ال وغیر ذلك من تدخلات الرعا�ة الداعمة. المبررات ، أكدت 91 –للمرضى المصابین �عدوى �وفید ،إلى التوص�ة القو�ة المضادة لاستخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین، أو �لورو�ین بیِّناتلدى الانتقال من ال م�كان�ك�ة. �ما أشارت اللجنة التهو�ة الفید �عدم حدوث انخفاض في معدل الوف�ات أو في الحاجة إلى ة، التي ت ال�قین المتوسط ذات درجة بیِّناتاللجنة على ال والإسهال. ولم یتوقع الفر�ق المعني بوضع يءالق التي تشیر إلى الأضرار المحتملة المرت�طة �المعالجة، مع ز�ادة الإصا�ة �الغث�ان / بیِّناتأ�ضا إلى ال حصول على الم�ادئ التوجیه�ة وجود ت�اینات مهمة في ق�م المرضى وتفضیلاتهم، ورأوا أن العوامل الس�اق�ة الأخرى، مثل اعت�ارات الموارد، وفرص ال (.الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال انظرالخدمات، والجدوى، والتأثیر على العدالة الصح�ة لن �غیر من التوص�ة ) الفرع�ة لات المجموعاتتحلی ، ، وذلك بین ال�الغین من مستو�ات مختلفة من وخامة العدوى من �عانون ة للمجموعات الفرع�ة عبر المرضى معلى وجود تأثیر �النس� بیِّناتلم تجد اللجنة أي ولذلك، فإنها لم تقدم أي توص�ة للمجموعات الفرع�ة ف�ما یتعلق بهذا الدواء. و�ع�ارة أخرى، فإن التوص�ة .والك�ار من ال�الغین، وفي ظل جرعات مختلفة صة �عقار هیدرو�سي الجرعات، وجداول الجرعات الخا یق عبر مختلف مستو�ات وخامة العدوى، ولجم�ع الفئات العمر�ة، ولكلالقو�ة تعتبر قابلة للتطب كلورو�ین. ، وخضعوا للمعالجة في أماكن مختلفة )مرضى ستو�ات مختلفة من حیث وخامة العدوى مرضى من جم�ع أنحاء العالم، مصابین �م اربوقد شملت التج من بدا�ة ظهور الأعراض، فإن �حسب الزمن ،غ عن تأثیرات �النس�ة للمجموعات الفرع�ةخارجیون ومرضى داخلیون(: وعلى الرغم من أن التجارب لم تبل ِّ لمرضى �صل إلى یوم واحد في مرفق ل )أي في وقت م�كرلأغراض المعالجة الم�كرة مرضى في وقت م�كر من الإصا�ة �العدوى العدید من التجارب أدرج قاط هذا المتغیر في تجارب المنصات الكبرى. و�أخذ هذه ت یه�ة إلى التحد�ات التي تواجه الالخارجیین(. وأشار أ�ضا الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوج .91 –تنطبق على جم�ع المرضى المصابین �عدوى �وفید بیِّناتالعوامل مجتمعة، فقد شعر أعضاء الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة أن هذه ال للتطبیق ل�ةالقاب �النس�ة للتطبیق ل�ة هذه التوص�ةاب ق�الشواهد أطفالا في هذه التجارب. وعلى ذلك، فإن مض�َّطةال معشَّ اةلم یدرج أي من التجارب ال الفئات السكان�ة الخاصة: س�ستجیبون ، 91 –لاعتقاد �أن الأطفال المصابین �عدوى �وفید یدعوها إلى ا لا یوجد لدى اللجنة سبب هغیر أن نفها عدم ال�قین في الوقت الراهن.�كت ،للأطفال عدم وجود بیِّنات ت�حث �شكل ة ف�ما یتعلق �النساء الحوامل، في ظل�صورة مختلفة للمعالجة �عقار هیدرو�سي �لورو�ین. و�انت هناك اعت�ارات مماثل ى إمكان�ة استجابتهن �شكل مختلف عن غیرهن من الأشخاص ال�الغین. ومعروف غیر أنه لا یوجد أساس منطقي �شیر إل السكان�ة. م�اشر وضع هذه الفئة الرغم من أن عقار هیدرو�سي �لورو�ین �عبر الحاجز المش�مي، وهناك مخاوف من أنه �مكن أن یؤدي إلى حدوث تلف �الش�ك�ة لدى حدیثي الولادة. وعلى ات �أمراض المناعة الذات�ة الجهاز�ة، �الذئ�ة الحمام�ة المجموع�ة، فقد �كون لدى النساء المصا� أن عقار هیدرو�سي �لورو�ین �ستخدم للنساء الحوامل .91 –للتردد في استخدام عقار هیدرو�سي �لورو�ین لمعالجة عدوى �وفید ،غیرهن من المرضى أس�اب أكثر من ل من تأثیر هیدرو�سي ، على أن إضافة عقار أز�ثروما�سین قد عدَّ التلوي الش�كيالتحلیل من واقع بیِّناتلم تكن هناك عقار أز�ثروما�سین:إعطاؤه مع من تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین، ،موات ل، على نحوكلورو�ین �النس�ة لأي من النتائج. وحیث لا توجد ب�انات تجارب تشیر إلى أن عقار أز�ثروما�سین �عد ِّ ،كانوا یتلقون عقار أز�ثروما�سین على نحو متزامنأتنطبق على المرضى، سواء ،�لورو�ین، و�لورو�ینفإن التوص�ة المضادة لاستخدام عقاري هیدرو�سي أم لا. معلومات عمل�ة وقد �عیق .91 – لمعالجة مرضى �وفید ،أو �لورو�ین ،هیدرو�سي �لورو�ینلتوجیه�ة توصیته ضد استخدام عقار قدم الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ ا ومر��ات ،مثل عقار أز�ثروما�سین (،TQ) �یو تي والتي قد تطیل أ�ضا فاصل موجة ،استخدام هیدرو�سي �لورو�ین استخدام أدو�ة أخرى مهمة �حذر شدید. TQالفلورو�ینولونات. و�ن�غي أن یتم استخدام الأدو�ة المتزامنة التي تطیل فاصل موجة -61- أوجه عدم ال�قین الدراسات أنه من غیر المرجح أن تتعرف ،قد شعرت اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ةعرفة أوجه عدم ال�قین المت�ق�ة. و لم 8یرجى مراجعة القسم أو �لورو�ین. ، تستفید من عقار هیدرو�سي �لورو�ین مجموعة فرع�ة من المرضى �مكن أنعلى ل�ة المستقب مقارنة نتائج تأثیر الأدو�ة على السكان ى()جم�ع مستو�ات وخامة العدو 91 –مرضى مصابون �عدوى �وفید الفئة السكان�ة: معتادةالرعا�ة العقار هیدرو�سي �لورو�ین + التدخل: الرعا�ة المعتادة عنصر المقارنة: الإطار الزمني للنت�جة نتائج الدراسة والق�اسات بیِّناتدرجة ال�قین في ال تقدیرات التأثیر المطلق (بیِّنات )جودة ال ملخص نصي م�سط هیدرو�سي �لورو�ین رعا�ة مع�ار�ة وف�ات ال 11.1نس�ة الأرجح�ة: ( 13.1 - 59.0 % 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من أ دراسة 92مر�ضا في 95801 601 0001لكل 611 متوسطة 0001لكل �سبب المخاطر الحدِّ �ة للتحیز ب وعدم الدقة ما لا �قلل هیدرو�سي ر� 0001أكثر لكل 01 الفرق: الوف�ات كلورو�ین من أكثر( 82 –أقل 5 % 59)ف. ث. م�كان�ك�ة التهو�ة ال 2.1نس�ة الأرجح�ة: ( 18.1 – 38.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 5في 9736 501 0001لكل 321 0001لكل متوسطة �سبب المخاطر الحدِّ �ة للتحیز الخطیر من عدم مستوى الو جـ الدقة ر�ما لا �قلل هیدرو�سي كلورو�ین من الحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة 0001أكثر لكل 81الفرق: أكثر( 07 – أقل 61 % 59)ف. ث. تصف�ة الفیروس أ�ام 7 80.1نس�ة الأرجح�ة: ( 87.4 – 52.0% 59)ف. ث. 082استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 4مر�ضا في 384 0001لكل 205 جدا ةمنخفض 0001لكل المستوى الخطیر جدا �سبب د الدقة عدم من ن تأثیر هیدرو�سي �لورو�ی الفیروس غیر ة على تصف� ا مؤ�د تمام 0001أكثر لكل 91الفرق: 433 – أقل 492 %59)ف.ث. أكثر( الإدخال للمستشفى 93.0نس�ة الأرجح�ة: ( 82.1 – 21.0% 59)ف. ث. استنادا إلى الب�انات المستمدة من مر�ضا في دراسة واحدة 564 74 0001لكل 91 0001لكل جدا ةمنخفض خطیر جدا المستوى ال�سبب مستوى المن عدم الدقة و ه ـعدم الم�اشرة خطیر من ال تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین غیر الإدخال للمستشفى على مؤ�د 0001لكل أقل 82الفرق: أكثر( 21 – أقل 14 % 59)ف. ث. التسمم القلبي استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 7مر�ضا في 7823 64 0001لكل 65 0001لكل جدا ةمنخفض �سبب المستوى الخطیر من عدم الدقة ومخاطر التحیز و وعدم الم�اشرة یر هیدرو�سي �لورو�ین تأث 0001أكثر لكل 01الفرق: م القلبي غیر مؤ�د مسعلى الت أكثر( 03 – أكثر 0 % 59)ف. ث. سهال الإ 59.1نس�ة الأرجح�ة: (37.2 – 4.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 6في 979 941 0001لكل 552 ة منخفض 0001لكل �سبب المستوى الخطیر من ز عدم الدقة ومخاطر التحیز هیدرو�سي �لورو�ین قد یز�د مخاطر الإصا�ة من �الإسهال 0001أكثر لكل 601الفرق: 471 –أكثر 84 % 59)ف. ث. أكثر( قيء ال غث�ان / ال 0001لكل 99 47.1نس�ة الأرجح�ة: 161 ة منخفض 0001لكل -71- ( 14.2 – 62.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 7في مر�ضا 9241 0001أكثر لكل 26الفرق: 011 –أكثر 32 % 59)ف. ث. أكثر( �سبب المستوى الخطیر من ح عدم الدقة ومخاطر التحیز هیدرو�سي �لورو�ین قد یز�د من مخاطر الإصا�ة �الغث�ان والقيء هذ�ان ال 95.1نس�ة الأرجح�ة: ( 82.3 – 77.0% 59)ف. ث. 324استنادا إلى ب�انات مستمدة من في دراسة واحدة مر�ضا 26 0001لكل 59 0001لكل جدا ةمنخفض جدا �سبب المستوى الخطیر مستوى المن عدم الدقة و ط عدم الم�اشرة الخطیر من تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین على الإصا�ة �الهذ�ان غیر مؤ�د 0001أكثر لكل 33الفرق: أكثر( 611 – أقل 41 % 59)ف. ث. زمن تحسن الوضع السر�ري المدى: الأقل أفضل �قاس بواسطة: استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 5مر�ضا في 974 0.11 متوسط أ�ام 0.9 متوسط أ�ام جدا ةمنخفض من ر یخط�سبب المستوى ال وعدم الدقة وعدم التحیز ي الم�اشرة تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین على زمن تحسن الوضع السر�ري غیر مؤ�د یوما أقل 0.2متوسط الفرق: أكثر( 1.0 –أقل 0.4 % 59)ف. ث. دخال مدة الإ لمستشفى ل تقاس بواسطة: المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 5مر�ضا في 4355 8.21 متوسط أ�ام 9.21 متوسط أ�ام جدا ةمنخفض طیر من خ المستوى ال�سبب تحیزعدم الدقة وخطر ال ك الجس�م لا هیدرو�سي �لورو�ین قد �كون له تأثیر على مدة لمستشفى دخال لالإ یوما أكثر 1.0متوسط الفرق: أكثر( 0.2 –أقل 9.1 % 59)ف. ث. زمن تصف�ة الفیروس �قاس بواسطة: المدى: الأقل أفضل 044استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 5مر�ضا في 7.9 متوسط أ�ام 6.01 متوسط أ�ام جدا ةمنخفض الجس�م لتحیز �سبب خطر ا عدم الخطیر من مستوى الو ل الدقة تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین على زمن تصف�ة الفیروس غیر مؤ�د یوما أقل 7.0متوسط الفرق: أكثر( 8.4 –أقل 3.4 % 59)ف. ث. الأحداث الضائرة التي �قاف الدواء تؤدي إلى إ 012ب�انات مستمدة من استنادا إلى دراسات 3مر�ضا في أختیروا عشوائ�ا مر�ضا 801اثنان من ، توقفا ار هیدرو�سي �لورو�ینعقلتلقي الضائرة. ولم تأثیرات ال لاج �سبب عن الع في 201ذلك من المرضى الـ �قم أحد ب رعا�ة / غفلا مجموعة التي تلقت علاجاال معتادة جدا ةمنخفض خطیر للغا�ة ال ى مستو ال�سبب م من عدم الدقة تأثیر هیدرو�سي �لورو�ین على وقوع أحداث ضائرة غیر إ�قاف الدواءتؤدي إلى مؤ�د ملاحظات: " ”التضامن“لتجر�ة "م ذراع الشواهد استخد دخل. وقد آثرنا استخدم لأغراض خاصة �الت�الشواهد � ُ مض�َّطة : ذراع دراسة خط الأساس / عنصر المقارنة ( 3مراجعة منهج�ة ) أ السر�ر�ة الخاصة �المنظمة، �ما �عكس الرعا�ة المعتادة عبر البلدان المشار�ة في التجر�ة. . صنفنا تجر�تین �أنهما ینطو�ان على خطر مرتفع للتحیز �سبب ارتفاع أو احتمال ارتفاع مخاطر التحیز في عناصر الانحراف عن التدخل مخاطر التحیز: جس�مة ب % في معدل الوف�ات(.2)انخفاض بنس�ة یتجاوز الفرق الضئیل جدا من حیث الأهم�ة % 59. فاصل الثقة ال�الغ عدم الدقة: خطیرالمقصود. .ة. فواصل الثقة واسعمخاطر التحیز: جس�مة. عدم الدقة: خطیر جـ .ةفواصل الثقة واسع .عدم الدقة: خطیر جدا د .خطیر جدا عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: هـ عدم الدقة: الدراسات قاست التسمم القلبي الخطیر �شكل مختلف. عدم الم�اشرة: خطیر: اة، اكتشاف تفر�قي للتسمم القلبي؛ غیر معمَّ دراسات جس�مة. : التحیز مخاطر و .خطیر لم �ستوف الحجم الأمثل من المعلومات عدم الدقة: خطیر.تظهر نتائج متسقة؛ غیر م�اشرة بیِّنات وف تبددت �سبب التأثیر الكبیر ووجود المخا مخاطر التحیز: جس�مة. ز �بیر. ارتقاء: حجم تأثیر المطلو�ة. جم الأمثل من المعلومات لم �ستوف الح عدم الدقة: خطیر.تظهر نتائج متسقة؛ غیر م�اشرة بیِّنات وف تبددت �سبب التأثیر الكبیر ووجود المخا .جس�مةمخاطر التحیز: ح . ارتقاء. حجم تأثیر �بیرالمطلو�ة. .عدم الدقة: خطیر جداوتعر�ف الهذ�ان لم �كن محددا. ، ي هذه النت�جة لم یتم تجم�عها �شكل منهج عدم الم�اشرة: خطیر. ط .ة فواصل ثقة واسع خطیر. مخاطر التحیز: جس�مة. عدم الدقة. ك .مخاطر التحیز: جس�مة. عدم الدقة. خطیر جدا ل .عدم الدقة: خطیر جدا م .( 3) 0202س�مینیوك وآخرون :المصدر -81- لو�ینافیر/ ر�تونافیر عقار 7.2 قو�ة مضادة توص�ة .91 –لعلاج عدوى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیرنوصي �عدم استخدام عقار هذه التوص�ة على المرضى ممن �عانون من أي مستوى من وخامة العدوى ولأي مدة من الأعراض. تنطبق ملاحظة: الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال الفوائد والأضرار ، النتائج ذات الأهم�ة للمر�ضمن �حّسِ ن ر�تونافیرلو�ینافیر/ على أن عقار الدالة بیِّناتوجدت اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة أن هناك نقصا في ال لتهو�ة الم�كان�ك�ة، انخفاض معدل الوف�ات، والحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة، وزمن تحسن الوضع السر�ري، وغیر ذلك. و�النس�ة لمعدل الوف�ات والحاجة إلى اك جدا. أو منخفضة ،منخفضة هابیِّنات ال�قین في ت درجة�ة للنتائج الأخرى، فقد �ان ال�قین؛ أما �النس متوسطة من حیث درجة بیِّناتفقد استند ذلك إلى الإصا�ة �الإسهال والغث�ان والقيء، وهي من الحصائل المتسقة یز�د من خطر قد لو�ینافیر/ ر�تونافیرأن عقار على ة�قین منخفضت هناك بیِّنات بدرجة و�ان استخدامه مع المرضى المتعا�شین مع فیروس العوز المناعي ال�شري. وقد یز�د الإسهال والقيء من نقص حجم الدم، مشرة التي تق� ِّغیر الم�ا بیِّناتمع ال دة. و�ان هناك تأثیر غیر وانخفاض الضغط الشر�اني، والتعرض لإصا�ة �لو�ة حادة، و�خاصة في الأماكن التي تكون موارد الرعا�ة الصح�ة فیها محدو الإصا�ة الكلو�ة الحادة. روس و مؤ�د �شأن تصف�ة الفی مة / غیر � )سواء مقارنة الإصا�ة الحرجة مقابل الإصا�ة الوخ یر استنادا إلى مستوى وخامة العدوى وأشار تحلیل المجموعات الفرع�ة إلى عدم تعدیل التأث مقابل من تبلغ أعمارهم س�عین عاما أو 07الوخ�مة، أو مقارنة الإصا�ة غیر الوخ�مة مقابل الإصا�ة الحرجة / الوخ�مة(، أو العمر )مقارنة من هم دون الـ ا رسم�ا للمصداق�ة �استخدام أداة الفرع�ة، فإننا لم نجر تقی�م یر ذي دلالة إحصائ�ة على المجموعاتعلى وجود تأث بیِّنات أكثر(. وحیث لم تكن هناك . (NAMECIأ�سمان) بیِّنات ال�قین في ال درجة مر�ضا داخل�ا �عانون 9247�الشواهد، مع تجم�ع ب�انات من مض�َّطة معشَّ اةلس�ع تجارب تلوي ش�كيإلى مراجعة منهج�ة مترا�طة، وتحلیل بیِّناتتستند ال وقد اتفقت اللجنة على أنه (.3، وتبل�غ متنوع �النتائج ذات الأهم�ة للجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة )91 –من مستو�ات وخامة مختلفة لعدوى �وفید الإدخال �النس�ة للإسهال، والغث�ان، ومدة ةمنخفضدرجة �قین لى التهو�ة الم�كان�ك�ة، و �النس�ة لمعدل الوف�ات والحاجة إ ةمتوسطدرجة �قین هناك تكان قد تم خفض وزمن تحسن الوضع السر�ري. و جدا في تقدیرات التأثیر ف�ما یتعلق بتصف�ة الفیروس، والإصا�ة الكلو�ة الحادة، ةمنخفض ، ودرجةللمستشفى الأضرار المهمة(.واسعة، والتي لا تست�عد الفوائد أو مخاطر التحیز وعدم الدقة )فواصل ثقة معظم النتائج �سبب التفضیلات والق�م أن جم�ع المرضى ،أعلاه(، استنتج الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة بیِّناتالقسم الخاص �ال انظرتطبیق الق�م والتفضیلات المتفق علیها )لدى التي تشیر إلى أنه ر�ما لم �كن هناك أي تأثیر على الوف�ات أو على الحاجة بیِّنات، نظرا لللو�ینافیر/ ر�تونافیرلا یرغبون في تلقي عقار قد المطلعین تقر��ا، وقوع أحداث ضائرة، �ما �شمل الإسهال والغث�ان والقيء. ولم تتوقع اللجنة وجود ت�این �بیر في الق�م والتفضیلات إلى تهو�ة م�كان�ك�ة، وأن هناك مخاطر ل .بین المرضى عندما یتعلق الأمر بها التدخل الموارد والاعت�ارات الأخرى ، وأن الدواء متوفر 91 –ل�ست مرتفعة مثل �عض الأدو�ة الاستقصائ�ة الأخرى المستخدمة لعدوى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیرعلى الرغم من أن تكلفة عقار الرعا�ة الصح�ة، فقد أثار الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة مخاوف �شأن تكال�ف الفرص البدیلة، وأهم�ة عدم ومتاح �صفة عامة في غالب�ة أماكن . 91 –ستیرو�دات في حالات الإصا�ة الوخ�مة �عدوى �وفید أو استخدام للكورت�كو ،عن أفضل رعا�ة داعمةدا صرف الاهتمام والموارد �عی -91- المبررات بیِّنات، أكدت اللجنة على ال91 –للمرضى المصابین �عدوى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیرإلى التوص�ة القو�ة المضادة لاستخدام عقار بیِّناتلدى الانتقال من ال بیِّنات �ما أشارت اللجنة أ�ضا إلى ال م�كان�ك�ة.التهو�ة الو في الحاجة إلى فید �عدم حدوث انخفاض في معدل الوف�ات أة التي ت ال�قین المتوسط ذات درجة ال. ولم یتوقع الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة، وجود ت�اینات التي تشیر إلى الأضرار المحتملة المرت�طة �المعالجة، مع ز�ادة الإصا�ة �الغث�ان والإسه التأثیر على العدالة مهمة في ق�م المرضى وتفضیلاتهم، ورأوا أن العوامل الس�اق�ة الأخرى، مثل اعت�ارات الموارد، وفرص الحصول على الخدمات، والجدوى، و . ة لاتخاذ القرار(الداعم بیِّناتال انظرغیر من التوص�ة )الصح�ة، لن ت الفرع�ة تحلیلات المجموعات ن ال�الغین، ، أو بی من مستو�ات مختلفة من وخامة العدوى الفرع�ة عبر المرضى ممن �عانون على وجود تأثیر �النس�ة للمجموعات بیِّناتلم تجد اللجنة أي غ عن تأثیرات على وعلى الرغم من أن التجر�ة لم تبل ِّ الفرع�ة ف�ما یتعلق بهذا الدواء.، فإنها لم تقدم أي توص�ة للمجموعات ولذلك والك�ار من ال�الغین. . وتعد هذه التوص�ة �كر من الإصا�ة �العدوى م ، فإن العدید من التجارب أدرجت مرضى في وقتمن بدا�ة ظهور الأعراض الفرع�ة �حسب الزمن المجموعات ، ولجم�ع الفئات العمر�ة.خامة العدوى یق عبر مختلف مستو�ات و القو�ة قابلة للتطب القابل�ة للتطبیق فإن قابل�ة تطبیق هذه التوص�ة على الأطفال �كتنفها عدم ال�قین ،�الشواهد أطفالا في هذه التجارب. وعلى ذلك مض�َّطة ال معشَّ اةلم یدرج أي من التجارب ال س�ستجیبون �صورة مختلفة للمعالجة 91 –لاعتقاد �أن الأطفال المصابین �عدوى �وفید غیر أنه لا یوجد لدى اللجنة سبب یدعوها إلى افي الوقت الراهن. كل م�اشر وضع هذه الفئة السكان�ة.ت�حث �ش بیِّناتعدم وجود ما یتعلق �النساء الحوامل، في ظلة ف� . و�انت هناك اعت�ارات مماثللو�ینافیر/ ر�تونافیر�عقار لا یوجد أساس منطقي �شیر إلى امكان�ة استجابتهن �شكل مختلف عن غیرهن من الأشخاص ال�الغین. و�النس�ة للمرضى الذین �ستخدمون عقار ،غیر أنه . 91 –�وفید العوز المناعي ال�شري، فین�غي استمرار تعاطیهم هذا الدواء أثناء تلقیهم للرعا�ة ف�ما �ختص �عدوى �سبب العدوى �فیروس لو�ینافیر/ ر�تونافیر أوجه عدم ال�قین الدراسات تتعرف لمعرفة أوجه عدم ال�قین المت�ق�ة. لقد شعرت اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة أنه من غیر المرجح أن 8یرجى مراجعة القسم . ر�تونافیرلو�ینافیر/ تستفید من عقار مجموعات فرع�ة من المرضى �مكن أن على المستقبل�ة اعت�ارات إضاف�ة لو�ینافیر/ عقار من تلك العدوى، فإن استخدام ، أو لم �عالجوالدیهم �عدوى فیروس العوز المناعي ال�شري �النس�ة للمرضى الذین لم تشخص حالات الإصا�ة م الواسع النطاق لعقار وحده قد �عزز من مقاومة فیروس العوز المناعي ال�شري لعقاقیر مهمة من مضادات الفیروسات القهقر�ة. �ما أن الاستخدا ر�تونافیر المناعي قد �فضي إلى حدوث نقص في هذا الدواء الذي �ستخدم في معالجة المصابین �فیروس العوز ،91 –لمعالجة عدوى �وفید لو�ینافیر/ ر�تونافیر ال�شري. -02- مقارنة نتائج تأثیر الأدو�ة على السكان ( )جم�ع مستو�ات وخامة العدوى 91 –الفئة السكان�ة: مرضى مصابون �عدوى �وفید ر�تونافیر + الرعا�ة المعتادة /التدخل: عقار لو�ینافیر عنصر المقارنة: الرعا�ة المعتادة الإطار الزمني للنت�جة الدراسة والق�اسات نتائج تقدیرات التأثیر المطلق ملخص نصي م�سط بیِّناتال�قین في ال درجة لو�ینافیر/ ر�تونافیر رعا�ة مع�ار�ة وف�ات ال 0.1نس�ة الأرجح�ة: (2.1 – 28.0% 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من أ اتدراس 4مر�ضا في 1608 601 0001لكل 601 ة متوسط 0001لكل �سبب المخاطر الحد�ة للتحیز ب وعدم الدقة / ر�ما ل�س لعقار لو�ینافیر ر�تونافیر تأثیر على معدل : الوف�ات 0001لكل أقل 0 الفرق أكثر( 91 – أقل 71 % 59)ف. ث. م�كان�ك�ة التهو�ة ال 61.1نس�ة الأرجح�ة: ( 63.1 – 89.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 3في 9757 501 0001لكل 021 ة متوسط 0001لكل �سبب المخاطر الحدِّ �ة للتحیز ج ـوعدم الدقة / لو�ینافیر لل�ما لا �قر ر�تونافیر من الحاجة إلى : التهو�ة الم�كان�ك�ة 0001أكثر لكل 51الفرق أكثر( 33 –أقل 2 % 59)ف. ث. تصف�ة الفیروس أ�ام 7 53.0نس�ة الأرجح�ة: ( 79.1 – 40.0% 59)ف. ث. 171استنادا إلى ب�انات مستمدة من تین مر�ضا في دراس 384 0001لكل 642 جدا ةمنخفض 0001لكل خطیر جداالمستوى ال�سبب د عدم الدقةمن لو�ینافیر/ ر�تونافیرتأثیر على تصف�ة الفیروس غیر ا مؤ�د تمام 0001لكل أقل 732الفرق: 561 – أقل 744 %59)ف.ث. أكثر( حادة إصا�ة �لو�ة 952استنادا إلى ب�انات مستمدة من مر�ضا في دراستین 54 0001لكل 52 0001لكل جدا ةمنخفض المخاطر الجس�مة �سبب خطیر جدا المستوى للتحیز وال ه ـعدم الدقة من ر�تونافیرلو�ینافیر/ تأثیر الإصا�ة الكلو�ة الحادة على : غیر مؤ�د 0001لكل أقل 02الفرق أكثر( 02 – أقل 07 % 59)ف. ث. سهال الإ 82.4نس�ة الأرجح�ة: ( 81.9 – 99.1% 59)ف. ث. 073استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 4في مر�ضا 76 0001لكل 532 ة منخفض 0001لكل المخاطر الجس�مة �سبب و للتحیز وعدم الدقة ر�تونافیر /قد یز�د لو�ینافیر من مخاطر الإصا�ة �الإسهال 0001أكثر لكل 861الفرق: 033 –أكثر 85 % 59)ف. ث. أكثر( قيء الغث�ان / ال 073استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 4في مر�ضا 71 0001لكل 771 ة منخفض 0001لكل المخاطر الجس�مة �سبب ز للتحیز وعدم الدقة ر�تونافیر /قد یز�د لو�ینافیر من مخاطر الإصا�ة �الغث�ان القيء / 0001أكثر لكل 061الفرق: 012 –أكثر 001 % 59)ف. ث. أكثر( زمن تحسن الوضع السر�ري �قاس بواسطة: المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة واحدة مر�ضا في 991 0.11 متوسط أ�ام 0.01 ةمنخفض متوسط أ�ام للتحیز �سبب المستوى الخطیر عدم والمستوى الخطیر جدا من ح الدقة ر�تونافیر / تأثیر لو�ینافیر حسن الوضع ت على زمن : السر�ري غیر مؤ�د تماما یوما أقل 1.0متوسط الفرق أكثر( 2.3 –أقل 1.4 % 59)ف. ث. الإدخال مدة للمستشفى تقاس بواسطة: المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراستین مر�ضا في 9325 8.21 متوسط أ�ام 5.21 متوسط أ�ام ةمنخفض المستوى الخطیر من �سبب عدم الدقة والمخاطر الجس�مة ط للتحیز / لا �كون لعقار لو�ینافیرقد ر�تونافیر تأثیر على مدة : الإدخال للمستشفى أقل یوما 3.0متوسط الفرق (أعلى 52 –أقل 0.3% 59)ف. ث. -12- ملاحظات: " ”التضامن“م ذراع الشواهد لتجر�ة "استخد آثرنا اراض خاصة �التدخل. وقد ستخدم لأغ�الشواهد � ُ مض�َّطة ذراع دراسة خط الأساس / عنصر المقارنة:( 3مراجعة منهج�ة ) أ السر�ر�ة الخاصة �المنظمة، �ما �عكس الرعا�ة المعتادة عبر البلدان المشار�ة في التجر�ة. �سبب ارتفاع أو احتمال ارتفاع مخاطر التحیز في عناصر الانحراف عن ، صنفنا تجر�تین �أنهما ینطو�ان على خطر مرتفع للتحیز جس�مة. ل�ست مخاطر التحیز: ب % في معدل الوف�ات(.2الأهم�ة )انخفاض بنس�ة ضئیل جدا من حیثالفرق ال % یتجاوز 59فاصل الثقة ال�الغ عدم الدقة: خطیر. التدخل المقصود. .واسعة فواصل ثقة . : خطیرعدم الدقة جـ .واسعةفواصل ثقة .عدم الدقة: خطیر جدا د .عدم الدقة: خطیر جدا . ة مخاطر التحیز: جس�م هـ ؛تظهر نتائج متسقة م�اشرة غیر بیِّناتوف تبددت �سبب التأثیر الكبیر ووجود المخا جس�مة. یز: حمخاطر الت و . ارتقاء: حجم تأثیر �بیرعدد قلیل من المرضى ومن الأحداث؛ عدم الدقة: خطیر. .تظهر نتائج متسقة غیر م�اشرة بیِّناتوف تبددت �سبب التأثیر الكبیر ووجود المخا .ة مخاطر التحیز: جس�م ز . ارتقاء: حجم تأثیر �بیرعدد قلیل من المرضى ومن الأحداث؛ عدم الدقة: خطیر. .عدم الدقة: خطیر جدا . ةمخاطر التحیز: جس�م ح .فواصل ثقة واسعة عدم الدقة: خطیر: . ة: جس�م مخاطر التحیز ط .( 3) 0202س�مینیوك وآخرون :المصدر ( 0202تشر�ن الثاني / نوفمبر 02عقار ر�مد�س�فیر )نشر في 7.3 . 91 –�وفید تناول الإصدار الثاني من الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة لمنظمة الصحة العالم�ة، استخدام عقار ر�مد�س�فیر لمعالجة المرضى المصابین �عدوى المعالجة یها عن نتائج ، التي ُأبلغ ف0202تو�ر تشر�ن الأول / أك 51" السر�ر�ة للمنظمة، في ” التضامن“وجاء ذلك في أعقاب نشر الط�عة الأول�ة لتجر�ة " (. وقد ظل دور هذه الأدو�ة في الممارسة 1) 91 – ر�تونافیر لمرضى داخلیین مصابین �عدوى �وفید / نافیر�ی و یدرو�سي �لورو�ین، ول�عقار ر�مد�س�فیر، وه عشوائ�ا مختار�ن مر�ضا 66211" السر�ر�ة للمنظمة ” التضامن“محدودة من التجارب السا�قة. وتض�ف تجر�ة " بیِّناتالطب�ة غیر مؤ�د، في ظل وجود 1336ر�تونافیر، و /�خضعون للعلاج �عقار لو�ینافیر ،1141یتلقون عقار هیدرو�سي �لورو�ین، و 459مر�ضا یتلقون عقار ر�مد�س�فیر، و 0752) (. 2، 1) العمل�ة من جوانب الممارسةالتجر�ة و�حتمل أن تغیر ،یتلقون الرعا�ة المعتادة( التوص�ات التي تنشر الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة، التا�ع للمنظمة، في إعداد توص�ات جدیرة �الثقة، �شأن عقار ر�مد�س�فیر، أعقبتها وقد شرع للأدونیزون، أحادي مد�س�فیر دواء مساعد مستجد مضاهئر� عقار، في التحدیث الثالث. و لو�ینافیر/ ر�تونافیرالآن عن عقاري هیدرو�سي �لورو�ین و مضاد لعدید نشاط لعقار ر�مد�س�فیرالفوسفورامیدات، یتم استقلا�ه إلى شكل ثلاثي الفوسفات النشط الذي یث�ط تخلیق الحمض النووي الر�بي الفیروسي. و ن البلدان، ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي. و�ستخدم عقار ر�مد�س�فیر على نطاق واسع في �ثیر م2 –سارس –فیروس �ورونا الفیروسات �ما فیها (.81، 71) 91 –أو الحرجة من عدوى �وفید �استخدامه مع مرضى الحالات الوخ�مة توصي عدیدة في ظل م�ادئ توجیه�ة بیِّنات ال �الشواهد الخاصة �المعالجات الدوائ�ة لمرضى مض�َّطةال معشَّ اةللتجارب ال التحلیل التلوي الش�كيتحدیث ،ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ةطلبت اللجنة المعن� ، واخت�ار تقدیرات مخاطر خط من حیث الأهم�ة النتائج ا في التوص�ات. و�ان تصن�ف ، استنادا إلى الأسئلة السر�ر�ة المهمة التي یتعین تناوله91 –كوفید . 5قسم والاعت�ارات ذات الصلة �الق�م والتفضیلات، مماثلة لما تم عرضه في ال ،الأساس �كي تقدیرات نسب�ة للتأثیر ف�ما یتعلق �النتائج ذات الأهم�ة �النس�ة (، قدم التقر�ر التلوي الش12 – 91، 2مشار�ا ) 3337تجارب ضمت 4واستنادا إلى أطفالا أو مراهقین ممن هم دون التاسعة عشرة من العمر. حظة، أن أ�ا من الدراسات المدرجة لم تشمل(. ومن الجدیر �الملا4للمر�ض )الجدول -22- التي تم الاسترشاد بها لوضع التوص�ات الخاصة �عقار ر�مد�س�فیر ملخص للتجارب وخصائصها 4ول الجد القطر العدد الدراسة متوسط العمر )سنوات( مستوى وخامة العدوى )�حسب معاییر المنظمة( % من التهو�ة الم�كان�ك�ة ال�اضعة )عند خط الأساس( النتائج المعالجات )الجرعة والمدة( )تجر�ة علاج�ة لب�جی تك�ف�ة لعدوى �وفید (1 – 91 – 3601 الولا�ات المتحدة، أورو�ا، آس�ا 9.85 %(3.11غیر وخ�م ) %(7.88) أ وخ�م % 1.44 ر�مد�س�فیر �الحقن الور�دي 01ملغم / یوم�ا لمدة 001) أ�ام( الوف�ات - الأحداث الضائرة - زمن تحسن الوضع السر�ري - سبینر )معتدل * �س�ط( 695 الولا�ات المتحدة، أورو�ا، آس�ا % 0 %(001غیر وخ�م ) 85 – 65 ر�مد�س�فیر �الحقن الور�دي ، ثم 1ملغم في یوم 002) 9أ�ام أو 4ملغم لمدة 001 أ�ام( الوف�ات - السر�ري زمن تحسن الوضع - الإدخال للمستشفى مدة - التهو�ة الم�كان�ك�ة - الأحداث الضائرة - جم�ع أنحاء 1545 (” التضامن“�ان ) العالم % 53 05> 07 – 05 % 74 % 81 07< %(42غیر وخ�م ) %(76) بوخ�م %(9حرج ) % 9.8 ر�مد�س�فیر �الحقن الور�دي ، ثم 1ملغم في یوم 002) إلى یوم 2ملغم من یوم 001 (01 الوف�ات - التهو�ة الم�كان�ك�ة - % 1.61 %(001) جـوخ�م 56 الصین 732 وانغ ر�مد�س�فیر �الحقن الور�دي 01ملغم / یوم�ا لمدة 001) أ�ام( الوف�ات - التهو�ة الم�كان�ك�ة - الأحداث الضائرة - تصف�ة الفیروس - الإدخال للمستشفى مدة - مدة التهو�ة - زمن تحسن الوضع السر�ري - % في جو 49عرَّف المستوى الوخ�م �مستوى تش�ع أكسجیني للدم �قل عن � أ تستند المعاییر الخاصة �الوخامة إلى تعر�فات المنظمة، ما لم یذ�ر خلاف ذلك: ملاحظات: �مستوى تش�ع أكسجیني للدم �قل عن ـ عرف المستوى الوخ�م� جـ�احت�اجه إلى دعم �الأكسجین؛ عرف المستوى الوخ�م � ب ؛ نفس / دق�قة 42معدل تنفسي یز�د على أوالغرفة، % في جو الغرفة 49 .الغفل / الرعا�ة المعتادة إلى ذراع الدراسة الخاص �العلاج الحالات المعتدلة ال�س�طة في التحلیل، حیث لم تخضع الإصا�ة المعتدلة ال�س�طةلم یتم إدراج سوى حالات * الفرع�ة تحلیل المجموعات ة غیر )الإصا� ل ��ار السن(؛ ومستوى وخامة العدوى تحلیلات �حسب العمر )الأطفال مقابل ال�الغین مقاب ،بوضع الم�ادئ التوجیه�ة ةالمعن� طلبت اللجنة (، التوص�ات؟هذه تنطبق من على: 6في القسم "الفرع�ة "المجموعات انظر – 91 –�عدوى �وفید الوخ�مة، مقابل الإصا�ة الحرجة الوخ�مة مقابل الإصا�ة ة أخرى �حتمل مجموعات فرع� الم�ادئ التوجیه�ةأ�ام(. وقد ناقش الفر�ق المعني بوضع 5أ�ام مقابل المدة التي تتجاوز 5ومدة العلاج �عقار ر�مد�س�فیر ) ، رغم إدراك كوستیرو�دات( )و�خاصة الكروت� دو�ة المتزامنة الزمن من بدا�ة ظهور الأعراض حتى البدء في تلقي العلاج، والأها من بین أن تكون محل اهتمام، ت اللجنة أن الرعا�ة المعتادة قد النس�ة لهذه النقطة الأخیرة، أقر و� على الب�انات الفرد�ة للمشار�ین. أن هذه التحلیلات لن تكون ممكنة دون الحصولالفر�ق معشَّ اة وقت. غیر أنه، و�النظر إلى أن جم�ع الب�انات تأتي من تجارب مرور ال�مكن أن تكون تطورت مع تكون متفاوتة ف�ما بین المراكز، والمناطق، و ، سواء بین مرضى الدراسة الذین �ُختارون عشوائ�ا ین�غي موازنته ،�الشواهد، فإن استخدام هذه التدخلات المشتر�ة التي تشكل الرعا�ة المعتادة مض�َّطة الرعا�ة المعتادة.الخاصة � دراسات الأو لأذرع ،التدخلخاصة � اللأغراض ل ي، إن �ان موجودا، ذال ،تعدیل التأثیرمدى إمكان�ة ، تحلیلات للمجموعات الفرع�ة �غرض تقی�م التحلیل التلوي الش�كيواستجا�ة لطلب اللجنة، أجرى فر�ق ا ة، �ان إجراء تحلیل للمجموعات الفرع�ة ممكن مدرج انات المتوفرة من التجارب الومن واقع الب� .لمجموعات الفرع�ة�مكن أن �جیز وضع توص�ات منفردة ل والنتائج الخاصة �الوف�ات. وتم إجراء هذا التحلیل الخاص �المجموعات الفرع�ة �استخدام التحلیل المتكرر للتأثیرات فقط �النس�ة لمستوى وخامة العدوى الدراسة اممستخد ،ن انحدارا تلو�اوالذي تضمَّ أ�ضا إجراء تحلیل بیز�ني خاص، �ما تم .العشوائ�ة، استنادا إلى تعر�فات المنظمة الثلاثة لحالات الوخامة -32- في وقت مقارنة بین مجموعتین فرعیتین لكن �مكنه فقط الو ، أكثر دقةعلى نحو لاختلافات داخل الدراسةامیزة تعلیل النهج الأخیر كتأثیر عشوائي. ولهذا (51لتقی�م مصداق�ة حصائل المجموعات الفرع�ة ) (NAMECI) یتضمن أداة أ�سمانواحد. واستخدمت اللجنة إطارا محددا سلفا المجلة ، و�ذلك في �إصدار ثان للم�ادئ التوجیه�ة الح�ة للمنظمة 0202تشر�ن الثاني / نوفمبر 02شرت التوص�ة الخاصة �عقار ر�مد�س�فیر في ن ُ 5ي تغییرات �النس�ة للتوص�ة الخاصة �عقار ر�مد�س�فیر في هذا الإصدار الثالث للم�ادئ التوجیه�ة. و�رجى مراجعة القسم . ولم تجر أالطب�ة البر�طان�ة لمنظمة. " السر�ر�ة ل”التضامن “هذه التوص�ة، التي استحثتها المنظمة �فعل تجر�ة "التي ُطلبت للاسترشاد بها من أجل بیِّناتللاطلاع على ملخص ال ، �صرف النظر عن مستوى وخامة المرض. 91 –ن �عدوى �وفید ون المصابو ی المرضى الداخل توص�ة مضادة مشروطة .لى الرعا�ة المعتادةنحن نقترح عدم إعطاء عقار ر�مد�س�فیر �إضافة إ الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال الفوائد والأضرار على أن عقار ر�مد�س�فیر حسَّ ن من النتائج ذات الأهم�ة للمرضى، �الحد من معدل دالة ال بیِّناتال بوضع الم�ادئ التوجیه�ة غ�اب تبین للجنة المعن�ة ذات الصلة بهذه النتائج، بیِّناتوالحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة، وزمن تحسن الوضع السر�ري، وغیر ذلك. غیر أن انخفاض درجة ال�قین في ال ،الوف�ات .ت الأهم�ة للمرضىلفعل النتائج ذاتؤ�د أنه �حسن �ا�اف�ة بیِّنات عدم وجود عدم فاعل�ة عقار ر�مد�س�فیر، بل �الأحرى،یثبت ولاس�ما معدل الوف�ات، لا الت�قظ الصیدلاني، �سبب ن الحاجة ماثلة إلى مز�د منة جراء هذه التجارب. ومع ذلك فإ�ادة مخاطر وقوع أحداث ضائرة خطیر على ز بیِّناتولم تكن هناك التجارب النادرة الوقوع، حتى في �بر�ات لأحداثإمكان�ة تفو�ت ا�ذلك �سبب ، و التبل�غ عنها �القدر الكافي عادة لا �جرى ن الأحداث الضائرة الخطیرةحق�قة أ �الشواهد. مض�َّطةال معشَّ اةال الحرجة، و�مكن أن أن المعالجة �عقار ر�مد�س�فیر �مكن أن تؤدي إلى ز�ادة معدل الوف�ات بین مرضى الحالات ،فرع�ة لمجموعات أجري وأوضح تحلیل للمجموعة ة �عدم �فا�ة المصداق�ة إجمالا لهذا التأثیر غیر الوخ�مة والوخ�مة من العدوى. وقد قضت اللجن �حد من معدل الوف�ات بین مرضى الحالات درجة (. وساهم أ�ضا في الخلوص إلى هذا الحكم، NAMECI)تم التقی�م �استخدام أداة أ�سمان للمجموعات الفرع�ة خاصة ص�اتوضع تو ، لإجازة الفرع�ة ة في في الدراسات المدرجر�مد�س�فیر، مدفوعة �مخاطر التحیز، والقیود الخاصة �عدم الدقة المتعلقة �فوائد وأضرار عقار بیِّناتال�قین المنخفضة �شكل عام لل هذه التجارب. منخفض درجة ال�قین في البیِّنات مر�ضا داخل�ا �عانون 3337�الشواهد، مع تجم�ع ب�انات من مض�َّطة معشَّ اةلأر�ع تجارب تحلیل تلوي ش�كي إلى مراجعة منهج�ة مترا�طة، و بیِّناتتستند ال تفقت اللجنة على أنه (. وا3ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة )، وتبل�غ متنوع �النتائج ذات الأهم�ة للجنة المعن� 91 –من مستو�ات وخامة مختلفة لعدوى �وفید جم�ع الفوائد والأضرار، مدفوعة في الغالب �ما �شمل ،في تقدیرات التأثیر �النس�ة لجم�ع النتائج ذات الأهم�ة للمرضى ةمنخفض درجة �قینهناك تكان المتعلقة بتصف�ة بیِّنات�مخاطر التحیز وعدم الدقة )فواصل ثقة واسعة لا تست�عد الفوائد أو الأضرار المهمة(. و�انت درجة ال�قین منخفضة جدا في ال والهذ�ان. ،الفیروس �بیر متوقع أو عدم �قین ت�این التفضیلات والق�م القسم الخاص �التقی�مات أعلاه(، استنتج الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة أن غالب�ة المرضى انظرلدى تطبیق الق�م والتفضیلات المتفق علیها ) وغیر ذلك من ،ف�ما یتعلق بتأثیره على معدل الوف�ات ، التي خلفَّت درجة عال�ة من عدم ال�قین بیِّناتر�مد�س�فیر نظرا للسوف یترددون في استخدام عقار ست�قى ضئیلة، و فإنها ستكون ، أصلا أي تأثیرات مفیدة لعقار ر�مد�س�فیر، إن وجدتمن حیث أن �ة. و�ان ذلك صح�حا �شكل خاص، ج ذات الأولو النتائ خصائیون سر�ر�ون ضى و�تتفاوت، وأنه س�كون هناك مر أضرار مهمة. وأقرت اللجنة، مع ذلك، �أن الق�م والتفضیلات �مكن أن الإمكان�ة قائمة لحدوث لم تست�عد امكان�ة وجود فوائد له. بیِّناتن الستخدام هذا العقار في ضوء حق�قة �و رون اث ِؤ ْی ُ -42- قضا�ا محتملة لم یتم تقصیها قضا�ا مهمة أو خرى الأعت�ارات الاموارد و ال لعقار �النس�ة حال�ا ذات درجة �قین مرتفعة من الفوائد المهمة عن ما هو متوفر بیِّناتیتطلب أي علاج مستحدث، �شكل نمطي، أن �كون مدعوما ب وفي ظل غ�اب هذه المعلومات، فقد أثار الفر�ق المعني بوضع لقاء التكال�ف. یتهل فعالر�مد�س�فیر، و�فضل أن تكون مدعومة، �لما أمكن، بتحلیل حو تیرو�دات سا�ة داعمة، أو استخدام الكورت�كو الم�ادئ التوجیه�ة مخاوف �شأن تكال�ف الفرص البدیلة، وأهم�ة عدم صرف الاهتمام والموارد �عیدا عن أفضل رع إلا عن طر�ق الحقن الور�دي، وأن توافره على الصعید العالمي ر�مد�س�فیر لا �عطىلوحظ أن عقار . وقد 91 –ة عدوى �وفید في حالات الإصا�ة الوخ�م في الوقت الراهن محدود. المبررات التي بیِّنات، أكدت اللجنة على ال 91 –استخدام عقار ر�مد�س�فیر للمرضى المصابین �عدوى �وفید إلى التوص�ة المشروطة ضد بیِّناتلدى الانتقال من ال ، ىعدم وجود تأثیر على معدل الوف�ات، أو الحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة، أو التعافي من الأعراض وغیرها من النتائج ذات الأهم�ة للمرض احتمال تشیر إلى �ما أشارت اللجنة أ�ضا إلى الت�این المتوقع في ق�م المرضى وتفضیلاتهم، وغیر ذلك من العوامل الس�اق�ة، مثل منخفضة. و�ن �انت ذات درجة �قین الداعمة لاتخاذ القرار(. بیِّناتال انظرالاعت�ارات الخاصة �الموارد، وفرص الحصول على الخدمات، والجدوى، والتأثیر على العدالة الصح�ة ) عقار ر�مد�س�فیر عد�م لم تثبت أن بیِّناتذات الصلة بهذه النتائج، أن ال بیِّناتذلك، أن اللجنة استنتجت، في ضوء درجة ال�قین المنخفضة للوالأهم من �النظر، �صفة خاصة، إلى و حال�ا تشیر إلى أنه �حّسِ ن فعل�ا من النتائج ذات الأهم�ة للمرضى.تستند إلى ب�انات متوفرة بیِّنات�الأحرى، لا توجد الفائدة، بل تخذ مع أي دواء جدید، فقد شعرت اللجنة أن ی ُین�غي أن مع النهج الذي ااقهمرت�طة �عقار ر�مد�س�فیر، رغم اتسالتكال�ف والآثار المترت�ة على الموارد ال بیِّنات نة على نجاعته، وهو الأمر الذي لم یتم إث�اته من واقع الب�انات المتاحة. وأشارت اللجنة إلى أنه لم تكن هناك المسؤول�ة ین�غي أن تتمثل في إظهار البی ِّ على الأقل من بین المرضى المدرجین في التجارب. عقار ر�مد�س�فیر؛ى الذین یتلقون على ازد�اد مخاطر وقوع أحداث ضائرة خطیرة بین المرضتدل و�ت �مكن تفئرة الخطیرة �الشكل المطلوب، �ما الإبلاغ عن وقوع الأحداث الضا ني لتأكید ذلك، حیث لا یتم عادةالت�قظ الصیدلاإلى مز�د من والحاجة ماثلة �الشواهد. مض�َّطةال معشَّ اةالتجارب ال الأحداث النادرة، حتى في �بر�ات الفرع�ة المجموعات تحلیل �شیر إلى ز�ادة محتملة للعدوى، الذي المرضى الذین �عانون من مستو�ات وخامة مختلفةجم�ع الفرع�ة عبر التأثیر المحتمل للمجموعات نا�ةت اللجنة �عسر د انخفاض ممكن في معدل الوف�ات بین مرضى الحالات غیر الوخ�مة، والوخ�مة. ولأغراض خاصة بهذا �لى في معدل الوف�ات بین مرضى الحالات الحرجة، و �اضعة أو غیر �اضعة؛ وتعر�ف حالات الإصا�ة الوخ�مة �أنها تلك التي تحتاج إلى تهو�ة لتحلیل، تم تعر�ف حالات الإصا�ة الحرجة �أنها تلك الحالاتا الحالات الأخرى. التي تحتاج علاجا �الأكسجین )لكن لا تستوفي المعاییر الخاصة �الحالات الحرجة(؛ وتعر�ف حالات الإصا�ة غیر الوخ�مة �أنها جم�ع ، أو حرجة �حسب ”التضامن “تهم �أنها إما وخ�مة �حسب تجر�ة ل المرضى الذین تتطلب حالاتهم ُقن�َّة أنف�ة ذات جر�ان سر�ع، نس�ة قلیلة، ووصفت حالاومثَّ راسة، عبر مختلف مستو�ات الفرع�ة داخل الد المجموعاتر�ز التحلیل على مقارنات (. وقد ت91، 2) 1 – 91 –التجر�ة العلاج�ة التك�ف�ة لعدوى �وفید ج سوى مرضى الحالات غیر الوخ�مة در ِالفرع�ة، حیث إنها لم ت ُ عتدلة ال�س�طة، في تحلیل المجموعاتولذلك، لم �كن ممكنا إدراج تجر�ة الحالات الم الوخامة. اممستخد ،والتحلیل البیزني الخاص الذي تضمن الانحدار التلوي ،تأثیرات العشوائ�ة. وراجعت اللجنة نتائج �ل من التحلیل التكراري لل91 –لعدوى �وفید الدراسة �تأثیر عشوائي. م الاختلافات في معدل الوف�ات �حسب الفرع�ة الذي �ق� ِّ فا�ة المصداق�ة في تحلیل المجموعات�عدم � ،وقد قضى الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة تجاه مفترض عدم وجود ا ،الفرع�ة. ومن بین العوامل المهمة التي أثرت على هذا القرار وضع توص�ات خاصة للمجموعات�جیز صا�ة، لمستوى وخامة الإ جودها على الفرع�ة، أو عدم و ا�قا لحصائل المجموعاتالداعمة الموجودة س بیِّناتالفرع�ة من قبل ال�احثین القائمین �التجر�ة، وقلة ال مس�قا لتأثیر المجموعات جة ال�قین الإطلاق، ونقاط القطع التعسف�ة نسب�ا المستخدمة في فحص المجموعات الفرع�ة ذات الأهم�ة. وقد ساهم في الخلوص إلى هذا الحكم أ�ضا، در لدقة. وشددت اللجنة على حق�قة أنه مخاطر التحیز، والقیود الخاصة �عدم اة � مدفوعالمتعلقة �فوائد وأضرار عقار ر�مد�س�فیر، بیِّناتالمنخفضة �شكل عام لل -52- �الشواهد التي مض�َّطةال معشَّ اةالمشروطة المضادة لاستخدام عقار ر�مد�س�فیر، فإنها تدعم إدراج مز�د من المشار�ین في التجارب ال على الرغم من التوص�ة الخاصة �مجموعات فرع�ة محددة من المرضى. بیِّناتمن أجل توفیر درجة �قین أعلى لل م هذا الدواء، ولاس�ماتق� ِّ ر أنه لم تكن هناك غی مل الأطفال والأشخاص الأكبر عمرا.و�ان للجنة طل�ات مس�قة لإجراء تحلیلات لمجموعات فرع�ة مهمة أخرى من المرضى، �ما �ش وعلى الرغم �الشواهد الخاصعة للدراسة، أطفالا فیها. مض�َّطةال معشَّ اةلم یدرج أي من التجارب الید. �ما هذه المجموعات على وجه التحد ب�انات للتعاطي مع ب�انات عن من أن الأشخاص الأكبر عمرا �انوا مدرجین في تلك التجارب، فلم یتم التبل�غ عن النتائج الخاصة بهم على نحو منفصل. �ذلك، لم تكن هناك وفي ضوء ذلك، فإن قابل�ة تطبیق هذه التوص�ة على الأطفال، ت�قى غیر مؤ�دة في للأطفال.ب�انات خاصة �مأمون�ة عقار ر�مد�س�فیر رائك الدوائ�ة أو الح الوقت الراهن. معلومات عمل�ة –المصابین �عدوى �وفید الداخلیین المرضىم الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة بتوص�ة مشروطة مضادة لاستخدام عقار ر�مد�س�فیر لمعالجة قدَّ ت َ منع استعماله لمرضى الاختلال الكبدي ]الذین �كون مستوى ناقلة أمین الألانین. و�ذا �ان إعطاء هذا الدواء محل نظر واعت�ار، فتجدر الملاحظة أنه � ُ91 > لدیهم )الذین �كون المعدل التقدیري للترش�ح من الكبیب�ات الكلو�ة عند الخط القاعدي( أو مرضى الاختلال الكلوي من المستوى الطب�عي مرات 5< لدیهم فره محدود نسب�ا. امل / دق�قة(. وحتى الآن، فإن هذا الدواء �عطى فقط عن طر�ق الحقن الور�دي، �ما أن تو 03 مقارنة تأثیر الدواء على السكان )جم�ع مستو�ات الوخامة( 91 –مرضى مصابون �عدوى �وفید الفئة السكان�ة: ر�مد�س�فیر + الرعا�ة المعتادة عقار التدخل: الرعا�ة المعتادة عنصر المقارنة: -62- الإطار الزمني للنت�جة نتائج الدراسة والق�اسات بیِّناتدرجة ال�قین في ال تقدیرات التأثیر المطلق (بیِّنات )جودة ال م�سط ملخص نصي ر�مد�س�فیر رعا�ة مع�ار�ة في غضون وف�اتال یوما 82 9.0نس�ة الأرجح�ة: (21.1 – 7.0% 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من أ دراسات 4مر�ضا في 3337 601 0001لكل 69 0001لكل منخفضة الجس�مة �سبب المخاطر المستوى الخطیر من للتحیز و ب عدم الدقة �مكن أن �كون لعقار ر�مد�س�فیر تأثیر ضئیل، أو لا تأثیر على الإطلاق على معدل الوف�ات 0001أقل لكل 01 الفرق: أكثر( 11 – أقل 92 % 59)ف. ث. م�كان�ك�ة التهو�ة ال 98.0نس�ة الأرجح�ة: ( 30.1 – 67.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من ج ـ دراسات 4في 9456 501 0001لكل 59 0001لكل منخفضة الجس�مة �سبب المخاطر والمستوى الخطیر من للتحیز د عدم الدقة �مكن أن �كون لعقار ر�مد�س�فیر تأثیر ضئیل أو لا یر على الإطلاق على تأث م�كان�ك�ة الحاجة إلى تهو�ة 0001لكل أقل 01الفرق: أكثر( 3 – أقل 32 % 59)ف. ث. ضائرة الحداث الأ تؤدي التي خطیرة ال �قاف الدواء إلى إ 0.1نس�ة الأرجح�ة: ( 38.3 – 73.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من ه ـدراسات 3مر�ضا في 4981 51 0001لكل 51 ةمنخفض 0001لكل المستوى الخطیر جدا �سبب و من عدم الدقة �مكن أن �كون لعقار ل أو لا ر�مد�س�فیر تأثیر ضئی تأثیر على الإطلاق على خطیرة وقوع أحداث ضائرة تؤدي إلى إ�قاف الدواء 0001أقل لكل 0الفرق: أكثر( 04 –أقل 9 %59)ف.ث. تصف�ة الفیروس أ�ام 7 60.1نس�ة الأرجح�ة: ( 65.71 – 60.0% 59)ف. ث. 691استنادا إلى ب�انات مستمدة من ز ة واحدة مر�ضا في دراس 384 0001لكل 894 جدا ةمنخفض 0001لكل المستوى الخطیر جدا �سبب ح من عدم الدقة تأثیر عقار ر�مد�س�فیر على : تصف�ة الفیروس غیر مؤ�د 0001لكل أكثر 51الفرق 064 – أقل 034 %59)ف.ث. أكثر( حادة إصا�ة �لو�ة 58.0نس�ة الأرجح�ة: ( 14.1 – 15.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من ط مر�ضا في دراستین 1821 65 0001لكل 84 منخفضة 0001لكل من �سبب المستوى الخطیر ي عدم الم�اشرةو عدم الدقة كون لعقار ن ��مكن أ ل أو لا ر�مد�س�فیر تأثیر ضئی تأثیر على الإطلاق على حادة حدوث إصا�ة �لو�ة 0001أقل لكل 8الفرق: أكثر( 12 – أقل 72 % 59)ف. ث. هذ�ان ال 22.1نس�ة الأرجح�ة: ( 11.3 – 84.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من ك دراسة واحدة مر�ضا في 8401 61 0001لكل 91 0001لكل جدا ة منخفض المستوى الخطیر جدا �سبب المستوى و عدم الدقةمن ل عدم الم�اشرة الخطیر من نحن غیر متأكدین مما إذا كان عقار ر�مد�س�فیر یز�د أو : الهذ�ان من �قلل 0001أكثر لكل 3الفرق أكثر( 23 –أقل 8 % 59)ف. ث. زمن تحسن الوضع السر�ري الأ�ام :�قاس بواسطة المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من م دراسات 3في مر�ضا 2881 0.11 یوما 0.9 ة منخفض أ�ام المستوى الخطیر من �سبب ن عدم الدقة وعدم الم�اشرة �مكن أن �كون لعقار ر�مد�س�فیر تأثیر ضئیل أو لا تأثیر على الإطلاق على زمن تحسن الوضع السر�ري یوما أقل 0.2متوسط الفرق: 9.0 –أقل 2.4 % 59)ف. ث. (أعلى الإدخال مدة للمستشفى الأ�ام �قاس بواسطة: : الأقل أفضل المدى استنادا إلى ب�انات مستمدة من س دراسات 3مر�ضا في 2881 8.21 یوما 3.21 ةمنخفض یوما �سبب المستوى الخطیر من ع وعدم الم�اشرة عدم الدقة �مكن أن �كون لعقار ر�مد�س�فیر تأثیر ضئیل أو لا تأثیر على الإطلاق على مدة ل للمستشفى دخاالإ أقل یوم 5.0متوسط الفرق: 3.2 –أقل 3.3 % 59)ف. ث. (أعلى مدة التهو�ة الأ�ام تقاس بواسطة: المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من ف مر�ضا في دراستین 044 7.41 یوما 4.31 ةمنخفض یوما الخطیر جدا المستوى �سبب ص من عدم الدقة �مكن أن �كون لعقار ر�مد�س�فیر تأثیر ضئیل أو لا تأثیر على الإطلاق على مدة التهو�ة یوما أقل 3.1متوسط الفرق: 5.1 –أقل 1.4 % 59)ف. ث. أعلى( ملاحظات: (. 1لتدخل ) غراض خاصة �استخدم لأرجعي لدراسة الحالات والشواهد �م : ذراع خط الأساس / عنصر المقارنة ( 3مراجعة منهج�ة ) أ -72- صنفنا دراستین �أنهما ینطو�ان على خطر مرتفع للتحیز �سبب ارتفاع أو احتمال ارتفاع مخاطر التحیز في عناصر الانحراف عن التدخل مخاطر التحیز: جس�مة. ب % في معدل الوف�ات(.2م�ة )انخفاض بنس�ة الفرق الضئیل جدا من حیث الأه% یتجاوز 59. فاصل الثقة ال�الغ عدم الدقة: خطیرالمقصود. (.1) ستخدم لأغراض خاصة �التدخل � د جعي لدراسة الحالات والشواهمر ذراع خط الأساس / عنصر المقارنة: (. 3ج�ة ) منهمراجعة جـ .واسعة فواصل الثقة مخاطر التحیز: جس�مة. عدم الدقة: خطیر. د معتادة (. تم استخدام الوسطي أو المتوسط لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3مراجعة منهج�ة ) خط الأساس / عنصر المقارنة:(. 3منهج�ة ) مراجعة هـ ة.عبر جم�ع الدراسات المدرج .فواصل الثقة واسعة .عدم الدقة: خطیر جدا و (. تم استخدام الوسطي أو المتوسط لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة المعتادة 3مراجعة منهج�ة ) خط الأساس / عنصر المقارنة:(. 3منهج�ة ) مراجعة ز ة.الدراسات المدرج عبر جم�ع فواصل الثقة واسعة. عدم الدقة: خطیر جدا. ح معتادة (. تم استخدام الوسطي أو المتوسط لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3مراجعة منهج�ة ) خط الأساس / عنصر المقارنة: (. 3منهج�ة ) مراجعة ط ة.درج عبر جم�ع الدراسات الم الكلو�ة الحادة.مت الدراسات التغیر في �یر�اتین المصل، بدلا من التدابیر ذات الأهم�ة لمرضى الإصا�ة خد َاست َ عدم الم�اشرة: خطیر. ي .واسعة %59للثقة ذات المصداق�ة ال�الغة فواصل عدم الدقة: خطیر. معتادة (. تم استخدام الوسطي أو المتوسط لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3مراجعة منهج�ة ) خط الأساس / عنصر المقارنة: (. 3منهج�ة ) مراجعة ك ة.عبر جم�ع الدراسات المدرج عدم الدقة: خطیر جدا للمر�ض(. الاختلافات ما بین النتائج ذات الاهتمام وتلك المبلغ عنها )مثلا: قصیرة الأمد / البدیلة، غیر ذات أهم�ة عدم الم�اشرة: خطیر. ل ة.معتادة عبر جم�ع الدراسات المدرج (. تم استخدام المتوسط أو الوسطي لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3منهج�ة ) مراجعة م .�التدخلستخدم لأغراض خاصة � مرجعي لدراسة الحالات والشواهد ذراع خط الأساس / عنصر الدراسة: .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ن ة.معتادة عبر جم�ع الدراسات المدرج (. تم استخدام المتوسط أو الوسطي لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3منهج�ة ) مراجعة س .ض خاصة �التدخلستخدم لأغرا� مرجعي لدراسة الحالات والشواهد ذراع خط الأساس / عنصر الدراسة: ة.معتادة عبر جم�ع الدراسات المدرج (. تم استخدام المتوسط أو الوسطي لجم�ع المرضى الذین اختیروا عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة ال3منهج�ة ) مراجعة ع .ستخدم لأغراض خاصة �التدخل� مرجعي لدراسة الحالات والشواهد ذراع خط الأساس / عنصر الدراسة: .فواصل الثقة واسعة . الدقة: خطیر جدا عدم ف المصادر: ( 3) 0202(، س�مینیوك، وآخرون. 1) 0202�ان وآخرون، (0202أیلول / سبتمبر 2الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة )نشر في 7.4 الآن �ورقة �حث�ة (، التي نشرت YREVOCER) التعافي التقر�ر الأولي لتجر�ة نت�جة لنشر ، 0202حز�ران / یونیو 22ُأطلقت هذه الم�ادئ التوجیه�ة في و�تكلفة زهیدة، وهي متاحة �سهولة في مختلف أنحاء العالم متوفرة و (. والكورت�كوستیرو�دات مدرجة في قائمة المنظمة النموذج�ة للأدو�ة الأساس�ة، وهي 7) محكَّ مة لهما من خلا معت ادئ التوجیه�ة بتقر�ر�ن تلو�ین ج ُ(. وقد استرشدت اللجنة المعن�ة بوضع الم� 22صحاب المصلحة ) اهتمام �بیر لدى جم�ع مجموعات أ تحظى � (. �ما اسُترشد في مناقشات 32، 2الجهاز�ة ) �الكورت�كوستیرو�دات 91 – ا( ممن �عالجون من عدوى �وفید مشار� 4817) معشَّ اة ب�انات من ثماني تجارب صلة. ال مجموعات مرضى متمایزة، لكنها وث�قة بتحلیلین تلو�ین آخر�ن، �انا قد نشرا �الفعل، وجمَّعا ب�انات حول مأمون�ة الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لدى ، اللجنة تقی�م الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة ل مر�ضا( 4817�الشواهد ) مض�َّطة معشَّ اةمستمدة من ثماني تجارب بیِّنات، راجعت اللجنة 0202تموز / یولیو 71وفي �انت ب�انات الوف�ات فیها متاحة �حسب التي و ، وهي أكبر التجارب الس�ع،"التعافية " � . وجرى في تجر 91 – مقابل الرعا�ة المعتادة لمعالجة عدوى �وفید 01و �الَحْقن الور�دي( حتى مرة واحدة یوم�ا )عن طر�ق الفم أ، ملغم 6د�كسامیثازون تقی�م عقار ،المجموعات الفرع�ة )حالات إصا�ة وخ�مة وغیر وخ�مة( أختیروا 1234و ،ي عقار د�كسامیثازون أختیروا عشوائ�ا لتلق 4012وأیرلندا الشمال�ة )مر�ضا داخل�ا في المملكة المتحدة لبر�طان�ا العظمى 5246 أ�ام، لـ كسجین عبر غشاء من ، وقت التوز�ع العشوائي، یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة، أو إ�صال الأمن المرضى %61و�ان (.7عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة المعتادة ) ا. من هؤلاء المرضى یتلقون أ�ا منه %42% یتلقون الأكسجین فقط )مع تهو�ة م�كان�ك�ة غیر �اضعة أو بدونها(، ولم �كن 06�ان خارج الجسم؛ ف�ما مر�ض من ذوي الحالات الحرجة 007مر�ضا في حالات غیر حرجة، وحوالي 36وتضمنت الب�انات المستمدة من س�ع تجارب أخرى أصغر حجما، سهم حز�ران / یونیو، و�ان نحو أر�عة أخما 9تم إدراج المرضى حتى �ان ی )تعر�فات الحالات الحرجة ت�اینت عبر الدراسات(. و�النس�ة للفئة الأخیرة، فقد �ا لتلقي العلاج �الكورت�كوستیرو�دات، �ما اختیر النصف عشوائ�ا أ�ضا لتلقي ائ ارا عشو عین للتهو�ة الم�كان�ك�ة ال�اضعة. واختیر حوالي النصف اخت� خاض ملغم �ل 02أ�ام، ثم 3مدة ساعة ل 21ملغم �ل 04زولون ی دنكورت�كوستیرو�دات عقار میثیلبر علاجا �غیر الكورت�كوستیرو�دات. وتضمنت أنظمة العلاج �ال -82- أخرى أ�ام 5مدة ملغم یوم�ا ل 01 أ�ام، ثم 5ملغم یوم�ا لمدة 02 (؛ ود�كسامیثازون 42( ) DIVOCOCULG فید�و )غلو�و أخرى أ�ام 3ساعة لمدة 21 001 أ�ام، ثم 7إلى 4یوم�ا لمدة غم مل 002وهیدرو�ورتیزون (؛62، 32( ) XEDoC ,91 DIVOC-AXED�ود�س ،91 �وفید - )تجر�تان، د�كسا ملغم 002وهیدرو�ورتیزون (؛72( ) DIVOC-EPACأ�ام )تجر�ة واحدة، �اب �وفید 3إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 05أ�ام، ثم 4إلى 2ملغم یوم�ا لمدة رو�دز أ�ام )تجر�ة واحدة، ستی 5عة لمدة سا 21ملغم �ل 04 زولون دنی (؛ ومیثیلبر 82( ) PAC-PAMERكاب -أ�ام )تجر�ة واحدة، ر�ماب 7لمدة یوم�ا (.92( ) IRAS-sdioretSساري – كاب ع�ارة عن دراسة دول�ة -)البراز�ل، والصین، والدانمارك، وفرنسا، و�س�ان�ا(، ف�ما �انت تجر�ة ر�ماب آحاد البلدانوأجري س�ع من هذه التجارب في �ع التجارب عن الوف�ات ، و�ندا، ونیوز�لندا، والمملكة العر��ة السعود�ة، والمملكة المتحدة(. وأبلغت جم، ومن استرال�ابلدا أورو��ا 41مشار�ین من )استقطبت تبل�غ عن یوما. و�سبب عدم ال 03د یوما، وأخرى عن 12بلغ فیها عن الوف�ات عند ة، أ ُیوما �عد الاخت�ار العشوائي، �استثناء تجر�ة واحد 82في غضون الخاصة نت�جة ال( �حسب المجموعة الفرع�ة، فإن اللجنة قامت فقط �مراجعة الب�انات المتعلقة � 36فید، العدد = �و تجر�ة واحدة )غلو�و ب�انات الوف�ات من �ورونا –دوى ُمشتبهه �فیروس سارس ر فیها مرضى داخلیون لدیهم عم إدراج تجر�ة إضاف�ة، والتي أختی (. وقد ت 42التهو�ة الم�كان�ك�ة، في هذه التجر�ة )� ، المرتقب تلوي في منشورة التقر�ر ال�دراسة تكمیل�ة وذلك ،(03( )DIVOCteM )متكوفید 0202آب / أغسطس 21اخت�ارا عشوائ�ا، ونشرت في ،2 – �خلاف الحد من التناقض. ،دراج لن �غیر النتائج حیث �ان قد تم تسجیلها �عد إجراء عمل�ات ال�حث في سجلات التجارب. وأظهرت الدراسة التكمیل�ة أن الإ الفرع�ة من حیث الوف�ات تأثیر المجموعات " أدرجت المرضى التعافيتقی�م الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لدى مرضى الحالات الحرجة حصرا، فإن تجر�ة "على حین أجري في جم�ع التجارب الأخرى ةالنسب� ات" تشیر إلى أن التأثیر التعافيالمجموعة الفرع�ة لتجر�ة ". وأعتبرت اللجنة أن نتائج تحلیل �شكل عام 91 –الداخلیین المصابین �عدوى �وفید لتأثیرات محكَّ مة�دالة لمستوى الدعم التنفسي الذي تلقاه المرضى عند الاخت�ار العشوائي. واستنادا إلى المعاییر ال ت،للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة تفاوت إعداد توص�ة منفصلة �النس�ة لحالات الإصا�ة فرع�ة �ان موثوقا �ما �كفي ل�جیز(، قررت اللجنة أن تأثیر المجموعة ال51المجموعات الفرع�ة الموثوقة ) .91 –وغیر الوخ�مة �عدوى �وفید الوخ�مة �ذلك ف�ما بین مختلف تتفاوت إلا أنه، و�قرار لحق�قة أن فرص الحصول على الرعا�ة الصح�ة، قد تتفاوت تفاوتا �بیرا �مرور الوقت، أثناء وقوع الجائحة، و التوص�ات، على أساس الحصول على التدخلات الصح�ة )أي الإدخال لتحدید مجموعات المرضى الذین تنطبق علیهم البلدان، فقد اتخذت اللجنة قرارا مضادا وخامة العدوى. " �حیث یرت�ط �مستوى التعافيتعدیل التأثیر في تجر�ة " قررت اللجنةالدعم التنفسي(. و�التالي، فقد تلقي للمستشفى و الخاصة وقد عرَّفت الإرشادات السر�ر�ة للمنظمة .واستخدام تدخلات الدعم التنفسي ،اینة لمستوى وخامة العدوى غیر أن اللجنة أقرت بوجود تعر�فات مت� مؤشرات سر�ر�ة، إلا أنها من خلال 91 –وخامة عدوى �وفید مستو�ات ،)الإصدار الثالث( 0202أ�ار / مایو 72، التي نشرت في 91 –�عدوى �وفید طبق نعلى من ت: 6القسم انظر(. 13%، �غرض التوافق مع إرشادات سا�قة للمنظمة في هذا الصدد )09% إلى 49ة التش�ع الأكسجیني للدم من عدلت عت� مستو�ات وخامة العدوى التي حددتها المنظمة، وفئات وخامة المرض الثلاث التي تن�طق علیها التوص�ات في معاییر ؛ للاطلاع على ؟هذه التوص�ات ممارسة العمل�ة.ال في سر�عة و�توص�ات؛ 0202أیلول / سبتمبر 2، في �إرشادات ح�ة للمنظمةلكورت�كوستیرو�دات الواردة أدناه، لأول مرة، الخاصة �ا شرت التوص�اتن ُ لمنظمة على ش�كة الإنترنتل ماج�ك. و�رجى ز�ارة موقع الم�ادئ التوجیه�ة أیلول / سبتمبر، �ما �شمل روا�ط لتطبیق 5، في المجلة الطب�ة البر�طان�ة التي ط�قتها بیِّنات�القسم من أجل فهم ال لمز�د من التفصیل )مثلا، تشكیل اللجنة المعن�ة بوضع الم�ادئ التوجیه�ة(، والاطلاع على النص الخاص جدیدة تدعم إجراء أي تغییر في التوص�ات، على بیِّنات، 0202تشر�ن الثاني / نوفمبر 51إعداد هذه التوص�ات. ولم تكن هناك، حتى دى اللجنة ل إعداد هذه الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة.ترشاد �ه في الذي جرى الاس التحلیل التلوي الش�كيو الح�ة النحو الذي تم تحدیده في المراجعة المنهج�ة .وخامة المرض المذ�ورة أعلاه(مستو�ات معاییر انظر) 91 –�النس�ة للإصا�ة الوخ�مة أو الحرجة �عدوى �وفید توص�ةال .وصي �استخدام الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة بدلا من عدم استخدامهانحن ن الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال الفوائد الكبیرة الخالصة للبدیل الموصى �ه الفوائد والأضرار -92- ، 91 –الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لمعالجة عدوى �وفید مت الذین صوتوا لصالح التوص�ة المشروطة، جدلا �أن التجارب التي ق�َّ ،أثار أعضاء اللجنة غیر م�اشرة �شأن التأثیرات الضارة المحتملة بیِّناتالمحتملة. وتمت، ف�ما بین اجتماعي اللجنة، إضافة ةار �التأثیرات الض قدمت معلومات محدودة ف�ما یتعلق ذلك إلى جدول للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة من دراسات خاصة �الإنتان، ومتلازمة الضائقة التنفس�ة الحادة، والالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع، و فإن هذه الب�انات �انت مطمئنة وأشارت إلى عدم ارت�اط من حیث ال�قین،�شكل عام، ةمنخفض (. ورغم �ونها ذات درجة 33، 23) ملخص الحصائل :التأثیر الُمطلق؛ تقدیر ةمتوسط درجة �قیننات ذات فرط سكر الدم )بی ِّ یتجاوز احتمال ز�ادةلا رة، �ما ضائ بز�ادة مخاطر وقوع أحداث الكورت�كوستیرو�دات 0001أكثر لكل 62؛ ةمتوسط درجة �قینذات بیِّناتوفرط صودیوم الدم ) أكثر(، 27أكثر إلى 32%: 59مر�ض، �فاصل ثقة 0001أكثر لكل 64 أنه نظرا للتأثیر المتوقع للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة على معدل إلى أعضاء اللجنة أ�ضا، أكثر(. وأشار 14أكثر إلى 31%: 59 مر�ض، �فاصل ثقة عتقد أنها أقل أهم�ة �شكل ملحوظ لمعظم المرضى، من الموت. أجل تجنب الأحداث الضائرة التي � ُالوف�ات، فإن غالب�ة المرضى لن یرفضوا هذا التدخل، من الجهاز�ة، واسعة في مجال الكورت�كوستیرو�دات خصائیین السر�ر�ین یتمتعون �خبرات ، فإن الإ 91 –عدوى �وفید معالجة الجدیدة المقترحة ل وعلى عكس المواد خصائیین السر�ر�ین الذین �ستخدمون �انت اللجنة على ثقة من أن الإوعلاوة على ذلك، .واقع المرتسم العام لمأمونیتها اطمأنت اللجنة على ذلك منقد و أن تت�این جغراف�ا المحتملة، وموانع العلاج �الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، والتي �مكن الإضاف�ة هذه الم�ادئ التوجیه�ة، س�كونون على درا�ة �الآثار الجانب�ة خصائیین السر�ر�ین توخي الحذر في استخدام الكورت�كوستیرو�دات لدى المرضى لإ�الرغم من ذلك، فإن على ا یت الم�كر�یولوجي المتوطن. و كدالة على النب .المصابین �السكري، أو منقوصي المناعة 82 % في معدل الوف�ات في غضون 7.8الخاصة بنس�ة الانخفاض ال�الغة بیِّناتلل ةالمتوسط ت اللجنة توصیتها على أساس درجة ال�قینوفي النها�ة، قدم على التوالي. وذلك، الذین لم �كونوا في حالة حرجة، 91 –% بین مرضى الحالات الوخ�مة �عدوى �وفید 7.6یوما، بین مرضى الحالات الحرجة، ونس�ة لا یوجد ت�این �بیر متوقع التفضیلات والق�م لم، منحتتبنت اللجنة المنظور الفردي للمرضى من حیث الق�م والتفضیلات، غیر أنها، في ضوء العبء الذي تشكله الجائحة على النظم الصح�ة في العا د وجو حاسم الأهم�ة �النس�ة للمرضى، مع الوف�ات أمرا من حیث معدل الكورت�كوستیرو�داتق�مة عال�ة لتخص�ص الموارد والعدالة. وتم اعت�ار فوائد أ�ضا .91 –كوفید ، إذا �انوا مصابین �عدوى وخ�مة لف�ما یتعلق بتفضیلهم لتلقي العلاج ،أو حتى منعدم ت�این ضئیل لا توجد قضا�ا مهمة ف�ما یتعلق �البدیل الموصى �ه والاعت�ارات الأخرى الموارد الآثار المتعلقة �الموارد، والجدوى، والإنصاف وحقوق الإنسان ، إیلاء الاهتمام مثل هذا منظورو�تم من منحت ق�مة عال�ة لتخص�ص الموارد. ، غیر أنهاىتبنت اللجنة، في هذه الم�ادئ التوجیه�ة المنظور الفردي للمرض ، على نطاق واسع. وعلى عكس المعالجات المرشحة الأخرى لهذه العدوى، 91 –لتكلفة الفرص البدیلة المرت�طة بتوفیر العلاجات الخاصة �عدوى �وفید الكورت�كوستیرو�دات و�صعب الحصول علیها، وتتطلب بن�ة أساس�ة طب�ة متقدمة، فإن مرخصة ، وغال�ا ما تكون غیر�صفة عامة الثمنوالتي تكون �اهظة (. و�أتي عقار د�كسامیثازون و�ردنیزولون بین الأدو�ة الأكثر 43الجهاز�ة منخفضة التكلفة، وسهلة الاستعمال، ومتاحة �سهولة في مختلف أنحاء العالم ) بل المنظمة لأول % من البلدان. و�ان عقار د�كسامیثازون مدرجا من ق ِ59بل مدرجة من ق ِ ئم الأدو�ة الأساس�ة الوطن�ة، حیث إنهاالمدرجة في قوا ،شیوعا (. 22نیزولون �عد ذلك �عامین )برد، ف�ما تم إدراج عقار 7791مرة �واحد من الأدو�ة الأساس�ة في عام التي �حتمل أن تحد من عدم ،91 –دات الجهاز�ة تأتي بین عدد قلیل نسب�ا من التدخلات الخاصة �معالجة عدوى �وفید وعلى ذلك، فإن الكورت�كوستیرو� وتحسن من جوانب العدالة الصح�ة. و�ان لهذه الاعت�ارات تأثیر على قوة هذه التوص�ة. ،الإنصاف المقبول�ة ، ومرتسمها الحمید �صفة عامة من حیث المأمون�ة لمدة استخدام تتراوح بین االكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، وقصر مدة دورته َحَدْت سهولة استعمال العلاج � أ�ام، َحَدت �اللجنة إلى الاستنتاج �ارتفاع مستوى مقبول�ة هذا التدخل. 01و 7 المبررات -03- تین الثلاثة والعشر�ن في من بین الأعضاء المصو ِّالجهاز�ة. و الكورت�كوستیرو�دات استخدام، لصالح من حیث قوتها التصو�ت علیهاة �عد التوص� نجزت أ ُ للأس�اب التي ارد أدناه ملخص%( لصالح صدور توص�ة مشروطة. ونو 71) 4ت %( لصالح صدور توص�ه قو�ة، في حین صوَّ 38) 91ت اللجنة، صوَّ شارك فیها �عض أعضاء اللجنة الذین صوتوا لصالح التوص�ة القو�ة. ، والتيت إلى تلك الأصوات الأر�عة الحذرةأد القابل�ة للتطبیق " التعافي أن �ثیرا من المرضى الذین �حتمل أن �كونوا مؤهلین للمشار�ة في تجر�ة "� جدلاوتوا لصالح إصدار توص�ة مشروطة أثار أعضاء اللجنة الذین ص لة عن خصائص خصائیین السر�ر�ین المعالجین لهم، وأنه بدون وجود معلومات مفصَّ قبل الإالكورت�كوستیرو�دات من قد اسُت�عدوا من المشار�ة في تقی�م النس�ة من المرضى المست�عدین المرضى المست�عدین، فإن هذا الأمر، �حسب رأیهم، أعاق إصدار توص�ة قو�ة. ورأى أعضاء آخرون في اللجنة، أن مثل هذه جمع معلومات مفصلة عن أس�اب است�عاد المرضى، فإن الأس�اب الرئ�س�ة ارب الواقع�ة، وأنه على الرغم من عدمكانت تمثل القاعدة ول�س الاستثناء في التج الكورت�كوستیرو�دات للمرضى ممن لدیهم دواعي جراء إ�قاف ،لرفض عرض المشار�ة في التجر�ة �انت تتعلق، على الأرجح، �مخاوف ذات صلة �السلامة وجود عدد إلى أعضاء اللجنة "(. وأشارالتعافي�سي في تجر�ة "واضحة للاستط�اب بهذه الأدو�ة )تم تأكیدها من خلال اتصالات شخص�ة من ال�احث الرئ أ�ام، وأن التوص�ات معدَّ ة للمجموعات الاعت�اد�ة من 01 – 7على مدى التي تعطى من موانع الاستعمال المطلقة لدورة العلاج �الكورت�كوستیرو�دات خصائي وفقا لما �قرره الإ لهم ممنوعا خلحتى التوص�ة القو�ة، لا ین�غي تطب�قها على المرضى الذین �كون استعمال التدالمرضى، وأن من المفهوم أنه السر�ري المعالج لهم. الإدخال �صرف النظر عن وضع ،91 –تنطبق على مرض الحالات الوخ�مة والحرجة �عدوى �وفید وفي النها�ة، خلصت اللجنة إلى أن هذه التوص�ة نفسي في صورة أكسجین، وتهو�ة م�كان�ك�ة غیر ت و�تلقون الدعم الللمستشفى. و�تمثل الافتراض الأساسي في أن هؤلاء المرضى س�عالجون في المستشف�ات قو�ة، استنتجت اللجنة أن التوص�ات ال�اضعة و�اضعة، إذا �انت هذه الخ�ارات متاحة. وات�اعا لنظام تصن�ف و�عداد وتقد�م التوص�ات، ف�ما �ختص �إعداد الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة. ومن س�ختارون استعمال، لعظمى منهمالغالب�ة اأو ین لدیهم اطلاع تام، ، الذ91 –جم�ع المرضى المصابین �عدوى �وفید لمرضى معینین. و�النس�ة لمنع الاستعمال المطلق لدورة العلاج هالمفهوم أنه حتى في س�اق التوص�ة القو�ة، قد �كون التدخل ممنوعا استعمال خصائیین السر�ر�ین، مال المحتملة، فإنه یتعین على الإالحدوث. و�النظر إلى موانع الاستع أ�ام، فإنه أمر نادر 01 – 7�الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لمدة .علاج �مكن أن �كون منقذا لح�اتهم ضى منأن �قرروا ما إذا �انوا �سوِّغون حرمان هؤلاء المر سة، �الأطفال، ومرضى وعلى الجانب الآخر، فإن قابل�ة تطبیق التوص�ة تعد أقل وضوحا �النس�ة للفئات السكان�ة الممثلَّة تمثیلا ناقصا في التجارب محل الدرا �ر�ین النظر �عین الاعت�ار إلى حرمان هؤلاء المرضى من علاج خصائیین السر ة. و�الرغم من ذلك فس�كون على الإالسل، و�ذلك المرضى منقوصي المناع طبق على �عض المرضى الذین لم یدرجوا في إلى أن التوص�ة ین�غي حتما أن تن . وعلى العكس من ذلك، خلصت اللجنة ن �كون منقذا لح�اتهم �حتمل أ الأكسجین �سبب قیود الموارد. همإدخالهم للمستشف�ات أو تلقی الذین لم �مكن ،91 –التجارب، �مرضى الحالات الوخ�مة والحرجة لعدوى �وفید أو أنظمة العلاج طو�لة ، ولا تنطبق التوص�ة على الاستخدامات التال�ة للكورت�كوستیرو�دات: الإعطاء عن طر�ق الجلد أو الاستنشاق، والجرعات العال�ة الأمد، أو الوقا�ة. معلومات عمل�ة أنه على الرغم من أن التوافر الحیوي ،ومن الجدیر �الذ�ر .الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة عن طر�ق �ل من الفم والَحْقن الور�ديعطى �مكن أن ت ُ :المسار �الَحْقن الور�دي(، فقد لا �كون مرضى الحالات بلازما �عد تناوله عن طر�ق الفم أو یتم تحقیق تر�یزات مماثلة في الا جدا )أي مرتفع�كون لعقار د�كسامیثازون خصائیون المعالجون، لذلك، في إعطاء . وقد �فكر الإوظ�في معوي الحرجة قادر�ن على امتصاص أي مغذ�ات أو أدو�ة �سبب الإصا�ة �اختلال . هوا في وجود اختلال وظ�في في الأمعاءن إعطائها عن طر�ق الفم، إذا اشتب مالحقن الور�دي بدلا الجهاز�ة من خلال الكورت�كوستیرو�دات أ�ام، فإن إجمالي مدة الأنظمة العلاج�ة التي 01ملغم یوم�ا لمدة 6د�كسامیثازون في شكل المز�د من المرضى الكورت�كوستیرو�دات على حین تلقى المدة: یوما، وتم إ�قاف المعالجة، �صفة عامة، لدى خروج المر�ض من المستشفى )أي أن مدة 41و 5تراوحت بین تم تقی�مها في التجارب السر�ر�ة الس�ع، العلاج �مكن أن تكون أقل من المدة المنصوص علیها في البروتو�ولات(. -13- ون ملغم من عقار الد�كسامیثاز 6جرعة الـ تعادل و یوم�ا، من امتثال المر�ض للعلاج. الد�كسامیثازون التي ُتعطى مرة واحدة قد تز�د جرعة تول�فة الجرعة: ملغم من 23زون، أو دنی ملغم من البر 04ساعات(، أو 8ملغم �ل 05ملغم من الهیدرو�ورتیزون )أي 051ورت�كو�د( )من حیث تأثیر مر��ات الغلو�و� ساعة(. 