Traitements contre la COVID-19 ORIENTATIONS ÉVOLUTIVES 13 JANVIER 2023 WHO/2019-nCoV/therapeutics/2023.1 © Organisation mondiale de la Santé 2023 Certains droits réservés. La présente publication est disponible sous la licence Creative Commons Attribution – Pas d’utilisation commerciale – Partage dans les mêmes conditions 3.0 IGO (CC BY-NC-SA 3.0 IGO ; https://creativecommons.org/licenses/by-nc- sa/3.0/igo/deed.fr). Aux termes de cette licence, vous pouvez copier, distribuer et adapter l’œuvre à des fins non commerciales, pour autant que l’œuvre soit citée de manière appropriée, comme il est indiqué ci-dessous. Quelle que soit votre utilisation de ce document, rien ne doit suggérer que l’OMS approuve une quelconque organisation, des produits ou des services particuliers. Il vous est interdit d’utiliser le logo de l’OMS. Si vous adaptez cette œuvre, vous êtes tenu de diffuser toute nouvelle œuvre sous la même licence Creative Commons ou sous une licence équivalente. 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Abréviations .............................................................................................................................................................................. 6 3. Introduction .............................................................................................................................................................................. 8 4. Pourquoi cette mise à jour et quelles sont les évolutions à venir ? ........................................................................................ 9 5. Comprendre les définitions du degré de gravité de l’OMS et les appliquer ......................................................................... 10 6. Recommandations relatives aux traitements ....................................................................................................................... 11 6.1 Vue d’ensemble des médicaments, recommandations et principaux points à prendre en compte lors de leur mise en œuvre ......................................................................................................................................................................... 11 6.2 Nirmatrelvir-ritonavir (mis à jour le 13 janvier 2023) ..................................................................................................... 13 6.2.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 26 6.3 Remdésivir (mis à jour le 16 septembre 2022) ............................................................................................................... 27 6.3.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 43 6.4 Inhibiteurs de Janus kinases (mis à jour le 16 septembre 2022) ................................................................................... 44 6.4.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 54 6.5 Sotrovimab (mis à jour le 13 janvier 2023) ..................................................................................................................... 55 6.5.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 56 6.6 Casirivimab-imdévimab (mis à jour le 13 janvier 2023) ................................................................................................. 58 6.6.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 60 6.7 Fluvoxamine (publié le 14 juillet 2022) .......................................................................................................................... 61 6.7.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 67 6.8 Colchicine (publié le 14 juillet 2022) .............................................................................................................................. 68 6.8.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 71 6.9 Molnupiravir (publié le 3 mars 2022) .............................................................................................................................. 72 6.9.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 77 6.10 Plasma de convalescent (publié le 7 décembre 2021)................................................................................................... 80 6.10.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 87 6.11 Antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (publié le 6 juillet 2021) .................................................................... 89 6.11.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................... 98 6.12 Ivermectine (publié le 31 mars 2021) ............................................................................................................................. 99 6.12.1 Mécanisme d’action ............................................................................................................................................. 104 6.13 Hydroxychloroquine (publié le 17 décembre 2020)..................................................................................................... 105 6.14 Lopinavir-ritonavir (publié le 17 décembre 2020) ....................................................................................................... 110 6.15 Administration de corticostéroïdes systémiques (publié le 2 septembre 2020) ........................................................ 114 7. Méthodes : comment ces orientations ont-elles été élaborées ? ........................................................................................ 124 8. Comment utiliser ces orientations ? .................................................................................................................................... 128 9. Incertitudes, nouvelles données probantes et recherches futures .................................................................................... 130 10. Auteurs, contributions et remerciements ............................................................................................................................ 134 Références bibliographiques ..................................................................................................................................................... 141 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 4 / 147 1. Résumé des orientations Question clinique : quel rôle les médicaments jouent-ils dans le traitement des patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ? Contexte : la base de données probantes sur les traitements contre la COVID-19 évolue et de nombreux essais contrôlés randomisés (ECR) se sont achevés récemment ; d’autres sont en cours. Les variants et sous-variants émergents du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) (tels qu’Omicron) font également évoluer la place des traitements. La force et la valence des recommandations restent inchangées dans cette mise à jour. Celle-ci porte sur l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir, désormais envisageable pour traiter les femmes enceintes ou qui allaitent atteintes d’une forme bénigne de la COVID-19. Elle apporte en outre des données probantes supplémentaires à l’appui de la recommandation forte contre l’utilisation des anticorps monoclonaux sotrovimab et casirivimab-imdévimab, leur activité de neutralisation montrant une baisse in vitro. Précédentes recommandations non modifiées : Recommandé chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 : • une recommandation forte pour l’administration de corticostéroïdes systémiques ; • une recommandation forte pour l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6) (tocilizumab ou sarilumab) ; • une recommandation forte en faveur de l’inhibiteur de Janus kinases (JAK) baricitinib ; • les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) et l’inhibiteur de JAK baricitinib peuvent désormais être utilisés de manière concomitante en complément des corticostéroïdes chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 ; • une recommandation conditionnelle pour le remdésivir chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19. Recommandé chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation : • une recommandation forte pour l’administration de nirmatrelvir-ritonavir ; également envisageable chez les femmes enceintes ou qui allaitent (mise à jour du 13 janvier 2023 reposant sur de nouvelles données probantes ; aucune modification de la force ou de la valence de la recommandation) ; • une recommandation conditionnelle pour l’administration de molnupiravir ; • une recommandation conditionnelle pour l’administration de remdésivir. Déconseillé chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 : • une recommandation conditionnelle contre l’administration de corticostéroïdes systémiques ; • une recommandation forte contre l’administration de plasma de convalescent ; • une recommandation contre l’administration de fluvoxamine, sauf si cette administration est effectuée dans le cadre d’un essai clinique ; • une recommandation forte contre l’administration de colchicine. Déconseillé chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 à faible risque d’hospitalisation : • une recommandation conditionnelle contre l’administration de nirmatrelvir-ritonavir. Déconseillé chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 : • une recommandation contre l’administration de plasma de convalescent, sauf si elle est effectuée dans le cadre d’un essai clinique ; • une recommandation conditionnelle contre l’administration des inhibiteurs de JAK ruxolitinib et tofacitinib. • une recommandation conditionnelle contre l’administration de remdésivir chez les patients atteints d’une forme critique de la COVID-19. Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 5 / 147 Déconseillé, quelle que soit la gravité de la COVID-19 : • des recommandations fortes contre l’administration de sotrovimab et de casirivimab-imdévimab ; • une recommandation forte contre l’administration d’hydroxychloroquine ; • une recommandation forte contre l’administration de lopinavir-ritonavir ; • une recommandation contre l’administration d’ivermectine, sauf si cette administration est effectuée dans le cadre d’un essai clinique. À propos de ces orientations : les présentes orientations évolutives de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) incorporent de nouvelles données probantes pour actualiser de manière dynamique les recommandations en matière de traitements contre la COVID-19. Le GDG évalue un médicament dès lors que l’OMS estime que les éléments d’appréciation sont suffisants pour formuler une recommandation. Bien que le GDG adopte le point de vue du patient lorsqu’il élabore des recommandations, il prend également en considération les implications sur le plan des ressources, l’acceptabilité, la faisabilité, l’équité et les droits humains. Les présentes orientations sont élaborées en conformité avec des normes et des méthodes permettant d’en garantir la fiabilité. Elles sont étayées par des méta-analyses en réseau évolutives [1][2][3]. Mises à jour et accès : il s’agit de la 13e version (12e mise à jour) des orientations évolutives. Elle remplace les versions précédentes, la dernière version publiée datant du 16 septembre 2022. Les présentes orientations et leurs versions précédentes sont disponibles sur le site Web de l’OMS [4], le BMJ [5] et MAGICapp (en ligne, mais également au format PDF pour les lecteurs disposant d’un accès limité à l’Internet). Les orientations évolutives sont rédigées, diffusées et actualisées sur une plateforme en ligne (MAGICapp) dans un format convivial et une structure facile à suivre qui permet la mise à jour dynamique des données probantes et des recommandations, en mettant l’accent sur les faits nouveaux tout en conservant les recommandations existantes actualisées. Ce format devrait en outre faciliter l’adaptation des orientations, pratique fortement encouragée par l’OMS afin de replacer les recommandations dans le contexte du système de santé pour optimiser leur effet au niveau national. Ces orientations évolutives de l’OMS relatives aux traitements contre la COVID-19 sont liées aux lignes directrices plus complètes concernant la prise en charge clinique de la COVID-19 [6]. Le site Web de l’OMS [7] et le BMJ [8] publient en outre des lignes directrices distinctes, étayées par une méta-analyse en réseau évolutive [9], relatives à l’utilisation des médicaments pour prévenir (plutôt que traiter) la COVID-19. Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6 / 147 2. Abréviations ARN acide ribonucléique CE concentration efficace Cmax concentration maximale COVID-19 maladie à coronavirus 2019 CV% coefficient de variation DFGe débit de filtration glomérulaire estimé DM différence moyenne ECA2 enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ECR essai contrôlé randomisé EIG événement indésirable grave FDA Administration des États-Unis chargée des aliments et des médicaments (Food and Drug Administration) GDG groupe d’élaboration des lignes directrices GRADE Classification de l’analyse, de l’élaboration et de l’évaluation des recommandations (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) IC intervalle de confiance IFN-γ interféron gamma IL-6 interleukine 6 IM intramusculaire IV intraveineux/se JAK Janus kinases MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation MAP méta-analyse prospective NHC ß-D-N4-hydroxycytidine OAT3 protéine de transport des anions organiques 3 OMS Organisation mondiale de la Santé ONU Organisation des Nations Unies OR odds ratio PICO population, intervention, comparaison, résultat PRFI pays à revenu faible ou intermédiaire RdRp ARN polymérase ARN-dépendante RR risque relatif / rapport de risques SAGE Groupe stratégique consultatif d’experts SARS-CoV coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère SDRA syndrome de détresse respiratoire aiguë TAAN test d’amplification des acides nucléiques Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 7 / 147 TACO surcharge circulatoire associée à la transfusion TDR-Ag test de diagnostic rapide antigénique TNFb facteur de nécrose tumorale bêta TRALI œdème pulmonaire lésionnel aigu post-transfusionnel TYK2 tyrosine kinase 2 USI unité de soins intensifs VIH virus de l’immunodéficience humaine 8 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 3. Introduction Info-capsule Plus de 642 millions de cas confirmés de COVID-19 avaient été comptabilisés en décembre 2022 [10]. La pandémie a fait jusqu’à présent environ 6,62 millions de morts [10]. Dans plusieurs pays à revenu élevé, la vaccination a un impact notable sur les hospitalisations et les décès, mais le manque d’accès aux vaccins contre la COVID-19 à l’échelle mondiale signifie que de nombreuses populations restent vulnérables [10][11]. Même chez les personnes vaccinées, la durée de protection et le degré d’efficacité des vaccins actuels – comme l’efficacité des traitements existants de la COVID-19 – contre les variants et sous-variants émergents du SARS-CoV-2 restent incertains. Dans l’ensemble, des traitements plus efficaces contre la COVID-19 sont encore nécessaires. La pandémie de COVID-19 – et l’explosion tant de la recherche que des informations fausses – a mis en évidence la nécessité de disposer d’orientations évolutives fiables, accessibles et régulièrement mises à jour qui permettent de mettre en contexte les nouveaux résultats et de formuler des recommandations claires pour la pratique clinique [12]. Ces orientations évolutives s’appuient sur les nouvelles données des essais contrôlés randomisés sur les traitements médicamenteux existants et nouveaux contre la COVID-19. Plus de 5000 essais portant sur les interventions contre la COVID-19 ont été enregistrés et sont en cours de réalisation ou ont été terminés (voir les nouvelles données probantes dans la section 9) [13]. Parmi ceux-ci figurent de vastes essais de plateforme menés à l’échelle nationale et internationale (p. ex., ACCT, RECOVERY, SOLIDARITY [OMS], REMAP-CAP et ACTIV), qui portent sur un très grand nombre de patients dans de nombreux pays, selon une approche pragmatique et adaptative [14][15][16][17]. Une vue d’ensemble des essais enregistrés est disponible auprès de l’Observatoire des données sur les maladies infectieuses, dans le registre des revues systématiques évolutives des essais cliniques sur la COVID-19 [13], et sur le site Web de l’OMS. Plusieurs méta-analyses en réseau évolutives exploitées pour rédiger les présentes orientations tiennent compte de données d’essai récentes et permettent une analyse comparative de l’efficacité de divers traitements contre la COVID-19. Pour guider ces orientations évolutives, nous nous sommes également appuyés sur des données pertinentes supplémentaires sur l’innocuité, le pronostic et les valeurs et préférences des patients en rapport avec les traitements contre la COVID-19. Une revue systématique évolutive de 232 modèles de prédiction du risque chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 a permis d’identifier deux outils de prédiction prometteurs susceptibles de servir de base aux recommandations. Il s’agit du modèle de diagnostic Jehi et du modèle de mortalité 4C (voir la section 6.1 pour plus d’informations) [18]. 9 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 4. Pourquoi cette mise à jour et quelles sont les évolutions à venir ? Cette 13e version des orientations évolutives de l’OMS a été suscitée par : • La mise à disposition de données concernant les réactions indésirables graves liées au nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes ou qui allaitent ; • La mise à disposition de données probantes supplémentaires d’expériences in vitro de qualité évaluant l’activité de neutralisation des anticorps monoclonaux sotrovimab et casirivimab-imdévimab sur les variants Omicron en circulation. La Figure 1 répertorie d’autres traitements en cours d’évaluation pris en compte dans ces orientations évolutives de l’OMS, également présentés sur le portail de l’OMS [4]. Chaque point représente une période d’une semaine. Afin de décider des traitements à inclure, l’OMS tient compte de plusieurs facteurs, notamment la quantité de données disponibles pour éclairer les recommandations, et formule un avis sur la nécessité éventuelle d’éléments d’appréciation supplémentaires et sur les délais dans lesquels ils peuvent être attendus. L’OMS dispose d’un comité d’orientation permanent (voir section 10) qui évalue les possibilités de nouvelles recommandations médicamenteuses et actualise les recommandations existantes. Fig. 1. Traitements contre la COVID-19 en cours d’évaluation au 13 janvier 2023 HÉPARINE OCTOBRE 2022SEPTEMBRE 2022AOÛT 2022 NOVEMBRE 2022 DÉCEMBRE 2022 JANVIER 2023 MOLNUPIRAVIR 10 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 5. Comprendre les définitions du degré de gravité de l’OMS et les appliquer Info-capsule Les présentes orientations s’appliquent à tous les patients atteints de la COVID-19. Les recommandations peuvent varier selon la gravité de la COVID-19, définie d’après les critères de gravité de l’OMS (voir ci-dessous) [6]. Ces définitions ne prennent pas en compte l’accès aux soins de santé pour définir les sous-groupes de patients. Définitions du degré de gravité de la COVID-19 selon l’OMS • Forme critique de la COVID-19 : définie par les critères du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), un état septique, un choc septique ou d’autres problèmes de santé nécessitant normalement des soins vitaux, comme la mise sous ventilation mécanique (invasive ou non) ou l’administration de vasopresseurs. • Forme grave de la COVID-19 : définie par n’importe laquelle des catégories suivantes : • saturation en oxygène <90 % en air ambiant ; • signes de pneumonie ; • signes de détresse respiratoire sévère (chez l’adulte, utilisation des muscles accessoires, incapacité à former une phrase complète, fréquence respiratoire >30 respirations par minute et, chez l’enfant, tirage thoracique très important, geignement expiratoire, cyanose centrale ou tout autre signe général inquiétant, notamment incapacité de téter ou de boire, léthargie, convulsions ou baisse du niveau de conscience). • Forme bénigne de la COVID-19 : définie comme l’absence de tout signe de forme grave ou critique de la COVID-19. Avertissement : le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a observé que le seuil de saturation en oxygène de 90 %, établi pour définir une forme grave de la COVID-19, est arbitraire et doit être interprété avec précaution pour définir le degré de gravité de la maladie. Par exemple, les cliniciens doivent s’en remettre à leur jugement pour déterminer si une saturation en oxygène basse est un signe de gravité ou une caractéristique normale pour un patient atteint d’une maladie pulmonaire chronique. De même, les cliniciens peuvent interpréter une saturation comprise entre 90 % et 94 % en air ambiant comme anormale chez le patient dont les poumons sont normaux et comme un signe précoce de gravité chez un patient dont l’état clinique se dégrade. De manière générale, en cas de doute, le GDG suggère d’appliquer le principe de précaution en considérant qu’il s’agit d’une forme grave de la maladie. L’infographie illustre ces trois formes de gravité de la COVID-19 et les caractéristiques essentielles à prendre en compte dans la pratique. Population Formes de gravité de la maladie Grave Critique Nécessité d’un traitement de maintien en vie Syndrome de détresse respiratoire aiguë État septique Choc septique Absence de signes graves ou critiques Cette recommandation ne s’applique qu’aux personnes présentant les caractéristiques suivantes : Cas confirmés de COVID-19 Saturation en oxygène <90 % en air ambiant Signes de pneumonie Signes de détresse respiratoire sévère Bénigne Infographie coproduite par la revue BMJ et la fondation MAGIC. Conception : Will Stahl-Timmins (voir les recommandations rapides de la revue BMJ). 11 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6. Recommandations relatives aux traitements 6.1 Vue d’ensemble des médicaments, recommandations et principaux points à prendre en compte lors de leur mise en œuvre Info-capsule Mise à jour L’infographie présente une synthèse des recommandations de l’OMS et les critères de gravité de l’OMS correspondants. Lors de la mise en œuvre des recommandations, les cliniciens doivent également tenir compte des points suivants : Critères de choix entre les traitements Diverses options thérapeutiques sont offertes aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 et aux patients qui présentent une forme grave ou critique de la maladie. Le traitement dépendra de l’offre en médicaments, des modes d’administration (par exemple, voie parentérale uniquement pour le remdésivir et les anticorps monoclonaux), des médicaments administrés de manière concomitante, de la durée du traitement et du temps écoulé entre l’apparition des symptômes et le début du traitement. Certains traitements peuvent être associés (notamment en cas de forme grave ou critique de la COVID-19) alors que d’autres sont proposés comme autant de possibilités différentes. Les associations de traitements recommandées reposent sur des comparaisons directes lors d’essais cliniques ayant apporté la preuve d’un effet bénéfique supplémentaire, par exemple l’ajout de l’inhibiteur de Janus kinases (JAK) baricitinib aux antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6) et aux corticostéroïdes systémiques chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19. Lorsqu’aucune comparaison directe des différents traitements n’a été réalisée dans le cadre d’essais cliniques, des comparaisons indirectes issues de la méta-analyse en réseau évolutive ont servi de base au choix du médicament à privilégier par rapport à un autre dont le mécanisme d’action est similaire (voir la méthodologie dans la section 7). Pour présenter les effets bénéfiques et néfastes des autres traitements possibles, nous fournissons un outil d’aide à la décision interactif également utilisable pour la prise de décision en commun concernant les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation. Critères d’identification des patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation Plusieurs médicaments recommandés concernent uniquement les patients les plus à risque d’hospitalisation, car l’effet bénéfique serait négligeable (en termes absolus) si toutes les personnes atteintes d’une forme bénigne de la COVID-19 recevaient le traitement. Le groupe a identifié un risque d’hospitalisation pour COVID-19 inférieur à 10 % comme le seuil à partir duquel la plupart des patients atteints d’une forme bénigne de la maladie souhaiteraient recevoir le traitement (voir section 7). Une identification fiable des personnes les plus à risque est difficile en raison du contexte mondial tributaire de l’évolution du virus et des modalités de vaccination contre la COVID-19. Il est donc important de valider les modèles en tenant compte du contexte local. Une revue systématique évolutive de 232 modèles de prédiction du risque de COVID-19 avait identifié deux outils de prédiction prometteurs [18] avant que le variant Omicron ne circule. Ces outils s’accordent sur les caractéristiques habituellement retenues pour les personnes les plus à risque : personnes âgées, immunodéprimées et/ou atteintes de maladies chroniques, l’absence de vaccination contre la COVID-19 constituant un facteur de risque supplémentaire à prendre en compte. 