21ملغم �ل 61أو ،ساعات 6ملغم �ل 8ون )ولدنیز المیثیلبر �صرف النظر عما إذا �ان معروفا أن ،91 –ة لعدوى �وفید لدى مرضى الحالات الوخ�مة والحرج س�كون من الحكمة مراق�ة مستو�ات الغلو�وز المراق�ة: المر�ض مصاب �السكري. فرع�ة المجموعة اللتحلیل خاص � ا تقر�ر "التعافي. ورفع �احثو تجر�ة"، من قبل أعضاء اللجنةجرت مناقشة لتوقیت العلاج من بدا�ة ظهور الأعراض التوقیت: . س�عة أ�ام من بدا�ة ظهورها قد �كون أكثر فائدة من الشروع في المعالجة خلال ،�شیر إلى أن بدء العلاج �عد س�عة أ�ام أو أكثر من بدا�ة ظهور الأعراض في إطار التحلیل التلوي الاست�اقي، لم یدعم هذه الفرض�ة. وعلى حین اعتقد عدد من أعضاء اللجنة اصا لاحقا للمجموعة الفرع�ة، أجري غیر أن تحلیلا خ أنه من واقع الممارسة إلى �ثیرون ي قد �كون أمرا معقولا، أشارإلى ما �عد احتواء الجهاز المناعي للتكاثر الفیروس الجهاز�ة أن تأجیل الكورت�كوستیرو�دات تشیر إلى علاقة غال�ا ما تظهر في وقت متأخر )أي �قن من وقت بدا�ة ظهور الأعراض، وأن علامات وخامة العدوى ستحیل غال�ا، الت العمل�ة، �كون من الم إعطاء الكورت�كوستیرو�دات عند معالجة الخطأ في جانب ، �ان �ُفضَّ ل أن �قع بیِّناتخطِّ �ة بین الوخامة والتوقیت(. وخلصت اللجنة إلى أنه، في ضوء ال عدم إعطاء في جانب �ذلك الخطأ ظهور الأعراض(، و�قعمن بدا�ة )حتى لو �ان خلال س�عة أ�ام 91 –مرضى الحالات الوخ�مة والحرجة لعدوى �وفید الأعراض(.هذه الأدو�ة عند معالجة مرضى الحالات غیر الوخ�مة من هذا المرض )حتى إذا أعطیت �عد مرور س�عة أ�ام من بدا�ة ظهور مقارنة نتائج تأثیر الدواء على السكان 91 –مرضى مصابون �عدوى �وفید الفئة السكان�ة: مر��ات الستیرو�د التدخل: الرعا�ة المع�ار�ة عنصر المقارنة: ملخص جهاز�ة لدى مرضى سر�ر�ة تقی�ما للكورت�كوستیرو�دات العلى حین أجرت ست تجارب الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة: المعن�ة � بیِّناتالخطوط العر�ضة لل ب�انات ت غ�لَّ �شكل عام، و 91 –" أدرجت المرضى الداخلیین المصابین �عدوى �وفید التعافيحصرا، فإن تجر�ة " 91 –عدوى �وفید الحالات الحرجة ل درج فیها أ�ضا مرضى داخلیون. واعتبرت اللجنة أن ر حجما، والتي أ ُالوف�ات �حسب المجموعات الفرع�ة، في حین لم تقم بذلك تجر�ة غلو�و�وفید الأصغ على مستوى الدعم ة ٍالجهاز�ة قد ت�اینت �دالَّ "، تشیر إلى أن التأثیرات النسب�ة للكورت�كوستیرو�داتالتعافي نتائج التحلیل القائم على المجموعة الفرع�ة لتجر�ة " یرات الموثوقة للمجموعات التنفسي الذي �ان المرضى یتلقونه وقت الاخت�ار العشوائي للمشار�ة في الدراسة. وقررت اللجنة، استنادا إلى المعاییر المحكَّ مه للتأث �حالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة �عدوى �وفید (، أن تأثیر المجموعة الفرع�ة �ان موثوقا �ما �كفي ل�جیز إعداد توص�ة منفصلة خاصة 51الفرع�ة ) .91 – "، وهي الأكبر بین التعافيوجرى، في تجر�ة " .مرضى من ذوي الحالات الحرجة، في س�ع تجارب 3071�انت هناك ب�انات من :المشار�ون في التجارب ، اختیروا 1234اختیروا عشوائ�ا لتلقي عقار د�كسامیثازون، و 4012اخت�ارا عشوائ�ا )مر�ضا داخل�ا، في المملكة المتحدة، 5246التجارب الس�ع، اخت�ار % من هؤلاء المرضى، وقت الاخت�ار العشوائي، یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة، أو إ�صال للأكسجین عبر غشاء 61عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة المعتادة(. و�ان ب�انات ال(. واشتملت 7)یتلقون أ�ا من ذلك % 42، في حین لم �كن قط )مع أو بدون تهو�ة غیر �اضعة(% �انوا یتلقون أكسجینا ف06خارج الجسم، و من مرضى الحالات الحرجة )تعر�فات الحالات الحرجة ت�اینت 007حوالي على المستمدة من التجارب الست الأخرى الأصغر حجما، ،الوف�اتالخاصة � واختیر نصفهم هم یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة،، و�ان حوالي أر�عة أخماس0202حز�ران / یونیو 9 فیها حتى درجون ی ُ�انوا والذین عبر الدراسات(، علاج �غیر الكورت�كوستیرو�دات. و�النس�ة خر اخت�ارا عشوائ�ا أ�ضا لتلقي ال، بینما اختیر النصف الآ تقر��ا اخت�ارا عشوائ�ا لتلقي العلاج �الكورت�كوستیرو�دات " التعافي جموعات الفرع�ة في تجر�ة "لم تكن هناك ب�انات متاحة سوى الب�انات ذات الصلة �الم، ف91 –الحالات الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید لمرضى (. و�سبب عدم الإبلاغ �صورة منفصلة 42) 91 – ة لعدوى �وفید مر�ضا من ذوي الحالات غیر الوخ�م 5351مر�ضا مصا�ا �عدوى وخ�مة، و 3883) لم تراجع (، ف42) 91-(، �النس�ة لحالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید 36عن ب�انات الوف�ات من إحدى التجارب )غلو�و�وفید، العدد= ة. التهو�ة الم�كان�ك�ة، من هذه التجر� الخاصة � نت�جة الاللجنة سوى الب�انات ذات الصلة � -23- �الَحْقن الور�دي(، لمدة �عطى مرة واحدة یوم�ا )سواء عن طر�ق الفم أوالذي ملغم، 6" تقی�ما لتأثیرات عقار د�كسامیثازون التعافيأجرت تجر�ة " التدخلات: �وفید، - أ�ام أخرى )تجر�تان، د�كسا 5ملغم یوم�ا لمدة 01 أ�ام، ثم 5ملغم یوم�ا لمدة 02أ�ام. وتضمنت الأنظمة العلاج�ة الأخرى: د�كسامیثازون 01 3إلى 2یوم�ا لمدة ملغم 05أ�ام، ثم 4إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 001أ�ام، متبوعة �جرعة 7إلى 4ملغم یوم�ا لمدة 002و�ود�س(؛ وهیدرو�ورتیزون ساعة 21ملغم �ل 04ولون میثیلبردنیز و �اب(؛ - أ�ام )تجر�ة واحدة، ر�ماب 7ملغم یوم�ا لمدة 002�وفید(؛ وهیدرو�ورتیزون –أ�ام )تجر�ة واحدة، �یب أ�ام )تجر�ة 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 02أ�ام، ثم 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 04بردنیزولون ساري(، ومیثیل –أ�ام )تجر�ة واحدة، ستیرو�دز 5لمدة - (. وأجر�ت س�ع من التجارب في آحاد البلدان )البراز�ل، والصین، والدانمارك، وفرنسا، و�س�ان�ا(، في حین �انت تجر�ة ر�ماب42واحدة، غلو�و�وفید( ) ال�ا، و�ندا، ونیوز�لندا، والمملكة العر��ة السعود�ة، والمملكة المتحدة(. استر بلدا أورو��ا، ومن 41ارة عن دراسة دول�ة )تم استقطاب المشار�ین فیها من كاب ع� یوما، وأخرى 12بلغ فیها عن الوف�ات عند ، �استثناء تجر�ة واحدة، أ ُ�عد الاخت�ار العشوائي یوما 82جم�ع التجارب أبلغت عن الوف�ات في غضون النتائج: یوما. 03 عند الإطار الزمني للنت�جة نتائج الدراسة والق�اسات بیِّناتدرجة ال�قین في ال تقدیرات التأثیر المطلق (بیِّنات )جودة ال ملخص نصي م�سط مر��ات الستیرو�د رعا�ة مع�ار�ة في غضون الوف�ات یوما 82 97.0اختطار نسبي: (9.0 – 7.0% 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من ات دراس 7مر�ضا في 3071 یوما 82متا�عة على مدى 514 0001لكل 823 0001لكل متوسطة ة الجس�مالتحیز مخاطر �سبب أ �حتمل أن تحد الجهاز�ة لكورت�كوستیرو�دات ا 82من خطر الوفاة خلال یوما لدى مرضى الحالات 91 –الحرجة لعدوى �وفید 0001أقل لكل 78 الفرق: (أقل 14 – أقل 421% 59)ف. ث. تهو�ة الحاجة إلى �اضعة على م�كان�ك�ة یوما 82مدى 47.0: اختطار نسبي ( 39.0 – 95.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراستین في 1845 یوما 82متا�عة على مدى 611 0001لكل 68 متوسطة 0001لكل ة الجس�ملتحیز امخاطر �سبب ب �حتمل أن تحد الجهاز�ة لكورت�كوستیرو�دات ا من الحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة 0001أقل لكل 03الفرق: (أقل 8 –أقل 84% 59)ف. ث. النزف الهضمي 60.1: اختطار نسبي ( 33.1 – 58.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 03مر�ضا في 3045 84 0001لكل 15 منخفضة 0001لكل ستوى الخطیر من الم�سبب ج ـ عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من 0001لكل أكثر 3الفرق: هضمي حدوث نزف مخاطر أكثر( 61 –أقل 7% 59)ف.ث. العدوى الفائقة 10.1: اختطار نسبي (31.1 – 9.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 23مر�ضا في 7206 681 0001لكل 881 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب د عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من العدوى الإصا�ة � مخاطر الفائقة 0001أكثر لكل 2الفرق: أكثر( 42 –أقل 91% 59)ف.ث. فرط سكر الدم 61.1: اختطار نسبي ( 52.1 – 80.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 42مر�ضا في 8398 682 0001لكل 233 متوسطة 0001لكل من �سبب المستوى الخطیر ه ـعدم الم�اشرة أن تز�د �حتمل الكورت�كوستیرو�دات من مخاطر الإصا�ة �فرط سكر الدم 0001لكل أكثر 64الفرق: أكثر( 27 – أكثر 32% 59)ف. ث. فرط صودیوم الدم 46.1: اختطار نسبي ( 30.2 – 23.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 6مر�ضا في 5105 04 0001لكل 66 متوسطة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب و عدم الم�اشرة أن تز�د �حتمل الكورت�كوستیرو�دات من مخاطر الإصا�ة �فرط صودیوم الدم 0001أكثر لكل 62الفرق: أكثر( 14 – أكثر 31% 59)ف. ث. -33- الضعف العضلي العصبي 90.1اختطار نسبي: ( 93.1 – 68.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 8مر�ضا في 8536 96 0001لكل 57 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب ز الدقةوعدم الم�اشرة عدم قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من مخاطر الإصا�ة �الضعف العضلي العصبي 0001أكثر لكل 6الفرق: (أكثر 72 –أقل 01% 59)ف. ث. التأثیرات النفس�ة العصب�ة 18.0اختطار نسبي: ( 36.1 – 14.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 7مر�ضا في 3181 53 0001لكل 82 منخفضة 0001لكل �سبب المستوى الخطیر من ح وعدم الدقة عدم الم�اشرة قد لا تز�د من الكورت�كوستیرو�دات مخاطر حدوث تأثیرات نفس�ة عصب�ة شخص 0001لكل أقل 7الفرق: (أكثر 22 –أقل 12% 59)ف. ث. مدة الإدخال للمستشفى م تقاس بواسطة: الأ�ا المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة واحدة مر�ضا في 5246 31 یوما 21 یوما منخفضة الجس�م لتحیز ا مخاطر �سبب عدم والمستوى الخطیر من ط الدقة مر��ات الستیرو�د قد تؤدي في مهم إلى حدوث انخفاض لا شئ أقل الفرق: مدة الإدخال للمستشف�ات ملاحظات: .غ�اب التعم�ة ة. التحیز: جس�ممخاطر أ .غ�اب التعم�ة ة.مخاطر التحیز: جس�م ب .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر جـ .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر د عدم الم�اشرة: خطیر. هـ عدم الم�اشرة: خطیر. و .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ز .خطیر. عدم الدقة: خطیرعدم الم�اشرة: ح .فاصل الثقة لا �شتمل على فوائد عدم الدقة: خطیر.غ�اب التعم�ة؛ ة.مخاطر التحیز: جس�م ط مقارنة نتائج تأثیر الدواء على السكان 91 –مرضى مصابون �عدوى �وفید الفئة السكان�ة: مر��ات الستیرو�د التدخل: المع�ار�ةالرعا�ة عنصر المقارنة: ملخص على حین أجرت ست تجارب سر�ر�ة تقی�ما للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لدى مرضى الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة: الخطوط العر�ضة للبیِّنات المعن�ة � �شكل عام، و�لَّغت ب�انات 91 –" أدرجت المرضى الداخلیین المصابین �عدوى �وفید التعافيحصرا، فإن تجر�ة " 91 –الحالات الحرجة لعدوى �وفید تجر�ة غلو�و�وفید الأصغر حجما، والتي ُأدرج فیها أ�ضا مرضى داخلیون. واعتبرت اللجنة أن الوف�ات �حسب المجموعات الفرع�ة، في حین لم تقم بذلك "، تشیر إلى أن التأثیرات النسب�ة للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة قد ت�اینت �دالٍَّة على مستوى الدعم التعافي نتائج التحلیل القائم على المجموعة الفرع�ة لتجر�ة " وعات مرضى یتلقونه وقت الاخت�ار العشوائي للمشار�ة في الدراسة. وقررت اللجنة، استنادا إلى المعاییر المحكَّ مه للتأثیرات الموثوقة للمجمالتنفسي الذي �ان ال �عدوى �وفید (، أن تأثیر المجموعة الفرع�ة �ان موثوقا �ما �كفي ل�جیز إعداد توص�ة منفصلة خاصة �حالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة 51الفرع�ة ) .91 – "، وهي الأكبر بین التعافيمرضى من ذوي الحالات الحرجة، في س�ع تجارب. وجرى، في تجر�ة " 3071�انت هناك ب�انات من المشار�ون في التجارب: ، اختیروا 1234ار د�كسامیثازون، واختیروا عشوائ�ا لتلقي عق 4012مر�ضا داخل�ا، في المملكة المتحدة، اخت�ارا عشوائ�ا ) 5246التجارب الس�ع، اخت�ار % من هؤلاء المرضى، وقت الاخت�ار العشوائي، یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة، أو إ�صال للأكسجین عبر غشاء 61عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة المعتادة(. و�ان (. واشتملت الب�انات 7% یتلقون أ�ا من ذلك )42 % �انوا یتلقون أكسجینا فقط )مع أو بدون تهو�ة غیر �اضعة(، في حین لم �كن06خارج الجسم، و من مرضى الحالات الحرجة )تعر�فات الحالات الحرجة ت�اینت 007الخاصة �الوف�ات، المستمدة من التجارب الست الأخرى الأصغر حجما، على حوالي -43- �عة أخماسهم یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة، واختیر نصفهم ، و�ان حوالي أر 0202حز�ران / یونیو 9درجون فیها حتى عبر الدراسات(، والذین �انوا ی ُ ت�كوستیرو�دات. و�النس�ة تقر��ا اخت�ارا عشوائ�ا لتلقي العلاج �الكورت�كوستیرو�دات، بینما اختیر النصف الآخر اخت�ارا عشوائ�ا أ�ضا لتلقي العلاج �غیر الكور " التعافي فلم تكن هناك ب�انات متاحة سوى الب�انات ذات الصلة �المجموعات الفرع�ة في تجر�ة " ،91 –لمرضى الحالات الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید (. و�سبب عدم الإبلاغ �صورة منفصلة 42) 91 – مر�ضا من ذوي الحالات غیر الوخ�مة لعدوى �وفید 5351مر�ضا مصا�ا �عدوى وخ�مة، و 3883) (، فلم تراجع 42) 91-(، �النس�ة لحالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید 36عن ب�انات الوف�ات من إحدى التجارب )غلو�و�وفید، العدد= ة. اللجنة سوى الب�انات ذات الصلة �النت�جة الخاصة �التهو�ة الم�كان�ك�ة، من هذه التجر� ملغم، الذي �عطى مرة واحدة یوم�ا )سواء عن طر�ق الفم أو �الَحْقن الور�دي(، لمدة 6" تقی�ما لتأثیرات عقار د�كسامیثازون التعافيأجرت تجر�ة " التدخلات: �وفید، -ام أخرى )تجر�تان، د�كسا أ� 5ملغم یوم�ا لمدة 01أ�ام، ثم 5ملغم یوم�ا لمدة 02أ�ام. وتضمنت الأنظمة العلاج�ة الأخرى: د�كسامیثازون 01 3إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 05أ�ام، ثم 4إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 001أ�ام، متبوعة �جرعة 7إلى 4ملغم یوم�ا لمدة 002و�ود�س(؛ وهیدرو�ورتیزون ساعة 21ملغم �ل 04�اب(؛ ومیثیلبردنیزولون -ر�ماب أ�ام )تجر�ة واحدة، 7ملغم یوم�ا لمدة 002�وفید(؛ وهیدرو�ورتیزون –أ�ام )تجر�ة واحدة، �یب أ�ام )تجر�ة 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 02أ�ام، ثم 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 04ساري(، ومیثیلبردنیزولون –أ�ام )تجر�ة واحدة، ستیرو�دز 5لمدة - ل، والصین، والدانمارك، وفرنسا، و�س�ان�ا(، في حین �انت تجر�ة ر�ماب (. وأجر�ت س�ع من التجارب في آحاد البلدان )البراز� 42واحدة، غلو�و�وفید( ) بلدا أورو��ا، ومن استرال�ا، و�ندا، ونیوز�لندا، والمملكة العر��ة السعود�ة، والمملكة المتحدة(. 41كاب ع�ارة عن دراسة دول�ة )تم استقطاب المشار�ین فیها من یوما، وأخرى 12یوما �عد الاخت�ار العشوائي، �استثناء تجر�ة واحدة، ُأبلغ فیها عن الوف�ات عند 82ات في غضون جم�ع التجارب أبلغت عن الوف� النتائج: یوما. 03عند الإطار الزمني للنت�جة نتائج الدراسة والق�اسات بیِّناتدرجة ال�قین في ال تقدیرات التأثیر المطلق (بیِّنات )جودة ال ملخص نصي م�سط مر��ات الستیرو�د رعا�ة مع�ار�ة على مدى الوف�ات یوما 82 8.0اختطار نسبي: (29.0 – 7.0% 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة واحدة مر�ضا في 3883 یوما 82متا�عة على مدى 433 0001لكل 762 0001لكل منخفضة أ الجس�مة لتحیزا مخاطر �سبب تحد �حتمل أن الجهاز�ة لكورت�كوستیرو�دات ا مخاطر الوف�ات في من یوما لدى 82غضون الوخ�مة مرضى الحالات 91 –لعدوى �وفید 0001لكل أقل 76 الفرق: (أقل 72 – أقل 001% 59)ف. ث. الحاجة إلى تهو�ة على م�كان�ك�ة �اضعة یوما 82 مدى 47.0اختطار نسبي: ( 39.0 – 95.0 % 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من متا�عة: في دراستین مر�ضا 1845 یوما 82 611 0001لكل 68 ة متوسط 0001لكل ة الجس�م لتحیزا مخاطر �سبب ب �حتمل أن تحد الجهاز�ة لكورت�كوستیرو�دات ا من الحاجة إلى تهو�ة م�كان�ك�ة 0001أقل لكل 03الفرق: أقل( 8 – أقل 84 % 59ث. )ف. النزف الهضمي 60.1اختطار نسبي: ( 33.1 – 58.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 03مر�ضا في 3045 84 0001لكل 15 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب ج عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من 0001أكثر لكل 3الفرق: هضمي حدوث نزف مخاطر أكثر( 61 –أقل 7% 59)ف.ث. العدوى الفائقة 10.1اختطار نسبي: ( 31.1 – 9.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 23مر�ضا في 7206 681 0001لكل 881 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب د عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من العدوى الإصا�ة � مخاطر الفائقة 0001أكثر لكل 2الفرق: أكثر( 42 –أقل 91% 59)ف.ث. -53- فرط سكر الدم 61.1اختطار نسبي: ( 52.1 – 80.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 42مر�ضا في 8398 682 0001لكل 233 متوسطة 0001لكل من �سبب المستوى الخطیر ه عدم الم�اشرة أن تز�د �حتمل الكورت�كوستیرو�دات من مخاطر الإصا�ة �فرط سكر الدم 0001أكثر لكل 64الفرق: أكثر( 27 – أكثر 32% 59)ف. ث. فرط صودیوم الدم 46.1اختطار نسبي: ( 30.2 – 23.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 6مر�ضا في 5105 04 0001لكل 66 متوسطة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب و عدم الم�اشرة أن تز�د �حتمل الكورت�كوستیرو�دات من مخاطر الإصا�ة �فرط صودیوم الدم 0001أكثر لكل 62الفرق: أكثر( 14 – أكثر 31% 59)ف. ث. الضعف العضلي العصبي 90.1اختطار نسبي: ( 93.1 – 68.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 8مر�ضا في 8536 96 0001لكل 57 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب ز عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من الإصا�ة �ضعف خطر عصبي عضلي 0001أكثر لكل 6الفرق: أكثر( 72 –أقل 01% 59)ف. ث. التأثیرات النفس�ة العصب�ة 18.0اختطار نسبي: ( 36.1 – 14.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 7مر�ضا في 3181 53 0001لكل 82 منخفضة 0001لكل بب المستوى الخطیر من �س ح وعدم الدقة عدم الم�اشرة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من حدوث تأثیرات نفس�ة خطر عصب�ة 0001أقل لكل 7الفرق: أكثر( 22 –أقل 12% 59)ف. ث. مدة الإدخال للمستشفى تقاس بواسطة: الأ�ام المدى: الأقل أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من مر�ضا في دراسة واحدة 5246 31 یوما 21 یوما منخفضة الجس�مة لتحیز مخاطر ا�سبب عدم والمستوى الخطیر من ط الدقة الكورت�كوستیرو�داتقد تؤدي في مدة مهم إلى انخفاض لا شئ أقل الفرق: الإدخال للمستشف�ات ملاحظات: .غ�اب التعم�ة ة. مخاطر التحیز: جس�م أ .غ�اب التعم�ة ة.مخاطر التحیز: حس�م ب .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر جـ .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر د عدم الم�اشرة: خطیر. هـ عدم الم�اشرة: خطیر. و .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ز .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ح .فاصل الثقة لا �شتمل على فوائد عدم الدقة: خطیر.غ�اب التعم�ة؛ ة.مخاطر التحیز: جس�م ط .)غ�اب المعاییر الخاصة �العدوى الوخ�مة أو الحرجة( 91 –�النس�ة للمرضى من غیر الحالات الوخ�مة لعدوى �وفید توص�ة مشروطة مضادة .نحن نقترح عدم استخدام الكورت�كوستیرو�دات الداعمة لاتخاذ القرار بیِّناتال الفوائد والأضرار % بین مرضى 82% في الوف�ات في غضون 9.3�شیر إلى ز�ادة محتملة مقدارها �ما بیِّناتانخفاض درجة ال�قین في ال قدمت اللجنة بتوصیتها على أساست لا بیِّناتض درجة ال�قین لهذه المجموعة الفرع�ة تحدیدا �سبب المستوى الخطیر لعدم الدقة )أي أن الممن ل�ست إصابتهم وخ�مة. وقد تم خف 91 –كوفید نخفاض معدل الوف�ات(، و�ذلك �سبب مخاطر التحیز الناجم عن غ�اب التعم�ة. و�تقد�مها توص�ة مشروطة ضد الاستخدام العشوائي تت�ح است�عاد ا قد لا یرغبون في تلقي ،ممن لا �عانون من عدوى وخ�مة ، للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، فإن اللجنة استنتجت أن غالب�ة المرضى المطلعین اطلاعا تاما ( 6المعالج )ت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، لكن قد یرغب الكثیرون منهم في أخذ هذا التدخل �عین الاعت�ار من خلال المشار�ة في اتخاذ القرار مع طبیبهم الكور -63- اعت�ارا من وذلك ،الحمل، أثناء فترة �الكورت�كوستیرو�دات دة الم�كرةتوصي منظمة الصحة العالم�ة �علاج النساء الحوامل المعرضات لمخاطر الولا ملاحظة: ات سر�ر�ة على وجود عدوى أموم�ة، وتتوفر رعا�ة مناس�ة للولادة ن الحمل، عندما لا تكون هناك بیِّن الأسبوع الرا�ع والعشر�ن وحتى الأسبوع الرا�ع والثلاثین م قبل الولادة ، فإن الفوائد السر�ر�ة للكورت�كوستیرو�دات91 – �عدوى خف�فة أو متوسطة �كوفید ة المرأ فیها ولحدیثي الولادة. غیر أنه، في الحالات التي تصاب مع المرأة لضمان وذلك ر المحتمل للأم. وفي هذه الحالة، ین�غي مناقشة الموازنة بین الفوائد والأضرار �النس�ة للمرأة، والولید المبتسر، قد تفوق مخاطر الضر قد یت�این هذا التقی�م �حسب حالة المرأة من الناح�ة السر�ر�ة، ورغ�اتها، و�ذلك رغ�ات أسرتها، وموارد الرعا�ة الصح�ة المتاحة. ستنیر، حیثماتخاذ قرار التفضیلات والق�م هذه التوص�ة الضع�فة أو المشروطة. وقضت اللجنة �أن غالب�ة الأفراد ممن كان الاختلاف المحتمل في ق�م المرضى وتفضیلاتهم، هو الدافع وراء اتخاذ المعالج في ون عن تلقي الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة. غیر أن الكثیر�ن قد یرغبون فیها، �عد أن یتشار�وا مع طبیبهمقد �متنع ،لدیهم عدوى غیر وخ�مة ذلك. ذ القرار حولاتخا الموارد والاعت�ارات الأخرى الآثار المترت�ة على الموارد، والجدوى، والإنصاف، وحقوق الإنسان على الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، 91 –عدوى �وفید ان حصول مرضى الحالات الوخ�مة والحرجة من رأت اللجنة أ�ضا، أنه لكي �مكن المساعدة في ضم .س�جنون أي فائدة منه الحال�ة، لا یبدو أنهم بیِّناتفإن من المعقول تجنب إعطاء هذا التدخل للمرضى الذین، في ظل ال المبررات .تم إنجاز هذه التوص�ة �إجماع الآراء القابل�ة للتطبیق أن تنطبق هذه التوص�ة على المرضى من غیر المصابین �عدوى وخ�مة، �صرف النظر عن وضعهم ف�ما یتعلق �الإدخال للمستشفى. وقد لاحظت اللجنة ، لن �كونوا عادة محتاجین إلى الرعا�ة الخاصة �الحالات الحادة في المستشف�ات، أو إلى دعم تنفسي، 91 –المرضى غیر المصابین �عدوى وخ�مة �كوفید لكن قد یتم، في �عض الولا�ات الفضائ�ة، إدخال هؤلاء المرضى إلى المستشف�ات لأغراض العزل فقط، و�ن�غي في هذه الحالة عدم معالجتهم ، 91 –مرضى حالات العدوى غیر الوخ�مة �كوفید الجهاز�ة ل اللجنة إلى أنه لا ین�غي إ�قاف الكورت�كوستیرو�دات�الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة. وخلصت دورة العلاج ، �حتاجون إلى استمرارن �مرض رئوي انسدادي مزمنالمرضى المصابی أن بهذه الأدو�ة لأس�اب أخرى )أي الذین �عالجون أصلا فإذا ساءت الحالة السر�ر�ة لمرضى العدوى غیر الوخ�مة زمنة الأخرى(. من �أمراض المناعة الذات�ة الفمو�ة؛ أو المصابی الجهاز�ة ال �الكورت�كوستیرو�دات التوص�ة انظرالدم( فین�غي أن یتلقوا الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة ) ر علامات لضائقة تنفس�ة أو نقص تأكسج)أي ازداد معدل التنفس، أو ظهو 91 –�كوفید لى(.الأو معلومات عمل�ة ، فإن المعلومات العمل�ة 91 –في ظل التوص�ة المشروطة المضادة لاستخدام الكورت�كوستیرو�دات للمرضى المصابین �حالات غیر وخ�مة من عدوى �وفید التال�ة تنطبق في المواقف التي تكون فیها مثل هذه المعالجة محل اعت�ار: الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة عن طر�ق �ل من الفم والَحْقن الور�دي. ومن الجدیر �الذ�ر، أنه على الرغم من أن التوافر الحیوي عطى �مكن أن ت ُ المسار: مرضى الحالات د�كسامیثازون �كون مرتفعا جدا )أي یتم تحقیق تر�یزات مماثلة في البلازما �عد تناوله عن طر�ق الفم و�الَحْقن الور�دي(، فقد لا �كون لعقار إعطاء الحرجة قادر�ن على امتصاص أي مغذ�ات أو أدو�ة �سبب الإصا�ة �اختلال وظ�في معوي. وقد �فكر الإخصائیون المعالجون، لذلك، في الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة من خلال الحقن الور�دي بدلا من إعطائها عن طر�ق الفم، إذا اشتبهوا في وجود اختلال وظ�في في الأمعاء. مة العلاج�ة التي أ�ام، فإن إجمالي مدة الأنظ 01ملغم یوم�ا لمدة 6ى المز�د من المرضى الكورت�كوستیرو�دات في شكل د�كسامیثازون على حین تلقَّ المدة: یوما، وتم إ�قاف المعالجة، �صفة عامة، لدى خروج المر�ض من المستشفى )أي أن مدة 41و 5تم تقی�مها في التجارب السر�ر�ة الس�ع، تراوحت بین العلاج �مكن أن تكون أقل من المدة المنصوص علیها في البروتو�ولات(. -73- ملغم من عقار الد�كسامیثازون 6وتعادل جرعة الـ یوم�ا، من امتثال المر�ض للعلاج. التي ُتعطى مرة واحدة قد تز�د جرعة تول�فة الد�كسامیثازون الجرعة: ملغم من 23ملغم من البردینزون، أو 04ساعات(، أو 8ملغم �ل 05ملغم من الهیدرو�ورتیزون )أي 051)من حیث تأثیر مر��ات الغلو�و�ورت�كو�د( ساعة(. وس�كون من الحكمة مراق�ة مستو�ات الغلو�وز لدى مرضى الحالات الوخ�مة 21ملغم �ل 61ساعات، أو 6م �ل ملغ 8المیثیلبردنیزولون ) ، �صرف النظر عما إذا �ان معروفا أن المر�ض مصاب �السكري.91 –والحرجة لعدوى �وفید " تقر�را لتحلیل خاص �المجموعة الفرع�ة التعافيجرت مناقشة لتوقیت العلاج من بدا�ة ظهور الأعراض، من قبل أعضاء اللجنة. ورفع �احثو تجر�ة" التوقیت: من بدا�ة ظهورها. �شیر إلى أن بدء العلاج �عد س�عة أ�ام أو أكثر من بدا�ة ظهور الأعراض، قد �كون أكثر فائدة من الشروع في المعالجة خلال س�عة أ�ام أعضاء اللجنة غیر أن تحلیلا خاصا لاحقا للمجموعة الفرع�ة، أجري في إطار التحلیل التلوي الاست�اقي، لم یدعم هذه الفرض�ة. وعلى حین اعتقد عدد من عقولا، أشار �ثیرون إلى أنه من واقع الممارسة أن تأجیل الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة إلى ما �عد احتواء الجهاز المناعي للتكاثر الفیروسي قد �كون أمرا م ر إلى علاقة العمل�ة، �كون من المستحیل غال�ا، الت�قن من وقت بدا�ة ظهور الأعراض، وأن علامات وخامة العدوى غال�ا ما تظهر في وقت متأخر )أي تشی فضَّ ل أن �قع الخطأ في جانب إعطاء الكورت�كوستیرو�دات عند معالجة خطِّ �ة بین الوخامة والتوقیت(. وخلصت اللجنة إلى أنه، في ضوء البیِّنات، �ان � ُ )حتى لو �ان خلال س�عة أ�ام من بدا�ة ظهور الأعراض(، و�قع الخطأ �ذلك في جانب عدم إعطاء 91 –مرضى الحالات الوخ�مة والحرجة لعدوى �وفید )حتى إذا أعطیت �عد مرور س�عة أ�ام من بدا�ة ظهور الأعراض(.هذه الأدو�ة عند معالجة مرضى الحالات غیر الوخ�مة من هذا المرض إجراء الكورت�كوستیرو�دات. وعلى سبیل المثال، ین�غي مراعاة استخدام المتوطنة الأخرى التي قد تتفاقم �فعل لحالات العدوى و�ن�غي النظر �عین الاعت�ار ، وذلك في المناطق الموطونة، إذا �ان المرت�طة �العلاج �الكورت�كوستیرو�داتالاسطوان�ة البراز�ة � المفرطة عدوى الالتجر�بي لحالات علاج التشخ�ص و ال العلاج �مر��ات الستیرو�د قید الاستخدام. مقارنة نتائج تأثیر الدواء على السكان 91 –مرضى مصابون �عدوى �وفید الفئة السكان�ة: مر��ات الستیرو�د التدخل: الرعا�ة المع�ار�ة عنصر المقارنة: ملخص على حین أجرت ست تجارب سر�ر�ة تقی�ما للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة لدى مرضى الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة: الخطوط العر�ضة للبیِّنات المعن�ة � �شكل عام، و�لَّغت ب�انات 91 –" أدرجت المرضى الداخلیین المصابین �عدوى �وفید التعافيحصرا، فإن تجر�ة " 91 –الحالات الحرجة لعدوى �وفید اللجنة أن الوف�ات �حسب المجموعات الفرع�ة، في حین لم تقم بذلك تجر�ة غلو�و�وفید الأصغر حجما، والتي ُأدرج فیها أ�ضا مرضى داخلیون. واعتبرت "، تشیر إلى أن التأثیرات النسب�ة للكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة قد ت�اینت �دالٍَّة على مستوى الدعم التعافي ر�ة "نتائج التحلیل القائم على المجموعة الفرع�ة لتج یرات الموثوقة للمجموعات التنفسي الذي �ان المرضى یتلقونه وقت الاخت�ار العشوائي للمشار�ة في الدراسة. وقررت اللجنة، استنادا إلى المعاییر المحكَّ مه للتأث د (، أن تأثیر المجموعة الفرع�ة �ان موثوقا �ما �كفي ل�جیز إعداد توص�ة منفصلة خاصة �حالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة �عدوى �وفی 51الفرع�ة ) .91 – "، وهي الأكبر بین يالتعافمرضى من ذوي الحالات الحرجة، في س�ع تجارب. وجرى، في تجر�ة " 3071�انت هناك ب�انات من المشار�ون في التجارب: ، اختیروا 1234اختیروا عشوائ�ا لتلقي عقار د�كسامیثازون، و 4012مر�ضا داخل�ا، في المملكة المتحدة، اخت�ارا عشوائ�ا ) 5246التجارب الس�ع، اخت�ار ان�ك�ة �اضعة، أو إ�صال للأكسجین عبر غشاء % من هؤلاء المرضى، وقت الاخت�ار العشوائي، یتلقون تهو�ة م�ك61عشوائ�ا لتلقي الرعا�ة المعتادة(. و�ان (. واشتملت الب�انات 7% یتلقون أ�ا من ذلك )42% �انوا یتلقون أكسجینا فقط )مع أو بدون تهو�ة غیر �اضعة(، في حین لم �كن 06خارج الجسم، و لحالات الحرجة )تعر�فات الحالات الحرجة ت�اینت من مرضى ا 007الخاصة �الوف�ات، المستمدة من التجارب الست الأخرى الأصغر حجما، على حوالي ، و�ان حوالي أر�عة أخماسهم یتلقون تهو�ة م�كان�ك�ة �اضعة، واختیر نصفهم 0202حز�ران / یونیو 9درجون فیها حتى عبر الدراسات(، والذین �انوا ی ُ الآخر اخت�ارا عشوائ�ا أ�ضا لتلقي العلاج �غیر الكورت�كوستیرو�دات. و�النس�ة تقر��ا اخت�ارا عشوائ�ا لتلقي العلاج �الكورت�كوستیرو�دات، بینما اختیر النصف " التعافي ، فلم تكن هناك ب�انات متاحة سوى الب�انات ذات الصلة �المجموعات الفرع�ة في تجر�ة "91 –لمرضى الحالات الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید (. و�سبب عدم الإبلاغ �صورة منفصلة 42) 91 –من ذوي الحالات غیر الوخ�مة لعدوى �وفید مر�ضا 5351مر�ضا مصا�ا �عدوى وخ�مة، و 3883) (، فلم تراجع 42) 91-(، �النس�ة لحالات الإصا�ة الوخ�مة وغیر الوخ�مة لعدوى �وفید 36عن ب�انات الوف�ات من إحدى التجارب )غلو�و�وفید، العدد= لخاصة �التهو�ة الم�كان�ك�ة، من هذه التجر�ة. اللجنة سوى الب�انات ذات الصلة �النت�جة ا -83- عطى مرة واحدة یوم�ا )سواء عن طر�ق الفم أو �الَحْقن الور�دي(، لمدة ملغم، الذي � ُ 6" تقی�ما لتأثیرات عقار د�كسامیثازون التعافيأجرت تجر�ة " التدخلات: �وفید، -أ�ام أخرى )تجر�تان، د�كسا 5ملغم یوم�ا لمدة 01أ�ام، ثم 5ا لمدة ملغم یوم� 02أ�ام. وتضمنت الأنظمة العلاج�ة الأخرى: د�كسامیثازون 01 3إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 05أ�ام، ثم 4إلى 2ملغم یوم�ا لمدة 001أ�ام، متبوعة �جرعة 7إلى 4ملغم یوم�ا لمدة 002و�ود�س(؛ وهیدرو�ورتیزون ساعة 21ملغم �ل 04�اب(؛ ومیثیلبردنیزولون -أ�ام )تجر�ة واحدة، ر�ماب 7ملغم یوم�ا لمدة 002 �وفید(؛ وهیدرو�ورتیزون –أ�ام )تجر�ة واحدة، �یب أ�ام )تجر�ة 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 02أ�ام، ثم 3ساعة لمدة 21ملغم �ل 04ساري(، ومیثیلبردنیزولون –أ�ام )تجر�ة واحدة، ستیرو�دز 5لمدة - ت س�ع من التجارب في آحاد البلدان )البراز�ل، والصین، والدانمارك، وفرنسا، و�س�ان�ا(، في حین �انت تجر�ة ر�ماب (. وأجر� 42واحدة، غلو�و�وفید( ) ة(. بلدا أورو��ا، ومن استرال�ا، و�ندا، ونیوز�لندا، والمملكة العر��ة السعود�ة، والمملكة المتحد 41كاب ع�ارة عن دراسة دول�ة )تم استقطاب المشار�ین فیها من یوما، وأخرى 12یوما �عد الاخت�ار العشوائي، �استثناء تجر�ة واحدة، ُأبلغ فیها عن الوف�ات عند 82جم�ع التجارب أبلغت عن الوف�ات في غضون النتائج: یوما. 03عند الإطار الزمني للنت�جة نتائج الدراسة والق�اسات بیِّناتدرجة ال�قین في ال تقدیرات التأثیر المطلق (بیِّنات )جودة ال ملخص نصي م�سط مر��ات الستیرو�د مع�ار�ة الرعا�ة ال الوف�ات على مدى یوما 82 22.1: اختطار نسبي ( 16.1 – 39.0% 59)ف. ث: استنادا إلى ب�انات مستمدة من مر�ضا في دراسة واحدة 5351 یوما 82متا�عة على مدى 671 0001لكل 512 منخفضة 0001لكل مخاطر التحیز الجس�مة �سبب عدم والمستوى الخطیر من أ الدقة لكورت�كوستیرو�دات اقد تز�د الجهاز�ة من مخاطر الوف�ات یوما بین 82على مدى الحالات غیر الوخ�مة مرضى 91 –�وفید لعدوى 0001لكل أكثر 93 الفرق: (أكثر 701 –أقل 21% 59)ف. ث. الحاجة إلى تهو�ة على م�كان�ك�ة �اضعة یوما 82مدى 47.0اختطار نسبي: ( 39.0 – 95.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من مر�ضا في دراستین 1845 یوما 82متا�عة على مدى 611 0001لكل 68 ة متوسط 0001لكل الجس�مة لتحیزمخاطر ا�سبب ب أن تقلل حتمل� لكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة ا من الحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة 0001أقل لكل 03الفرق: أقل( 8 –أقل 84% 59)ف. ث. الإدخال مدة للمستشفى استنادا إلى ب�انات مستمدة من في دراسة واحدة 5246 متا�عة لم یتم الإبلاغ عن منخفضة 0.21 0.31 التحیز الجس�مة مخاطر �سبب عدم والمستوى الخطیر من جـ الدقة مر��ات الستیرو�د قد تؤدي إلى انخفاض مهم في مدة أقل 0.1الفرق: الإدخال للمستشف�ات النزف الهضمي 60.1اختطار نسبي: ( 33.1 – 58.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 03مر�ضا في 3045 84 0001لكل 15 منخفضة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب د عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من �النزف الإصا�ة مخاطر الهضمي 0001أكثر لكل 3الفرق: أكثر( 61 –أقل 7% 59)ف.ث. العدوى الفائقة 10.1اختطار نسبي: (31.1 – 9.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 23مر�ضا في 7206 681 0001لكل 881 منخفضة 0001لكل من �سبب المستوى الخطیر ه ـ وعدم الدقة عدم الم�اشرة قد لا تز�د لكورت�كوستیرو�دات من ا مخاطر الإصا�ة �العدوى الفائقة 0001أكثر لكل 2الفرق: أكثر( 42 – أقل 91% 59)ف. ث. الدم سكرفرط 61.1اختطار نسبي: ( 52.1 – 80.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسة 42مر�ضا في 8398 682 0001لكل 233 متوسطة 0001لكل �سبب المستوى الخطیر و الدقة عدم من أن تز�د �حتمل الكورت�كوستیرو�دات من سكر مخاطر الإصا�ة �فرط الدم 0001أكثر لكل 64الفرق: أكثر( 27 – أكثر 32% 59)ف. ث. فرط صودیوم الدم 64.1اختطار نسبي: ( 30.2 – 23.1% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 6مر�ضا في 5105 04 0001لكل 66 متوسطة 0001لكل المستوى الخطیر من �سبب ز عدم الم�اشرة تز�د �حتمل أن الكورت�كوستیرو�دات من الإصا�ة �فرط طر اخم صودیوم الدم 0001أكثر لكل 62الفرق: أكثر( 14 – أكثر 31% 59)ف. ث. 0001لكل 96 90.1اختطار نسبي: 57 منخفضة 0001لكل -93- الضعف العضلي العصبي ( 93.1 – 68.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 8مر�ضا في 8536 0001أكثر لكل 6الفرق: أكثر( 72 –أقل 01% 59)ف. ث. المستوى الخطیر من �سبب ح عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من الإصا�ة �الضعف مخاطر العضلي العصبي التأثیرات النفس�ة العصب�ة 18.0اختطار نسبي: ( 36.1 – 14.0% 59)ف. ث. استنادا إلى ب�انات مستمدة من دراسات 7مر�ضا في 3181 53 0001لكل 82 منخفضة 0001لكل من �سبب المستوى الخطیر ط عدم الم�اشرة وعدم الدقة قد لا تز�د الكورت�كوستیرو�دات من خطر التأثیرات النفس�ة العصب�ة 0001أقل لكل 7الفرق: أكثر( 22 –أقل 12% 59)ف. ث. الإدخال مدة للمستشفى قاس بواسطة: الأ�ام المدى: الأقل � أفضل استنادا إلى ب�انات مستمدة من مر�ضا في دراسة واحدة 5246 31 یوما 21 یوما منخفضة الجس�مة لتحیز مخاطر ا�سبب دم والمستوى الخطیر من ع ي الدقة الستیرو�د مر��ات قد تؤدي اض مهم في انخفحدوث إلى لا شئ أقل الفرق: مدة الإدخال للمستشفى ملاحظات: .عدم الدقة: خطیر؛ غ�اب التعم�ة . جس�مة مخاطر التحیز: أ .غ�اب التعم�ة .جس�مةمخاطر التحیز: ب .�شتمل على أي فوائد. فاصل الثقة لا عدم الدقة: خطیر؛ غ�اب التعم�ة. جس�مة: مخاطر التحیز جـ .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر د .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر هـ عدم الم�اشرة: خطیر. و عدم الم�اشرة: خطیر. ز .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ح .عدم الم�اشرة: خطیر. عدم الدقة: خطیر ط .فاصل الثقة لا �شتمل على فوائد عدم الدقة: خطیر.غ�اب التعم�ة؛ .جس�مةمخاطر التحیز: ي -04- الناشئة وال�حوث المستقبل�ة بیِّنات. أوجه عدم ال�قین، ال8 �ع جماق�ة ف�ما یتعلق بتأثیرات العلاج �النس�ة ل� �عض أوجه عدم ال�قین ال ،91 –ظهر توص�ات الم�ادئ التوجیه�ة الخاصة �العلاجات الدوائ�ة لعدوى �وفید ت ُ – الخاصة �المرضى المصابین �عدوى �وفید ،والق�م والتفضیلات ،أفضل �شأن المآل بیِّناتإلى أ�ضا حاجةهناك النتائج ذات الأهم�ة للمرضى. غیر أن فر�ق المعني بوضع الم�ادئ التي حددها ال ،لو�ینافیر/ ر�تونافیروضح هنا أوجه عدم ال�قین الأساس�ة ف�ما �ختص �عقاري هیدرو�سي �لورو�ین و . ون 91 الكورت�كوستیرو�دات وعقار ر�مد�س�فیر، التي وردت في الإصدارات السا�قة من الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة. وقد �مكن �ة، إضافة إلى تلك الخاصة � التوجیه في الممارسة أ�ضا أوثق صلة وأكثر أهم�ة للاسترشاد بها في وضع الس�اسات و بیِّناتلل�حوث المستقبل�ة أن تسترشد �أوجه عدم ال�قین هذه، �معنى إنتاج . 91 –معالجة عدوى �وفید السر�ع التغیر للتجارب السر�ر�ة الخاصة � الناشئة في المشهد بیِّناتنوضح هنا أ�ضا ال العمل�ة. �ما أوجه عدم ال�قین المستمرة والفرص المتاحة لل�حث في المستقبل على الرغم من أن هناك أوجه عدم �قین ماتزال �اق�ة، فإن الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة شعر أنه من غیر المرجح أن هیدرو�سي �لورو�ین: من حیث أهم النتائج )الوف�ات والتهو�ة ،من عقار هیدرو�سي �لورو�ین مكن أن تستفیدفرع�ة من المرضى � النقاب عن مجموعةلمز�د من ال�حوث �كشف ا في ضوء النتائج المتسقة في التجارب التي تجرى عبر مختلف مستو�ات وخامة العدوى، وفي مختلف المواقع. ،ن�ك�ة(الم�كا �كشف الم�ادئ التوجیه�ة، أنه من غیر المرجح أن، فقد شعر الفر�ق المعني بوضع ما تزال �اق�ة �عض أوجه ال�قینعلى الرغم من أن :لو�ینافیر/ ر�تونافیر من حیث أهم النتائج )الوف�ات والتهو�ة الم�كان�ك�ة( لو�ینافیر/ رتونافیر، عقار من النقاب عن مجموعة فرع�ة من المرضى �مكن أن تستفیدل�حوث المز�د من ا .في ضوء النتائج المتسقة في التجارب التي تجرى عبر مختلف مستو�ات وخامة العدوى، وفي مختلف المواقع :تأثیرات علىال ر�مد�س�فیر: م�كان�ك�ة، النتائج الحاسمة ذات الأهم�ة، ولاس�ما تلك التي تؤثر على تخص�ص الموارد، �الحاجة إلى التهو�ة الم�كان�ك�ة، ومدة الخضوع للتهو�ة ال • ومدة الإدخال للمستشفى؛ المرض، والأطفال و��ار ال�الغین، والنساء ة، �مختلف مستو�ات وخامة العدوى، واختلاف الزمن )الأ�ام( منذ بدا�ة ظهور مجموعات فرع�ة محدد • الحوامل، ومدة العلاج؛ ؛ أو جودة الح�اه على الأمد ال�عید الأمد �الوف�ات في نقاط نها�ة ممتدة، ةالنتائج �عید • والآثار الجانب�ة التي یندر حدوثها لكنها مهمة؛ال�عید الأمد السلامة على • عبء الأعراض؛ النتائج المبلَّغة من جانب المرضى مثل • الكورت�كوستیرو�دات؛النتائج عندما تستخدم مقرونة �عوامل أخرى، على سبیل المثال لا الحصر، • .ة الإعدائ�ة للمر�ضتصف�ة الفیروس، والإمكان� و ر على طرح الفیروس، الأث • :على اتلتأثیر ا الكورت�كوستیرو�دات: ؛91 –والنتائج الوظ�ف�ة بین الناجین من عدوى �وفید الوف�ات على الأمد ال�عید • الدم(؛كسجة لا)أي الالتهاب الرئوي بدون حدوث نقص 91 –المرضى ذوي الحالات غیر الوخ�مة لعدوى �وفید • وس�كون من المهم، �شكل متزاید، .لات المناع�ة الجدیدة، مثل المعد ِّ91 –النتائج عندما تستخدم مقرونة �علاجات أخرى إضاف�ة لعدوى �وفید • لات . و�ن�غي مقارنة جم�ع العلاجات التجر�ب�ة المستخدمة لمعالجة الحاالجهاز�ة الكورت�كوستیرو�داتالتأكد من ��ف�ة تفاعل هذه العلاجات مع لدى اقترانها )�ما في ذلك ر�مد�س�فیر( مع الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة، أو أن یتم تقی�مها 91 – الوخ�مة والحرجة لعدوى �وفید وحدها؛ الجهاز�ة الكورت�كوستیرو�داتالعلاج � الكورت�كوستیرو�دات الجهاز�ة مقابل � یوما؛ 82وفاة �عد المناعة ومخاطر العدوى اللاحقة، التي قد تؤثر على خطر ال • والتوقیت المثالي لبدء إعطاء الدواء. ستیرو�د، والجرعات،ات الالنتائج �حسب التحضیرات المختلفة لمر�� • الناشئة بیِّناتال �الشواهد، مض�َّطةتجر�ة سر�ر�ة لحالات 1082 – 91 –�شیر الحجم غیر المسبوق من الدراسات المقررة والجار�ة الخاصة �التدخلات المعن�ة �عدوى �وفید الموثوقة والوث�قة الصلة سوف تظهر �ي �مكن الاستنارة والاسترشاد بها في وضع الس�اسات بیِّنات(، أن مز�دا من ال4) 0202تشر�ن الثاني / نوفمبر 1حتى ، عن طر�ق: 91 –العلاجات الدوائ�ة لعدوى �وفید ن التجارب المسجلة والجار�ة ذات الصلة � في الممارسة العمل�ة. و�مكن الاطلاع على نبذة عامة عأ�ضا و -14- ( ومن خلال موقع المنظمة على 6) 91 –المنهج�ة الح�ة لتسجیلات التجارب السر�ر�ة لعدوى �وفید د�ة، من خلال مراجعتهمانات الأمراض المعمرصد ب� ( divoc.www//:sptth-/zivatad/moc.amn) ش�كة الانترنت " التعافي ومت�اینة من حیث جودة المنهج�ة، فإن عددا �بیرا من تجارب المنصة الدول�ة )مثلا: " ،حیث الحجموعلى حین �انت غالب�ة هذه الدراسات صغیرة من لمثل هذه التجارب أن توائم أ�ضا (. و�مكن 5قو�ة لعدد من خ�ارات المعالجة الممكنة ) بیِّنات" و "الاكتشاف"( مجهز �شكل أفضل لیوفر ” التضامن“و " تصم�مها واسترات�ج�ات استقطاب المشار�ین فیها، واخت�ار التدخلات استنادا إلى رؤى جدیدة، متمثلة في أوجه عدم ال�قین الموضحة أعلاه. والإبداع والتأل�ف . شكر وتقدیر للإسهامات9 والتقدیر للجهود التعاون�ة التي بذلها �ل أولئك الذین شار�وا في جعل هذه الإجراءات سر�عة وفعالة وجدیرة تود منظمة الصحة العالم�ة أن تتقدم �موفور الشكر ها المجلة الطب�ة البر�طان�ة، لإعداد ت (، وشر�ك CIGAMالنظم الإ�كولوج�ة ) بیِّنات�الثقة وشفافة، �ما في ذلك الدعم العیني المكثف من مؤسسة ماج�ك ل وجامعة ،�كي من قبل ال�احثینالش، استنادا إلى المراجعة المنهج�ة والتحلیل 91 –ونشر هذه الم�ادئ التوجیه�ة الح�ة حول المعالجات الدوائ�ة لعدوى �وفید .ماكماستر في �ندا مة اللجنة التوجیه�ة المعن�ة �العلاجات الدوائ�ة التا�عة للمنظ من قبل مدیر إدارة التأهب القطري في وقد حظیت �الاعتماد .ال�مهاققرها الرئ�سي وفي أتضم اللجنة ممثلین من مختلف الإدارات العاملة �المنظمة في م استنادا إلى التحدیثات المنظمة، و�بیر العلمیین فیها. وتجتمع أمانة المنظمة �صفة منتظمة لعقد المناقشات اللازمة �شأن موعد إطلاق التحدیثات الجدیدة لم�ادئ الفر�ق المعني بوضع اخت�ار أعضاء لا، و�ذلك بیِّناتن مصادر المن جانب فر�ق المراجعة السر�عة التا�ع للمنظمة، وغیرها م بیِّناتعلى ال التي تطرأ لإعداد الإرشادات الح�ة. التوجیه�ة، ، برنامج الطوارئ الصح�ة، جن�ف(؛ جون أب�اه )رئ�س إدارة الحالات، مكتب 91 –جانیت ف د�از )رئ�سة الفر�ق السر�ري المعني �الاستجا�ة لجائحة �وفید ولیو )شع�ة الأمراض السار�ة وغیر السار�ة / الفر�ق السر�ري سیلف�ا بیرتانی المنظمة الإقل�مي لأفر�ق�ا(؛ لیزا أسكي )إدارة ضمان الجودة للقواعد والمعاییر(؛ نیدر�ت إمیروغلو )تعز�ز التأهب القطري، إدارة الطوارئ الصح�ة(؛ جون غروف )إدارة ضمان الجودة للقواعد (؛91 – المعني �الاستجا�ة لجائحة �وفید ق المتوسط(؛ والمعاییر(؛ روك هو ��م )إدارة ضمان الجودة للقواعد والمعاییر(؛ شیوري �وداما )رئ�س إدارة الحالات، مكتب منظمة الصحة الإقل�مي لشر ومعاییر المنتجات مو�ا )إدارة س�اسات ظمة الصحة العالم�ة الإقل�مي لغرب المح�ط الهادئ / برنامج الطوارئ الصح�ة(؛ لورنزوغاري �ونیوشي )مكتب من (؛ فا�فر )مكتب منظمة الصحة الإقل�مي لأورو�ا / برنامج الطوارئ الصح�ة� ف�مي أولادابو )إدارة الصحة الجنس�ة والإنجاب�ة و�حوثها(؛ دینا الصح�ة(؛ أولیو (؛ بیرانكا ر�لان )إدارة الخدمات الصح�ة المتكاملة / الفر�ق السر�ري المعني 91 –السر�ري المعني �الاستجا�ة لجائحة �وفید جاكو�وس بر�لر )الفر�ق ، 91 –لأحداث �شأن �وفید والمعلومات اللازمة للعمل في مجال الصحة، نظم إدارة ا بیِّنات)إدارة ال (؛ لودوفیتش ر�فییز91 –�الاستجا�ة لجائحة �وفید دارة الحالات، مكتب منظمة الصحة الإقل�مي لجنوب منظمة الصحة للبلدان الأمر�ك�ة(؛ سم�ة سوامیناثان )مكتب �بیر العلمیین(؛ بوش�ا و�ج�سینغي )رئ�س إ ة(، ومسؤول مشروع الدعم؛ جاكلین لي إندت )وحدة شرق آس�ا(؛ و�لسون فیر )إدارة صحة الأم والولید والطفل والمراهق والتمتع �الصحة في مرحلة الش�خوخ تأهب الرعا�ة الصح�ة، إدارة الطوارئ الصح�ة(. مسؤولة مسؤول�ة �املة عن قرارات إنتاج الإرشادات وعقد اجتماعات الفر�ق المعني بوضع ،اللجنة التوجیه�ة المعن�ة �العلاجات الدوائ�ة التا�عة للمنظمةو الم�ادئ التوجیه�ة. النظام الإ�كولوجي لت�سیر بیِّناتالتي قامت �التنسیق ما بین منظمة الصحة العالم�ة ومؤسسة ماج�ك ل بلجنة التعاون لدعم الم�ادئ التوجیه�ةنود أن نشید و د والنشر السر�ع لإرشادات المنظمة: توماس أغور�تساس )ماج�ك، مستشف�ات جامعة جن�ف(؛ جانیت د�از )منظمة الصحة العالم�ة(؛ فیونا الإعدا عمل�ة )جامعة شیر�روك، تاني ن ر )المجلة الطب�ة البر�طان�ة(؛ فرانسوا لامو فجو�ت لادغو�ات )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ ناغودلي )المجلة الطب�ة البر�طان�ة(؛ غوردون سلو(.كندا(؛ سر�ن�فاس مورثي )جامعة بر�ت�ش �ولومب�ا، �ندا(؛ برام روتشفیرغ )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ بیر أولاف فاندف�ك )ماج�ك، جامعة أو الفر�ق المعني بوضع الم�ادئ التوجیه�ة سو�سرا(؛ إرلینا برهان )شع�ة العدوى، قسم الأمراض الرئو�ة والتنفس�ة، وجدي أمین )وزارة الصحة والسكان، مصر(؛ فر�در�ك �اوش )مستشفى جامعة جن�ف، وني )مستشفى ال�حوث ال�شر�ة، میلانو(؛ دانكین تشاندا )مر�ز الأمراض المعد�ة لل�الغین، المستشفى الجامعي �ز�و ستشل�ة الطب، جامعة إندون�س�ا(؛ ماور ك اتحاد ب�جین، الصین(؛ ها�كي غیدولد )طب الطوارئ، جامعة ستیلینبوش، جنوب أفر�ق�ا(؛ �اتر�ك غي التعل�مي، لوساكا، زامب�ا(؛ بن دو )مستشفى �ل�ة طب ة، تونس )عضو لجنة المرضى، الولا�ات المتحدة الأمر�ك�ة(؛ مد�حة هاشمي )جامعة ض�اء الدین، �راتشي، �اكستان(؛ منال هیلا )خدمة الطوارئ الطب� -24- )معهد عموم الهند للعلوم الطب�ة، نیودلهي، الهند(؛ س�ما �اندا )عضو لجنة المرضى، أونتار�و، �ندا(، لیت�س�ا �اوانو �ومار �ابرا لالعاصمة، تونس(؛ سوشی كیونكوان، مر�ز سامسونغ الطبي، جمهور�ة ي جین ��م )كل�ة الطب، جامعة سون دورادو* )معهد ال�حوث، مستشفى �وراساو، ساو �اولو، البراز�ل(؛ �ا – الا، نجان ��سون )قسم الأطفال والطوارئ الطب�ة، جامعة بر�ت�ش �ولومب�ا، فانكوفر، �ندا(؛ آرثر �و�ز�را )كل�ة ماكیر�ر للعلوم الصح�ة، �م� كور�ا(؛ نیرا سوتیبو )مدینة الش�خ ن أوغندا(؛ إ�میلدا ماهاكا )عضو لجنة المرضى، �انغا�ا، هراري، ز�م�ابوي(؛ غر�تا مینو )مستشفى أل�سفار، غا�اكیل، إكوادور(؛ إ�مانو�ل دزور، موسكو، روس�ا(؛ نداء قادر* )طب الرئة ورعا�ة الحالات زي ل�حوث الو�ائ�ات، روسبوتر�بناشخبوط الطب�ة، أبو ظبي(؛ نتال�ا شین�شنا�ا )المعهد المر� بزواري )جامعة أغاخان، �راتشي، �اكستان(؛ روهیت سن�ة سالحرجة، �ل�ة طب د�فید غ�فین، جامعة �ال�فورن�ا، لوس أنجلوس، الولا�ات المتحدة الأمر�ك�ة(؛ للخدمات الطب�ة، سار�ن )المعهد الوطني للسل والأمراض التنفس�ة، نیودلهي، الهند(؛ ما�كل شارلاند )مستشف�ات جامعة سانت جورج، أمانة المؤسسة الوطن�ة �اولو سوزا )جامعة ساو�اولو، البراز�ل(؛ شالیني سري غهاي، الصین(؛ جواولندن(؛ إنزونغ شین )مر�ز شنغهاي للصحة العامة السر�ر�ة، جامعة فودان، شن �لین�ك، سی�است�ان أوغرات )كل�ة الطب، جامعة أندر�ه بیللو، إند�سا )تشار�ت، برلین، ألمان�ا(؛ ¥مانولومبو، سري لانكا(؛ میر�ام ست�جراتغاناثان )جامعة � ا �وك دات )قسم الأمراض المعد�ة، جامعة هانوي الطب�ة، هانوي، فییت نام(؛ دو�ولا فو�س�ك بورام )الكل�ة الملك�ة، لندن(؛ فوسنت�اغو، تشیلي(؛ سر�دار فنكاتا و�جیو�كراما )وزارة الصحة، سري لانكا(. �ا(؛ أناندابوش، جنوب أفر�ق)عضو لجنة المرضى، جامعة ستیلین * لم �شارك في المداولات الخاصة �عقار هیدرو�سي �لورو�ین. لم �شارك في المداولات الخاصة �عقار ر�مد�س�فیر ¥ نیوك )جامعة ماكماستر(.ی برام روتش�فیرغ )جامعة ماكماستر(، ر�د س�م رئ�س لجنة الطرائق: ما�كل جاكو�ز )أمانة المؤسسة الوطن�ة للخدمات الصح�ة، مستشفى رو�ال فري( السر�ر�ة:رئ�س اللجنة بیترسون )جامعة –ناردیللو جامعة جن�ف، سو�سرا(؛ رومینا بر�تورنتو، �ندا(؛ توماس أغور�تساس )مستشف�ات أرناف أغاروال )جامعة الطرائق: موارد خبراء مؤسسة ماج�ك، ماكماستر، �ندا(؛ غوردون غو�ات )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ جورج توملینسون )جامعة الش�كة الصح�ة، تورنتو، �ندا(؛ بیر أولاف فاندف�ك ) ماكماستر، �ندا(. جامعة أوسلو، النرو�ج(؛ لینان ز�نغ )مستشفى غرب الصین الجامعي الثاني، جامعة س�شوان، شینغدو، الصین؛ جامعة معة ماكماستر، �ندا(؛ رومینا ج �ارتوشكو )جا غاروال، توماس أغور�تساس؛ ج�س�كاأرناف أ :التحلیل التلوي الش�كيالمراجعة المنهج�ة الح�ة / فر�ق ك ك تشو )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ رایتشیل �و�ان )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ أندر�ا دارزي )جامعة ماكماستر، �ندا(، طاهرة بیترسون؛ دیر� –ناردیللو بر� ي �ندا(؛ س�غن نتو، د�فجي )جامعة، ماكماستر، �ندا(؛ بو فانغ )جامعة تشونغقینغ الطب�ة، تشونغقینغ، الصین(؛ �ارمن فانغ )ش�كة و�ل�ا ب أوسلر الطب�ة، تور امعة لانزو، آغن�س فلوتورب )معهد الصحة والمجتمع، جامعة أوسلو، النرو�ج(؛ فر�د فوروتان )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ لونغ جي )كل�ة الصحة العامة، ج ماكماستر، آنسدیل )جامعة –ي آهـ هان )كل�ة الطب، جامعة تشوزون، غوانغجو، جمهور�ة �ور�ا(؛ د�ان هیلز مغانسو، الصین(؛ غوردون هـ غو�ات؛ غینغ هو )كل�ة الصحة العامة، جامعة لانزو، غانسو، الصین(؛ ز�ا رونغ جامعة و�سترن، لندن، �ندا(؛ ل�ان ،دا(؛ ��م�ا هونارماند )قسم الأمراض ال�اطن�ةكن لطب السر�ري �مستشفى أل�مان، سم اهو )جامعة تشونغقینغ الطب�ة، تشونغقینغ، الصین(؛ قاضي إبراه�م )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ إیر�یل إیز�وفیتش )ق و )كل�ة الصحة العامة والإدارة، جامعة تشونغقینغ الطب�ة، تشونغقینغ، �ندا(؛ فرانسوا لامونتاني، قین لی س، الأرجنتین(، إلینا �وم )جامعة ماكماستر، بو�نس أیر� �ندا(؛ شیللي ل ماكلو�د )معهد شوارنز / ر�زمان لطب الطوارئ؛ صحة ب )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ ماورا مار�وتشي )جامعة ماكماستر، و� لالصین(؛ مارك مورثي؛ ر�م أ مصطفى )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ جون د نیري )جامعة ماكماستر، )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ سر�ن�فازسیناء، تورنتو، �ندا(؛ شهرزاد موتاغي لا قاسم )جامعة ماكماستر، الحیو�ة، برشلونة، إس�ان�ا(؛ أنی لأمر�كي، معهد سانت �او لل�حوث الطب�ةهیرناندیز )مر�ز �و�ر�ن الأیبیري ا – ، هكتور �اردو (كندا ر، الولا�ات كندا(؛ غابر�یل رادا )مؤسسة إی�سن�مون�كوس، سنت�اغو، تشیلي(؛ إیر�از بن ر�اض )قسم أمراض الدم والأورام، مستشفى مایو �لین�ك، رو�ست )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ لولو شینغ )كل�ة الصحة العامة وتشفیرغ، بهنام ساوغیراد )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ ن�غار س�كیر سیوغلوالمتحدة الأمر�ك�ة(؛ برام ر زر )جامعة ماكماستر، )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ تشارلوت سو�ت والإدارة، جامعة تشونغقینغ الطب�ة، تشونغقینغ، الصین(؛ ر�د أ س س�مینیوك؛ أشو�ني سر�كانتا ماكماستر، �ندا(؛ جورج توملینسون )قسم كندا(؛ بر�تا تندال )كل�ة الصحة العامة والطب الوقائي، جامعة موناش، ملبورن، أسترال�ا(؛ لیهانا ثا�ان )جامعة رن، استرال�ا(؛ بیر أولاف فاندف�ك، رو�ن موناش، ملبو �ندا(؛ تاري تیرنر )كل�ة الصحة العامة والطب الوقائي، جامعةالدواء، ش�كة الجامعة الصح�ة، تورنتو، غارس�ا )مؤسسة إب�ست�مون�كوس، سنت�اغو، –، أوترخت، هولندا(؛ أندر�ه فیتیري ع ضغط الدم، المر�ز الطبي الجامعيوا�ج )قسم أمراض الكلى وارتفاو م فیرن كار )جامعة ماكماستر، ت ستر، �ندا(؛ ز�كانغ بي )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ دینا ز�راتشیلي(؛ إینغ وانغ )جامعة ماكماستر، �ندا(؛ ل�انغ �او )جامعة ماكما كندا(. )جامعة ل�فر�ول، المملكة المتحدة( لإسهاماته في تحلیل المجموعات الفرع�ة ف�ما �ختص �عقار هیدرو�سي �لورو�ین من خلال شكر خاص لـ أندرو أو�ن لوقت.نمذجة تر�یزات المصل المتوقعة مع مرور ا -34- :تحلیللبت من أجل تعز�ز لر�ط جلسات الأسئلة والأجو�ة، وتوفیر الب�انات الإضاف�ة التي ط ُ شكر خاص لل�احثین ممن أجروا الدراسةو المتحدة الأمر�ك�ة(�ة والأمراض المعد�ة، بیث�سدا، الولا�ات ؛ لوري دود )المعهد الوطني للأرجة لعدوى �وفید: جون ب�غیلتجر�ة المعالجة التك�ف� او ر�ستر�بو )التأهب والاستجا�ة للطوارئ الصح�ة، منظمة ، جامعة أو�سفورد(؛ أنا مار�ا هین ": سیر ر�تشارد بیتو )قسم نوفیلد لصحة السكان” التضامن“تجر�ة " الصحة العالم�ة(. بیتر هیر�ي )جامعة أو�سفورد(. ": جوناثان إمبرسون؛التعافي�ة "تجر شكر خاص للمراجعین الخارجین لرؤاهم الجدیرة �الثناء �اسمین عر�ي )جامعة الملك سعود بن عبد العز�ز للعلوم الصح�ة، المملكة العر��ة السعود�ة( ر�تشارد �وجان )التحالف الدولي من أجل العمل الطبي(. ساشفین سینغ، أرماند سبرتشر )أط�اء بلا حدود(. ،�ارتولومي، مارسیو دا فونس�كا، �ارغافیر راوغابر�یل ألكو�ا، فرانسوا -44- عجارملا 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. " ة�رجت داحتا“نماضتلا” دیفو� ىودع ةجلاعمل اهضارغأ ص�صخت داعملا تاسوریفلل ةداضملا ة�ودلأا :ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنمل ة�ر�رسلا "– 19 ة�ئدبملا جئاتنلا : " ة�رجتل“نماضتلا” ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنمل ة�ر�رسلا " N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم : ةحصلا ةمظنم تانا�ب ةحول دیفو� ىودع ةحفاكمل ة�ملاعلا– 19 ؛ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم :ف�نج2020 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. دیفو� ىودعل ير�رسلا يجلاعلا ریبدتلا .ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم– 19 ؛ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم :ف�نج .ةتقؤم تاداشرإ :2020 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). -45- 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317-1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids-SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. رملل تا�فشتسملا يف ة�اعرلا .ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم ریبدتلا .ةدودحملا دراوملا لظ يف ةعئاشلا ضارملأل يجلاعلا ریبدتلا نأش� ة�هیجوت ئدا�م :نیغلا�لاو نیقها ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم :ف�نج .نیغلا�لاو نیقهارملا ضارملأ لماكتملا يجلاعلا2011 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. ورو� سوریف ه�بس� يذلا ضرملا ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم دیفوك) ان – 19 نوزاثیماسك�د :(– :ة�ملاعلا ةحصلا ةمظنم :ة�وجأو ةلئسأ2020 , edexamethason-19-covid-disease-detail/coronavirus-a-room/q-https://www.who.int/news( نونا� يف ه�لإ لوخدلا نكمأ ربمس�د / لولأا2020

– 疗法与 2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年 12月 17日 © 世界卫生组织 2021年。保留部分版权。本作品可在知识共享署名——非商业性使用——相同方式 共享 3.0政府间组织（CC-BY-NC-SA 3.0 IGO）许可协议下使用。 WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 疗法与2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年12月17日 -3- 1. 摘要：动态指南是什么？ 临床问题：药物在治疗 COVID-19患者中起什么作用？ 目标读者：目标读者是临床医生和卫生保健决策者。 目前的做法：目前治疗 COVID-19的做法多种多样，表现出很大的不确定性。许多不同药物的大量随机试 验正在进行中，以便为实践提供参考。此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》包含了关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的新信息和建议。此前，2020 年 10 月 15 日预发布了世卫组织“团结”试验的结果(1) 以及 2020年 12月 1日发布了一份经同行审议的出版物(2)，其中也报告了瑞德西韦和贝塔干扰素的相关结果。 建议：小组强烈建议不要对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦，无论病情严重程度如何。 本指南还对之前版本中发布的建议做出如下补充：  强烈建议对 COVID-19重症和危重患者使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对非重症 COVID-19患者不使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对 COVID-19住院患者不使用瑞德西韦。 本指南是如何制定的：本动态指南是世卫组织的一项创新，提出这一举措的原因是亟需开展全球合作，为 全球政策和实践提供值得信赖且不断发展的 COVID-19指南。世卫组织与非营利组织神奇证据生态系统基金会 合作，在动态系统性评议和网络分析的基础上，提供方法学支持，并编写和传播 COVID-19药物治疗动态指南 (3)。一个由内容专家、临床医生、患者、伦理学家和方法学家组成的国际指南制定小组按照值得信赖的指南 制定标准，使用建议分级的评估、制定和评价方法提出了建议。未发现任何小组成员存在利益冲突。 最新证据：对羟氯喹的建议是基于对 10 921名 COVID-19患者参与的 30项试验的数据所进行的系统性评 议和网络荟萃分析得出的(3)。关于洛匹那韦-利托那韦的建议是依据对 7429人参与的 7项试验数据进行同样分 析后提出的。对两种药物的试验包括了住院和门诊病人。由此产生的建议分级的评估、制定和评价证据摘要表 明，羟氯喹可能不能降低死亡率（优势比为 1.11, 95%置信区间：[CI] 0.95-1.31；绝对效应估计为每 1000 名患 者增加 10例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 5人-增加 28人，中确定性证据）或是机械通气的 需求。洛匹那韦-利托那韦也可能不能降低死亡率（优势比为 1.00, 95%置信区间：0.82–1.20；绝对效应估计为 每 1000名患者减少 0例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 17人-增加 19人，中确定性证据）或是 机械通气的需求。羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦都可能增加腹泻和恶心/呕吐的风险（低确定性证据）。基于病 情严重程度或年龄进行的干预均没有迹象表明其有可信的亚组效应，也没有可信的羟氯喹剂量亚组效应。 理解建议：当根据证据提出强烈建议不对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦时，小组强 调，证据显示药品没有降低死亡率、机械通气需求和对患者重要的其他结果。此两种药品可能带来危害，包括 腹泻、恶心/呕吐和其他已有试验所未阐述的不良反应。小组不认为病人的价值观和偏好会有重大差异。此 外，小组认为国家和卫生保健系统的资源、可行性、可接受性和公平性等背景因素不大可能改变建议的内容。 -4- 信息栏 此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》目前包括不使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的强 烈建议。在世卫组织“团结”试验(1, 2)的结果出版之后即启动更新。指南的执行摘要请参看第 1节。2020年 9月 2日发布的世卫组织动态指南第一版提供了关于皮质类固醇的建议；2020年 11月 20日发布的第二版提 供了关于瑞德西韦的建议。本更新中对此两种药物的建议没有变化。 这是一个动态指南，因此其中包括的建议会更新，新的建议将被补充到 COVID-19 的其他疗法中。因 此，本指南在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新，采用用户友好且易于浏览的格式和结构，包括动态更 新的证据和建议，关注新内容，同时在指南中保留已有建议。 请访问世卫组织网站获取指南的最新版本，该指南也可在《英国医学杂志》快速建议以及作为指南主要 证据来源的动态网络荟萃分析中获得(3)。为关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议提供参考的动态网络荟 萃分析已发表于《英国医学杂志》(3)。同样的团队也就此两种药物的不良反应进行了系统性评议和荟萃分 析。该论文目前可在MedRxiv网站获得预印本。 2. 缩略语 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 CAP 社区获得性肺炎 CI 置信区间 GDG 指南制定小组 GRADE 建议分级的评估、制定和评价 HIV 艾滋病毒 MAGIC 神奇证据生态系统基金会 NMA 网络荟萃分析 PICO 对象、干预、对照、预后 PMA 前瞻性荟萃分析 RCT 随机对照试验 SAE 严重不良反应 WHO 世界卫生组织 3. 背景 根据世卫组织看板，截至 2020年 12月 14日，全世界已有超 7000万人被诊断患有 COVID-19(4)。这场大 流行迄今已夺去 160 多万人的生命，目前世界许多地区的病例再度激增。COVID-19 大流行——以及研究和错 误信息的大爆炸——凸显了对可信、可获得和定期更新的（动态）指南的需求，指南介绍新发现，并为临床实 践提供明确的建议(5)。 -5- 动态指南对有关 COVID-19现有的和新的药物治疗的随机对照试验产生的新证据做出回应。已经登记或正 在进行的关于 COVID-19 干预措施的试验超过 2800 项（详见新出现的证据一节）(6)。其中包括国家和国际平 台大型试验（如“康复”、世卫组织“团结”和“发现”），这些试验在许多国家招募了大量患者，采用了务 实的、可调适设计(2, 7)。这些平台试验目前正在研究和报告抗病毒单克隆抗体和免疫调节剂等药物。证据的快 速演变需要值得信赖的解释和及时的临床实践指南，来为临床医生、患者、政府、部委和卫生行政人员提供依 据。 3.1 促使编写本版指南的动机是什么？ 世卫组织动态指南第三版涉及对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的情况。此前，世卫组 织于 2020 年 10 月 15 日出版了“团结”试验预印本和同行评议本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西 韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的治疗效果(1, 2)。这些药物在临床实践中的作用依然不确定，之前的试验证 据有限。世卫组织“团结”试验增加了 11266名随机患者（瑞德西韦 2570名、羟氯喹 954名、洛匹那韦-利托 那韦 1411名、常规治疗 6331名），并有可能改变治疗手段 (2)。 在“团结”试验数据发布后，世卫组织指南制定小组开始就瑞德西韦提出值得信赖的建议（于 2020 年 11 月 20日发布），现发布关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议。羟氯喹和氯喹是通过阻断 Toll 样受体来减少 树突状细胞活化的抗炎剂。羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎和红斑性狼疮。氯喹作为一种抗疟疾药物被列入 《世卫组织基本药物清单》，用于治疗间日疟原虫感染。氯喹在体外对包括 SARS-CoV-2在内的许多病毒有抗 病毒作用，但尚未对任何病毒感染显示出临床上有用的有抗病毒作用。洛匹那韦是一种蛋白酶抑制剂抗逆转录 病毒药物，通常与利托那韦联合使用，可增加洛匹那韦的血药浓度。这种混合药物用于治疗和预防人类免疫缺 陷病毒感染。 3.2 编写本指南的人员有哪些？ 如第 4节方法所详述，世卫组织召集了一个常设指南制定小组，由 28名临床内容专家、4名患者伙伴和 1 名伦理学家组成，由一名临床负责人（Michael Jacobs博士）和两名方法负责人（Reed Siemieniuk博士[羟氯喹] 和 Bram Rochwerg 博士[洛匹那韦-利托那韦]）领导。世卫组织挑选指南制定小组成员时确保了全球地域代表 性、性别平衡以及适当的技术和临床专业知识。小组成员不存在利益冲突。 神奇证据生态系统基金会（MAGIC）为方法学专家提供了系统性评议和指南制定标准与方法方面的高级 专业知识，包括建议分级的评估、制定和评价；此外，神奇证据生态系统基金会还在流程（《英国医学杂志》 快速建议）中和平台（MAGIC 应用程序）上进行了创新，以编写用户友好格式的动态指南。方法学专家没有 参与建议制定。神奇证据生态系统基金会还与《英国医学杂志》合作，协调世卫组织动态指南的同步科学出版 物 (8)。 3.3 如何使用本指南 这是世卫组织的一份动态指南。建议将不断更新，新的建议将被添加到 COVID-19的其他疗法中(8)。该指 南是在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新的，其格式和结构旨在对用户友好并易于浏览。它根据证据和建 议的动态更新进行调整，在关注新内容的同时可酌情将已有的建议保留在指南内。第 4节概述了动态指南流程 的主要方法。 -6- 该指南的在线、多重格式可通过MAGIC应用程序获得，并有如下渠道：  世卫组织网站上的 PDF格式  世卫组织学院应用程序  《英国医学杂志》快速建议 (8) MAGIC 应用程序在线格式和补充工具，如《英国医学杂志》制作的信息图表，其目的是为了在繁忙的临 床实践中更容易浏览和使用指南。在线、多重格式旨在便于终端用户先找到建议，然后再深入寻找佐证和其他 与在实践中应用建议相关的信息，包括用于共同决策的工具（临床决策辅助工具）。 4. 方法：本指南是如何编制的 世卫组织动态指南是根据值得信赖的指南的标准和方法制定的，利用创新流程提高动态更新建议的效率。 这些方法符合《世卫组织指南制定手册》和世卫组织准则审查委员会预先批准的方案（规划提案）。 相关指南 世卫组织关于 COVID-19疗法的动态指南将参照更大、更全面的《2019冠状病毒病临床管理：临时指导文 件》，后者的内容范围更广，目前正在更新中，将可通过MAGIC应用程序获得 (9)。世卫组织发布的前两个分 别关于皮质类固醇和瑞德西韦的动态指南已通过世卫组织网站、《英国医学杂志》和MAGIC应用程序传播。 及时性 本指南的目的是做到值得信赖和保持更新；一旦有新证据证明有关 COVID-19疗法的建议应改变，就会动 态更新并在全球传播 (10)。我们的目标是制定雄心勃勃的时间表，在试验触发指南制定流程的一个月内完成世 卫组织指南的发布，同时保持值得信赖的指南标准和方法（《世卫组织指南制定手册》）。 阶梯式方法 第 1步：证据监测和摸底以及证据汇总的触发因素 在动态系统性评议和网络荟萃分析的背景下，利用经验丰富的信息专家，每日持续全面监测所有新增随机 对照试验。这些信息专家研究针对 COVID-19干预措施的新的随机对照试验的所有相关信息源。一旦确认改变 干预措施的证据，如本例中的“团结”试验预印本，世卫组织疗法指导委员会便与指导文件支持协作委员会 （见鸣谢）合作启动指南制定流程，开始制定和构建涉及相关干预措施的 PICO（人群、干预、对照、预后） 证据摘要。 触发制定或更新具体建议是基于以下几点： • 有可能改变做法； • 关于疗法的随机对照试验数据充分，能为高质量的证据汇总动态系统性评议提供依据； • 对全球受众具有重要意义。 -7- 第 2步：召集指南制定小组 预先选定的专家小组（见鸣谢）召开了五次会议。第一次会议于 2020 年 10 月 13日举行，审议了建议分 级的评估、制定和评价方法的基本点；包括拟定 PICO 问题和建立相关亚组，评估证据的确定性，纳入患者的 价值观和偏好，以及对患者重要的结果进行优先排序。第二次会议于 2020年 10月 20日举行，最终确定了结果 优先次序、PICO和就这一具体问题预先指定的亚组。在 2020年 10月 23日举行的第三次会议上，与个别研究 调查人员和生物统计学家举行了问答会议：“团结”（Ana Maria Henao Restrepo博士和 Richard Peto博士）； ACTT-1（Lori Dodd博士和 John Beigel博士）；“发现”（Peter Horby博士和 Jonathan Emberson博士）。这三 次会议讨论了关于瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的相关问题。在 2020年 11月 17日举行的第四次会 议上，指南制定小组查看了证据摘要，包括预先指定的亚组分析结果，并起草了对洛匹那韦-利托那韦的初步 建议。2020年 11月 24日又召开了第五次会议，展示了包括对羟氯喹亚组分析在内的证据摘要，并起草了对此 干预措施的建议。 第 3步：证据汇总 按照世卫组织疗法指导委员会的要求，并在指导文件支持协作委员会的协调下，动态系统性评议/网络荟 萃分析小组准备好进行独立的系统性评议，以分析干预措施的利弊。系统性评议小组由系统性评议专家、临床 专家、临床流行病学家、研究生和生物统计学家等多学科人员组成。该小组专注于建议分级的评估、制定和评 价方法和网络荟萃分析领域具体证据确定性的评级。网络荟萃分析小组了解了最初两次指南制定小组会议的审 议情况，以便为网络荟萃分析提供指导，尤其关注小组所重视的结果和亚组。为了进行羟氯喹高剂量与低剂量 的亚组分析，聘请 Andrew Owen 教授（见致谢）为如何分析不同剂量的羟氯喹提供指导。根据不同给药方案 的药代动力学数据，Owen 教授和方法支持团队建议将累积剂量作为一个连续变量进行分析，并在第 3 天使用 预测的血清谷浓度（早期给药的一种措施）对疗效结果进行敏感度分析。 第 4步：最终建议 指南制定小组成员承担了以下关键活动： • 审议证据汇总和结论摘要表（由动态系统性评议提供），并基于证据起草建议； • 就优先考虑的问题及指南的范围提供指导； • 对重要结果的选择提供意见，以便决策； • 评论指南所依据的证据； • 就证据的解释提供意见，并明确考虑风险和收益的总体平衡; • 制定建议，并按建议分级的评估、制定和评价方法考虑到不同的价值观和偏好。 建议分级的评估、制定和评价方法为确定证据确定性和确保建议的方向和强度提供了框架 (11)。虽然一开 始就制定了事先投票程序，以防不能达成共识，但这些程序对于该建议是不必要的，因为已在小组内达成了共 识。 在制定透明和值得信赖的建议过程中用到了以下关键因素： • 通过条理分明的证据摘要（如建议分级的评估、制定和评价结论摘要表）来呈现所有对患者重要的 结果的绝对利弊 (12)； • 证据的质量/确定性 (13)； • 患者的价值观和偏好 (14)； -8- • 资源和其他考虑因素（包括可行性、适用性、公平性等考量）(14)； • 如结论摘要表所示，每个结果将有一个效果估计值和置信区间，并衡量证据确定性。如果没有此类 数据，将提供叙述性摘要； • 根据建议分级的评估、制定和评价的定义，建议将被评级为有条件建议或强烈建议。如果小组成员 不同意证据评估结果或建议的强度，世卫组织将按照既定方法投票决定。 第 5步：外部和内部审议： 世卫组织指南随后由预先指定的外部审议人员审议（见鸣谢），之后由世卫组织出版物审查委员会批准。 5. 最新证据 本节概述了指南制定小组在就羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦提出建议过程中所要求和使用的信息。 利弊 指南制定小组基于建议将要解决的重要临床问题，要求获得最新的 COVID-19药物治疗随机对照试验的动 态网络荟萃分析。从患者的角度对结果进行了优先排序（从 1[不重要]到 9[至关重要]）（表 1）。小组的问题 排列采用了 PICO格式（见建议一节下的证据简介）。 表 1. 小组从患者角度对结果进行评级 结果 均值 标准偏差 范围 28天死亡率 9.0 0.0 9-9 有创机械通气需求 8.4 0.8 7-9 有创机械通气持续时间 7.7 1.0 5-9 临床改善时间 7.2 1.5 4-9 导致停药的严重不良反应 7.1 1.4 4-9 症状消除时间 6.6 1.5 3-9 吸氧持续时间 6.6 1.3 5-9 住院持续时间 6.4 1.3 3-8 肝炎（肝酶增多） 5.3 1.8 2-9 排毒期持续时间 4.9 2.4 2-9 恶心/呕吐 4.5 1.7 2-9 腹泻 4.3 1.5 2-8 注：1：不重要，9：至关重要。 羟氯喹：证据摘要是基于 30 个试验和 10921 名参与者，网络荟萃分析提供了对患者重要结果所产生影响 的相对估计值（表 2）。其中 5个试验（共 414名参与者）将部分患者随机分至氯喹组。 洛匹那韦-利托那韦：证据总结基于 7个试验，共有 7429名参与者（表 3）。需要注意的是，所有包含的 研究均没有 19岁以下的儿童或青少年参加。 -9- 表 2. 为有关羟氯喹的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 30，患者总数 = 10921） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（12项试验，2358名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（7 项试验，731 名患者） 欧洲地区（10项试验，7638名患者） 东地中海地区（1项试验，194名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（10项试验，2436名患者） 重症（1项试验，479名病人） 危重（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 3.23（0-16.8） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 50.8（32.9-77.0） 性别 d 平均值（平均值范围），女性百 分比 46.9（30.0-71.0） 首日负荷剂量 e 平均值（平均值范围），毫克 1010（800-1600） 累积剂量 f 中位数（范围），毫克 4000（2000-11200） 治疗持续时间 g 中位数（范围），天 7（4-16） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者 9549（87.4） 门诊患者 1372（12.6） 试验参与人数 中位数（幅度） 364（2-4716） 同时使用皮质类固醇 h 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 12.61（8.0-19.5） 注： a 19项试验没有报告病人病情严重程度。 b 19项试验没有报告基线机械通气的比例。 c 基于 15项试验和 8006名患者。其他 15项试验：1项试验没有报告患者的年龄；其他 14项试验报告患者的年龄≥12岁、 18岁或 40岁。 d 14项试验没有报告病人的性别。 e 10项试验没有使用负荷剂量。 f 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 g 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 h 23项试验没有报告同时使用皮质类固醇情况。 -10- 表 3. 为有关洛匹那韦-利托那韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 7，患者总数 =7429） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（0项试验，0名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（5 项试验，535 名患 者） 欧洲地区（2项试验，6894名患者） 东地中海地区（0项试验，0名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（4项试验，336名患者） 重症（1项试验，199名病人） 危重症（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 7.3（0–16.1） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 52.6（42.5–66.2） 性别 平均值（平均值范围），女性百 分比 48.7（38.9–61.7） 首日负荷剂量 d 平均值（平均值范围），毫克 累积剂量 （洛匹那韦 -利托那 韦）e 中位数（范围），毫克 11200/2800 (8000–11200/2000–2800) 治疗持续时间 f 中位数（范围），天 14（10–14） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者：7429（100） 门诊患者：0（0） 试验参与人数 中位数（幅度） 101（60–5040） 同时使用皮质类固醇 g 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 17.1（0–32.3） 注： a 2项试验未报告病人病情严重程度。 b 3项试验未报告基线机械通气的比例。 c 2项试验未报告病人的性别。 d 没有试验报告负荷剂量。 e 1项试验未报告累积剂量；2项试验只报告了治疗持续时间的范围。 f 1项试验未报告治疗持续时间；2项试验使用了治疗持续时间的范围。 g 2项试验未报告同时使用皮质类固醇情况。 -11- 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到儿童、成人[比如 70岁以下]和老年人[比如 70岁及以上]）和病情严重 程度（COVID-19 非重症、重症、危重症——详见 7.1 关于羟氯喹的建议下的亚组分析）对羟氯喹和洛匹那韦- 利托那韦进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他相关的潜在亚组，包括从症状出现到开始治疗和合并用药的 时间，但认识到，如果没有获得个体参与者的数据，以及/或者具体试验更详细的报告，则无法做出这些分 析。