12 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Info-capsule Population Grave Critique Nécessité d’un traitement de maintien en vie Syndrome de détresse respiratoire aiguë État septique Choc septique Cette recommandation ne s’applique qu’aux personnes présentant les caractéristiques suivantes : Formes de gravité de la maladie Bénigne Absence de signes graves ou critiquesCasconfirmés de COVID-19 Saturation en oxygène <90 % en air ambiant Signes de pneumonie Signes de détresse respiratoire sévère Interventions Recommandations fortes: administration recommandée Recommandationsfaibles ou conditionnelles: administration recommandée Recommandations faiblesou conditionnelles: administration déconseillée Recommandations fortes: administration déconseillée Plasma de convalescent Nirmatrelvir Corticostéroïdes Antagonistesdes récepteurs de l’IL-6 Baricitinib Des stratégies d’atténuation des risques visant à limiter les effets néfastes potentiels doivent être mises en œuvre Ruxolitinibet tofacitinib À n’envisager que si ni le baricitinib ni un antagoniste des récepteurs de l’IL-6 n’est disponible Corticostéroïdes Ivermectine Remdésivir Utiliser l’outil de comparaison interactif pour compareret choisir des traitements MATCH-IT i Pour les patients les plus à risque d’admission à l’hôpital i Uniquement dans i un cadre de recherche Uniquement dansun i cadre de recherche Plasma de convalescent Colchicine i Fluvoxamine Uniquement dans un cadre de recherche MISE À JOUR Remdésivir Les trois peuvent être associés Remdésivir MISE À JOUR Les femmes enceintes ou qui allaitent peuvent désormais recevoir du nirmatrelvir et du ritonavir après une prise de décision partagée Hydroxychloroquine Lopinavir-ritonavir De nouvelles données probantes ont montré que la neutralisation in vitro des variants et sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation est diminuée. Sotrovimab Casirivimabet imdévimab 13 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.2 Nirmatrelvir-ritonavir (mis à jour le 13 janvier 2023) Info-capsule Une recommandation forte initiale sur le nirmatrelvir-ritonavir chez les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation et une recommandation conditionnelle contre son administration aux patients à faible risque d’hospitalisation ont été publiées le 22 avril 2022 en tant que dixième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Cette recommandation reposait sur les données de deux essais contrôlés randomisés (ECR) alors disponibles [1]. La possibilité d’appliquer ces recommandations aux enfants ainsi qu’aux femmes allaitantes ou enceintes était incertaine, les ECR ayant été menés auprès d’une population adulte n’incluant aucune femme enceinte. Dans cette 13e version, la recommandation a été mise à jour concernant l’administration de nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes ou qui allaitent atteintes d’une forme bénigne de la maladie, en tenant compte de données issues principalement de la base de données mondiale des rapports individuels de pharmacovigilance (VigiBase) de l’OMS | du Centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale (UMC). Bien qu’aucun événement indésirable grave lié à l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes ou qui allaitent n’ait été signalé – que ces événements touchent la mère ou l’enfant, des incertitudes persistaient quant à la population totale sur laquelle repose cette estimation d’absence d’effets indésirables. Par conséquent, compte tenu des effets bénéfiques probables et de l’incertitude résiduelle concernant les effets indésirables, la recommandation a été mise à jour pour exprimer l’avis du groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) : l’utilisation ou non du nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes ou qui allaitent atteintes d’une forme bénigne de la COVID-19 doit reposer sur une prise de décision partagée du prestataire de santé et de la mère, celle-ci ayant reçu toutes les informations pertinentes concernant ce traitement. Pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation Recommandation forte : administration recommandée Nous recommandons le traitement par le nirmatrelvir-ritonavir (recommandation forte : administration recommandée). • Voir les modalités d’identification des patients les plus à risque dans la section 6.1. • Plusieurs options thérapeutiques sont disponibles : voir l’outil d’aide à la décision qui présente les effets bénéfiques et néfastes du nirmatrelvir-ritonavir, du molnupiravir et du remdésivir. • Le GDG a conclu que le nirmatrelvir-ritonavir représente une option à privilégier, car elle pourrait prévenir plus efficacement l’hospitalisation que les autres traitements, présente moins d’effets néfastes préoccupants que le molnupiravir, et est plus facile à administrer que le remdésivir et les anticorps, qui imposent d’utiliser la voie intraveineuse. • Les cliniciens doivent passer en revue tous les médicaments et ne pas envisager le traitement par nirmatrelvir- ritonavir chez les patients susceptibles de présenter des interactions médicamenteuses dangereuses (remarque : de nombreux médicaments interagissent avec le nirmatrelvir-ritonavir). • L’administration du nirmatrelvir-ritonavir aux femmes enceintes ou qui allaitent doit reposer sur une prise de décision commune, pleinement éclairée, compte tenu des effets bénéfiques possibles et de l’incertitude résiduelle concernant les effets indésirables éventuels. • Le nirmatrelvir-ritonavir doit être administré le plus tôt possible après le début des symptômes, dans l’idéal dans les cinq jours. Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : trois récapitulatifs des questions pratiques abordent des considérations supplémentaires (Nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19, Administration of Nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19, Safety and monitoring for patients receiving Nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19). Voici un résumé succinct des principaux points : • La posologie recommandée de nirmatrelvir-ritonavir est de 300 mg (deux comprimés de 150 mg) de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours, conformément au schéma thérapeutique évalué dans les essais de grande ampleur sur lesquels repose la recommandation. 14 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) • En cas d’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire de 30-59 ml/min), la dose doit être réduite à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours. • L’administration doit avoir lieu le plus tôt possible au cours de la maladie. Dans les études incluses, le nirmatrelvir- ritonavir a été administré dans les cinq jours qui ont suivi l’apparition de la maladie. Les cliniciens doivent examiner attentivement le risque d’interactions médicamenteuses chaque fois qu’un traitement par nirmatrelvir-ritonavir est envisagé. Le vérificateur d’interactions médicamenteuses de Liverpool pour la COVID-19 peut être utile à cette fin [19]. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients les plus à risque chez lesquels le nirmatrelvir-ritonavir est susceptible d’entraîner une réduction substantielle de l’hospitalisation, les effets bénéfiques l’emportent nettement sur les effets néfastes et justifient donc la recommandation forte en faveur du traitement. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le nirmatrelvir-ritonavir réduit vraisemblablement le taux d’admission à l’hôpital (fiabilité modérée). Il pourrait n’avoir que peu, voire pas d’impact sur le taux de mortalité (fiabilité faible). Aucune donnée sur la durée des symptômes ou le recours à la ventilation mécanique n’est disponible. Le traitement n’augmente pas le risque d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux (fiabilité élevée), bien que les cas de diarrhée et de dysgueusie (perte du goût) aient été plus fréquents avec le nirmatrelvir-ritonavir qu’avec le placebo. Le GDG a reconnu que les données relatives à l’apparition de résistances étaient nettement insuffisantes et qu’un nombre bien plus élevé de données étaient nécessaires pour orienter la recommandation. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes sur le nirmatrelvir-ritonavir repose sur deux essais (EPIC-SR et EPIC-HR) incluant 3100 participants qui ont été pris en compte dans la méta-analyse en réseau évolutive [1][20][21]. La fiabilité des données probantes a été jugée modérée pour la baisse du taux d’hospitalisation (évaluation revue à la baisse en raison de préoccupations quant aux imprécisions et du risque de biais), faible pour le taux de mortalité (évaluation revue à la baisse en raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des informations) et élevée pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Nous n’avons pas évalué la fiabilité des données probantes concernant la diarrhée et la dysgueusie. Le caractère indirect des données est lié essentiellement au faible nombre d’outils de prédiction mis au point de façon empirique qui sont disponibles pour établir le risque d’hospitalisation des patients, justifiant la diminution du degré de fiabilité des données probantes par le GDG [22]. Valeurs et préférences Conformément aux valeurs et préférences convenues (voir section 7), le GDG a déduit que la quasi-totalité des patients bien informés à très haut risque d’hospitalisation choisirait de recevoir le nirmatrelvir-ritonavir. Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le nirmatrelvir-ritonavir ne sera probablement pas disponible pour toutes les personnes qui, si elles en avaient la possibilité, choisiraient de le recevoir. Cela conforte l’idée que le nirmatrelvir-ritonavir doit être réservé aux patients à très haut risque. Les difficultés d’accès peuvent être considérables dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI) en raison des problèmes de coût et d’offre. Les personnes désavantagées sur le plan socio-économique ont souvent un accès limité aux services, y compris aux tests de diagnostic et aux traitements, dans les cinq jours qui suivent l’apparition des symptômes, d’où un moindre accès aux interventions. Par conséquent, les inégalités en matière de santé pourraient être exacerbées par l’administration de l’intervention aux patients à très haut risque. Il est important que les pays intègrent le parcours de soins clinique COVID-19 dans les structures du système de santé susceptibles de fournir des soins aux patients atteints d’une 15 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) forme bénigne de la COVID-19 (à savoir, structures de soins primaires et de soins communautaires). Les recommandations devraient inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès mondial à l’intervention. Afin de favoriser l’accès au traitement, l’OMS a préqualifié des formulations génériques du molnupiravir et une formulation générique du nirmatrelvir-ritonavir. Des indications supplémentaires sont également en cours d’évaluation pour ces deux produits. Des partenaires de l’Organisation des Nations Unies (ONU) achètent ces produits et les mettent à disposition des PRFI. L’OMS et les partenaires de l’ONU fournissent un appui aux mécanismes d’allocation et d’achat nationaux pour garantir que ces médicaments sont disponibles et intégrés dans les chaînes d’approvisionnement nationales. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. Accès aux produits de diagnostic du SARS-CoV-2 : cette recommandation indiquant que le traitement par nirmatrelvir- ritonavir doit dans l’idéal être administré dans les cinq jours qui suivent l’apparition des symptômes, un meilleur accès aux tests de diagnostic et leur utilisation adéquate sont essentiels à sa mise en œuvre. Des tests de diagnostic du SARS-CoV-2 doivent donc être disponibles et utilisés pour améliorer l’accès aux médicaments, en particulier les médicaments ciblant les phases précoces de la maladie. Une utilisation appropriée des tests de diagnostic rapide, tels que les tests de détection antigénique, peut favoriser un diagnostic précoce dans les structures de soins de santé communautaires et primaires. Les systèmes de santé doivent néanmoins acquérir une expertise pour le choix et la mise en œuvre de tests rapides, en optant pour ceux qui conviennent le mieux à leur structure. Justification Des données modérément fiables montrant une réduction importante du risque relatif d’hospitalisation et des données très fiables concernant l’absence d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux ont motivé la forte recommandation chez les personnes à très haut risque d’hospitalisation. Ces personnes sont en effet susceptibles d’obtenir une réduction importante du risque absolu d’hospitalisation par comparaison à celles qui ne reçoivent pas le nirmatrelvir- ritonavir. Autres traitements possibles ou polythérapie Le GDG avait précédemment formulé une recommandation conditionnelle concernant le molnupiravir (voir section 6.9) et le remdésivir (voir section 6.3) dans la population atteinte d’une forme bénigne de la maladie la plus à risque. Les comparaisons indirectes avec le molnupiravir réalisées chez les patients à très haut risque et les plus à risque ont montré que le nirmatrelvir- ritonavir pourrait réduire le taux d’hospitalisation (fiabilité faible) ; cependant, peu de différence voire aucune n’a été constatée lors des comparaisons avec le remdésivir (fiabilité faible). En l’absence de comparaisons directes et compte tenu de la fiabilité faible des comparaisons indirectes, le GDG a décidé de ne pas formuler de recommandations de nature comparative, mais a simplement souligné que le nirmatrelvir-ritonavir pourrait s’avérer supérieur étant donné son efficacité par rapport à la norme de soins (fiabilité modérée) et que, en définitive, le choix du traitement pouvait reposer sur des questions pratiques, telles que la facilité d’administration et le descriptif des risques. Il n’existe aucune donnée concernant l’association de traitements antiviraux ; le GDG a donc déconseillé cette pratique. Applicabilité La grossesse représentant un facteur de risque d’évolution vers une forme grave ou critique de la maladie chez les personnes atteintes d’une forme bénigne de la COVID-19, les femmes enceintes pourraient envisager de prendre des médicaments qui limitent le risque d’aggravation [6]. Le nirmatrelvir-ritonavir, l’association à dose fixe la plus fortement recommandée par l’OMS chez les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie les plus à risque d’hospitalisation, constitue une option thérapeutique parmi d’autres. Néanmoins, comme pour tout médicament n’ayant pas fait l’objet de tests formels chez la femme enceinte, des préoccupations concernant les effets indésirables chez la mère et le fœtus surgissent immédiatement lorsqu’un traitement par nirmatrelvir-ritonavir est envisagé. Les données de la base VigiBase de l’OMS, un recueil très complet des déclarations n’ayant pas fait l’objet de publications concernant les réactions indésirables possibles aux médicaments – ici, le nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes – peuvent apporter des réponses concernant les réactions indésirables. À ce jour, aucun lien n’a été établi entre l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir chez la femme enceinte ou qui allaite et la survenue de réactions indésirables graves chez la mère ou l’enfant. Cela n’est qu’en partie rassurant, car nous ne connaissons pas avec certitude la population totale sur laquelle repose cette estimation d’absence d’effets indésirables. Si le nombre de femmes exposées au traitement est important, l’absence d’effets indésirables signalés constitue une solide garantie ; cela n’est plus réellement le cas si ce nombre est faible. Nous n’avons aucune certitude quant à la population totale concernée. Lorsqu’il a rédigé ses recommandations sur l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir pendant la grossesse, le GDG a tenu compte des effets bénéfiques probables (rien ne laisse penser que le médicament sera moins efficace chez la femme eenceinte que 16 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) dans le reste de la population) et de l’incertitude concernant les effets indésirables. Le GDG estime que l’utilisation ou non du nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes ou qui allaitent atteintes d’une forme bénigne de la COVID-19 doit reposer sur une prise de décision partagée du prestataire de santé et de la mère, celle-ci ayant reçu toutes les informations pertinentes concernant ce traitement. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : nirmatrelvir-ritonavir Comparaison : pas de nirmatrelvir-ritonavir Résumé La méta-analyse en réseau évolutive du nirmatrelvir-ritonavir repose sur deux ECR (EPIC-SR et EPIC-HR) menés auprès de 3100 patients ambulatoires atteints d’une forme bénigne de la maladie. Les deux ECR étaient enregistrés ; un avait été publié dans une revue à comité de lecture [21]. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du nirmatrelvir-ritonavir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. Les analyses en sous-groupes planifiées ont été limitées par la quantité de données disponibles, mais n’ont mis en évidence aucun effet de sous-groupe crédible pour le statut sérologique et l’âge (aucun enfant n’a été recruté). Aucun des patients n’étant vacciné, tous les patients ayant été randomisés dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes et aucune intervention thérapeutique n’ayant été administrée de manière concomitante, les analyses en sous-groupes correspondantes n’ont pas pu être réalisées. Nouvelles données probantes pour les femmes enceintes et qui allaitent En septembre 2022, l’équipe Pharmacovigilance de l’OMS a effectué une recherche dans la base de données VigiBase | UMC de l’OMS pour en extraire les rapports individuels de pharmacovigilance sur le nirmatrelvir-ritonavir. Cette base de données doit permettre l’identification la plus rapide possible des signes précoces de problèmes de sécurité encore inconnus liés aux médicaments. La base VigiBase contient plus de 32 millions de rapports anonymisés de suspicions d’événements indésirables liés aux médicaments et aux vaccins. Les rapports individuels de pharmacovigilance extraits provenaient uniquement des États-Unis. Un cas d’avortement spontané a été identifié. Cependant, aucun lien de causalité démontrant que le nirmatrelvir-ritonavir avait provoqué cet événement n’avait été établi et des informations importantes manquaient. Quatre rapports individuels de pharmacovigilance ont mis en évidence des troubles de la lactation, ce qui justifierait un suivi pour déterminer s’il s’agit ou non d’un signal. Les autres sources d’information exploitées étaient PubMed et le Système d’alerte rapide. Ce dernier est une plateforme utilisée par l’équipe Pharmacovigilance de l’OMS qui tire parti de l’apprentissage automatique et de l’intelligence artificielle pour améliorer la préparation aux problèmes de sécurité et les fonctions de détection des signaux. Malgré le bruit généré par ce système, il permet d’identifier des événements indésirables après confirmation. Les articles identifiés portant sur le vécu des femmes enceintes ou qui allaitent utilisant le nirmatrelvir-ritonavir présentaient des résultats équilibrés et ne permettent pas de tirer des conclusions sur l’existence d’un événement indésirable ou d’un signal. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de nirmatrelvir- ritonavir Nirmatrelvir- ritonavir Taux de mortalité 28 jours Odds ratio : 0,04 (IC à 95 % : 0-0,67) D’après les données de 3100 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 6 pour 1000 0 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des informations1 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait n’avoir que peu d’effet sur le taux de mortalité Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; -2]) 17 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de nirmatrelvir- ritonavir Nirmatrelvir- ritonavir Ventilation mécanique Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 35 pour 1000 5 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions2 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-33 ; -21]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 60 pour 1000 9 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions3 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -51 pour 1000 (IC à 95 % : [-56 ; -36]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 100 pour 1000 16 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions4 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -84 pour 1000 (IC à 95 % : [-93 ; -59]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Odds ratio : 0,48 (IC à 95 % : 0,29-0,8) D’après les données de 2246 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 0 pour 1000 0 pour 1000 Élevée Le nirmatrelvir- ritonavir présente peu ou pas de risques d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Le nirmatrelvir-ritonavir réduit probablement la mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Seuls 12 événements ont été comptabilisés (tous dans le groupe placebo) ; ils ne concernaient en outre qu’une seule étude. 2. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 3. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 4. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 18 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : nirmatrelvir-ritonavir Comparaison : molnupiravir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Estimations des effets absolus Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Nirmatrelvir- ritonavir Taux de mortalité 28 jours Odds ratio : 0,0 (IC à 95 % : 0,0-0,29) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations1 Il n’y a probablement aucune différence ou qu’une faible différence sur le taux de mortalité Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Ventilation mécanique Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 19 pour 1000 6 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions2 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -13 pour 1000 (IC à 95 % : [-17 ; -2]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 57 pour 1000 17 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions3 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -40 pour 1000 (IC à 95 % : [-51 ; -6]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 33 pour 1000 17 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions4 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -40 pour 1000 (IC à 95 % : [-51 ; -6]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux 0 pour 1000 0 pour 1000 Élevée Peu ou pas de différence pour le risque d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. 19 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 3. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 4. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : nirmatrelvir-ritonavir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Nirmatrelvir- ritonavir Remdésivir Taux de mortalité 28 jours 0 pour 1000 3,0 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé, du caractère indirect des informations et d’imprécisions1 L’impact sur le taux de mortalité est incertain Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [+2 ; +5]) Ventilation mécanique Pas de données L’impact sur le recours à la ventilation mécanique est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 6 pour 1000 9 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [-4 ; +38]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 9 pour 1000 15 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions3 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +55]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 16 pour 1000 26 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions4 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +10 pour 1000 (IC à 95 % : [-11 ; +94]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux 0 pour 1000 9 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes, du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’un risque de biais très élevé5 L’impact sur les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux est incertain Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 20 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 1. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Peu d’événements : 50 événements au total pour le remdésivir par rapport au bras témoin et 11 événements pour le molnupiravir par rapport au bras témoin. 2. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 3. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 4. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 5. Risque de biais : très élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : très importantes. Pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 à faible risque d’hospitalisation Recommandation conditionnelle : administration déconseillée Mise à jour Nous suggérons de ne pas administrer de traitement par nirmatrelvir-ritonavir (recommandation conditionnelle : administration déconseillée). • Selon l’évaluation du GDG, seule une minorité des patients à faible risque envisagera d’utiliser le nirmatrelvir-ritonavir. • Les essais sur les antiviraux ont inclus des patients présentant des facteurs de risque d’admission à l’hôpital, ce qui a généré un risque initial de 3 %, repris par le GDG pour formuler la recommandation. Le risque d’hospitalisation est probablement inférieur dans la population générale. • Les cliniciens ne doivent pas envisager le traitement par nirmatrelvir-ritonavir chez les patients susceptibles de présenter des interactions médicamenteuses dangereuses (remarque : de nombreux médicaments interagissent avec le nirmatrelvir-ritonavir). • L’administration du nirmatrelvir-ritonavir aux femmes enceintes ou qui allaitent doit reposer sur une prise de décision commune, pleinement éclairée, compte tenu des effets bénéfiques possibles et de l’incertitude concernant les effets indésirables éventuels. Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : trois récapitulatifs des questions pratiques abordent des considérations supplémentaires (nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19, administration of nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19, safety and monitoring for patients receiving nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19). Les cliniciens doivent examiner attentivement le risque d’interactions médicamenteuses chaque fois qu’un traitement par nirmatrelvir-ritonavir est envisagé. Le vérificateur d’interactions médicamenteuses de Liverpool pour la COVID-19 peut être utile à cette fin [19]. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le nirmatrelvir-ritonavir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital. Cependant, chez les patients à faible risque, l’effet bénéfique absolu est très faible et sera probablement considéré comme négligeable par la plupart des patients. Le nirmatrelvir-ritonavir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité. Ceci est particulièrement pertinent pour les patients à faible risque d’hospitalisation. Les études n’ont présenté aucune donnée sur la durée des symptômes. Néanmoins, un critère fortement 21 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) apparenté a été rapporté dans l’étude EPIC-SR : le temps écoulé avant 4 jours consécutifs de symptômes bénins ou d’absence de symptôme. Dans cette analyse, la durée médiane était de 13 jours (IC à 95 % : 12-15) pour le nirmatrelvir- ritonavir et de 13 jours (IC à 95 % : 11-14) pour le placebo (p=0,47). Le traitement n’augmente pas le risque d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux, bien que les cas de diarrhée et de dysgueusie aient été plus fréquents avec le nirmatrelvir-ritonavir qu’avec le placebo. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes sur le nirmatrelvir-ritonavir repose sur deux essais (EPIC-SR et EPIC-HR) incluant 3100 participants qui ont été pris en compte dans la méta-analyse en réseau évolutive [1][20][21]. La fiabilité des données probantes a été jugée modérée pour la baisse du taux d’hospitalisation (évaluation revue à la baisse en raison de préoccupations quant à d’importantes imprécisions et du risque de biais), faible pour le taux de mortalité (évaluation revue à la baisse en raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des informations) et élevée pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Nous n’avons pas évalué la fiabilité des données probantes concernant la diarrhée et la dysgueusie. Valeurs et préférences Le GDG estime que la plupart des patients à faible risque hésiteraient à utiliser un médicament pour lequel les données probantes laisseraient une grande incertitude quant aux effets qu’il aurait sur les critères qu’ils considèrent comme importants. Cet aspect revêt une importance particulière pour la réduction de la durée des symptômes, pour laquelle nous ne disposons d’aucune donnée directe appuyant un impact positif du nirmatrelvir-ritonavir. Ressources et autres considérations Le nirmatrelvir-ritonavir ne sera probablement pas disponible pour toutes les personnes qui, si elles en avaient la possibilité, choisiraient de le recevoir. Cela conforte l’idée que le nirmatrelvir-ritonavir doit être réservé aux patients les plus à risque. Justification La plupart des patients qui contractent la COVID-19 présentent un très faible risque d’hospitalisation (inférieur à 1 %) et un risque infime de mortalité. Les effets bénéfiques du nirmatrelvir-ritonavir seront insignifiants chez ces patients. Le groupe a conclu que la plupart d’entre eux ne souhaiteraient pas recevoir le traitement compte tenu de ces effets bénéfiques négligeables. Par conséquent, pour la plupart des patients, seul un risque suffisant – et donc un effet bénéfique satisfaisant du nirmatrelvir-ritonavir – reposant sur la présence d’au moins un facteur de risque, voire de plusieurs, rendrait l’utilisation du traitement par nirmatrelvir-ritonavir souhaitable. Cela se vérifie en particulier dans les pays à faible revenu, où la limitation des ressources et les problèmes de faisabilité rendraient l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir moins intéressante. Néanmoins, le GDG est informé qu’un nombre non négligeable de personnes sont susceptibles d’accorder un fort intérêt à de très faibles réductions du risque d’hospitalisation et choisiraient donc d’utiliser le nirmatrelvir-ritonavir ; par conséquent, une recommandation conditionnelle plutôt que forte a été formulée. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : nirmatrelvir-ritonavir Comparaison : pas de nirmatrelvir-ritonavir Résumé La méta-analyse en réseau évolutive du nirmatrelvir-ritonavir repose sur deux ECR (EPIC-SR et EPIC-HR) menés auprès de 3100 patients ambulatoires atteints d’une forme bénigne de la maladie. Les deux ECR étaient enregistrés ; un avait été publié dans une revue à comité de lecture [21]. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. 22 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du nirmatrelvir-ritonavir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. Les analyses en sous-groupes planifiées ont été limitées par la quantité de données disponibles, mais n’ont mis en évidence aucun effet de sous-groupe crédible pour le statut sérologique et l’âge (aucun enfant n’a été recruté). Aucun des patients n’étant vacciné, tous les patients ayant été randomisés dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes et aucune intervention thérapeutique n’ayant été administrée de manière concomitante, les analyses en sous-groupes correspondantes n’ont pas pu être réalisées. Nouvelles données probantes pour les femmes enceintes et qui allaitent En septembre 2022, l’équipe Pharmacovigilance de l’OMS a effectué une recherche dans la base de données VigiBase | UMC de l’OMS pour en extraire les rapports individuels de pharmacovigilance sur le nirmatrelvir-ritonavir. Cette base de données doit permettre l’identification la plus rapide possible des signes précoces de problèmes de sécurité encore inconnus liés aux médicaments. La base VigiBase contient plus de 32 millions de rapports anonymisés de suspicions d’événements indésirables liés aux médicaments et aux vaccins. Les rapports individuels de pharmacovigilance extraits provenaient uniquement des États-Unis. Un cas d’avortement spontané a été identifié. Cependant, aucun lien de causalité démontrant que le nirmatrelvir-ritonavir avait provoqué cet événement n’avait été établi et des informations importantes manquaient. Quatre rapports individuels de pharmacovigilance ont mis en évidence des troubles de la lactation, ce qui justifierait un suivi pour déterminer s’il s’agit ou non d’un signal. Les autres sources d’information exploitées étaient PubMed et le Système d’alerte rapide. Ce dernier est une plateforme utilisée par l’équipe Pharmacovigilance de l’OMS qui tire parti de l’apprentissage automatique et de l’intelligence artificielle pour améliorer la préparation aux problèmes de sécurité et les fonctions de détection des signaux. Malgré le bruit généré par ce système, il permet d’identifier des événements indésirables après confirmation. Les articles identifiés portant sur le vécu des femmes enceintes ou qui allaitent utilisant le nirmatrelvir-ritonavir présentaient des résultats équilibrés et ne permettent pas de tirer des conclusions sur l’existence d’un événement indésirable ou d’un signal. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de nirmatrelvir- ritonavir Nirmatrelvir- ritonavir Taux de mortalité 28 jours Odds ratio : 0,04 (IC à 95 % : 0,0-0,67) D’après les données de 3100 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 6 pour 1000 0 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des informations1 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait n’avoir que peu d’effet sur le taux de mortalité Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; -2]) Ventilation mécanique Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 35 pour 1000 5 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions2 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-33 ; -21]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 60 pour 1000 9 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions3 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -51 pour 1000 (IC à 95 % : [-56 ; -36]) 23 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de nirmatrelvir- ritonavir Nirmatrelvir- ritonavir Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,15 (IC à 95 % : 0,06-0,38) D’après les données de 3078 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 100 pour 1000 16 pour 1000 Modérée En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions4 Le nirmatrelvir- ritonavir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -84 pour 1000 (IC à 95 % : [-93 ; -59]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Odds ratio : 0,48 (IC à 95 % : 0,29-0,8) D’après les données de 2246 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 0 pour 1000 0 pour 1000 Élevée Le nirmatrelvir- ritonavir présente peu ou pas de risques d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Le nirmatrelvir-ritonavir réduit probablement la mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Seuls 12 événements ont été comptabilisés (tous dans le groupe placebo) ; ils ne concernaient en outre qu’une seule étude. 2. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 3. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 4. Risque de biais : élevé. L’étude a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : nirmatrelvir-ritonavir Comparaison : molnupiravir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Nirmatrelvir- ritonavir Taux de mortalité 28 jours Odds ratio : 0 (IC à 95 % : 0-0,29) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations1 Il n’y a probablement aucune différence ou qu’une faible différence sur le taux de mortalité Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) 24 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Nirmatrelvir- ritonavir Ventilation mécanique Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 19 pour 1000 6 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions2 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -13 pour 1000 (IC à 95 % : [-17 ; -2]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 57 pour 1000 17 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions3 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -40 pour 1000 (IC à 95 % : [-51 ; -6]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,29 (IC à 95 % : 0,1-0,88) 33 pour 1000 17 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais et d’imprécisions4 Le nirmatrelvir- ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que le molnupiravir Différence : -40 pour 1000 (IC à 95 % : [-51 ; -6]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux 0 pour 1000 0 pour 1000 Élevée Peu ou pas de différence pour le risque d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. 2. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 3. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 4. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon. 25 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : nirmatrelvir-ritonavir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Nirmatrelvir- ritonavir Remdésivir Taux de mortalité 28 jours 0 pour 1000 3,0 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé, du caractère indirect des informations et d’imprécisions1 L’impact sur le taux de mortalité est incertain Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [+2 ; +5]) Ventilation mécanique Pas de données L’impact sur le recours à la ventilation mécanique est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 6 pour 1000 9 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [-4 ; +38]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 9 pour 1000 15 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions3 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +55]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) (études contrôlées randomisées) 16 pour 1000 26 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions4 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +10 pour 1000 (IC à 95 % : [-11 ; +94]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux 0 pour 1000 9 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes, du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’un risque de biais très élevé5 L’impact sur les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux est incertain Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Peu d’événements : 50 événements au total pour le remdésivir par rapport au bras témoin et 11 événements pour le molnupiravir par rapport au bras témoin. 26 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. 3. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 4. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. 5. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 6. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. 7. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 8. Risque de biais : très élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : très importantes. 6.2.1 Mécanisme d’action Le nirmatrelvir inhibe la protéase du SARS-CoV-2 (3CLpro), empêchant ainsi le clivage de la polyprotéine virale en protéines virales fonctionnelles [23]. L’inhibition de la protéase empêche la réplication du virus. Le nirmatrelvir est coadministré avec le ritonavir, un inhibiteur de protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui est utilisé ici pour stimuler la pharmacocinétique du nirmatrelvir, sans toutefois exercer lui-même d’activité antivirale directe [24]. L’association de ces deux médicaments doit donc être considérée comme une monothérapie antivirale. Le nirmatrelvir a été développé comme un analogue administré par voie orale d’un précurseur intraveineux (le lufotrelvir ; PF-07304814). Ce médicament a initialement été mis au point pour lutter contre le SARS-CoV, puis a été repositionné pour l’infection à SARS-CoV-2. Le nirmatrelvir a montré une activité antivirale contre le SARS-CoV-2 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines saines différenciées, avec une concentration efficace médiane (CE50) de 0,06 µmol/l et une CE90 de 0,18 µmol/l [24]. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de nirmatrelvir étaient de 2210 ng/ml, avec une demi-vie de 6 heures, après administration d’une dose de 300/100 mg de nirmatrelvir-ritonavir, et la pharmacocinétique à l’équilibre a été atteinte le jour 2 [25] (une CE90 de 0,18 µmol/l équivaut à une concentration d’environ 90 ng/ml). Des doses élevées (300 mg/kg) de nirmatrelvir utilisé seul (sans composant stimulant associé) étaient actives contre un modèle de SARS-CoV-2 adapté à la souris, mais avec des concentrations maximales supérieures à celles obtenues à des doses de 300/100 mg en clinique chez des volontaires sains [24]. Des doses élevées (250 mg/kg) de nirmatrelvir utilisé seul ont également montré une efficacité chez des modèles de hamsters dorés syriens infectés par le SARS-CoV-2, mais aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez cette espèce [26]. L’étude moléculaire de la séquence génomique du variant Omicron ne laisse présager aucune perte d’activité. Le nirmatrelvir conserve une activité contre toutes les lignées du SARS-CoV-2 étudiées in vitro à ce jour [27][28], mais aucune donnée in vivo n’est disponible actuellement. Un grand nombre de données supplémentaires sont nécessaires pour établir la vitesse d’apparition de résistances au nirmatrelvir. Des changements d’acides aminés uniques dans la séquence de la protéase peuvent réduire l’activité du nirmatrelvir d’un facteur 23,6 à 39 [25]. Le virus de l’hépatite murine (utilisé comme substitut du bêtacoronavirus) a acquis plusieurs mutations lorsqu’il était soumis à une pression sélective in vitro. Celles-ci ont réduit l’activité du nirmatrelvir d’un facteur 4 à 91 [25]. Deux substitutions d’acide aminé ont été décrites dans des essais cliniques, dont l’une sans conséquence sur l’activité du nirmatrelvir. Par son action sur le métabolisme et la clairance, le ritonavir est à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses qui devront être soigneusement évaluées. Les traitements nécessaires pour lutter contre la COVID-19 étant de courte durée, les interactions médicamenteuses pourraient être plus faciles à prendre en charge que dans le cadre de l’infection à VIH. Toutefois, une administration deux fois par jour implique que la dose de ritonavir est deux fois supérieure à celle utilisée dans la plupart des protocoles antirétroviraux actuels. L’impact du ritonavir sur le métabolisme peut en outre persister plusieurs jours après l’administration. L’outil de vérification des interactions médicamenteuses de Liverpool pour la COVID-19 peut s’avérer utile pour gérer les interactions médicamenteuses avec le nirmatrelvir-ritonavir [19]. 27 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.3 Remdésivir (mis à jour le 16 septembre 2022) Info-capsule Une recommandation conditionnelle initiale a été formulée le 20 novembre 2020. Elle préconisait de ne pas utiliser le remdésivir chez les patients atteints de COVID-19, quelle que soit la gravité de la maladie. Cette recommandation reposait sur les données de quatre essais contrôlés randomisés (ECR) alors disponibles portant sur 7333 participants hospitalisés pour cause de COVID-19. Une nouvelle recommandation en faveur de l’utilisation du remdésivir chez les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie avait été formulée dans la 10e version des orientations. Dans la 12e version, des recommandations actualisées ont été fournies pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, de nouvelles données d’essai apportant des éléments suffisamment fiables en faveur d’un effet de sous-groupe, avec un effet bénéfique modeste chez les patients atteints d’une forme grave, mais non critique, de la COVID-19. Pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation Recommandation conditionnelle : administration recommandée Nous suggérons un traitement par le remdésivir (recommandation conditionnelle : administration recommandée). • Voir la méthode d’identification des patients les plus à risque d’hospitalisation dans la section 6.1. • Plusieurs options thérapeutiques sont disponibles : voir l’outil d’aide à la décision qui présente les effets bénéfiques et néfastes du nirmatrelvir-ritonavir, du molnupiravir et du remdésivir. • Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a conclu que le nirmatrelvir-ritonavir représente une option à privilégier, car elle pourrait prévenir plus efficacement l’hospitalisation que les autres traitements, présente moins d’effets néfastes préoccupants que le molnupiravir, et est plus facile à administrer que le remdésivir, qui impose des perfusions intraveineuses sur trois jours. • Le remdésivir doit être administré le plus tôt possible après le début des symptômes, dans l’idéal dans les sept jours. Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : trois récapitulatifs des questions pratiques abordent des considérations supplémentaires (Remdesivir for COVID-19, Administration of remdesivir for COVID-19, Safety and monitoring for patients receiving remdesivir for COVID-19). Voici un résumé succinct des principaux points : • La posologie recommandée de remdésivir est d’une dose par jour par perfusion intraveineuse pendant trois jours consécutifs, conformément au schéma thérapeutique évalué dans les essais de grande ampleur sur lesquels repose la recommandation. Une dose de 200 mg de remdésivir est administrée par voie intraveineuse le jour 1, suivie d’une dose de 100 mg administrée par voie intraveineuse les jours 2 et 3. • L’administration doit avoir lieu le plus tôt possible au cours de la maladie. Dans les études incluses, le remdésivir a été administré dans les sept jours qui ont suivi l’apparition de la maladie. • Il pourrait être prudent de placer les patients sous surveillance pendant une courte période après la perfusion. Les agents de santé qui administrent les perfusions doivent respecter les recommandations de lutte anti-infectieuse applicables aux consultations externes. • Faire preuve de prudence en cas d’administration du remdésivir aux patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale importante. • Le GDG a souligné que les données probantes sont insuffisantes pour formuler une recommandation concernant l’utilisation du remdésivir chez l’enfant et que des études complémentaires sont requises. • Par ailleurs, les femmes enceintes ou allaitantes n’ont pas été recrutées dans les essais. La décision d’utiliser ou non ce traitement doit être prise conjointement par la femme enceinte et son prestataire de santé en examinant si les effets bénéfiques potentiels justifient les risques éventuels pour la mère et le fœtus (voir les données de la recherche et la fiche d’informations de l’OMS). 