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有数 据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的研究患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联 合干预措施。仅对于羟氯喹，小组还要求基于是否与阿奇霉素联合使用进行分析。 根据小组的要求，网络荟萃分析小组进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求对亚组 提出不同的建议。从被包括试验的可用数据来看，仅能够通过研究死亡率结果对病情严重程度和年龄做出亚组 分析。这个亚组分析使用了贝叶斯分析，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。该小组使用了一个 包含了 ICEMAN工具的预先规定的框架来评估亚组研究结果的可信度 (15)。 该小组还要求进行基于高剂量和低剂量羟氯喹的亚组分析。由于各项试验使用了不同的负荷剂量、连续剂 量和持续时间，所以对羟氯喹给药的一种明确的方法被证明是不可行的。因此，与药理学专家（Andrew Owen 教授）合作，我们模拟了预期的血清浓度随时间的变化。我们假设在治疗过程的早期较高的谷浓度 （例如第 3 天的谷浓度）可能比较低的早期谷浓度更有效。我们还假设，较高的最高血药浓度（例如最后一天的峰值浓 度）可能导致不良反应的风险高于较低的最高血药浓度。在我们的药代动力学模型中，累积剂量与治疗第 3天 和最后一天的所有血清浓度测量高度相关，因此我们决定使用累积剂量作为主要分析。第 3天的谷浓度与总累 积剂量的相关性最小（R2 = 0.376），因此我们对预测的第 3天谷浓度进行了敏感性亚组分析来看疗效结果。 基线风险估计（COVID-19患者的预后）：为疗效的绝对估计提供依据 为指南建议提供依据的证据摘要报告了羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦与常规护理相比对所有患者重要结果 的预期绝对效应，并明确判定每种结果的证据确定性。治疗的绝对效应以预后（即基线风险估计）与从网络荟 萃分析获得的疗效相对估计值（如风险比、优势比）为依据。 世卫组织“团结”试验(2)的对照工作在多个国家和地理区域进行，指南制定小组认为其代表了最相关的 证据来源，用于对死亡率和机械通气结果进行基线风险估计。选择世卫组织“团结”试验的理由是为了反映世 卫组织指南建议所针对的全球人口的总体预后。就研究设计而言，指南制定小组认为，对于其他结果，使用被 包含的研究中随机分配到常规护理的所有患者的中位数或平均数将提供最可靠的基线风险估计。 价值观和偏好 已公布数据并不充分，无法让指南制定小组对研究进行有益的系统性评议，这些研究介绍了患者的 COVID-19 药物治疗经历、价值观和治疗决策偏好。因此，指南制定小组会自行判断完全知情的患者在仔细权 衡治疗方法的利弊和负担以及他们随后的治疗偏好之后看重什么。指南制定小组里有四位患者代表有患 COVID-19的经历。 指南制定小组同意以下价值观和偏好在典型的完全知情的患者中具有代表性： -12- • 死亡是对患者最重要的后果，其次是机械通气需求及其持续时间、临床改善时间和与干预有关的严重 不良反应。 • 大多数患者不愿意使用有证据表明对上述结果的影响存在高度不确定性的药物。如果有证据表明疗效 （如果确实有）很小，并且可能造成重大危害，情况尤其如此。 • 在另一种情况下，就利弊而言，利大于弊，不确定性较小，更多的患者会倾向于选择进行干预。 不过，指南制定小组承认，价值观和偏好可能会有所不同。有些患者倾向于使用证据未排除重要益处的疗 法，尤其是在疾病可能致命时。另一方面，有些人在选择干预措施前可能会希望有很大的益处。虽然指南制定 小组重视患者个人的角度，但也考虑到群体角度，其中可行性、可接受性、公平性和成本是重要考虑因素。 6. 建议适用于哪些人？ COVID-19 疗法指南适用于 COVID-19 患者。对于某些药物（如皮质类固醇），建议可能因 COVID-19 病情的严重程度而不同。指南制定小组选择使用世卫组织基于临床指标的重症定义，该定义改编自世卫组织 COVID-19病情严重程度分类（见下文）(16)。这些定义避免了需就医才能确定患者亚组。 世卫组织病情严重程度定义 • COVID-19危重症：根据标准界定为急性呼吸窘迫综合征、败血症、感染性休克或其他通常需要提 供维持生命治疗的疾病，如（有创或无创）机械通气或升压药治疗。 • COVID-19重症：符合以下任何一项：  室内空气条件下氧饱和度<90%；  成人和 5岁以上儿童的呼吸频率>30次/分钟；2个月以下儿童≥60次呼吸/分钟；2-11个月 儿童≥50次；1-5岁儿童≥40次；  严重呼吸窘迫的体征（使用辅助呼吸机、不能说完整的句子，以及儿童胸部严重凹陷、发 出咕噜声、中枢性紫绀或出现任何其他一般危险体征） • COVID-19非重症：定义为不符合 COVID-19重症或危重症的任何标准。 警告：小组指出，将氧饱和度阈值设定为 90%来界定 COVID-19重症是任意的，在用于确定患者病情的 严重程度时应谨慎解释。例如，临床医生必须自己判断低氧饱和度对于患有慢性肺病的特定患者而言是病情 严重的体征还是正常体征。同样，室内空气条件下血氧饱和度大于等于 90-94%（对于肺部正常的患者）是 不正常的，而如果患者每况愈下，这可能是重症的早期体征。一般来说，如存有疑问，小组建议宁可认为病 情是严重的。 信息图说明了三个病情严重程度组别和在实践中适用的关键特征。 -13- 信息图由《英国医学杂志》和神奇证据生态系统基金会共同制作；由Will Stahl-Timmins设计（见BMJ Rapid Recommendations）。 7. 治疗建议 7.1 羟氯喹 强烈建议不使用 我们不建议使用羟氯喹或氯喹来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 羟氯喹和氯喹很可能不会降低死亡率或机械通气，也可能不会缩短住院时间。证据并未排除使用羟氯 喹可能会增加一点死亡和机械通气的风险。对其他不太重要的结果的影响，包括症状消除的时间、住院、机 械通气的时间，仍然不确定。 羟氯喹可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与在其他疾病中使用它的证据一致。腹泻和呕吐 可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别是在卫生保健资源有限的地方。羟氯喹是否以及在多 大程度上增加心脏毒性的风险，包括危及生命的心律失常，尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。此外，累积剂量和预测的第 3 天血清谷浓度并没有改变对任何 结果的影响。因此，我们假设在所有亚组中都存在类似的影响。 COVID-19确诊 患者 人口 本建议仅适用于具有这些特 征的人： 病情严重程度 非重症 重症 危重症 没有重症或 危重症的体征 室内空气条件下 SpO2＜90% 成人的呼吸 频率＞30 儿童的呼吸频率提高 有呼吸窘迫体征 需要维持生命的治疗 急性呼吸窘迫综合征 败血症 感染性休克 -14- 我们也审议了比较羟氯喹加阿奇霉素与单独使用羟氯喹的证据。没有证据表明加入阿奇霉素会改变羟 氯喹对任何结果的影响（确定性非常低）。 证据的确定性 对于死亡率和机械通气的关键结果，小组认为这些证据的确定性为中等。对于最大规模的试验缺乏盲 法和不精确性仍然存在担忧。例如，汇总效应的置信区间使得死亡率微弱下降成为可能。腹泻和恶心/呕吐 的证据质量非常低，因为许多试验未采用盲法，而且报告这些结果的参加试验的患者总数低于最佳信息量 （尽管置信区间均为不利于两种结果）。 对于所有其他结果，证据的确定性是低或非常低。数据的主要问题是不精确（置信区间的利和弊均很 突出）以及偏倚风险（未采用盲法）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用羟氯喹，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且有包括腹泻和 恶心/呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很大的差异。 资源和其他考虑因素 羟氯喹和氯喹相对便宜，而且已经广泛可得，包括对低收入家庭。尽管如此，小组认为几乎所有的患 者都会选择不使用羟氯喹或氯喹，因为弊大于利。虽然每个病人的费用可能低，但是小组担心注意力和资源 会从可能有益的护理上转移开，例如对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇和其他支持性护理干预。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19患者使用羟氯喹或氯喹时，小组强调有中等确定性证据表明不 能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心/呕吐和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 该小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度、成年人和老年人之间以及不同剂量的患者之间存在亚 组效应，因此没有对这种药物提出任何亚组建议。换言之，强烈建议适用于任何病情严重程度、年龄组以及羟 氯喹的所有剂量和剂量表。 这些试验包括了来自世界各地的患者，其病情严重程度不同，并且在不同的环境下接受治疗（门诊和住 院）。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有几个试验招募了处于疾病早期阶段的患 者进行早期治疗（即门诊阶段第 1天）。小组还注意到在大型平台试验中捕捉这一变量带来的挑战。总之，小 组认为这些证据适用于所有 COVID-19患者。 -15- 适用性 特殊人群：没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。 然而，小组没有理由认为 COVID-19的儿童患者对羟氯喹的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。羟氯喹可穿过胎盘屏 障，对其可能会导致新生儿视网膜受损有担心。虽然羟氯喹已用于患有全身性自身免疫疾病的孕妇，如红斑性 狼疮，孕妇可能比其他病人有更多的理由不愿使用羟氯喹来治疗 COVID-19。 联合使用阿奇霉素：网络荟萃分析显示没有证据表明联合使用阿奇霉素会改变羟氯喹对任何结果的影响。 由于没有试验数据表明阿奇霉素有利于改善羟氯喹的作用，因此，不论患者是否同时接受阿奇霉素，对羟氯喹 和氯喹的建议都适用。 实用信息 指南制定小组强烈建议不要使用羟氯喹或氯喹来治疗COVID-19。羟氯喹的使用可能排除其他同样引起QT 间期延长的重要药物的使用，如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物。同时使用引起 QT 间期延长的药物时应格外谨 慎。 不确定性 有关仍然存在的不确定性，请参阅第 8 节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于羟氯喹或氯喹。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：羟氯喹 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 羟氯喹 死亡 优势比：1.11 （95%置信区间 0.95-1.31） 基于 29项研究中 10859名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 116人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 羟氯喹很可能不能 降低死亡率 区别：每 1000人死亡增加 10人 （95%置信区间减少 5人-增加 28人） 机械通气 优势比：1.2 （95%置信区间 0.83- 1.81） 基于 5项研究中 6379 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 123人 中 由于临界的偏倚风险 和严重的不精确 c 羟氯喹很可能不能 减少机械通气 区别：每 1000人增加 18人 （95%置信区间减少 16人-增加 70 人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.08 （95%置信区间 0.25-4.78） 基于 4项研究中 280名患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 502人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 羟氯喹对病毒感染 清除的影响非常 不确定 区别：每 1000人增加 19人 （95%置信区间减少 294人- 增加 334人） -16- 入院 优势比：0.39 （95%置信区间 0.12-1.28） 基于 1项研究中 465名 患者的数据 每 1000人中有 47人 每 1000人中有 19人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 e 羟氯喹对入院的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 28人 （95%置信区间减少 41人-增加 12 人） 心脏毒性 基于 7项研究中 3287名患者的数据 每 1000人中有 46人 每 1000人中有 56人 非常低 由于严重的不精确， 偏倚风险和间接性 f 羟氯喹对心脏毒性 的影响尚不确定 区别：每 1000人增加 10人 （95%置信区间增加 0-30人） 腹泻 优势比：1.95 （95%置信区间 1.4-2.73） 基于 6项研究中 979名 患者的数据 每 1000人中有 149人 每 1000人中有 255人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 g 羟氯喹可能增加腹 泻风险 区别：每 1000人增加 106人 （95%置信区间增加 48-174人） 恶心/呕吐 优势比：1.74 （95%置信区间 1.26-2.41） 基于 7项研究中 1429 名患者的数据 每 1000人中有 99人 每 1000人中有 161人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 h 羟氯喹可能增加 恶心/呕吐风险 区别：每 1000人增加 62人 （95%置信区间增加 23-110人） 谵妄 优势比：1.59 （95%置信区间 0.77-3.28） 基于 1项研究中 423名 患者的数据 每 1000人中有 62人 每 1000人中有 95人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 i 羟氯喹对谵妄的 影响尚不确定 区别：每 1000人增加 33人 （95%置信区间减少 14人-增加 116 人） 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 479名 患者的数据 平均 11.0天 平均 9.0天 非常低 由于严重的偏倚风 险，不精确和间接性 j 羟氯喹对临床改善 时间尚不确定 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.0天–增加 0.1 天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 5534 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.9天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 k 羟氯喹可能对住院 持续时间没有影响 区别：平均天数增加 0.1天 （95%置信区间减少 1.9天– 增加 2.0天） 病毒感染清除 时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 440名 患者的数据 平均 9.7天 平均 10.6天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 l 羟氯喹对病毒感染 清除时间的影响尚 不确定 区别：平均天数减少 0.7天 （95%置信区间减少 4.3天– 增加 4.8天） 导致停药的不 良反应 基于 3项研究中 210名 患者的数据 被随机分配到羟氯喹组的 108名患者中 有 2名因不良反应停药。在安慰剂/标 准治疗组的 102名患者中无人出现 这种情况。 非常低 由于极度严重的 不精确 m 羟氯喹对导致停药 的不良反应的影响 尚不确定 -17- 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 间接性：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。非盲法研究—心脏毒性鉴别检测; 间接性: 严重。研究对严重的心脏毒性测量不同；不精确：严重。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 h 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 I 间接性：严重。结果收集不系统，未具体定义谵妄。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。间接性：严重。研究对临床改善的测量不同；不精确：严重。 k 偏倚风险: 严重。不精确：严重。宽置信区间。 l 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 m 不精确：非常严重。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.2 洛匹那韦-利托那韦 强烈建议不使用 我们不建议使用洛匹那韦-利托那韦来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 指南制定小组发现没有证据表明洛匹那韦-利托那韦能够改善对患者重要的结果，如降低死亡率、机械 通气的需求、临床改善的时间，等等。对死亡率和机械通气的证据确定性为中等；对其他结果的证据确定性 为低或非常低。 低确定性证据显示洛匹那韦-利托那韦可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与评估其在艾滋病 毒感染患者中的使用所得间接证据一致。腹泻和呕吐可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别 是在卫生保健资源有限的地方。对病毒感染清除和急性肾损伤的影响尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。由于没有统计亚组效应的证据，我们未使用 ICEMAN 工具正式 评估可信度。 -18- 证据的确定性 证据是基于一个相关的系统性评议和对七个随机对照试验的网络荟萃分析，汇集了 7429 个因不同严重 程度的 COVID-19而住院的患者的数据，并且分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组同意，死亡率和机械 通气需求的确定性为中等，腹泻、恶心和住院时间的确定性为低，对病毒感染清除、急性肾损伤和临床改善 时间的影响估计的确定性非常低。大多数结果由于存在偏倚风险和不精确而降低（宽置信区间并不排除重要 的利弊）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用洛匹那韦-利托那韦，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且 有包括腹泻、恶心和呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很 大的差异。 资源和其他考虑因素 尽管洛匹那韦-利托那韦并不像试验研究的其他一些 COVID-19 药物那么贵，而且在大多数医疗机构已 经广泛可得，小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从最佳的支持性护理上，或是对 COVID- 19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19 患者使用洛匹那韦-利托那韦时，小组强调有中等确定性证据 表明不能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度以及成年人和老年人之间存在亚组效应，因此没有对药物 提出任何亚组建议。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有很多试验招募了处于疾病 早期阶段的患者。此强烈建议适用于任何病情严重程度和年龄组。 适用性 没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。然而，小组 没有理由认为COVID-19的儿童患者对洛匹那韦-利托那韦的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。使用洛匹那韦-利托那 韦治疗艾滋病毒感染的患者，一般而言在患 COVID-19接受护理时应继续用药。 -19- 不确定性 关于仍然存在的不确定性，请参阅第 8节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于洛匹那韦-利托那韦。 额外的考虑 对于未确诊或未经治疗的艾滋病毒感染者，单独使用洛匹那韦/利托那韦可能会增强艾滋病毒对重要抗逆 转录病毒药物的抵抗力。广泛使用洛匹那韦/利托那韦治疗 COVID-19可能导致艾滋病毒感染者药物短缺。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：洛匹那韦-利托那韦 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 标准护理 洛匹那韦-利托那韦 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 死亡 优势比：1.0 （95%置信区间 0.82-1.2） 基于 4项研究中 8061 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 106人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 洛匹那韦-利托那韦 很可能对死亡率没 有影响 区别：每 1000人死亡减少 0人 （95%置信区间减少 17人-增加 19人） 机械通气 优势比：1.16 （95%置信区间 0.98-1.36） 基于 3项研究中 7579 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 120人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 c 洛匹那韦-利托那韦 很可能不能减少 机械通气 区别：每 1000人增加 15人 （95%置信区间减少 2人-增加 33人） 病毒感染清除 7天 优势比：0.35 （95%置信区间 0.04-1.97） 基于 2项研究中 171名 患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 246人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 洛匹那韦-利托那韦 对病毒感染清除的 影响非常不确定 区别：每 1000人减少 237人 （95%置信区间减少 447人- 增加 165人） 急性肾损伤 基于 2项研究中 259名 患者的数据 每 1000人中有 45人 每 1000人中有 25人 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 e 洛匹那韦-利托那韦 对急性肾损伤的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 20人 （95%置信区间减少 70人-增加 20人） 腹泻 优势比：4.28 （95%置信区间 1.99-9.18） 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 67人 每 1000人中有 235人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 f 洛匹那韦-利托那韦 可能增加腹泻风险 区别：每 1000人增加 168人 （95%置信区间增加 58-330人） 恶心/呕吐 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 17人 每 1000人中有 177人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 g 洛匹那韦-利托那韦 可能增加恶心/ 呕吐风险 区别：每 1000人增加 160人 （95%置信区间增加 100-210人） -20- 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 199名 患者的数据 平均 11.0天 平均 10.0天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的 不精确 h 洛匹那韦-利托那韦 对临床改善时间的 影响非常不确定 区别：平均天数减少 1.0天 （95%置信区间减少 4.1天–增加 3.2天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 5239 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.5天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 i 洛匹那韦-利托那韦 可能对住院持续时 间没有影响 区别：平均天数增加 0.3天 （95%置信区间减少 3.0天–增加 2.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：不严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严 重。95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 不精准：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 h 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 I 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.3 瑞德西韦（发布于 2020年 11月 20日） 世卫组织动态指南的第二版涉及了 COVID-19患者使用瑞德西韦的问题。此前，世卫组织于 2020年 10月 15 日发布了“团结”试验预印本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦 治疗的结果(1)。这些药物在临床实践中的作用仍然不确定，之前的试验证据有限。世卫组织的“团结”试验 增加了11 266名随机病人（2570名瑞德西韦，954名羟氯喹，1411名洛匹那韦/利托那韦，6331名常规护理）， 并有可能改变实践（1, 2）。 世卫组织指南制定小组首先就瑞德西韦制定了值得信赖的建议，现在发布的第三次更新中提出了关于羟氯 喹和洛匹那韦/利托那韦的建议。瑞德西韦是一种新型的单磷酸腺苷类似物前体药物，可代谢成活性三磷酸形 式，抑制病毒核糖核酸的合成。瑞德西韦在体内和体外都具有抗 SARS-CoV-2等几种病毒的活性。瑞德西韦在 许多国家得到广泛应用，有几个指南均建议在重症或危重症 COVID-19患者中使用（17, 18）。 证据 指南制定小组基于建议中将要解决的重要临床问题，要求获得对 COVID-19进行药物治疗随机对照试验的 动态网络荟萃分析的更新。对结果重要性的评级、基线风险估计的选择以及对价值观和偏好的考虑与第 5节所 列内容类似。 -21- 基于 4 个试验的 7333 名参与者（2, 19-21），网络荟萃分析提供了对患者重要结果影响的相对估计（表 4）。值得注意的是，这些研究都没有招募 19岁以下的儿童或青少年。 表 4. 为有关瑞德西韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 研究 人数 国家 平均年龄（ 岁） 严重程度（根据 世卫组织标准） 有创机械 通气% （基线） 治疗（剂量和 持续时间） 结果 Biegel （ACTT-1） 1063 美国、欧洲 、亚洲 58.9 非重症（11.3%） 重症 a（88.7%） 44.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 共 10天） -死亡 -不良反应 -临床改善时间 Spinner （普通中度）* 596 美国、欧洲 、亚洲 56-58 非重症（100%） 0% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 4或 9天） -死亡 -临床改善时间 -住院持续时间 -机械通气 -不良反应 Pan （团结） 5451 全世界 <50 35% 50-70 47% >70 18% 非重症（24%） 重症 b（67%） 危重症（9%） 8.9% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 2-10天） -死亡 -机械通气 Wang 237 中国 65 重症 c（100%） 16.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 连续 10天） -死亡 -机械通气 -不良反应 -病毒感染清除 -住院持续时间 -通气持续时间 -临床改善时间 注：IMV–有创机械通气；IV–静脉注射；N–人数；NR（未报告）；Sx–症状。 根据世卫组织定义的重症标准，除非另有说明：a重症定义为室内空气条件下 SpO2<94%或呼吸频率>24次/分钟；b重症 定义为需要吸氧；c重症定义为室内空气条件下 SpO2<94% *分析中仅包括普通中度，因为普通重症没有安慰剂/常规护理组。 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到比较儿童、成人和老年人）、病情严重程度（比较 COVID-19 非重 症、重症、危重症——详情见第 6节“建议适用于哪些人？”下的分组）和瑞德西韦治疗持续时间（比较 5天 与 5天以上）进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他潜在的相关亚组，包括从症状出现到开始治疗的时间， 以及合并用药时间（尤其是皮质类固醇），但认识到，如果没有获取个体参与者的数据，是不可能做出这些分 析的。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有 数据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联合 干预措施。 根据小组的要求，网络荟萃分析团队进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求提出不 同的亚组建议。从被包括试验的可用数据来看，亚组分析仅适用于分析病情严重程度和死亡率结果。该亚组分 -22- 析是根据世卫组织的三个重症定义，采用随机效应频数分析进行的。还进行了事后贝叶斯分析，其中包括使用 研究作为随机效应进行元回归分析。后一种方法的优点是更准确地说明研究内部的差异，但一次只能比较两个 亚组。小组使用预先指定的框架，结合使用 ICEMAN工具评估亚组研究结果的可信度(15)。 关于瑞德西韦的建议于 2020年 11月 20日作为世卫组织动态指南第二版发布，并作为快速建议发表在 《英国医学杂志》上。在该指南的第三个版本中，对瑞德西韦的建议没有做任何修改。请参看第 5节，以了 解世卫组织“团结”试验所触发的建议所要求的证据之摘要。 COVID-19住院患者，无论病情严重程度如何 有条件的建议 我们建议在标准护理以外不使用瑞德西韦。 决策证据 利弊 指南制定小组发现，没有证据表明瑞德西韦改善了对患者重要的结果，如降低死亡率、机械通气需 求、临床改善时间等。然而，这些结果（尤其是死亡率）的证据确定性低，并不能证明瑞德西韦无效；而是 没有足够的证据证实它确实改善了对患者重要的结果。 试验中没有证据证明严重不良反应风险增加。不过，用药需更加谨慎，因为在大型随机对照试验中严 重不良反应通常报告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 一项亚组分析表明，瑞德西韦疗法可能会增加危重患者的死亡率，但也可能降低非重症和重症患者的 死亡率。小组认为这种亚组效应（使用 ICEMAN 工具评估）的总体可信度不足以支持提出亚组建议。得出 这一结论，也是由于在被包括的研究中，偏倚风险和不精确的局限性导致关于瑞德西韦利弊的证据确定性总 体为低。 证据的确定性 低 该证据基于对四个随机对照试验的关联系统性评议和网络荟萃分析；汇集了 7333 名 COVID-19 不同严 重程度住院患者的数据，并分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组一致认为，对所有患者重要结果的利 弊影响所做估计确定性低，这主要是由偏倚风险和不精确（宽泛的置信空间未排除重要的利弊）造成的。病 毒感染清除和谵妄证据的确定性非常低。 偏好和价值观 预计会有很大的变异性或变异性不确定 -23- 适用了一致的价值观和偏好（见证据一节），指南制定小组推断认为，大多数患者不愿意使用瑞德西 韦，因为对死亡率和其他重要结果影响的证据表现出高度不确定性。尤其是因为瑞德西韦的任何有益效果 （如果有的话）可能很小，而造成重大危害的可能性仍然存在。不过，小组承认，价值观和偏好可能会有所 不同，由于证据没有排除可能的益处，会有患者和临床医生选择使用瑞德西韦。 资源和其他考虑因素 重要问题或未调查的潜在问题 一种新的疗法通常需要在重要益处上比瑞德西韦目前更高的确定性证据，最好尽可能通过成本效益分 析来加以佐证。在缺乏这一信息的情况下，指南制定小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从 最佳的支持性护理上，或是对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。指出目前瑞德西韦仅 通过静脉途径给药，其在全球范围的可获得性目前有限。 理由 当根据证据提出有条件建议不要对 COVID-19患者使用瑞德西韦时，小组强调有证据表明瑞德西韦可能对 死亡率、机械通气需求、症状消失和对患者重要的其他结果没什么影响，尽管确定性低；它还指出患者价值观 和偏好的预期变异性，以及其他背景因素，如资源考量、可及性、可行性和对健康公平性的影响（见决策证据 一节）。 重要的是，考虑到这些结果的低确定性证据，小组得出结论，证据不能证明瑞德西韦没有益处；但是基于 现有的数据没有证据表明它确实改善了对患者重要的结果。特别是考虑到瑞德西韦的相关成本和所涉资源问 题，但仍遵循使用任何新药时应遵循的做法，小组认为，负责任的做法应是展示疗效证据，而目前可用的数据 并未确立这一点。小组注意到，至少从被包括的试验来看，没有证据表明使用瑞德西韦的患者出现严重不良反 应的风险增加。需要进一步的药物警戒来证实这一点，因为即使在大型随机对照试验中，严重不良反应通常报 告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 亚组分析 小组认真考虑了不同病情严重程度患者的潜在亚组效应，表明危重症患者的死亡率可能上升，非重症和重 症患者的死亡率可能下降。在此分析中，危重症被定义为需要有创或无创通气；重症被定义为需要氧气疗法 （但不符合危重症标准）；非重症被定义为其他症状。需要高流量鼻插管的患者所占比例很小，被界定为重症 （团结）或危重症（ACTT-1）(2, 19)。该分析侧重于不同严重程度的研究亚组内部比较，因此“普通-中度” 试验不能包括在亚组分析中，因为它只纳入了 COVID-19非重症患者。小组审议了随机效应频数分析和事后贝 叶斯分析的结果，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。 指南制定小组判断认为，根据病情严重程度评估死亡率差异的亚组分析可信度不足，无法支持亚组建议。 影响这一决定的重要因素包括试验研究人员没有亚组效应的事先假设方向，之前存在的支持亚组结论的证据很 少或没有，以及用于审查相关亚组的切入点相对任意。这一判断也是由于偏倚风险和不精确的局限性造成的关 于瑞德西韦利弊的证据总体确定性低。小组强调，尽管有条件建议不要使用瑞德西韦，但他们支持进一步进行 评估瑞德西韦的随机对照试验，尤其是为特定患者亚组提供更高确定性的证据。 -24- 小组事先要求对包括儿童和老年人在内的其他重要患者亚组进行分析，但没有具体针对这些群体的数据。 被包括的随机对照试验均无儿童参加，尽管已纳入老年人，但其结果没有单独报告。此外，没有瑞德西韦对儿 童的药物动力学或安全性数据。鉴于此，这项建议对儿童的适用性目前尚不确定。 实用信息 指南制定小组有条件建议不要使用瑞德西韦治疗 COVID-19住院患者。如果考虑使用瑞德西韦，应注意对 肝脏（基线为丙氨酸转氨酶>正常值的 5 倍）或肾脏（肾小球滤过率预估值<30 毫升/分钟）功能障碍者禁用瑞 德西韦。到目前为止，该药只能通过静脉注射给药，而且可获得性相对有限。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：瑞德西韦+常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 瑞德西韦 死亡 28天 优势比：0.9 （95%置信区间 0.7-1.12） 基于 4项研究中 7333 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 96人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 b 瑞德西韦可能对 死亡率几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人死亡减少 10人 （95%置信区间减少 29人- 增加 11人） 机械通气 优势比：0.89 （95%置信区间 0.76-1.03） 基于 4项研究中 6549 名患者的数据 c 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 95人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 d 瑞德西韦可能对机械 通气几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人减少 10人 （95%置信区间减少 23人- 增加 3人） 导致停药的严重 不良反应 优势比：1.0 （95%置信区间 0.37-3.83） 基于 3项研究中 1894 名患者的数据 e 每 1000人中有 15人 每 1000人中有 15人 低 由于非常严重的不精确 f 瑞德西韦可能对导致 停药的严重不良反应 几乎没有或没有 影响。 区别：每 1000人减少 0人 （95%置信区间减少 9人- 增加 40人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.06 （95%置信区间 0.06-17.56） 基于 1项研究中 196 名患者的数据 g 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 498人 极低 由于非常严重的不精确 h 瑞德西韦对病毒感染 清除的影响尚不确 定。 区别：每 1,000人增加 15人 （95%置信区间减少 430人- 增加 460人） 急性肾损伤 优势比：0.85 （95%置信区间 0.51-1.41） 基于 2项研究中 1281 名患者的数据 i 每 1000人中有 56人 每 1000人中有 48人 低 由于严重的不精确和严 重的间接性 j 瑞德西韦可能对急性 肾损伤几乎没有或没 有影响。 区别：每 1,000人减少 8人 （95%置信区间减少 27人- 增加 21人） -25- 谵妄 优势比：1.22 （95%置信区间 0.48-3.11） 基于 1项研究中 1048 名患者的数据 k 每 1000人中有 16人 每 1000人中有 19人 极低 由于非常严重的不精确 和严重的间接性 l 瑞德西韦对谵妄的影 响尚不确定。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 8人- 增加 32人） 临床改善时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 m 平均 11.0天 平均 9.0天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 n 瑞德西韦可能对临床 改善时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.2天– 增加 0.9天） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 o 平均 12.8天 平均 12.3天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 p 瑞德西韦可能对住院 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 0.5天 （95%置信区间减少 3.3天– 增加 2.3天） 通气持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 440 名患者的数据 q 平均 14.7天 平均 13.4天 低 由于非常严重的不精确 r 瑞德西韦可能对通气 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 1.3天 （95%置信区间减少 4.1天– 增加 1.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 d 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 e 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 f 不精确：非常严重。宽置信区间。 g 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 h 不精确：非常严重。宽置信区间。 I 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 j 间接性：严重。试验使用血清肌酐的变化而不是对病人重要的急性肾损伤的衡量；不精确：严重。95%宽置信区间。 k系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 l 间接性：严重。相关结果和报告结果之间的差异（例如短期/替代，非对病人重要的）；不精确：非常严重。 m 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机到常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照: 用于干预的参考对照 组。 n 间接性：严重。不精确：严重。 o 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 p间接性：严重。不精确：严重。宽置信区间。 q 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 r不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Pan等人，2020年(1)；Siemieniuk等人，2020年(3)。 -26- 7.4 全身性皮质类固醇（2020年 9月 2日发布） 该指南的制定缘起于 2020年 6月 22日“康复”试验初步报告的发布，该报告现已作为同行评议论文发表 (7)。皮质类固醇被列入《世卫组织基本药物清单》，在全球范围内以低廉的价格容易获得，并且所有利益相 关者群体都对它相当关注(22)。指南制定小组参考了对 8 个使用全身性皮质类固醇治疗 COVID-19 随机试验 （7184 名参与者）的数据汇总进行的荟萃分析(3, 23)。小组讨论还参考了另外两个均已经发表的荟萃分析，汇 集了在不同但相关的患者群体中全身性皮质类固醇的安全性数据。 2020年 7月 17日，小组审议了 8个随机对照试验（7184名患者）的证据，这些试验评估了全身性皮质类 固醇相对于常规护理对 COVID-19的治疗。“康复”是 7个试验中最大的一个，提供了亚组（重症和非重症） 死亡率数据，评估了大不列颠及北爱尔兰联合王国 6425名住院患者（2104人随机至地塞米松治疗，4321人随 机至常规护理）10 天内每日一次（口服或静脉注射）6 毫克地塞米松的疗效(7)。在随机分配时，16%的患者正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%的只接受氧气（通过或不通过无创通气），24%的未接受这两项中的 任何一项。 来自其他 7个较小型试验的数据包括 63名非危重症患者和大约 700名危重症患者 （对危重症的定义因试 验而异）。对于后者，患者的招募截止到 2020年 6月 9日，大约五分之四接受有创机械通气；大约一半随机接 受皮质类固醇治疗，一半接受非皮质类固醇治疗。皮质类固醇疗法包括：甲基强的松龙，每 12小时 40毫克， 连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（GLUCOCOVID试验）(24)；地塞米松，每日 20毫克，连续 5 天，之后每日 10毫克，连续 5天（两个试验：DEXA-COVID19和 CoDEX）(25, 26)；氢化可的松，每日 200毫 克，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每天 50毫克，连续 2-3天（1项试验，CAPE-COVID） (27)；氢化可的松每日 200毫克，连续 7天（1项试验，REMAP-CAP）(28)；甲基强的松每 12小时 40毫克， 连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）(29)。 其中 7 项试验在单个国家进行（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙），而 REMAP-CAP 是一项国际试验 （在 14个欧洲国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行了招募）。除了一项试验 21天和另 一项试验 30 天外，所有试验均在随机后 28 天报告了死亡率。因为一项试验的死亡率数据（GLUCOCOVID， n = 63）未按亚组报告，小组只审议了该试验中与机械通气结果有关的数据(24)。一项额外的试验对疑似 SARS- CoV-2感染的住院患者进行了随机研究，并于 2020年 8月 12日发表（MetCOVID）(30)。因为它是在搜寻试验 登记之后登记的，故作为补充被包括进了前瞻性荟萃分析出版物。这一补充显示把其包含入内不会改变结果， 只是减少了不一致性。 -27- 死亡率的亚组效应 虽然所有其他试验均专门评估全身性皮质类固醇用于危重症患者，“康复”试验招募了患 COVID-19的住 院病人。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影响随着随机呼吸 支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可信，可以对重症和 非重症 COVID-19患者分别提出建议。 然而，小组认识到，在大流行期间，获得保健服务的机会可能随着时间的推移以及在不同国家之间存在很 大差异，因此决定不根据获得卫生干预措施（即住院和呼吸道支持）的机会来界定建议所涉及的患者人群。因 此，小组将“康复”试验中的效果修正归因于病情严重程度。 但是小组承认，对于病情严重程度和呼吸支持干预措施的使用存在不同的定义。2020年 5月 27日发布的 《世卫组织 2019冠状病毒病临床指导文件》（第 3版）根据临床指标界定了 COVID-19的严重程度，但将血 氧饱和度阈值从 94%修改为 90%(16)，以便与之前的世界卫生组织指导文件 (31)保持一致。对于世卫组织关于 病情严重程度标准和建议在实践中适用的三个病情严重程度组别，见第 6节：建议适用于哪些人？ 以下关于皮质类固醇的建议首次于 2020年 9月 2日作为世卫组织动态指南发布，并于 9月 5日作为快 速建议发表在《英国医学杂志》上，包含MAGIC应用的链接。欲了解细节（如指南制定小组成员组成）， 请查阅世卫组织网站上的指南，并阅读小节内容，以了解小组提出这些建议基于的证据。截止至 2020年 11 月 15日，本动态指南所参考的动态系统性评议和网络荟萃分析没有提出新的证据以表明这些建议需要做出 任何更改。 对于 COVID-19重症和危重症患者（参见上面的病情严重程度标准） 建议使用 我们建议使用全身性皮质类固醇，而不是不使用。 决策证据 利弊 建议的替代疗法能带来显著的纯益处 投票赞成有条件建议的小组成员认为，评估全身性皮质类固醇治疗 COVID-19的试验报告潜在弊端的信 息有限。在两次小组会议之间，关于全身性皮质类固醇对败血症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎的 潜在危害的间接证据被添加到结论摘要表中(32, 33)。虽然这些数据的确定性普遍为低，但仍是令人放心 的，并表明皮质类固醇不会增加不良反应的风险，除了可能增加高血糖发生率（中度确定性证据；绝对效应 估计每 1000名患者增加 46名，95%置信区间：增加 23至 72名）和高钠血症（中度确定性证据；每 1000名 患者增加 26名，95%置信区间：增加 13至 41名）。小组成员还指出，鉴于全身性皮质类固醇对死亡率的预 期影响，大多数患者不会拒绝这种干预，来避免被认为对大多数患者来说明显不如死亡重要的不良反应。 -28- 与提议用于 COVID-19的新药相比，临床医生在全身性皮质类固醇方面有着丰富的经验，小组对其整体 安全性感到放心。此外，小组相信，使用这些指南的临床医生会了解全身性皮质类固醇治疗的其他潜在副作 用和禁忌症，这些由于地方性微生物菌群的不同在不同地理区域可能有所不同。尽管如此，临床医生在对糖 尿病患者或基础性免疫缺陷患者使用皮质类固醇时应谨慎。 最终，小组根据 28天死亡率在危重症病人中降低 8.7%和重症病人中降低 6.7%的中等确定性证据做出了 建议。 偏好和价值观 预计不会有很大的变异性 小组从个体病人的角度来看待价值观和偏好，但考虑到大流行给全球卫生保健系统带来的负担，也高 度重视资源分配和公平。皮质类固醇对死亡率的益处被认为对病人是至关重要的，预计重症 COVID-19病人 愿意接受该治疗，在这一偏好上的变异性几乎不存在或不存在。 资源和其他考虑因素 建议的替代疗法无重要问题 对资源的影响、可行性、公平和人权 在本指南中，小组从个体病人的角度出发，但也高度重视资源的分配。从这个角度来看，关注的是广 泛提供 COVID-19治疗所带来的机会成本。其他治疗 COVID-19的候选疗法，一般而言，价格昂贵，往往没 有获得许可，不易得到，而且要求先进的医疗基础设施，相比之下全身性皮质类固醇治疗费用低廉，易于使 用，而且在全球范围内容易获得（34）。地塞米松和泼尼松龙是国家基本药物清单中最常见的药物，有 95% 的国家将其列入清单。世界卫生组织 1977年首次将地塞米松列为基本药物，2年后将泼尼松龙列为基本药物 (22)。 因此，全身性皮质类固醇是相对而言为数不多的、有可能减少不公平现象、改善健康公平的 COVID-19 干预措施之一。这些考虑因素影响了这项建议的强度。 可接受性 鉴于全身性皮质类固醇使用简便、疗程相对较短、治疗 7-10 天的总体安全性好，小组得出结论，这种 干预的可接受性高。 理由 这项建议是在就支持全身性皮质类固醇的建议强度进行投票后达成的。在投票的 23 名小组成员中，19 名 （83%）投票赞成强列建议，4名（17%）投票赞成有条件的建议。4张表达谨慎票背后的原因总结如下。一些 对强列建议投了赞成票的小组成员也认同这些原因。 适用性 投票赞成有条件建议的小组成员认为，许多可能有资格参加“康复”试验的患者在他们的主治医生对皮质 类固醇评估时被排除在外，由于没有关于被排除患者特征的详细信息，他们认为这使得无法给出强列建议。其 他小组成员认为，在实际试验中这样一个被排除在外的患者比例是常态，而不是例外，虽然没有收集排除患者 -29- 原因的详细信息，但拒绝让其参与试验的主要原因可能与对明确符合使用皮质类固醇指征的患者停止用药的安 全问题有关（根据“康复”试验带头人的个人通信证实）。小组成员指出，对于 7-10 天的皮质类固醇治疗疗 程，几乎没有绝对禁忌症，建议的对象是普通患者群体，而且不言而喻，即使是强列建议也不应适用于主治医 生确定存在禁忌症的患者。 最终，小组得出结论，这项建议适用于重症和危重症 COVID-19 患者，不论其住院情况如何。基本假设 是，这些患者将在医院接受治疗，并接受氧气形式的呼吸支持；如果有这些选择，则采用有创或无创通气。遵 循建议分级的评估、制定和评价指导，在做出强列建议时，小组推断，所有或几乎所有完全知情的重症 COVID-19 患者会选择全身使用皮质类固醇。毫无疑问，即使在强烈建议的情况下，对某些患者此种干预可能 是禁忌。7-10 天疗程的全身性皮质类固醇治疗的绝对禁忌症是罕见的。在考虑潜在的禁忌症时，主治医生必须 确定此禁忌症是否形成剥夺病人一种潜在的救命疗法的足够理由。 该建议的适用性对于那些经研究的试验中代表不足的人群，如儿童、结核病患者和免疫缺陷的人群来说不 那么明确。尽管如此，临床医生也会考虑剥夺这些患者潜在的救命治疗的风险。相比之下，小组得出结论，该 建议绝对应该适用于某些没有被纳入试验的患者，例如由于资源有限而不能住院或接受氧气治疗的重症和危重 症 COVID-19患者。 该建议不适用于以下皮质类固醇的用途: 经皮或吸入给药、大剂量或长期方案或预防。 实用信息 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 监测：不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19危重症患者 -30- 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准 (15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104例随机接受地塞米松治疗，4321例随机接受常规治疗）。在随机时，16%正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项 较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义各 不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的病 人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组获 得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没有 按 COVID-19重症和非重症单独报告 (24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在个别国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -31- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.79 （95%置信区间 0.7-0.9） 基于 7项研究中 1703 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 415人 每 1000人死亡 328人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 危重症患者的 28天死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 87人 （95%置信区间减少 124人- 增加 41人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械通气 需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级 感染的风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和严 重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -32- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 PICO 对象：COVID-19重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，该结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（1项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试验 在单个国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲国 家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -33- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.8 （95%置信区间 0.7-0.92） 基于 1项研究中 3883 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 334人 每 1000人死亡 267人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 67人 （95%置信区间减少 100-27人） 有创机械通气需 求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -34- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 对非重症 COVID-19患者（不符合重症或危重症标准） 有条件的建议 我们建议不使用皮质类固醇。 决策证据 利弊 小组的建议是基于低确定性的证据，这些证据表明，在非重症 COVID-19 病患者中，28 天的死亡率可 能会增加 3.9%。由于严重的不准确性（即证据不能排除死亡率降低的可能性）和缺乏盲法而造成的偏倚风 险，这一特定亚组的证据确定性降低了。小组提出有条件的建议，反对滥用全身性皮质类固醇，推断大多数 完全知情的非重症患者不希望全身使用皮质类固醇，但许多人可能希望通过与主治医生共同决策来考虑这种 干预(6)。 注：世卫组织建议在没有孕产妇感染的临床证据，并且有足够的分娩和新生儿护理的情况下，在妊娠 24 至 34 周期间，对有早产风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗。然而，在妇女患有轻度或中度 COVID-19 的情况下，产前皮质类固醇的临床益处可能大于对母亲潜在危害的风险。在这种情况下，应与妇女讨论对妇 女和早产儿的利弊平衡问题，以确保做出明智的决定，这种评估可能因妇女的临床状况、她和家人的愿望以 及现有的保健资源而有所不同。 偏好和价值观 弱或有条件的建议是由于患者价值观和偏好可能会不同。小组判断，大多数非重症患者会不愿使用全 身性皮质类固醇。然而，许多人可能会在与他们的主治医生做出共同决策后愿意使用。 资源和其他考虑因素 对资源的影响、可行性、公平和人权 小组还考虑到，为了帮助重症和危重症 COVID-19患者获得全身性皮质类固醇，合理的做法是避免对那 些在目前的证据下似乎无法从这种干预中获得任何益处的患者进行这种干预。 理由 -35- 这项建议获得一致同意。 适用性 这项建议适用于非重症患者，不论其住院情况如何。小组指出，非重症 COVID-19患者通常不需要急性住 院治疗或呼吸支持，但在某些地区，这些患者可能只是为了隔离目的而住院，在这种情况下，他们不应该接受 全身性皮质类固醇治疗。小组的结论是，对于因其他原因已经使用全身性皮质类固醇治疗的非重症 COVID-19 患者，不应停止使用全身性皮质类固醇治疗（例如，慢性阻塞性肺病患者不需要停止全身性皮质类固醇疗程; 或其他慢性自身免疫性疾病）。如果非重症 COVID-19患者的临床情况恶化（即呼吸频率增加，呼吸窘迫或低 氧血症的迹象），他们应该接受全身性皮质类固醇治疗（见第一条建议）。 实用信息 根据不对非重症COVID-19患者使用皮质类固醇的有条件建议，以下实用信息适用于考虑此类治疗的情况: 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19非重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 -36- 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在单独国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：1.22 （95%置信区间 0.93-1.61） 基于 1项研究中 1535 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 176人 每 1000人死亡 215人 中 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 a 全身性皮质类固醇可 能增加 COVID-19非 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡增加 39人 （95%置信区间减少 12人- 增加 107人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 住院持续时间 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 无随访报告 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：减少 1.0天 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道出 血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 e 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） -37- 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的风 险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 g 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 j 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。不精确：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 i间接性：严重。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 -38- 8. 不确定性、新出现的证据和今后研究 指南就 COVID-19 疗法提出的建议表明，所有对患者重要的结果的疗效仍存在着不确定性。此外，关于 COVID-19 患者的预后、价值观和偏好还需要更好的证据。在本节，我们概述了指南制定小组确定的关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的主要不确定性，它们是对以前版本动态指南中皮质类固醇和瑞德西韦的补充。这些 不确定性可能为今后的研究提供依据，即提出更相关和更可靠的证据为政策和实践提供依据。我们还概述了在 COVID-19快速变化的试验环境中新出现的证据。 目前的不确定性和今后研究机遇 羟氯喹：尽管仍然存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位置的试验结 果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从羟氯喹中获 益。 洛匹那韦-利托那韦：尽管仍存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位 置的试验结果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从 洛匹那韦-利托那韦中获益。 瑞德西韦及对以下方面的影响： • 至关重要的相关结果，特别是影响资源分配的结果，如机械通气需求、机械通气持续时间和住 院持续时间； • 特定亚组，如不同的病情严重程度、发病后不同的时间（天）、儿童和老年人、孕妇以及治疗 持续时间； • 长期结果，如终点死亡推后或长期生活质量； • 长期安全性和罕见但严重的副作用； • 患者报告的结果，如症状负担； • 与其他药物合用的结果，例如但不限于皮质类固醇。 • 对排毒期、病毒感染清除、患者传染性的影响。 皮质类固醇及对以下方面的影响: • COVID-19幸存者的长期死亡率和功能结果； • 非重症 COVID-19病人（即没有低氧血症的肺炎）； • 当联合使用新型免疫调节剂等其他治疗 COVID-19的疗法时的结果。确定这些疗法和全身性皮质 类固醇之间的相互作用将变得越来越重要。所有用于重症和危重症 COVID-19的研究性治疗（包 括瑞德西韦）应与全身性皮质类固醇进行比较，或对其与全身性皮质类固醇联合使用以及全身 性皮质类固醇单独使用进行评估； • 免疫力及后续感染的风险，这可能影响二十八日后的死亡风险； • 不同的类固醇制剂、剂量和最佳药物启用时间带来的结果。 -39- 新出现的证据 针对 COVID-19 干预措施已规划的和正在进行的研究数量之大前所未有——截至 2020 年 11 月 1 日共有 2801项随机对照试验(4)，这意味着将有更可靠和更相关的证据出现为政策和实践提供依据。有关 COVID-19疗 法已登记和正在进行的试验之概述，可查阅传染病数据观察站 COVID-19临床试验登记的动态系统性评议(6)和 世卫组织网站（https://www.covid-nma.com/dataviz/）。 尽管这些研究大多规模小，方法质量参差不齐，但许多大型国际平台试验（如康复、团结和发现）更能够 为许多潜在的治疗方案提供有力的证据(5)。这种试验还可以基于新的见解调整其设计、招募策略和干预措施 的选择，上文概述的不确定性就是例证。 9． 作者、贡献、鸣谢 世卫组织谨感谢所有参与人员齐心协力确保工作过程快速、高效、可信和透明，感谢神奇证据生态系统基 金会及其合作伙伴《英国医学杂志》提供了大量实物支助，以加拿大麦克马斯特大学研究人员的动态系统性评 议和网络分析为基础，编制并传播这一 COVID-19药物治疗动态指南。 世卫组织疗法指导委员会 委员会包括世卫组织总部各部门和各区域的代表，并已得到世卫组织国家准备部主任和世卫组织首席科学 家的批准。世卫组织秘书处定期召开会议，根据世卫组织快速审查小组的证据更新和其他证据来源，讨论何时 启动指南更新，并遴选指南制定小组成员参与编制动态指南。 Janet V Diaz（日内瓦突发卫生事件规划 COVID-19应对临床小组负责人）、John Appiah（世卫组织非洲区 域办事处病例管理负责人）、Lisa Askie（规范和标准质量保证司）、Silvia Bertagnolio（传染病和非传染病司 /COVID-19 应对临床小组）、Nedret Emiroglu（加强国家准备，突发卫生事件司）、John Grove（规范和标准 质量保证司）、Rok Ho Kim（规范和标准质量保证司）、Chiori Kodama（东地中海区域办事处病例管理负责 人）、Gary Kuniyoshi（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件规划）、Lorenzo Moja（卫生产品政策和 标准司）、Olufemi Oladapo（性健康和生殖健康与研究司）、Dina Pfeifer（世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生 事件规划）、Jacobus Preller（COVID-19 应对临床小组）、Pryanka Relan（综合卫生服务司/COVID-19 应对临 床小组）、Ludovic Reveiz（卫生行动证据和情报司，COVID-19 事件管理系统，泛美卫生组织）、Soumya Swaminathan（首席科学家办公室）、Pushpa Wijesinghe（东南亚区域办事处病例管理负责人）、Wilson Were （孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康和老龄化司）。支持项目官员：Jacqueline Lee Endt（突发卫生事件司卫 生保健准备股）。 世卫组织疗法指导委员会全面负责有关指导文件编制和指南制定小组召集的决策。 我们谨感谢指导文件支持协作委员会，该委员会协调世卫组织和神奇证据生态系统基金会，以使世卫组织 的指导文件得以迅速制定和传播：Thomas Agoritsas（神奇证据生态系统基金会，日内瓦大学医院）、Janet Diaz（世卫组织）、Fiona Godlee（《英国医学杂志》）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、Navjoyt Ladher（《英国医学杂志》）、François Lamontagne（加拿大谢布克大学）、Srinivas Murthy（加拿大英属哥伦 -40- 比亚大学）、Bram Rochwerg（加拿大麦克马斯特大学）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，奥斯 陆大学）。 指南制定小组 Wagdy Amin（埃及卫生与人口部）、Frederique Bausch（瑞士日内瓦大学医院）、Erlina Burhan（印度尼 西亚大学医学系肺部和呼吸内科感染科）、Maurizio Cecconi（意大利米兰人道研究医院）、Duncan Chanda（ 赞比亚卢萨卡大学教学医院成人传染病中心）、杜斌（北京协和医院）、Heike Geduld（南非斯泰伦博斯大学 急诊医学系）、Patrick Gee（美国患者小组成员）、Madiha Hashimi（巴基斯坦卡拉奇齐亚乌丁大学）、Manai Hela（突尼斯医疗急救服务）、Sushil Kumar Kabra（印度新德里全印卫生与公共卫生研究所）、Seema Kanda （加拿大安大略省患者小组成员）、Leticia Kawano-Dourado*（巴西圣保罗科拉索医院研究所）、Yae-Jean Kim（韩国首尔三星医学中心成均馆大学医学院）、Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科 和急诊医学系）、Arthur Kwizera（乌干达坎帕拉马凯雷雷健康科学学院）、Imelda Mahaka（津巴布韦哈拉雷 泛古陆患者小组成员）、Greta Mino（厄瓜多尔瓜亚基尔阿尔西瓦尔医院）、Emmanuel Nsutebu（阿布扎比谢 赫·沙克布医疗城）、Natalia Pshenichnaya（俄罗斯莫斯科保护消费者服务机构流行病学中央研究所）、Nida Qadir*（美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院肺部和危重症医学系）、Saniya Sabzwari（巴基斯坦卡拉奇 阿迦汗大学）、Rohit Sarin（印度新德里国家结核病和呼吸道疾病研究所）、Michael Sharland（伦敦圣乔治大 学医院国家医疗服务体系基金会信托基金）、沈银忠（中国上海复旦大学上海公共卫生临床中心）、Joao Paulo Souza（巴西圣保罗大学）、Shalini Sri Ranganathan（斯里兰卡科伦坡大学）、Miriam Stegemann¥（德国 柏林夏瑞蒂医科大学）、Sebastian Ugarte（智利圣地亚哥安德烈斯·贝略大学医学院因迪亚诊所）、Sridhar Venkatapuam（伦敦国王学院）、Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病系）、Dubula Vuyiseka（南非斯泰伦 博斯大学患者小组成员）、Ananda Wuewickrama（斯里兰卡卫生部）。 *未参加关于羟氯喹的讨论 ¥未参加关于瑞德西韦的讨论 方法负责人：Bram Rochwerg（麦克马斯特大学）、Reed Siemieniuk（麦克马斯特大学）。 临床负责人：Michael Jacobs（伦敦皇家免费国民保健服务基金会信托基金）。 方法资源专家：Arnav Agarwal（加拿大多伦多大学）、Thomas Agoritsas（瑞士日内瓦大学医院）、 Romina Brignardello-Peterson（加拿大麦克马斯特大学）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多大学健康网络）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，挪威奥斯陆大 学）、曾力楠（中国成都四川大学华西第二医院，加拿大麦克马斯特大学）。 动态系统性评议/网络荟萃分析小组：Arnav Agarwal、Thomas Agoritsas、Jessica J Bartoszko（加拿大麦克 马斯特大学）、Romina Brignardello-Petersen、Derek K Chu（加拿大麦克马斯特大学）、Rachel Couban（加拿 大麦克马斯特大学）、Andrea Darzi（加拿大麦克马斯特大学）、Tahira Devji（加拿大麦克马斯特大学）、Bo Fang（中国重庆医科大学）、Carmen Fang（加拿大多伦多威廉·奥斯勒健康网络）、Signe Agnes Flottorp（挪威 奥斯陆大学卫生与社会研究所）、Farid Foroutan（加拿大麦克马斯特大学）、Long Ge（中国甘肃兰州大学公 共卫生学院）、Gordon H Guyatt、Mi Ah Han（韩国朝鲜大学医学院）、Diane Heels-Ansdell（加拿大麦克马斯 特大学）、Kimia Honarmand（加拿大伦敦韦士敦大学医学系）、Liangying Hou（中国甘肃兰州大学公共卫生 学院）、Xiaorong Hou（中国重庆医科大学）、Quazi Ibrahim（加拿大麦克马斯特大学）、Ariel Izcovich（阿根 -41- 廷布宜诺斯艾利斯阿勒曼医院）、Elena Kum（加拿大麦克马斯特大学）、Francois Lamontagne, Qin Liu（中国 重庆医科大学公共卫生管理学院）、Mark Loeb （加拿大麦克马斯特大学）、Maura Marcucci（加拿大麦克马 斯特大学）、Shelley L McLeod（加拿大多伦多西奈医院施瓦茨-雷斯曼急诊医学研究所）、Sharhzad Motaghi, （加拿大麦克马斯特大学）、Srinivas Murthy、Reem A Mustafa（加拿大麦克马斯特大学）、John D Neary（加 拿大麦克马斯特大学）、Hector Pardo-Hernandez （西班牙巴塞罗那圣保罗生物医学研究所伊比利亚美洲科克伦 中心[IIB Sant Pau]）、Anila Qasim（加拿大麦克马斯特大学）、Gabriel Rada（智利圣地亚哥 Epistemonikos基 金会）、Irbaz Bin Riaz（美国罗切斯特梅奥诊所血液学和肿瘤学）、Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad（加拿 大麦克马斯特大学）、Nigar Sekercioglu（加拿大麦克马斯特大学）、Lulu Sheng（中国重庆医科大学公共卫生 管理学院）、Reed AC Siemieniuk、Ashwini Sreekanta（加拿大麦克马斯特大学）、Charlotte Switzer（加拿大麦 克马斯特大学）、Britta Tendal（澳大利亚墨尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Lehana Thabane（加 拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多的大学医疗网络医学系）、Tari Turner（澳大利亚墨 尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij（荷兰乌得勒支大学医学中 心肾脏病与高血压科）、Andrés Viteri-García（智利圣地亚哥 Epistemonikos 基金会）、Ying Wang（加拿大麦 克马斯特大学）、Liang Yao（加拿大麦克马斯特大学）、Zhikang Ye（加拿大麦克马斯特大学）、Dena Zeraatkar（加拿大麦克马斯特大学）。 特别感谢 Andrew Owen（英国利物浦大学）通过建立一段时间预期血清浓度的模型对羟氯喹的亚组分析 所做的贡献。 特别感谢研究调查人员参加问答环节，并根据要求提供额外数据以加强分析： ACTT-1：John Biegel；Lori Dodd（美国贝塞斯达国家过敏和传染病研究所）。 团结：Richard Peto 爵士（牛津大学纳菲尔德人口健康系）；Ana Maria Henao Restrepo（世卫组织卫生应 急准备和反应）。 康复：Jonathan Emberson；Peter Horby（牛津大学）。 特别感谢外部审阅者提供真知灼见： Yaseen Arabi（沙特国王沙特·本·阿卜杜勒·阿齐兹国王健康科学大学）； Richard Kojan（国际医疗行动联盟）； Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher（无 国界医生组织）。 参考文献 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. -42- 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA- COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe -43- COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317-1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids- SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).

© World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.2 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 The first version of this living guideline was assigned the WHO reference number WHO/2019-nCoV/remdesivir/2020.1 © World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 3 1. SUMMARY: WHAT IS THIS LIVING GUIDELINE? Clinical question: What is the role of drugs in the treatment of patients with COVID-19? Target audience: The target audience is clinicians and health care decision-makers. Current practice: Current practice to treat COVID-19 is variable, reflecting large-scale uncertainty. Numerous randomized trials of many different drugs are underway to inform practice. This version of the WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline contains new information and recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. It follows the preprint publication of results from the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020 (1) and a peer-reviewed publication on 1 December 2020 (2), which also reported results on remdesivir and interferon- beta. Recommendations: The panel made strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, regardless of disease severity. This guidance adds to recommendations published in the previous version with: • a strong recommendation for systemic corticosteroids in patients with severe and critical COVID-19; • a conditional recommendation against systemic corticosteroids in patients with non-severe COVID-19; and • a conditional recommendation against remdesivir in hospitalized patients with COVID-19. How this guideline was created: This living guideline is an innovation from the World Health Organization (WHO), driven by the urgent need for global collaboration to provide trustworthy and evolving COVID-19 guidance informing policy and practice worldwide. WHO has partnered with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) for methodologic support and development and dissemination of living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis (3). An international Guideline Development Group (GDG) of content experts, clinicians, patients, ethicists and methodologists produced recommendations following standards for trustworthy guideline development using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. No conflict of interest was identified for any panel member. The latest evidence: The recommendation on hydroxychloroquine was informed by results from a systematic review and network meta-analysis (NMA) that pooled data from 30 trials with 10 921 participants with COVID-19 (3). Lopinavir/ritonavir was informed by the same analysis that pooled data from 7 trials with 7429 participants (3). The trials for both drugs included inpatients and outpatients. The resulting GRADE evidence summary suggested that hydroxychloroquine probably does not reduce mortality (odds ratio 1.11, 95% confidence interval: [CI] 0.95–1.31; absolute effect estimate 10 more deaths per 1000 patients, 95% CI: from 5 fewer – 28 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Lopinavir/ritonavir also probably does not reduce mortality (odds ratio 1.00, 95% CI: 0.82–1.20; absolute effect estimate 0 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI: from 17 fewer – 19 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir may the risk of diarrhoea and nausea/vomiting (low certainty evidence). There was no indication of a credible subgroup effect for either intervention based on disease severity or age, and no credible subgroup effect by dose for hydroxychloroquine. Understanding the recommendations: When moving from the evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence suggesting no reduction in mortality, need for mechanical ventilation, and other patient-important outcomes. There were also potential for harms with both drugs including diarrhoea, nausea/vomiting, and other adverse effects that were not elucidated in the available trials. The panel did not anticipate important variability when it comes to patient values and preferences. In addition, the panel decided that contextual factors such as resources, feasibility, acceptability and equity for countries and health care systems were unlikely to alter the recommendation. 4 Info box This WHO Therapeutics and COVID-19: living guidelines now includes strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. This update was initiated after publication of the WHO SOLIDARITY trial (1,2). Please view Section 1 for an executive summary of the guidance. The first version of the living WHO guideline published 2 September 2020 provides recommendations for corticosteroids; the second version published 20 November 2020 provides recommendations for remdesivir, with no changes for either of these drugs made as part of this update. This is a living guideline, so the recommendations included here will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19. The guideline is therefore written, disseminated and updated here in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate while accommodating for dynamically updated evidence and recommendations, focusing on what is new, while keeping existing recommendations within the guideline. Please visit the WHO website for the latest version of the guidance, also available in the BMJ as Rapid Recommendations together with the living network meta-analysis (NMA), a major evidence source for the guidelines (3). The updated living NMA informing the recommendation on both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir has been published in the BMJ (3). The same team performed a systematic review and meta-analysis on adverse effects from these drugs. This paper is currently available as preprint through MedRxiv. 2. ABBREVIATIONS ARDS acute respiratory distress syndrome CAP community-acquired pneumonia CI confidence interval GDG guideline development group GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HIV human immunodeficiency virus MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation NMA network meta-analysis PICO population, intervention, comparator, outcome PMA prospective meta-analysis RCT randomized controlled trial SAE serious adverse event WHO World Health Organization 3. BACKGROUND As of 14 December 2020, over 70 million people worldwide have been diagnosed with COVID-19, according to the WHO dashboard (4). The pandemic has so far claimed more than 1.6 million lives, and many areas of the world are experiencing a resurgence in cases. The COVID-19 pandemic – and the explosion of both research and misinformation – has highlighted the need for trustworthy, accessible and regularly updated (living) guidance to place emerging findings into context and provide clear recommendations for clinical practice (5). This living guideline responds to emerging evidence from randomized controlled trials (RCTs) on existing and new drug treatments for COVID-19. More than 2800 trials investigating interventions for COVID-19 have been registered or are ongoing (see section on emerging evidence) (6). Among these are large national and international platform trials (e.g. RECOVERY, WHO SOLIDARITY and DISCOVERY) that recruit very large numbers of patients in many countries, with a pragmatic and adaptive design (2,7). These platform trials are currently investigating and reporting on drugs such as antiviral monoclonal antibodies and immunomodulators. This rapidly evolving evidence landscape requires trustworthy interpretation and expeditious clinical practice guidelines to inform clinicians, patients, governments, ministries and health administrators. 5 3.1 What triggered this version of the guideline? This third version of the WHO living guideline addresses the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19. It follows the preprint publication and peer-reviewed publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1,2). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and holds the potential to change practice (2). In response to the release of SOLIDARITY data, the WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir (published 20 November 2020), and now provides recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Hydroxychloroquine and chloroquine are anti-inflammatory agents that work through blocking of Toll-like receptors reducing dendritic cell activation. Hydroxychloroquine is used to treat rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Chloroquine is listed in the WHO Model List of Essential Medicines as an antimalarial, for use for the treatment of P. vivax infection. Chloroquine has an antiviral effect against many viruses in vitro, including SARS-CoV-2, but a clinically useful antiviral effect has not been shown for any viral infection. Lopinavir is a protease-inhibitor antiretroviral agent, commonly used in combination with ritonavir which increases the serum concentration of lopinavir. This combination drug is used to treat and prevent human immunodeficiency virus (HIV) infection. 3.2 Who made this guideline? As detailed in Section 4. Methods, the WHO convened a standing GDG with 28 clinical content experts, 4 patient- partners and one ethicist, headed by a clinical chair (Dr Michael Jacobs) and two methods chairs (Dr Reed Siemieniuk [hydroxychloroquine] and Dr Bram Rochwerg [lopinavir/ritonavir]). WHO selected GDG members to ensure global geographical representation, gender balance, and appropriate technical and clinical expertise. No panel member had a conflict of interest. The MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) provided methodological experts with high-level expertise in standards and methods for systematic reviews and guideline development, including GRADE; in addition, MAGIC offered innovations in processes (BMJ Rapid Recommendations) and platforms (MAGICapp) for developing living guidance in user-friendly formats. The WHO has in place Agreements for Performance of Work with this entity for these two deliverables. The methodological experts were not involved in the formulation of recommendations. MAGIC also worked with the BMJ to coordinate the simultaneous scientific publication of the living WHO guidelines (8). 3.3 How to use this guideline This is a living guideline from the WHO. Recommendations will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19 (8). The guideline is written, disseminated and updated in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate (9). It accommodates dynamic updating of evidence and recommendations that can focus on what is new while keeping existing recommendations, as appropriate, within the guideline. Section 4 outlines key methodological aspects of the living guideline process. The guideline is available here in MAGICapp in online, multilayered formats and via: • WHO website in PDF format • WHO Academy app • BMJ Rapid Recommendations (8). The purpose of the MAGICapp online formats and additional tools, such as the infographics made by the BMJ, is to make it easier to navigate and use the guideline in busy clinical practice. The online multilayered formats are designed to allow end-users to find recommendations first and then drill down to find supporting evidence and other information pertinent to applying the recommendations in practice, including tools for shared decision-making (clinical encounter decision aids). 6 4. METHODS: HOW THIS GUIDELINE WAS CREATED The living WHO guideline is developed according to standards and methods for trustworthy guidelines, making use of an innovative process to achieve efficiency in dynamic updating of recommendations. The methods are aligned with the WHO handbook for guideline development and according to a pre-approved protocol (planning proposal) by the Guideline Review Committee. Related guidelines This living WHO guideline for COVID-19 treatments will be related to the larger, more comprehensive guidance for Clinical management of COVID-19: interim guidance, which has a wider scope of content and is currently being updated and will also become available on the MAGICapp (9). The first two WHO living guidelines, addressing corticosteroids and remdesivir, were disseminated via the WHO website, BMJ and MAGICapp. Timing This guidance aims to be trustworthy and living; dynamically updated and globally disseminated once new evidence warrants a change in recommendations for COVID-19 therapeutics (10). We aim for an ambitious timeframe from trials that trigger the guideline development process to WHO publication within 1 month, while maintaining standards and methods for trustworthy guidelines (WHO handbook of guideline development). Stepwise approach Here we outline the stepwise approach we take to improve efficiency and timeliness of the living, trustworthy guidance, in the development and dissemination of the recommendations. To do so, various processes occurred simultaneously. Step 1: Evidence monitoring and mapping and triggering of evidence synthesis Comprehensive daily monitoring of all emerging RCTs occurs on a continuous basis, within the context of the living systematic review and NMA, using experienced information specialists, who look at all relevant information sources for new RCTs addressing interventions for COVID-19. Once practice-changing evidence is identified, such as in this case, the SOLIDARITY trial preprint, the WHO Therapeutics Steering Committee triggered the guideline development process. With the Guidance Support Collaboration Committee (see Acknowledgements), PICO (population, intervention, comparator, outcome) development and construction of evidence summaries addressing the intervention of interest are initiated. The trigger for producing or updating specific recommendations is based on the following: • likelihood to change practice; • sufficient RCT data on therapeutics to inform the high-quality evidence synthesis living systematic review; • relevance to a global audience. Step 2: Convening the GDG The pre-selected expert panel (see Acknowledgments) convened on five occasions. The first meeting, held 13 October 2020, reviewed the basics of GRADE methodology; including formulating PICO questions and subgroups of interests, assessment of certainty of evidence, incorporating patients’ values and preferences, and prioritization of patient-important outcomes. The second meeting, held on 20 October 2020, finalized the outcome prioritization, PICOs and pre-specified subgroups for this specific question. At the third meeting, held on 23 October 2020, a Q&A session was held with the individual study investigators and biostatisticians: SOLIDARITY (Drs Ana Maria Henao Restrepo and Richard Peto), ACTT-1 (Drs Lori Dodd and John Beigel) and RECOVERY (Drs Peter Horby and Jonathan Emberson). These first three meetings addressed issues related to remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. At the fourth meeting, held on 17 November 2020, evidence summaries were shown to the GDG panel, including pre-specified subgroup analysis, and a recommendation for lopinavir/ritonavir was drafted. At the fifth meeting, on 24 November 2020, evidence summaries including subgroup analysis for hydroxychloroquine were shown, and a recommendation addressing this intervention was drafted. Step 3: Evidence synthesis The living systematic review/NMA team, as requested by the WHO Therapeutics Steering Committee and coordinated by the Guidance Support Collaboration Committee, was ready to perform an independent systematic review to examine the benefits and harms of the intervention. The systematic review team is multidisciplinary and made up of systematic review experts, clinical experts, clinical epidemiologists, graduate students and biostatisticians. The team 7 has expertise in GRADE methodology and rating certainty of evidence specifically in NMAs. The NMA team was informed of the deliberations from the initial two GDG meetings in order to guide the NMA, specifically focusing on the outcomes and subgroups prioritized by the panel. To conduct the subgroup analysis of high vs low dose of hydroxychloroquine, Professor Andrew Owen (see Acknowledgments) was engaged to provide direction on how to analyse different dosing regimens of hydroxychloroquine. Based on pharmacokinetic data of the different dosing regimens, Professor Owen and the methods support team recommended analysing cumulative dose as a continuous variable, with a sensitivity analysis using predicted serum trough concentration on Day 3 (a measure of early dosing) for efficacy outcomes. Step 4: Final recommendations The GDG panel members are responsible for the following critical activities: • reviewing the evidence synthesis and summary of finding tables (presented by the NMA team) and from the evidence-drafting recommendations; • advising on the priority questions and scope of guidance; • advising on the choice of important outcomes for decision-making; • commenting on the evidence used to inform the guideline; • advising on the interpretation of the evidence, with explicit consideration of the overall balance of risks and benefits; • formulating recommendations, taking into account diverse values and preferences according to GRADE. The GRADE approach provided the framework for establishing evidence certainty and generating both the direction and strength of recommendations (11). Although a priori voting procedures were established at the outset, in case consensus was not reached, these procedures were not necessary for this recommendation, which reached consensus amongst the panel. The following key factors were used to formulate transparent and trustworthy recommendations: • absolute benefits and harms for all patient-important outcomes through structured evidence summaries (e.g. GRADE summary of findings tables) (12); • quality/certainty of the evidence (13); • values and preferences of patients (14); • resources and other considerations (including considerations of feasibility, applicability, equity) (14); • each outcome will have an effect estimate and CI, with a measure of certainty in the evidence, as presented in summary of findings tables. If such data are not available, narrative summaries will be provided; • recommendations will be rated as either conditional or strong, as defined by GRADE. If the panel members disagree regarding the evidence assessment or strength of recommendations, WHO will apply voting according to established methods. Step 5: External and internal review The WHO guideline was then reviewed by pre-specified external reviewers (see Acknowledgements) and then approved by the WHO Publication Review Committee. 5. THE LATEST EVIDENCE This section outlines the information the GDG panel requested and used in making their recommendations for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Benefits and harms The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The GDG members prioritized outcomes (rating from 1 [not important] to 9 [critical]) taking a patient perspective (Table 1). The panel’s questions were structured using the PICO format (see evidence profile under the recommendations). 8 Table 1. Panel outcome rating from a patient perspective Note: 1: not important, 9: critically important. For hydroxychloroquine: The evidence summary was based on 30 trials and 10 921 participants for which the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 2). Five of the trials (414 total participants) randomized some patients to chloroquine. For lopinavir/ritonavir: The evidence summary was based on 7 trials with 7429 participants (Table 3). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. Table 2. Summary of trials and trial characteristics informing the hydroxychloroquine recommendation (trials = 30, total patients = 10 921) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (12 trials, 2358 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (7 trials, 731 patients) European Region (10 trials, 7638 patients) Eastern Mediterranean Region (1 trial, 194 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (10 trials, 2436 patients) Severe (1 trials, 479 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 3.23 (0–16.8) Agec Mean (range of means), years 50.8 (32.9–77.0) Sexd Mean (range of means), % women 46.9 (30.0–71.0) Loading doses Day 1e Mean (range of means), mg 1010 (800–1600) Total cumulative dosesf Median (range), mg 4000 (2000–11200) Duration of therapyg Median (range), days 7 (4–16) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 9549 (87.4) Outpatient: 1372 (12.6) Trial participants Median (range) 364 (2–4716) Concomitant use of corticosteroidsh Mean (range across trials that report this), % 12.61 (8.0–19.5) Notes: a 19 trials did not report the disease severity of patients. b 19 trials did not report the proportion of mechanical ventilation at baseline. c Based on 15 trials and 8006 patients. For the other 15 trials: 1 trial did not report the age of patients; and the other 14 trials reported that the age of patients were ≥ 12, 18 or 40. d 14 trials did not report the sex of patients. e 10 trials did not use a loading dose. f 1 trial reported range of treatment duration. g 1 trial reported range of treatment duration. h 23 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. 9 Table 3. Summary of trials and trial characteristics informing the lopinavir/ritonavir recommendation (trials = 7, total patients = 7429) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (0 trials, 0 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (5 trials, 535 patients) European Region (2 trials, 6894 patients) Middle East (0 trials, 0 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (4 trials, 336 patients) Severe (1 trials, 199 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 7.3 (0–16.1) Agec Mean (range of means), years 52.6 (42.5–66.2) Sex Mean (range of means), % women 48.7 (38.9–61.7) Loading doses Day 1d Mean (range of means), mg Total cumulative doses (lopinavir/ ritonavir)e Median (range), mg 11200/2800(8000–11 200/2000–2800) Duration of therapyf Median (range), days 14 (10–14) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 7429 (100) Outpatient: 0 (0) Trial participants Median (range) 101 (60–5040) Concomitant use of corticosteroidsg Mean (range across trials that report this), % 17.1 (0–32.3) Notes: a 2 trials did not report the disease severity of patients. b 3 trials did not report proportion of mechanical ventilation at baseline. c 2 trials did not report the age of patients. d No trial reported loading dose. e 1 trial did not report cumulative doses; 2 trials only reported range of treatment duration. f 1 trial did not report the duration of therapy, 2 trials used a range of treatment duration. g 2 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. Subgroup analysis For both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir, the GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs younger adults [e.g. under 70 years] vs older adults [e.g. 70 years or older]), and illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup under Section 7.1 Hydroxychloroquine recommendations for details). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy and concomitant medications, but recognized that these analyses would not be possible without access to individual participant data and/or more detailed reporting from the individual trials. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data come from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. For hydroxychloroquine alone, the panel also requested an analysis based on whether or not it was co-administered with azithromycin. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and age examining the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The panel also requested a subgroup analysis based on high dose vs low dose hydroxychloroquine. A categorical approach to hydroxychloroquine dosing proved impossible because the trials used varying loading doses, continuation doses and durations. Therefore, in collaboration with a pharmacology expert (Professor Andrew Owen), we modelled the expected serum concentrations over time. We hypothesized that higher trough concentrations early in the treatment course (e.g. trough concentration on Day 3) might be more effective than lower early trough concentrations. We also hypothesized that higher maximum serum concentrations (e.g. peak concentration on the last day) might result in higher risk of adverse effects than lower maximum serum concentrations. In our pharmacokinetic model, the 10 cumulative dose was highly correlated with all measures of serum concentrations on Day 3 and the final day of treatment, and therefore we decided to use cumulative dose as the primary analysis. Day 3 trough concentration was least strongly correlated with total cumulative dose (R2 = 0.376) and therefore we performed a sensitivity subgroup analysis with predicted Day 3 trough concentrations for efficacy outcomes. Baseline risk estimates (prognosis of patients with COVID-19): informing absolute estimates of effect The evidence summaries that informed the guideline recommendation reported the anticipated absolute effects of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir compared with usual care across all patient-important outcomes, with explicit judgments of certainty in the evidence for each outcome. The absolute effects of treatment are informed by the prognosis (i.e. baseline risk estimates) combined with the relative estimates of effects (e.g. risk ratio, odds ratio) obtained from the NMA. The control arm of the WHO SOLIDARITY trial (2), performed across a wide variety of countries and geographical regions, was identified by the GDG panel as representing the most relevant source of evidence to make the baseline risk estimates for the outcomes of mortality and mechanical ventilation. The rationale for selecting the WHO SOLIDARITY trial was to reflect the overall prognosis of the global population for which the WHO guideline recommendations are made. When applying the evidence to a particular patient or setting, the individual or setting’s risk of mortality and mechanical ventilation should be considered. In view of the study designs, the GDG determined that for other outcomes using the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies would provide the most reliable estimate of baseline risk. Values and preferences There were insufficient published data to provide the GDG with an informative systematic review of studies describing patients’ experiences or values and preferences on treatment decisions for COVID-19 drug treatments. The GDG therefore relied on their own judgments of what well-informed patients would value after carefully balancing the benefits, harms and burdens of treatment and their subsequent treatment preferences. The GDG included four patient-representatives who had lived experience with COVID-19. The GDG agreed that the following values and preferences would be representative of those of typical well-informed patients: • Mortality would be the outcome most important to patients, followed by need and duration of mechanical ventilation, time to clinical improvement, and serious intervention-related adverse events. • Most patients would be reluctant to use a medication for which the evidence left high uncertainty regarding effects on the outcomes listed above. This was particularly so when evidence suggested treatment effects, if they do exist, are small, and the possibility of important harm remains. • In an alternative situation with larger benefits and less uncertainty regarding both benefits and harms, more patients would be inclined to choose the intervention. The GDG acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary. There will be patients inclined to use a treatment in which evidence has not excluded important benefit, particularly when the underlying condition is potentially fatal. On the other hand, there will be those who have a high threshold for likely benefit before they will choose the intervention. Although the GDG focused on an individual patient perspective, they also considered a population perspective in which feasibility, acceptability, equity and cost are important considerations. 11 6. WHO DO THE RECOMMENDATIONS APPLY TO? The guideline for COVID-19 therapeutics applies to patients with COVID-19. For some drugs (such as corticosteroids), recommendations may differ based on the severity of COVID-19 disease. The GDG elected to use the WHO severity definitions based on clinical indicators, adapted from the WHO COVID-19 disease severity categorization (see below) (16). These definitions avoid reliance on access to health care to define patient subgroups. WHO severity definitions • Critical COVID-19: Defined by the criteria for acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, septic shock or other conditions that would normally require the provision of life-sustaining therapies such as mechanical ventilation (invasive or non-invasive) or vasopressor therapy. • Severe COVID-19: Defined by any of: o oxygen saturation < 90% on room air; o respiratory rate > 30 breaths/min in adults and children > 5 years old; ≥ 60 breaths/min in children < 2 months old; ≥ 50 in children 2–11 months old; and ≥ 40 in children 1–5 years old; o signs of severe respiratory distress (accessory muscle use, inability to complete full sentences, and, in children, very severe chest wall indrawing, grunting, central cyanosis, or presence of any other general danger signs). • Non-severe COVID-19: Defined as absence of any criteria for severe or critical COVID-19. Caution: The panel noted that the oxygen saturation threshold of 90% to define severe COVID-19 was arbitrary and should be interpreted cautiously when used for determining disease severity. For example, clinicians must use their judgment to determine whether a low oxygen saturation is a sign of severity or is normal for a given patient with chronic lung disease. Similarly, a saturation > = 90–94% on room air is abnormal (in patient with normal lungs) and can be an early sign of severe disease, if the patient is on a downward trend. Generally, if there is any doubt, the panel suggested erring on the side of considering the illness as severe. The infographic illustrates these three disease severity groups and key characteristics to apply in practice. Infographic co-produced by BMJ and MAGIC; designer Will Stahl-Timmins (see BMJ Rapid Recommendations). 12 7. RECOMMENDATIONS FOR THERAPEUTICS 7.1 Hydroxychloroquine Strong recommendation against We recommend against administering hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms Hydroxychloroquine and chloroquine probably do not reduce mortality or mechanical ventilation and may not reduce duration of hospitalization. The evidence does not exclude the potential for a small increased risk of death and mechanical ventilation with hydroxychloroquine. The effect on other less important outcomes including time to symptom resolution, admission to hospital, and duration of mechanical ventilation remains uncertain. Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhea and nausea/vomiting, a finding consistent with evidence from its use in other conditions. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. Whether or not and to what degree hydroxychloroquine increases the risk of cardiac toxicity, including life-threatening arrhythmias, is uncertain. Subgroup analyses indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). Further, the cumulative dose and predicted Day 3 serum trough concentrations did not modify the effect for any outcome. Therefore, we assumed similar effects in all subgroups. We also reviewed evidence comparing the use of hydroxychloroquine plus azithromycin vs hydroxychloroquine alone. There was no evidence that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome (very low certainty). Certainty of the evidence For key outcomes of mortality and mechanical ventilation, the panel considered the evidence to be of moderate certainty. There were residual concerns about lack of blinding in the largest trials and imprecision. For example, the credible interval around the pooled effect leaves open the possibility of a very small reduction in mortality. The quality of evidence was low for diarrhoea and nausea/vomiting because of lack of blinding in many of the trials and because the total number of patients enrolled in trials reporting these outcomes was smaller than the optimal information size (although the credible interval lies entirely on the side of harm for both outcomes). For all other outcomes, the certainty of the evidence was low or very low. The primary concerns with the data were imprecision (credible intervals included both important benefit and important harm) as well as risk of bias (lack of blinding). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive hydroxychloroquine given the evidence suggesting there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea/vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients when it came to this intervention. 13 Resources and other considerations Hydroxychloroquine and chloroquine are relatively inexpensive and are already widely available, including in low- income settings. Despite this, the panel felt that almost all patients would choose not to use hydroxychloroquine or chloroquine because the harms outweigh the benefits. Although the cost may be low per patient, the GDG panel raised concerns about diverting attention and resources away from care likely to provide a benefit, such as corticosteroids in patients with severe COVID-19 and other supportive care interventions. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine or chloroquine for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea/vomiting and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analyses The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, between adults and older adults, and by different doses, and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. In other words, the strong recommendation is applicable across disease severity, age groups and all doses and dose schedules of hydroxychloroquine. The trials included patients from around the world, with all disease severities, and treated in different settings (outpatients and inpatients). Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, several of the trials enrolled patients early in the disease course for early treatment (i.e. as early as 1 day in an outpatient setting). The GDG also noted the challenges in capturing this variable in large platform trials. Taken together, the GDG panel felt that the evidence applies to all patients with COVID-19. Applicability Special populations: None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with hydroxychloroquine. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. Hydroxychloroquine crosses the placental barrier and there are concerns that it may lead to retinal damage in neonates. Although hydroxychloroquine has been used in pregnant women with systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, pregnant women may have even more reasons than other patients to be reluctant to use hydroxychloroquine for COVID-19. In combination with azithromycin: There was no evidence from the NMA that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome. As there was no trial data suggesting that azithromycin favourably modifies the effect of hydroxychloroquine, the recommendation against hydroxychloroquine and chloroquine applies to patients whether or not they are concomitantly receiving azithromycin. Practical information The GDG made a strong recommendation against using hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of patients with COVID-19. The use of hydroxychloroquine may preclude the use of other important drugs that also prolong the QT interval such as azithromycin and fluoroquinolones. Concomitant use of drugs that prolong the QT interval should be done with extreme caution. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from hydroxychloroquine or chloroquine. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Hydroxychloroquine + usual care Comparator: Usual care 14 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Hydroxychloroq uine Mortality Odds ratio: 1.11 (CI 95% 0.95– 1.31) Based on data from 10 859 patients in 29 studiesa 106 per 1000 116 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Hydroxychloroquine probably does not reduce mortality Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 5 fewer – 28 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.2 (CI 95% 0.83– 1.81) Based on data from 6379 patients in 5 studies 105 per 1000 123 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and serious imprecisionc Hydroxychloroquine probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 18 more per 1000 (CI 95% 16 fewer – 70 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.08 (CI 95% 0.25– 4.78) Based on data from 280 patients in 4 studies 483 per 1000 502 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of hydroxychloroquine on viral clearance is very uncertain Difference: 19 more per 1000 (CI 95% 294 fewer – 334 more) Admission to hospital Odds ratio: 0.39 (CI 95% 0.12– 1.28) Based on data from 465 patients in 1 studies 47 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnesse The effect of hydroxychloroquine on admission to hospital is uncertain Difference: 28 fewer per 1000 (CI 95% 41 fewer – 12 more) Cardiac toxicity Based on data from 3287 patients in 7 studies 46 per 1000 56 per 1000 Very low Due to serious imprecision, risk of bias, and indirectnessf The effect of hydroxychloroquine on cardiac toxicity is uncertain Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 0 more – 30 more) Diarrhoea Odds ratio: 1.95 (CI 95% 1.4–2.73) Based on data from 979 patients in 6 studies 149 per 1000 255 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biasg Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhoea Difference: 106 more per 1000 (CI 95% 48 more – 174 more) Nausea/vomiting Odds ratio: 1.74 (CI 95% 1.26– 2.41) Based on data from 1429 patients in 7 studies 99 per 1000 161 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biash Hydroxychloroquine may increase the risk of nausea and vomiting Difference: 62 more per 1000 (CI 95% 23 more – 110 more) Delirium Odds ratio: 1.59 (CI 95% 0.77– 3.28) Based on data from 423 patients in 1 studies 62 per 1000 95 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessi The effect of hydroxychloroquine on delirium is uncertain Difference: 33 more per 1000 (CI 95% 14 fewer – 116 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 479 patients in 5 studies 11.0 Days mean 9.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias, imprecision, and indirectnessj The effect of hydroxychloroquine on time to clinical improvement is uncertain Difference: MD 2.0 fewer (CI 95% 4.0 fewer – 0.1 more) 15 Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5534 patients in 5 studies 12.8 Days mean 12.9 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biask Hydroxychloroquine may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.1 more (CI 95% 1.9 fewer – 2.0 more) Time to viral clearance Measured by: Scale: lower better Based on data from 440 patients in 5 studies 9.7 Days mean 10.6 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionl The effect of hydroxychloroquine on time to viral clearance is uncertain Difference: MD 0.7 fewer (CI 95% 4.3 fewer – 4.8 more) Adverse events leading to drug discontinuation Based on data from 210 patients in 3 studies Two of 108 patients randomized to hydroxychloroquine discontinued treatment because of adverse effects. None of 102 patients did so in the placebo/standard care group. Very low Due to extremely serious imprecisionm The effect of hydroxychloroquine on adverse events leading to drug discontinuation is uncertain Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Indirectness: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Unblinded studies – cardiac toxicity differential detection; Indirectness: Serious. Studies measured serious cardiac toxicity differently; Imprecision: Serious. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. i Indirectness: Serious. This outcome was not collected systematically and the definition of delirium was not specified; Imprecision: Very Serious. j Risk of bias: Serious. Indirectness: Serious. Studies measured clinical improvement differently; Imprecision: Serious. k Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. l Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. m Imprecision: Very Serious. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.2 Lopinavir/ritonavir Strong recommendation against We recommend against administering lopinavir/ritonavir for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that lopinavir/ritonavir improved patient-important outcomes such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. For mortality and need for mechanical ventilation this was based on moderate certainty evidence; for the other outcomes, low or very low certainty evidence. There was low certainty evidence that lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea and nausea and vomiting, a finding consistent with the indirect evidence evaluating its use in patients with HIV. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. There was an uncertain effect on viral clearance and acute kidney injury. 16 Subgroup analysis indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). As there was no evidence of a statistical subgroup effect, we did not formally evaluate credibility using the ICEMAN tool. Certainty of the evidence The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 7 RCTs, pooling data from 7429 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was moderate certainty for mortality and need for mechanical ventilation, low certainty for diarrhoea, nausea and duration of hospitalization and very low certainty in the estimates of effect for viral clearance, acute kidney injury and time to clinical improvement. Most outcomes were lowered for risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive lopinavir/ritonavir given the evidence suggested there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea and vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients for this intervention. Resources and other considerations Although the cost of lopinavir/ritonavir is not as high as some other investigational drugs for COVID-19, and the drug is generally available in most health care settings, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of lopinavir/ritonavir for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analysis The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, or between adults and older adults and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, many of the trials enrolled patients early in the disease course. The strong recommendation is applicable across disease severity and age groups. Applicability None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with lopinavir/ritonavir. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. In patients using lopinavir/ritonavir for HIV infection, it should generally be continued while receiving care for COVID-19. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from lopinavir/ritonavir. Additional considerations In patients who have undiagnosed or untreated HIV, use of lopinavir/ritonavir alone may promote HIV resistance to important antiretrovirals. Widespread use of lopinavir/ritonavir for COVID-19 may cause drug shortages for people living with HIV. 17 PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Lopinavir/ritonavir + usual care Comparator: Usual care Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Lopinavir/ ritonavir Mortality Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.82–1.2) Based on data from 8061 patients in 4 studiesa 106 per 1000 106 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Lopinavir/ritonavir probably has no effect on mortality Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 17 fewer – 19 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.16 (CI 95% 0.98–1.36) Based on data from 7579 patients in 3 studies 105 per 1000 120 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionc Lopinavir/ritonavir probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 2 fewer – 33 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 0.35 (CI 95% 0.04–1.97) Based on data from 171 patients in 2 studies 483 per 1000 246 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of lopinavir/ritonavir on viral clearance is very uncertain Difference: 237 fewer per 1000 (CI 95% 447 fewer – 165 more) Acute kidney injury Based on data from 259 patients in 2 studies 45 per 1000 25 per 1000 Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisione The effect of lopinavir/ritonavir on acute kidney injury is uncertain Difference: 20 fewer per 1000 (CI 95% 70 fewer – 20 more) Diarrhoea Odds ratio: 4.28 (CI 95% 1.99–9.18) Based on data from 370 patients in 4 studies 67 per 1000 235 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisionf Lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea Difference: 168 more per 1000 (CI 95% 58 more – 330 more) Nausea/ vomiting Based on data from 370 patients in 4 studies 17 per 1000 177 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisiong Lopinavir/ritonavir may increase the risk of nausea/vomiting Difference: 160 more per 1000 (CI 95% 100 more – 210 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 199 patients in 1 study 11.0 Days mean 10.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionh The effect of lopinavir/ritonavir on time to clinical improvement is very uncertain Difference: MD 1.0 fewer (CI 95% 4.1 fewer – 3.2 more) Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5239 patients in 2 studies 12.8 Days mean 12.5 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biasi Lopinavir/ritonavir may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.3 lower (CI 95% 3.0 lower – 2.5 higher) Notes: 18 a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: No serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. i Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.3 Remdesivir (published 20 November 2020) The second version of the WHO living guideline addressed the use of remdesivir in patients with COVID-19. It followed the preprint publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and has the potential to change practice (1,2). The WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir, followed by the now published recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in the third update. Remdesivir is a novel monophosphoramidate adenosine analogue prodrug which is metabolized to an active tri-phosphate form that inhibits viral RNA synthesis. Remdesivir has in vitro and in vivo antiviral activity against several viruses, including SARS-CoV- 2. Remdesivir is widely used in many countries, with several guidelines recommending its use in patients with severe or critical COVID-19 (17-18). The evidence The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The rating of importance of outcomes, selection of estimates for baseline risk and considerations about values and preferences were similar to what is presented in Section 5. Based on 4 trials with 7333 participants (2, 19-21) the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 4). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. 19 Table 4. Summary of trials and trial characteristics informing the remdesivir recommendation Study N Country Mean age (years) Severity (as per WHO criteria) % IMV (at baseline) Treatments (dose and duration) Outcomes Biegel (ACTT-1) 1063 United States, Europe, Asia 58.9 Non-severe (11.3%) Severea (88.7%) 44.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Adverse events -Time to clinical improvement Spinner (SIMPLE MODERATE)* 596 United States, Europe, Asia 56–58 Non-severe (100%) 0% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg for 4 days or 9 days) -Mortality -Time to clinical improvement -Duration of hospitalization -Mechanical ventilation -Adverse events Pan (SOLIDARITY) 5451 Worldwide < 50 35% 50–70 47% > 70 18% Non-severe (24%) Severeb (67%) Critical (9%) 8.9% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg day 2–10) -Mortality -Mechanical ventilation Wang 237 China 65 Severec (100%) 16.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Mechanical ventilation -Adverse events -Viral clearance -Duration of hospitalization -Duration of ventilation -Time to clinical improvement Notes: IMV – invasive mechanical ventilation; IV – intravenous; N – number; NR (not reported); Sx – symptom. Severity criteria based on WHO definitions unless otherwise stated: a defined severe as SpO2 < 94% on room air OR respiratory rate > 24 breaths /min; b defined severe as requiring oxygen support; c defined severe as SpO2 < 94% on room air *Only SIMPLE MODERATE was included in the analysis, as SIMPLE SEVERE did not have a placebo/usual care arm. Subgroup analysis The GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs adults vs older people), illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup in Section 6. Who do the recommendations apply to?) and duration of remdesivir therapy (5 days vs longer than 5 days). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy, concomitant medications (especially corticosteroids), however recognized these analyses would not be possible without access to individual participant data. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data comes from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a random effects frequentist analysis based on the three WHO severity definitions. A post-hoc Bayesian analysis was also performed, which incorporated meta-regression using study as a random effect. This latter approach has the advantage of more accurately accounting for within-study differences but can only compare two subgroups at a time. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The recommendation concerning remdesivir was published 20 November 2020 as the second version of the WHO living guideline and in the BMJ as Rapid Recommendations. No changes were made for the remdesivir recommendation in this third version of the guideline. Please view Section 5 for a summary of the evidence requested to inform the recommendation, triggered by the WHO SOLIDARITY trial. 20 Hospitalized patients with COVID-19 infection, regardless of disease severity. Conditional recommendation against We suggest against administering remdesivir in addition to usual care. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that remdesivir improved outcomes that matter to patients such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. However, the low certainty evidence for these outcomes, especially mortality, does not prove that remdesivir is ineffective; rather, there is insufficient evidence to confirm that it does improve patient-important outcomes. There was no evidence of increased risk of severe adverse events (SAEs) from the trials. However, further pharmacovigilance is needed because SAEs are commonly underreported and rare events could be missed, even in large RCTs. A subgroup analysis indicated that remdesivir treatment possibly increased mortality in the critically ill and possibly reduced mortality in the non-severely and severely ill. The panel judged the overall credibility of this subgroup effect (evaluated using the ICEMAN tool) to be insufficient to make subgroup recommendations. The overall low certainty evidence on the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations in the included studies, also contributed to the judgement. Certainty of the evidence Low The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 4 RCTs; pooling data from 7333 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was low certainty in the estimates of effect for all patient-important outcomes across benefits and harms, mostly driven by risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). There was very low certainty evidence for viral clearance and delirium. Preference and values Substantial variability is expected or uncertain Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that most patients would be reluctant to use remdesivir given the evidence left high uncertainty regarding effects on mortality and the other prioritized outcomes. This was particularly so as any beneficial effects of remdesivir, if they do exist, are likely to be small and the possibility of important harm remains. The panel acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary, and there will be patients and clinicians who choose to use remdesivir given the evidence has not excluded the possibility of benefit. Resources and other considerations Important issues, or potential issues not investigated A novel therapy typically requires higher certainty evidence of important benefits than currently available for remdesivir, preferably supported wherever possible by cost-effectiveness analysis. In the absence of this information, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. It was noted that remdesivir is administered only by the intravenous route currently, and that global availability is currently limited. 21 Justification When moving from evidence to the conditional recommendation against the use of remdesivir for patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence of possibly no effect on mortality, need for mechanical ventilation, recovery from symptoms and other patient-important outcomes, albeit of low certainty; it also noted the anticipated variability in patient values and preferences, and other contextual factors, such as resource-considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity (see Evidence to decision). Importantly, given the low certainty evidence for these outcomes, the panel concluded that the evidence did not prove that remdesivir has no benefit; rather, there is no evidence based on currently available data that it does improve patient-important outcomes. Especially given the costs and resource implications associated with remdesivir, but consistent with the approach that should be taken with any new drug, the panel felt the responsibility should be on demonstrating evidence of efficacy, which is not established by the currently available data. The panel noted that there was no evidence of increased risk of SAEs in patients receiving remdesivir, at least from the included trials. Further pharmacovigilance is required to confirm this, as SAEs are commonly underreported and rare events would be missed, even in large RCTs. Subgroup analysis The panel carefully considered a potential subgroup effect across patients with different levels of disease severity, suggesting a possible increase in mortality in the critically ill and a possible reduction in mortality in the non-severely and severely ill. For this analysis, critical illness was defined as those requiring invasive or non-invasive ventilation; severe illness as those requiring oxygen therapy (but not meeting critical illness criteria); and non-severe as all others. Patients requiring high-flow nasal cannula represented a small proportion and were characterized as either severe (SOLIDARITY) or critical (ACTT-1) (2, 19). The analysis focused on within-study subgroup comparisons across the different severities, and therefore the SIMPLE-MODERATE trial could not be included in the subgroup analysis as it only enrolled patients with non-severe COVID-19. The panel reviewed the results of both the random effects frequentist analysis and the post hoc Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The GDG panel judged the credibility in the subgroup analysis assessing differences in mortality by severity of illness to be insufficient to make subgroup recommendations. Important factors influencing this decision included a lack of a priori hypothesized direction of subgroup effect by trial investigators, little or no previously existing supportive evidence for the subgroup finding, and relatively arbitrary cut points used to examine the subgroups of interest. The overall low certainty evidence for the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations, also contributed to the judgement. The panel highlighted that despite the conditional recommendation against remdesivir, they support further enrolment into RCTs evaluating remdesivir, especially to provide higher certainty of evidence for specific subgroups of patients. The panel had a priori requested analyses of other important subgroups of patients including children and older persons, but there were no data to address these groups specifically. None of the included RCTs enrolled children, and although older people were included in the trials, their outcomes were not reported separately. Also, there are no pharmacokinetic or safety data on remdesivir for children. Given this, the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. Practical information The GDG made a conditional recommendation against using remdesivir for treatment of hospitalized patients with COVID-19. If administration of remdesivir is considered, it should be noted that its use is contraindicated in those with liver (alanine aminotransferase [ALT] > 5 times normal at baseline) or renal (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min) dysfunction. To date, it can only be administered intravenously, and it has relatively limited availability. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Remdesivir + usual care Comparator: Usual care 22 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Remdesivir Mortality 28 days Odds ratio: 0.9 (CI 95% 0.7–1.12) Based on data from 7333 patients in 4 studiesa 106 per 1000 96 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionb Remdesivir possibly has little or no effect on mortality Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 29 fewer – 11 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 0.89 (CI 95% 0.76–1.03) Based on data from 6549 patients in 4 studiesc 105 per 1000 95 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisiond Remdesivir possibly has little or no effect on mechanical ventilation Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 23 fewer – 3 more) Serious adverse events leading to discontinuation Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.37–3.83) Based on data from 1894 patients in 3 studiese 15 per 1000 15 per 1000 Low Due to very serious imprecisionf Remdesivir possibly has little or no effect on serious adverse events leading to discontinuation Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 9 fewer – 40 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.06 (CI 95% 0.06–17.56) Based on data from 196 patients in 1 studiesg 483 per 1000 498 per 1000 Very low Due to very serious imprecisionh The effect of remdesivir on viral clearance is uncertain Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 430 fewer – 460 more) Acute kidney injury Odds ratio: 0.85 (CI 95% 0.51–1.41) Based on data from 1281 patients in 2 studiesi 56 per 1000 48 per 1000 Low Due to serious imprecision and serious indirectnessj Remdesivir possibly has little or no effect on acute kidney injury Difference: 8 fewer per 1000 (CI 95% 27 fewer – 21 more) Delirium Odds ratio: 1.22 (CI 95% 0.48–3.11) Based on data from 1048 patients in 1 studiesk 16 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessl We are uncertain whether remdesivir increases or decreases delirium Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 8 fewer – 32 more) Time to clinical improvement Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studiesm 11.0 days 9.0 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessn Remdesivir possibly has little or no effect on time to clinical improvement Difference: MD 2.0 lower (CI 95% 4.2 lower – 0.9 higher) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studieso 12.8 days 12.3 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessp Remdesivir possibly has little or no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.5 lower (CI 95% 3.3 lower – 2.3 higher) Duration of ventilation Measured by: days Scale: lower better Based on data from 440 patients in 2 studiesq 14.7 days 13.4 days Low Due to very serious imprecisionr Remdesivir possibly has little or no effect on duration of ventilation Difference: MD 1.3 lower (CI 95% 4.1 lower – 1.5 higher) 23 Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). d Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. e Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. f Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. g Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. h Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. i Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. j Indirectness: Serious. Studies used change in serum creatinine rather than patient-important measures of acute kidney injury; Imprecision: Serious. Wide 95% credible intervals. k Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. l Indirectness: Serious. Differences between the outcomes of interest and those reported (e.g. short-term/surrogate, not patient- important); Imprecision: Very Serious. m Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. n Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. o Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. P Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. q Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. r Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. Sources: Pan et al., 2020 (1); Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.4 Systemic corticosteroids (published 2 September 2020) This guideline was triggered on 22 June 2020 by the publication of the preliminary report of the RECOVERY trial, which has now been published as a peer-reviewed paper (7). Corticosteroids are listed in the WHO Model List of Essential Medicines, readily available globally at a low cost and of considerable interest to all stakeholder groups (22). The guideline panel was informed by combining two meta-analyses which pooled data from eight randomized trials (7184 participants) of systemic corticosteroids for COVID-19 (3,23). The panel discussions were also informed by two other meta-analyses, which were already published and pooled data about the safety of systemic corticosteroids in distinct but relevant patient populations. On 17 July 2020, the panel reviewed evidence from eight RCTs (7184 patients) evaluating systemic corticosteroids vs usual care in COVID-19. RECOVERY, the largest of the seven trials, from which mortality data were available by subgroup (severe and non-severe), evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days in 6425 hospitalized patients in the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care) (7). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation; 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation); and 24% were receiving neither. The data from seven other smaller trials included 63 non-critically ill patients and approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies). For the latter, patients were enrolled up to 9 June 2020, and approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately half were randomized to receive corticosteroid therapy, and half randomized to no corticosteroid therapy. Corticosteroid regimens included: methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (GLUCOCOVID) (24); dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID19, CoDEX) (25,26); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID) (27); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP) (28); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI) (29). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) while REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and another at 30 days. Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported by subgroup, 24 the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial (24). An additional trial, which randomized hospitalized patients with suspected SARS-CoV-2 infection, published on 12 August 2020 (MetCOVID) (30), was included as a supplement in the prospective meta-analysis (PMA) publication, as it was registered after the searches of trial registries were performed. The supplement showed that inclusion would not change results other than reduce inconsistency. Subgroup effect for mortality While all other trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. However, acknowledging that during a pandemic, access to health care may vary considerably over time as well as between different countries, the panel decided against defining patient populations concerned by the recommendations on the basis of access to health interventions (i.e. hospitalization and respiratory support). Thus, the panel attributed the effect modification in the RECOVERY trial to illness severity. However, the panel acknowledged the existence of variable definitions for severity and use of respiratory support interventions. The WHO clinical guidance for COVID-19 published on 27 May 2020 (version 3) defined severity of COVID-19 by clinical indicators, but modified the oxygen saturation threshold from 94% to 90% (16), in order to align with previous WHO guidance (31). See Section 6. Who do the recommendations apply to? for the WHO severity criteria and the three disease severity groups for which the recommendations apply in practice. The recommendations for corticosteroids below were first published as WHO living guidance 2 September 2020, and as BMJ Rapid Recommendations on 5 September, including links to MAGICapp. Please visit the WHO website guidelines for details (e.g. composition of the guideline panel) and view section text to understand what evidence the panel applied in creating these recommendations. By 15 November 2020 there was no new evidence to suggest any change in the recommendations, as identified in the living systematic review and NMA informing this living guideline. For patients with severe or critical COVID-19-infection (see disease severity criteria above). Recommended We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms Substantial net benefits of the recommended alternative Panel members who voted for a conditional recommendation argued that the trials evaluating systemic corticosteroids for COVID-19 reported limited information regarding potential harm. Between the two panel meetings, indirect evidence regarding the potential harmful effects of systemic corticosteroids from studies in sepsis, ARDS and community-acquired pneumonia (CAP) was added to the summary of findings table (32,33). While generally of low certainty, these data were reassuring and suggested that corticosteroids are not associated with an increased risk of adverse events, beyond likely increasing the incidence of hyperglycaemia (moderate certainty evidence; absolute effect estimate 46 more per 1000 patients, 95% CI: 23 more to 72 more) and hypernatraemia (moderate certainty evidence; 26 more per 1000 patients, 95% CI: 13 more to 41 more). Panel members also noted that, given the expected effect of systemic corticosteroids on mortality, most patients would not refuse this intervention to avoid adverse events believed to be markedly less important to most patients than death. In contrast with new agents proposed for COVID-19, clinicians have a vast experience of systemic corticosteroids and the panel was reassured by their overall safety profile. Moreover, the panel was confident that clinicians using these guidelines would be aware of additional potential side-effects and contraindications to systemic corticosteroid therapy, which may vary geographically as a function of endemic microbiological flora. Notwithstanding, clinicians 25 should exercise caution in use of corticosteroids in patients with diabetes or underlying immunocompromise. Ultimately, the panel made its recommendation on the basis of the moderate certainty evidence of a 28-day mortality reduction of 8.7% in the critically ill and 6.7% in patients with severe COVID-19 who were not critically ill, respectively. Preference and values No substantial variability expected The panel took an individual patient perspective to values and preferences but, given the burden of the pandemic for health care systems globally, also placed a high value on resource allocation and equity. The benefits of corticosteroids on mortality was deemed of critical importance to patients, with little or no anticipated variability in their preference to be offered treatment if severely ill from COVID-19. Resources and other considerations No important issues with the recommended alternative Resource implications, feasibility, equity and human rights In this guideline, the panel took an individual patient perspective, but also placed a high value on resource allocation. In such a perspective, attention is paid to the opportunity cost associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. In contrast to other candidate treatments for COVID-19 that, generally, are expensive, often unlicensed, difficult to obtain and require advanced medical infrastructure, systemic corticosteroids are low cost, easy to administer and readily available globally (34). Dexamethasone and prednisolone are among the most commonly listed medicines in national essential medicines lists; listed by 95% of countries. Dexamethasone was first listed by WHO as an essential medicine in 1977, while prednisolone was listed 2 years later (22). Accordingly, systemic corticosteroids are among a relatively small number of interventions for COVID-19 that have the potential to reduce inequities and improve equity in health. Those considerations influenced the strength of this recommendation. Acceptability The ease of administration, the relatively short duration of a course of systemic corticosteroid therapy, and the generally benign safety profile of systemic corticosteroids for up to 7–10 days led the panel to conclude that the acceptability of this intervention was high. Justification This recommendation was achieved after a vote, which concerned the strength of the recommendation in favour of systemic corticosteroids. Of the 23 voting panel members, 19 (83%) voted in favour of a strong recommendation, and 4 (17%) voted in favour of a conditional recommendation. The reasons for the four cautionary votes, which were shared by some panel members who voted in favour of a strong recommendation, are summarized below. Applicability Panel members who voted for a conditional recommendation argued that many patients who were potentially eligible for the RECOVERY trial were excluded from participating in the evaluation of corticosteroids by their treating clinicians and that without detailed information on the characteristics of excluded patients, this precluded, in their opinion, a strong recommendation. Other panel members felt that such a proportion of excluded patients was the norm rather than the exception in pragmatic trials and that, while detailed information on the reasons for excluding patients were not collected, the main reasons for refusing to offer participation in the trial were likely related to safety concerns of stopping corticosteroids in patients with a clear indication for corticosteroids (confirmed as per personal communication from the RECOVERY Principal Investigator). Panel members noted that there are few absolute contraindications to a 7–10 day course of corticosteroid therapy, that recommendations are intended for the average patient population, and that it is understood that even strong recommendations should not be applied to patients in whom the intervention is contraindicated as determined by the treating clinician. Eventually, the panel concluded that this recommendation applies to patients with severe and critical COVID-19 regardless of hospitalization status. The underlying assumption is that these patients would be treated in hospitals and receive respiratory support in the form of oxygen; non-invasive or invasive ventilation if these options were available. Following GRADE guidance, in making a strong recommendation, the panel has inferred that all or almost all fully 26 informed patients with severe COVID-19 would choose to take systemic corticosteroids. It is understood that even in the context of a strong recommendation, the intervention may be contraindicated for certain patients. Absolute contraindications for 7–10 day courses of systemic corticosteroid therapy are rare. In considering potential contraindications, clinicians must determine if they warrant depriving a patient of a potentially life-saving therapy. The applicability of the recommendation is less clear for populations that were underrepresented in the considered trials, such as children, patients with tuberculosis, and those who are immunocompromised. Notwithstanding, clinicians will also consider the risk of depriving these patients of potentially life-saving therapy. In contrast, the panel concluded that the recommendation should definitely be applied to certain patients who were not included in the trials, such as patients with severe and critical COVID-19 who could not be hospitalized or receive oxygen because of resource limitations. The recommendation does not apply to the following uses of corticosteroids: transdermal or inhaled administration, high-dose or long-term regimens, or prophylaxis. Practical information Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (that is, similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (that is, the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (that is, 50 mg every 8 hours), 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). Monitoring: It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of symptom onset. A post-hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity often appear late (that is, denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). PICO Population: Patients with critical COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the 27 peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard Care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.79 (CI 95% 0.7–0.9) Based on data from 1703 patients in 7 studies Follow up 28 days 415 per 1000 328 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with critical illness due to COVID-19 Difference: 87 fewer per 1000 (CI 95% 124 fewer – 41 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59– 0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need of mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85– 1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super-infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) 28 Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08– 1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32– 2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86– 1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41– 1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. PICO Population: Patients with severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 29 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.8 (CI 95% 0.7– 0.92) Based on data from 3883 patients in 1 studies Follow up 28 days 334 per 1000 267 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with severe COVID-19 Difference: 67 fewer per 1000 (CI 95% 100 fewer – 27 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) 30 Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. For patients with non-severe COVID-19 infection (absence of criteria for severe or critical infection). Conditional recommendation against We suggest not to use corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms The panel made its recommendation on the basis of low certainty evidence suggesting a potential increase of 3.9% in 28-day mortality among patients with COVID-19 who are not severely ill. The certainty of the evidence for this specific subgroup was downgraded due to serious imprecision (i.e. the evidence does not allow ruling out a mortality reduction) and risk of bias due to lack of blinding. In making a conditional recommendation against the indiscriminate use of systemic corticosteroids, the panel inferred that most fully informed individuals with non-severe illness would not want to receive systemic corticosteroids, but many could want to consider this intervention through shared decision-making with their treating physician (6). Note: WHO recommends antenatal corticosteroid therapy for pregnant women at risk of preterm birth from 24 to 34 weeks’ gestation when there is no clinical evidence of maternal infection, and adequate childbirth and newborn care is available. However, in cases where the woman presents with mild or moderate COVID-19, the clinical benefits of antenatal corticosteroid might outweigh the risks of potential harm to the mother. In this situation, the balance of benefits and harms for the woman and the preterm newborn should be discussed with the woman to ensure an informed decision, as this assessment may vary depending on the woman’s clinical condition, her wishes and that of her family, and available health care resources. Preference and values The weak or conditional recommendation was driven by likely variation in patient values and preferences. The panel judged that most individuals with non-severe illness would decline systemic corticosteroids. However, many may want them after shared decision-making with their treating physician. 