28 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le remdésivir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital et pourrait avoir peu d’impact sinon aucun sur la mortalité. L’effet du remdésivir sur le recours à la ventilation mécanique et la durée des symptômes est très incertain. Le traitement n’augmente probablement pas la probabilité d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Le rapport entre les effets bénéfiques et les effets néfastes possibles est en faveur du traitement, mais uniquement dans le groupe le plus à risque. En effet, les effets bénéfiques absolus du remdésivir sur les admissions à l’hôpital dépendent du pronostic de chaque patient. Le GDG a défini un seuil de réduction absolue de 6 % du taux d’admission à l’hôpital comme un effet bénéfique important pour la plupart des patients. Le remdésivir exercerait un tel effet bénéfique chez les patients les plus à risque d’hospitalisation (au-delà du risque de référence de 10 %), notamment les personnes âgées ou les personnes présentant un déficit immunitaire et/ou une maladie chronique, un risque encore aggravé par l’absence de vaccination. La recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du remdésivir chez les patients les plus à risque (au-delà du risque de référence de 10 %) tient compte du seuil suivant : réduction de 73 hospitalisations pour 1000 patients. Les analyses en sous-groupes prévues comparant le remdésivir à la norme de soins en fonction de l’âge, du moment d’apparition des symptômes et de la gravité de la maladie, notamment, n’ont pas pu être réalisées, aucune donnée de sous- groupe n’ayant été publiée ou fournie par les chercheurs. Huit enfants (âgés de 12 ans ou plus) ont été recrutés dans l’essai PINETREE [29] ; néanmoins, aucun d’entre eux n’est décédé ou n’a été hospitalisé. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes est fondée sur cinq essais menés auprès de 2709 participants inclus dans la méta- analyse en réseau évolutive, dont un essai examinant le taux d’admission à l’hôpital [1][29]. La fiabilité des données probantes a été jugée modérée pour la baisse du taux d’admission à l’hôpital (imprécisions importantes), faible pour le taux de mortalité (imprécisions importantes et caractère indirect des données), très faible pour le recours à la ventilation mécanique (imprécisions très importantes et caractère indirect d’une bonne part des informations) et modérée pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Le caractère indirect des données est lié essentiellement au faible nombre d’outils de prédiction mis au point de façon empirique qui sont disponibles pour établir le risque d’hospitalisation des patients, justifiant la diminution du degré de fiabilité des données probantes par le GDG [18][22]. Pour plus de précisions, voir la section 6.1. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés à faible risque d’hospitalisation refuserait le remdésivir et que seuls les patients les plus à risque choisiraient de recevoir ce traitement. Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le remdésivir est administré sous la forme d’une perfusion intraveineuse par jour pendant trois jours consécutifs, ce qui pose des questions de faisabilité chez les patients ambulatoires qui souhaitent éviter l’hospitalisation. Par ailleurs, le remdésivir ne sera probablement pas disponible pour toutes les personnes qui, si elles en avaient la possibilité, choisiraient de le recevoir. Cela conforte l’idée que le remdésivir doit être réservé aux patients les plus à risque. Les difficultés d’accès dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI), liées à des problèmes de coût, de faisabilité et d’offre, sont source de préoccupation [30]. La prise de décision partagée et la communication sur le rapport bénéfices/risques du remdésivir pourraient également être plus difficiles dans les PRFI. Ainsi, les personnes désavantagées sur le plan socio-économique ont souvent un accès limité aux services, y compris aux tests de diagnostic et aux traitements, dans les sept jours qui suivent l’apparition des symptômes, d’où un moindre accès aux interventions. Par conséquent, les 29 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) inégalités en matière de santé pourraient être exacerbées par l’administration de l’intervention aux patients à plus haut risque. Il est important que les pays intègrent le parcours de soins clinique COVID-19 dans les structures du système de santé susceptibles de fournir des soins aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 (à savoir, structures de soins primaires et de soins communautaires). Les recommandations devraient inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès mondial à l’intervention. Pour illustrer ceci, le 17 décembre 2021, l’OMS a publié la 7e invitation aux fabricants de traitements contre la COVID-19 à déposer un appel à manifestation d’intérêt en vue de l’évaluation d’un produit aux équipes de l’OMS chargées de la préqualification des médicaments. Si cette évaluation établit qu’un produit et son/ses site(s) de fabrication (et d’utilisation clinique) satisfont les normes recommandées par l’OMS, ce produit sera inclus dans la liste des médicaments dont l’achat est jugé acceptable par les organisations du système des Nations Unies et d’autres organisations. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. Accès aux produits de diagnostic du SARS-CoV-2 : cette recommandation soulignant que le traitement par remdésivir doit être administré dans les sept jours qui suivent l’apparition des symptômes, un meilleur accès aux tests de diagnostic et leur utilisation adéquate sont essentiels. Des tests de diagnostic du SARS-CoV-2 fiables (y compris les tests d’amplification des acides nucléiques [TAAN] et les tests de diagnostic rapide antigéniques [TDR-Ag]) doivent donc être disponibles et utilisés dans les délais nécessaires pour améliorer l’accès aux médicaments, en particulier les médicaments ciblant les phases précoces de la maladie. Une utilisation appropriée des TDR-Ag par les individus et les professionnels formés peut favoriser un diagnostic précoce et un accès plus rapide aux soins cliniques, notamment dans les structures de soins de santé communautaires et primaires. Les programmes nationaux doivent optimiser leurs systèmes de test en fonction de l’épidémiologie, des objectifs de réponse, des ressources disponibles et des besoins des populations au niveau local. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du remdésivir chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le GDG a souligné les effets bénéfiques d’une réduction des hospitalisations nécessaires, associés à une absence ou un nombre très limité d’effets indésirables graves attribuables au médicament. La faisabilité et la difficulté d’administration ont également été soigneusement examinées, conduisant à limiter la recommandation d’utilisation aux patients les plus à risque. Ceux-ci incluent généralement les personnes âgées ou celles qui présentent un déficit immunitaire et/ou une maladie chronique, l’absence de vaccination étant un facteur de risque supplémentaire. De plus, les coûts et l’accès étaient des considérations importantes, et le GDG a admis que cette recommandation pourrait exacerber les inégalités en matière de santé. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité des valeurs et préférences des patients (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions »). Autres traitements possibles ou polythérapie Le GDG avait précédemment formulé une recommandation conditionnelle concernant le molnupiravir dans la population atteinte d’une forme bénigne de la maladie la plus à risque (voir section 6.9), une recommandation forte concernant le nirmatrelvir-ritonavir et une recommandation conditionnelle contre l’utilisation de ce traitement dans la population atteinte d’une forme bénigne à faible risque (voir section 6.2). Les comparaisons indirectes avec le molnupiravir réalisées chez les patients à très haut risque et les plus à risque ont montré que le remdésivir pourrait réduire le taux d’hospitalisation (fiabilité faible) ; cependant, peu de différence voire aucune n’a été constatée lors des comparaisons avec le nirmatrelvir-ritonavir (fiabilité faible). En l’absence de données directes et compte tenu de la fiabilité faible des comparaisons indirectes, le GDG a décidé de ne pas formuler de recommandations de nature comparative, mais a simplement souligné que le nirmatrelvir- ritonavir pourrait s’avérer supérieur étant donné son efficacité par rapport à la norme de soins et que le choix définitif devait reposer sur des questions pratiques, telles que le mode d’administration et les interactions médicamenteuses potentielles. Il n’existe aucune donnée concernant l’association de traitements antiviraux ; le GDG a donc déconseillé cette pratique. Applicabilité Un seul des essais retenus incluait des enfants (âgés de 12 ans ou plus), mais en nombre extrêmement faible ; par conséquent, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Une incertitude demeure également quant à l’administration de remdésivir aux femmes enceintes ou qui allaitent. La décision d’utiliser ou non ce traitement doit être prise conjointement par la femme enceinte et son prestataire de santé en examinant si les effets bénéfiques potentiels justifient les risques éventuels pour la mère et le fœtus (voir les onglets « Données de la recherche » et « Informations pratiques »). Le GDG avait également des questionnements sur le maintien de l’efficacité du médicament contre les variants préoccupants émergents tels qu’Omicron BA.1 ou BA.2. Les souches du SARS-CoV-2 présentant une sensibilité réduite au remdésivir doivent 30 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) être surveillées et des recherches sur le rôle de la polythérapie chez les sujets sévèrement immunodéprimés sont nécessaires. Dans l’attente de données complémentaires, nous n’avons aucune raison de croire que l’activité contre les variants connus sera réduite. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : nirmatrelvir-ritonavir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Nirmatrelvir- ritonavir Intervention Remdésivir Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité 28 jours 0 pour 1000 3 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé, du caractère indirect des informations et d’imprécisions1 L’impact sur le taux de mortalité est incertain Différence : +3 pour 1000 [+2 ; +5] Ventilation mécanique Pas de données L’impact sur le recours à la ventilation mécanique est inconnu Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) 6 pour 1000 9 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [-4 ; +38]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) 9 pour 1000 15 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions3 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +55]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 1,64 (IC à 95 % : 0,33-7,57) 16 pour 1000 26 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions4 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +10 pour 1000 (IC à 95 % : [-11 ; +94]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux 0 pour 1000 9 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé, du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes5 L’impact sur les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux est incertain Durée des symptômes Pas de données L’effet du nirmatrelvir- ritonavir est inconnu 1. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Peu d’événements : 50 événements au total pour le remdésivir par rapport au bras témoin et 11 événements pour le molnupiravir par rapport au bras témoin. 2. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 31 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 3. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 4. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR sur le nirmatrelvir-ritonavir a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une absence de différence que des effets néfastes importants. 5. Risque de biais : très élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : très importantes. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : pas de remdésivir Résumé La méta-analyse en réseau évolutive du remdésivir repose sur cinq ECR menés auprès de 2731 patients ambulatoires atteints d’une forme bénigne de la maladie. Des données étaient disponibles pour 2709 patients. Tous les ECR étaient enregistrés et quatre d’entre eux avaient été publiés dans des revues à comité de lecture [15][29][31][32]. L’une des études prises en compte a recruté des enfants âgés de 12 ans ou plus ; aucune n’incluait de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du remdésivir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. L’essai PINETREE a été le seul à fournir des données sur des sous-groupes inclus dans le sous-groupe des patients atteints d’une forme bénigne de la maladie [29]. Les analyses en sous-groupes planifiées ont été limitées par la quantité de données disponibles, mais n’ont mis en évidence aucun effet de sous-groupe crédible pour le statut sérologique et l’âge. Aucun des patients n’étant vacciné, tous les patients ayant été randomisés dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes et aucune intervention thérapeutique n’ayant été administrée de manière concomitante, les analyses en sous-groupes correspondantes n’ont pas pu être réalisées. Soulignons que, pour les sous-groupes d’âge, 1,4 % (n=8) des patients étaient âgés de 12 à 18 ans dans l’essai PINETREE, et qu’aucun d’entre eux n’est décédé ni n’a été hospitalisé. Aucun effet de sous- groupe n’a été constaté pour les patients âgés de >60 ans par rapport aux patients âgés de ≤60 ans (p=0,78). Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 0,68 (IC à 95 % : 0,39-1,21) D’après les données de 2709 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 6 pour 1000 4 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions1 Le remdésivir pourrait n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité Différence : -2 pour 1000 (IC à 95 % : [-4 ; +1]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,42 (IC à 95 % : 0,08-1,96) D’après les données de 261 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 8 pour 1000 3 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes et du caractère indirect d’une bonne part des informations2 L’impact du remdésivir sur le recours à la ventilation mécanique est incertain Différence : -5 pour 1000 (IC à 95 % : [-7 ; +8]) 32 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,25 (IC à 95 % : 0,06-0,88) D’après les données de 562 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 35 pour 1000 9 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Le remdésivir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -26 pour 1000 (IC à 95 % : [-33 ; -4]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,25 (IC à 95 % : 0,06-0,88) D’après les données de 562 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 60 pour 1000 16 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes4 Le remdésivir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -44 pour 1000 (IC à 95 % : [-56 ; -7]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,25 (IC à 95 % : 0,06-0,88) D’après les données de 562 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 100 pour 1000 27 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes5 Le remdésivir réduit probablement le taux d’hospitalisation Différence : -73 pour 1000 (IC à 95 % : [-93 ; -11]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 1379 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 9 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes6 Probablement peu ou pas de différence pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : +9 pour 1000 (IC à 95 % : [+0 ; +21]) Durée des symptômes D’après les données de 138 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 9 jours (médiane) 7,2 jours (moyenne) Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes7 L’impact du remdésivir sur la durée des symptômes est incertain Différence : DM (différence moyenne) -1,8 (IC à 95 % : [-5,7 ; +3,5]) 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon ; peu d’événements (50 au total). 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le recours à la ventilation mécanique chez ces patients. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon ; peu d’événements (11 au total). 3. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon ; peu d’événements (23 au total). 4. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon ; peu d’événements (23 au total). 5. Imprécisions : importantes. La taille totale de l’échantillon n’atteint pas la taille optimale de l’échantillon ; peu d’événements (23 au total). 6. Imprécisions : importantes. 7. Imprécisions : extrêmement importantes. 33 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : molnupiravir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 6,55 (IC à 95 % : 1,3-53,23) 0 pour 1000 0 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions 1 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le taux de mortalité Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; -0]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,08 (IC à 95 % : 0,12-9) 8 pour 1000 9 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et du caractère indirect des informations 2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le recours à la ventilation mécanique Différence : +1 pour 1000 (IC à 95 % : [-13 ; +16]) Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,48 (IC à 95 % : 0,11-1,93) 19 pour 1000 9 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : -10 pour 1000 (IC à 95 % : [-17 ; +17]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,48 (IC à 95 % : 0,11-1,93) 33 pour 1000 16 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes4 Le remdésivir pourrait avoir un impact plus marqué que le molnupiravir sur la réduction du taux d’admission à l’hôpital Différence : -17 pour 1000 (IC à 95 % : [-29 ; +29]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,48 (IC à 95 % : 0,11-1,93) 57 pour 1000 28 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes5 Le remdésivir pourrait avoir un impact plus marqué que le molnupiravir sur la réduction du taux d’admission à l’hôpital Différence : -29 pour 1000 (IC à 95 % : [-50 ; +47]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux 0 pour 1000 9 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé, d’imprécisions et du caractère indirect des informations6 L’impact sur les événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux est incertain Différence : +9 pour 1000 (IC à 95 % : [-3 ; +21]) Durée des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est 5,6 jours (médiane) 7,9 jours (moyenne) Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes7 L’impact sur la durée des symptômes est très incertain Différence : DM +2,3 (IC à 95 % : [-1,9 ; +7,8]) 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de décès. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le taux de mortalité chez ces patients. Imprécisions : importantes. Peu d’événements : 50 événements au total pour le remdésivir par rapport au bras témoin et 11 événements pour le molnupiravir par rapport au bras témoin. 34 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2. Risque de biais : élevé. Le risque de biais était élevé pour les données relatives au molnupiravir. Disparités : mineures. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Il pourrait y avoir une différence importante d’effet sur le recours à la ventilation mécanique chez ces patients. Imprécisions : négligeables. Biais de publication : faible. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 3. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Biais de publication : faible. 4. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Biais de publication : faible. 5. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Biais de publication : faible. 6. Risque de biais : élevé. Disparités : mineures. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. Biais de publication : faible. 7. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : extrêmement importantes. Biais de publication : faible. Chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19 Recommandation conditionnelle : administration recommandée Nous suggérons un traitement par le remdésivir (recommandation conditionnelle : administration recommandée). Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : trois récapitulatifs des questions pratiques abordent des considérations supplémentaires (Remdesivir for COVID-19, Administration of remdesivir for COVID-19, Safety and monitoring for patients receiving remdesivir for COVID-19). Voici un résumé succinct des principaux points : • La posologie recommandée de remdésivir est d’une dose par jour par perfusion intraveineuse. Une dose de 200 mg de remdésivir est administrée par voie intraveineuse le jour 1, suivie d’une dose de 100 mg administrée par voie intraveineuse les jours 2 à 10. Des schémas thérapeutiques plus courts sur cinq jours, décrits dans des essais de faible ampleur et en pratique locale, peuvent être appliqués. • L’administration doit avoir lieu le plus tôt possible au cours de la maladie. • Faire preuve de prudence en cas d’administration du remdésivir aux patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale importante. • Le GDG a souligné que les données probantes sont insuffisantes pour formuler une recommandation concernant l’utilisation chez l’enfant et que des études complémentaires sont requises. • Par ailleurs, les femmes enceintes ou allaitantes n’ont pas été recrutées dans les essais. La décision d’utiliser ou non ce traitement doit être prise conjointement par la femme enceinte et son prestataire de santé en examinant si les effets bénéfiques potentiels justifient les risques éventuels pour la mère et le fœtus (voir les données de la recherche et la fiche d’informations de l’OMS). 35 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19, le remdésivir pourrait réduire la mortalité, réduit probablement le recours nécessaire à la ventilation mécanique et n’a probablement que peu ou pas d’impact sur le délai d’amélioration des symptômes. Le médicament a été bien supporté et les événements indésirables étaient rares. Le GDG a effectué une évaluation critique de la crédibilité des données dans les sous-groupes de patients présentant une forme grave et critique de la maladie et a examiné la nécessité de formuler des recommandations distinctes pour ces deux sous-groupes (voir « Justification »). Le groupe a estimé que le remdésivir aurait un effet important en cas de forme grave et qu’une recommandation conditionnelle pouvait être émise pour ce sous-groupe. Il n’a pas été possible d’effectuer une analyse en sous-groupes en fonction de l’âge, les données d’essais étant insuffisantes. Le GDG s’est inquiété du manque de données pédiatriques et a appelé à conduire impérativement des recherches dans ce domaine. Le manque de données sur l’effet du médicament chez les sujets immunodéprimés a également été souligné. Bien que les données disponibles dans les populations vaccinées soient limitées, le GDG a estimé qu’elles étaient suffisantes pour formuler une recommandation conditionnelle pour l’administration de remdésivir. Le délai de mise en route du traitement n’a pas été décrit avec précision dans les différentes études et aucun effet de sous- groupe évident en fonction de ce paramètre ne se dégage. Fiabilité des données probantes La fiabilité des données probantes a été jugée faible pour la réduction du taux de mortalité (fiabilité élevée revue à la baisse en raison d’imprécisions et de disparités, une incertitude persistant quant à la crédibilité de la modification de l’effet de sous-groupe en fonction de la gravité de la maladie), modérée pour la réduction du recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive et modérée pour l’absence d’effet ou l’effet mineur sur le délai d’amélioration des symptômes. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la majorité des patients bien informés atteints d’une forme grave de la COVID-19 souhaiterait recevoir le remdésivir compte tenu de la réduction possible du taux de mortalité et du recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive. On a jugé que les effets bénéfiques du remdésivir sur le taux de mortalité étaient essentiels pour les patients, et le GDG a été rassuré par l’innocuité du médicament. Le GDG ne prévoyait qu’une légère variation dans les valeurs et les préférences entre les patients pour cette intervention. Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le remdésivir est administré à raison d’une perfusion intraveineuse par jour pendant 10 jours consécutifs, ce qui est plus facile à mettre en œuvre chez des patients hospitalisés atteints d’une forme grave de la maladie que chez des patients ambulatoires. Les difficultés d’accès dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, liées à des problèmes de coût, de faisabilité et d’offre, sont source de préoccupation [30]. La prise de décision partagée et la communication sur le rapport bénéfices/risques du remdésivir pourraient également être plus difficiles dans les PRFI. Les recommandations devraient inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès mondial à l’intervention. Pour illustrer ceci, le 17 décembre 2021, l’OMS a publié la 7e invitation aux fabricants de traitements contre la COVID-19 à déposer un appel à manifestation d’intérêt en vue de l’évaluation d’un produit aux équipes de l’OMS chargées de la préqualification des médicaments. Si cette évaluation établit qu’un produit et son/ses site(s) de fabrication (et d’utilisation clinique) satisfont les normes recommandées par l’OMS, ce produit sera inclus dans la liste des médicaments dont l’achat est jugé acceptable par les organisations du système des Nations Unies et d’autres organisations. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. 36 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du remdésivir chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19, le GDG a souligné les effets bénéfiques sur la survie et la réduction du recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive ainsi que la probabilité d’une absence ou d’un nombre très limité d’événements indésirables graves attribuables au médicament. Le GDG a reconnu que certains événements indésirables graves pourraient ne pas avoir été capturés avec précision pendant la période de suivi relativement courte des essais inclus. Soulignons que, si le GDG a recommandé d’autres médicaments antiviraux chez les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie, le remdésivir est le seul dont l’utilisation est recommandée en cas de forme grave. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité en ce qui concerne les valeurs et les préférences des patients, mais a formulé une recommandation conditionnelle notamment en raison de la fiabilité faible des données et des incertitudes persistantes quant à l’effet du médicament (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions »). Les données d’essai étaient insuffisantes pour examiner les sous-groupes en fonction de l’âge ou pour considérer les patients nécessitant une ventilation non-invasive (par ventilation à deux niveaux de pression ou oxygénothérapie à haut débit) comme un sous-groupe d’intérêt distinct. Crédibilité de l’effet de sous-groupe en fonction de la gravité de la maladie Lorsqu’il a formulé sa recommandation en faveur du traitement par le remdésivir, le GDG a soigneusement examiné la crédibilité des résultats par sous-groupes de gravité de la maladie. Lorsque les patients atteints d’une forme grave et critique de la COVID-19 étaient examinés ensemble, l’analyse groupée a montré que le remdésivir n’a probablement que peu, voire pas, d’effet sur la mortalité (odds ratio [OR] : 0,95 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,84-1,07). Lorsque ces sous-groupes étaient examinés séparément, un effet important possible du remdésivir sur la réduction de la mortalité (OR : 0,89 ; IC à 95 % : 0,78-1,02) a été mis en évidence pour les formes graves de la COVID-19, et une absence d’effet possible pour les formes critiques de la COVID-19 (OR : 1,15 ; IC à 95 % : 0,89-1,51). Le GDG a utilisé l’outil ICEMAN pour évaluer la crédibilité de ce résultat de sous-groupes, ceci étant essentiel pour éclairer la valence de la recommandation. La probabilité d’obtenir un OR <1 pour l’interaction de sous-groupe dans le modèle bayésien était associée à une valeur-p unilatérale de 0,03, ce qui équivaut à une valeur-p de 0,06 pour l’interaction de sous-groupe. Le GDG a donc estimé que la modification apparente de l’effet pouvait être due au hasard. Ceci a conduit à une baisse de crédibilité des résultats de sous-groupe qui n’aurait pas été appliquée si la valeur-p de l’interaction avait été plus faible. Cela étant posé, le GDG a examiné divers facteurs qui ont augmenté la crédibilité de ce résultat de sous-groupe. Cette analyse en sous-groupes reposait entièrement sur des comparaisons intra-essais plutôt que sur des comparaisons inter-essais, ce qui a augmenté le degré de crédibilité. La modification de l’effet était pour l’essentiel comparable dans les essais inclus, bien qu’elle ait été déterminée majoritairement par l’étude SOLIDARITY, l’étude de plus grande ampleur. Il existait une incertitude sur l’exactitude de l’hypothèse formulée a priori concernant la valence de la modification de l’effet – au début de la pandémie, on aurait pu supposer que les patients les plus atteints (forme critique) pourraient tirer un bénéfice plus marqué de l’intervention que les patients moins atteints (forme grave). Cependant, le cours de la COVID-19 étant désormais mieux compris, il a été confirmé que la réplication virale pourrait être plus importante chez les patients dont l’état n’a encore que peu évolué (forme grave, mais pas encore critique) et qu’ils tireraient donc davantage parti d’un traitement antiviral. Enfin, le GDG a tranché que l’hypothèse concernant la valence de la modification de l’effet était probablement correcte, ce qui a augmenté le degré de crédibilité des résultats de sous-groupe. Seul un nombre restreint de facteurs de modification de l’effet a été pris en compte et un modèle à effets aléatoires a été utilisé. Ces deux éléments ont augmenté la crédibilité des résultats concernant les sous- groupes. Après avoir pris en considération ces différents facteurs, le GDG s’est finalement prononcé sur une fiabilité modérée pour la crédibilité de ces résultats concernant les sous-groupes de gravité de la maladie et a donc suggéré des recommandations distinctes pour chacun de ces sous-groupes, tout en admettant qu’une incertitude demeurait. Applicabilité Aucun des ECR inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Une incertitude demeure également quant à l’administration de remdésivir aux femmes enceintes ou qui allaitent. La décision d’utiliser ou non ce traitement doit être prise conjointement par la femme enceinte et son prestataire de santé en examinant si les effets bénéfiques potentiels justifient les risques éventuels pour la mère et le fœtus (voir les onglets « Données de la recherche » et « Informations pratiques »). Avec l’évolution de la pandémie, une incertitude persiste, comme pour les autres interventions de lutte contre la COVID-19, quant à l’effet du remdésivir selon les variants et l’état immunitaire de la personne infectée. 37 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : pas de remdésivir Résumé Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du remdésivir chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19 par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive portant sur cinq ECR avec 7643 participants [3]. Les analyses en sous-groupes prévues ont été limitées par les données disponibles, mais mettaient en évidence un effet de sous-groupe suffisamment crédible pour servir de base à une recommandation pour la forme grave de la maladie et non pour la forme critique. Les tableaux récapitulatifs des résultats sont donc présentés séparément pour ces deux formes de la maladie. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 0,95 (IC à 95 % : 0,84-1,07) D’après les données de 7643 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 124 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes1 Le remdésivir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-18 ; +8]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,88 (IC à 95 % : 0,78-0,99) D’après les données de 6905 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 104 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes2 Le remdésivir réduit probablement le recours à la ventilation mécanique Différence : -12 pour 1000 (IC à 95 % : [-23 ; -1]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Odds ratio : 1,35 (IC à 95 % : 0,31-9,27) D’après les données de 3251 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Le remdésivir n’augmente probablement pas le risque d’événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; +25]) Durée de séjour à l’hôpital Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 8365 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (moyenne) 12,4 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions4 Le remdésivir pourrait n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur la durée de séjour à l’hôpital Différence : DM -0,4 (IC à 95 % : [-1,0 ; +0,2]) Délai d’amélioratio n des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2599 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9,9 jours (moyenne) 9,3 jours (moyenne) Modérée En raison d’imprécisions importantes5 Le remdésivir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le délai d’amélioration des symptômes Différence : DM -0,6 (IC à 95 % : [-1,7 ; +0,6]) 38 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 1. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon. Biais de publication : faible. 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité n’incluant aucune différence importante. Biais de publication : faible. 3. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Biais de publication : faible. 4. Risque de biais : élevé. L’essai de plus grande ampleur (SOLIDARITY) était sans insu. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques importants. Biais de publication : faible. 5. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques importants. Biais de publication : faible. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : pas de remdésivir Résumé La méta-analyse en réseau évolutive portant sur le remdésivir dans la forme grave de COVID-19 a reposé sur cinq ECR ayant inclus 6631 patients. Tous les ECR avaient été publiés dans des revues à comité de lecture. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme grave de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du remdésivir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. Les analyses en sous-groupes prévues étaient limitées par les données disponibles, mais ont mis en évidence un effet de sous-groupe de crédibilité faible à modérée pour les formes graves versus critiques de la maladie et sont donc présentées séparément, avec des recommandations distinctes. Une analyse en sous-groupes par âge n’a pas été possible compte tenu de la rareté des données. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparai- son Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 0,89 (IC à 95 % : 0,78-1,02) D’après les données de 6631 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 117 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et de disparités1 Le remdésivir pourrait réduire le taux de mortalité Différence : -13 pour 1000 (IC à 95 % : [-26 ; +2]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,87 (IC à 95 % : 0,77-0,99) D’après les données de 6620 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 102 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes2 Le remdésivir réduit probablement le recours à la ventilation mécanique Différence : -14 pour 1000 (IC à 95 % : [-24 ; -1]) Délai d’amélioratio n des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2599 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9,9 jours (moyenne) 9,2 jours (moyenne) Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Le remdésivir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le délai d’amélioration des symptômes Différence : DM -0,7 (IC à 95 % : [-1,8 ; +0,6]) 39 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 1. Disparités : importantes. La crédibilité d’un effet de sous-groupe pour les formes graves et critiques de la maladie n’est que faible à modérée. S’il n’existe aucune modification de l’effet, il est plus probable qu’aucune différence n’existe. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon. Biais de publication : faible. 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité n’incluant aucune différence importante. Biais de publication : faible. 3. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques importants. Biais de publication : faible. Chez les patients atteints d’une forme critique de la COVID-19 Recommandation conditionnelle : administration déconseillée Nous suggérons de ne pas administrer de remdésivir (recommandation conditionnelle : administration déconseillée). Informations pratiques Compte tenu de la recommandation conditionnelle contre l’administration du remdésivir aux patients atteints d’une forme critique de la COVID-19, les considérations pratiques ont été jugées moins pertinentes dans ce cas. Si nécessaire, consulter les informations pratiques relatives à l’utilisation du remdésivir chez les patients atteints d’une forme bénigne ou grave de la COVID-19. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme critique de la COVID-19, le remdésivir pourrait n’avoir que peu voire aucun effet sur le taux de mortalité et le recours nécessaire à la ventilation mécanique et a un effet incertain sur le délai d’amélioration des symptômes. Le médicament a été bien supporté et les événements indésirables étaient rares. Il n’a pas été possible d’effectuer une analyse en sous-groupes en fonction de l’âge, les données d’essais étant insuffisantes. Le GDG a examiné la possibilité d’un faible effet de sous-groupe chez les sujets immunodéprimés et les patients en état critique chez lesquels l’acide ribonucléique (ARN) du SARS-CoV-2 continue à être retrouvé dans les échantillons sanguins. Toutefois, compte tenu du manque de données et des préoccupations concernant les effets néfastes, le groupe a estimé qu’une recommandation conditionnelle contre l’utilisation du remdésivir était adaptée. Fiabilité des données probantes La fiabilité des données probantes a été jugée faible pour l’absence d’impact sur le taux de mortalité ou le recours à la ventilation mécanique invasive (fiabilité élevée revue à la baisse en raison d’imprécisions et de disparités, une incertitude persistant quant à la crédibilité de la modification de l’effet de sous-groupe en fonction de la gravité de la maladie) et très faible pour l’absence d’effet sur le délai d’amélioration des symptômes. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la majorité des patients bien informés atteints d’une forme critique de la COVID-19 ne souhaiterait pas recevoir le remdésivir compte tenu de l’impact limité ou nul sur les critères importants pour les patients, tels que le taux de mortalité et le recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive. Le GDG ne prévoyait qu’une légère variation dans les valeurs et les préférences entre les patients pour cette intervention. 40 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le remdésivir est administré à raison d’une perfusion intraveineuse par jour pendant 10 jours consécutifs, ce qui est plus facile à mettre en œuvre chez des patients hospitalisés atteints d’une forme critique de la maladie que chez des patients ambulatoires. Les difficultés d’accès dans les PRFI, liées à des problèmes de coût, de faisabilité et d’offre, sont source de préoccupation [30]. La prise de décision partagée et la communication sur le rapport bénéfices/risques du remdésivir pourraient également être plus difficiles dans les PRFI. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation conditionnelle contre l’utilisation du remdésivir chez les patients atteints d’une forme critique de la COVID-19, le GDG a souligné le manque d’effet bénéfique sur la survie et d’autres critères importants pour les patients. Le GDG a reconnu qu’une incertitude persistait et qu’un effet bénéfique restait possible chez un sous-ensemble de patients (p. ex., sujets immunodéprimés, en cas de virémie persistante), mais que les données probantes étaient insuffisantes pour formuler des recommandations propres à ces sous-ensembles de patients en état critique. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité en ce qui concerne les valeurs et les préférences des patients, mais a formulé une recommandation conditionnelle notamment en raison de la fiabilité faible des données et des incertitudes persistantes quant à l’effet du médicament (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions »). Les données d’essai étaient insuffisantes pour examiner les sous-groupes en fonction de l’âge ou pour considérer les patients nécessitant une ventilation non-invasive (par ventilation à deux niveaux de pression ou oxygénothérapie à haut débit) comme un sous-groupe d’intérêt distinct. Crédibilité de l’effet de sous-groupe en fonction de la gravité de la maladie Lorsqu’il a formulé sa recommandation en faveur du traitement par le remdésivir, le GDG a soigneusement examiné la crédibilité des résultats par sous-groupes de gravité de la maladie. Lorsque les patients atteints d’une forme grave et critique de la COVID-19 ont été examinés ensemble, l’analyse groupée a montré que le remdésivir n’a probablement que peu, voire pas, d’effet sur la mortalité (OR : 0,95 ; IC à 95 % : 0,84-1,07). Lorsque ces sous-groupes ont été examinés séparément, un effet important possible du remdésivir sur la réduction de la mortalité (OR : 0,89 ; IC à 95 % : 0,78-1,02) a été mis en évidence pour les formes graves de la COVID-19, et une absence d’effet possible pour les formes critiques de la COVID-19 (OR : 1,15 ; IC à 95 % : 0,89-1,51). Le GDG a utilisé l’outil ICEMAN pour évaluer la crédibilité de ce résultat de sous-groupes, ceci étant essentiel pour éclairer la valence de la recommandation. La probabilité d’obtenir un OR <1 pour l’interaction de sous-groupe dans le modèle bayésien était associée à une valeur-p unilatérale de 0,03, ce qui équivaut à une valeur-p de 0,06 pour l’interaction de sous-groupe. Le GDG a donc estimé que la modification apparente de l’effet pouvait être due au hasard. Ceci a conduit à une baisse de crédibilité des résultats de sous-groupe qui n’aurait pas été appliquée si la valeur-p de l’interaction avait été plus faible. Cela étant posé, le GDG a examiné divers facteurs qui ont augmenté la crédibilité de ce résultat de sous-groupe. Cette analyse en sous-groupes reposait entièrement sur des comparaisons intra-essais plutôt que sur des comparaisons inter-essais, ce qui a augmenté le degré de crédibilité. La modification de l’effet était pour l’essentiel comparable dans les essais inclus, bien qu’elle ait été déterminée majoritairement par l’étude SOLIDARITY, l’étude de plus grande ampleur. Il existait une incertitude sur l’exactitude de l’hypothèse formulée a priori concernant la valence de la modification de l’effet – au début de la pandémie, on aurait pu supposer que les patients les plus atteints (forme critique) pourraient tirer un bénéfice plus marqué de l’intervention que les patients moins atteints (forme grave). Cependant, le cours de la COVID-19 étant désormais mieux compris, il a été confirmé que la réplication virale pourrait être plus importante chez les patients dont l’état n’a encore que peu évolué (forme grave, mais pas encore critique) et qu’ils tireraient donc davantage parti d’un traitement antiviral. Enfin, le GDG a tranché que l’hypothèse concernant la valence de la modification de l’effet était probablement correcte, ce qui a augmenté le degré de crédibilité des résultats de sous-groupe. Applicabilité Aucun des ECR inclus ne recrutait d’enfants ou de femmes enceintes. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Avec l’évolution de la pandémie, une incertitude persiste, comme pour les autres interventions de lutte contre la COVID-19, quant à l’effet du remdésivir selon les variants et l’état immunitaire de la personne infectée. 41 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : pas de remdésivir Résumé Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du remdésivir chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19 par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive portant sur cinq ECR avec 7643 participants [3]. Les analyses en sous-groupes prévues ont été limitées par les données disponibles, mais mettaient en évidence un effet de sous-groupe suffisamment crédible pour servir de base à une recommandation pour la forme grave de la maladie et non pour la forme critique. Les tableaux récapitulatifs des résultats sont donc présentés séparément pour ces deux formes de la maladie. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 0,95 (IC à 95 % : 0,84-1,07) D’après les données de 7643 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 124 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes1 Le remdésivir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-18 ; +8]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,88 (IC à 95 % : 0,78-0,99) D’après les données de 6905 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 104 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes2 Le remdésivir réduit probablement le recours à la ventilation mécanique Différence : -12 pour 1000 (IC à 95 % : [-23 ; -1]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Odds ratio : 1,35 (IC à 95 % : 0,31-9,27) D’après les données de 3251 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Le remdésivir n’augmente probablement pas le risque d’événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; +25]) Durée de séjour à l’hôpital Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 8365 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (moyenne) 12,4 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions4 Le remdésivir pourrait n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur la durée de séjour à l’hôpital Différence : DM -0,4 (IC à 95 % : [-1,0 ; +0,2]) Délai d’amélioratio n des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2599 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9,9 jours (moyenne) 9,3 jours (moyenne) Modérée En raison d’imprécisions importantes5 Le remdésivir n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le délai d’amélioration des symptômes Différence : DM -0,6 (IC à 95 % : [-1,7 ; +0,6]) 1. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon. Biais de publication : faible. 42 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité n’incluant aucune différence importante. Biais de publication : faible. 3. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Biais de publication : faible. 4. Risque de biais : élevé. L’essai de plus grande ampleur (SOLIDARITY) était sans insu. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques importants. Biais de publication : faible. 5. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques importants. Biais de publication : faible. Population : patients atteints d’une forme critique de la COVID-19 Intervention : remdésivir Comparaison : pas de remdésivir Résumé La méta-analyse en réseau évolutive portant sur le remdésivir dans la forme critique de COVID-19 a reposé sur trois ECR ayant inclus 1012 patients. Tous les ECR avaient été publiés dans des revues à comité de lecture. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme critique de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du remdésivir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. Les analyses en sous-groupes prévues étaient limitées par les données disponibles, mais ont mis en évidence un effet de sous-groupe de crédibilité faible à modérée pour les formes graves versus critiques de la maladie et sont donc présentées séparément, avec des recommandations distinctes. Une analyse en sous-groupes par âge n’a pas été possible compte tenu de la rareté des données. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de remdésivir Remdésivir Taux de mortalité Odds ratio : 1,15 (IC à 95 % : 0,89-1,51) D’après les données de 1012 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 386 pour 1000 420 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et de disparités1 Le remdésivir pourrait n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité Différence : +34 pour 1000 (IC à 95 % : [-27 ; +101]) Ventilation mécanique invasive Patients recevant une ventilation non- invasive ou une oxygénothérapie à haut débit à l’entrée dans l’étude Odds ratio : 0,97 (IC à 95 % : 0,61-1,54) D’après les données de 285 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 316 pour 1000 309 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes2 Le remdésivir pourrait n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur le recours à la ventilation mécanique invasive Différence : -7 pour 1000 (IC à 95 % : [-96 ; +100]) Délai d’amélioration des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2599 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 9,9 jours (moyenne) 10,3 jours (moyenne) Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes3 L’impact du remdésivir est très incertain Différence : DM +0,4 (IC à 95 % : [-4,3 ; +8,7]) 43 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 1. Disparités : importantes. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Ne correspond pas à la taille optimale de l’échantillon. Biais de publication : faible. 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Biais de publication : faible. 3. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : extrêmement importantes. Biais de publication : faible. 6.3.1 Mécanisme d’action Le remdésivir a été mis au point en tant que traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C. Il a également été étudié dans les infections à virus Ebola et Marburg avant d’être repositionné pour le SARS-CoV-2. Le remdésivir est un analogue nucléosidique. Son mécanisme d’action met en jeu un blocage de l’élongation de la chaîne et diffère ainsi du processus de mutagenèse létale : la polymérase du SARS-CoV-2 intègre le médicament préférentiellement au nucléoside adénosine endogène pendant la réplication du génome à ARN. Contrairement à de nombreux autres analogues nucléosidiques bloquant l’élongation de la chaîne utilisés contre d’autres virus, le remdésivir entraîne un tel blocage de manière différée, car la synthèse de l’ARN est interrompue après l’ajout de trois nucléotides supplémentaires, plutôt qu’au point d’insertion du remdésivir [33]. Apparition d’une résistance aux antiviraux : dans des conditions de pression sélective in vitro, une résistance du SAR-CoV-2 au remdésivir est apparue ; elle était associée à des mutations (par exemple, E802D et V792I) dans la séquence codant la polymérase [34][35]. La mutation E802D a été signalée dans une étude de cas qui décrivait un sujet immunodéprimé traité par remdésivir ayant connu une recrudescence d’excrétion virale de haut grade après avoir présenté une réponse virologique transitoire au médicament [36]. La mutation V792I a également été décrite chez deux receveurs de greffe présentant une infection par le SARS-CoV-2 persistante [37]. La signification clinique de ces observations si le remdésivir était utilisé chez un grand nombre de patients ambulatoires est indéterminée. 44 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.4 Inhibiteurs de Janus kinases (mis à jour le 16 septembre 2022) Info-capsule La recommandation forte initiale sur le baricitinib chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19 a été mise à jour dans la 12e version des orientations. Elle s’inspirait des nouvelles données montrant que le gain de bénéfice en matière de survie offert par le baricitinib est retrouvé chez les patients également traités par des corticostéroïdes et des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6). Baricitinib, chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Recommandation forte : administration recommandée Nous recommandons le traitement par baricitinib (recommandation forte : administration recommandée). • Les corticostéroïdes et les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab et sarilumab) sont également recommandés et peuvent être administrés en association avec le baricitinib chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (voir les sections 6.11 et 6.15). • Le groupe a reconnu que les essais cliniques n’étaient pas représentatifs de la population mondiale et que le rapport bénéfices/risques pourrait être moins avantageux, en particulier dans les zones d’endémie de l’infection à VIH, de la tuberculose et de certaines infections fongiques ou chez les patients plus exposés aux infections opportunistes. • Le groupe s’attend à ce que les cliniciens optent pour un traitement immunosuppresseur moins énergique dans certains cas et/ou associent des médicaments de manière progressive chez les patients dont l’état se dégrade. • Aucun des essais contrôlés randomisés (ECR) inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Informations pratiques Un récapitulatif des questions pratiques aborde des considérations supplémentaires. La fiche d’information de l’Administration des États-Unis chargée des aliments et des médicaments (FDA) à destination des prestataires de santé fournit également des données utiles sur l’autorisation d’utilisation d’urgence du baricitinib [38]. Voici un résumé succinct des principaux points : Mode d’administration, posologie et durée : • La dose recommandée est de 4 mg par jour par voie orale chez les adultes dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est ≥60 ml/min/1,73 m2. • Le traitement devra se poursuivre jusqu’à la sortie de l’hôpital, sans que la durée totale du traitement puisse toutefois dépasser 14 jours. La durée optimale du traitement est inconnue et la durée proposée repose sur les essais cliniques ayant fourni les données probantes sur les effets thérapeutiques du baricitinib. Ajustement du schéma posologique : • Chez les patients atteints de leucopénie, d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique (remarque : ces paramètres doivent être surveillés pendant le traitement) ; • Chez les patients prenant des inhibiteurs forts de la protéine de transport des anions organiques 3 (protéine OAT3) (p. ex. probénécide), il existe des interactions médicamenteuses justifiant des réductions de dose. Calendrier : le traitement par baricitinib (comme celui par les antagonistes des récepteurs de l’IL-6) doit être mis en route de manière concomitante à la corticothérapie systémique ; le moment précis du début du traitement au cours de l’hospitalisation ou de l’évolution de la maladie n’est pas précisé. 45 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie, le baricitinib réduit la mortalité et réduit probablement la durée de la ventilation mécanique et la durée d’hospitalisation. Ce traitement entraîne probablement peu, voire pas d’augmentation des événements indésirables graves. Des analyses en sous-groupes ont été réalisées sur les inhibiteurs de Janus kinases (JAK) en tant que classe thérapeutique (plutôt que sur des médicaments particuliers). Elles n’ont mis en évidence aucun signe d’un effet de sous-groupe sur le risque relatif chez les patients jeunes (<70 ans) par rapport aux plus âgés, chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19 par rapport à ceux atteints d’une forme critique, chez ceux recevant des corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude par rapport à ceux qui n’en recevaient pas et chez ceux recevant du remdésivir ou des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 à l’entrée dans l’étude par rapport à ceux qui n’en recevaient pas. Fiabilité des données probantes La fiabilité des données probantes a été jugée élevée pour la baisse du taux de mortalité (bien que le groupe ait reconnu que la période de suivi relativement courte, proche de 28 jours, pourrait être insuffisante pour capturer tous les événements pertinents), modérée pour la réduction de la durée du séjour à l’hôpital, du recours à la ventilation mécanique et des événements indésirables graves (fiabilité revue à la baisse pour tous ces résultats en raison d’imprécisions importantes) et faible pour le délai de stabilisation clinique (fiabilité revue à la baisse en raison d’imprécisions très importantes). Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a notamment souligné que le risque d’infections graves (bactériennes et fongiques) peut varier considérablement selon les régions du monde en fonction de la prévalence de base des infections (telles que la tuberculose). L’importance de ce facteur pourrait être limitée en raison de la courte durée d’administration du baricitinib pour traiter la COVID-19, mais les données sont limitées compte tenu de la faible portée géographique des essais inclus et des courtes périodes de suivi. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 souhaiterait recevoir le baricitinib compte tenu de la réduction probable du taux de mortalité et des données de fiabilité modérée sur l’augmentation faible ou nulle du nombre d’événements indésirables graves. On a jugé que les effets bénéfiques du baricitinib sur le taux de mortalité étaient essentiels pour les patients, et le GDG a été rassuré par les preuves de fiabilité modérée montrant une augmentation faible, voire nulle, du nombre d’événements indésirables graves. Le GDG ne prévoyait qu’une légère variation dans les valeurs et les préférences entre les patients pour cette intervention. Ressources Implications sur le plan des ressources, de l’équité et des droits humains Le baricitinib est plus onéreux que certains autres traitements candidats contre la COVID-19. La recommandation ne tient pas compte du rapport coût-efficacité. L’accès à ces médicaments présente des défis dans de nombreuses régions du monde et il est probable qu’il en restera ainsi sans effort concerté, en particulier dans les régions défavorisées. Il est donc possible que cette recommandation forte puisse exacerber les inégalités en matière de santé. Le GDG a également tenu compte du fait qu’autoriser l’administration concomitante de l’inhibiteur de JAK baricitinib et d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduirait probablement encore plus la disponibilité de ces médicaments. Le GDG conforte la nécessité de renforcer l’offre en médicament, en particulier dans les régions où les ressources sont limitées. D’autre part, compte tenu de l’effet bénéfique démontré pour les patients, cette recommandation devrait également inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès global à ces traitements. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. Le 17 décembre 2021, l’OMS a publié la 7e invitation aux fabricants de traitements contre la COVID-19 à déposer un appel à manifestation d’intérêt en vue de l’évaluation d’un produit aux équipes de l’OMS chargées de la préqualification des médicaments, produits incluant le baricitinib. 46 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) En période de pénurie de médicaments, il peut être nécessaire de prioriser l’utilisation du baricitinib par l’intermédiaire d’un système de triage clinique [6], notamment en donnant la priorité aux patients qui présentent le risque de mortalité de référence le plus élevé (p. ex., ceux atteints d’une forme critique plutôt que grave de la COVID-19), pour lesquels le bénéfice absolu du traitement est donc le plus important. D’autres suggestions pour la priorisation, qui manquent de données probantes directes, consistent à prioriser le baricitinib chez les patients dont l’état clinique se détériore activement et à éviter ce traitement chez ceux présentant une défaillance multiviscérale établie (pour lesquels l’effet bénéfique est susceptible d’être inférieur). Acceptabilité et faisabilité Le baricitinib étant administré par voie orale une fois par jour, les patients hospitalisés devraient facilement accepter ce traitement. Chez les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés, le baricitinib peut être écrasé, dissout dans l’eau et administré par sonde nasogastrique (voir la section « Informations pratiques »). Justification Dans la 12e version des orientations, le GDG a validé la recommandation forte pour l’administration de baricitinib aux patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19. Cette mise à jour s’appuyait sur les données supplémentaires de 8156 patients inclus dans l’essai RECOVERY, qui ont confirmé le bénéfice en matière de survie (désormais de fiabilité forte) et d’autres effets bénéfiques, avec peu voire pas d’événements indésirables graves, d’un médicament facile à administrer [39]. Le GDG a reconnu que certains événements indésirables graves, tels que des infections fongiques, pourraient ne pas avoir été capturés avec précision pendant la période de suivi relativement courte des essais inclus. En raison de leurs mécanismes d’action différents, le GDG a examiné le baricitinib indépendamment des autres inhibiteurs de JAK (comme exposé ci-dessous). De plus, les coûts et l’accès restent des considérations importantes et le GDG a admis que cette recommandation pourrait exacerber les inégalités en matière de santé. Cette recommandation forte incite d’autant plus à régler ces problèmes et à maximiser l’accès à ces traitements indépendamment de la région ou du pays. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité en ce qui concerne les valeurs et les préférences des patients, et a jugé que d’autres facteurs contextuels ne modifieraient pas la recommandation (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions »). Rôle des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et du baricitinib Le GDG avait formulé une recommandation forte pour l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab et sarilumab) ou de baricitinib en complément des corticostéroïdes chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Le GDG avait alors choisi de ne pas conseiller l’association de ces trois médicaments immunosuppresseurs avant que des données clairement en faveur d’un effet bénéfique supplémentaire soient disponibles. L’essai RECOVERY a désormais démontré que l’association de corticostéroïdes, d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et de baricitinib apporte un gain en matière de survie [39]. Dans l’essai RECOVERY, 2659 patients ont reçu du baricitinib en complément de corticostéroïdes et d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6. Dans ce sous-groupe, l’effet du baricitinib concordait avec l’effet bénéfique du baricitinib chez les patients qui ne recevaient pas d’antagoniste des récepteurs de l’IL-6 [39]. Bien que ces trois médicaments immunosuppresseurs soient recommandés et puissent être co-administrés, le groupe s’attend à ce que les cliniciens optent pour un traitement immunosuppresseur moins énergique dans certains cas et/ou associent des médicaments de manière progressive chez les patients dont l’état se dégrade. Toutefois, ces médicaments n’ayant fait l’objet d’aucune comparaison directe, si le cas venait à se présenter, le GDG avait estimé que les cliniciens devraient choisir entre le baricitinib et les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 en fonction de leur expérience des médicaments et de leur aisance à les utiliser, des politiques de l’établissement, du mode d’administration (voie orale pour le baricitinib, voie intraveineuse pour les antagonistes des récepteurs de l’IL-6) et du coût. Applicabilité Aucun des ECR inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Une incertitude demeure également quant à l’administration de baricitinib aux femmes enceintes ou qui allaitent. La décision d’utiliser ou non ce traitement doit être prise conjointement par la femme enceinte et son prestataire de santé en examinant si les effets bénéfiques potentiels justifient les risques éventuels pour la mère et le fœtus (voir les onglets « Données de la recherche » et « Informations pratiques »). Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : baricitinib Comparaison : norme de soins 47 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive sur le baricitinib repose sur quatre ECR ayant inclus 10 815 patients présentant différents degrés de gravité de la maladie [40][41][42][39]. Tous les ECR étaient enregistrés et trois d’entre eux avaient été publiés dans des revues à comité de lecture [41][42][39] ; une étude était disponible en tant que prépublication [40]. Tous les ECR ont recruté des patients en milieu hospitalier. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du baricitinib par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [1]. Estimations du risque de référence Chez les cas graves ou critiques, l’estimation du risque de référence appliquée était de 13 % (130 pour 1000) pour le critère essentiel de mortalité. À l’instar des autres recommandations connexes formulées dans les présentes orientations, cette estimation est dérivée de l’essai clinique SOLIDARITY mené chez des patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie, après ajustement sur les effets thérapeutiques des corticostéroïdes. Pour les autres critères, la médiane du bras témoin des ECR ayant contribué aux données factuelles a été utilisée (voir section 7). Analyse en sous-groupes Quatre analyses en sous-groupes prédéfinies ont été réalisées pour les inhibiteurs de JAK en tant que classe thérapeutique plutôt que pour des médicaments particuliers : 1. Âge : adultes (<70 ans) versus personnes âgées (≥70 ans). 2. Gravité de la maladie au moment de la mise en route du traitement : bénigne versus grave versus critique. 3. Corticothérapie concomitante à l’entrée dans l’étude. 4. Utilisation concomitante de remdésivir à l’entrée dans l’étude. Aucune preuve d’effets de sous-groupe n’a été identifiée pour le risque relatif de survenue des critères essentiels, quels que soient les facteurs de modification d’effets prédéfinis. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Baricitinib Taux de mortalité Odds ratio : 0,83 (IC à 95 % : 0,74-0,93) D’après les données de 10 815 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 110 pour 1000 Élevée Le baricitinib réduit le taux de mortalité. Différence : -20 pour 1000 (IC à 95 % : [-30 ; -8]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,89 (IC à 95 % : 0,8-0,99) D’après les données de 8412 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 105 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes1 Le baricitinib réduit probablement le recours à la ventilation mécanique. Différence : -11 pour 1000 (IC à 95 % : [-21 ; -1]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 1611 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 5 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes2 Le baricitinib n’entraîne probablement qu’une augmentation faible ou nulle des effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Différence : +5 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; +28]) 48 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Baricitinib Durée d’hospi- talisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2652 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (médiane) 11,4 jours (moyenne) Modérée En raison d’imprécisions importantes3 Le baricitinib réduit probablement la durée d’hospitalisation. Différence : DM -1,4 (IC à 95 % : [-2,4 ; -0,4]) Durée de la ventilation mécanique D’après les données de 328 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 14,7 jours (médiane) 11,5 jours (moyenne) Modérée En raison d’imprécisions importantes4 Le baricitinib réduit probablement la durée de la ventilation mécanique. Différence : DM -3,2 (IC à 95 % : [-5,9 ; -0,5]) Délai de stabilisation clinique Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2558 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9,9 jours (médiane) 8,9 jours (moyenne) Faible En raison d’imprécisions très importantes5 Le baricitinib pourrait réduire le délai de stabilisation clinique Différence : DM -1,0 (IC à 95 % : [-2,9 ; +1,1]) 1. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien une réduction importante qu’une absence de différence importante. Biais de publication : faible. 2. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité inclut une augmentation importante des effets indésirables. 3. Imprécisions : importantes. 4. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité n’inclut aucune différence importante. 5. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants (sur la base d’un seuil minimal de 1 jour pour une différence importante). Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 – sous-groupes recevant des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 Intervention : baricitinib Comparaison : norme de soins Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Baricitinib Taux de mortalité (avec les antagonistes des récepteurs de l’IL-6) Odds ratio : 0,79 (IC à 95 % : 0,63-0,97) D’après les données de 2659 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 130 pour 1000 106 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes1 Le baricitinib réduit probablement le taux de mortalité. Différence : -24 pour 1000 (IC à 95 % : [-44 ; -3]) Taux de mortalité (sans antagoniste des récepteurs de l’IL-6) Odds ratio : 0,85 (IC à 95 % : 0,74-0,97) D’après les données de 8187 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 113 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes2 Le baricitinib réduit probablement le taux de mortalité. Différence : -17 pour 1000 (IC à 95 % : [-30 ; -3]) 1. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de confiance n’incluant aucune différence importante. Biais de publication : faible. 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalle de confiance n’incluant aucune différence importante. Biais de publication : faible. 49 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Ruxolitinib et tofacitinib, chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Recommandation conditionnelle : administration déconseillée Nous suggérons de ne pas administrer de ruxolitinib ou de tofacitinib (recommandation conditionnelle : administration déconseillée). • Les cliniciens doivent envisager d’utiliser ces médicaments uniquement lorsque ni le baricitinib ni les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) ne sont disponibles. • Le GDG a souligné que des données d’essai complémentaires étaient nécessaires pour mieux éclairer les recommandations. Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : se reporter au tableau des caractéristiques des essais (sur le ruxolitinib et le tofacitinib) pour orienter l’administration de ces agents en l’absence d’autres informations disponibles. Calendrier : le traitement par ruxolitinib ou tofacitinib (antagonistes des récepteurs de l’IL-6) doit être mis en route conjointement à la corticothérapie systémique ; le moment précis du début du traitement au cours de l’hospitalisation ou de l’évolution de la maladie n’est pas précisé. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Les effets du ruxolitinib ou du tofacitinib sur le taux de mortalité, le recours nécessaire à la ventilation mécanique et la durée d’hospitalisation restent incertains. Le tofacitinib peut augmenter les événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Des analyses en sous-groupes ont été réalisées sur les inhibiteurs de JAK en tant que classe thérapeutique (plutôt que sur des médicaments particuliers). Elles n’ont mis en évidence aucun signe d’un effet de sous-groupe sur le risque relatif chez les patients jeunes (<70 ans) par rapport aux plus âgés, chez ceux recevant des corticostéroïdes par rapport à ceux qui n’en recevaient pas, chez les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19 par rapport à ceux atteints d’une forme critique et chez ceux recevant du remdésivir par rapport à ceux qui n’en recevaient pas. Fiabilité des données probantes En raison des imprécisions importantes liées à la faible taille des cohortes (ruxolitinib : deux ECR, 475 patients ; tofacitinib : un ECR, 289 patients) et au petit nombre d’événements et en raison du caractère indirect d’une bonne part des informations (issues des ECR sur le ruxolitinib, la plupart des patients n’ayant pas reçu de corticostéroïdes), le degré de fiabilité des données a été jugé faible ou très faible pour tous les critères définis comme prioritaires pour les deux médicaments. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que, compte tenu du degré de fiabilité faible ou très faible des données sur le taux de mortalité et sur les autres critères définis comme prioritaires ainsi que du risque persistant d’effets indésirables graves, la majorité des patients bien informés ne voudrait pas prendre de ruxolitinib ni de tofacitinib. Le GDG a toutefois anticipé que, des effets bénéfiques ne pouvant être écartés et un effet de classe des inhibiteurs de JAK pouvant exister (le baricitinib fournissant des preuves indirectes d’effets bénéfiques pour les autres inhibiteurs de JAK), une minorité des patients bien informés choisirait de recevoir l’un ou l’autre des médicaments lorsque ni le baricitinib ni les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) ne sont disponibles. Ressources et autres considérations 50 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Implications sur le plan des ressources, de l’équité et des droits humains Le GDG a observé que, compte tenu de la recommandation de ne pas administrer de ruxolitinib ou de tofacitinib, les efforts visant à garantir l’accès aux médicaments doivent se concentrer sur les médicaments actuellement recommandés. Acceptabilité et faisabilité Le ruxolitinib et le tofacitinib étant administrés par voie orale deux fois par jour, ce traitement devrait être facilement accepté par les patients hospitalisés atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Les comprimés peuvent être écrasés et dissouts dans l’eau puis administrés par voie orale ou par une sonde nasogastrique chez les patients dans l’impossibilité d’avaler les comprimés entiers (voir la section « Informations pratiques »). Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation conditionnelle de ne pas utiliser le ruxolitinib ou le tofacitinib chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, le GDG a mis en avant le degré de fiabilité faible à très faible pour le taux de mortalité, la durée de la ventilation mécanique et l’augmentation possible du nombre d’événements indésirables graves (en particulier avec le tofacitinib). Le GDG a souligné que des données d’essai complémentaires étaient nécessaires pour mieux éclairer les recommandations. De telles données sont attendues dans le cadre des essais en cours sur ces inhibiteurs de JAK. Applicabilité Aucun des ECR inclus ne recrutait d’enfants. Par conséquent, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants demeure incertaine. Une incertitude demeure également quant à l’administration de ruxolitinib ou de tofacitinib aux femmes enceintes ou qui allaitent. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : ruxolitinib Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données portant sur le ruxolitinib repose sur deux ECR menés auprès de 475 patients atteints d’une forme bénigne, grave ou critique de la maladie [43][44]. Les deux ECR étaient enregistrés ; un avait été publié dans une revue à comité de lecture et l’autre avait uniquement été enregistré. Ces deux ECR ont recruté des patients en milieu hospitalier. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, les tableaux récapitulatifs des résultats selon l’approche GRADE montrent les effets relatifs et absolus du ruxolitinib par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Le GDG a prédéfini plusieurs analyses en sous-groupes d’intérêt pour tous les inhibiteurs de JAK d’intérêt ; aucun effet de sous-groupe relatif significatif n’a été mis en évidence. Se reporter au résumé accompagnant la recommandation relative au baricitinib pour de plus amples informations. 51 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Ruxolitinib Taux de mortalité Odds ratio : 0,87 (IC à 95 % : 0,27-2,85) D’après les données de 472 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 115 pour 1000 Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes1 L’effet du ruxolitinib est très incertain. Différence : -15 pour 1000 (IC à 95 % : [-91 ; +169]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,87 (IC à 95 % : 0,36-2,04) D’après les données de 472 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 108 pour 1000 Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes2 L’effet du ruxolitinib est très incertain. Différence : -8 pour 1000 (IC à 95 % : [-71 ; +94]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 484 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 0 pour 1000 5 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes3 Le ruxolitinib pourrait ne pas entraîner d’augmentation importante des effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Différence : +2 pour 1000 (IC à 95 % : [+0 ; +15]) Durée d’hospi- talisation D’après les données de 472 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (médiane) 11,4 jours (moyenne) Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes4 L’impact du ruxolitinib sur la durée d’hospitalisation est très incertain. Différence : DM +0,1 (IC à 95 % : [-2,1 ; +2,4]) Durée de la ventilation mécanique D’après les données de 3 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 14,7 jours (médiane) Très faible Données insuffisantes5 L’effet du ruxolitinib sur le recours à la ventilation mécanique est inconnu. Délai de stabilisation clinique D’après les données de 472 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9,9 jours (médiane) 9,8 jours (moyenne) Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes6 L’impact du ruxolitinib sur le délai de stabilisation clinique est très incertain. Différence : DM -0,1 (IC à 95 % : [-2,5 ; +2,8]) 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. La plupart des patients ne recevaient probablement pas de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude. Une corticothérapie concomitante potentialise les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6. L’interleukine 6 se situe en aval dans la voie des Janus kinases. Par conséquent, l’effet du ruxolitinib aurait pu être plus important si la plupart des patients avaient reçu des corticostéroïdes. En outre, l’essai sur le ruxolitinib a probablement inclus de nombreux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie. L’effet bénéfique des inhibiteurs de Janus kinases pourrait se limiter aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. La plupart des patients ne recevaient probablement pas de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude. Une corticothérapie concomitante potentialise les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6. L’interleukine 6 se situe en aval dans la voie des Janus kinases. Par conséquent, l’effet du ruxolitinib aurait pu être plus important si la plupart des patients avaient reçu des corticostéroïdes. En outre, l’essai sur le ruxolitinib a probablement inclus de nombreux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie. L’effet bénéfique des inhibiteurs de Janus kinases pourrait se limiter aux patients atteints 52 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) d’une forme grave ou critique de la maladie. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. 3. Imprécisions : très importantes. Un seul événement a été observé dans l’unique essai rendant compte de ce critère parmi les 424 patients inclus dans l’étude. 4. Caractère indirect : une bonne part des informations. La plupart des patients ne recevaient probablement pas de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude. Une corticothérapie concomitante potentialise les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6. L’interleukine 6 se situe en aval dans la voie des Janus kinases. Par conséquent, l’effet du ruxolitinib aurait pu être plus important si la plupart des patients avaient reçu des corticostéroïdes. En outre, l’essai sur le ruxolitinib a probablement inclus de nombreux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie. L’effet bénéfique des inhibiteurs de Janus kinases pourrait se limiter aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 5. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : très importantes. 6. Caractère indirect : une bonne part des informations. La plupart des patients ne recevaient probablement pas de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude. Une corticothérapie concomitante potentialise les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6. L’interleukine 6 se situe en aval dans la voie des Janus kinases. Par conséquent, l’effet du ruxolitinib aurait pu être plus important si la plupart des patients avaient reçu des corticostéroïdes. En outre, l’essai sur le ruxolitinib a probablement inclus de nombreux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie. L’effet bénéfique des inhibiteurs de Janus kinases pourrait se limiter aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants (sur la base d’un seuil minimal de 1 jour pour une différence importante). Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : tofacitinib Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données portant sur le tofacitinib repose sur un ECR mené auprès de 289 patients atteints d’une forme bénigne, grave ou critique de la maladie [45]. L’essai était enregistré et publié dans une revue à comité de lecture. Il excluait les enfants et les femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques de l’ECR. Chez les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du tofacitinib par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Le GDG a prédéfini plusieurs analyses en sous-groupes d’intérêt pour tous les inhibiteurs de JAK d’intérêt ; aucun effet de sous-groupe relatif significatif n’a été mis en évidence. Se reporter au résumé accompagnant la recommandation relative au baricitinib pour de plus amples informations. 53 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Tofacitinib Taux de mortalité Odds ratio : 0,47 (IC à 95 % : 0,11-1,63) D’après les données de 289 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 130 pour 1000 78 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes1 L’effet du tofacitinib est incertain. Différence : -52 pour 1000 (IC à 95 % : [-113 ; +69]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,5 (IC à 95 % : 0,17-1,37) D’après les données de 289 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 116 pour 1000 68 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes2 L’effet du tofacitinib est incertain. Différence : -48 pour 1000 (IC à 95 % : [-94 ; +35]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 284 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 0 pour 1000 77 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes3 Le tofacitinib peut augmenter les effets indésirables graves conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Différence : +77 pour 1000 (IC à 95 % : [+17 ; +138]) Durée d’hospi- talisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 289 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 12,8 jours (médiane) 11,7 jours (moyenne) Faible En raison d’imprécisions très importantes4 Le tofacitinib peut réduire la durée d’hospitalisation. Différence : DM -1,1 (IC à 95 % : [-2,8 ; +0,6]) Durée de la ventilation mécanique (étude contrôlée randomisée) 14,7 jours (médiane) Très faible Pas de données L’impact du tofacitinib sur la durée de la ventilation mécanique est inconnu. Délai de stabilisation clinique (étude contrôlée randomisée) 9,9 jours (médiane) Très faible Pas de données L’effet du tofacitinib sur le délai de stabilisation clinique est inconnu. 1. Imprécisions : extrêmement importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Seuls 12 événements ont été comptabilisés au total. 2. Imprécisions : extrêmement importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Seuls 18 événements ont été comptabilisés au total. 3. Imprécisions : très importantes. Très peu d’événements : seulement 21 au total (16/142 dans le bras tofacitinib et 5/142 dans le bras témoin). 4. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité n’incluant aucune différence importante. 54 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.4.1 Mécanisme d’action Les récepteurs aux cytokines de types I et II constituent une famille de récepteurs utilisés par plus de 50 interleukines, interférons, facteurs de croissance cellulaires et hormones [46]. La signalisation intracellulaire déclenchée par ces récepteurs fait intervenir les Janus kinases (JAK), une petite famille de kinases incluant JAK1, JAK2, JAK3 et la tyrosine kinase 2 (TYK2). Les cytokines de type I incluent l’IL-2, l’interféron gamma (IFN-γ), l’IL-12 et le facteur de nécrose tumorale bêta (TNFb), et les cytokines de type II, l’IL-4, l’IL-5, l’IL-6, l’IL-10 et l’IL-13. Les inhibiteurs de JAK font partie d’une classe de médicaments qui inhibent la signalisation intracellulaire par l’intermédiaire d’effets multifactoriels sur la voie de signalisation des cytokines. Ils perturbent ainsi de nombreuses réponses cellulaires, dont les réponses antivirales, l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ECA2), le fonctionnement et la différenciation des lymphocytes T et l’activation des macrophages [46]. Le baricitinib, le ruxolitinib et le tofacitinib sont trois exemples de la classe des inhibiteurs de JAK, qui en compte au moins neuf. Ces trois médicaments sont en général considérés comme des inhibiteurs de JAK non spécifiques, mais les différences de spécificité et d’activité des différentes JAK sont évidentes. Le baricitinib a été décrit comme un inhibiteur de JAK1/JAK2, le ruxolitinib comme un inhibiteur de JAK1/JAK2 > TYK2 et le tofacitinib comme un inhibiteur de JAK3/JAK1 > JAK2/TYK2. D’autres différences ont également été décrites par le passé [46][47][48]. Les études évaluant les inhibiteurs de JAK en tant que traitement de la COVID-19 ont été menées à des doses supérieures ou égales à celles autorisées dans d’autres indications, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la myélofibrose et la rectocolite hémorragique. Ainsi, la plausibilité est subordonnée au rôle de la voie de signalisation des cytokines dans la COVID-19 et non à la pharmacocinétique suffisante ou non pour inhiber les protéines cibles à la dose étudiée. Il existe des différences notables entre les doses autorisées, les schémas, la pharmacocinétique, les contre-indications et les indications de ces médicaments dans d’autres indications. Examinées ensemble, ces différences ne permettent pas d’envisager une recommandation étendue à toute cette classe pharmaceutique compte tenu des données actuellement disponibles. 55 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.5 Sotrovimab (mis à jour le 13 janvier 2023) Info-capsule Des données probantes actualisées en faveur de la forte recommandation initiale contre l’utilisation du sotrovimab chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 ont été publiées dans cette 13e version des orientations, après la mise à disposition de données montrant une réduction de l’activité de neutralisation in vitro du sotrovimab contre les variants et sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation (tels qu’Omicron). Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Recommandation forte : administration déconseillée Données probantes actualisées, la recommandation n’a pas été modifiée Nous déconseillons vivement le traitement par sotrovimab (recommandation forte contre l’administration). • Plusieurs autres options thérapeutiques sont disponibles pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation : voir l’outil d’aide à la décision qui présente les effets bénéfiques et néfastes du nirmatrelvir- ritonavir, du molnupiravir et du remdésivir. • Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a examiné les données in vitro montrant que la neutralisation des variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation et de leurs sous-variants par le sotrovimab était réduite. • Les membres du groupe ont convenu à l’unanimité que l’absence de neutralisation significative in vitro laisse fortement supposer une absence d’efficacité clinique des anticorps monoclonaux tels que le sotrovimab. • Un consensus a également été établi sur la nécessité de confirmer, par des essais cliniques, l’efficacité clinique des nouveaux anticorps monoclonaux qui neutralisent systématiquement les souches en circulation in vitro. Informations pratiques Compte tenu de la recommandation forte contre l’administration de sotrovimab aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, les considérations pratiques ont été jugées moins pertinentes dans ce cas. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes En s’appuyant sur les données d’essais cliniques, encore accessibles dans la méta-analyse en réseau évolutive [2], dans la 8e version de ces orientations, le GDG avait précédemment formulé une recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du sotrovimab chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation. Le groupe avait alors reconnu que l’apparition de nouveaux variants pourrait réduire l’efficacité clinique du sotrovimab. Dans la 12e version de ces orientations, la modification de la recommandation avait été déclenchée par de nouvelles données in vitro montrant que le sotrovimab présente une activité de neutralisation in vitro très réduite contre les sous- variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation, plutôt que par de nouvelles données d’essais cliniques. Le groupe a convenu à l’unanimité qu’il était fort peu probable que l’efficacité clinique du sotrovimab persiste en l’absence d’une neutralisation in vitro satisfaisante des variants en circulation. Le groupe a donc conclu que les données probantes sur lesquelles s’appuyait la recommandation précédente n’étaient plus pertinentes. Dans cette 13e version des orientations, le GDG a examiné des données de neutralisation in vitro supplémentaires obtenues après la modification des lignes directrices concernant le sotrovimab et le casirivimab-imdévimab, qui incluaient des informations sur les nouveaux variants. Ces données probantes supplémentaires étayent la modification de la recommandation et confortent l’avis du GDG selon lequel la forte recommandation contre l’utilisation du sotrovimab (et du casirivimab-imdévimab) s’applique à l’écologie actuelle du SARS-CoV-2. La section 6.6.1 (« Mécanisme d’action ») et une correspondance publiée dans la revue Lancet fournissent des informations complémentaires sur l’interprétation des résultats des données de neutralisation in vitro [49]. 56 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Fiabilité des données probantes Au vu des récentes données in vitro, le GDG a conclu que les effets cliniques du sotrovimab sur la COVID-19 provoquée par les variants et sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation sont très incertains. La fiabilité des données d’essais existantes identifiées par la méta-analyse en réseau évolutive [2] a été jugée modérée pour la réduction du taux d’hospitalisation et élevée pour l’absence de réactions à la perfusion, avec peu ou pas de différences en matière de mortalité ou de recours à la ventilation mécanique. Avec les nouveaux variants du SARS-CoV-2 en circulation, la fiabilité de ces données d’essais serait classée comme très faible, ce qui signifie que les effets bénéfiques du sotrovimab ne peuvent pas être déterminés sur la base des essais réalisés avant l’émergence des nouveaux variants. Valeurs et préférences Conformément aux valeurs et préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que, en l’absence de preuves formelles de l’efficacité clinique contre les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation, la quasi-totalité des patients bien informés choisirait de ne pas recevoir le sotrovimab. Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité La recommandation forte contre l’administration de sotrovimab est en outre renforcée par les difficultés d’approvisionnement et les problèmes de faisabilité, par exemple sa production limitée, l’administration intraveineuse et l’expertise requise pour proposer un tel traitement, alors que des traitements antiviraux oraux sont également disponibles. Justification Bien que les données d’essais cliniques précédentes, accessibles dans la méta-analyse en réseau évolutive [2], demeurent fiables, le groupe a conclu qu’elles ne sont plus pertinentes pour la COVID-19 causée par les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation dans le monde entier. Le groupe a supposé que la probabilité de contracter une COVID-19 causée par d’anciens variants était extrêmement faible et que, par conséquent, les preuves en faveur de l’efficacité clinique du sotrovimab contre la COVID-19 étaient inexistantes. Soulignons que le groupe a appliqué le même raisonnement pour la recommandation sur le casirivimab-imdévimab. Utilisation des données in vitro Le GDG a convenu que les essais cliniques de grande ampleur et de bonne qualité fournissent habituellement les données probantes les plus fiables pour établir l’efficacité clinique d’interventions thérapeutiques. Il continue en outre à baser ses recommandations exclusivement sur les critères d’importance critique. Dans le contexte de l’établissement de lignes directrices cliniques, les études mécanistiques et les critères substitutifs d’évaluation sont utiles pour identifier les traitements candidats à des essais cliniques, mais n’ont aucun intérêt lorsqu’il s’agit de confirmer l’efficacité clinique. Selon le groupe, les nouvelles données montrant une baisse de la neutralisation in vitro des variants actuels par le sotrovimab auraient probablement justifié de ne pas lancer d’essais cliniques et rendent désormais inapplicables les résultats des essais précédents. Les tests in vitro ont été jugés suffisants pour exclure un effet clinique. Néanmoins, la preuve d’une puissante neutralisation in vitro ne confirmerait pas à elle seule l’efficacité clinique. Le GDG n’envisagera par conséquent de formuler des recommandations pour de nouveaux anticorps monoclonaux qu’après évaluation rigoureuse dans le cadre d’essais cliniques. 