31 Resources and other considerations Resource implications, feasibility, equity and human rights The panel also considered that in order to help guarantee access to systemic corticosteroids for patients with severe and critical COVID-19, it is reasonable to avoid administering this intervention to patients who, given the current evidence, would not appear to derive any benefit from this intervention. Justification This recommendation was achieved by consensus. Applicability This recommendation applies to patients with non-severe disease regardless of their hospitalization status. The panel noted that patients with non-severe COVID-19 would not normally require acute care in hospital or respiratory support, but that in some jurisdictions, these patients may be hospitalized for isolation purposes only, in which case they should not be treated with systemic corticosteroids. The panel concluded that systemic corticosteroids should not be stopped for patients with non-severe COVID-19 who are already treated with systemic corticosteroids for other reasons (e.g. patients with chronic obstructive pulmonary disease need not discontinue a course of systemic oral corticosteroids; or other chronic autoimmune diseases). If the clinical condition of patients with non-severe COVID-19 worsens (i.e. increase in respiratory rate, signs of respiratory distress or hypoxaemia) they should receive systemic corticosteroids (see first recommendation). Practical information With the conditional recommendation against the use of corticosteroids in patients with non-severe COVID-19 the following practical information applies in situations where such treatment is to be considered: Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (i.e. similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (i.e. the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (e.g. 50 mg every 8 hours), or 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (e.g. 8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of treatment onset. A post hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity frequently appear late (i.e. denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). Other endemic infections that may worsen with corticosteroids should be considered. For example, for Strongyloides stercoralis hyperinfection associated with corticosteroid therapy, diagnosis or empiric treatment may be considered in endemic areas if steroids are used. 32 PICO Population: Patients with non-severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe covid-19, data was only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe covid- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported separately for severe and non-severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methyl- prednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 1.22 (CI 95% 0.93–1.61) Based on data from 1535 patients in 1 studies Follow up 28 days 176 per 1000 215 per 1000 Low Due to serious risk of bias, Due to serious imprecisiona Systemic corticosteroids may increase the risk of 28-day mortality in patients with non- severe COVID-19 Difference: 39 more per 1000 (CI 95% 12 fewer – 107 more) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) 33 Duration of hospitalization Based on data from 6425 patients in 1 study Follow up not reported 13.0 12.0 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionc Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: 1.0 fewer Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisione Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessg Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuro- psychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisioni Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionj Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. j Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. 34 8. UNCERTAINTIES, EMERGING EVIDENCE AND FUTURE RESEARCH The guideline recommendations for COVID-19 therapeutics demonstrate remaining uncertainties concerning treatment effects for all outcomes of importance to patients. There is also a need for better evidence on prognosis and values and preferences of patients with COVID-19 infection. Here we outline key uncertainties for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir identified by the GDG adding to those for corticosteroids and remdesivir in previous versions of the living guideline. These uncertainties may inform future research, i.e. the production of more relevant and reliable evidence to inform policy and practice. We also outline emerging evidence in the rapidly changing landscape of trials for COVID-19. Ongoing uncertainties and opportunities for future research Hydroxychloroquine: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Lopinavir/ritonavir: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Remdesivir: Effects on: • critical outcomes of interest, particularly those that impact resource allocation, such as the need for mechanical ventilation, duration of mechanical ventilation and duration of hospitalization; • specific subgroups, such as different severities of illness, different time (days) since onset of illness, children and older adults, pregnant women, and duration of therapy; • long-term outcomes such as mortality at extended endpoints or long-term quality of life; • long-term safety and rare but important side-effects; • patient-reported outcomes such as symptom burden; • outcomes, when used in combination with other agents, such as, but not limited to, corticosteroids; • impact on viral shedding, viral clearance, patient infectivity. Corticosteroids: Effects on: • long-term mortality and functional outcomes in COVID-19 survivors; • patients with non-severe COVID-19 (i.e. pneumonia without hypoxaemia); • outcomes, when used in combination with additional therapies for COVID-19, such as novel immunomodulators. It will become increasingly important to ascertain how these interact with systemic corticosteroids. All investigational therapies for severe and critical COVID-19 (including remdesivir) should be compared with systemic corticosteroids or evaluated in combination with systemic corticosteroids vs systemic corticosteroids alone; • immunity and the risk of a subsequent infection, which may impact the risk of death after 28 days; • outcomes, by different steroid preparation, dosing and optimal timing of drug initiation. Emerging evidence The unprecedented volume of planned and ongoing studies for COVID-19 interventions – 2801 RCTs as of 1 November 2020 (4) – implies that more reliable and relevant evidence will emerge to inform policy and practice. An overview of registered and ongoing trials for COVID-19 therapeutics is available from the Infectious Diseases Data Observatory, through their living systematic review of COVID-19 clinical trial registrations (6) and the WHO website (https://www.covid-nma.com/dataviz/). Whereas most of these studies are small and of variable methodological quality, a number of large, international platform trials (e.g. RECOVERY, SOLIDARITY and DISCOVERY) are better equipped to provide robust evidence for a number of potential treatment options (5). Such trials can also adapt their design, recruitment strategies and selection of interventions based on new insights, exemplified by the uncertainties outlined above. 35 9. AUTHORSHIP, CONTRIBUTIONS, ACKNOWLEDGEMENTS The WHO would like to thank the collaborative efforts of all those involved to make this process rapid, efficient, trustworthy and transparent, including extensive in-kind support from the Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) and their partner, the BMJ, to develop and disseminate this living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis from investigators at McMaster University, Canada. WHO Therapeutics Steering Committee The committee includes representatives from various WHO departments at headquarters and the regions and has been approved by the WHO Director of the Country Readiness Department, and the WHO Chief Scientist. The WHO Secretariat meets on a regular basis to discuss when to trigger guideline updates based on evidence updates from the WHO rapid review team, and other sources of evidence and selects the members of the Guideline Development Group (GDG) for living guidance. Janet V Diaz (Lead, Clinical Team for COVID-19 Response, Health Emergency Programme, Geneva); John Appiah (Lead, case management, WHO Regional Office for Africa); Lisa Askie (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Silvia Bertagnolio (Communicable and Noncommunicable Diseases Division/Clinical Team for COVID- 19 Response); Nedret Emiroglu (Country Readiness Strengthening, Health Emergencies Department); John Grove (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Rok Ho Kim (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Chiori Kodama (Lead, case management, WHO regional office for the Eastern Mediterranean; Lorenzo Moja (Health Products Policy and Standards Department); Olufemi Oladapo (Sexual and Reproductive Health and Research Department); Dina Pfeifer (WHO Regional Office for Europe/Health Emergencies Programme); Jacobus Preller (Clinical Team for COVID-19 Response); Pryanka Relan (Integrated Health Services Department/ Clinical Team for COVID-19 Response); Ludovic Reveiz (Evidence and Intelligence for Action in Health Department, Incident Management Systems for COVID-19, Pan American Health Organization); Soumya Swaminathan (Office of Chief Scientist); Pushpa Wijesinghe (Lead, case management, Regional Office for South East Asia) Wilson Were (Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health and Ageing Department). Supporting project officer: Jacqueline Lee Endt (Health Care Readiness Unit, Health Emergencies Department). The WHO Therapeutics Steering Committee is fully responsible for decisions about guidance production and convening the GDG. We would like to acknowledge the Guidance Support Collaboration Committee which provided the coordination between WHO and MAGIC to allow the rapid development of the WHO guidance and its dissemination: Thomas Agoritsas (MAGIC, University Hospitals of Geneva); Janet Diaz (WHO); Fiona Godlee (British Medical Journal); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); Navjoyt Ladher (British Medical Journal); François Lamontagne (Université de Sherbrooke, Canada); Srinivas Murthy (University of British Colombia, Canada); Bram Rochwerg (McMaster University, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo). Guideline Development Group (GDG) Wagdy Amin (Ministry of Health and Population, Egypt); Frederique Bausch (Geneva University Hospital, Switzerland); Erlina Burhan (Infection Division Department of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Universitas Indonesia); Maurizio Cecconi (Humanitas Research Hospital Milan, Italy); Duncan Chanda (Adult Infectious Disease Centre, University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia); Bin Du (Peking Union Medical College Hospital, China); Heike Geduld (Emergency Medicine, Stellenbosch University, South Africa); Patrick Gee (patient panel member, United States of America); Madiha Hashimi (Ziauddin University, Karachi, Pakistan); Manai Hela (Emergency Medical Service Tunis, Tunisia); Sushil Kumar Kabra (All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India); Seema Kanda (patient panel member, Ontario, Canada); Leticia Kawano-Dourado* (Research Institute, Hospital do Coração, São Paulo, Brazil); Yae-Jean Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea); Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, University of British Columbia, Vancouver, Canada); Arthur Kwizera (Makerere College of Health Sciences, Kampala, Uganda); Imelda Mahaka (patient panel member, Pangaea Harare, Zimbabwe); Greta Mino (Alcivar Hospital in Guayaquil, Ecuador); Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi); Natalia Pshenichnaya (Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow, Russia); Nida Qadir* (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, United States of America); Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi, Pakistan); Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi, India); Michael Sharland (St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London); Yinzhong Shen (Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, China); Joao Paulo Souza (University of São Paulo Brazil); Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo, Sri Lanka); Miriam Stegemann¥ (Charite, Berlin, Germany); Sebastian Ugarte (Faculty of Medicine Andres Bello University, Indisa Clinic, Santiago, Chile); Sridhar Venkatapuram (King’s College, London); Vu Quoc Dat (Department of Infectious Diseases, Hanoi Medical University, Hanoi, Viet Nam); Dubula Vuyiseka (patient panel member, University of Stellenbosch, South Africa); Ananda Wijewickrama (Ministry of Health, Sri Lanka). Gary Kuniyoshi (WHO Regional Office for the Western Pacific/Health Emergencies Programme); 36 * Did not participate in deliberations on hydroxychloroquine. ¥ Did not participate in deliberations about remdesivir. Methods Chair: Bram Rochwerg (McMaster University), Reed Siemieniuk (McMaster University). Clinical Chair: Michael Jacobs (Royal Free London NHS Foundation Trust). Methods resource persons: Arnav Agarwal (University of Toronto, Canada); Thomas Agoritsas (University Hospitals of Geneva, Switzerland); Romina Brignardello-Peterson (McMaster University, Canada); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); George Tomlinson (University Health Network, Toronto, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo, Norway); Linan Zeng (West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; McMaster University, Canada). Living systematic review/NMA team: Arnav Agarwal; Thomas Agoritsas; Jessica J Bartoszko (McMaster University, Canada); Romina Brignardello-Petersen; Derek K Chu (McMaster University, Canada); Rachel Couban (McMaster University, Canada); Andrea Darzi (McMaster University, Canada); Tahira Devji (McMaster University, Canada); Bo Fang (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Carmen Fang (William Osler Health Network, Toronto, Canada); Signe Agnes Flottorp (Institute of Health and Society, University of Oslo, Norway); Farid Foroutan (McMaster University, Canada); Long Ge (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Gordon H Guyatt; Mi Ah Han (College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Republic of Korea); Diane Heels-Ansdell (McMaster University, Canada); Kimia Honarmand (Department of Medicine, Western University, London, Canada); Liangying Hou (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Xiaorong Hou (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Quazi Ibrahim (McMaster University, Canada); Ariel Izcovich (Servicio de Clinica Médica del Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina); Elena Kum (McMaster University, Canada); Francois Lamontagne, Qin Liu (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Mark Loeb (McMaster University, Canada); Maura Marcucci (McMaster University, Canada); Shelley L McLeod (Schwartz/Reisman Emergency Medicine Institute, Sinai Health, Toronto, Canada); Sharhzad Motaghi, (McMaster University, Canada); Srinivas Murthy; Reem A Mustafa (McMaster University, Canada); John D Neary (McMaster University, Canada); Hector Pardo-Hernandez (Iberoamerican Cochrane Centre, Sant Pau Biomedical Research Institute [IIB Sant Pau], Barcelona, Spain); Anila Qasim (McMaster University, Canada); Gabriel Rada (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Irbaz Bin Riaz (Hematology and Oncology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, USA); Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad (McMaster University, Canada); Nigar Sekercioglu (McMaster University, Canada); Lulu Sheng (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Reed AC Siemieniuk; Ashwini Sreekanta (McMaster University, Canada); Charlotte Switzer (McMaster University, Canada); Britta Tendal (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Lehana Thabane (McMaster University, Canada); George Tomlinson (Department of Medicine, University Health Network, Toronto, Canada); Tari Turner (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij (Department of Nephrology and Hypertension, University Medical Center Utrecht, Netherlands); Andrés Viteri-García (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Ying Wang (McMaster University, Canada); Liang Yao (McMaster University, Canada); Zhikang Ye (McMaster University, Canada); Dena Zeraatkar (McMaster University, Canada). Special thanks to Andrew Owen (University of Liverpool, United Kingdom) for contributions to subgroup analysis of hydroxychloroquine by modelling expected serum concentrations over time. Special thanks to the study investigators for joining the Q&A session and providing additional data as requested to strengthen the analysis: ACTT-1: John Biegel; Lori Dodd (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda (MD), United States of America). SOLIDARITY: Sir Richard Peto (Nuffield Department of Population Health, University of Oxford); Ana Maria Henao Restrepo (Health Emergencies Preparedness and Response, WHO). RECOVERY: Jonathan Emberson; Peter Horby (University of Oxford). Special thanks to the external reviewers for their insights: Yaseen Arabi (King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia). Richard Kojan (Alliance for International Medical Action). Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher (Médecins Sans Frontières). 37 References 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 38 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317- 1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids-SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).

© World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.2 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 Therapeutics and COVID-19 LIVING GUIDELINE 17 December 2020 The first version of this living guideline was assigned the WHO reference number WHO/2019-nCoV/remdesivir/2020.1 © World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 3 1. SUMMARY: WHAT IS THIS LIVING GUIDELINE? Clinical question: What is the role of drugs in the treatment of patients with COVID-19? Target audience: The target audience is clinicians and health care decision-makers. Current practice: Current practice to treat COVID-19 is variable, reflecting large-scale uncertainty. Numerous randomized trials of many different drugs are underway to inform practice. This version of the WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline contains new information and recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. It follows the preprint publication of results from the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020 (1) and a peer-reviewed publication on 1 December 2020 (2), which also reported results on remdesivir and interferon- beta. Recommendations: The panel made strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, regardless of disease severity. This guidance adds to recommendations published in the previous version with: • a strong recommendation for systemic corticosteroids in patients with severe and critical COVID-19; • a conditional recommendation against systemic corticosteroids in patients with non-severe COVID-19; and • a conditional recommendation against remdesivir in hospitalized patients with COVID-19. How this guideline was created: This living guideline is an innovation from the World Health Organization (WHO), driven by the urgent need for global collaboration to provide trustworthy and evolving COVID-19 guidance informing policy and practice worldwide. WHO has partnered with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) for methodologic support and development and dissemination of living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis (3). An international Guideline Development Group (GDG) of content experts, clinicians, patients, ethicists and methodologists produced recommendations following standards for trustworthy guideline development using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. No conflict of interest was identified for any panel member. The latest evidence: The recommendation on hydroxychloroquine was informed by results from a systematic review and network meta-analysis (NMA) that pooled data from 30 trials with 10 921 participants with COVID-19 (3). Lopinavir/ritonavir was informed by the same analysis that pooled data from 7 trials with 7429 participants (3). The trials for both drugs included inpatients and outpatients. The resulting GRADE evidence summary suggested that hydroxychloroquine probably does not reduce mortality (odds ratio 1.11, 95% confidence interval: [CI] 0.95–1.31; absolute effect estimate 10 more deaths per 1000 patients, 95% CI: from 5 fewer – 28 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Lopinavir/ritonavir also probably does not reduce mortality (odds ratio 1.00, 95% CI: 0.82–1.20; absolute effect estimate 0 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI: from 17 fewer – 19 more deaths per 1000 patients; moderate certainty evidence) or need for mechanical ventilation. Both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir may the risk of diarrhoea and nausea/vomiting (low certainty evidence). There was no indication of a credible subgroup effect for either intervention based on disease severity or age, and no credible subgroup effect by dose for hydroxychloroquine. Understanding the recommendations: When moving from the evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence suggesting no reduction in mortality, need for mechanical ventilation, and other patient-important outcomes. There were also potential for harms with both drugs including diarrhoea, nausea/vomiting, and other adverse effects that were not elucidated in the available trials. The panel did not anticipate important variability when it comes to patient values and preferences. In addition, the panel decided that contextual factors such as resources, feasibility, acceptability and equity for countries and health care systems were unlikely to alter the recommendation. 4 Info box This WHO Therapeutics and COVID-19: living guidelines now includes strong recommendations against the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. This update was initiated after publication of the WHO SOLIDARITY trial (1,2). Please view Section 1 for an executive summary of the guidance. The first version of the living WHO guideline published 2 September 2020 provides recommendations for corticosteroids; the second version published 20 November 2020 provides recommendations for remdesivir, with no changes for either of these drugs made as part of this update. This is a living guideline, so the recommendations included here will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19. The guideline is therefore written, disseminated and updated here in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate while accommodating for dynamically updated evidence and recommendations, focusing on what is new, while keeping existing recommendations within the guideline. Please visit the WHO website for the latest version of the guidance, also available in the BMJ as Rapid Recommendations together with the living network meta-analysis (NMA), a major evidence source for the guidelines (3). The updated living NMA informing the recommendation on both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir has been published in the BMJ (3). The same team performed a systematic review and meta-analysis on adverse effects from these drugs. This paper is currently available as preprint through MedRxiv. 2. ABBREVIATIONS ARDS acute respiratory distress syndrome CAP community-acquired pneumonia CI confidence interval GDG guideline development group GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HIV human immunodeficiency virus MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation NMA network meta-analysis PICO population, intervention, comparator, outcome PMA prospective meta-analysis RCT randomized controlled trial SAE serious adverse event WHO World Health Organization 3. BACKGROUND As of 14 December 2020, over 70 million people worldwide have been diagnosed with COVID-19, according to the WHO dashboard (4). The pandemic has so far claimed more than 1.6 million lives, and many areas of the world are experiencing a resurgence in cases. The COVID-19 pandemic – and the explosion of both research and misinformation – has highlighted the need for trustworthy, accessible and regularly updated (living) guidance to place emerging findings into context and provide clear recommendations for clinical practice (5). This living guideline responds to emerging evidence from randomized controlled trials (RCTs) on existing and new drug treatments for COVID-19. More than 2800 trials investigating interventions for COVID-19 have been registered or are ongoing (see section on emerging evidence) (6). Among these are large national and international platform trials (e.g. RECOVERY, WHO SOLIDARITY and DISCOVERY) that recruit very large numbers of patients in many countries, with a pragmatic and adaptive design (2,7). These platform trials are currently investigating and reporting on drugs such as antiviral monoclonal antibodies and immunomodulators. This rapidly evolving evidence landscape requires trustworthy interpretation and expeditious clinical practice guidelines to inform clinicians, patients, governments, ministries and health administrators. 5 3.1 What triggered this version of the guideline? This third version of the WHO living guideline addresses the use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in patients with COVID-19. It follows the preprint publication and peer-reviewed publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1,2). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and holds the potential to change practice (2). In response to the release of SOLIDARITY data, the WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir (published 20 November 2020), and now provides recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Hydroxychloroquine and chloroquine are anti-inflammatory agents that work through blocking of Toll-like receptors reducing dendritic cell activation. Hydroxychloroquine is used to treat rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Chloroquine is listed in the WHO Model List of Essential Medicines as an antimalarial, for use for the treatment of P. vivax infection. Chloroquine has an antiviral effect against many viruses in vitro, including SARS-CoV-2, but a clinically useful antiviral effect has not been shown for any viral infection. Lopinavir is a protease-inhibitor antiretroviral agent, commonly used in combination with ritonavir which increases the serum concentration of lopinavir. This combination drug is used to treat and prevent human immunodeficiency virus (HIV) infection. 3.2 Who made this guideline? As detailed in Section 4. Methods, the WHO convened a standing GDG with 28 clinical content experts, 4 patient- partners and one ethicist, headed by a clinical chair (Dr Michael Jacobs) and two methods chairs (Dr Reed Siemieniuk [hydroxychloroquine] and Dr Bram Rochwerg [lopinavir/ritonavir]). WHO selected GDG members to ensure global geographical representation, gender balance, and appropriate technical and clinical expertise. No panel member had a conflict of interest. The MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) provided methodological experts with high-level expertise in standards and methods for systematic reviews and guideline development, including GRADE; in addition, MAGIC offered innovations in processes (BMJ Rapid Recommendations) and platforms (MAGICapp) for developing living guidance in user-friendly formats. The WHO has in place Agreements for Performance of Work with this entity for these two deliverables. The methodological experts were not involved in the formulation of recommendations. MAGIC also worked with the BMJ to coordinate the simultaneous scientific publication of the living WHO guidelines (8). 3.3 How to use this guideline This is a living guideline from the WHO. Recommendations will be updated, and new recommendations will be added on other therapies for COVID-19 (8). The guideline is written, disseminated and updated in MAGICapp, with a format and structure aiming to make it user-friendly and easy to navigate (9). It accommodates dynamic updating of evidence and recommendations that can focus on what is new while keeping existing recommendations, as appropriate, within the guideline. Section 4 outlines key methodological aspects of the living guideline process. The guideline is available here in MAGICapp in online, multilayered formats and via: • WHO website in PDF format • WHO Academy app • BMJ Rapid Recommendations (8). The purpose of the MAGICapp online formats and additional tools, such as the infographics made by the BMJ, is to make it easier to navigate and use the guideline in busy clinical practice. The online multilayered formats are designed to allow end-users to find recommendations first and then drill down to find supporting evidence and other information pertinent to applying the recommendations in practice, including tools for shared decision-making (clinical encounter decision aids). 6 4. METHODS: HOW THIS GUIDELINE WAS CREATED The living WHO guideline is developed according to standards and methods for trustworthy guidelines, making use of an innovative process to achieve efficiency in dynamic updating of recommendations. The methods are aligned with the WHO handbook for guideline development and according to a pre-approved protocol (planning proposal) by the Guideline Review Committee. Related guidelines This living WHO guideline for COVID-19 treatments will be related to the larger, more comprehensive guidance for Clinical management of COVID-19: interim guidance, which has a wider scope of content and is currently being updated and will also become available on the MAGICapp (9). The first two WHO living guidelines, addressing corticosteroids and remdesivir, were disseminated via the WHO website, BMJ and MAGICapp. Timing This guidance aims to be trustworthy and living; dynamically updated and globally disseminated once new evidence warrants a change in recommendations for COVID-19 therapeutics (10). We aim for an ambitious timeframe from trials that trigger the guideline development process to WHO publication within 1 month, while maintaining standards and methods for trustworthy guidelines (WHO handbook of guideline development). Stepwise approach Here we outline the stepwise approach we take to improve efficiency and timeliness of the living, trustworthy guidance, in the development and dissemination of the recommendations. To do so, various processes occurred simultaneously. Step 1: Evidence monitoring and mapping and triggering of evidence synthesis Comprehensive daily monitoring of all emerging RCTs occurs on a continuous basis, within the context of the living systematic review and NMA, using experienced information specialists, who look at all relevant information sources for new RCTs addressing interventions for COVID-19. Once practice-changing evidence is identified, such as in this case, the SOLIDARITY trial preprint, the WHO Therapeutics Steering Committee triggered the guideline development process. With the Guidance Support Collaboration Committee (see Acknowledgements), PICO (population, intervention, comparator, outcome) development and construction of evidence summaries addressing the intervention of interest are initiated. The trigger for producing or updating specific recommendations is based on the following: • likelihood to change practice; • sufficient RCT data on therapeutics to inform the high-quality evidence synthesis living systematic review; • relevance to a global audience. Step 2: Convening the GDG The pre-selected expert panel (see Acknowledgments) convened on five occasions. The first meeting, held 13 October 2020, reviewed the basics of GRADE methodology; including formulating PICO questions and subgroups of interests, assessment of certainty of evidence, incorporating patients’ values and preferences, and prioritization of patient-important outcomes. The second meeting, held on 20 October 2020, finalized the outcome prioritization, PICOs and pre-specified subgroups for this specific question. At the third meeting, held on 23 October 2020, a Q&A session was held with the individual study investigators and biostatisticians: SOLIDARITY (Drs Ana Maria Henao Restrepo and Richard Peto), ACTT-1 (Drs Lori Dodd and John Beigel) and RECOVERY (Drs Peter Horby and Jonathan Emberson). These first three meetings addressed issues related to remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. At the fourth meeting, held on 17 November 2020, evidence summaries were shown to the GDG panel, including pre-specified subgroup analysis, and a recommendation for lopinavir/ritonavir was drafted. At the fifth meeting, on 24 November 2020, evidence summaries including subgroup analysis for hydroxychloroquine were shown, and a recommendation addressing this intervention was drafted. Step 3: Evidence synthesis The living systematic review/NMA team, as requested by the WHO Therapeutics Steering Committee and coordinated by the Guidance Support Collaboration Committee, was ready to perform an independent systematic review to examine the benefits and harms of the intervention. The systematic review team is multidisciplinary and made up of systematic review experts, clinical experts, clinical epidemiologists, graduate students and biostatisticians. The team 7 has expertise in GRADE methodology and rating certainty of evidence specifically in NMAs. The NMA team was informed of the deliberations from the initial two GDG meetings in order to guide the NMA, specifically focusing on the outcomes and subgroups prioritized by the panel. To conduct the subgroup analysis of high vs low dose of hydroxychloroquine, Professor Andrew Owen (see Acknowledgments) was engaged to provide direction on how to analyse different dosing regimens of hydroxychloroquine. Based on pharmacokinetic data of the different dosing regimens, Professor Owen and the methods support team recommended analysing cumulative dose as a continuous variable, with a sensitivity analysis using predicted serum trough concentration on Day 3 (a measure of early dosing) for efficacy outcomes. Step 4: Final recommendations The GDG panel members are responsible for the following critical activities: • reviewing the evidence synthesis and summary of finding tables (presented by the NMA team) and from the evidence-drafting recommendations; • advising on the priority questions and scope of guidance; • advising on the choice of important outcomes for decision-making; • commenting on the evidence used to inform the guideline; • advising on the interpretation of the evidence, with explicit consideration of the overall balance of risks and benefits; • formulating recommendations, taking into account diverse values and preferences according to GRADE. The GRADE approach provided the framework for establishing evidence certainty and generating both the direction and strength of recommendations (11). Although a priori voting procedures were established at the outset, in case consensus was not reached, these procedures were not necessary for this recommendation, which reached consensus amongst the panel. The following key factors were used to formulate transparent and trustworthy recommendations: • absolute benefits and harms for all patient-important outcomes through structured evidence summaries (e.g. GRADE summary of findings tables) (12); • quality/certainty of the evidence (13); • values and preferences of patients (14); • resources and other considerations (including considerations of feasibility, applicability, equity) (14); • each outcome will have an effect estimate and CI, with a measure of certainty in the evidence, as presented in summary of findings tables. If such data are not available, narrative summaries will be provided; • recommendations will be rated as either conditional or strong, as defined by GRADE. If the panel members disagree regarding the evidence assessment or strength of recommendations, WHO will apply voting according to established methods. Step 5: External and internal review The WHO guideline was then reviewed by pre-specified external reviewers (see Acknowledgements) and then approved by the WHO Publication Review Committee. 5. THE LATEST EVIDENCE This section outlines the information the GDG panel requested and used in making their recommendations for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir. Benefits and harms The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The GDG members prioritized outcomes (rating from 1 [not important] to 9 [critical]) taking a patient perspective (Table 1). The panel’s questions were structured using the PICO format (see evidence profile under the recommendations). 8 Table 1. Panel outcome rating from a patient perspective Note: 1: not important, 9: critically important. For hydroxychloroquine: The evidence summary was based on 30 trials and 10 921 participants for which the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 2). Five of the trials (414 total participants) randomized some patients to chloroquine. For lopinavir/ritonavir: The evidence summary was based on 7 trials with 7429 participants (Table 3). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. Table 2. Summary of trials and trial characteristics informing the hydroxychloroquine recommendation (trials = 30, total patients = 10 921) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (12 trials, 2358 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (7 trials, 731 patients) European Region (10 trials, 7638 patients) Eastern Mediterranean Region (1 trial, 194 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (10 trials, 2436 patients) Severe (1 trials, 479 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 3.23 (0–16.8) Agec Mean (range of means), years 50.8 (32.9–77.0) Sexd Mean (range of means), % women 46.9 (30.0–71.0) Loading doses Day 1e Mean (range of means), mg 1010 (800–1600) Total cumulative dosesf Median (range), mg 4000 (2000–11200) Duration of therapyg Median (range), days 7 (4–16) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 9549 (87.4) Outpatient: 1372 (12.6) Trial participants Median (range) 364 (2–4716) Concomitant use of corticosteroidsh Mean (range across trials that report this), % 12.61 (8.0–19.5) Notes: a 19 trials did not report the disease severity of patients. b 19 trials did not report the proportion of mechanical ventilation at baseline. c Based on 15 trials and 8006 patients. For the other 15 trials: 1 trial did not report the age of patients; and the other 14 trials reported that the age of patients were ≥ 12, 18 or 40. d 14 trials did not report the sex of patients. e 10 trials did not use a loading dose. f 1 trial reported range of treatment duration. g 1 trial reported range of treatment duration. h 23 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. 9 Table 3. Summary of trials and trial characteristics informing the lopinavir/ritonavir recommendation (trials = 7, total patients = 7429) Geographic region Region of the Americas South-East Asia Region Western Pacific Region European Region Eastern Mediterranean Region Region of the Americas (0 trials, 0 patients) South-East Asia and Western Pacific Regions (5 trials, 535 patients) European Region (2 trials, 6894 patients) Middle East (0 trials, 0 patients) Severity of illnessa Non-severe Severe Critically ill Mild/Moderate (4 trials, 336 patients) Severe (1 trials, 199 patients) Critically ill (0 trials, 0 patients) Mechanically ventilated at baselineb Mean (range), % 7.3 (0–16.1) Agec Mean (range of means), years 52.6 (42.5–66.2) Sex Mean (range of means), % women 48.7 (38.9–61.7) Loading doses Day 1d Mean (range of means), mg Total cumulative doses (lopinavir/ ritonavir)e Median (range), mg 11200/2800(8000–11 200/2000–2800) Duration of therapyf Median (range), days 14 (10–14) Type of care n (%) inpatient n (%) outpatient Inpatient: 7429 (100) Outpatient: 0 (0) Trial participants Median (range) 101 (60–5040) Concomitant use of corticosteroidsg Mean (range across trials that report this), % 17.1 (0–32.3) Notes: a 2 trials did not report the disease severity of patients. b 3 trials did not report proportion of mechanical ventilation at baseline. c 2 trials did not report the age of patients. d No trial reported loading dose. e 1 trial did not report cumulative doses; 2 trials only reported range of treatment duration. f 1 trial did not report the duration of therapy, 2 trials used a range of treatment duration. g 2 trials did not report the concomitant use of corticosteroids. Subgroup analysis For both hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir, the GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs younger adults [e.g. under 70 years] vs older adults [e.g. 70 years or older]), and illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup under Section 7.1 Hydroxychloroquine recommendations for details). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy and concomitant medications, but recognized that these analyses would not be possible without access to individual participant data and/or more detailed reporting from the individual trials. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data come from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. For hydroxychloroquine alone, the panel also requested an analysis based on whether or not it was co-administered with azithromycin. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and age examining the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The panel also requested a subgroup analysis based on high dose vs low dose hydroxychloroquine. A categorical approach to hydroxychloroquine dosing proved impossible because the trials used varying loading doses, continuation doses and durations. Therefore, in collaboration with a pharmacology expert (Professor Andrew Owen), we modelled the expected serum concentrations over time. We hypothesized that higher trough concentrations early in the treatment course (e.g. trough concentration on Day 3) might be more effective than lower early trough concentrations. We also hypothesized that higher maximum serum concentrations (e.g. peak concentration on the last day) might result in higher risk of adverse effects than lower maximum serum concentrations. In our pharmacokinetic model, the 10 cumulative dose was highly correlated with all measures of serum concentrations on Day 3 and the final day of treatment, and therefore we decided to use cumulative dose as the primary analysis. Day 3 trough concentration was least strongly correlated with total cumulative dose (R2 = 0.376) and therefore we performed a sensitivity subgroup analysis with predicted Day 3 trough concentrations for efficacy outcomes. Baseline risk estimates (prognosis of patients with COVID-19): informing absolute estimates of effect The evidence summaries that informed the guideline recommendation reported the anticipated absolute effects of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir compared with usual care across all patient-important outcomes, with explicit judgments of certainty in the evidence for each outcome. The absolute effects of treatment are informed by the prognosis (i.e. baseline risk estimates) combined with the relative estimates of effects (e.g. risk ratio, odds ratio) obtained from the NMA. The control arm of the WHO SOLIDARITY trial (2), performed across a wide variety of countries and geographical regions, was identified by the GDG panel as representing the most relevant source of evidence to make the baseline risk estimates for the outcomes of mortality and mechanical ventilation. The rationale for selecting the WHO SOLIDARITY trial was to reflect the overall prognosis of the global population for which the WHO guideline recommendations are made. When applying the evidence to a particular patient or setting, the individual or setting’s risk of mortality and mechanical ventilation should be considered. In view of the study designs, the GDG determined that for other outcomes using the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies would provide the most reliable estimate of baseline risk. Values and preferences There were insufficient published data to provide the GDG with an informative systematic review of studies describing patients’ experiences or values and preferences on treatment decisions for COVID-19 drug treatments. The GDG therefore relied on their own judgments of what well-informed patients would value after carefully balancing the benefits, harms and burdens of treatment and their subsequent treatment preferences. The GDG included four patient-representatives who had lived experience with COVID-19. The GDG agreed that the following values and preferences would be representative of those of typical well-informed patients: • Mortality would be the outcome most important to patients, followed by need and duration of mechanical ventilation, time to clinical improvement, and serious intervention-related adverse events. • Most patients would be reluctant to use a medication for which the evidence left high uncertainty regarding effects on the outcomes listed above. This was particularly so when evidence suggested treatment effects, if they do exist, are small, and the possibility of important harm remains. • In an alternative situation with larger benefits and less uncertainty regarding both benefits and harms, more patients would be inclined to choose the intervention. The GDG acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary. There will be patients inclined to use a treatment in which evidence has not excluded important benefit, particularly when the underlying condition is potentially fatal. On the other hand, there will be those who have a high threshold for likely benefit before they will choose the intervention. Although the GDG focused on an individual patient perspective, they also considered a population perspective in which feasibility, acceptability, equity and cost are important considerations. 11 6. WHO DO THE RECOMMENDATIONS APPLY TO? The guideline for COVID-19 therapeutics applies to patients with COVID-19. For some drugs (such as corticosteroids), recommendations may differ based on the severity of COVID-19 disease. The GDG elected to use the WHO severity definitions based on clinical indicators, adapted from the WHO COVID-19 disease severity categorization (see below) (16). These definitions avoid reliance on access to health care to define patient subgroups. WHO severity definitions • Critical COVID-19: Defined by the criteria for acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, septic shock or other conditions that would normally require the provision of life-sustaining therapies such as mechanical ventilation (invasive or non-invasive) or vasopressor therapy. • Severe COVID-19: Defined by any of: o oxygen saturation < 90% on room air; o respiratory rate > 30 breaths/min in adults and children > 5 years old; ≥ 60 breaths/min in children < 2 months old; ≥ 50 in children 2–11 months old; and ≥ 40 in children 1–5 years old; o signs of severe respiratory distress (accessory muscle use, inability to complete full sentences, and, in children, very severe chest wall indrawing, grunting, central cyanosis, or presence of any other general danger signs). • Non-severe COVID-19: Defined as absence of any criteria for severe or critical COVID-19. Caution: The panel noted that the oxygen saturation threshold of 90% to define severe COVID-19 was arbitrary and should be interpreted cautiously when used for determining disease severity. For example, clinicians must use their judgment to determine whether a low oxygen saturation is a sign of severity or is normal for a given patient with chronic lung disease. Similarly, a saturation > = 90–94% on room air is abnormal (in patient with normal lungs) and can be an early sign of severe disease, if the patient is on a downward trend. Generally, if there is any doubt, the panel suggested erring on the side of considering the illness as severe. The infographic illustrates these three disease severity groups and key characteristics to apply in practice. Infographic co-produced by BMJ and MAGIC; designer Will Stahl-Timmins (see BMJ Rapid Recommendations). 12 7. RECOMMENDATIONS FOR THERAPEUTICS 7.1 Hydroxychloroquine Strong recommendation against We recommend against administering hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms Hydroxychloroquine and chloroquine probably do not reduce mortality or mechanical ventilation and may not reduce duration of hospitalization. The evidence does not exclude the potential for a small increased risk of death and mechanical ventilation with hydroxychloroquine. The effect on other less important outcomes including time to symptom resolution, admission to hospital, and duration of mechanical ventilation remains uncertain. Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhea and nausea/vomiting, a finding consistent with evidence from its use in other conditions. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. Whether or not and to what degree hydroxychloroquine increases the risk of cardiac toxicity, including life-threatening arrhythmias, is uncertain. Subgroup analyses indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). Further, the cumulative dose and predicted Day 3 serum trough concentrations did not modify the effect for any outcome. Therefore, we assumed similar effects in all subgroups. We also reviewed evidence comparing the use of hydroxychloroquine plus azithromycin vs hydroxychloroquine alone. There was no evidence that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome (very low certainty). Certainty of the evidence For key outcomes of mortality and mechanical ventilation, the panel considered the evidence to be of moderate certainty. There were residual concerns about lack of blinding in the largest trials and imprecision. For example, the credible interval around the pooled effect leaves open the possibility of a very small reduction in mortality. The quality of evidence was low for diarrhoea and nausea/vomiting because of lack of blinding in many of the trials and because the total number of patients enrolled in trials reporting these outcomes was smaller than the optimal information size (although the credible interval lies entirely on the side of harm for both outcomes). For all other outcomes, the certainty of the evidence was low or very low. The primary concerns with the data were imprecision (credible intervals included both important benefit and important harm) as well as risk of bias (lack of blinding). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive hydroxychloroquine given the evidence suggesting there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea/vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients when it came to this intervention. 13 Resources and other considerations Hydroxychloroquine and chloroquine are relatively inexpensive and are already widely available, including in low- income settings. Despite this, the panel felt that almost all patients would choose not to use hydroxychloroquine or chloroquine because the harms outweigh the benefits. Although the cost may be low per patient, the GDG panel raised concerns about diverting attention and resources away from care likely to provide a benefit, such as corticosteroids in patients with severe COVID-19 and other supportive care interventions. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of hydroxychloroquine or chloroquine for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea/vomiting and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analyses The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, between adults and older adults, and by different doses, and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. In other words, the strong recommendation is applicable across disease severity, age groups and all doses and dose schedules of hydroxychloroquine. The trials included patients from around the world, with all disease severities, and treated in different settings (outpatients and inpatients). Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, several of the trials enrolled patients early in the disease course for early treatment (i.e. as early as 1 day in an outpatient setting). The GDG also noted the challenges in capturing this variable in large platform trials. Taken together, the GDG panel felt that the evidence applies to all patients with COVID-19. Applicability Special populations: None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with hydroxychloroquine. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. Hydroxychloroquine crosses the placental barrier and there are concerns that it may lead to retinal damage in neonates. Although hydroxychloroquine has been used in pregnant women with systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, pregnant women may have even more reasons than other patients to be reluctant to use hydroxychloroquine for COVID-19. In combination with azithromycin: There was no evidence from the NMA that the addition of azithromycin modified the effect of hydroxychloroquine for any outcome. As there was no trial data suggesting that azithromycin favourably modifies the effect of hydroxychloroquine, the recommendation against hydroxychloroquine and chloroquine applies to patients whether or not they are concomitantly receiving azithromycin. Practical information The GDG made a strong recommendation against using hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of patients with COVID-19. The use of hydroxychloroquine may preclude the use of other important drugs that also prolong the QT interval such as azithromycin and fluoroquinolones. Concomitant use of drugs that prolong the QT interval should be done with extreme caution. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from hydroxychloroquine or chloroquine. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Hydroxychloroquine + usual care Comparator: Usual care 14 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Hydroxychloroq uine Mortality Odds ratio: 1.11 (CI 95% 0.95– 1.31) Based on data from 10 859 patients in 29 studiesa 106 per 1000 116 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Hydroxychloroquine probably does not reduce mortality Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 5 fewer – 28 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.2 (CI 95% 0.83– 1.81) Based on data from 6379 patients in 5 studies 105 per 1000 123 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and serious imprecisionc Hydroxychloroquine probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 18 more per 1000 (CI 95% 16 fewer – 70 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.08 (CI 95% 0.25– 4.78) Based on data from 280 patients in 4 studies 483 per 1000 502 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of hydroxychloroquine on viral clearance is very uncertain Difference: 19 more per 1000 (CI 95% 294 fewer – 334 more) Admission to hospital Odds ratio: 0.39 (CI 95% 0.12– 1.28) Based on data from 465 patients in 1 studies 47 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnesse The effect of hydroxychloroquine on admission to hospital is uncertain Difference: 28 fewer per 1000 (CI 95% 41 fewer – 12 more) Cardiac toxicity Based on data from 3287 patients in 7 studies 46 per 1000 56 per 1000 Very low Due to serious imprecision, risk of bias, and indirectnessf The effect of hydroxychloroquine on cardiac toxicity is uncertain Difference: 10 more per 1000 (CI 95% 0 more – 30 more) Diarrhoea Odds ratio: 1.95 (CI 95% 1.4–2.73) Based on data from 979 patients in 6 studies 149 per 1000 255 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biasg Hydroxychloroquine may increase the risk of diarrhoea Difference: 106 more per 1000 (CI 95% 48 more – 174 more) Nausea/vomiting Odds ratio: 1.74 (CI 95% 1.26– 2.41) Based on data from 1429 patients in 7 studies 99 per 1000 161 per 1000 Low Due to serious imprecision and risk of biash Hydroxychloroquine may increase the risk of nausea and vomiting Difference: 62 more per 1000 (CI 95% 23 more – 110 more) Delirium Odds ratio: 1.59 (CI 95% 0.77– 3.28) Based on data from 423 patients in 1 studies 62 per 1000 95 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessi The effect of hydroxychloroquine on delirium is uncertain Difference: 33 more per 1000 (CI 95% 14 fewer – 116 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 479 patients in 5 studies 11.0 Days mean 9.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias, imprecision, and indirectnessj The effect of hydroxychloroquine on time to clinical improvement is uncertain Difference: MD 2.0 fewer (CI 95% 4.0 fewer – 0.1 more) 15 Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5534 patients in 5 studies 12.8 Days mean 12.9 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biask Hydroxychloroquine may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.1 more (CI 95% 1.9 fewer – 2.0 more) Time to viral clearance Measured by: Scale: lower better Based on data from 440 patients in 5 studies 9.7 Days mean 10.6 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionl The effect of hydroxychloroquine on time to viral clearance is uncertain Difference: MD 0.7 fewer (CI 95% 4.3 fewer – 4.8 more) Adverse events leading to drug discontinuation Based on data from 210 patients in 3 studies Two of 108 patients randomized to hydroxychloroquine discontinued treatment because of adverse effects. None of 102 patients did so in the placebo/standard care group. Very low Due to extremely serious imprecisionm The effect of hydroxychloroquine on adverse events leading to drug discontinuation is uncertain Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Indirectness: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Unblinded studies – cardiac toxicity differential detection; Indirectness: Serious. Studies measured serious cardiac toxicity differently; Imprecision: Serious. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Optimal information size not met; Upgrade: Large magnitude of effect. i Indirectness: Serious. This outcome was not collected systematically and the definition of delirium was not specified; Imprecision: Very Serious. j Risk of bias: Serious. Indirectness: Serious. Studies measured clinical improvement differently; Imprecision: Serious. k Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. l Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. m Imprecision: Very Serious. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.2 Lopinavir/ritonavir Strong recommendation against We recommend against administering lopinavir/ritonavir for treatment of COVID-19. Remark: This recommendation applies to patients with any disease severity and any duration of symptoms. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that lopinavir/ritonavir improved patient-important outcomes such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. For mortality and need for mechanical ventilation this was based on moderate certainty evidence; for the other outcomes, low or very low certainty evidence. There was low certainty evidence that lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea and nausea and vomiting, a finding consistent with the indirect evidence evaluating its use in patients with HIV. Diarrhoea and vomiting may increase the risk of hypovolaemia, hypotension and acute kidney injury, especially in settings where health care resources are limited. There was an uncertain effect on viral clearance and acute kidney injury. 16 Subgroup analysis indicated no effect modification based on severity of illness (comparing either critical vs severe/non-severe or non-severe vs critical/severe) or age (comparing those aged under 70 years vs those 70 years and older). As there was no evidence of a statistical subgroup effect, we did not formally evaluate credibility using the ICEMAN tool. Certainty of the evidence The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 7 RCTs, pooling data from 7429 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was moderate certainty for mortality and need for mechanical ventilation, low certainty for diarrhoea, nausea and duration of hospitalization and very low certainty in the estimates of effect for viral clearance, acute kidney injury and time to clinical improvement. Most outcomes were lowered for risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). Preference and values Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that almost all well- informed patients would not want to receive lopinavir/ritonavir given the evidence suggested there was probably no effect on mortality or need for mechanical ventilation and there was a risk of adverse events including diarrhoea and nausea and vomiting. The panel did not expect there would be much variation in values and preferences between patients for this intervention. Resources and other considerations Although the cost of lopinavir/ritonavir is not as high as some other investigational drugs for COVID-19, and the drug is generally available in most health care settings, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. Justification When moving from evidence to the strong recommendation against the use of lopinavir/ritonavir for patients with COVID-19, the panel emphasized the moderate certainty evidence of no reduction in mortality or need for mechanical ventilation. It also noted the evidence suggesting possible harm associated with treatment, with increased nausea and diarrhoea. The GDG did not anticipate important variability in patient values and preferences, and judged that other contextual factors, such as resource considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity would not alter the recommendation (see Evidence to decision). Subgroup analysis The panel did not find any evidence of a subgroup effect across patients with different levels of disease severity, or between adults and older adults and therefore did not make any subgroup recommendation for this drug. Although the trials did not report subgroup effects by time from symptom onset, many of the trials enrolled patients early in the disease course. The strong recommendation is applicable across disease severity and age groups. Applicability None of the included RCTs enrolled children, and therefore the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. However, the panel had no reason to think that children with COVID-19 would respond any differently to treatment with lopinavir/ritonavir. There were similar considerations in regard to pregnant women, with no data directly examining this population, but no rationale to suggest they would respond differently than other adults. In patients using lopinavir/ritonavir for HIV infection, it should generally be continued while receiving care for COVID-19. Uncertainties Please see Section 8 for residual uncertainties. The GDG panel felt that it was unlikely future studies would identify a subgroup of patients that are likely to benefit from lopinavir/ritonavir. Additional considerations In patients who have undiagnosed or untreated HIV, use of lopinavir/ritonavir alone may promote HIV resistance to important antiretrovirals. Widespread use of lopinavir/ritonavir for COVID-19 may cause drug shortages for people living with HIV. 17 PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Lopinavir/ritonavir + usual care Comparator: Usual care Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Lopinavir/ ritonavir Mortality Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.82–1.2) Based on data from 8061 patients in 4 studiesa 106 per 1000 106 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionb Lopinavir/ritonavir probably has no effect on mortality Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 17 fewer – 19 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 1.16 (CI 95% 0.98–1.36) Based on data from 7579 patients in 3 studies 105 per 1000 120 per 1000 Moderate Due to borderline risk of bias and imprecisionc Lopinavir/ritonavir probably does not reduce mechanical ventilation Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 2 fewer – 33 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 0.35 (CI 95% 0.04–1.97) Based on data from 171 patients in 2 studies 483 per 1000 246 per 1000 Very low Due to very serious imprecisiond The effect of lopinavir/ritonavir on viral clearance is very uncertain Difference: 237 fewer per 1000 (CI 95% 447 fewer – 165 more) Acute kidney injury Based on data from 259 patients in 2 studies 45 per 1000 25 per 1000 Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisione The effect of lopinavir/ritonavir on acute kidney injury is uncertain Difference: 20 fewer per 1000 (CI 95% 70 fewer – 20 more) Diarrhoea Odds ratio: 4.28 (CI 95% 1.99–9.18) Based on data from 370 patients in 4 studies 67 per 1000 235 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisionf Lopinavir/ritonavir may increase the risk of diarrhoea Difference: 168 more per 1000 (CI 95% 58 more – 330 more) Nausea/ vomiting Based on data from 370 patients in 4 studies 17 per 1000 177 per 1000 Low Due to serious risk of bias and imprecisiong Lopinavir/ritonavir may increase the risk of nausea/vomiting Difference: 160 more per 1000 (CI 95% 100 more – 210 more) Time to clinical improvement Measured by: Scale: lower better Based on data from 199 patients in 1 study 11.0 Days mean 10.0 Days mean Very low Due to serious risk of bias and very serious imprecisionh The effect of lopinavir/ritonavir on time to clinical improvement is very uncertain Difference: MD 1.0 fewer (CI 95% 4.1 fewer – 3.2 more) Duration of hospitalization Measured by: Scale: lower better Based on data from 5239 patients in 2 studies 12.8 Days mean 12.5 Days mean Low Due to serious imprecision and serious risk of biasi Lopinavir/ritonavir may have no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.3 lower (CI 95% 3.0 lower – 2.5 higher) Notes: 18 a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. We elected to use the control arm of the WHO SOLIDARITY trial, reflecting usual care across countries participating in the trial. b Risk of bias: No serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. d Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. e Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. f Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. g Risk of bias: Serious. Concerns mitigated because of large effect and indirect evidence showing consistent results; Imprecision: Serious. Few patients and events; Upgrade: Large magnitude of effect. h Risk of bias: Serious. Imprecision: Very Serious. i Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. Source: Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.3 Remdesivir (published 20 November 2020) The second version of the WHO living guideline addressed the use of remdesivir in patients with COVID-19. It followed the preprint publication of the WHO SOLIDARITY trial on 15 October 2020, reporting results on treatment with remdesivir, hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in hospitalized patients with COVID-19 (1). The role of these drugs in clinical practice has remained uncertain, with limited prior trial evidence. The WHO SOLIDARITY trial adds 11 266 randomized patients (2570 to remdesivir, 954 to hydroxychloroquine, and 1411 to lopinavir/ritonavir, 6331 to usual care) and has the potential to change practice (1,2). The WHO GDG started with developing trustworthy recommendations on remdesivir, followed by the now published recommendations on hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir in the third update. Remdesivir is a novel monophosphoramidate adenosine analogue prodrug which is metabolized to an active tri-phosphate form that inhibits viral RNA synthesis. Remdesivir has in vitro and in vivo antiviral activity against several viruses, including SARS-CoV- 2. Remdesivir is widely used in many countries, with several guidelines recommending its use in patients with severe or critical COVID-19 (17-18). The evidence The GDG panel requested an update of the living NMA of RCTs of drug treatments for COVID-19, based around important clinical questions to be addressed in the recommendations. The rating of importance of outcomes, selection of estimates for baseline risk and considerations about values and preferences were similar to what is presented in Section 5. Based on 4 trials with 7333 participants (2, 19-21) the NMA provided relative estimates of effect for patient-important outcomes (Table 4). Of note, none of the included studies enrolled children or adolescents under the age of 19 years old. 19 Table 4. Summary of trials and trial characteristics informing the remdesivir recommendation Study N Country Mean age (years) Severity (as per WHO criteria) % IMV (at baseline) Treatments (dose and duration) Outcomes Biegel (ACTT-1) 1063 United States, Europe, Asia 58.9 Non-severe (11.3%) Severea (88.7%) 44.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Adverse events -Time to clinical improvement Spinner (SIMPLE MODERATE)* 596 United States, Europe, Asia 56–58 Non-severe (100%) 0% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg for 4 days or 9 days) -Mortality -Time to clinical improvement -Duration of hospitalization -Mechanical ventilation -Adverse events Pan (SOLIDARITY) 5451 Worldwide < 50 35% 50–70 47% > 70 18% Non-severe (24%) Severeb (67%) Critical (9%) 8.9% Remdesivir IV (200 mg at day 1, then 100 mg day 2–10) -Mortality -Mechanical ventilation Wang 237 China 65 Severec (100%) 16.1% Remdesivir IV (100 mg/day for 10 days) -Mortality -Mechanical ventilation -Adverse events -Viral clearance -Duration of hospitalization -Duration of ventilation -Time to clinical improvement Notes: IMV – invasive mechanical ventilation; IV – intravenous; N – number; NR (not reported); Sx – symptom. Severity criteria based on WHO definitions unless otherwise stated: a defined severe as SpO2 < 94% on room air OR respiratory rate > 24 breaths /min; b defined severe as requiring oxygen support; c defined severe as SpO2 < 94% on room air *Only SIMPLE MODERATE was included in the analysis, as SIMPLE SEVERE did not have a placebo/usual care arm. Subgroup analysis The GDG panel requested subgroup analyses based on age (considering children vs adults vs older people), illness severity (non-severe vs severe vs critical COVID – see subgroup in Section 6. Who do the recommendations apply to?) and duration of remdesivir therapy (5 days vs longer than 5 days). The GDG discussed other potential subgroups of interest including time from onset of symptoms until initiation of therapy, concomitant medications (especially corticosteroids), however recognized these analyses would not be possible without access to individual participant data. To this last point, the panel recognized that usual care is likely variable between centres, regions and evolved over time. However, given all of the data comes from RCTs, use of these co-interventions that comprise usual care should be balanced between study patients randomized to either the intervention or usual care arms. Following the panel’s request, the NMA team performed subgroup analyses in order to assess for effect modification which, if present, could mandate distinct recommendations by subgroups. From the data available from the included trials, subgroup analysis was only possible for severity of illness and the outcome of mortality. This subgroup analysis was performed using a random effects frequentist analysis based on the three WHO severity definitions. A post-hoc Bayesian analysis was also performed, which incorporated meta-regression using study as a random effect. This latter approach has the advantage of more accurately accounting for within-study differences but can only compare two subgroups at a time. The panel used a pre-specified framework incorporating the ICEMAN tool to assess the credibility of subgroup findings (15). The recommendation concerning remdesivir was published 20 November 2020 as the second version of the WHO living guideline and in the BMJ as Rapid Recommendations. No changes were made for the remdesivir recommendation in this third version of the guideline. Please view Section 5 for a summary of the evidence requested to inform the recommendation, triggered by the WHO SOLIDARITY trial. 20 Hospitalized patients with COVID-19 infection, regardless of disease severity. Conditional recommendation against We suggest against administering remdesivir in addition to usual care. Evidence to decision Benefits and harms The GDG panel found a lack of evidence that remdesivir improved outcomes that matter to patients such as reduced mortality, need for mechanical ventilation, time to clinical improvement and others. However, the low certainty evidence for these outcomes, especially mortality, does not prove that remdesivir is ineffective; rather, there is insufficient evidence to confirm that it does improve patient-important outcomes. There was no evidence of increased risk of severe adverse events (SAEs) from the trials. However, further pharmacovigilance is needed because SAEs are commonly underreported and rare events could be missed, even in large RCTs. A subgroup analysis indicated that remdesivir treatment possibly increased mortality in the critically ill and possibly reduced mortality in the non-severely and severely ill. The panel judged the overall credibility of this subgroup effect (evaluated using the ICEMAN tool) to be insufficient to make subgroup recommendations. The overall low certainty evidence on the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations in the included studies, also contributed to the judgement. Certainty of the evidence Low The evidence is based on a linked systematic review and NMA of 4 RCTs; pooling data from 7333 patients hospitalized with various severities of COVID-19 and variably reporting the outcomes of interest to the guideline panel (3). The panel agreed that there was low certainty in the estimates of effect for all patient-important outcomes across benefits and harms, mostly driven by risk of bias and imprecision (wide confidence intervals which don’t exclude important benefit or harm). There was very low certainty evidence for viral clearance and delirium. Preference and values Substantial variability is expected or uncertain Applying the agreed values and preferences (see Evidence section above), the GDG inferred that most patients would be reluctant to use remdesivir given the evidence left high uncertainty regarding effects on mortality and the other prioritized outcomes. This was particularly so as any beneficial effects of remdesivir, if they do exist, are likely to be small and the possibility of important harm remains. The panel acknowledged, however, that values and preferences are likely to vary, and there will be patients and clinicians who choose to use remdesivir given the evidence has not excluded the possibility of benefit. Resources and other considerations Important issues, or potential issues not investigated A novel therapy typically requires higher certainty evidence of important benefits than currently available for remdesivir, preferably supported wherever possible by cost-effectiveness analysis. In the absence of this information, the GDG raised concerns about opportunity costs and the importance of not drawing attention and resources away from best supportive care or the use of corticosteroids in severe COVID-19. It was noted that remdesivir is administered only by the intravenous route currently, and that global availability is currently limited. 21 Justification When moving from evidence to the conditional recommendation against the use of remdesivir for patients with COVID-19, the panel emphasized the evidence of possibly no effect on mortality, need for mechanical ventilation, recovery from symptoms and other patient-important outcomes, albeit of low certainty; it also noted the anticipated variability in patient values and preferences, and other contextual factors, such as resource-considerations, accessibility, feasibility and impact on health equity (see Evidence to decision). Importantly, given the low certainty evidence for these outcomes, the panel concluded that the evidence did not prove that remdesivir has no benefit; rather, there is no evidence based on currently available data that it does improve patient-important outcomes. Especially given the costs and resource implications associated with remdesivir, but consistent with the approach that should be taken with any new drug, the panel felt the responsibility should be on demonstrating evidence of efficacy, which is not established by the currently available data. The panel noted that there was no evidence of increased risk of SAEs in patients receiving remdesivir, at least from the included trials. Further pharmacovigilance is required to confirm this, as SAEs are commonly underreported and rare events would be missed, even in large RCTs. Subgroup analysis The panel carefully considered a potential subgroup effect across patients with different levels of disease severity, suggesting a possible increase in mortality in the critically ill and a possible reduction in mortality in the non-severely and severely ill. For this analysis, critical illness was defined as those requiring invasive or non-invasive ventilation; severe illness as those requiring oxygen therapy (but not meeting critical illness criteria); and non-severe as all others. Patients requiring high-flow nasal cannula represented a small proportion and were characterized as either severe (SOLIDARITY) or critical (ACTT-1) (2, 19). The analysis focused on within-study subgroup comparisons across the different severities, and therefore the SIMPLE-MODERATE trial could not be included in the subgroup analysis as it only enrolled patients with non-severe COVID-19. The panel reviewed the results of both the random effects frequentist analysis and the post hoc Bayesian analysis which incorporated meta-regression using study as a random effect. The GDG panel judged the credibility in the subgroup analysis assessing differences in mortality by severity of illness to be insufficient to make subgroup recommendations. Important factors influencing this decision included a lack of a priori hypothesized direction of subgroup effect by trial investigators, little or no previously existing supportive evidence for the subgroup finding, and relatively arbitrary cut points used to examine the subgroups of interest. The overall low certainty evidence for the benefits and harms of remdesivir, driven by risk of bias and imprecision limitations, also contributed to the judgement. The panel highlighted that despite the conditional recommendation against remdesivir, they support further enrolment into RCTs evaluating remdesivir, especially to provide higher certainty of evidence for specific subgroups of patients. The panel had a priori requested analyses of other important subgroups of patients including children and older persons, but there were no data to address these groups specifically. None of the included RCTs enrolled children, and although older people were included in the trials, their outcomes were not reported separately. Also, there are no pharmacokinetic or safety data on remdesivir for children. Given this, the applicability of this recommendation to children is currently uncertain. Practical information The GDG made a conditional recommendation against using remdesivir for treatment of hospitalized patients with COVID-19. If administration of remdesivir is considered, it should be noted that its use is contraindicated in those with liver (alanine aminotransferase [ALT] > 5 times normal at baseline) or renal (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min) dysfunction. To date, it can only be administered intravenously, and it has relatively limited availability. PICO Population: Patients with COVID-19 infection (all disease severities) Intervention: Remdesivir + usual care Comparator: Usual care 22 Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Remdesivir Mortality 28 days Odds ratio: 0.9 (CI 95% 0.7–1.12) Based on data from 7333 patients in 4 studiesa 106 per 1000 96 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionb Remdesivir possibly has little or no effect on mortality Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 29 fewer – 11 more) Mechanical ventilation Odds ratio: 0.89 (CI 95% 0.76–1.03) Based on data from 6549 patients in 4 studiesc 105 per 1000 95 per 1000 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisiond Remdesivir possibly has little or no effect on mechanical ventilation Difference: 10 fewer per 1000 (CI 95% 23 fewer – 3 more) Serious adverse events leading to discontinuation Odds ratio: 1.0 (CI 95% 0.37–3.83) Based on data from 1894 patients in 3 studiese 15 per 1000 15 per 1000 Low Due to very serious imprecisionf Remdesivir possibly has little or no effect on serious adverse events leading to discontinuation Difference: 0 fewer per 1000 (CI 95% 9 fewer – 40 more) Viral clearance 7 days Odds ratio: 1.06 (CI 95% 0.06–17.56) Based on data from 196 patients in 1 studiesg 483 per 1000 498 per 1000 Very low Due to very serious imprecisionh The effect of remdesivir on viral clearance is uncertain Difference: 15 more per 1000 (CI 95% 430 fewer – 460 more) Acute kidney injury Odds ratio: 0.85 (CI 95% 0.51–1.41) Based on data from 1281 patients in 2 studiesi 56 per 1000 48 per 1000 Low Due to serious imprecision and serious indirectnessj Remdesivir possibly has little or no effect on acute kidney injury Difference: 8 fewer per 1000 (CI 95% 27 fewer – 21 more) Delirium Odds ratio: 1.22 (CI 95% 0.48–3.11) Based on data from 1048 patients in 1 studiesk 16 per 1000 19 per 1000 Very low Due to very serious imprecision and serious indirectnessl We are uncertain whether remdesivir increases or decreases delirium Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 8 fewer – 32 more) Time to clinical improvement Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studiesm 11.0 days 9.0 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessn Remdesivir possibly has little or no effect on time to clinical improvement Difference: MD 2.0 lower (CI 95% 4.2 lower – 0.9 higher) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 1882 patients in 3 studieso 12.8 days 12.3 days Low Due to serious imprecision and serious indirectnessp Remdesivir possibly has little or no effect on duration of hospitalization Difference: MD 0.5 lower (CI 95% 3.3 lower – 2.3 higher) Duration of ventilation Measured by: days Scale: lower better Based on data from 440 patients in 2 studiesq 14.7 days 13.4 days Low Due to very serious imprecisionr Remdesivir possibly has little or no effect on duration of ventilation Difference: MD 1.3 lower (CI 95% 4.1 lower – 1.5 higher) 23 Notes: a Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). b Risk of bias: Serious. We rated two trials as high risk of bias due to high or probably high risk of bias in deviations from the intended intervention; Imprecision: Serious. The 95% CI crosses the minimally important difference (2% reduction in mortality). c Systematic review (3). Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention (1). d Risk of bias: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. e Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. f Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. g Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. h Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. i Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. j Indirectness: Serious. Studies used change in serum creatinine rather than patient-important measures of acute kidney injury; Imprecision: Serious. Wide 95% credible intervals. k Systematic review (3). Baseline/comparator: Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. l Indirectness: Serious. Differences between the outcomes of interest and those reported (e.g. short-term/surrogate, not patient- important); Imprecision: Very Serious. m Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. n Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. o Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. P Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. Wide confidence intervals. q Systematic review (3). Used the median or mean of all patients randomized to usual care across the included studies. Baseline/comparator: Control arm of reference used for intervention. r Imprecision: Very Serious. Wide confidence intervals. Sources: Pan et al., 2020 (1); Siemieniuk et al., 2020 (3). 7.4 Systemic corticosteroids (published 2 September 2020) This guideline was triggered on 22 June 2020 by the publication of the preliminary report of the RECOVERY trial, which has now been published as a peer-reviewed paper (7). Corticosteroids are listed in the WHO Model List of Essential Medicines, readily available globally at a low cost and of considerable interest to all stakeholder groups (22). The guideline panel was informed by combining two meta-analyses which pooled data from eight randomized trials (7184 participants) of systemic corticosteroids for COVID-19 (3,23). The panel discussions were also informed by two other meta-analyses, which were already published and pooled data about the safety of systemic corticosteroids in distinct but relevant patient populations. On 17 July 2020, the panel reviewed evidence from eight RCTs (7184 patients) evaluating systemic corticosteroids vs usual care in COVID-19. RECOVERY, the largest of the seven trials, from which mortality data were available by subgroup (severe and non-severe), evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days in 6425 hospitalized patients in the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care) (7). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation; 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation); and 24% were receiving neither. The data from seven other smaller trials included 63 non-critically ill patients and approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies). For the latter, patients were enrolled up to 9 June 2020, and approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately half were randomized to receive corticosteroid therapy, and half randomized to no corticosteroid therapy. Corticosteroid regimens included: methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (GLUCOCOVID) (24); dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID19, CoDEX) (25,26); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID) (27); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP) (28); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI) (29). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) while REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and another at 30 days. Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported by subgroup, 24 the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial (24). An additional trial, which randomized hospitalized patients with suspected SARS-CoV-2 infection, published on 12 August 2020 (MetCOVID) (30), was included as a supplement in the prospective meta-analysis (PMA) publication, as it was registered after the searches of trial registries were performed. The supplement showed that inclusion would not change results other than reduce inconsistency. Subgroup effect for mortality While all other trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. However, acknowledging that during a pandemic, access to health care may vary considerably over time as well as between different countries, the panel decided against defining patient populations concerned by the recommendations on the basis of access to health interventions (i.e. hospitalization and respiratory support). Thus, the panel attributed the effect modification in the RECOVERY trial to illness severity. However, the panel acknowledged the existence of variable definitions for severity and use of respiratory support interventions. The WHO clinical guidance for COVID-19 published on 27 May 2020 (version 3) defined severity of COVID-19 by clinical indicators, but modified the oxygen saturation threshold from 94% to 90% (16), in order to align with previous WHO guidance (31). See Section 6. Who do the recommendations apply to? for the WHO severity criteria and the three disease severity groups for which the recommendations apply in practice. The recommendations for corticosteroids below were first published as WHO living guidance 2 September 2020, and as BMJ Rapid Recommendations on 5 September, including links to MAGICapp. Please visit the WHO website guidelines for details (e.g. composition of the guideline panel) and view section text to understand what evidence the panel applied in creating these recommendations. By 15 November 2020 there was no new evidence to suggest any change in the recommendations, as identified in the living systematic review and NMA informing this living guideline. For patients with severe or critical COVID-19-infection (see disease severity criteria above). Recommended We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms Substantial net benefits of the recommended alternative Panel members who voted for a conditional recommendation argued that the trials evaluating systemic corticosteroids for COVID-19 reported limited information regarding potential harm. Between the two panel meetings, indirect evidence regarding the potential harmful effects of systemic corticosteroids from studies in sepsis, ARDS and community-acquired pneumonia (CAP) was added to the summary of findings table (32,33). While generally of low certainty, these data were reassuring and suggested that corticosteroids are not associated with an increased risk of adverse events, beyond likely increasing the incidence of hyperglycaemia (moderate certainty evidence; absolute effect estimate 46 more per 1000 patients, 95% CI: 23 more to 72 more) and hypernatraemia (moderate certainty evidence; 26 more per 1000 patients, 95% CI: 13 more to 41 more). Panel members also noted that, given the expected effect of systemic corticosteroids on mortality, most patients would not refuse this intervention to avoid adverse events believed to be markedly less important to most patients than death. In contrast with new agents proposed for COVID-19, clinicians have a vast experience of systemic corticosteroids and the panel was reassured by their overall safety profile. Moreover, the panel was confident that clinicians using these guidelines would be aware of additional potential side-effects and contraindications to systemic corticosteroid therapy, which may vary geographically as a function of endemic microbiological flora. Notwithstanding, clinicians 25 should exercise caution in use of corticosteroids in patients with diabetes or underlying immunocompromise. Ultimately, the panel made its recommendation on the basis of the moderate certainty evidence of a 28-day mortality reduction of 8.7% in the critically ill and 6.7% in patients with severe COVID-19 who were not critically ill, respectively. Preference and values No substantial variability expected The panel took an individual patient perspective to values and preferences but, given the burden of the pandemic for health care systems globally, also placed a high value on resource allocation and equity. The benefits of corticosteroids on mortality was deemed of critical importance to patients, with little or no anticipated variability in their preference to be offered treatment if severely ill from COVID-19. Resources and other considerations No important issues with the recommended alternative Resource implications, feasibility, equity and human rights In this guideline, the panel took an individual patient perspective, but also placed a high value on resource allocation. In such a perspective, attention is paid to the opportunity cost associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. In contrast to other candidate treatments for COVID-19 that, generally, are expensive, often unlicensed, difficult to obtain and require advanced medical infrastructure, systemic corticosteroids are low cost, easy to administer and readily available globally (34). Dexamethasone and prednisolone are among the most commonly listed medicines in national essential medicines lists; listed by 95% of countries. Dexamethasone was first listed by WHO as an essential medicine in 1977, while prednisolone was listed 2 years later (22). Accordingly, systemic corticosteroids are among a relatively small number of interventions for COVID-19 that have the potential to reduce inequities and improve equity in health. Those considerations influenced the strength of this recommendation. Acceptability The ease of administration, the relatively short duration of a course of systemic corticosteroid therapy, and the generally benign safety profile of systemic corticosteroids for up to 7–10 days led the panel to conclude that the acceptability of this intervention was high. Justification This recommendation was achieved after a vote, which concerned the strength of the recommendation in favour of systemic corticosteroids. Of the 23 voting panel members, 19 (83%) voted in favour of a strong recommendation, and 4 (17%) voted in favour of a conditional recommendation. The reasons for the four cautionary votes, which were shared by some panel members who voted in favour of a strong recommendation, are summarized below. Applicability Panel members who voted for a conditional recommendation argued that many patients who were potentially eligible for the RECOVERY trial were excluded from participating in the evaluation of corticosteroids by their treating clinicians and that without detailed information on the characteristics of excluded patients, this precluded, in their opinion, a strong recommendation. Other panel members felt that such a proportion of excluded patients was the norm rather than the exception in pragmatic trials and that, while detailed information on the reasons for excluding patients were not collected, the main reasons for refusing to offer participation in the trial were likely related to safety concerns of stopping corticosteroids in patients with a clear indication for corticosteroids (confirmed as per personal communication from the RECOVERY Principal Investigator). Panel members noted that there are few absolute contraindications to a 7–10 day course of corticosteroid therapy, that recommendations are intended for the average patient population, and that it is understood that even strong recommendations should not be applied to patients in whom the intervention is contraindicated as determined by the treating clinician. Eventually, the panel concluded that this recommendation applies to patients with severe and critical COVID-19 regardless of hospitalization status. The underlying assumption is that these patients would be treated in hospitals and receive respiratory support in the form of oxygen; non-invasive or invasive ventilation if these options were available. Following GRADE guidance, in making a strong recommendation, the panel has inferred that all or almost all fully 26 informed patients with severe COVID-19 would choose to take systemic corticosteroids. It is understood that even in the context of a strong recommendation, the intervention may be contraindicated for certain patients. Absolute contraindications for 7–10 day courses of systemic corticosteroid therapy are rare. In considering potential contraindications, clinicians must determine if they warrant depriving a patient of a potentially life-saving therapy. The applicability of the recommendation is less clear for populations that were underrepresented in the considered trials, such as children, patients with tuberculosis, and those who are immunocompromised. Notwithstanding, clinicians will also consider the risk of depriving these patients of potentially life-saving therapy. In contrast, the panel concluded that the recommendation should definitely be applied to certain patients who were not included in the trials, such as patients with severe and critical COVID-19 who could not be hospitalized or receive oxygen because of resource limitations. The recommendation does not apply to the following uses of corticosteroids: transdermal or inhaled administration, high-dose or long-term regimens, or prophylaxis. Practical information Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (that is, similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (that is, the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (that is, 50 mg every 8 hours), 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). Monitoring: It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of symptom onset. A post-hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity often appear late (that is, denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). PICO Population: Patients with critical COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the 27 peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard Care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.79 (CI 95% 0.7–0.9) Based on data from 1703 patients in 7 studies Follow up 28 days 415 per 1000 328 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with critical illness due to COVID-19 Difference: 87 fewer per 1000 (CI 95% 124 fewer – 41 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59– 0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need of mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85– 1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super-infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) 28 Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08– 1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32– 2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86– 1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41– 1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. PICO Population: Patients with severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe COVID-19, data were only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe COVID- 29 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) was not reported separately for severe and non- severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 0.8 (CI 95% 0.7– 0.92) Based on data from 3883 patients in 1 studies Follow up 28 days 334 per 1000 267 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasa Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with severe COVID-19 Difference: 67 fewer per 1000 (CI 95% 100 fewer – 27 fewer) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionc Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnesse Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) 30 Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiong Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuropsychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisioni Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. For patients with non-severe COVID-19 infection (absence of criteria for severe or critical infection). Conditional recommendation against We suggest not to use corticosteroids. Evidence to decision Benefits and harms The panel made its recommendation on the basis of low certainty evidence suggesting a potential increase of 3.9% in 28-day mortality among patients with COVID-19 who are not severely ill. The certainty of the evidence for this specific subgroup was downgraded due to serious imprecision (i.e. the evidence does not allow ruling out a mortality reduction) and risk of bias due to lack of blinding. In making a conditional recommendation against the indiscriminate use of systemic corticosteroids, the panel inferred that most fully informed individuals with non-severe illness would not want to receive systemic corticosteroids, but many could want to consider this intervention through shared decision-making with their treating physician (6). Note: WHO recommends antenatal corticosteroid therapy for pregnant women at risk of preterm birth from 24 to 34 weeks’ gestation when there is no clinical evidence of maternal infection, and adequate childbirth and newborn care is available. However, in cases where the woman presents with mild or moderate COVID-19, the clinical benefits of antenatal corticosteroid might outweigh the risks of potential harm to the mother. In this situation, the balance of benefits and harms for the woman and the preterm newborn should be discussed with the woman to ensure an informed decision, as this assessment may vary depending on the woman’s clinical condition, her wishes and that of her family, and available health care resources. Preference and values The weak or conditional recommendation was driven by likely variation in patient values and preferences. The panel judged that most individuals with non-severe illness would decline systemic corticosteroids. However, many may want them after shared decision-making with their treating physician. 31 Resources and other considerations Resource implications, feasibility, equity and human rights The panel also considered that in order to help guarantee access to systemic corticosteroids for patients with severe and critical COVID-19, it is reasonable to avoid administering this intervention to patients who, given the current evidence, would not appear to derive any benefit from this intervention. Justification This recommendation was achieved by consensus. Applicability This recommendation applies to patients with non-severe disease regardless of their hospitalization status. The panel noted that patients with non-severe COVID-19 would not normally require acute care in hospital or respiratory support, but that in some jurisdictions, these patients may be hospitalized for isolation purposes only, in which case they should not be treated with systemic corticosteroids. The panel concluded that systemic corticosteroids should not be stopped for patients with non-severe COVID-19 who are already treated with systemic corticosteroids for other reasons (e.g. patients with chronic obstructive pulmonary disease need not discontinue a course of systemic oral corticosteroids; or other chronic autoimmune diseases). If the clinical condition of patients with non-severe COVID-19 worsens (i.e. increase in respiratory rate, signs of respiratory distress or hypoxaemia) they should receive systemic corticosteroids (see first recommendation). Practical information With the conditional recommendation against the use of corticosteroids in patients with non-severe COVID-19 the following practical information applies in situations where such treatment is to be considered: Route: Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (i.e. similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. Duration: While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (i.e. the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). Dose: The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (e.g. 50 mg every 8 hours), or 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (e.g. 8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. Timing: The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of treatment onset. A post hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity frequently appear late (i.e. denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). Other endemic infections that may worsen with corticosteroids should be considered. For example, for Strongyloides stercoralis hyperinfection associated with corticosteroid therapy, diagnosis or empiric treatment may be considered in endemic areas if steroids are used. 32 PICO Population: Patients with non-severe COVID-19 Intervention: Steroids Comparator: Standard care Summary Outline of the evidence on systemic corticosteroids: While six trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19 and reported mortality data by subgroup, whereas the smaller GLUCOCOVID trial, which also enrolled hospitalized, patients did not. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. Population: There were data from 1703 critically ill patients in seven trials. RECOVERY, the largest of the seven trials randomized 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation, 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation), and 24% were receiving neither (7). The mortality data from six other smaller trials included approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies) enrolled up to 9 June 2020, approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately one-half were randomized to receive corticosteroid therapy, and one-half randomized to no corticosteroid therapy. For patients with severe and non-severe covid-19, data was only available by relevant subgroup in RECOVERY (3883 patients with severe and 1535 patients with non-severe covid- 19). Because the mortality data from one trial (GLUCOCOVID, n=63) were not reported separately for severe and non-severe COVID-19 (24), the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial. Interventions: RECOVERY evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days. Other corticosteroid regimens included: dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP-CAP); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI); and methyl- prednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (one trial, GLUCOCOVID) (24). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP-CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). Outcomes: All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and the another at 30 days. Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (Quality of evidence) Plain text summary Standard care Steroids Mortality 28 days Relative risk: 1.22 (CI 95% 0.93–1.61) Based on data from 1535 patients in 1 studies Follow up 28 days 176 per 1000 215 per 1000 Low Due to serious risk of bias, Due to serious imprecisiona Systemic corticosteroids may increase the risk of 28-day mortality in patients with non- severe COVID-19 Difference: 39 more per 1000 (CI 95% 12 fewer – 107 more) Need for invasive mechanical ventilation 28 days Relative risk: 0.74 (CI 95% 0.59–0.93) Based on data from 5481 patients in 2 studies Follow up 28 days 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of biasb Systemic corticosteroids probably reduce the need for mechanical ventilation Difference: 30 fewer per 1000 (CI 95% 48 fewer – 8 fewer) 33 Duration of hospitalization Based on data from 6425 patients in 1 study Follow up not reported 13.0 12.0 Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionc Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: 1.0 fewer Gastrointestinal bleeding Relative risk: 1.06 (CI 95% 0.85–1.33) Based on data from 5403 patients in 30 studies 48 per 1000 51 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisiond Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding Difference: 3 more per 1000 (CI 95% 7 fewer – 16 more) Super- infections Relative risk: 1.01 (CI 95% 0.9–1.13) Based on data from 6027 patients in 32 studies 186 per 1000 188 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisione Corticosteroids may not increase the risk of super- infections Difference: 2 more per 1000 (CI 95% 19 fewer – 24 more) Hyperglycaemia Relative risk: 1.16 (CI 95% 1.08–1.25) Based on data from 8938 patients in 24 studies 286 per 1000 332 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessf Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Difference: 46 more per 1000 (CI 95% 23 more – 72 more) Hypernatraemia Relative risk: 1.64 (CI 95% 1.32–2.03) Based on data from 5015 patients in 6 studies 40 per 1000 66 per 1000 Moderate Due to serious indirectnessg Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Difference: 26 more per 1000 (CI 95% 13 more – 41 more) Neuromuscular weakness Relative risk: 1.09 (CI 95% 0.86–1.39) Based on data from 6358 patients in 8 studies 69 per 1000 75 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisionh Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Difference: 6 more per 1000 (CI 95% 10 fewer – 27 more) Neuro- psychiatric effects Relative risk: 0.81 (CI 95% 0.41–1.63) Based on data from 1813 patients in 7 studies 35 per 1000 28 per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecisioni Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects Difference: 7 fewer per 1000 (CI 95% 21 fewer – 22 more) Duration of hospitalization Measured by: days Scale: lower better Based on data from 6425 patients in 1 studies 13 days 12 days Low Due to serious risk of bias and serious imprecisionj Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: null lower Notes: a Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. b Risk of bias: Serious. Lack of blinding. c Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. d Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. e Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. f Indirectness: Serious. g Indirectness: Serious. h Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. i Indirectness: Serious. Imprecision: Serious. j Risk of bias: Serious. Lack of blinding; Imprecision: Serious. Confidence interval includes no benefit. 34 8. UNCERTAINTIES, EMERGING EVIDENCE AND FUTURE RESEARCH The guideline recommendations for COVID-19 therapeutics demonstrate remaining uncertainties concerning treatment effects for all outcomes of importance to patients. There is also a need for better evidence on prognosis and values and preferences of patients with COVID-19 infection. Here we outline key uncertainties for hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir identified by the GDG adding to those for corticosteroids and remdesivir in previous versions of the living guideline. These uncertainties may inform future research, i.e. the production of more relevant and reliable evidence to inform policy and practice. We also outline emerging evidence in the rapidly changing landscape of trials for COVID-19. Ongoing uncertainties and opportunities for future research Hydroxychloroquine: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Lopinavir/ritonavir: Although some uncertainty remains, the GDG panel felt that further research was unlikely to uncover a subgroup of patients that benefit from hydroxychloroquine on the most important outcomes (mortality, mechanical ventilation) given the consistent results in trials across disease severity and location. Remdesivir: Effects on: • critical outcomes of interest, particularly those that impact resource allocation, such as the need for mechanical ventilation, duration of mechanical ventilation and duration of hospitalization; • specific subgroups, such as different severities of illness, different time (days) since onset of illness, children and older adults, pregnant women, and duration of therapy; • long-term outcomes such as mortality at extended endpoints or long-term quality of life; • long-term safety and rare but important side-effects; • patient-reported outcomes such as symptom burden; • outcomes, when used in combination with other agents, such as, but not limited to, corticosteroids; • impact on viral shedding, viral clearance, patient infectivity. Corticosteroids: Effects on: • long-term mortality and functional outcomes in COVID-19 survivors; • patients with non-severe COVID-19 (i.e. pneumonia without hypoxaemia); • outcomes, when used in combination with additional therapies for COVID-19, such as novel immunomodulators. It will become increasingly important to ascertain how these interact with systemic corticosteroids. All investigational therapies for severe and critical COVID-19 (including remdesivir) should be compared with systemic corticosteroids or evaluated in combination with systemic corticosteroids vs systemic corticosteroids alone; • immunity and the risk of a subsequent infection, which may impact the risk of death after 28 days; • outcomes, by different steroid preparation, dosing and optimal timing of drug initiation. Emerging evidence The unprecedented volume of planned and ongoing studies for COVID-19 interventions – 2801 RCTs as of 1 November 2020 (4) – implies that more reliable and relevant evidence will emerge to inform policy and practice. An overview of registered and ongoing trials for COVID-19 therapeutics is available from the Infectious Diseases Data Observatory, through their living systematic review of COVID-19 clinical trial registrations (6) and the WHO website (https://www.covid-nma.com/dataviz/). Whereas most of these studies are small and of variable methodological quality, a number of large, international platform trials (e.g. RECOVERY, SOLIDARITY and DISCOVERY) are better equipped to provide robust evidence for a number of potential treatment options (5). Such trials can also adapt their design, recruitment strategies and selection of interventions based on new insights, exemplified by the uncertainties outlined above. 35 9. AUTHORSHIP, CONTRIBUTIONS, ACKNOWLEDGEMENTS The WHO would like to thank the collaborative efforts of all those involved to make this process rapid, efficient, trustworthy and transparent, including extensive in-kind support from the Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) and their partner, the BMJ, to develop and disseminate this living guidance for COVID-19 drug treatments, based on a living systematic review and network analysis from investigators at McMaster University, Canada. WHO Therapeutics Steering Committee The committee includes representatives from various WHO departments at headquarters and the regions and has been approved by the WHO Director of the Country Readiness Department, and the WHO Chief Scientist. The WHO Secretariat meets on a regular basis to discuss when to trigger guideline updates based on evidence updates from the WHO rapid review team, and other sources of evidence and selects the members of the Guideline Development Group (GDG) for living guidance. Janet V Diaz (Lead, Clinical Team for COVID-19 Response, Health Emergency Programme, Geneva); John Appiah (Lead, case management, WHO Regional Office for Africa); Lisa Askie (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Silvia Bertagnolio (Communicable and Noncommunicable Diseases Division/Clinical Team for COVID- 19 Response); Nedret Emiroglu (Country Readiness Strengthening, Health Emergencies Department); John Grove (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Rok Ho Kim (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Chiori Kodama (Lead, case management, WHO regional office for the Eastern Mediterranean; Lorenzo Moja (Health Products Policy and Standards Department); Olufemi Oladapo (Sexual and Reproductive Health and Research Department); Dina Pfeifer (WHO Regional Office for Europe/Health Emergencies Programme); Jacobus Preller (Clinical Team for COVID-19 Response); Pryanka Relan (Integrated Health Services Department/ Clinical Team for COVID-19 Response); Ludovic Reveiz (Evidence and Intelligence for Action in Health Department, Incident Management Systems for COVID-19, Pan American Health Organization); Soumya Swaminathan (Office of Chief Scientist); Pushpa Wijesinghe (Lead, case management, Regional Office for South East Asia) Wilson Were (Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health and Ageing Department). Supporting project officer: Jacqueline Lee Endt (Health Care Readiness Unit, Health Emergencies Department). The WHO Therapeutics Steering Committee is fully responsible for decisions about guidance production and convening the GDG. We would like to acknowledge the Guidance Support Collaboration Committee which provided the coordination between WHO and MAGIC to allow the rapid development of the WHO guidance and its dissemination: Thomas Agoritsas (MAGIC, University Hospitals of Geneva); Janet Diaz (WHO); Fiona Godlee (British Medical Journal); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); Navjoyt Ladher (British Medical Journal); François Lamontagne (Université de Sherbrooke, Canada); Srinivas Murthy (University of British Colombia, Canada); Bram Rochwerg (McMaster University, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo). Guideline Development Group (GDG) Wagdy Amin (Ministry of Health and Population, Egypt); Frederique Bausch (Geneva University Hospital, Switzerland); Erlina Burhan (Infection Division Department of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Universitas Indonesia); Maurizio Cecconi (Humanitas Research Hospital Milan, Italy); Duncan Chanda (Adult Infectious Disease Centre, University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia); Bin Du (Peking Union Medical College Hospital, China); Heike Geduld (Emergency Medicine, Stellenbosch University, South Africa); Patrick Gee (patient panel member, United States of America); Madiha Hashimi (Ziauddin University, Karachi, Pakistan); Manai Hela (Emergency Medical Service Tunis, Tunisia); Sushil Kumar Kabra (All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India); Seema Kanda (patient panel member, Ontario, Canada); Leticia Kawano-Dourado* (Research Institute, Hospital do Coração, São Paulo, Brazil); Yae-Jean Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea); Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, University of British Columbia, Vancouver, Canada); Arthur Kwizera (Makerere College of Health Sciences, Kampala, Uganda); Imelda Mahaka (patient panel member, Pangaea Harare, Zimbabwe); Greta Mino (Alcivar Hospital in Guayaquil, Ecuador); Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi); Natalia Pshenichnaya (Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow, Russia); Nida Qadir* (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, United States of America); Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi, Pakistan); Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi, India); Michael Sharland (St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London); Yinzhong Shen (Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, China); Joao Paulo Souza (University of São Paulo Brazil); Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo, Sri Lanka); Miriam Stegemann¥ (Charite, Berlin, Germany); Sebastian Ugarte (Faculty of Medicine Andres Bello University, Indisa Clinic, Santiago, Chile); Sridhar Venkatapuram (King’s College, London); Vu Quoc Dat (Department of Infectious Diseases, Hanoi Medical University, Hanoi, Viet Nam); Dubula Vuyiseka (patient panel member, University of Stellenbosch, South Africa); Ananda Wijewickrama (Ministry of Health, Sri Lanka). Gary Kuniyoshi (WHO Regional Office for the Western Pacific/Health Emergencies Programme); 36 * Did not participate in deliberations on hydroxychloroquine. ¥ Did not participate in deliberations about remdesivir. Methods Chair: Bram Rochwerg (McMaster University), Reed Siemieniuk (McMaster University). Clinical Chair: Michael Jacobs (Royal Free London NHS Foundation Trust). Methods resource persons: Arnav Agarwal (University of Toronto, Canada); Thomas Agoritsas (University Hospitals of Geneva, Switzerland); Romina Brignardello-Peterson (McMaster University, Canada); Gordon Guyatt (McMaster University, Canada); George Tomlinson (University Health Network, Toronto, Canada); Per Olav Vandvik (MAGIC, University of Oslo, Norway); Linan Zeng (West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; McMaster University, Canada). Living systematic review/NMA team: Arnav Agarwal; Thomas Agoritsas; Jessica J Bartoszko (McMaster University, Canada); Romina Brignardello-Petersen; Derek K Chu (McMaster University, Canada); Rachel Couban (McMaster University, Canada); Andrea Darzi (McMaster University, Canada); Tahira Devji (McMaster University, Canada); Bo Fang (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Carmen Fang (William Osler Health Network, Toronto, Canada); Signe Agnes Flottorp (Institute of Health and Society, University of Oslo, Norway); Farid Foroutan (McMaster University, Canada); Long Ge (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Gordon H Guyatt; Mi Ah Han (College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Republic of Korea); Diane Heels-Ansdell (McMaster University, Canada); Kimia Honarmand (Department of Medicine, Western University, London, Canada); Liangying Hou (School of Public Health, Lanzhou University, Gansu, China); Xiaorong Hou (Chongqing Medical University, Chongqing, China); Quazi Ibrahim (McMaster University, Canada); Ariel Izcovich (Servicio de Clinica Médica del Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina); Elena Kum (McMaster University, Canada); Francois Lamontagne, Qin Liu (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Mark Loeb (McMaster University, Canada); Maura Marcucci (McMaster University, Canada); Shelley L McLeod (Schwartz/Reisman Emergency Medicine Institute, Sinai Health, Toronto, Canada); Sharhzad Motaghi, (McMaster University, Canada); Srinivas Murthy; Reem A Mustafa (McMaster University, Canada); John D Neary (McMaster University, Canada); Hector Pardo-Hernandez (Iberoamerican Cochrane Centre, Sant Pau Biomedical Research Institute [IIB Sant Pau], Barcelona, Spain); Anila Qasim (McMaster University, Canada); Gabriel Rada (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Irbaz Bin Riaz (Hematology and Oncology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, USA); Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad (McMaster University, Canada); Nigar Sekercioglu (McMaster University, Canada); Lulu Sheng (School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing, China); Reed AC Siemieniuk; Ashwini Sreekanta (McMaster University, Canada); Charlotte Switzer (McMaster University, Canada); Britta Tendal (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Lehana Thabane (McMaster University, Canada); George Tomlinson (Department of Medicine, University Health Network, Toronto, Canada); Tari Turner (School of Public Health and Preventative Medicine, Monash University, Melbourne, Australia); Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij (Department of Nephrology and Hypertension, University Medical Center Utrecht, Netherlands); Andrés Viteri-García (Epistemonikos Foundation, Santiago, Chile); Ying Wang (McMaster University, Canada); Liang Yao (McMaster University, Canada); Zhikang Ye (McMaster University, Canada); Dena Zeraatkar (McMaster University, Canada). Special thanks to Andrew Owen (University of Liverpool, United Kingdom) for contributions to subgroup analysis of hydroxychloroquine by modelling expected serum concentrations over time. Special thanks to the study investigators for joining the Q&A session and providing additional data as requested to strengthen the analysis: ACTT-1: John Biegel; Lori Dodd (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda (MD), United States of America). SOLIDARITY: Sir Richard Peto (Nuffield Department of Population Health, University of Oxford); Ana Maria Henao Restrepo (Health Emergencies Preparedness and Response, WHO). RECOVERY: Jonathan Emberson; Peter Horby (University of Oxford). Special thanks to the external reviewers for their insights: Yaseen Arabi (King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia). Richard Kojan (Alliance for International Medical Action). Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher (Médecins Sans Frontières). 37 References 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 38 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317- 1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids-SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).

– 疗法与 2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年 12月 17日 © 世界卫生组织 2021年。保留部分版权。本作品可在知识共享署名——非商业性使用——相同方式 共享 3.0政府间组织（CC-BY-NC-SA 3.0 IGO）许可协议下使用。 WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 疗法与2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年12月17日 -3- 1. 摘要：动态指南是什么？ 临床问题：药物在治疗 COVID-19患者中起什么作用？ 目标读者：目标读者是临床医生和卫生保健决策者。 目前的做法：目前治疗 COVID-19的做法多种多样，表现出很大的不确定性。许多不同药物的大量随机试 验正在进行中，以便为实践提供参考。此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》包含了关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的新信息和建议。此前，2020 年 10 月 15 日预发布了世卫组织“团结”试验的结果(1) 以及 2020年 12月 1日发布了一份经同行审议的出版物(2)，其中也报告了瑞德西韦和贝塔干扰素的相关结果。 建议：小组强烈建议不要对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦，无论病情严重程度如何。 本指南还对之前版本中发布的建议做出如下补充：  强烈建议对 COVID-19重症和危重患者使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对非重症 COVID-19患者不使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对 COVID-19住院患者不使用瑞德西韦。 本指南是如何制定的：本动态指南是世卫组织的一项创新，提出这一举措的原因是亟需开展全球合作，为 全球政策和实践提供值得信赖且不断发展的 COVID-19指南。世卫组织与非营利组织神奇证据生态系统基金会 合作，在动态系统性评议和网络分析的基础上，提供方法学支持，并编写和传播 COVID-19药物治疗动态指南 (3)。一个由内容专家、临床医生、患者、伦理学家和方法学家组成的国际指南制定小组按照值得信赖的指南 制定标准，使用建议分级的评估、制定和评价方法提出了建议。未发现任何小组成员存在利益冲突。 最新证据：对羟氯喹的建议是基于对 10 921名 COVID-19患者参与的 30项试验的数据所进行的系统性评 议和网络荟萃分析得出的(3)。关于洛匹那韦-利托那韦的建议是依据对 7429人参与的 7项试验数据进行同样分 析后提出的。对两种药物的试验包括了住院和门诊病人。由此产生的建议分级的评估、制定和评价证据摘要表 明，羟氯喹可能不能降低死亡率（优势比为 1.11, 95%置信区间：[CI] 0.95-1.31；绝对效应估计为每 1000 名患 者增加 10例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 5人-增加 28人，中确定性证据）或是机械通气的 需求。洛匹那韦-利托那韦也可能不能降低死亡率（优势比为 1.00, 95%置信区间：0.82–1.20；绝对效应估计为 每 1000名患者减少 0例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 17人-增加 19人，中确定性证据）或是 机械通气的需求。羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦都可能增加腹泻和恶心/呕吐的风险（低确定性证据）。基于病 情严重程度或年龄进行的干预均没有迹象表明其有可信的亚组效应，也没有可信的羟氯喹剂量亚组效应。 理解建议：当根据证据提出强烈建议不对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦时，小组强 调，证据显示药品没有降低死亡率、机械通气需求和对患者重要的其他结果。此两种药品可能带来危害，包括 腹泻、恶心/呕吐和其他已有试验所未阐述的不良反应。小组不认为病人的价值观和偏好会有重大差异。此 外，小组认为国家和卫生保健系统的资源、可行性、可接受性和公平性等背景因素不大可能改变建议的内容。 -4- 信息栏 此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》目前包括不使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的强 烈建议。在世卫组织“团结”试验(1, 2)的结果出版之后即启动更新。指南的执行摘要请参看第 1节。2020年 9月 2日发布的世卫组织动态指南第一版提供了关于皮质类固醇的建议；2020年 11月 20日发布的第二版提 供了关于瑞德西韦的建议。本更新中对此两种药物的建议没有变化。 这是一个动态指南，因此其中包括的建议会更新，新的建议将被补充到 COVID-19 的其他疗法中。因 此，本指南在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新，采用用户友好且易于浏览的格式和结构，包括动态更 新的证据和建议，关注新内容，同时在指南中保留已有建议。 请访问世卫组织网站获取指南的最新版本，该指南也可在《英国医学杂志》快速建议以及作为指南主要 证据来源的动态网络荟萃分析中获得(3)。为关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议提供参考的动态网络荟 萃分析已发表于《英国医学杂志》(3)。同样的团队也就此两种药物的不良反应进行了系统性评议和荟萃分 析。该论文目前可在MedRxiv网站获得预印本。 2. 缩略语 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 CAP 社区获得性肺炎 CI 置信区间 GDG 指南制定小组 GRADE 建议分级的评估、制定和评价 HIV 艾滋病毒 MAGIC 神奇证据生态系统基金会 NMA 网络荟萃分析 PICO 对象、干预、对照、预后 PMA 前瞻性荟萃分析 RCT 随机对照试验 SAE 严重不良反应 WHO 世界卫生组织 3. 背景 根据世卫组织看板，截至 2020年 12月 14日，全世界已有超 7000万人被诊断患有 COVID-19(4)。这场大 流行迄今已夺去 160 多万人的生命，目前世界许多地区的病例再度激增。COVID-19 大流行——以及研究和错 误信息的大爆炸——凸显了对可信、可获得和定期更新的（动态）指南的需求，指南介绍新发现，并为临床实 践提供明确的建议(5)。 -5- 动态指南对有关 COVID-19现有的和新的药物治疗的随机对照试验产生的新证据做出回应。已经登记或正 在进行的关于 COVID-19 干预措施的试验超过 2800 项（详见新出现的证据一节）(6)。其中包括国家和国际平 台大型试验（如“康复”、世卫组织“团结”和“发现”），这些试验在许多国家招募了大量患者，采用了务 实的、可调适设计(2, 7)。这些平台试验目前正在研究和报告抗病毒单克隆抗体和免疫调节剂等药物。证据的快 速演变需要值得信赖的解释和及时的临床实践指南，来为临床医生、患者、政府、部委和卫生行政人员提供依 据。 3.1 促使编写本版指南的动机是什么？ 世卫组织动态指南第三版涉及对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的情况。此前，世卫组 织于 2020 年 10 月 15 日出版了“团结”试验预印本和同行评议本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西 韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的治疗效果(1, 2)。这些药物在临床实践中的作用依然不确定，之前的试验证 据有限。世卫组织“团结”试验增加了 11266名随机患者（瑞德西韦 2570名、羟氯喹 954名、洛匹那韦-利托 那韦 1411名、常规治疗 6331名），并有可能改变治疗手段 (2)。 在“团结”试验数据发布后，世卫组织指南制定小组开始就瑞德西韦提出值得信赖的建议（于 2020 年 11 月 20日发布），现发布关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议。羟氯喹和氯喹是通过阻断 Toll 样受体来减少 树突状细胞活化的抗炎剂。羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎和红斑性狼疮。氯喹作为一种抗疟疾药物被列入 《世卫组织基本药物清单》，用于治疗间日疟原虫感染。氯喹在体外对包括 SARS-CoV-2在内的许多病毒有抗 病毒作用，但尚未对任何病毒感染显示出临床上有用的有抗病毒作用。洛匹那韦是一种蛋白酶抑制剂抗逆转录 病毒药物，通常与利托那韦联合使用，可增加洛匹那韦的血药浓度。这种混合药物用于治疗和预防人类免疫缺 陷病毒感染。 3.2 编写本指南的人员有哪些？ 如第 4节方法所详述，世卫组织召集了一个常设指南制定小组，由 28名临床内容专家、4名患者伙伴和 1 名伦理学家组成，由一名临床负责人（Michael Jacobs博士）和两名方法负责人（Reed Siemieniuk博士[羟氯喹] 和 Bram Rochwerg 博士[洛匹那韦-利托那韦]）领导。世卫组织挑选指南制定小组成员时确保了全球地域代表 性、性别平衡以及适当的技术和临床专业知识。小组成员不存在利益冲突。 神奇证据生态系统基金会（MAGIC）为方法学专家提供了系统性评议和指南制定标准与方法方面的高级 专业知识，包括建议分级的评估、制定和评价；此外，神奇证据生态系统基金会还在流程（《英国医学杂志》 快速建议）中和平台（MAGIC 应用程序）上进行了创新，以编写用户友好格式的动态指南。方法学专家没有 参与建议制定。神奇证据生态系统基金会还与《英国医学杂志》合作，协调世卫组织动态指南的同步科学出版 物 (8)。 3.3 如何使用本指南 这是世卫组织的一份动态指南。建议将不断更新，新的建议将被添加到 COVID-19的其他疗法中(8)。该指 南是在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新的，其格式和结构旨在对用户友好并易于浏览。它根据证据和建 议的动态更新进行调整，在关注新内容的同时可酌情将已有的建议保留在指南内。第 4节概述了动态指南流程 的主要方法。 -6- 该指南的在线、多重格式可通过MAGIC应用程序获得，并有如下渠道：  世卫组织网站上的 PDF格式  世卫组织学院应用程序  《英国医学杂志》快速建议 (8) MAGIC 应用程序在线格式和补充工具，如《英国医学杂志》制作的信息图表，其目的是为了在繁忙的临 床实践中更容易浏览和使用指南。在线、多重格式旨在便于终端用户先找到建议，然后再深入寻找佐证和其他 与在实践中应用建议相关的信息，包括用于共同决策的工具（临床决策辅助工具）。 4. 方法：本指南是如何编制的 世卫组织动态指南是根据值得信赖的指南的标准和方法制定的，利用创新流程提高动态更新建议的效率。 这些方法符合《世卫组织指南制定手册》和世卫组织准则审查委员会预先批准的方案（规划提案）。 相关指南 世卫组织关于 COVID-19疗法的动态指南将参照更大、更全面的《2019冠状病毒病临床管理：临时指导文 件》，后者的内容范围更广，目前正在更新中，将可通过MAGIC应用程序获得 (9)。世卫组织发布的前两个分 别关于皮质类固醇和瑞德西韦的动态指南已通过世卫组织网站、《英国医学杂志》和MAGIC应用程序传播。 及时性 本指南的目的是做到值得信赖和保持更新；一旦有新证据证明有关 COVID-19疗法的建议应改变，就会动 态更新并在全球传播 (10)。我们的目标是制定雄心勃勃的时间表，在试验触发指南制定流程的一个月内完成世 卫组织指南的发布，同时保持值得信赖的指南标准和方法（《世卫组织指南制定手册》）。 阶梯式方法 第 1步：证据监测和摸底以及证据汇总的触发因素 在动态系统性评议和网络荟萃分析的背景下，利用经验丰富的信息专家，每日持续全面监测所有新增随机 对照试验。这些信息专家研究针对 COVID-19干预措施的新的随机对照试验的所有相关信息源。一旦确认改变 干预措施的证据，如本例中的“团结”试验预印本，世卫组织疗法指导委员会便与指导文件支持协作委员会 （见鸣谢）合作启动指南制定流程，开始制定和构建涉及相关干预措施的 PICO（人群、干预、对照、预后） 证据摘要。 触发制定或更新具体建议是基于以下几点： • 有可能改变做法； • 关于疗法的随机对照试验数据充分，能为高质量的证据汇总动态系统性评议提供依据； • 对全球受众具有重要意义。 -7- 第 2步：召集指南制定小组 预先选定的专家小组（见鸣谢）召开了五次会议。第一次会议于 2020 年 10 月 13日举行，审议了建议分 级的评估、制定和评价方法的基本点；包括拟定 PICO 问题和建立相关亚组，评估证据的确定性，纳入患者的 价值观和偏好，以及对患者重要的结果进行优先排序。第二次会议于 2020年 10月 20日举行，最终确定了结果 优先次序、PICO和就这一具体问题预先指定的亚组。在 2020年 10月 23日举行的第三次会议上，与个别研究 调查人员和生物统计学家举行了问答会议：“团结”（Ana Maria Henao Restrepo博士和 Richard Peto博士）； ACTT-1（Lori Dodd博士和 John Beigel博士）；“发现”（Peter Horby博士和 Jonathan Emberson博士）。这三 次会议讨论了关于瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的相关问题。在 2020年 11月 17日举行的第四次会 议上，指南制定小组查看了证据摘要，包括预先指定的亚组分析结果，并起草了对洛匹那韦-利托那韦的初步 建议。2020年 11月 24日又召开了第五次会议，展示了包括对羟氯喹亚组分析在内的证据摘要，并起草了对此 干预措施的建议。 第 3步：证据汇总 按照世卫组织疗法指导委员会的要求，并在指导文件支持协作委员会的协调下，动态系统性评议/网络荟 萃分析小组准备好进行独立的系统性评议，以分析干预措施的利弊。系统性评议小组由系统性评议专家、临床 专家、临床流行病学家、研究生和生物统计学家等多学科人员组成。该小组专注于建议分级的评估、制定和评 价方法和网络荟萃分析领域具体证据确定性的评级。网络荟萃分析小组了解了最初两次指南制定小组会议的审 议情况，以便为网络荟萃分析提供指导，尤其关注小组所重视的结果和亚组。为了进行羟氯喹高剂量与低剂量 的亚组分析，聘请 Andrew Owen 教授（见致谢）为如何分析不同剂量的羟氯喹提供指导。根据不同给药方案 的药代动力学数据，Owen 教授和方法支持团队建议将累积剂量作为一个连续变量进行分析，并在第 3 天使用 预测的血清谷浓度（早期给药的一种措施）对疗效结果进行敏感度分析。 第 4步：最终建议 指南制定小组成员承担了以下关键活动： • 审议证据汇总和结论摘要表（由动态系统性评议提供），并基于证据起草建议； • 就优先考虑的问题及指南的范围提供指导； • 对重要结果的选择提供意见，以便决策； • 评论指南所依据的证据； • 就证据的解释提供意见，并明确考虑风险和收益的总体平衡; • 制定建议，并按建议分级的评估、制定和评价方法考虑到不同的价值观和偏好。 建议分级的评估、制定和评价方法为确定证据确定性和确保建议的方向和强度提供了框架 (11)。虽然一开 始就制定了事先投票程序，以防不能达成共识，但这些程序对于该建议是不必要的，因为已在小组内达成了共 识。 在制定透明和值得信赖的建议过程中用到了以下关键因素： • 通过条理分明的证据摘要（如建议分级的评估、制定和评价结论摘要表）来呈现所有对患者重要的 结果的绝对利弊 (12)； • 证据的质量/确定性 (13)； • 患者的价值观和偏好 (14)； -8- • 资源和其他考虑因素（包括可行性、适用性、公平性等考量）(14)； • 如结论摘要表所示，每个结果将有一个效果估计值和置信区间，并衡量证据确定性。如果没有此类 数据，将提供叙述性摘要； • 根据建议分级的评估、制定和评价的定义，建议将被评级为有条件建议或强烈建议。如果小组成员 不同意证据评估结果或建议的强度，世卫组织将按照既定方法投票决定。 第 5步：外部和内部审议： 世卫组织指南随后由预先指定的外部审议人员审议（见鸣谢），之后由世卫组织出版物审查委员会批准。 5. 最新证据 本节概述了指南制定小组在就羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦提出建议过程中所要求和使用的信息。 利弊 指南制定小组基于建议将要解决的重要临床问题，要求获得最新的 COVID-19药物治疗随机对照试验的动 态网络荟萃分析。从患者的角度对结果进行了优先排序（从 1[不重要]到 9[至关重要]）（表 1）。小组的问题 排列采用了 PICO格式（见建议一节下的证据简介）。 表 1. 小组从患者角度对结果进行评级 结果 均值 标准偏差 范围 28天死亡率 9.0 0.0 9-9 有创机械通气需求 8.4 0.8 7-9 有创机械通气持续时间 7.7 1.0 5-9 临床改善时间 7.2 1.5 4-9 导致停药的严重不良反应 7.1 1.4 4-9 症状消除时间 6.6 1.5 3-9 吸氧持续时间 6.6 1.3 5-9 住院持续时间 6.4 1.3 3-8 肝炎（肝酶增多） 5.3 1.8 2-9 排毒期持续时间 4.9 2.4 2-9 恶心/呕吐 4.5 1.7 2-9 腹泻 4.3 1.5 2-8 注：1：不重要，9：至关重要。 羟氯喹：证据摘要是基于 30 个试验和 10921 名参与者，网络荟萃分析提供了对患者重要结果所产生影响 的相对估计值（表 2）。其中 5个试验（共 414名参与者）将部分患者随机分至氯喹组。 洛匹那韦-利托那韦：证据总结基于 7个试验，共有 7429名参与者（表 3）。需要注意的是，所有包含的 研究均没有 19岁以下的儿童或青少年参加。 -9- 表 2. 为有关羟氯喹的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 30，患者总数 = 10921） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（12项试验，2358名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（7 项试验，731 名患者） 欧洲地区（10项试验，7638名患者） 东地中海地区（1项试验，194名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（10项试验，2436名患者） 重症（1项试验，479名病人） 危重（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 3.23（0-16.8） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 50.8（32.9-77.0） 性别 d 平均值（平均值范围），女性百 分比 46.9（30.0-71.0） 首日负荷剂量 e 平均值（平均值范围），毫克 1010（800-1600） 累积剂量 f 中位数（范围），毫克 4000（2000-11200） 治疗持续时间 g 中位数（范围），天 7（4-16） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者 9549（87.4） 门诊患者 1372（12.6） 试验参与人数 中位数（幅度） 364（2-4716） 同时使用皮质类固醇 h 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 12.61（8.0-19.5） 注： a 19项试验没有报告病人病情严重程度。 b 19项试验没有报告基线机械通气的比例。 c 基于 15项试验和 8006名患者。其他 15项试验：1项试验没有报告患者的年龄；其他 14项试验报告患者的年龄≥12岁、 18岁或 40岁。 d 14项试验没有报告病人的性别。 e 10项试验没有使用负荷剂量。 f 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 g 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 h 23项试验没有报告同时使用皮质类固醇情况。 -10- 表 3. 为有关洛匹那韦-利托那韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 7，患者总数 =7429） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（0项试验，0名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（5 项试验，535 名患 者） 欧洲地区（2项试验，6894名患者） 东地中海地区（0项试验，0名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（4项试验，336名患者） 重症（1项试验，199名病人） 危重症（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 7.3（0–16.1） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 52.6（42.5–66.2） 性别 平均值（平均值范围），女性百 分比 48.7（38.9–61.7） 首日负荷剂量 d 平均值（平均值范围），毫克 累积剂量 （洛匹那韦 -利托那 韦）e 中位数（范围），毫克 11200/2800 (8000–11200/2000–2800) 治疗持续时间 f 中位数（范围），天 14（10–14） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者：7429（100） 门诊患者：0（0） 试验参与人数 中位数（幅度） 101（60–5040） 同时使用皮质类固醇 g 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 17.1（0–32.3） 注： a 2项试验未报告病人病情严重程度。 b 3项试验未报告基线机械通气的比例。 c 2项试验未报告病人的性别。 d 没有试验报告负荷剂量。 e 1项试验未报告累积剂量；2项试验只报告了治疗持续时间的范围。 f 1项试验未报告治疗持续时间；2项试验使用了治疗持续时间的范围。 g 2项试验未报告同时使用皮质类固醇情况。 -11- 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到儿童、成人[比如 70岁以下]和老年人[比如 70岁及以上]）和病情严重 程度（COVID-19 非重症、重症、危重症——详见 7.1 关于羟氯喹的建议下的亚组分析）对羟氯喹和洛匹那韦- 利托那韦进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他相关的潜在亚组，包括从症状出现到开始治疗和合并用药的 时间，但认识到，如果没有获得个体参与者的数据，以及/或者具体试验更详细的报告，则无法做出这些分 析。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有数 据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的研究患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联 合干预措施。仅对于羟氯喹，小组还要求基于是否与阿奇霉素联合使用进行分析。 根据小组的要求，网络荟萃分析小组进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求对亚组 提出不同的建议。从被包括试验的可用数据来看，仅能够通过研究死亡率结果对病情严重程度和年龄做出亚组 分析。这个亚组分析使用了贝叶斯分析，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。该小组使用了一个 包含了 ICEMAN工具的预先规定的框架来评估亚组研究结果的可信度 (15)。 该小组还要求进行基于高剂量和低剂量羟氯喹的亚组分析。由于各项试验使用了不同的负荷剂量、连续剂 量和持续时间，所以对羟氯喹给药的一种明确的方法被证明是不可行的。因此，与药理学专家（Andrew Owen 教授）合作，我们模拟了预期的血清浓度随时间的变化。我们假设在治疗过程的早期较高的谷浓度 （例如第 3 天的谷浓度）可能比较低的早期谷浓度更有效。我们还假设，较高的最高血药浓度（例如最后一天的峰值浓 度）可能导致不良反应的风险高于较低的最高血药浓度。在我们的药代动力学模型中，累积剂量与治疗第 3天 和最后一天的所有血清浓度测量高度相关，因此我们决定使用累积剂量作为主要分析。第 3天的谷浓度与总累 积剂量的相关性最小（R2 = 0.376），因此我们对预测的第 3天谷浓度进行了敏感性亚组分析来看疗效结果。 基线风险估计（COVID-19患者的预后）：为疗效的绝对估计提供依据 为指南建议提供依据的证据摘要报告了羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦与常规护理相比对所有患者重要结果 的预期绝对效应，并明确判定每种结果的证据确定性。治疗的绝对效应以预后（即基线风险估计）与从网络荟 萃分析获得的疗效相对估计值（如风险比、优势比）为依据。 世卫组织“团结”试验(2)的对照工作在多个国家和地理区域进行，指南制定小组认为其代表了最相关的 证据来源，用于对死亡率和机械通气结果进行基线风险估计。选择世卫组织“团结”试验的理由是为了反映世 卫组织指南建议所针对的全球人口的总体预后。就研究设计而言，指南制定小组认为，对于其他结果，使用被 包含的研究中随机分配到常规护理的所有患者的中位数或平均数将提供最可靠的基线风险估计。 价值观和偏好 已公布数据并不充分，无法让指南制定小组对研究进行有益的系统性评议，这些研究介绍了患者的 COVID-19 药物治疗经历、价值观和治疗决策偏好。因此，指南制定小组会自行判断完全知情的患者在仔细权 衡治疗方法的利弊和负担以及他们随后的治疗偏好之后看重什么。指南制定小组里有四位患者代表有患 COVID-19的经历。 指南制定小组同意以下价值观和偏好在典型的完全知情的患者中具有代表性： -12- • 死亡是对患者最重要的后果，其次是机械通气需求及其持续时间、临床改善时间和与干预有关的严重 不良反应。 • 大多数患者不愿意使用有证据表明对上述结果的影响存在高度不确定性的药物。如果有证据表明疗效 （如果确实有）很小，并且可能造成重大危害，情况尤其如此。 • 在另一种情况下，就利弊而言，利大于弊，不确定性较小，更多的患者会倾向于选择进行干预。 不过，指南制定小组承认，价值观和偏好可能会有所不同。有些患者倾向于使用证据未排除重要益处的疗 法，尤其是在疾病可能致命时。另一方面，有些人在选择干预措施前可能会希望有很大的益处。虽然指南制定 小组重视患者个人的角度，但也考虑到群体角度，其中可行性、可接受性、公平性和成本是重要考虑因素。 6. 建议适用于哪些人？ COVID-19 疗法指南适用于 COVID-19 患者。对于某些药物（如皮质类固醇），建议可能因 COVID-19 病情的严重程度而不同。指南制定小组选择使用世卫组织基于临床指标的重症定义，该定义改编自世卫组织 COVID-19病情严重程度分类（见下文）(16)。这些定义避免了需就医才能确定患者亚组。 世卫组织病情严重程度定义 • COVID-19危重症：根据标准界定为急性呼吸窘迫综合征、败血症、感染性休克或其他通常需要提 供维持生命治疗的疾病，如（有创或无创）机械通气或升压药治疗。 • COVID-19重症：符合以下任何一项：  室内空气条件下氧饱和度<90%；  成人和 5岁以上儿童的呼吸频率>30次/分钟；2个月以下儿童≥60次呼吸/分钟；2-11个月 儿童≥50次；1-5岁儿童≥40次；  严重呼吸窘迫的体征（使用辅助呼吸机、不能说完整的句子，以及儿童胸部严重凹陷、发 出咕噜声、中枢性紫绀或出现任何其他一般危险体征） • COVID-19非重症：定义为不符合 COVID-19重症或危重症的任何标准。 警告：小组指出，将氧饱和度阈值设定为 90%来界定 COVID-19重症是任意的，在用于确定患者病情的 严重程度时应谨慎解释。例如，临床医生必须自己判断低氧饱和度对于患有慢性肺病的特定患者而言是病情 严重的体征还是正常体征。同样，室内空气条件下血氧饱和度大于等于 90-94%（对于肺部正常的患者）是 不正常的，而如果患者每况愈下，这可能是重症的早期体征。一般来说，如存有疑问，小组建议宁可认为病 情是严重的。 信息图说明了三个病情严重程度组别和在实践中适用的关键特征。 -13- 信息图由《英国医学杂志》和神奇证据生态系统基金会共同制作；由Will Stahl-Timmins设计（见BMJ Rapid Recommendations）。 7. 治疗建议 7.1 羟氯喹 强烈建议不使用 我们不建议使用羟氯喹或氯喹来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 羟氯喹和氯喹很可能不会降低死亡率或机械通气，也可能不会缩短住院时间。证据并未排除使用羟氯 喹可能会增加一点死亡和机械通气的风险。对其他不太重要的结果的影响，包括症状消除的时间、住院、机 械通气的时间，仍然不确定。 羟氯喹可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与在其他疾病中使用它的证据一致。腹泻和呕吐 可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别是在卫生保健资源有限的地方。羟氯喹是否以及在多 大程度上增加心脏毒性的风险，包括危及生命的心律失常，尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。此外，累积剂量和预测的第 3 天血清谷浓度并没有改变对任何 结果的影响。因此，我们假设在所有亚组中都存在类似的影响。 COVID-19确诊 患者 人口 本建议仅适用于具有这些特 征的人： 病情严重程度 非重症 重症 危重症 没有重症或 危重症的体征 室内空气条件下 SpO2＜90% 成人的呼吸 频率＞30 儿童的呼吸频率提高 有呼吸窘迫体征 需要维持生命的治疗 急性呼吸窘迫综合征 败血症 感染性休克 -14- 我们也审议了比较羟氯喹加阿奇霉素与单独使用羟氯喹的证据。没有证据表明加入阿奇霉素会改变羟 氯喹对任何结果的影响（确定性非常低）。 证据的确定性 对于死亡率和机械通气的关键结果，小组认为这些证据的确定性为中等。对于最大规模的试验缺乏盲 法和不精确性仍然存在担忧。例如，汇总效应的置信区间使得死亡率微弱下降成为可能。腹泻和恶心/呕吐 的证据质量非常低，因为许多试验未采用盲法，而且报告这些结果的参加试验的患者总数低于最佳信息量 （尽管置信区间均为不利于两种结果）。 对于所有其他结果，证据的确定性是低或非常低。数据的主要问题是不精确（置信区间的利和弊均很 突出）以及偏倚风险（未采用盲法）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用羟氯喹，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且有包括腹泻和 恶心/呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很大的差异。 资源和其他考虑因素 羟氯喹和氯喹相对便宜，而且已经广泛可得，包括对低收入家庭。尽管如此，小组认为几乎所有的患 者都会选择不使用羟氯喹或氯喹，因为弊大于利。虽然每个病人的费用可能低，但是小组担心注意力和资源 会从可能有益的护理上转移开，例如对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇和其他支持性护理干预。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19患者使用羟氯喹或氯喹时，小组强调有中等确定性证据表明不 能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心/呕吐和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 该小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度、成年人和老年人之间以及不同剂量的患者之间存在亚 组效应，因此没有对这种药物提出任何亚组建议。换言之，强烈建议适用于任何病情严重程度、年龄组以及羟 氯喹的所有剂量和剂量表。 这些试验包括了来自世界各地的患者，其病情严重程度不同，并且在不同的环境下接受治疗（门诊和住 院）。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有几个试验招募了处于疾病早期阶段的患 者进行早期治疗（即门诊阶段第 1天）。小组还注意到在大型平台试验中捕捉这一变量带来的挑战。总之，小 组认为这些证据适用于所有 COVID-19患者。 -15- 适用性 特殊人群：没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。 然而，小组没有理由认为 COVID-19的儿童患者对羟氯喹的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。羟氯喹可穿过胎盘屏 障，对其可能会导致新生儿视网膜受损有担心。虽然羟氯喹已用于患有全身性自身免疫疾病的孕妇，如红斑性 狼疮，孕妇可能比其他病人有更多的理由不愿使用羟氯喹来治疗 COVID-19。 联合使用阿奇霉素：网络荟萃分析显示没有证据表明联合使用阿奇霉素会改变羟氯喹对任何结果的影响。 由于没有试验数据表明阿奇霉素有利于改善羟氯喹的作用，因此，不论患者是否同时接受阿奇霉素，对羟氯喹 和氯喹的建议都适用。 实用信息 指南制定小组强烈建议不要使用羟氯喹或氯喹来治疗COVID-19。羟氯喹的使用可能排除其他同样引起QT 间期延长的重要药物的使用，如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物。同时使用引起 QT 间期延长的药物时应格外谨 慎。 不确定性 有关仍然存在的不确定性，请参阅第 8 节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于羟氯喹或氯喹。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：羟氯喹 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 羟氯喹 死亡 优势比：1.11 （95%置信区间 0.95-1.31） 基于 29项研究中 10859名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 116人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 羟氯喹很可能不能 降低死亡率 区别：每 1000人死亡增加 10人 （95%置信区间减少 5人-增加 28人） 机械通气 优势比：1.2 （95%置信区间 0.83- 1.81） 基于 5项研究中 6379 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 123人 中 由于临界的偏倚风险 和严重的不精确 c 羟氯喹很可能不能 减少机械通气 区别：每 1000人增加 18人 （95%置信区间减少 16人-增加 70 人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.08 （95%置信区间 0.25-4.78） 基于 4项研究中 280名患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 502人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 羟氯喹对病毒感染 清除的影响非常 不确定 区别：每 1000人增加 19人 （95%置信区间减少 294人- 增加 334人） -16- 入院 优势比：0.39 （95%置信区间 0.12-1.28） 基于 1项研究中 465名 患者的数据 每 1000人中有 47人 每 1000人中有 19人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 e 羟氯喹对入院的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 28人 （95%置信区间减少 41人-增加 12 人） 心脏毒性 基于 7项研究中 3287名患者的数据 每 1000人中有 46人 每 1000人中有 56人 非常低 由于严重的不精确， 偏倚风险和间接性 f 羟氯喹对心脏毒性 的影响尚不确定 区别：每 1000人增加 10人 （95%置信区间增加 0-30人） 腹泻 优势比：1.95 （95%置信区间 1.4-2.73） 基于 6项研究中 979名 患者的数据 每 1000人中有 149人 每 1000人中有 255人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 g 羟氯喹可能增加腹 泻风险 区别：每 1000人增加 106人 （95%置信区间增加 48-174人） 恶心/呕吐 优势比：1.74 （95%置信区间 1.26-2.41） 基于 7项研究中 1429 名患者的数据 每 1000人中有 99人 每 1000人中有 161人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 h 羟氯喹可能增加 恶心/呕吐风险 区别：每 1000人增加 62人 （95%置信区间增加 23-110人） 谵妄 优势比：1.59 （95%置信区间 0.77-3.28） 基于 1项研究中 423名 患者的数据 每 1000人中有 62人 每 1000人中有 95人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 i 羟氯喹对谵妄的 影响尚不确定 区别：每 1000人增加 33人 （95%置信区间减少 14人-增加 116 人） 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 479名 患者的数据 平均 11.0天 平均 9.0天 非常低 由于严重的偏倚风 险，不精确和间接性 j 羟氯喹对临床改善 时间尚不确定 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.0天–增加 0.1 天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 5534 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.9天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 k 羟氯喹可能对住院 持续时间没有影响 区别：平均天数增加 0.1天 （95%置信区间减少 1.9天– 增加 2.0天） 病毒感染清除 时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 440名 患者的数据 平均 9.7天 平均 10.6天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 l 羟氯喹对病毒感染 清除时间的影响尚 不确定 区别：平均天数减少 0.7天 （95%置信区间减少 4.3天– 增加 4.8天） 导致停药的不 良反应 基于 3项研究中 210名 患者的数据 被随机分配到羟氯喹组的 108名患者中 有 2名因不良反应停药。在安慰剂/标 准治疗组的 102名患者中无人出现 这种情况。 非常低 由于极度严重的 不精确 m 羟氯喹对导致停药 的不良反应的影响 尚不确定 -17- 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 间接性：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。非盲法研究—心脏毒性鉴别检测; 间接性: 严重。研究对严重的心脏毒性测量不同；不精确：严重。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 h 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 I 间接性：严重。结果收集不系统，未具体定义谵妄。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。间接性：严重。研究对临床改善的测量不同；不精确：严重。 k 偏倚风险: 严重。不精确：严重。宽置信区间。 l 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 m 不精确：非常严重。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.2 洛匹那韦-利托那韦 强烈建议不使用 我们不建议使用洛匹那韦-利托那韦来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 指南制定小组发现没有证据表明洛匹那韦-利托那韦能够改善对患者重要的结果，如降低死亡率、机械 通气的需求、临床改善的时间，等等。对死亡率和机械通气的证据确定性为中等；对其他结果的证据确定性 为低或非常低。 低确定性证据显示洛匹那韦-利托那韦可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与评估其在艾滋病 毒感染患者中的使用所得间接证据一致。腹泻和呕吐可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别 是在卫生保健资源有限的地方。对病毒感染清除和急性肾损伤的影响尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。由于没有统计亚组效应的证据，我们未使用 ICEMAN 工具正式 评估可信度。 -18- 证据的确定性 证据是基于一个相关的系统性评议和对七个随机对照试验的网络荟萃分析，汇集了 7429 个因不同严重 程度的 COVID-19而住院的患者的数据，并且分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组同意，死亡率和机械 通气需求的确定性为中等，腹泻、恶心和住院时间的确定性为低，对病毒感染清除、急性肾损伤和临床改善 时间的影响估计的确定性非常低。大多数结果由于存在偏倚风险和不精确而降低（宽置信区间并不排除重要 的利弊）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用洛匹那韦-利托那韦，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且 有包括腹泻、恶心和呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很 大的差异。 资源和其他考虑因素 尽管洛匹那韦-利托那韦并不像试验研究的其他一些 COVID-19 药物那么贵，而且在大多数医疗机构已 经广泛可得，小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从最佳的支持性护理上，或是对 COVID- 19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19 患者使用洛匹那韦-利托那韦时，小组强调有中等确定性证据 表明不能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度以及成年人和老年人之间存在亚组效应，因此没有对药物 提出任何亚组建议。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有很多试验招募了处于疾病 早期阶段的患者。此强烈建议适用于任何病情严重程度和年龄组。 适用性 没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。然而，小组 没有理由认为COVID-19的儿童患者对洛匹那韦-利托那韦的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。使用洛匹那韦-利托那 韦治疗艾滋病毒感染的患者，一般而言在患 COVID-19接受护理时应继续用药。 -19- 不确定性 关于仍然存在的不确定性，请参阅第 8节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于洛匹那韦-利托那韦。 额外的考虑 对于未确诊或未经治疗的艾滋病毒感染者，单独使用洛匹那韦/利托那韦可能会增强艾滋病毒对重要抗逆 转录病毒药物的抵抗力。广泛使用洛匹那韦/利托那韦治疗 COVID-19可能导致艾滋病毒感染者药物短缺。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：洛匹那韦-利托那韦 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 标准护理 洛匹那韦-利托那韦 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 死亡 优势比：1.0 （95%置信区间 0.82-1.2） 基于 4项研究中 8061 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 106人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 洛匹那韦-利托那韦 很可能对死亡率没 有影响 区别：每 1000人死亡减少 0人 （95%置信区间减少 17人-增加 19人） 机械通气 优势比：1.16 （95%置信区间 0.98-1.36） 基于 3项研究中 7579 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 120人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 c 洛匹那韦-利托那韦 很可能不能减少 机械通气 区别：每 1000人增加 15人 （95%置信区间减少 2人-增加 33人） 病毒感染清除 7天 优势比：0.35 （95%置信区间 0.04-1.97） 基于 2项研究中 171名 患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 246人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 洛匹那韦-利托那韦 对病毒感染清除的 影响非常不确定 区别：每 1000人减少 237人 （95%置信区间减少 447人- 增加 165人） 急性肾损伤 基于 2项研究中 259名 患者的数据 每 1000人中有 45人 每 1000人中有 25人 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 e 洛匹那韦-利托那韦 对急性肾损伤的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 20人 （95%置信区间减少 70人-增加 20人） 腹泻 优势比：4.28 （95%置信区间 1.99-9.18） 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 67人 每 1000人中有 235人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 f 洛匹那韦-利托那韦 可能增加腹泻风险 区别：每 1000人增加 168人 （95%置信区间增加 58-330人） 恶心/呕吐 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 17人 每 1000人中有 177人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 g 洛匹那韦-利托那韦 可能增加恶心/ 呕吐风险 区别：每 1000人增加 160人 （95%置信区间增加 100-210人） -20- 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 199名 患者的数据 平均 11.0天 平均 10.0天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的 不精确 h 洛匹那韦-利托那韦 对临床改善时间的 影响非常不确定 区别：平均天数减少 1.0天 （95%置信区间减少 4.1天–增加 3.2天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 5239 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.5天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 i 洛匹那韦-利托那韦 可能对住院持续时 间没有影响 区别：平均天数增加 0.3天 （95%置信区间减少 3.0天–增加 2.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：不严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严 重。95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 不精准：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 h 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 I 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.3 瑞德西韦（发布于 2020年 11月 20日） 世卫组织动态指南的第二版涉及了 COVID-19患者使用瑞德西韦的问题。此前，世卫组织于 2020年 10月 15 日发布了“团结”试验预印本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦 治疗的结果(1)。这些药物在临床实践中的作用仍然不确定，之前的试验证据有限。世卫组织的“团结”试验 增加了11 266名随机病人（2570名瑞德西韦，954名羟氯喹，1411名洛匹那韦/利托那韦，6331名常规护理）， 并有可能改变实践（1, 2）。 世卫组织指南制定小组首先就瑞德西韦制定了值得信赖的建议，现在发布的第三次更新中提出了关于羟氯 喹和洛匹那韦/利托那韦的建议。瑞德西韦是一种新型的单磷酸腺苷类似物前体药物，可代谢成活性三磷酸形 式，抑制病毒核糖核酸的合成。瑞德西韦在体内和体外都具有抗 SARS-CoV-2等几种病毒的活性。瑞德西韦在 许多国家得到广泛应用，有几个指南均建议在重症或危重症 COVID-19患者中使用（17, 18）。 证据 指南制定小组基于建议中将要解决的重要临床问题，要求获得对 COVID-19进行药物治疗随机对照试验的 动态网络荟萃分析的更新。对结果重要性的评级、基线风险估计的选择以及对价值观和偏好的考虑与第 5节所 列内容类似。 -21- 基于 4 个试验的 7333 名参与者（2, 19-21），网络荟萃分析提供了对患者重要结果影响的相对估计（表 4）。值得注意的是，这些研究都没有招募 19岁以下的儿童或青少年。 表 4. 为有关瑞德西韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 研究 人数 国家 平均年龄（ 岁） 严重程度（根据 世卫组织标准） 有创机械 通气% （基线） 治疗（剂量和 持续时间） 结果 Biegel （ACTT-1） 1063 美国、欧洲 、亚洲 58.9 非重症（11.3%） 重症 a（88.7%） 44.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 共 10天） -死亡 -不良反应 -临床改善时间 Spinner （普通中度）* 596 美国、欧洲 、亚洲 56-58 非重症（100%） 0% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 4或 9天） -死亡 -临床改善时间 -住院持续时间 -机械通气 -不良反应 Pan （团结） 5451 全世界 <50 35% 50-70 47% >70 18% 非重症（24%） 重症 b（67%） 危重症（9%） 8.9% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 2-10天） -死亡 -机械通气 Wang 237 中国 65 重症 c（100%） 16.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 连续 10天） -死亡 -机械通气 -不良反应 -病毒感染清除 -住院持续时间 -通气持续时间 -临床改善时间 注：IMV–有创机械通气；IV–静脉注射；N–人数；NR（未报告）；Sx–症状。 根据世卫组织定义的重症标准，除非另有说明：a重症定义为室内空气条件下 SpO2<94%或呼吸频率>24次/分钟；b重症 定义为需要吸氧；c重症定义为室内空气条件下 SpO2<94% *分析中仅包括普通中度，因为普通重症没有安慰剂/常规护理组。 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到比较儿童、成人和老年人）、病情严重程度（比较 COVID-19 非重 症、重症、危重症——详情见第 6节“建议适用于哪些人？”下的分组）和瑞德西韦治疗持续时间（比较 5天 与 5天以上）进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他潜在的相关亚组，包括从症状出现到开始治疗的时间， 以及合并用药时间（尤其是皮质类固醇），但认识到，如果没有获取个体参与者的数据，是不可能做出这些分 析的。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有 数据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联合 干预措施。 根据小组的要求，网络荟萃分析团队进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求提出不 同的亚组建议。从被包括试验的可用数据来看，亚组分析仅适用于分析病情严重程度和死亡率结果。该亚组分 -22- 析是根据世卫组织的三个重症定义，采用随机效应频数分析进行的。还进行了事后贝叶斯分析，其中包括使用 研究作为随机效应进行元回归分析。后一种方法的优点是更准确地说明研究内部的差异，但一次只能比较两个 亚组。小组使用预先指定的框架，结合使用 ICEMAN工具评估亚组研究结果的可信度(15)。 关于瑞德西韦的建议于 2020年 11月 20日作为世卫组织动态指南第二版发布，并作为快速建议发表在 《英国医学杂志》上。在该指南的第三个版本中，对瑞德西韦的建议没有做任何修改。请参看第 5节，以了 解世卫组织“团结”试验所触发的建议所要求的证据之摘要。 COVID-19住院患者，无论病情严重程度如何 有条件的建议 我们建议在标准护理以外不使用瑞德西韦。 决策证据 利弊 指南制定小组发现，没有证据表明瑞德西韦改善了对患者重要的结果，如降低死亡率、机械通气需 求、临床改善时间等。然而，这些结果（尤其是死亡率）的证据确定性低，并不能证明瑞德西韦无效；而是 没有足够的证据证实它确实改善了对患者重要的结果。 试验中没有证据证明严重不良反应风险增加。不过，用药需更加谨慎，因为在大型随机对照试验中严 重不良反应通常报告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 一项亚组分析表明，瑞德西韦疗法可能会增加危重患者的死亡率，但也可能降低非重症和重症患者的 死亡率。小组认为这种亚组效应（使用 ICEMAN 工具评估）的总体可信度不足以支持提出亚组建议。得出 这一结论，也是由于在被包括的研究中，偏倚风险和不精确的局限性导致关于瑞德西韦利弊的证据确定性总 体为低。 证据的确定性 低 该证据基于对四个随机对照试验的关联系统性评议和网络荟萃分析；汇集了 7333 名 COVID-19 不同严 重程度住院患者的数据，并分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组一致认为，对所有患者重要结果的利 弊影响所做估计确定性低，这主要是由偏倚风险和不精确（宽泛的置信空间未排除重要的利弊）造成的。病 毒感染清除和谵妄证据的确定性非常低。 偏好和价值观 预计会有很大的变异性或变异性不确定 -23- 适用了一致的价值观和偏好（见证据一节），指南制定小组推断认为，大多数患者不愿意使用瑞德西 韦，因为对死亡率和其他重要结果影响的证据表现出高度不确定性。尤其是因为瑞德西韦的任何有益效果 （如果有的话）可能很小，而造成重大危害的可能性仍然存在。不过，小组承认，价值观和偏好可能会有所 不同，由于证据没有排除可能的益处，会有患者和临床医生选择使用瑞德西韦。 资源和其他考虑因素 重要问题或未调查的潜在问题 一种新的疗法通常需要在重要益处上比瑞德西韦目前更高的确定性证据，最好尽可能通过成本效益分 析来加以佐证。在缺乏这一信息的情况下，指南制定小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从 最佳的支持性护理上，或是对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。指出目前瑞德西韦仅 通过静脉途径给药，其在全球范围的可获得性目前有限。 理由 当根据证据提出有条件建议不要对 COVID-19患者使用瑞德西韦时，小组强调有证据表明瑞德西韦可能对 死亡率、机械通气需求、症状消失和对患者重要的其他结果没什么影响，尽管确定性低；它还指出患者价值观 和偏好的预期变异性，以及其他背景因素，如资源考量、可及性、可行性和对健康公平性的影响（见决策证据 一节）。 重要的是，考虑到这些结果的低确定性证据，小组得出结论，证据不能证明瑞德西韦没有益处；但是基于 现有的数据没有证据表明它确实改善了对患者重要的结果。特别是考虑到瑞德西韦的相关成本和所涉资源问 题，但仍遵循使用任何新药时应遵循的做法，小组认为，负责任的做法应是展示疗效证据，而目前可用的数据 并未确立这一点。小组注意到，至少从被包括的试验来看，没有证据表明使用瑞德西韦的患者出现严重不良反 应的风险增加。需要进一步的药物警戒来证实这一点，因为即使在大型随机对照试验中，严重不良反应通常报 告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 亚组分析 小组认真考虑了不同病情严重程度患者的潜在亚组效应，表明危重症患者的死亡率可能上升，非重症和重 症患者的死亡率可能下降。在此分析中，危重症被定义为需要有创或无创通气；重症被定义为需要氧气疗法 （但不符合危重症标准）；非重症被定义为其他症状。需要高流量鼻插管的患者所占比例很小，被界定为重症 （团结）或危重症（ACTT-1）(2, 19)。该分析侧重于不同严重程度的研究亚组内部比较，因此“普通-中度” 试验不能包括在亚组分析中，因为它只纳入了 COVID-19非重症患者。小组审议了随机效应频数分析和事后贝 叶斯分析的结果，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。 指南制定小组判断认为，根据病情严重程度评估死亡率差异的亚组分析可信度不足，无法支持亚组建议。 影响这一决定的重要因素包括试验研究人员没有亚组效应的事先假设方向，之前存在的支持亚组结论的证据很 少或没有，以及用于审查相关亚组的切入点相对任意。这一判断也是由于偏倚风险和不精确的局限性造成的关 于瑞德西韦利弊的证据总体确定性低。小组强调，尽管有条件建议不要使用瑞德西韦，但他们支持进一步进行 评估瑞德西韦的随机对照试验，尤其是为特定患者亚组提供更高确定性的证据。 -24- 小组事先要求对包括儿童和老年人在内的其他重要患者亚组进行分析，但没有具体针对这些群体的数据。 被包括的随机对照试验均无儿童参加，尽管已纳入老年人，但其结果没有单独报告。此外，没有瑞德西韦对儿 童的药物动力学或安全性数据。鉴于此，这项建议对儿童的适用性目前尚不确定。 实用信息 指南制定小组有条件建议不要使用瑞德西韦治疗 COVID-19住院患者。如果考虑使用瑞德西韦，应注意对 肝脏（基线为丙氨酸转氨酶>正常值的 5 倍）或肾脏（肾小球滤过率预估值<30 毫升/分钟）功能障碍者禁用瑞 德西韦。到目前为止，该药只能通过静脉注射给药，而且可获得性相对有限。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：瑞德西韦+常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 瑞德西韦 死亡 28天 优势比：0.9 （95%置信区间 0.7-1.12） 基于 4项研究中 7333 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 96人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 b 瑞德西韦可能对 死亡率几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人死亡减少 10人 （95%置信区间减少 29人- 增加 11人） 机械通气 优势比：0.89 （95%置信区间 0.76-1.03） 基于 4项研究中 6549 名患者的数据 c 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 95人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 d 瑞德西韦可能对机械 通气几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人减少 10人 （95%置信区间减少 23人- 增加 3人） 导致停药的严重 不良反应 优势比：1.0 （95%置信区间 0.37-3.83） 基于 3项研究中 1894 名患者的数据 e 每 1000人中有 15人 每 1000人中有 15人 低 由于非常严重的不精确 f 瑞德西韦可能对导致 停药的严重不良反应 几乎没有或没有 影响。 区别：每 1000人减少 0人 （95%置信区间减少 9人- 增加 40人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.06 （95%置信区间 0.06-17.56） 基于 1项研究中 196 名患者的数据 g 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 498人 极低 由于非常严重的不精确 h 瑞德西韦对病毒感染 清除的影响尚不确 定。 区别：每 1,000人增加 15人 （95%置信区间减少 430人- 增加 460人） 急性肾损伤 优势比：0.85 （95%置信区间 0.51-1.41） 基于 2项研究中 1281 名患者的数据 i 每 1000人中有 56人 每 1000人中有 48人 低 由于严重的不精确和严 重的间接性 j 瑞德西韦可能对急性 肾损伤几乎没有或没 有影响。 区别：每 1,000人减少 8人 （95%置信区间减少 27人- 增加 21人） -25- 谵妄 优势比：1.22 （95%置信区间 0.48-3.11） 基于 1项研究中 1048 名患者的数据 k 每 1000人中有 16人 每 1000人中有 19人 极低 由于非常严重的不精确 和严重的间接性 l 瑞德西韦对谵妄的影 响尚不确定。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 8人- 增加 32人） 临床改善时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 m 平均 11.0天 平均 9.0天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 n 瑞德西韦可能对临床 改善时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.2天– 增加 0.9天） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 o 平均 12.8天 平均 12.3天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 p 瑞德西韦可能对住院 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 0.5天 （95%置信区间减少 3.3天– 增加 2.3天） 通气持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 440 名患者的数据 q 平均 14.7天 平均 13.4天 低 由于非常严重的不精确 r 瑞德西韦可能对通气 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 1.3天 （95%置信区间减少 4.1天– 增加 1.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 d 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 e 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 f 不精确：非常严重。宽置信区间。 g 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 h 不精确：非常严重。宽置信区间。 I 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 j 间接性：严重。试验使用血清肌酐的变化而不是对病人重要的急性肾损伤的衡量；不精确：严重。95%宽置信区间。 k系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 l 间接性：严重。相关结果和报告结果之间的差异（例如短期/替代，非对病人重要的）；不精确：非常严重。 m 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机到常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照: 用于干预的参考对照 组。 n 间接性：严重。不精确：严重。 o 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 p间接性：严重。不精确：严重。宽置信区间。 q 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 r不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Pan等人，2020年(1)；Siemieniuk等人，2020年(3)。 -26- 7.4 全身性皮质类固醇（2020年 9月 2日发布） 该指南的制定缘起于 2020年 6月 22日“康复”试验初步报告的发布，该报告现已作为同行评议论文发表 (7)。皮质类固醇被列入《世卫组织基本药物清单》，在全球范围内以低廉的价格容易获得，并且所有利益相 关者群体都对它相当关注(22)。指南制定小组参考了对 8 个使用全身性皮质类固醇治疗 COVID-19 随机试验 （7184 名参与者）的数据汇总进行的荟萃分析(3, 23)。小组讨论还参考了另外两个均已经发表的荟萃分析，汇 集了在不同但相关的患者群体中全身性皮质类固醇的安全性数据。 2020年 7月 17日，小组审议了 8个随机对照试验（7184名患者）的证据，这些试验评估了全身性皮质类 固醇相对于常规护理对 COVID-19的治疗。“康复”是 7个试验中最大的一个，提供了亚组（重症和非重症） 死亡率数据，评估了大不列颠及北爱尔兰联合王国 6425名住院患者（2104人随机至地塞米松治疗，4321人随 机至常规护理）10 天内每日一次（口服或静脉注射）6 毫克地塞米松的疗效(7)。在随机分配时，16%的患者正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%的只接受氧气（通过或不通过无创通气），24%的未接受这两项中的 任何一项。 来自其他 7个较小型试验的数据包括 63名非危重症患者和大约 700名危重症患者 （对危重症的定义因试 验而异）。对于后者，患者的招募截止到 2020年 6月 9日，大约五分之四接受有创机械通气；大约一半随机接 受皮质类固醇治疗，一半接受非皮质类固醇治疗。皮质类固醇疗法包括：甲基强的松龙，每 12小时 40毫克， 连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（GLUCOCOVID试验）(24)；地塞米松，每日 20毫克，连续 5 天，之后每日 10毫克，连续 5天（两个试验：DEXA-COVID19和 CoDEX）(25, 26)；氢化可的松，每日 200毫 克，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每天 50毫克，连续 2-3天（1项试验，CAPE-COVID） (27)；氢化可的松每日 200毫克，连续 7天（1项试验，REMAP-CAP）(28)；甲基强的松每 12小时 40毫克， 连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）(29)。 其中 7 项试验在单个国家进行（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙），而 REMAP-CAP 是一项国际试验 （在 14个欧洲国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行了招募）。除了一项试验 21天和另 一项试验 30 天外，所有试验均在随机后 28 天报告了死亡率。因为一项试验的死亡率数据（GLUCOCOVID， n = 63）未按亚组报告，小组只审议了该试验中与机械通气结果有关的数据(24)。一项额外的试验对疑似 SARS- CoV-2感染的住院患者进行了随机研究，并于 2020年 8月 12日发表（MetCOVID）(30)。因为它是在搜寻试验 登记之后登记的，故作为补充被包括进了前瞻性荟萃分析出版物。这一补充显示把其包含入内不会改变结果， 只是减少了不一致性。 -27- 死亡率的亚组效应 虽然所有其他试验均专门评估全身性皮质类固醇用于危重症患者，“康复”试验招募了患 COVID-19的住 院病人。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影响随着随机呼吸 支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可信，可以对重症和 非重症 COVID-19患者分别提出建议。 然而，小组认识到，在大流行期间，获得保健服务的机会可能随着时间的推移以及在不同国家之间存在很 大差异，因此决定不根据获得卫生干预措施（即住院和呼吸道支持）的机会来界定建议所涉及的患者人群。因 此，小组将“康复”试验中的效果修正归因于病情严重程度。 但是小组承认，对于病情严重程度和呼吸支持干预措施的使用存在不同的定义。2020年 5月 27日发布的 《世卫组织 2019冠状病毒病临床指导文件》（第 3版）根据临床指标界定了 COVID-19的严重程度，但将血 氧饱和度阈值从 94%修改为 90%(16)，以便与之前的世界卫生组织指导文件 (31)保持一致。对于世卫组织关于 病情严重程度标准和建议在实践中适用的三个病情严重程度组别，见第 6节：建议适用于哪些人？ 以下关于皮质类固醇的建议首次于 2020年 9月 2日作为世卫组织动态指南发布，并于 9月 5日作为快 速建议发表在《英国医学杂志》上，包含MAGIC应用的链接。欲了解细节（如指南制定小组成员组成）， 请查阅世卫组织网站上的指南，并阅读小节内容，以了解小组提出这些建议基于的证据。截止至 2020年 11 月 15日，本动态指南所参考的动态系统性评议和网络荟萃分析没有提出新的证据以表明这些建议需要做出 任何更改。 对于 COVID-19重症和危重症患者（参见上面的病情严重程度标准） 建议使用 我们建议使用全身性皮质类固醇，而不是不使用。 决策证据 利弊 建议的替代疗法能带来显著的纯益处 投票赞成有条件建议的小组成员认为，评估全身性皮质类固醇治疗 COVID-19的试验报告潜在弊端的信 息有限。在两次小组会议之间，关于全身性皮质类固醇对败血症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎的 潜在危害的间接证据被添加到结论摘要表中(32, 33)。虽然这些数据的确定性普遍为低，但仍是令人放心 的，并表明皮质类固醇不会增加不良反应的风险，除了可能增加高血糖发生率（中度确定性证据；绝对效应 估计每 1000名患者增加 46名，95%置信区间：增加 23至 72名）和高钠血症（中度确定性证据；每 1000名 患者增加 26名，95%置信区间：增加 13至 41名）。小组成员还指出，鉴于全身性皮质类固醇对死亡率的预 期影响，大多数患者不会拒绝这种干预，来避免被认为对大多数患者来说明显不如死亡重要的不良反应。 -28- 与提议用于 COVID-19的新药相比，临床医生在全身性皮质类固醇方面有着丰富的经验，小组对其整体 安全性感到放心。此外，小组相信，使用这些指南的临床医生会了解全身性皮质类固醇治疗的其他潜在副作 用和禁忌症，这些由于地方性微生物菌群的不同在不同地理区域可能有所不同。尽管如此，临床医生在对糖 尿病患者或基础性免疫缺陷患者使用皮质类固醇时应谨慎。 最终，小组根据 28天死亡率在危重症病人中降低 8.7%和重症病人中降低 6.7%的中等确定性证据做出了 建议。 偏好和价值观 预计不会有很大的变异性 小组从个体病人的角度来看待价值观和偏好，但考虑到大流行给全球卫生保健系统带来的负担，也高 度重视资源分配和公平。皮质类固醇对死亡率的益处被认为对病人是至关重要的，预计重症 COVID-19病人 愿意接受该治疗，在这一偏好上的变异性几乎不存在或不存在。 资源和其他考虑因素 建议的替代疗法无重要问题 对资源的影响、可行性、公平和人权 在本指南中，小组从个体病人的角度出发，但也高度重视资源的分配。从这个角度来看，关注的是广 泛提供 COVID-19治疗所带来的机会成本。其他治疗 COVID-19的候选疗法，一般而言，价格昂贵，往往没 有获得许可，不易得到，而且要求先进的医疗基础设施，相比之下全身性皮质类固醇治疗费用低廉，易于使 用，而且在全球范围内容易获得（34）。地塞米松和泼尼松龙是国家基本药物清单中最常见的药物，有 95% 的国家将其列入清单。世界卫生组织 1977年首次将地塞米松列为基本药物，2年后将泼尼松龙列为基本药物 (22)。 因此，全身性皮质类固醇是相对而言为数不多的、有可能减少不公平现象、改善健康公平的 COVID-19 干预措施之一。这些考虑因素影响了这项建议的强度。 可接受性 鉴于全身性皮质类固醇使用简便、疗程相对较短、治疗 7-10 天的总体安全性好，小组得出结论，这种 干预的可接受性高。 理由 这项建议是在就支持全身性皮质类固醇的建议强度进行投票后达成的。在投票的 23 名小组成员中，19 名 （83%）投票赞成强列建议，4名（17%）投票赞成有条件的建议。4张表达谨慎票背后的原因总结如下。一些 对强列建议投了赞成票的小组成员也认同这些原因。 适用性 投票赞成有条件建议的小组成员认为，许多可能有资格参加“康复”试验的患者在他们的主治医生对皮质 类固醇评估时被排除在外，由于没有关于被排除患者特征的详细信息，他们认为这使得无法给出强列建议。其 他小组成员认为，在实际试验中这样一个被排除在外的患者比例是常态，而不是例外，虽然没有收集排除患者 -29- 原因的详细信息，但拒绝让其参与试验的主要原因可能与对明确符合使用皮质类固醇指征的患者停止用药的安 全问题有关（根据“康复”试验带头人的个人通信证实）。小组成员指出，对于 7-10 天的皮质类固醇治疗疗 程，几乎没有绝对禁忌症，建议的对象是普通患者群体，而且不言而喻，即使是强列建议也不应适用于主治医 生确定存在禁忌症的患者。 最终，小组得出结论，这项建议适用于重症和危重症 COVID-19 患者，不论其住院情况如何。基本假设 是，这些患者将在医院接受治疗，并接受氧气形式的呼吸支持；如果有这些选择，则采用有创或无创通气。遵 循建议分级的评估、制定和评价指导，在做出强列建议时，小组推断，所有或几乎所有完全知情的重症 COVID-19 患者会选择全身使用皮质类固醇。毫无疑问，即使在强烈建议的情况下，对某些患者此种干预可能 是禁忌。7-10 天疗程的全身性皮质类固醇治疗的绝对禁忌症是罕见的。在考虑潜在的禁忌症时，主治医生必须 确定此禁忌症是否形成剥夺病人一种潜在的救命疗法的足够理由。 该建议的适用性对于那些经研究的试验中代表不足的人群，如儿童、结核病患者和免疫缺陷的人群来说不 那么明确。尽管如此，临床医生也会考虑剥夺这些患者潜在的救命治疗的风险。相比之下，小组得出结论，该 建议绝对应该适用于某些没有被纳入试验的患者，例如由于资源有限而不能住院或接受氧气治疗的重症和危重 症 COVID-19患者。 该建议不适用于以下皮质类固醇的用途: 经皮或吸入给药、大剂量或长期方案或预防。 实用信息 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 监测：不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19危重症患者 -30- 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准 (15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104例随机接受地塞米松治疗，4321例随机接受常规治疗）。在随机时，16%正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项 较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义各 不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的病 人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组获 得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没有 按 COVID-19重症和非重症单独报告 (24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在个别国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -31- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.79 （95%置信区间 0.7-0.9） 基于 7项研究中 1703 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 415人 每 1000人死亡 328人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 危重症患者的 28天死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 87人 （95%置信区间减少 124人- 增加 41人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械通气 需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级 感染的风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和严 重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -32- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 PICO 对象：COVID-19重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，该结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（1项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试验 在单个国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲国 家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -33- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.8 （95%置信区间 0.7-0.92） 基于 1项研究中 3883 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 334人 每 1000人死亡 267人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 67人 （95%置信区间减少 100-27人） 有创机械通气需 求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -34- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 对非重症 COVID-19患者（不符合重症或危重症标准） 有条件的建议 我们建议不使用皮质类固醇。 决策证据 利弊 小组的建议是基于低确定性的证据，这些证据表明，在非重症 COVID-19 病患者中，28 天的死亡率可 能会增加 3.9%。由于严重的不准确性（即证据不能排除死亡率降低的可能性）和缺乏盲法而造成的偏倚风 险，这一特定亚组的证据确定性降低了。小组提出有条件的建议，反对滥用全身性皮质类固醇，推断大多数 完全知情的非重症患者不希望全身使用皮质类固醇，但许多人可能希望通过与主治医生共同决策来考虑这种 干预(6)。 注：世卫组织建议在没有孕产妇感染的临床证据，并且有足够的分娩和新生儿护理的情况下，在妊娠 24 至 34 周期间，对有早产风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗。然而，在妇女患有轻度或中度 COVID-19 的情况下，产前皮质类固醇的临床益处可能大于对母亲潜在危害的风险。在这种情况下，应与妇女讨论对妇 女和早产儿的利弊平衡问题，以确保做出明智的决定，这种评估可能因妇女的临床状况、她和家人的愿望以 及现有的保健资源而有所不同。 偏好和价值观 弱或有条件的建议是由于患者价值观和偏好可能会不同。小组判断，大多数非重症患者会不愿使用全 身性皮质类固醇。然而，许多人可能会在与他们的主治医生做出共同决策后愿意使用。 资源和其他考虑因素 对资源的影响、可行性、公平和人权 小组还考虑到，为了帮助重症和危重症 COVID-19患者获得全身性皮质类固醇，合理的做法是避免对那 些在目前的证据下似乎无法从这种干预中获得任何益处的患者进行这种干预。 理由 -35- 这项建议获得一致同意。 适用性 这项建议适用于非重症患者，不论其住院情况如何。小组指出，非重症 COVID-19患者通常不需要急性住 院治疗或呼吸支持，但在某些地区，这些患者可能只是为了隔离目的而住院，在这种情况下，他们不应该接受 全身性皮质类固醇治疗。小组的结论是，对于因其他原因已经使用全身性皮质类固醇治疗的非重症 COVID-19 患者，不应停止使用全身性皮质类固醇治疗（例如，慢性阻塞性肺病患者不需要停止全身性皮质类固醇疗程; 或其他慢性自身免疫性疾病）。如果非重症 COVID-19患者的临床情况恶化（即呼吸频率增加，呼吸窘迫或低 氧血症的迹象），他们应该接受全身性皮质类固醇治疗（见第一条建议）。 实用信息 根据不对非重症COVID-19患者使用皮质类固醇的有条件建议，以下实用信息适用于考虑此类治疗的情况: 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19非重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 -36- 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在单独国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：1.22 （95%置信区间 0.93-1.61） 基于 1项研究中 1535 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 176人 每 1000人死亡 215人 中 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 a 全身性皮质类固醇可 能增加 COVID-19非 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡增加 39人 （95%置信区间减少 12人- 增加 107人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 住院持续时间 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 无随访报告 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：减少 1.0天 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道出 血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 e 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） -37- 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的风 险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 g 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 j 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。不精确：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 i间接性：严重。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 -38- 8. 不确定性、新出现的证据和今后研究 指南就 COVID-19 疗法提出的建议表明，所有对患者重要的结果的疗效仍存在着不确定性。此外，关于 COVID-19 患者的预后、价值观和偏好还需要更好的证据。在本节，我们概述了指南制定小组确定的关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的主要不确定性，它们是对以前版本动态指南中皮质类固醇和瑞德西韦的补充。这些 不确定性可能为今后的研究提供依据，即提出更相关和更可靠的证据为政策和实践提供依据。我们还概述了在 COVID-19快速变化的试验环境中新出现的证据。 目前的不确定性和今后研究机遇 羟氯喹：尽管仍然存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位置的试验结 果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从羟氯喹中获 益。 洛匹那韦-利托那韦：尽管仍存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位 置的试验结果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从 洛匹那韦-利托那韦中获益。 瑞德西韦及对以下方面的影响： • 至关重要的相关结果，特别是影响资源分配的结果，如机械通气需求、机械通气持续时间和住 院持续时间； • 特定亚组，如不同的病情严重程度、发病后不同的时间（天）、儿童和老年人、孕妇以及治疗 持续时间； • 长期结果，如终点死亡推后或长期生活质量； • 长期安全性和罕见但严重的副作用； • 患者报告的结果，如症状负担； • 与其他药物合用的结果，例如但不限于皮质类固醇。 • 对排毒期、病毒感染清除、患者传染性的影响。 皮质类固醇及对以下方面的影响: • COVID-19幸存者的长期死亡率和功能结果； • 非重症 COVID-19病人（即没有低氧血症的肺炎）； • 当联合使用新型免疫调节剂等其他治疗 COVID-19的疗法时的结果。确定这些疗法和全身性皮质 类固醇之间的相互作用将变得越来越重要。所有用于重症和危重症 COVID-19的研究性治疗（包 括瑞德西韦）应与全身性皮质类固醇进行比较，或对其与全身性皮质类固醇联合使用以及全身 性皮质类固醇单独使用进行评估； • 免疫力及后续感染的风险，这可能影响二十八日后的死亡风险； • 不同的类固醇制剂、剂量和最佳药物启用时间带来的结果。 -39- 新出现的证据 针对 COVID-19 干预措施已规划的和正在进行的研究数量之大前所未有——截至 2020 年 11 月 1 日共有 2801项随机对照试验(4)，这意味着将有更可靠和更相关的证据出现为政策和实践提供依据。有关 COVID-19疗 法已登记和正在进行的试验之概述，可查阅传染病数据观察站 COVID-19临床试验登记的动态系统性评议(6)和 世卫组织网站（https://www.covid-nma.com/dataviz/）。 尽管这些研究大多规模小，方法质量参差不齐，但许多大型国际平台试验（如康复、团结和发现）更能够 为许多潜在的治疗方案提供有力的证据(5)。这种试验还可以基于新的见解调整其设计、招募策略和干预措施 的选择，上文概述的不确定性就是例证。 9． 作者、贡献、鸣谢 世卫组织谨感谢所有参与人员齐心协力确保工作过程快速、高效、可信和透明，感谢神奇证据生态系统基 金会及其合作伙伴《英国医学杂志》提供了大量实物支助，以加拿大麦克马斯特大学研究人员的动态系统性评 议和网络分析为基础，编制并传播这一 COVID-19药物治疗动态指南。 世卫组织疗法指导委员会 委员会包括世卫组织总部各部门和各区域的代表，并已得到世卫组织国家准备部主任和世卫组织首席科学 家的批准。世卫组织秘书处定期召开会议，根据世卫组织快速审查小组的证据更新和其他证据来源，讨论何时 启动指南更新，并遴选指南制定小组成员参与编制动态指南。 Janet V Diaz（日内瓦突发卫生事件规划 COVID-19应对临床小组负责人）、John Appiah（世卫组织非洲区 域办事处病例管理负责人）、Lisa Askie（规范和标准质量保证司）、Silvia Bertagnolio（传染病和非传染病司 /COVID-19 应对临床小组）、Nedret Emiroglu（加强国家准备，突发卫生事件司）、John Grove（规范和标准 质量保证司）、Rok Ho Kim（规范和标准质量保证司）、Chiori Kodama（东地中海区域办事处病例管理负责 人）、Gary Kuniyoshi（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件规划）、Lorenzo Moja（卫生产品政策和 标准司）、Olufemi Oladapo（性健康和生殖健康与研究司）、Dina Pfeifer（世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生 事件规划）、Jacobus Preller（COVID-19 应对临床小组）、Pryanka Relan（综合卫生服务司/COVID-19 应对临 床小组）、Ludovic Reveiz（卫生行动证据和情报司，COVID-19 事件管理系统，泛美卫生组织）、Soumya Swaminathan（首席科学家办公室）、Pushpa Wijesinghe（东南亚区域办事处病例管理负责人）、Wilson Were （孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康和老龄化司）。支持项目官员：Jacqueline Lee Endt（突发卫生事件司卫 生保健准备股）。 世卫组织疗法指导委员会全面负责有关指导文件编制和指南制定小组召集的决策。 我们谨感谢指导文件支持协作委员会，该委员会协调世卫组织和神奇证据生态系统基金会，以使世卫组织 的指导文件得以迅速制定和传播：Thomas Agoritsas（神奇证据生态系统基金会，日内瓦大学医院）、Janet Diaz（世卫组织）、Fiona Godlee（《英国医学杂志》）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、Navjoyt Ladher（《英国医学杂志》）、François Lamontagne（加拿大谢布克大学）、Srinivas Murthy（加拿大英属哥伦 -40- 比亚大学）、Bram Rochwerg（加拿大麦克马斯特大学）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，奥斯 陆大学）。 指南制定小组 Wagdy Amin（埃及卫生与人口部）、Frederique Bausch（瑞士日内瓦大学医院）、Erlina Burhan（印度尼 西亚大学医学系肺部和呼吸内科感染科）、Maurizio Cecconi（意大利米兰人道研究医院）、Duncan Chanda（ 赞比亚卢萨卡大学教学医院成人传染病中心）、杜斌（北京协和医院）、Heike Geduld（南非斯泰伦博斯大学 急诊医学系）、Patrick Gee（美国患者小组成员）、Madiha Hashimi（巴基斯坦卡拉奇齐亚乌丁大学）、Manai Hela（突尼斯医疗急救服务）、Sushil Kumar Kabra（印度新德里全印卫生与公共卫生研究所）、Seema Kanda （加拿大安大略省患者小组成员）、Leticia Kawano-Dourado*（巴西圣保罗科拉索医院研究所）、Yae-Jean Kim（韩国首尔三星医学中心成均馆大学医学院）、Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科 和急诊医学系）、Arthur Kwizera（乌干达坎帕拉马凯雷雷健康科学学院）、Imelda Mahaka（津巴布韦哈拉雷 泛古陆患者小组成员）、Greta Mino（厄瓜多尔瓜亚基尔阿尔西瓦尔医院）、Emmanuel Nsutebu（阿布扎比谢 赫·沙克布医疗城）、Natalia Pshenichnaya（俄罗斯莫斯科保护消费者服务机构流行病学中央研究所）、Nida Qadir*（美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院肺部和危重症医学系）、Saniya Sabzwari（巴基斯坦卡拉奇 阿迦汗大学）、Rohit Sarin（印度新德里国家结核病和呼吸道疾病研究所）、Michael Sharland（伦敦圣乔治大 学医院国家医疗服务体系基金会信托基金）、沈银忠（中国上海复旦大学上海公共卫生临床中心）、Joao Paulo Souza（巴西圣保罗大学）、Shalini Sri Ranganathan（斯里兰卡科伦坡大学）、Miriam Stegemann¥（德国 柏林夏瑞蒂医科大学）、Sebastian Ugarte（智利圣地亚哥安德烈斯·贝略大学医学院因迪亚诊所）、Sridhar Venkatapuam（伦敦国王学院）、Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病系）、Dubula Vuyiseka（南非斯泰伦 博斯大学患者小组成员）、Ananda Wuewickrama（斯里兰卡卫生部）。 *未参加关于羟氯喹的讨论 ¥未参加关于瑞德西韦的讨论 方法负责人：Bram Rochwerg（麦克马斯特大学）、Reed Siemieniuk（麦克马斯特大学）。 临床负责人：Michael Jacobs（伦敦皇家免费国民保健服务基金会信托基金）。 方法资源专家：Arnav Agarwal（加拿大多伦多大学）、Thomas Agoritsas（瑞士日内瓦大学医院）、 Romina Brignardello-Peterson（加拿大麦克马斯特大学）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多大学健康网络）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，挪威奥斯陆大 学）、曾力楠（中国成都四川大学华西第二医院，加拿大麦克马斯特大学）。 动态系统性评议/网络荟萃分析小组：Arnav Agarwal、Thomas Agoritsas、Jessica J Bartoszko（加拿大麦克 马斯特大学）、Romina Brignardello-Petersen、Derek K Chu（加拿大麦克马斯特大学）、Rachel Couban（加拿 大麦克马斯特大学）、Andrea Darzi（加拿大麦克马斯特大学）、Tahira Devji（加拿大麦克马斯特大学）、Bo Fang（中国重庆医科大学）、Carmen Fang（加拿大多伦多威廉·奥斯勒健康网络）、Signe Agnes Flottorp（挪威 奥斯陆大学卫生与社会研究所）、Farid Foroutan（加拿大麦克马斯特大学）、Long Ge（中国甘肃兰州大学公 共卫生学院）、Gordon H Guyatt、Mi Ah Han（韩国朝鲜大学医学院）、Diane Heels-Ansdell（加拿大麦克马斯 特大学）、Kimia Honarmand（加拿大伦敦韦士敦大学医学系）、Liangying Hou（中国甘肃兰州大学公共卫生 学院）、Xiaorong Hou（中国重庆医科大学）、Quazi Ibrahim（加拿大麦克马斯特大学）、Ariel Izcovich（阿根 -41- 廷布宜诺斯艾利斯阿勒曼医院）、Elena Kum（加拿大麦克马斯特大学）、Francois Lamontagne, Qin Liu（中国 重庆医科大学公共卫生管理学院）、Mark Loeb （加拿大麦克马斯特大学）、Maura Marcucci（加拿大麦克马 斯特大学）、Shelley L McLeod（加拿大多伦多西奈医院施瓦茨-雷斯曼急诊医学研究所）、Sharhzad Motaghi, （加拿大麦克马斯特大学）、Srinivas Murthy、Reem A Mustafa（加拿大麦克马斯特大学）、John D Neary（加 拿大麦克马斯特大学）、Hector Pardo-Hernandez （西班牙巴塞罗那圣保罗生物医学研究所伊比利亚美洲科克伦 中心[IIB Sant Pau]）、Anila Qasim（加拿大麦克马斯特大学）、Gabriel Rada（智利圣地亚哥 Epistemonikos基 金会）、Irbaz Bin Riaz（美国罗切斯特梅奥诊所血液学和肿瘤学）、Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad（加拿 大麦克马斯特大学）、Nigar Sekercioglu（加拿大麦克马斯特大学）、Lulu Sheng（中国重庆医科大学公共卫生 管理学院）、Reed AC Siemieniuk、Ashwini Sreekanta（加拿大麦克马斯特大学）、Charlotte Switzer（加拿大麦 克马斯特大学）、Britta Tendal（澳大利亚墨尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Lehana Thabane（加 拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多的大学医疗网络医学系）、Tari Turner（澳大利亚墨 尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij（荷兰乌得勒支大学医学中 心肾脏病与高血压科）、Andrés Viteri-García（智利圣地亚哥 Epistemonikos 基金会）、Ying Wang（加拿大麦 克马斯特大学）、Liang Yao（加拿大麦克马斯特大学）、Zhikang Ye（加拿大麦克马斯特大学）、Dena Zeraatkar（加拿大麦克马斯特大学）。 特别感谢 Andrew Owen（英国利物浦大学）通过建立一段时间预期血清浓度的模型对羟氯喹的亚组分析 所做的贡献。 特别感谢研究调查人员参加问答环节，并根据要求提供额外数据以加强分析： ACTT-1：John Biegel；Lori Dodd（美国贝塞斯达国家过敏和传染病研究所）。 团结：Richard Peto 爵士（牛津大学纳菲尔德人口健康系）；Ana Maria Henao Restrepo（世卫组织卫生应 急准备和反应）。 康复：Jonathan Emberson；Peter Horby（牛津大学）。 特别感谢外部审阅者提供真知灼见： Yaseen Arabi（沙特国王沙特·本·阿卜杜勒·阿齐兹国王健康科学大学）； Richard Kojan（国际医疗行动联盟）； Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher（无 国界医生组织）。 参考文献 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. -42- 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA- COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe -43- COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317-1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids- SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).

– 疗法与 2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年 12月 17日 © 世界卫生组织 2021年。保留部分版权。本作品可在知识共享署名——非商业性使用——相同方式 共享 3.0政府间组织（CC-BY-NC-SA 3.0 IGO）许可协议下使用。 WHO reference number: WHO/2019-nCoV/therapeutics/2020.1 疗法与2019冠状病毒病（COVID-19） 动态指南 2020年12月17日 -3- 1. 摘要：动态指南是什么？ 临床问题：药物在治疗 COVID-19患者中起什么作用？ 目标读者：目标读者是临床医生和卫生保健决策者。 目前的做法：目前治疗 COVID-19的做法多种多样，表现出很大的不确定性。许多不同药物的大量随机试 验正在进行中，以便为实践提供参考。此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》包含了关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的新信息和建议。此前，2020 年 10 月 15 日预发布了世卫组织“团结”试验的结果(1) 以及 2020年 12月 1日发布了一份经同行审议的出版物(2)，其中也报告了瑞德西韦和贝塔干扰素的相关结果。 建议：小组强烈建议不要对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦，无论病情严重程度如何。 本指南还对之前版本中发布的建议做出如下补充：  强烈建议对 COVID-19重症和危重患者使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对非重症 COVID-19患者不使用全身性皮质类固醇;  有条件地建议对 COVID-19住院患者不使用瑞德西韦。 本指南是如何制定的：本动态指南是世卫组织的一项创新，提出这一举措的原因是亟需开展全球合作，为 全球政策和实践提供值得信赖且不断发展的 COVID-19指南。世卫组织与非营利组织神奇证据生态系统基金会 合作，在动态系统性评议和网络分析的基础上，提供方法学支持，并编写和传播 COVID-19药物治疗动态指南 (3)。一个由内容专家、临床医生、患者、伦理学家和方法学家组成的国际指南制定小组按照值得信赖的指南 制定标准，使用建议分级的评估、制定和评价方法提出了建议。未发现任何小组成员存在利益冲突。 最新证据：对羟氯喹的建议是基于对 10 921名 COVID-19患者参与的 30项试验的数据所进行的系统性评 议和网络荟萃分析得出的(3)。关于洛匹那韦-利托那韦的建议是依据对 7429人参与的 7项试验数据进行同样分 析后提出的。对两种药物的试验包括了住院和门诊病人。由此产生的建议分级的评估、制定和评价证据摘要表 明，羟氯喹可能不能降低死亡率（优势比为 1.11, 95%置信区间：[CI] 0.95-1.31；绝对效应估计为每 1000 名患 者增加 10例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 5人-增加 28人，中确定性证据）或是机械通气的 需求。洛匹那韦-利托那韦也可能不能降低死亡率（优势比为 1.00, 95%置信区间：0.82–1.20；绝对效应估计为 每 1000名患者减少 0例死亡，95%置信区间：每 1000名患者死亡减少 17人-增加 19人，中确定性证据）或是 机械通气的需求。羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦都可能增加腹泻和恶心/呕吐的风险（低确定性证据）。基于病 情严重程度或年龄进行的干预均没有迹象表明其有可信的亚组效应，也没有可信的羟氯喹剂量亚组效应。 理解建议：当根据证据提出强烈建议不对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦时，小组强 调，证据显示药品没有降低死亡率、机械通气需求和对患者重要的其他结果。此两种药品可能带来危害，包括 腹泻、恶心/呕吐和其他已有试验所未阐述的不良反应。小组不认为病人的价值观和偏好会有重大差异。此 外，小组认为国家和卫生保健系统的资源、可行性、可接受性和公平性等背景因素不大可能改变建议的内容。 -4- 信息栏 此版世卫组织《疗法与 2019 冠状病毒病：动态指南》目前包括不使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的强 烈建议。在世卫组织“团结”试验(1, 2)的结果出版之后即启动更新。指南的执行摘要请参看第 1节。2020年 9月 2日发布的世卫组织动态指南第一版提供了关于皮质类固醇的建议；2020年 11月 20日发布的第二版提 供了关于瑞德西韦的建议。本更新中对此两种药物的建议没有变化。 这是一个动态指南，因此其中包括的建议会更新，新的建议将被补充到 COVID-19 的其他疗法中。因 此，本指南在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新，采用用户友好且易于浏览的格式和结构，包括动态更 新的证据和建议，关注新内容，同时在指南中保留已有建议。 请访问世卫组织网站获取指南的最新版本，该指南也可在《英国医学杂志》快速建议以及作为指南主要 证据来源的动态网络荟萃分析中获得(3)。为关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议提供参考的动态网络荟 萃分析已发表于《英国医学杂志》(3)。同样的团队也就此两种药物的不良反应进行了系统性评议和荟萃分 析。该论文目前可在MedRxiv网站获得预印本。 2. 缩略语 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 CAP 社区获得性肺炎 CI 置信区间 GDG 指南制定小组 GRADE 建议分级的评估、制定和评价 HIV 艾滋病毒 MAGIC 神奇证据生态系统基金会 NMA 网络荟萃分析 PICO 对象、干预、对照、预后 PMA 前瞻性荟萃分析 RCT 随机对照试验 SAE 严重不良反应 WHO 世界卫生组织 3. 背景 根据世卫组织看板，截至 2020年 12月 14日，全世界已有超 7000万人被诊断患有 COVID-19(4)。这场大 流行迄今已夺去 160 多万人的生命，目前世界许多地区的病例再度激增。COVID-19 大流行——以及研究和错 误信息的大爆炸——凸显了对可信、可获得和定期更新的（动态）指南的需求，指南介绍新发现，并为临床实 践提供明确的建议(5)。 -5- 动态指南对有关 COVID-19现有的和新的药物治疗的随机对照试验产生的新证据做出回应。已经登记或正 在进行的关于 COVID-19 干预措施的试验超过 2800 项（详见新出现的证据一节）(6)。其中包括国家和国际平 台大型试验（如“康复”、世卫组织“团结”和“发现”），这些试验在许多国家招募了大量患者，采用了务 实的、可调适设计(2, 7)。这些平台试验目前正在研究和报告抗病毒单克隆抗体和免疫调节剂等药物。证据的快 速演变需要值得信赖的解释和及时的临床实践指南，来为临床医生、患者、政府、部委和卫生行政人员提供依 据。 3.1 促使编写本版指南的动机是什么？ 世卫组织动态指南第三版涉及对 COVID-19 患者使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的情况。此前，世卫组 织于 2020 年 10 月 15 日出版了“团结”试验预印本和同行评议本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西 韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的治疗效果(1, 2)。这些药物在临床实践中的作用依然不确定，之前的试验证 据有限。世卫组织“团结”试验增加了 11266名随机患者（瑞德西韦 2570名、羟氯喹 954名、洛匹那韦-利托 那韦 1411名、常规治疗 6331名），并有可能改变治疗手段 (2)。 在“团结”试验数据发布后，世卫组织指南制定小组开始就瑞德西韦提出值得信赖的建议（于 2020 年 11 月 20日发布），现发布关于羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的建议。羟氯喹和氯喹是通过阻断 Toll 样受体来减少 树突状细胞活化的抗炎剂。羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎和红斑性狼疮。氯喹作为一种抗疟疾药物被列入 《世卫组织基本药物清单》，用于治疗间日疟原虫感染。氯喹在体外对包括 SARS-CoV-2在内的许多病毒有抗 病毒作用，但尚未对任何病毒感染显示出临床上有用的有抗病毒作用。洛匹那韦是一种蛋白酶抑制剂抗逆转录 病毒药物，通常与利托那韦联合使用，可增加洛匹那韦的血药浓度。这种混合药物用于治疗和预防人类免疫缺 陷病毒感染。 3.2 编写本指南的人员有哪些？ 如第 4节方法所详述，世卫组织召集了一个常设指南制定小组，由 28名临床内容专家、4名患者伙伴和 1 名伦理学家组成，由一名临床负责人（Michael Jacobs博士）和两名方法负责人（Reed Siemieniuk博士[羟氯喹] 和 Bram Rochwerg 博士[洛匹那韦-利托那韦]）领导。世卫组织挑选指南制定小组成员时确保了全球地域代表 性、性别平衡以及适当的技术和临床专业知识。小组成员不存在利益冲突。 神奇证据生态系统基金会（MAGIC）为方法学专家提供了系统性评议和指南制定标准与方法方面的高级 专业知识，包括建议分级的评估、制定和评价；此外，神奇证据生态系统基金会还在流程（《英国医学杂志》 快速建议）中和平台（MAGIC 应用程序）上进行了创新，以编写用户友好格式的动态指南。方法学专家没有 参与建议制定。神奇证据生态系统基金会还与《英国医学杂志》合作，协调世卫组织动态指南的同步科学出版 物 (8)。 3.3 如何使用本指南 这是世卫组织的一份动态指南。建议将不断更新，新的建议将被添加到 COVID-19的其他疗法中(8)。该指 南是在 MAGIC 应用程序中编写、传播和更新的，其格式和结构旨在对用户友好并易于浏览。它根据证据和建 议的动态更新进行调整，在关注新内容的同时可酌情将已有的建议保留在指南内。第 4节概述了动态指南流程 的主要方法。 -6- 该指南的在线、多重格式可通过MAGIC应用程序获得，并有如下渠道：  世卫组织网站上的 PDF格式  世卫组织学院应用程序  《英国医学杂志》快速建议 (8) MAGIC 应用程序在线格式和补充工具，如《英国医学杂志》制作的信息图表，其目的是为了在繁忙的临 床实践中更容易浏览和使用指南。在线、多重格式旨在便于终端用户先找到建议，然后再深入寻找佐证和其他 与在实践中应用建议相关的信息，包括用于共同决策的工具（临床决策辅助工具）。 4. 方法：本指南是如何编制的 世卫组织动态指南是根据值得信赖的指南的标准和方法制定的，利用创新流程提高动态更新建议的效率。 这些方法符合《世卫组织指南制定手册》和世卫组织准则审查委员会预先批准的方案（规划提案）。 相关指南 世卫组织关于 COVID-19疗法的动态指南将参照更大、更全面的《2019冠状病毒病临床管理：临时指导文 件》，后者的内容范围更广，目前正在更新中，将可通过MAGIC应用程序获得 (9)。世卫组织发布的前两个分 别关于皮质类固醇和瑞德西韦的动态指南已通过世卫组织网站、《英国医学杂志》和MAGIC应用程序传播。 及时性 本指南的目的是做到值得信赖和保持更新；一旦有新证据证明有关 COVID-19疗法的建议应改变，就会动 态更新并在全球传播 (10)。我们的目标是制定雄心勃勃的时间表，在试验触发指南制定流程的一个月内完成世 卫组织指南的发布，同时保持值得信赖的指南标准和方法（《世卫组织指南制定手册》）。 阶梯式方法 第 1步：证据监测和摸底以及证据汇总的触发因素 在动态系统性评议和网络荟萃分析的背景下，利用经验丰富的信息专家，每日持续全面监测所有新增随机 对照试验。这些信息专家研究针对 COVID-19干预措施的新的随机对照试验的所有相关信息源。一旦确认改变 干预措施的证据，如本例中的“团结”试验预印本，世卫组织疗法指导委员会便与指导文件支持协作委员会 （见鸣谢）合作启动指南制定流程，开始制定和构建涉及相关干预措施的 PICO（人群、干预、对照、预后） 证据摘要。 触发制定或更新具体建议是基于以下几点： • 有可能改变做法； • 关于疗法的随机对照试验数据充分，能为高质量的证据汇总动态系统性评议提供依据； • 对全球受众具有重要意义。 -7- 第 2步：召集指南制定小组 预先选定的专家小组（见鸣谢）召开了五次会议。第一次会议于 2020 年 10 月 13日举行，审议了建议分 级的评估、制定和评价方法的基本点；包括拟定 PICO 问题和建立相关亚组，评估证据的确定性，纳入患者的 价值观和偏好，以及对患者重要的结果进行优先排序。第二次会议于 2020年 10月 20日举行，最终确定了结果 优先次序、PICO和就这一具体问题预先指定的亚组。在 2020年 10月 23日举行的第三次会议上，与个别研究 调查人员和生物统计学家举行了问答会议：“团结”（Ana Maria Henao Restrepo博士和 Richard Peto博士）； ACTT-1（Lori Dodd博士和 John Beigel博士）；“发现”（Peter Horby博士和 Jonathan Emberson博士）。这三 次会议讨论了关于瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦的相关问题。在 2020年 11月 17日举行的第四次会 议上，指南制定小组查看了证据摘要，包括预先指定的亚组分析结果，并起草了对洛匹那韦-利托那韦的初步 建议。2020年 11月 24日又召开了第五次会议，展示了包括对羟氯喹亚组分析在内的证据摘要，并起草了对此 干预措施的建议。 第 3步：证据汇总 按照世卫组织疗法指导委员会的要求，并在指导文件支持协作委员会的协调下，动态系统性评议/网络荟 萃分析小组准备好进行独立的系统性评议，以分析干预措施的利弊。系统性评议小组由系统性评议专家、临床 专家、临床流行病学家、研究生和生物统计学家等多学科人员组成。该小组专注于建议分级的评估、制定和评 价方法和网络荟萃分析领域具体证据确定性的评级。网络荟萃分析小组了解了最初两次指南制定小组会议的审 议情况，以便为网络荟萃分析提供指导，尤其关注小组所重视的结果和亚组。为了进行羟氯喹高剂量与低剂量 的亚组分析，聘请 Andrew Owen 教授（见致谢）为如何分析不同剂量的羟氯喹提供指导。根据不同给药方案 的药代动力学数据，Owen 教授和方法支持团队建议将累积剂量作为一个连续变量进行分析，并在第 3 天使用 预测的血清谷浓度（早期给药的一种措施）对疗效结果进行敏感度分析。 第 4步：最终建议 指南制定小组成员承担了以下关键活动： • 审议证据汇总和结论摘要表（由动态系统性评议提供），并基于证据起草建议； • 就优先考虑的问题及指南的范围提供指导； • 对重要结果的选择提供意见，以便决策； • 评论指南所依据的证据； • 就证据的解释提供意见，并明确考虑风险和收益的总体平衡; • 制定建议，并按建议分级的评估、制定和评价方法考虑到不同的价值观和偏好。 建议分级的评估、制定和评价方法为确定证据确定性和确保建议的方向和强度提供了框架 (11)。虽然一开 始就制定了事先投票程序，以防不能达成共识，但这些程序对于该建议是不必要的，因为已在小组内达成了共 识。 在制定透明和值得信赖的建议过程中用到了以下关键因素： • 通过条理分明的证据摘要（如建议分级的评估、制定和评价结论摘要表）来呈现所有对患者重要的 结果的绝对利弊 (12)； • 证据的质量/确定性 (13)； • 患者的价值观和偏好 (14)； -8- • 资源和其他考虑因素（包括可行性、适用性、公平性等考量）(14)； • 如结论摘要表所示，每个结果将有一个效果估计值和置信区间，并衡量证据确定性。如果没有此类 数据，将提供叙述性摘要； • 根据建议分级的评估、制定和评价的定义，建议将被评级为有条件建议或强烈建议。如果小组成员 不同意证据评估结果或建议的强度，世卫组织将按照既定方法投票决定。 第 5步：外部和内部审议： 世卫组织指南随后由预先指定的外部审议人员审议（见鸣谢），之后由世卫组织出版物审查委员会批准。 5. 最新证据 本节概述了指南制定小组在就羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦提出建议过程中所要求和使用的信息。 利弊 指南制定小组基于建议将要解决的重要临床问题，要求获得最新的 COVID-19药物治疗随机对照试验的动 态网络荟萃分析。从患者的角度对结果进行了优先排序（从 1[不重要]到 9[至关重要]）（表 1）。小组的问题 排列采用了 PICO格式（见建议一节下的证据简介）。 表 1. 小组从患者角度对结果进行评级 结果 均值 标准偏差 范围 28天死亡率 9.0 0.0 9-9 有创机械通气需求 8.4 0.8 7-9 有创机械通气持续时间 7.7 1.0 5-9 临床改善时间 7.2 1.5 4-9 导致停药的严重不良反应 7.1 1.4 4-9 症状消除时间 6.6 1.5 3-9 吸氧持续时间 6.6 1.3 5-9 住院持续时间 6.4 1.3 3-8 肝炎（肝酶增多） 5.3 1.8 2-9 排毒期持续时间 4.9 2.4 2-9 恶心/呕吐 4.5 1.7 2-9 腹泻 4.3 1.5 2-8 注：1：不重要，9：至关重要。 羟氯喹：证据摘要是基于 30 个试验和 10921 名参与者，网络荟萃分析提供了对患者重要结果所产生影响 的相对估计值（表 2）。其中 5个试验（共 414名参与者）将部分患者随机分至氯喹组。 洛匹那韦-利托那韦：证据总结基于 7个试验，共有 7429名参与者（表 3）。需要注意的是，所有包含的 研究均没有 19岁以下的儿童或青少年参加。 -9- 表 2. 为有关羟氯喹的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 30，患者总数 = 10921） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（12项试验，2358名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（7 项试验，731 名患者） 欧洲地区（10项试验，7638名患者） 东地中海地区（1项试验，194名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（10项试验，2436名患者） 重症（1项试验，479名病人） 危重（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 3.23（0-16.8） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 50.8（32.9-77.0） 性别 d 平均值（平均值范围），女性百 分比 46.9（30.0-71.0） 首日负荷剂量 e 平均值（平均值范围），毫克 1010（800-1600） 累积剂量 f 中位数（范围），毫克 4000（2000-11200） 治疗持续时间 g 中位数（范围），天 7（4-16） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者 9549（87.4） 门诊患者 1372（12.6） 试验参与人数 中位数（幅度） 364（2-4716） 同时使用皮质类固醇 h 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 12.61（8.0-19.5） 注： a 19项试验没有报告病人病情严重程度。 b 19项试验没有报告基线机械通气的比例。 c 基于 15项试验和 8006名患者。其他 15项试验：1项试验没有报告患者的年龄；其他 14项试验报告患者的年龄≥12岁、 18岁或 40岁。 d 14项试验没有报告病人的性别。 e 10项试验没有使用负荷剂量。 f 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 g 1项试验报告了治疗持续时间的范围。 h 23项试验没有报告同时使用皮质类固醇情况。 -10- 表 3. 为有关洛匹那韦-利托那韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 （试验 = 7，患者总数 =7429） 地理区域 美洲地区 东南亚地区 西太平洋地区 欧洲地区 东地中海地区 美洲地区（0项试验，0名患者） 东南亚地区和西太平洋地区（5 项试验，535 名患 者） 欧洲地区（2项试验，6894名患者） 东地中海地区（0项试验，0名患者） 病情严重程度 a 非重症 重症 危重症 轻度/中度（4项试验，336名患者） 重症（1项试验，199名病人） 危重症（0项试验，0名患者） 基线机械通气 b 平均值（范围），百分比 7.3（0–16.1） 年龄 c 平均值（平均值范围），岁 52.6（42.5–66.2） 性别 平均值（平均值范围），女性百 分比 48.7（38.9–61.7） 首日负荷剂量 d 平均值（平均值范围），毫克 累积剂量 （洛匹那韦 -利托那 韦）e 中位数（范围），毫克 11200/2800 (8000–11200/2000–2800) 治疗持续时间 f 中位数（范围），天 14（10–14） 护理类型 人数（百分比）住院患者 人数（百分比）门诊患者 住院患者：7429（100） 门诊患者：0（0） 试验参与人数 中位数（幅度） 101（60–5040） 同时使用皮质类固醇 g 平均值（在报告该项的各试验中 的范围），百分比 17.1（0–32.3） 注： a 2项试验未报告病人病情严重程度。 b 3项试验未报告基线机械通气的比例。 c 2项试验未报告病人的性别。 d 没有试验报告负荷剂量。 e 1项试验未报告累积剂量；2项试验只报告了治疗持续时间的范围。 f 1项试验未报告治疗持续时间；2项试验使用了治疗持续时间的范围。 g 2项试验未报告同时使用皮质类固醇情况。 -11- 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到儿童、成人[比如 70岁以下]和老年人[比如 70岁及以上]）和病情严重 程度（COVID-19 非重症、重症、危重症——详见 7.1 关于羟氯喹的建议下的亚组分析）对羟氯喹和洛匹那韦- 利托那韦进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他相关的潜在亚组，包括从症状出现到开始治疗和合并用药的 时间，但认识到，如果没有获得个体参与者的数据，以及/或者具体试验更详细的报告，则无法做出这些分 析。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有数 据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的研究患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联 合干预措施。仅对于羟氯喹，小组还要求基于是否与阿奇霉素联合使用进行分析。 根据小组的要求，网络荟萃分析小组进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求对亚组 提出不同的建议。从被包括试验的可用数据来看，仅能够通过研究死亡率结果对病情严重程度和年龄做出亚组 分析。这个亚组分析使用了贝叶斯分析，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。该小组使用了一个 包含了 ICEMAN工具的预先规定的框架来评估亚组研究结果的可信度 (15)。 该小组还要求进行基于高剂量和低剂量羟氯喹的亚组分析。由于各项试验使用了不同的负荷剂量、连续剂 量和持续时间，所以对羟氯喹给药的一种明确的方法被证明是不可行的。因此，与药理学专家（Andrew Owen 教授）合作，我们模拟了预期的血清浓度随时间的变化。我们假设在治疗过程的早期较高的谷浓度 （例如第 3 天的谷浓度）可能比较低的早期谷浓度更有效。我们还假设，较高的最高血药浓度（例如最后一天的峰值浓 度）可能导致不良反应的风险高于较低的最高血药浓度。在我们的药代动力学模型中，累积剂量与治疗第 3天 和最后一天的所有血清浓度测量高度相关，因此我们决定使用累积剂量作为主要分析。第 3天的谷浓度与总累 积剂量的相关性最小（R2 = 0.376），因此我们对预测的第 3天谷浓度进行了敏感性亚组分析来看疗效结果。 基线风险估计（COVID-19患者的预后）：为疗效的绝对估计提供依据 为指南建议提供依据的证据摘要报告了羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦与常规护理相比对所有患者重要结果 的预期绝对效应，并明确判定每种结果的证据确定性。治疗的绝对效应以预后（即基线风险估计）与从网络荟 萃分析获得的疗效相对估计值（如风险比、优势比）为依据。 世卫组织“团结”试验(2)的对照工作在多个国家和地理区域进行，指南制定小组认为其代表了最相关的 证据来源，用于对死亡率和机械通气结果进行基线风险估计。选择世卫组织“团结”试验的理由是为了反映世 卫组织指南建议所针对的全球人口的总体预后。就研究设计而言，指南制定小组认为，对于其他结果，使用被 包含的研究中随机分配到常规护理的所有患者的中位数或平均数将提供最可靠的基线风险估计。 价值观和偏好 已公布数据并不充分，无法让指南制定小组对研究进行有益的系统性评议，这些研究介绍了患者的 COVID-19 药物治疗经历、价值观和治疗决策偏好。因此，指南制定小组会自行判断完全知情的患者在仔细权 衡治疗方法的利弊和负担以及他们随后的治疗偏好之后看重什么。指南制定小组里有四位患者代表有患 COVID-19的经历。 指南制定小组同意以下价值观和偏好在典型的完全知情的患者中具有代表性： -12- • 死亡是对患者最重要的后果，其次是机械通气需求及其持续时间、临床改善时间和与干预有关的严重 不良反应。 • 大多数患者不愿意使用有证据表明对上述结果的影响存在高度不确定性的药物。如果有证据表明疗效 （如果确实有）很小，并且可能造成重大危害，情况尤其如此。 • 在另一种情况下，就利弊而言，利大于弊，不确定性较小，更多的患者会倾向于选择进行干预。 不过，指南制定小组承认，价值观和偏好可能会有所不同。有些患者倾向于使用证据未排除重要益处的疗 法，尤其是在疾病可能致命时。另一方面，有些人在选择干预措施前可能会希望有很大的益处。虽然指南制定 小组重视患者个人的角度，但也考虑到群体角度，其中可行性、可接受性、公平性和成本是重要考虑因素。 6. 建议适用于哪些人？ COVID-19 疗法指南适用于 COVID-19 患者。对于某些药物（如皮质类固醇），建议可能因 COVID-19 病情的严重程度而不同。指南制定小组选择使用世卫组织基于临床指标的重症定义，该定义改编自世卫组织 COVID-19病情严重程度分类（见下文）(16)。这些定义避免了需就医才能确定患者亚组。 世卫组织病情严重程度定义 • COVID-19危重症：根据标准界定为急性呼吸窘迫综合征、败血症、感染性休克或其他通常需要提 供维持生命治疗的疾病，如（有创或无创）机械通气或升压药治疗。 • COVID-19重症：符合以下任何一项：  室内空气条件下氧饱和度<90%；  成人和 5岁以上儿童的呼吸频率>30次/分钟；2个月以下儿童≥60次呼吸/分钟；2-11个月 儿童≥50次；1-5岁儿童≥40次；  严重呼吸窘迫的体征（使用辅助呼吸机、不能说完整的句子，以及儿童胸部严重凹陷、发 出咕噜声、中枢性紫绀或出现任何其他一般危险体征） • COVID-19非重症：定义为不符合 COVID-19重症或危重症的任何标准。 警告：小组指出，将氧饱和度阈值设定为 90%来界定 COVID-19重症是任意的，在用于确定患者病情的 严重程度时应谨慎解释。例如，临床医生必须自己判断低氧饱和度对于患有慢性肺病的特定患者而言是病情 严重的体征还是正常体征。同样，室内空气条件下血氧饱和度大于等于 90-94%（对于肺部正常的患者）是 不正常的，而如果患者每况愈下，这可能是重症的早期体征。一般来说，如存有疑问，小组建议宁可认为病 情是严重的。 信息图说明了三个病情严重程度组别和在实践中适用的关键特征。 -13- 信息图由《英国医学杂志》和神奇证据生态系统基金会共同制作；由Will Stahl-Timmins设计（见BMJ Rapid Recommendations）。 7. 治疗建议 7.1 羟氯喹 强烈建议不使用 我们不建议使用羟氯喹或氯喹来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 羟氯喹和氯喹很可能不会降低死亡率或机械通气，也可能不会缩短住院时间。证据并未排除使用羟氯 喹可能会增加一点死亡和机械通气的风险。对其他不太重要的结果的影响，包括症状消除的时间、住院、机 械通气的时间，仍然不确定。 羟氯喹可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与在其他疾病中使用它的证据一致。腹泻和呕吐 可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别是在卫生保健资源有限的地方。羟氯喹是否以及在多 大程度上增加心脏毒性的风险，包括危及生命的心律失常，尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。此外，累积剂量和预测的第 3 天血清谷浓度并没有改变对任何 结果的影响。因此，我们假设在所有亚组中都存在类似的影响。 COVID-19确诊 患者 人口 本建议仅适用于具有这些特 征的人： 病情严重程度 非重症 重症 危重症 没有重症或 危重症的体征 室内空气条件下 SpO2＜90% 成人的呼吸 频率＞30 儿童的呼吸频率提高 有呼吸窘迫体征 需要维持生命的治疗 急性呼吸窘迫综合征 败血症 感染性休克 -14- 我们也审议了比较羟氯喹加阿奇霉素与单独使用羟氯喹的证据。没有证据表明加入阿奇霉素会改变羟 氯喹对任何结果的影响（确定性非常低）。 证据的确定性 对于死亡率和机械通气的关键结果，小组认为这些证据的确定性为中等。对于最大规模的试验缺乏盲 法和不精确性仍然存在担忧。例如，汇总效应的置信区间使得死亡率微弱下降成为可能。腹泻和恶心/呕吐 的证据质量非常低，因为许多试验未采用盲法，而且报告这些结果的参加试验的患者总数低于最佳信息量 （尽管置信区间均为不利于两种结果）。 对于所有其他结果，证据的确定性是低或非常低。数据的主要问题是不精确（置信区间的利和弊均很 突出）以及偏倚风险（未采用盲法）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用羟氯喹，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且有包括腹泻和 恶心/呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很大的差异。 资源和其他考虑因素 羟氯喹和氯喹相对便宜，而且已经广泛可得，包括对低收入家庭。尽管如此，小组认为几乎所有的患 者都会选择不使用羟氯喹或氯喹，因为弊大于利。虽然每个病人的费用可能低，但是小组担心注意力和资源 会从可能有益的护理上转移开，例如对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇和其他支持性护理干预。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19患者使用羟氯喹或氯喹时，小组强调有中等确定性证据表明不 能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心/呕吐和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 该小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度、成年人和老年人之间以及不同剂量的患者之间存在亚 组效应，因此没有对这种药物提出任何亚组建议。换言之，强烈建议适用于任何病情严重程度、年龄组以及羟 氯喹的所有剂量和剂量表。 这些试验包括了来自世界各地的患者，其病情严重程度不同，并且在不同的环境下接受治疗（门诊和住 院）。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有几个试验招募了处于疾病早期阶段的患 者进行早期治疗（即门诊阶段第 1天）。小组还注意到在大型平台试验中捕捉这一变量带来的挑战。总之，小 组认为这些证据适用于所有 COVID-19患者。 -15- 适用性 特殊人群：没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。 然而，小组没有理由认为 COVID-19的儿童患者对羟氯喹的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。羟氯喹可穿过胎盘屏 障，对其可能会导致新生儿视网膜受损有担心。虽然羟氯喹已用于患有全身性自身免疫疾病的孕妇，如红斑性 狼疮，孕妇可能比其他病人有更多的理由不愿使用羟氯喹来治疗 COVID-19。 联合使用阿奇霉素：网络荟萃分析显示没有证据表明联合使用阿奇霉素会改变羟氯喹对任何结果的影响。 由于没有试验数据表明阿奇霉素有利于改善羟氯喹的作用，因此，不论患者是否同时接受阿奇霉素，对羟氯喹 和氯喹的建议都适用。 实用信息 指南制定小组强烈建议不要使用羟氯喹或氯喹来治疗COVID-19。羟氯喹的使用可能排除其他同样引起QT 间期延长的重要药物的使用，如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物。同时使用引起 QT 间期延长的药物时应格外谨 慎。 不确定性 有关仍然存在的不确定性，请参阅第 8 节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于羟氯喹或氯喹。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：羟氯喹 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 羟氯喹 死亡 优势比：1.11 （95%置信区间 0.95-1.31） 基于 29项研究中 10859名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 116人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 羟氯喹很可能不能 降低死亡率 区别：每 1000人死亡增加 10人 （95%置信区间减少 5人-增加 28人） 机械通气 优势比：1.2 （95%置信区间 0.83- 1.81） 基于 5项研究中 6379 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 123人 中 由于临界的偏倚风险 和严重的不精确 c 羟氯喹很可能不能 减少机械通气 区别：每 1000人增加 18人 （95%置信区间减少 16人-增加 70 人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.08 （95%置信区间 0.25-4.78） 基于 4项研究中 280名患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 502人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 羟氯喹对病毒感染 清除的影响非常 不确定 区别：每 1000人增加 19人 （95%置信区间减少 294人- 增加 334人） -16- 入院 优势比：0.39 （95%置信区间 0.12-1.28） 基于 1项研究中 465名 患者的数据 每 1000人中有 47人 每 1000人中有 19人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 e 羟氯喹对入院的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 28人 （95%置信区间减少 41人-增加 12 人） 心脏毒性 基于 7项研究中 3287名患者的数据 每 1000人中有 46人 每 1000人中有 56人 非常低 由于严重的不精确， 偏倚风险和间接性 f 羟氯喹对心脏毒性 的影响尚不确定 区别：每 1000人增加 10人 （95%置信区间增加 0-30人） 腹泻 优势比：1.95 （95%置信区间 1.4-2.73） 基于 6项研究中 979名 患者的数据 每 1000人中有 149人 每 1000人中有 255人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 g 羟氯喹可能增加腹 泻风险 区别：每 1000人增加 106人 （95%置信区间增加 48-174人） 恶心/呕吐 优势比：1.74 （95%置信区间 1.26-2.41） 基于 7项研究中 1429 名患者的数据 每 1000人中有 99人 每 1000人中有 161人 低 由于严重的不精确和 偏倚风险 h 羟氯喹可能增加 恶心/呕吐风险 区别：每 1000人增加 62人 （95%置信区间增加 23-110人） 谵妄 优势比：1.59 （95%置信区间 0.77-3.28） 基于 1项研究中 423名 患者的数据 每 1000人中有 62人 每 1000人中有 95人 非常低 由于非常严重的不精 确和严重的间接性 i 羟氯喹对谵妄的 影响尚不确定 区别：每 1000人增加 33人 （95%置信区间减少 14人-增加 116 人） 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 479名 患者的数据 平均 11.0天 平均 9.0天 非常低 由于严重的偏倚风 险，不精确和间接性 j 羟氯喹对临床改善 时间尚不确定 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.0天–增加 0.1 天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 5534 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.9天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 k 羟氯喹可能对住院 持续时间没有影响 区别：平均天数增加 0.1天 （95%置信区间减少 1.9天– 增加 2.0天） 病毒感染清除 时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 5项研究中 440名 患者的数据 平均 9.7天 平均 10.6天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 l 羟氯喹对病毒感染 清除时间的影响尚 不确定 区别：平均天数减少 0.7天 （95%置信区间减少 4.3天– 增加 4.8天） 导致停药的不 良反应 基于 3项研究中 210名 患者的数据 被随机分配到羟氯喹组的 108名患者中 有 2名因不良反应停药。在安慰剂/标 准治疗组的 102名患者中无人出现 这种情况。 非常低 由于极度严重的 不精确 m 羟氯喹对导致停药 的不良反应的影响 尚不确定 -17- 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 间接性：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。非盲法研究—心脏毒性鉴别检测; 间接性: 严重。研究对严重的心脏毒性测量不同；不精确：严重。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 h 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。不满足最佳信息大小；升 级：显著效果。 I 间接性：严重。结果收集不系统，未具体定义谵妄。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。间接性：严重。研究对临床改善的测量不同；不精确：严重。 k 偏倚风险: 严重。不精确：严重。宽置信区间。 l 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 m 不精确：非常严重。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.2 洛匹那韦-利托那韦 强烈建议不使用 我们不建议使用洛匹那韦-利托那韦来治疗 COVID-19。 注: 本建议适用于任何严重程度和任何症状持续时间的患者。 决策证据 利弊 指南制定小组发现没有证据表明洛匹那韦-利托那韦能够改善对患者重要的结果，如降低死亡率、机械 通气的需求、临床改善的时间，等等。对死亡率和机械通气的证据确定性为中等；对其他结果的证据确定性 为低或非常低。 低确定性证据显示洛匹那韦-利托那韦可能会增加腹泻和恶心/呕吐的风险，这一发现与评估其在艾滋病 毒感染患者中的使用所得间接证据一致。腹泻和呕吐可能增加低血容量、低血压和急性肾损伤的风险，特别 是在卫生保健资源有限的地方。对病毒感染清除和急性肾损伤的影响尚不清楚。 亚组分析显示，没有基于病情严重程度或年龄（比较 70岁以下与 70岁及以上）的影响修正（比较危重 症与重症/非重症或非重症与危重症/重症）。由于没有统计亚组效应的证据，我们未使用 ICEMAN 工具正式 评估可信度。 -18- 证据的确定性 证据是基于一个相关的系统性评议和对七个随机对照试验的网络荟萃分析，汇集了 7429 个因不同严重 程度的 COVID-19而住院的患者的数据，并且分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组同意，死亡率和机械 通气需求的确定性为中等，腹泻、恶心和住院时间的确定性为低，对病毒感染清除、急性肾损伤和临床改善 时间的影响估计的确定性非常低。大多数结果由于存在偏倚风险和不精确而降低（宽置信区间并不排除重要 的利弊）。 偏好和价值观 适用了一致同意的价值观和偏好（见上面证据一节），指南制定小组推断认为，几乎所有完全知情的 患者都不会愿意使用洛匹那韦-利托那韦，因为证据表明其对死亡率和机械通气需求很可能没有影响，而且 有包括腹泻、恶心和呕吐在内的不良反应的风险。小组不认为患者之间对于这种干预的价值观和偏好会有很 大的差异。 资源和其他考虑因素 尽管洛匹那韦-利托那韦并不像试验研究的其他一些 COVID-19 药物那么贵，而且在大多数医疗机构已 经广泛可得，小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从最佳的支持性护理上，或是对 COVID- 19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。 理由 当根据证据提出强烈建议不要对 COVID-19 患者使用洛匹那韦-利托那韦时，小组强调有中等确定性证据 表明不能降低死亡率或机械通气需求。它还指出，证据表明治疗可能会带来恶心和腹泻的增加之弊端。小组预 见病人价值观和偏好上无重要变化，并判断，其他背景因素，如资源考虑、可获得性、可行性和对卫生公平的 影响，不会改变建议（见决策证据）。 亚组分析 小组没有发现任何证据表明在不同病情严重程度以及成年人和老年人之间存在亚组效应，因此没有对药物 提出任何亚组建议。虽然这些试验并没有报告从症状出现起按时间的亚组效应，但有很多试验招募了处于疾病 早期阶段的患者。此强烈建议适用于任何病情严重程度和年龄组。 适用性 没有一个包括在内的随机对照试验招募了儿童，因此目前不能确定这项建议是否适用于儿童。然而，小组 没有理由认为COVID-19的儿童患者对洛匹那韦-利托那韦的治疗会有任何不同的反应。对于孕妇也有类似的考 虑，这一人群没有直接的研究数据，但没有理由表明她们的反应会与其他成年人不同。使用洛匹那韦-利托那 韦治疗艾滋病毒感染的患者，一般而言在患 COVID-19接受护理时应继续用药。 -19- 不确定性 关于仍然存在的不确定性，请参阅第 8节。小组认为，未来的研究不太可能确定一个亚组的患者可能受益 于洛匹那韦-利托那韦。 额外的考虑 对于未确诊或未经治疗的艾滋病毒感染者，单独使用洛匹那韦/利托那韦可能会增强艾滋病毒对重要抗逆 转录病毒药物的抵抗力。广泛使用洛匹那韦/利托那韦治疗 COVID-19可能导致艾滋病毒感染者药物短缺。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：洛匹那韦-利托那韦 +常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 标准护理 洛匹那韦-利托那韦 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 死亡 优势比：1.0 （95%置信区间 0.82-1.2） 基于 4项研究中 8061 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 106人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 b 洛匹那韦-利托那韦 很可能对死亡率没 有影响 区别：每 1000人死亡减少 0人 （95%置信区间减少 17人-增加 19人） 机械通气 优势比：1.16 （95%置信区间 0.98-1.36） 基于 3项研究中 7579 名患者的数据 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 120人 中 由于临界的偏倚风险 和不精确 c 洛匹那韦-利托那韦 很可能不能减少 机械通气 区别：每 1000人增加 15人 （95%置信区间减少 2人-增加 33人） 病毒感染清除 7天 优势比：0.35 （95%置信区间 0.04-1.97） 基于 2项研究中 171名 患者的数据 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 246人 非常低 由于非常严重的 不精确 d 洛匹那韦-利托那韦 对病毒感染清除的 影响非常不确定 区别：每 1000人减少 237人 （95%置信区间减少 447人- 增加 165人） 急性肾损伤 基于 2项研究中 259名 患者的数据 每 1000人中有 45人 每 1000人中有 25人 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的不精确 e 洛匹那韦-利托那韦 对急性肾损伤的影 响尚不确定 区别：每 1000人减少 20人 （95%置信区间减少 70人-增加 20人） 腹泻 优势比：4.28 （95%置信区间 1.99-9.18） 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 67人 每 1000人中有 235人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 f 洛匹那韦-利托那韦 可能增加腹泻风险 区别：每 1000人增加 168人 （95%置信区间增加 58-330人） 恶心/呕吐 基于 4项研究中 370名 患者的数据 每 1000人中有 17人 每 1000人中有 177人 低 由于严重的偏倚风险 和不精确 g 洛匹那韦-利托那韦 可能增加恶心/ 呕吐风险 区别：每 1000人增加 160人 （95%置信区间增加 100-210人） -20- 临床改善时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 199名 患者的数据 平均 11.0天 平均 10.0天 非常低 由于严重的偏倚风险 和非常严重的 不精确 h 洛匹那韦-利托那韦 对临床改善时间的 影响非常不确定 区别：平均天数减少 1.0天 （95%置信区间减少 4.1天–增加 3.2天） 住院持续时间 评估标准： 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 5239 名患者的数据 平均 12.8天 平均 12.5天 低 由于严重不精确和严 重的偏倚风险 i 洛匹那韦-利托那韦 可能对住院持续时 间没有影响 区别：平均天数增加 0.3天 （95%置信区间减少 3.0天–增加 2.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组。我们选择使用世卫组织“团结”试验的对照组，它反映了参与试验 各国的常规护理。 b 偏倚风险：不严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严 重。95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 不精准：严重。宽置信区间。 d 不精确：非常严重。宽置信区间。 e 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 f 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 g 偏倚风险：严重。显著影响和间接证据显示出一致的结果，从而减少了担心；不精确：严重。患者和反应少；升级：显著 效果。 h 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。 I 偏倚风险：严重。不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Siemieniuk等人，2020年(3)。 7.3 瑞德西韦（发布于 2020年 11月 20日） 世卫组织动态指南的第二版涉及了 COVID-19患者使用瑞德西韦的问题。此前，世卫组织于 2020年 10月 15 日发布了“团结”试验预印本，报告了对 COVID-19 住院患者使用瑞德西韦、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦 治疗的结果(1)。这些药物在临床实践中的作用仍然不确定，之前的试验证据有限。世卫组织的“团结”试验 增加了11 266名随机病人（2570名瑞德西韦，954名羟氯喹，1411名洛匹那韦/利托那韦，6331名常规护理）， 并有可能改变实践（1, 2）。 世卫组织指南制定小组首先就瑞德西韦制定了值得信赖的建议，现在发布的第三次更新中提出了关于羟氯 喹和洛匹那韦/利托那韦的建议。瑞德西韦是一种新型的单磷酸腺苷类似物前体药物，可代谢成活性三磷酸形 式，抑制病毒核糖核酸的合成。瑞德西韦在体内和体外都具有抗 SARS-CoV-2等几种病毒的活性。瑞德西韦在 许多国家得到广泛应用，有几个指南均建议在重症或危重症 COVID-19患者中使用（17, 18）。 证据 指南制定小组基于建议中将要解决的重要临床问题，要求获得对 COVID-19进行药物治疗随机对照试验的 动态网络荟萃分析的更新。对结果重要性的评级、基线风险估计的选择以及对价值观和偏好的考虑与第 5节所 列内容类似。 -21- 基于 4 个试验的 7333 名参与者（2, 19-21），网络荟萃分析提供了对患者重要结果影响的相对估计（表 4）。值得注意的是，这些研究都没有招募 19岁以下的儿童或青少年。 表 4. 为有关瑞德西韦的建议提供依据的试验和试验特点摘要 研究 人数 国家 平均年龄（ 岁） 严重程度（根据 世卫组织标准） 有创机械 通气% （基线） 治疗（剂量和 持续时间） 结果 Biegel （ACTT-1） 1063 美国、欧洲 、亚洲 58.9 非重症（11.3%） 重症 a（88.7%） 44.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 共 10天） -死亡 -不良反应 -临床改善时间 Spinner （普通中度）* 596 美国、欧洲 、亚洲 56-58 非重症（100%） 0% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 4或 9天） -死亡 -临床改善时间 -住院持续时间 -机械通气 -不良反应 Pan （团结） 5451 全世界 <50 35% 50-70 47% >70 18% 非重症（24%） 重症 b（67%） 危重症（9%） 8.9% 瑞德西韦静脉注射 （第 1天 200毫 克，之后每天 100 毫克，持续 2-10天） -死亡 -机械通气 Wang 237 中国 65 重症 c（100%） 16.1% 瑞德西韦静脉注射 （100毫克/天， 连续 10天） -死亡 -机械通气 -不良反应 -病毒感染清除 -住院持续时间 -通气持续时间 -临床改善时间 注：IMV–有创机械通气；IV–静脉注射；N–人数；NR（未报告）；Sx–症状。 根据世卫组织定义的重症标准，除非另有说明：a重症定义为室内空气条件下 SpO2<94%或呼吸频率>24次/分钟；b重症 定义为需要吸氧；c重症定义为室内空气条件下 SpO2<94% *分析中仅包括普通中度，因为普通重症没有安慰剂/常规护理组。 亚组分析 指南制定小组要求根据年龄（考虑到比较儿童、成人和老年人）、病情严重程度（比较 COVID-19 非重 症、重症、危重症——详情见第 6节“建议适用于哪些人？”下的分组）和瑞德西韦治疗持续时间（比较 5天 与 5天以上）进行亚组分析。指南制定小组讨论了其他潜在的相关亚组，包括从症状出现到开始治疗的时间， 以及合并用药时间（尤其是皮质类固醇），但认识到，如果没有获取个体参与者的数据，是不可能做出这些分 析的。对于最后这一点，小组认识到，常规护理因中心、地区而异，并随着时间而发生变化。然而，鉴于所有 数据都来自随机对照试验，在随机分配到干预组或常规护理组的患者之间应平衡使用这些包含常规护理的联合 干预措施。 根据小组的要求，网络荟萃分析团队进行了亚组分析，以评估效果是否改变，如有改变，可以要求提出不 同的亚组建议。从被包括试验的可用数据来看，亚组分析仅适用于分析病情严重程度和死亡率结果。该亚组分 -22- 析是根据世卫组织的三个重症定义，采用随机效应频数分析进行的。还进行了事后贝叶斯分析，其中包括使用 研究作为随机效应进行元回归分析。后一种方法的优点是更准确地说明研究内部的差异，但一次只能比较两个 亚组。小组使用预先指定的框架，结合使用 ICEMAN工具评估亚组研究结果的可信度(15)。 关于瑞德西韦的建议于 2020年 11月 20日作为世卫组织动态指南第二版发布，并作为快速建议发表在 《英国医学杂志》上。在该指南的第三个版本中，对瑞德西韦的建议没有做任何修改。请参看第 5节，以了 解世卫组织“团结”试验所触发的建议所要求的证据之摘要。 COVID-19住院患者，无论病情严重程度如何 有条件的建议 我们建议在标准护理以外不使用瑞德西韦。 决策证据 利弊 指南制定小组发现，没有证据表明瑞德西韦改善了对患者重要的结果，如降低死亡率、机械通气需 求、临床改善时间等。然而，这些结果（尤其是死亡率）的证据确定性低，并不能证明瑞德西韦无效；而是 没有足够的证据证实它确实改善了对患者重要的结果。 试验中没有证据证明严重不良反应风险增加。不过，用药需更加谨慎，因为在大型随机对照试验中严 重不良反应通常报告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 一项亚组分析表明，瑞德西韦疗法可能会增加危重患者的死亡率，但也可能降低非重症和重症患者的 死亡率。小组认为这种亚组效应（使用 ICEMAN 工具评估）的总体可信度不足以支持提出亚组建议。得出 这一结论，也是由于在被包括的研究中，偏倚风险和不精确的局限性导致关于瑞德西韦利弊的证据确定性总 体为低。 证据的确定性 低 该证据基于对四个随机对照试验的关联系统性评议和网络荟萃分析；汇集了 7333 名 COVID-19 不同严 重程度住院患者的数据，并分别向指南小组报告了相关结果(3)。小组一致认为，对所有患者重要结果的利 弊影响所做估计确定性低，这主要是由偏倚风险和不精确（宽泛的置信空间未排除重要的利弊）造成的。病 毒感染清除和谵妄证据的确定性非常低。 偏好和价值观 预计会有很大的变异性或变异性不确定 -23- 适用了一致的价值观和偏好（见证据一节），指南制定小组推断认为，大多数患者不愿意使用瑞德西 韦，因为对死亡率和其他重要结果影响的证据表现出高度不确定性。尤其是因为瑞德西韦的任何有益效果 （如果有的话）可能很小，而造成重大危害的可能性仍然存在。不过，小组承认，价值观和偏好可能会有所 不同，由于证据没有排除可能的益处，会有患者和临床医生选择使用瑞德西韦。 资源和其他考虑因素 重要问题或未调查的潜在问题 一种新的疗法通常需要在重要益处上比瑞德西韦目前更高的确定性证据，最好尽可能通过成本效益分 析来加以佐证。在缺乏这一信息的情况下，指南制定小组提出对机会成本的担心，以及不把注意力和资源从 最佳的支持性护理上，或是对 COVID-19重症患者使用皮质类固醇上转移开的重要性。指出目前瑞德西韦仅 通过静脉途径给药，其在全球范围的可获得性目前有限。 理由 当根据证据提出有条件建议不要对 COVID-19患者使用瑞德西韦时，小组强调有证据表明瑞德西韦可能对 死亡率、机械通气需求、症状消失和对患者重要的其他结果没什么影响，尽管确定性低；它还指出患者价值观 和偏好的预期变异性，以及其他背景因素，如资源考量、可及性、可行性和对健康公平性的影响（见决策证据 一节）。 重要的是，考虑到这些结果的低确定性证据，小组得出结论，证据不能证明瑞德西韦没有益处；但是基于 现有的数据没有证据表明它确实改善了对患者重要的结果。特别是考虑到瑞德西韦的相关成本和所涉资源问 题，但仍遵循使用任何新药时应遵循的做法，小组认为，负责任的做法应是展示疗效证据，而目前可用的数据 并未确立这一点。小组注意到，至少从被包括的试验来看，没有证据表明使用瑞德西韦的患者出现严重不良反 应的风险增加。需要进一步的药物警戒来证实这一点，因为即使在大型随机对照试验中，严重不良反应通常报 告不足，罕见不良反应也可能会遗漏。 亚组分析 小组认真考虑了不同病情严重程度患者的潜在亚组效应，表明危重症患者的死亡率可能上升，非重症和重 症患者的死亡率可能下降。在此分析中，危重症被定义为需要有创或无创通气；重症被定义为需要氧气疗法 （但不符合危重症标准）；非重症被定义为其他症状。需要高流量鼻插管的患者所占比例很小，被界定为重症 （团结）或危重症（ACTT-1）(2, 19)。该分析侧重于不同严重程度的研究亚组内部比较，因此“普通-中度” 试验不能包括在亚组分析中，因为它只纳入了 COVID-19非重症患者。小组审议了随机效应频数分析和事后贝 叶斯分析的结果，其中包括使用研究作为随机效应进行元回归分析。 指南制定小组判断认为，根据病情严重程度评估死亡率差异的亚组分析可信度不足，无法支持亚组建议。 影响这一决定的重要因素包括试验研究人员没有亚组效应的事先假设方向，之前存在的支持亚组结论的证据很 少或没有，以及用于审查相关亚组的切入点相对任意。这一判断也是由于偏倚风险和不精确的局限性造成的关 于瑞德西韦利弊的证据总体确定性低。小组强调，尽管有条件建议不要使用瑞德西韦，但他们支持进一步进行 评估瑞德西韦的随机对照试验，尤其是为特定患者亚组提供更高确定性的证据。 -24- 小组事先要求对包括儿童和老年人在内的其他重要患者亚组进行分析，但没有具体针对这些群体的数据。 被包括的随机对照试验均无儿童参加，尽管已纳入老年人，但其结果没有单独报告。此外，没有瑞德西韦对儿 童的药物动力学或安全性数据。鉴于此，这项建议对儿童的适用性目前尚不确定。 实用信息 指南制定小组有条件建议不要使用瑞德西韦治疗 COVID-19住院患者。如果考虑使用瑞德西韦，应注意对 肝脏（基线为丙氨酸转氨酶>正常值的 5 倍）或肾脏（肾小球滤过率预估值<30 毫升/分钟）功能障碍者禁用瑞 德西韦。到目前为止，该药只能通过静脉注射给药，而且可获得性相对有限。 PICO 对象：COVID-19患者（所有病情严重程度） 干预：瑞德西韦+常规护理 对照：常规护理 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 瑞德西韦 死亡 28天 优势比：0.9 （95%置信区间 0.7-1.12） 基于 4项研究中 7333 名患者的数据 a 每 1000人死亡 106人 每 1000人死亡 96人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 b 瑞德西韦可能对 死亡率几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人死亡减少 10人 （95%置信区间减少 29人- 增加 11人） 机械通气 优势比：0.89 （95%置信区间 0.76-1.03） 基于 4项研究中 6549 名患者的数据 c 每 1000人中有 105人 每 1000人中有 95人 低 由于严重的偏倚风险和 严重不精确 d 瑞德西韦可能对机械 通气几乎没有或 没有影响。 区别：每 1000人减少 10人 （95%置信区间减少 23人- 增加 3人） 导致停药的严重 不良反应 优势比：1.0 （95%置信区间 0.37-3.83） 基于 3项研究中 1894 名患者的数据 e 每 1000人中有 15人 每 1000人中有 15人 低 由于非常严重的不精确 f 瑞德西韦可能对导致 停药的严重不良反应 几乎没有或没有 影响。 区别：每 1000人减少 0人 （95%置信区间减少 9人- 增加 40人） 病毒感染清除 7天 优势比：1.06 （95%置信区间 0.06-17.56） 基于 1项研究中 196 名患者的数据 g 每 1000人中有 483人 每 1000人中有 498人 极低 由于非常严重的不精确 h 瑞德西韦对病毒感染 清除的影响尚不确 定。 区别：每 1,000人增加 15人 （95%置信区间减少 430人- 增加 460人） 急性肾损伤 优势比：0.85 （95%置信区间 0.51-1.41） 基于 2项研究中 1281 名患者的数据 i 每 1000人中有 56人 每 1000人中有 48人 低 由于严重的不精确和严 重的间接性 j 瑞德西韦可能对急性 肾损伤几乎没有或没 有影响。 区别：每 1,000人减少 8人 （95%置信区间减少 27人- 增加 21人） -25- 谵妄 优势比：1.22 （95%置信区间 0.48-3.11） 基于 1项研究中 1048 名患者的数据 k 每 1000人中有 16人 每 1000人中有 19人 极低 由于非常严重的不精确 和严重的间接性 l 瑞德西韦对谵妄的影 响尚不确定。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 8人- 增加 32人） 临床改善时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 m 平均 11.0天 平均 9.0天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 n 瑞德西韦可能对临床 改善时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 2.0天 （95%置信区间减少 4.2天– 增加 0.9天） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 3项研究中 1882 名患者的数据 o 平均 12.8天 平均 12.3天 低 由于严重不精确和严重 的间接性 p 瑞德西韦可能对住院 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 0.5天 （95%置信区间减少 3.3天– 增加 2.3天） 通气持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 2项研究中 440 名患者的数据 q 平均 14.7天 平均 13.4天 低 由于非常严重的不精确 r 瑞德西韦可能对通气 持续时间几乎没有或 没有影响。 区别：平均天数减少 1.3天 （95%置信区间减少 4.1天– 增加 1.5天） 注: a 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 b 偏倚风险：严重。我们将两个试验评定为偏倚高风险，因为偏离预期干预的偏倚风险高或者很可能高。不精确：严重。 95%的置信区间超过了最小临床意义变化值（死亡率降低 2%）。 c 系统性评议(3)。基线/对照：用于干预的参考对照组(1)。 d 偏倚风险：严重。不精确：严重。宽置信区间。 e 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 f 不精确：非常严重。宽置信区间。 g 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 h 不精确：非常严重。宽置信区间。 I 系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 j 间接性：严重。试验使用血清肌酐的变化而不是对病人重要的急性肾损伤的衡量；不精确：严重。95%宽置信区间。 k系统性评议(3)。基线/对照：系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。 l 间接性：严重。相关结果和报告结果之间的差异（例如短期/替代，非对病人重要的）；不精确：非常严重。 m 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机到常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照: 用于干预的参考对照 组。 n 间接性：严重。不精确：严重。 o 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 p间接性：严重。不精确：严重。宽置信区间。 q 系统性评议(3)。使用所有包括的试验中所有随机至常规护理患者的中位数或平均数。基线/对照：用于干预的参考对照 组。 r不精确：非常严重。宽置信区间。 资料来源：Pan等人，2020年(1)；Siemieniuk等人，2020年(3)。 -26- 7.4 全身性皮质类固醇（2020年 9月 2日发布） 该指南的制定缘起于 2020年 6月 22日“康复”试验初步报告的发布，该报告现已作为同行评议论文发表 (7)。皮质类固醇被列入《世卫组织基本药物清单》，在全球范围内以低廉的价格容易获得，并且所有利益相 关者群体都对它相当关注(22)。指南制定小组参考了对 8 个使用全身性皮质类固醇治疗 COVID-19 随机试验 （7184 名参与者）的数据汇总进行的荟萃分析(3, 23)。小组讨论还参考了另外两个均已经发表的荟萃分析，汇 集了在不同但相关的患者群体中全身性皮质类固醇的安全性数据。 2020年 7月 17日，小组审议了 8个随机对照试验（7184名患者）的证据，这些试验评估了全身性皮质类 固醇相对于常规护理对 COVID-19的治疗。“康复”是 7个试验中最大的一个，提供了亚组（重症和非重症） 死亡率数据，评估了大不列颠及北爱尔兰联合王国 6425名住院患者（2104人随机至地塞米松治疗，4321人随 机至常规护理）10 天内每日一次（口服或静脉注射）6 毫克地塞米松的疗效(7)。在随机分配时，16%的患者正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%的只接受氧气（通过或不通过无创通气），24%的未接受这两项中的 任何一项。 来自其他 7个较小型试验的数据包括 63名非危重症患者和大约 700名危重症患者 （对危重症的定义因试 验而异）。对于后者，患者的招募截止到 2020年 6月 9日，大约五分之四接受有创机械通气；大约一半随机接 受皮质类固醇治疗，一半接受非皮质类固醇治疗。皮质类固醇疗法包括：甲基强的松龙，每 12小时 40毫克， 连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（GLUCOCOVID试验）(24)；地塞米松，每日 20毫克，连续 5 天，之后每日 10毫克，连续 5天（两个试验：DEXA-COVID19和 CoDEX）(25, 26)；氢化可的松，每日 200毫 克，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每天 50毫克，连续 2-3天（1项试验，CAPE-COVID） (27)；氢化可的松每日 200毫克，连续 7天（1项试验，REMAP-CAP）(28)；甲基强的松每 12小时 40毫克， 连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）(29)。 其中 7 项试验在单个国家进行（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙），而 REMAP-CAP 是一项国际试验 （在 14个欧洲国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行了招募）。除了一项试验 21天和另 一项试验 30 天外，所有试验均在随机后 28 天报告了死亡率。因为一项试验的死亡率数据（GLUCOCOVID， n = 63）未按亚组报告，小组只审议了该试验中与机械通气结果有关的数据(24)。一项额外的试验对疑似 SARS- CoV-2感染的住院患者进行了随机研究，并于 2020年 8月 12日发表（MetCOVID）(30)。因为它是在搜寻试验 登记之后登记的，故作为补充被包括进了前瞻性荟萃分析出版物。这一补充显示把其包含入内不会改变结果， 只是减少了不一致性。 -27- 死亡率的亚组效应 虽然所有其他试验均专门评估全身性皮质类固醇用于危重症患者，“康复”试验招募了患 COVID-19的住 院病人。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影响随着随机呼吸 支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可信，可以对重症和 非重症 COVID-19患者分别提出建议。 然而，小组认识到，在大流行期间，获得保健服务的机会可能随着时间的推移以及在不同国家之间存在很 大差异，因此决定不根据获得卫生干预措施（即住院和呼吸道支持）的机会来界定建议所涉及的患者人群。因 此，小组将“康复”试验中的效果修正归因于病情严重程度。 但是小组承认，对于病情严重程度和呼吸支持干预措施的使用存在不同的定义。2020年 5月 27日发布的 《世卫组织 2019冠状病毒病临床指导文件》（第 3版）根据临床指标界定了 COVID-19的严重程度，但将血 氧饱和度阈值从 94%修改为 90%(16)，以便与之前的世界卫生组织指导文件 (31)保持一致。对于世卫组织关于 病情严重程度标准和建议在实践中适用的三个病情严重程度组别，见第 6节：建议适用于哪些人？ 以下关于皮质类固醇的建议首次于 2020年 9月 2日作为世卫组织动态指南发布，并于 9月 5日作为快 速建议发表在《英国医学杂志》上，包含MAGIC应用的链接。欲了解细节（如指南制定小组成员组成）， 请查阅世卫组织网站上的指南，并阅读小节内容，以了解小组提出这些建议基于的证据。截止至 2020年 11 月 15日，本动态指南所参考的动态系统性评议和网络荟萃分析没有提出新的证据以表明这些建议需要做出 任何更改。 对于 COVID-19重症和危重症患者（参见上面的病情严重程度标准） 建议使用 我们建议使用全身性皮质类固醇，而不是不使用。 决策证据 利弊 建议的替代疗法能带来显著的纯益处 投票赞成有条件建议的小组成员认为，评估全身性皮质类固醇治疗 COVID-19的试验报告潜在弊端的信 息有限。在两次小组会议之间，关于全身性皮质类固醇对败血症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎的 潜在危害的间接证据被添加到结论摘要表中(32, 33)。虽然这些数据的确定性普遍为低，但仍是令人放心 的，并表明皮质类固醇不会增加不良反应的风险，除了可能增加高血糖发生率（中度确定性证据；绝对效应 估计每 1000名患者增加 46名，95%置信区间：增加 23至 72名）和高钠血症（中度确定性证据；每 1000名 患者增加 26名，95%置信区间：增加 13至 41名）。小组成员还指出，鉴于全身性皮质类固醇对死亡率的预 期影响，大多数患者不会拒绝这种干预，来避免被认为对大多数患者来说明显不如死亡重要的不良反应。 -28- 与提议用于 COVID-19的新药相比，临床医生在全身性皮质类固醇方面有着丰富的经验，小组对其整体 安全性感到放心。此外，小组相信，使用这些指南的临床医生会了解全身性皮质类固醇治疗的其他潜在副作 用和禁忌症，这些由于地方性微生物菌群的不同在不同地理区域可能有所不同。尽管如此，临床医生在对糖 尿病患者或基础性免疫缺陷患者使用皮质类固醇时应谨慎。 最终，小组根据 28天死亡率在危重症病人中降低 8.7%和重症病人中降低 6.7%的中等确定性证据做出了 建议。 偏好和价值观 预计不会有很大的变异性 小组从个体病人的角度来看待价值观和偏好，但考虑到大流行给全球卫生保健系统带来的负担，也高 度重视资源分配和公平。皮质类固醇对死亡率的益处被认为对病人是至关重要的，预计重症 COVID-19病人 愿意接受该治疗，在这一偏好上的变异性几乎不存在或不存在。 资源和其他考虑因素 建议的替代疗法无重要问题 对资源的影响、可行性、公平和人权 在本指南中，小组从个体病人的角度出发，但也高度重视资源的分配。从这个角度来看，关注的是广 泛提供 COVID-19治疗所带来的机会成本。其他治疗 COVID-19的候选疗法，一般而言，价格昂贵，往往没 有获得许可，不易得到，而且要求先进的医疗基础设施，相比之下全身性皮质类固醇治疗费用低廉，易于使 用，而且在全球范围内容易获得（34）。地塞米松和泼尼松龙是国家基本药物清单中最常见的药物，有 95% 的国家将其列入清单。世界卫生组织 1977年首次将地塞米松列为基本药物，2年后将泼尼松龙列为基本药物 (22)。 因此，全身性皮质类固醇是相对而言为数不多的、有可能减少不公平现象、改善健康公平的 COVID-19 干预措施之一。这些考虑因素影响了这项建议的强度。 可接受性 鉴于全身性皮质类固醇使用简便、疗程相对较短、治疗 7-10 天的总体安全性好，小组得出结论，这种 干预的可接受性高。 理由 这项建议是在就支持全身性皮质类固醇的建议强度进行投票后达成的。在投票的 23 名小组成员中，19 名 （83%）投票赞成强列建议，4名（17%）投票赞成有条件的建议。4张表达谨慎票背后的原因总结如下。一些 对强列建议投了赞成票的小组成员也认同这些原因。 适用性 投票赞成有条件建议的小组成员认为，许多可能有资格参加“康复”试验的患者在他们的主治医生对皮质 类固醇评估时被排除在外，由于没有关于被排除患者特征的详细信息，他们认为这使得无法给出强列建议。其 他小组成员认为，在实际试验中这样一个被排除在外的患者比例是常态，而不是例外，虽然没有收集排除患者 -29- 原因的详细信息，但拒绝让其参与试验的主要原因可能与对明确符合使用皮质类固醇指征的患者停止用药的安 全问题有关（根据“康复”试验带头人的个人通信证实）。小组成员指出，对于 7-10 天的皮质类固醇治疗疗 程，几乎没有绝对禁忌症，建议的对象是普通患者群体，而且不言而喻，即使是强列建议也不应适用于主治医 生确定存在禁忌症的患者。 最终，小组得出结论，这项建议适用于重症和危重症 COVID-19 患者，不论其住院情况如何。基本假设 是，这些患者将在医院接受治疗，并接受氧气形式的呼吸支持；如果有这些选择，则采用有创或无创通气。遵 循建议分级的评估、制定和评价指导，在做出强列建议时，小组推断，所有或几乎所有完全知情的重症 COVID-19 患者会选择全身使用皮质类固醇。毫无疑问，即使在强烈建议的情况下，对某些患者此种干预可能 是禁忌。7-10 天疗程的全身性皮质类固醇治疗的绝对禁忌症是罕见的。在考虑潜在的禁忌症时，主治医生必须 确定此禁忌症是否形成剥夺病人一种潜在的救命疗法的足够理由。 该建议的适用性对于那些经研究的试验中代表不足的人群，如儿童、结核病患者和免疫缺陷的人群来说不 那么明确。尽管如此，临床医生也会考虑剥夺这些患者潜在的救命治疗的风险。相比之下，小组得出结论，该 建议绝对应该适用于某些没有被纳入试验的患者，例如由于资源有限而不能住院或接受氧气治疗的重症和危重 症 COVID-19患者。 该建议不适用于以下皮质类固醇的用途: 经皮或吸入给药、大剂量或长期方案或预防。 实用信息 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 监测：不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19危重症患者 -30- 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准 (15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104例随机接受地塞米松治疗，4321例随机接受常规治疗）。在随机时，16%正 在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项 较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义各 不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的病 人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组获 得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没有 按 COVID-19重症和非重症单独报告 (24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在个别国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -31- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.79 （95%置信区间 0.7-0.9） 基于 7项研究中 1703 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 415人 每 1000人死亡 328人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 危重症患者的 28天死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 87人 （95%置信区间减少 124人- 增加 41人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械通气 需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级 感染的风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和严 重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -32- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 PICO 对象：COVID-19重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，该结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（1项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试验 在单个国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲国 家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 -33- 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：0.8 （95%置信区间 0.7-0.92） 基于 1项研究中 3883 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 334人 每 1000人死亡 267人 中 由于严重的偏倚风险 a 全身性皮质类固醇很 可能降低 COVID-19 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡减少 67人 （95%置信区间减少 100-27人） 有创机械通气需 求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道 出血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 e 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的 风险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重不精确 g 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 -34- 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 间接性：严重。不精确：严重。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。不精确：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 I 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 对非重症 COVID-19患者（不符合重症或危重症标准） 有条件的建议 我们建议不使用皮质类固醇。 决策证据 利弊 小组的建议是基于低确定性的证据，这些证据表明，在非重症 COVID-19 病患者中，28 天的死亡率可 能会增加 3.9%。由于严重的不准确性（即证据不能排除死亡率降低的可能性）和缺乏盲法而造成的偏倚风 险，这一特定亚组的证据确定性降低了。小组提出有条件的建议，反对滥用全身性皮质类固醇，推断大多数 完全知情的非重症患者不希望全身使用皮质类固醇，但许多人可能希望通过与主治医生共同决策来考虑这种 干预(6)。 注：世卫组织建议在没有孕产妇感染的临床证据，并且有足够的分娩和新生儿护理的情况下，在妊娠 24 至 34 周期间，对有早产风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗。然而，在妇女患有轻度或中度 COVID-19 的情况下，产前皮质类固醇的临床益处可能大于对母亲潜在危害的风险。在这种情况下，应与妇女讨论对妇 女和早产儿的利弊平衡问题，以确保做出明智的决定，这种评估可能因妇女的临床状况、她和家人的愿望以 及现有的保健资源而有所不同。 偏好和价值观 弱或有条件的建议是由于患者价值观和偏好可能会不同。小组判断，大多数非重症患者会不愿使用全 身性皮质类固醇。然而，许多人可能会在与他们的主治医生做出共同决策后愿意使用。 资源和其他考虑因素 对资源的影响、可行性、公平和人权 小组还考虑到，为了帮助重症和危重症 COVID-19患者获得全身性皮质类固醇，合理的做法是避免对那 些在目前的证据下似乎无法从这种干预中获得任何益处的患者进行这种干预。 理由 -35- 这项建议获得一致同意。 适用性 这项建议适用于非重症患者，不论其住院情况如何。小组指出，非重症 COVID-19患者通常不需要急性住 院治疗或呼吸支持，但在某些地区，这些患者可能只是为了隔离目的而住院，在这种情况下，他们不应该接受 全身性皮质类固醇治疗。小组的结论是，对于因其他原因已经使用全身性皮质类固醇治疗的非重症 COVID-19 患者，不应停止使用全身性皮质类固醇治疗（例如，慢性阻塞性肺病患者不需要停止全身性皮质类固醇疗程; 或其他慢性自身免疫性疾病）。如果非重症 COVID-19患者的临床情况恶化（即呼吸频率增加，呼吸窘迫或低 氧血症的迹象），他们应该接受全身性皮质类固醇治疗（见第一条建议）。 实用信息 根据不对非重症COVID-19患者使用皮质类固醇的有条件建议，以下实用信息适用于考虑此类治疗的情况: 途径：全身性皮质类固醇可以口服和静脉注射。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度很高（即口服 和静脉注射后血浆中达到相似的浓度），但危重症病人可能由于肠道功能障碍而无法吸收任何营养素或药物。 因此，如果怀疑肠功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身性皮质类固醇而不是口服。 持续时间：虽然更多的患者每天接受 6 毫克地塞米松形式的皮质类固醇，最长可达 10 天，但在 7 个试验 中评估的方案总持续时间在 5 至 14 天不等，一般在出院时停止治疗（即治疗持续时间可小于方案规定的持续 时间）。 剂量：每日一次地塞米松配方可增加粘附。6 毫克地塞米松（在糖皮质激素效应上）相当于 150 毫克氢化 可的松（即每 8小时 50毫克）、40毫克泼尼松或 32毫克甲基泼尼松（每 6小时 8毫克或 12小时 16毫克）。 不管患者是否已知患有糖尿病，谨慎的做法是监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平。 时机：小组讨论了从症状开始起治疗的时机。“康复”试验研究人员报告了一个亚组分析，表明在症状出 现后 7天或更长时间开始治疗可能比症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析内部的事后亚组分析 不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身性皮质类固醇的使用推迟到病毒复制被免疫系统控制之后可 能是合理的，但许多成员指出，在实践中，往往无法确定症状的最初出现，而且严重程度的迹象往往出现较晚 （即表示严重程度和时间之间的共线性）。小组的结论是，根据这些证据，在治疗重症或危重症 COVID-19患 者时（即使在症状出现后 7 天内），宁可使用皮质类固醇，而在治疗非重症患者时（即使在症状出现 7 天 后），宁可不使用皮质类固醇。 PICO 对象：COVID-19非重症患者 干预：类固醇 对照：标准护理 摘要 全身性皮质类固醇的证据概述：6 项试验专门评估了全身性皮质类固醇在危重症患者中的使用，“康复” 试验招募了住院的 COVID-19 患者，并按亚组报告了死亡率数据；而规模较小、同样招募了住院患者的 GLUCOVID 试验没有。小组考虑了“康复”试验的一个亚组分析结果，结果表明全身性皮质类固醇的相对影 响随着随机呼吸支持水平的变化而变化。根据同行评议的可信亚组效应标准(15)，小组确定亚组效应足够可 信，可以对重症和非重症 COVID-19患者分别提出建议。 -36- 人群：7个试验产生了 1703个危重症病人的数据。在 7个随机试验中，规模最大的是“康复”试验，6425 例英国的住院患者参与随机（2104 例随机接受地塞米松治疗，4321 例随机接受常规治疗）。在随机时，16% 正在接受有创机械通气或体外膜氧合，60%只接受氧气（有创或无创通气），24%两者都没有接受(7)。其他 6 项较小的试验的死亡率数据包括截至 2020年 6月 9日纳入的大约 700名危重症病人（各项研究对危重症的定义 各不相同），大约五分之四的病人接受了有创机械通气；大约一半的病人随机接受了皮质类固醇治疗，一半的 病人随机未接受皮质类固醇治疗。对于重症和非重症 COVID-19患者，“康复”试验的数据只能通过相关亚组 获得（3883例重症和 1535例非重症 COVID-19患者）。由于某一试验的死亡率数据（GLUCOVID，n = 63）没 有按照 COVID-19重症和非重症单独报告(24)，小组只审议了这一试验中与机械通气结果有关的数据。 干预措施：“康复”试验评估了地塞米松每日一次（口服或静脉注射）6毫克，持续 10天的疗效。其他皮 质类固醇疗法包括：地塞米松，每日 20 毫克，连续 5 天，之后每日 10 毫克，连续 5 天（两个试验：DEXA- COVID19和 CoDEX）；氢化可的松，每日 200毫克天，连续 4-7天，之后每天 100毫克，连续 2-4天，再后每 天 50 毫克，连续 2-3 天（1 项试验，CAPE-COVID）；氢化可的松每日 200 毫克，连续 7 天（1 项试验， REMAP-CAP）；甲基强的松每 12小时 40毫克，连续 5天（1项试验，类固醇 - SARI）；甲基强的松龙每 12 小时 40毫克，连续 3天，之后每 12小时 20毫克，连续 3天（一项试验，GLUCOCOVID）(24)。其中 7项试 验在单独国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行，而 REMAP-CAP 则是一项国际研究（在 14 个欧洲 国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国进行招募）。 结果：所有试验在随机化后 28天报告死亡率，除了一项试验在 21天和另一项在 30天报告。 结果 时限 研究结果和衡量标准 绝对效应估计 证据的确定性 （证据质量） 纯文本摘要 标准护理 类固醇 死亡 28天 相对危险度：1.22 （95%置信区间 0.93-1.61） 基于 1项研究中 1535 名患者的数据 随访 28天 每 1000人死亡 176人 每 1000人死亡 215人 中 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 a 全身性皮质类固醇可 能增加 COVID-19非 重症患者的 28天 死亡率。 区别：每 1000人死亡增加 39人 （95%置信区间减少 12人- 增加 107人） 有创机械通气 需求 28天 相对危险度：0.74 （95%置信区间 0.59-0.93） 基于 2项研究中 5481 名患者的数据 随访 28天 每 1000人中有 116人 每 1000人中有 86人 中 由于严重的偏倚 b 全身性皮质类固醇很 可能降低机械 通气需求。 区别：每 1000人减少 30人 （95%置信区间减少 48-8人） 住院持续时间 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 无随访报告 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 c 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：减少 1.0天 消化道出血 相对危险度：1.06 （95%置信区间 0.85-1.33） 基于 30项研究中 5403名患者的数据 每 1000人中有 48人 每 1000人中有 51人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 d 全身性皮质类固醇可 能不增加消化道出 血的风险。 区别：每 1000人增加 3人 （95%置信区间减少 7人- 增加 16人） 超级感染 相对危险度：1.01 （95%置信区间 0.9-1.13） 基于 32项研究中 6027名患者的数据 每 1000人中有 186人 每 1000人中有 188人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 e 全身性皮质类固醇可 能不增加超级感染的 风险。 区别：每 1,000人增加 2人 （95%置信区间减少 19人- 增加 24人） -37- 高血糖 相对危险度：1.16 （95%置信区间 1.08-1.25） 基于 24项研究中 8938名患者的数据 i 每 1000人中有 286人 每 1000人中有 332人 中 由于严重的间接性 f 全身性皮质类固醇很 可能增加高血糖的风 险。 区别：每 1,000人增加 46人 （95%置信区间增加 23-72人） 高钠血症 相对危险度：1.64 （95%置信区间 1.32-2.03） 基于 6项研究中 5015 名患者的数据 每 1000人中有 40人 每 1000人中有 66人 中 由于严重的间接性 g 全身性皮质类固醇很 可能增加高钠血症的 风险。 区别：每 1000人增加 26人 （95%置信区间增加 13-41人） 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95%置信区间 0.86-1.39） 基于 8项研究中 6358 名患者的数据 每 1000人中有 69人 每 1000人中有 75人 低 由于严重的间接性和 严重的不精确 h 全身性皮质类固醇可 能不增加神经肌肉 无力的风险。 区别：每 1000人增加 6人 （95%置信区间减少 10人– 增加 27人） 神经精神病学 效应 相对危险度：0.81 （95%置信区间 0.41-1.63） 基于 7项研究中 1813 名患者的数据 每 1000人中有 35人 每 1000人中有 28人 低 由于严重的间接性和严 重的不精确 i 全身性皮质类固醇可 能不增加神经精神病 学效应的风险。 区别：每 1000人减少 7人 （95%置信区间减少 21人– 增加 22人） 住院持续时间 评估标准：天数 级别：天数越少、 效果越好 基于 1项研究中 6425 名患者的数据 平均 13天 平均 12天 低 由于严重的偏倚风险和 严重的不精确 j 全身性皮质类固醇可 能带来住院持续时间 的显著缩短。 区别：零降低 注: a 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。 b 偏倚风险：严重。缺乏盲法。 c 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 d 间接性：严重。不精确：严重。 e间接性：严重。不精确：严重。 f 间接性：严重。 g间接性：严重。 h间接性：严重。不精确：严重。 i间接性：严重。不精确：严重。 j 偏倚风险：严重。缺乏盲法。不精确：严重。置信区间不包含益处。 -38- 8. 不确定性、新出现的证据和今后研究 指南就 COVID-19 疗法提出的建议表明，所有对患者重要的结果的疗效仍存在着不确定性。此外，关于 COVID-19 患者的预后、价值观和偏好还需要更好的证据。在本节，我们概述了指南制定小组确定的关于羟氯 喹和洛匹那韦-利托那韦的主要不确定性，它们是对以前版本动态指南中皮质类固醇和瑞德西韦的补充。这些 不确定性可能为今后的研究提供依据，即提出更相关和更可靠的证据为政策和实践提供依据。我们还概述了在 COVID-19快速变化的试验环境中新出现的证据。 目前的不确定性和今后研究机遇 羟氯喹：尽管仍然存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位置的试验结 果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从羟氯喹中获 益。 洛匹那韦-利托那韦：尽管仍存在一些不确定性，但指南制定小组认为，鉴于不同病情严重程度和不同位 置的试验结果一致，进一步的研究不太可能发现一个亚组的患者在最重要的结果（死亡率，机械通气）上可从 洛匹那韦-利托那韦中获益。 瑞德西韦及对以下方面的影响： • 至关重要的相关结果，特别是影响资源分配的结果，如机械通气需求、机械通气持续时间和住 院持续时间； • 特定亚组，如不同的病情严重程度、发病后不同的时间（天）、儿童和老年人、孕妇以及治疗 持续时间； • 长期结果，如终点死亡推后或长期生活质量； • 长期安全性和罕见但严重的副作用； • 患者报告的结果，如症状负担； • 与其他药物合用的结果，例如但不限于皮质类固醇。 • 对排毒期、病毒感染清除、患者传染性的影响。 皮质类固醇及对以下方面的影响: • COVID-19幸存者的长期死亡率和功能结果； • 非重症 COVID-19病人（即没有低氧血症的肺炎）； • 当联合使用新型免疫调节剂等其他治疗 COVID-19的疗法时的结果。确定这些疗法和全身性皮质 类固醇之间的相互作用将变得越来越重要。所有用于重症和危重症 COVID-19的研究性治疗（包 括瑞德西韦）应与全身性皮质类固醇进行比较，或对其与全身性皮质类固醇联合使用以及全身 性皮质类固醇单独使用进行评估； • 免疫力及后续感染的风险，这可能影响二十八日后的死亡风险； • 不同的类固醇制剂、剂量和最佳药物启用时间带来的结果。 -39- 新出现的证据 针对 COVID-19 干预措施已规划的和正在进行的研究数量之大前所未有——截至 2020 年 11 月 1 日共有 2801项随机对照试验(4)，这意味着将有更可靠和更相关的证据出现为政策和实践提供依据。有关 COVID-19疗 法已登记和正在进行的试验之概述，可查阅传染病数据观察站 COVID-19临床试验登记的动态系统性评议(6)和 世卫组织网站（https://www.covid-nma.com/dataviz/）。 尽管这些研究大多规模小，方法质量参差不齐，但许多大型国际平台试验（如康复、团结和发现）更能够 为许多潜在的治疗方案提供有力的证据(5)。这种试验还可以基于新的见解调整其设计、招募策略和干预措施 的选择，上文概述的不确定性就是例证。 9． 作者、贡献、鸣谢 世卫组织谨感谢所有参与人员齐心协力确保工作过程快速、高效、可信和透明，感谢神奇证据生态系统基 金会及其合作伙伴《英国医学杂志》提供了大量实物支助，以加拿大麦克马斯特大学研究人员的动态系统性评 议和网络分析为基础，编制并传播这一 COVID-19药物治疗动态指南。 世卫组织疗法指导委员会 委员会包括世卫组织总部各部门和各区域的代表，并已得到世卫组织国家准备部主任和世卫组织首席科学 家的批准。世卫组织秘书处定期召开会议，根据世卫组织快速审查小组的证据更新和其他证据来源，讨论何时 启动指南更新，并遴选指南制定小组成员参与编制动态指南。 Janet V Diaz（日内瓦突发卫生事件规划 COVID-19应对临床小组负责人）、John Appiah（世卫组织非洲区 域办事处病例管理负责人）、Lisa Askie（规范和标准质量保证司）、Silvia Bertagnolio（传染病和非传染病司 /COVID-19 应对临床小组）、Nedret Emiroglu（加强国家准备，突发卫生事件司）、John Grove（规范和标准 质量保证司）、Rok Ho Kim（规范和标准质量保证司）、Chiori Kodama（东地中海区域办事处病例管理负责 人）、Gary Kuniyoshi（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件规划）、Lorenzo Moja（卫生产品政策和 标准司）、Olufemi Oladapo（性健康和生殖健康与研究司）、Dina Pfeifer（世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生 事件规划）、Jacobus Preller（COVID-19 应对临床小组）、Pryanka Relan（综合卫生服务司/COVID-19 应对临 床小组）、Ludovic Reveiz（卫生行动证据和情报司，COVID-19 事件管理系统，泛美卫生组织）、Soumya Swaminathan（首席科学家办公室）、Pushpa Wijesinghe（东南亚区域办事处病例管理负责人）、Wilson Were （孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康和老龄化司）。支持项目官员：Jacqueline Lee Endt（突发卫生事件司卫 生保健准备股）。 世卫组织疗法指导委员会全面负责有关指导文件编制和指南制定小组召集的决策。 我们谨感谢指导文件支持协作委员会，该委员会协调世卫组织和神奇证据生态系统基金会，以使世卫组织 的指导文件得以迅速制定和传播：Thomas Agoritsas（神奇证据生态系统基金会，日内瓦大学医院）、Janet Diaz（世卫组织）、Fiona Godlee（《英国医学杂志》）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、Navjoyt Ladher（《英国医学杂志》）、François Lamontagne（加拿大谢布克大学）、Srinivas Murthy（加拿大英属哥伦 -40- 比亚大学）、Bram Rochwerg（加拿大麦克马斯特大学）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，奥斯 陆大学）。 指南制定小组 Wagdy Amin（埃及卫生与人口部）、Frederique Bausch（瑞士日内瓦大学医院）、Erlina Burhan（印度尼 西亚大学医学系肺部和呼吸内科感染科）、Maurizio Cecconi（意大利米兰人道研究医院）、Duncan Chanda（ 赞比亚卢萨卡大学教学医院成人传染病中心）、杜斌（北京协和医院）、Heike Geduld（南非斯泰伦博斯大学 急诊医学系）、Patrick Gee（美国患者小组成员）、Madiha Hashimi（巴基斯坦卡拉奇齐亚乌丁大学）、Manai Hela（突尼斯医疗急救服务）、Sushil Kumar Kabra（印度新德里全印卫生与公共卫生研究所）、Seema Kanda （加拿大安大略省患者小组成员）、Leticia Kawano-Dourado*（巴西圣保罗科拉索医院研究所）、Yae-Jean Kim（韩国首尔三星医学中心成均馆大学医学院）、Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科 和急诊医学系）、Arthur Kwizera（乌干达坎帕拉马凯雷雷健康科学学院）、Imelda Mahaka（津巴布韦哈拉雷 泛古陆患者小组成员）、Greta Mino（厄瓜多尔瓜亚基尔阿尔西瓦尔医院）、Emmanuel Nsutebu（阿布扎比谢 赫·沙克布医疗城）、Natalia Pshenichnaya（俄罗斯莫斯科保护消费者服务机构流行病学中央研究所）、Nida Qadir*（美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院肺部和危重症医学系）、Saniya Sabzwari（巴基斯坦卡拉奇 阿迦汗大学）、Rohit Sarin（印度新德里国家结核病和呼吸道疾病研究所）、Michael Sharland（伦敦圣乔治大 学医院国家医疗服务体系基金会信托基金）、沈银忠（中国上海复旦大学上海公共卫生临床中心）、Joao Paulo Souza（巴西圣保罗大学）、Shalini Sri Ranganathan（斯里兰卡科伦坡大学）、Miriam Stegemann¥（德国 柏林夏瑞蒂医科大学）、Sebastian Ugarte（智利圣地亚哥安德烈斯·贝略大学医学院因迪亚诊所）、Sridhar Venkatapuam（伦敦国王学院）、Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病系）、Dubula Vuyiseka（南非斯泰伦 博斯大学患者小组成员）、Ananda Wuewickrama（斯里兰卡卫生部）。 *未参加关于羟氯喹的讨论 ¥未参加关于瑞德西韦的讨论 方法负责人：Bram Rochwerg（麦克马斯特大学）、Reed Siemieniuk（麦克马斯特大学）。 临床负责人：Michael Jacobs（伦敦皇家免费国民保健服务基金会信托基金）。 方法资源专家：Arnav Agarwal（加拿大多伦多大学）、Thomas Agoritsas（瑞士日内瓦大学医院）、 Romina Brignardello-Peterson（加拿大麦克马斯特大学）、Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多大学健康网络）、Per Olav Vandvik（神奇证据生态系统基金会，挪威奥斯陆大 学）、曾力楠（中国成都四川大学华西第二医院，加拿大麦克马斯特大学）。 动态系统性评议/网络荟萃分析小组：Arnav Agarwal、Thomas Agoritsas、Jessica J Bartoszko（加拿大麦克 马斯特大学）、Romina Brignardello-Petersen、Derek K Chu（加拿大麦克马斯特大学）、Rachel Couban（加拿 大麦克马斯特大学）、Andrea Darzi（加拿大麦克马斯特大学）、Tahira Devji（加拿大麦克马斯特大学）、Bo Fang（中国重庆医科大学）、Carmen Fang（加拿大多伦多威廉·奥斯勒健康网络）、Signe Agnes Flottorp（挪威 奥斯陆大学卫生与社会研究所）、Farid Foroutan（加拿大麦克马斯特大学）、Long Ge（中国甘肃兰州大学公 共卫生学院）、Gordon H Guyatt、Mi Ah Han（韩国朝鲜大学医学院）、Diane Heels-Ansdell（加拿大麦克马斯 特大学）、Kimia Honarmand（加拿大伦敦韦士敦大学医学系）、Liangying Hou（中国甘肃兰州大学公共卫生 学院）、Xiaorong Hou（中国重庆医科大学）、Quazi Ibrahim（加拿大麦克马斯特大学）、Ariel Izcovich（阿根 -41- 廷布宜诺斯艾利斯阿勒曼医院）、Elena Kum（加拿大麦克马斯特大学）、Francois Lamontagne, Qin Liu（中国 重庆医科大学公共卫生管理学院）、Mark Loeb （加拿大麦克马斯特大学）、Maura Marcucci（加拿大麦克马 斯特大学）、Shelley L McLeod（加拿大多伦多西奈医院施瓦茨-雷斯曼急诊医学研究所）、Sharhzad Motaghi, （加拿大麦克马斯特大学）、Srinivas Murthy、Reem A Mustafa（加拿大麦克马斯特大学）、John D Neary（加 拿大麦克马斯特大学）、Hector Pardo-Hernandez （西班牙巴塞罗那圣保罗生物医学研究所伊比利亚美洲科克伦 中心[IIB Sant Pau]）、Anila Qasim（加拿大麦克马斯特大学）、Gabriel Rada（智利圣地亚哥 Epistemonikos基 金会）、Irbaz Bin Riaz（美国罗切斯特梅奥诊所血液学和肿瘤学）、Bram Rochwerg, Behnam Sadeghirad（加拿 大麦克马斯特大学）、Nigar Sekercioglu（加拿大麦克马斯特大学）、Lulu Sheng（中国重庆医科大学公共卫生 管理学院）、Reed AC Siemieniuk、Ashwini Sreekanta（加拿大麦克马斯特大学）、Charlotte Switzer（加拿大麦 克马斯特大学）、Britta Tendal（澳大利亚墨尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Lehana Thabane（加 拿大麦克马斯特大学）、George Tomlinson（加拿大多伦多的大学医疗网络医学系）、Tari Turner（澳大利亚墨 尔本蒙纳士大学公共卫生与预防医学学院）、Per Olav Vandvik, Robin WM Vernooij（荷兰乌得勒支大学医学中 心肾脏病与高血压科）、Andrés Viteri-García（智利圣地亚哥 Epistemonikos 基金会）、Ying Wang（加拿大麦 克马斯特大学）、Liang Yao（加拿大麦克马斯特大学）、Zhikang Ye（加拿大麦克马斯特大学）、Dena Zeraatkar（加拿大麦克马斯特大学）。 特别感谢 Andrew Owen（英国利物浦大学）通过建立一段时间预期血清浓度的模型对羟氯喹的亚组分析 所做的贡献。 特别感谢研究调查人员参加问答环节，并根据要求提供额外数据以加强分析： ACTT-1：John Biegel；Lori Dodd（美国贝塞斯达国家过敏和传染病研究所）。 团结：Richard Peto 爵士（牛津大学纳菲尔德人口健康系）；Ana Maria Henao Restrepo（世卫组织卫生应 急准备和反应）。 康复：Jonathan Emberson；Peter Horby（牛津大学）。 特别感谢外部审阅者提供真知灼见： Yaseen Arabi（沙特国王沙特·本·阿卜杜勒·阿齐兹国王健康科学大学）； Richard Kojan（国际医疗行动联盟）； Gabriel Alcoba, Francisco Bartolome, Marcio da Fonseca, Bhargavir Rao, Saschveen Singh, Armand Sprecher（无 国界医生组织）。 参考文献 1. Pan H, Peto R, Karim Q, Alejandria M, Henao-Restrepo AM, García C et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO SOLIDARITY trial results. MedRxiv. 2020. 2. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. 3. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (Update 2). BMJ. 2020;370:m2980. 4. WHO. WHO coronavirus disease (COVID-19) dashboard. Geneva: World Health Organization; 2020. -42- 5. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A. Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. BMJ. 2020;371:m3869. 6. Maguire BJ, Guérin PJ. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research 2020;5:60. 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 8. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo Y-S, Diaz J, Agarwal A et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 9. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A et al. Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest. 2013;144(2):381-389. 10. Qaseem A, Forland F, Macbeth F, Ollenschläger G, Phillips S, van der Wees P. Guidelines International Network: toward international standards for clinical practice guidelines. Ann Int Med. 2012;156(7):525-31. 11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. 13. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. 14. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013;66(7):726-35. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva: World Health Organization; 2020. 17. NIH. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health. 2020. 18. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, Leo Y-S, Appiah JA, Agoritsas T et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;370:m2924. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383;1813-1826. 20. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. 21. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. 22. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C. 23. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. 24. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 25. Villar J. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA- COVID19). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04325061 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061, accessed 15 December 2020). 26. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1307-1316. 27. Dequin P-F, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. 28. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe -43- COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(13):1317-1329. 29. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure (Steroids- SARI). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT04244591 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591, accessed 15 December 2020). 30. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. 31. WHO. Hospital care for adolescents and adults: guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Integrated Management of Adolescent and Adult Illness (IMAI). Geneva: World Health Organization; 2011. 32. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D’Aragon F et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420. 33. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta- analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E767. 34. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): dexamethasone – Q&A. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-dexamethasone, accessed 15 December 2020).