6.5.1 Mécanisme d’action • Le sotrovimab (VIR-7831 ; GSK4182136) est un anticorps monoclonal humain qui se lie à un épitope conservé de la protéine Spike du SARS-CoV-2 et empêche ainsi la pénétration du virus dans la cellule. • L’activité antivirale dans un modèle d’infection par le SARS-CoV-2 de hamsters dorés syriens a été mise en évidence à une posologie de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, mais avec une version de l’anticorps sans fragment Fc ingéniérisé [50]. La neutralisation du SARS-CoV-2 (USA WA1/2020) a été obtenue dans des cellules Vero E6 avec une CE90 de 0,19 µg/ml [51]. Les concentrations sériques de sotrovimab dans l’étude COMET-ICE (une seule perfusion intraveineuse [IV] de 500 mg) ont permis d’obtenir une concentration maximale (Cmax) géométrique moyenne (à la fin 57 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) d’une perfusion IV de 1 h) de 117,6 µg/ml (N=129, coefficient de variation [CV%] 40) et une concentration sérique géométrique moyenne à 29 jours de 24,5 µg/ml [51]. Les concentrations sériques moyennes en population devraient donc être 129 fois plus élevées après 29 jours que les concentrations requises in vitro pour neutraliser la souche d’origine du SARS-CoV-2. • Les informations fournies dans l’autorisation d’utilisation d’urgence de la FDA soulignent une absence de variation de l’activité du sotrovimab contre les variants Alpha, Bêta, Gamma, Epsilon, Iota, Kappa, Delta (y compris avec mutation K417N), Lambda et Mu dans les tests de neutralisation des particules pseudovirales pseudotypées [51]. Il a été signalé que le sotrovimab maintient son activité contre le variant Omicron BA.1 lors de tests sur des pseudovirus, mais que des concentrations plus élevées sont nécessaires à la neutralisation par rapport au virus sauvage [52]. • La FDA a résumé les données de neutralisation in vitro (CE90) disponibles pour le variant Omicron BA.2 et son interprétation en matière de pharmacocinétique du sotrovimab chez l’être humain [53]. Les données présentées montrent que la CE90 est 25,3 à 48,1 fois supérieure pour le variant Omicron BA.2 que pour les variants apparus avant Omicron. Dans l’analyse correspondante, en supposant une pénétration d’anticorps sériques dans le poumon de 6,5 % ou 12 % (comme cela a été décrit pour d’autres anticorps monoclonaux), il a été démontré que les concentrations nécessaires à une neutralisation efficace avaient peu de chances d’être atteintes dans le poumon. De plus, le comité indépendant de sécurité et de suivi des données de l’essai COMET-TAIL a recommandé de mettre fin précocement au bras sotrovimab 250 mg par voie intramusculaire (IM) en raison d’un taux d’hospitalisation supérieur à celui observé dans les bras sotrovimab 500 mg IM ou sotrovimab 500 mg IV. Étant donné que la neutralisation sérique obtenue avec 500 mg de sotrovimab IV contre le variant Omicron BA.2 (concentration sérique divisée par la CE90 in vitro) devrait être inférieure à celle observée avec 250 mg de sotrovimab IM contre le variant Delta, il y a peu de chances que ce traitement soit efficace chez les patients infectés par le variant Omicron BA.2. Des activités de neutralisation in vitro très comparables ont été mises en évidence contre les variants BA.2, BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 [54][55][56][57], ainsi que des activités comparables ou encore plus réduites contre les variants BQ.1 et BQ.1.1 [58][59][60]. L’analyse présentée s’applique donc à un grand nombre des sous-lignées Omicron qui dominent actuellement. • Une substitution de l’acide aminé E340A dans l’épitope conservé de la protéine Spike est apparue rapidement par pression sélective avec le sotrovimab dans une culture cellulaire et une caractérisation ultérieure par test pseudoviral a montré une réduction d’un facteur >100 de la sensibilité au sotrovimab [51]. Seize autres substitutions introduites dans l’épitope ont également été décrites comme réduisant la neutralisation par le sotrovimab d’un facteur 5,4 à >297 [51]. • Les membres du GDG supposent que l’efficacité clinique des anticorps monoclonaux dépend très probablement de leur capacité à pénétrer dans les voies respiratoires. D’après les données pharmacologiques empiriques et quantitatives disponibles pour d’autres anticorps monoclonaux, le GDG estime que le rapport entre la concentration pulmonaire et la concentration sérique des anticorps est compris entre 6,5 % et 12,0 % [61][62][63][64][65]. Si l’on tient compte de toutes les expériences de neutralisation in vitro, après correction des concentrations sériques en fonction de la pénétration pulmonaire, il est très peu probable que les concentrations cibles (définies par la concentration efficace nécessaire pour obtenir une neutralisation de 90 % [CE90] des virions) soient atteintes. • Après examen, le GDG a rejeté l’hypothèse selon laquelle des concentrations cibles neutralisant 50 % des virions présents dans le sérum permettaient de prédire avec fiabilité une efficacité clinique [57][49]. En effet, la CE90 est au moins neuf fois supérieure à la CE50. Une neutralisation incomplète de la population virale expose non seulement à un risque d’inefficacité, mais augmente également la probabilité de sélection de nouveaux variants résistants. Celle-ci a déjà été largement décrite lors de l’utilisation du sotrovimab contre des variants sensibles, en particulier chez les sujets immunodéprimés [66][67][68][69][70][71]. 58 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.6 Casirivimab-imdévimab (mis à jour le 13 janvier 2023) Info-capsule Des données probantes actualisées appuyant la recommandation forte initiale contre l’administration des anticorps neutralisants casirivimab-imdévimab chez les patients atteints de COVID-19 ont été publiées dans cette 13e version des orientations évolutives de l’OMS. Une recommandation conditionnelle avait précédemment été formulée pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation et pour les patients séronégatifs atteints d’une forme grave ou critique de la maladie. À la suite de l’émergence des variants et sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation (tels qu’Omicron), qui sont désormais les agents dominants dans le monde, et de la mise à disposition de données in vitro montrant une absence ou une baisse de l’activité de neutralisation, le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a formulé une recommandation forte contre l’utilisation du casirivimab-imdévimab chez tous les patients atteints de COVID-19. De nouvelles données probantes viennent confirmer cette recommandation. Pour tous les patients atteints de COVID-19 Recommandation forte : administration déconseillée Données probantes actualisées, la recommandation n’a pas été modifiée Nous déconseillons vivement le traitement par casirivimab-imdévimab (recommandation forte contre l’administration). • Plusieurs autres options thérapeutiques existent pour les patients atteints de COVID-19, quelle que soit sa gravité : voir l’outil d’aide à la décision qui présente les effets bénéfiques et néfastes du nirmatrelvir-ritonavir, du molnupiravir et du remdésivir. • Le GDG a examiné les données in vitro montrant que le casirivimab-imdévimab ne neutralise pas les variants du SARS- CoV-2 actuellement en circulation et leurs sous-variants. • Les membres du groupe ont convenu à l’unanimité que l’absence de neutralisation significative in vitro laisse fortement supposer une absence d’efficacité clinique des anticorps monoclonaux tels que le sotrovimab et le casirivimab- imdévimab. • Un consensus a également été établi sur la nécessité de confirmer, par des essais cliniques, l’efficacité clinique des nouveaux anticorps monoclonaux qui neutralisent systématiquement les souches en circulation in vitro. Informations pratiques Compte tenu de la recommandation forte contre l’administration de casirivimab-imdévimab à tous les patients atteints de la COVID-19, les considérations pratiques ont été jugées moins pertinentes dans ce cas. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes En s’appuyant sur les données d’essais cliniques, encore accessibles dans la méta-analyse en réseau évolutive [2], le GDG avait précédemment formulé une recommandation conditionnelle en faveur de l’administration de casirivimab-imdévimab aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 (en raison des effets bénéfiques sur l’admission à l’hôpital) ainsi qu’aux patients séronégatifs atteints d’une forme grave ou critique de la maladie (sur la base des réductions de la mortalité et du recours à la ventilation mécanique), comme le montrent les tableaux récapitulatifs des résultats selon l’approche GRADE précédents. Le groupe avait alors reconnu que l’apparition de nouveaux variants pourrait réduire l’efficacité clinique du casirivimab-imdévimab. La modification de la recommandation avait été déclenchée par de nouvelles données in vitro montrant que le casirivimab- imdévimab présente une activité de neutralisation in vitro très réduite contre les sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation, plutôt que par de nouvelles données d’essais cliniques. Le groupe a convenu à l’unanimité qu’il était fort peu probable que l’efficacité clinique du casirivimab-imdévimab persiste en l’absence d’une neutralisation in vitro satisfaisante des variants en circulation. 59 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Le groupe a donc conclu que les données probantes sur lesquelles s’appuyaient les recommandations précédentes n’étaient plus pertinentes. Le GDG a examiné des données de neutralisation in vitro supplémentaires obtenues après la modification des lignes directrices concernant le sotrovimab et le casirivimab-imdévimab, qui incluaient des informations sur les nouveaux variants. Ces données probantes supplémentaires étayent la modification de la recommandation et confortent l’avis du GDG selon lequel la forte recommandation contre l’utilisation du casirivimab-imdévimab (et du sotrovimab) s’applique à l’écologie actuelle du SARS-CoV-2. La section 6.6.1 (« Mécanisme d’action ») et une correspondance publiée dans la revue Lancet fournissent des informations complémentaires sur l’interprétation des résultats des données de neutralisation in vitro [49]. Fiabilité des données probantes Au vu des récentes données in vitro, le GDG a conclu que les effets cliniques du casirivimab-imdévimab sur la COVID-19 provoquée par les variants et sous-variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation sont très incertains. Les essais réalisés avant l’apparition de ces variants ont fourni des données de fiabilité globalement modérée montrant des effets bénéfiques modestes et des effets néfastes négligeables, présentées dans les tableaux récapitulatifs des résultats selon l’approche GRADE disponibles dans les versions précédentes de ces orientations évolutives. Valeurs et préférences Conformément aux valeurs et préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que, en l’absence de preuves formelles de l’efficacité clinique contre les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation, la quasi-totalité des patients bien informés choisirait de ne pas recevoir le casirivimab-imdévimab. Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité La recommandation forte contre l’administration du casirivimab-imdévimab est en outre renforcée par les difficultés d’approvisionnement et les problèmes de faisabilité, par exemple sa production limitée, l’administration intraveineuse et l’expertise requise pour proposer un tel traitement, alors que des options thérapeutiques orales sont également disponibles. Justification Bien que les données d’essais cliniques précédentes, accessibles dans la méta-analyse en réseau évolutive [2], demeurent fiables, le groupe a conclu qu’elles ne sont plus pertinentes pour la COVID-19 causée par les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation dans le monde entier. Le groupe a supposé que la probabilité de contracter une COVID-19 causée par d’anciens variants était extrêmement faible et que, par conséquent, les preuves en faveur de l’efficacité clinique du casirivimab-imdévimab contre la COVID-19 étaient inexistantes. Soulignons que le groupe a appliqué le même raisonnement pour la recommandation sur le sotrovimab. Utilisation des données in vitro Le GDG a convenu que les essais cliniques de grande ampleur et de bonne qualité fournissent habituellement les données probantes les plus fiables pour établir l’efficacité clinique d’interventions thérapeutiques. Il continue en outre à baser ses recommandations exclusivement sur les critères importants pour les patients préalablement définis. Dans le contexte de l’établissement de lignes directrices sur les pratiques cliniques, les études mécanistiques et les critères substitutifs d’évaluation sont utiles pour identifier les traitements candidats à des essais cliniques, mais n’ont aucun intérêt lorsqu’il s’agit de confirmer l’efficacité clinique. Selon le groupe, les nouvelles données montrant que le casirivimab-imdévimab ne neutralise relativement pas les variants actuels in vitro auraient justifié de ne pas lancer d’essais cliniques et rendent désormais inapplicables les résultats des essais précédents. Les tests in vitro ont été jugés suffisants pour exclure un effet clinique. Néanmoins, la preuve d’une puissante neutralisation in vitro ne confirmerait pas à elle seule l’efficacité clinique. Le GDG n’envisagera par conséquent de formuler des recommandations pour de nouveaux anticorps monoclonaux qu’après évaluation rigoureuse dans le cadre d’essais cliniques. 60 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.6.1 Mécanisme d’action Le casirivimab et l’imdévimab sont deux anticorps totalement humains (REGN10933 et REGN10987). Leur mécanisme d’action est très plausible : ils se lient à la protéine Spike du SARS-CoV-2 [74] et ont fait preuve d’une activité antivirale chez les singes rhésus et les hamsters dorés syriens [72]. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, les données pharmacocinétiques montrent que des concentrations antivirales des deux anticorps dirigés contre les variants apparus avant Omicron sont atteintes et maintenues pendant au moins 28 jours après l’administration intraveineuse des anticorps associés, à une dose totale supérieure ou égale à 1200 mg (600 mg de chaque anticorps) [73]. Des concentrations antivirales – avant l’apparition des variants Omicron – sont également obtenues et maintenues avec une dose totale de 1200 mg (600 mg de chaque anticorps) administrée par voie sous-cutanée à des personnes non infectées à des fins prophylactiques [75]. La demi- vie des deux anticorps est comprise entre 25 et 37 jours. Il a été suggéré que l’administration pourrait avoir des effets différentiels chez les patients qui ont fabriqué leurs propres anticorps anti-protéine Spike du SARS-CoV-2 (ci-après désignés comme séropositifs) par rapport aux autres patients (ci-après désignés comme séronégatifs). Il a été supposé que les effets pourraient être plus importants chez les personnes séronégatives qui n’ont pas encore monté de réponse humorale efficace ou se limiter à ces personnes. Les données décrivant la neutralisation in vitro de différents variants par les anticorps monoclonaux sont réunies sur le portail OpenData NCATS des Instituts nationaux de la Santé [76]. Plusieurs rapports démontrent que la neutralisation in vitro d’un pseudovirus contenant la protéine Spike du variant Omicron BA.1 et la neutralisation in vitro du véritable variant Omicron BA.1 diminuent considérablement ou sont perdues avec le casirivimab et l’imdévimab. En outre, l’association de casirivimab et d’imdévimab n’avait aucun impact sur l’ARN viral sous-génomique dans les poumons ou le cornet nasal chez la souris transgénique ACE2-K18 humain infectée par le variant Omicron BA.1 [77]. Des réductions de l’activité de neutralisation in vitro ont été décrites pour le casirivimab et/ou l’imdévimab contre les sous-lignées BA.2, BA.4 et BA.5 d’Omicron [54][55][56]. Par ailleurs, le sérum de patients ayant reçu cette polythérapie ne neutralise pas les sous-lignées BA.2, BA.4 et BA.5 [78]. De plus, ni le casirivimab ni l’imdévimab ne neutralise la sous-lignée BQ.1 ou BQ.1.1 [59][60]. Les données précliniques actuellement disponibles ne vont donc pas dans le sens d’une activité de l’association casirivimab-imdévimab contre les sous-lignées du variant Omicron actuellement en circulation. 61 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.7 Fluvoxamine (publié le 14 juillet 2022) Info-capsule La recommandation sur la fluvoxamine chez les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19 a été publiée le 14 juillet 2022 en tant que onzième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Elles s’inspiraient des résultats de trois essais contrôlés randomisés (ECR), comme cela était le cas lors de la méta-analyse en réseau évolutive sur les traitements médicamenteux [1]. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Uniquement dans un cadre de recherche Nous recommandons de ne pas administrer la fluvoxamine, sauf dans le cadre d’un essai clinique (recommandé uniquement dans un cadre de recherche). • Plusieurs options thérapeutiques sont recommandées pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, notamment le nirmatrelvir-ritonavir, le molnupiravir et le remdésivir. • Pour choisir l’une de ces options, voir la section 6.1 et l’outil d’aide à la décision, qui présente les effets bénéfiques et néfastes de chacune d’elles. Informations pratiques Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a émis une recommandation contre l’utilisation d’un traitement par fluvoxamine chez les patients atteints de COVID-19 en dehors du cadre d’un essai clinique, et les considérations pratiques sont donc moins pertinentes pour ce médicament. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, la fluvoxamine n’a probablement que peu voire aucun effet sur le taux de mortalité et peut avoir peu ou pas d’effet sur le recours à la ventilation mécanique et sur l’hospitalisation. En outre, aucune donnée n’a été présentée concernant la durée des symptômes et les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Le GDG a conclu que le rapport entre les effets bénéfiques et les effets néfastes possibles n’est pas en faveur du traitement. Les analyses en sous-groupes planifiées comparant la fluvoxamine à la norme de soins en fonction de l’âge et du temps écoulé depuis l’apparition des symptômes n’ont mis en évidence aucune différence en matière d’effets relatifs. Toutefois, l’analyse en sous-groupes de gravité de la maladie n’a pas pu être réalisée, les essais ne portant que sur des patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes est fondée sur trois essais menés auprès de 2225 participants inclus dans la méta- analyse en réseau évolutive. L’essai le plus important (n=1480) a exclusivement recruté des patients au Brésil [79]. Le groupe a considéré que les données étaient modérément fiables pour la mortalité (caractère indirect d’une bonne part des informations) et peu fiables pour la ventilation mécanique (caractère indirect d’une bonne part des informations, imprécisions et préoccupations concernant le risque de biais) et pour l’hospitalisation (imprécisions importantes et risque de biais). Reconnaissant que leur évaluation du degré de fiabilité des données pouvait différer des conclusions d’autres méta-analyses publiées [80], les membres du groupe ont fait observer que l’arrêt précoce de l’essai de plus grande ampleur pour effet bénéfique apparent a pu biaiser les résultats. Selon eux, bien que les règles d’arrêt de l’essai aient été prédéfinies, la décision s’est fondée sur une estimation de l’effet reposant sur un critère composite d’importance contestable, avec en parallèle un nombre inférieur d’événements importants dans le groupe fluvoxamine. Le groupe s’est également interrogé sur l’applicabilité incertaine de cet essai mené dans un seul pays. 62 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Valeurs et préférences Compte tenu des valeurs et préférences convenues (voir section 7), le GDG a déduit que la quasi-totalité des patients bien informés choisirait de ne pas recevoir le traitement par fluvoxamine pour la COVID-19 au regard des données disponibles. Le GDG a considéré qu’aucun autre élément, tel que la faisabilité, l’acceptabilité, l’équité et le coût, n’influerait sur cette recommandation particulière. En particulier, le GDG n’a pas tenu compte du rôle possible de la fluvoxamine en tant qu’antidépresseur pour ces orientations sur les traitements médicamenteux de la COVID-19. Ressources et autres considérations Le groupe a reconnu que les autres traitements efficaces des formes bénignes de la COVID-19 étaient onéreux, ce qui limiterait leur disponibilité dans les régions où les ressources sont limitées. Cependant, bien que la fluvoxamine soit relativement peu coûteuse par rapport aux autres médicaments utilisés dans la lutte contre la COVID-19 et qu’elle soit largement disponible, même dans les milieux à faible revenu, les données probantes ne justifient pas l’utilisation de la fluvoxamine pour les formes bénignes de la COVID-19. Malgré le faible coût potentiel de la fluvoxamine, le GDG a soulevé la question du risque d’un détournement de l’attention et des ressources au détriment d’interventions dont les effets bénéfiques sont plus probables. Pour éviter que les recommandations rédigées puissent perpétuer et légitimer des inégalités d’accès à des médicaments plus efficaces, le groupe a estimé qu’il serait préférable de mettre l’accent sur la nécessité d’un accès plus équitable aux options thérapeutiques efficaces. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation contre l’utilisation de la fluvoxamine chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 sauf dans le cadre d’un essai clinique, le GDG a souligné que le mécanisme d’action n’était pas clairement établi. Il a également insisté sur la faible fiabilité des données laissant supposer peu voire pas d’effet sur l’hospitalisation et le recours à la ventilation mécanique, la fiabilité modérée des données montrant peu voire aucun effet sur le taux de mortalité, ainsi que l’absence de données fiables sur les effets indésirables graves attribuables à ce médicament, pourtant connu pour présenter d’importantes interactions pharmacologiques. Le groupe a fait observer que, dans l’essai de plus grande ampleur, un plus grand nombre de patients a arrêté de prendre le produit expérimental dans le bras fluvoxamine que dans le bras placebo. D’autres traitements efficaces existant pour les patients atteints de la forme bénigne de la COVID-19, le GDG ne prévoit pas une grande variabilité des valeurs et préférences des patients. En outre, le groupe a estimé qu’aucun autre élément, tel que les considérations relatives aux ressources, l’accessibilité, la faisabilité et l’équité (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions » pour un récapitulatif de ces facteurs), n’avait d’impact sur cette recommandation particulière. Applicabilité Populations particulières : aucune des études incluses ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le groupe ne voyait aucune raison de supposer que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par fluvoxamine. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : fluvoxamine Comparaison : pas de fluvoxamine 63 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Résumé La méta-analyse en réseau évolutive de la fluvoxamine repose sur trois ECR menés auprès de 2225 patients ambulatoires atteints d’une forme bénigne de la maladie. Ces trois ECR étaient enregistrés et deux d’entre eux avaient été publiés dans une revue à comité de lecture. Ces trois études ont été menées auprès de patients ambulatoires. Aucune des études incluses ne recrutait d’enfants. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus de la fluvoxamine par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [1]. D’après les données de l’essai TOGETHER [79], aucun effet de sous-groupe crédible n’a été observé pour le critère de jugement principal en fonction de l’âge (enfants vs adultes vs personnes âgées) et du temps écoulé depuis le début des symptômes (0-3 jours vs 4-7 jours). Les analyses en sous-groupes planifiées en fonction de la gravité de la maladie, de l’âge et des maladies chroniques (effets absolus), du statut sérologique et du statut vaccinal n’ont pas pu être réalisées en raison du manque de données disponibles. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de fluvoxamine Fluvoxamine Taux de mortalité Odds ratio : 0,68 (IC à 95 % : 0,33-1,32) D’après les données de 1649 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 4 pour 1000 3 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations1 Il n’y a probablement aucune différence ou qu’une faible différence sur le taux de mortalité Différence : -1 pour 1000 (IC à 95 % : [-3 ; +1]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,73 (IC à 95 % : 0,38-1,4) D’après les données de 1649 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 18 pour 1000 13 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le recours à la ventilation mécanique Différence : -5 pour 1000 (IC à 95 % : [-11 ; +7]) Admission à l’hôpital Patients à haut risque Odds ratio : 0,7 (IC à 95 % : 0,34-1,23) D’après les données de 2196 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 35 pour 1000 25 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes3 La fluvoxamine pourrait réduire le taux d’hospitalisation Différence : -10 pour 1000 (IC à 95 % : [-23 ; +8]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,7 (IC à 95 % : 0,34-1,23) D’après les données de 2196 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 60 pour 1000 43 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes4 La fluvoxamine pourrait réduire le taux d’hospitalisation Différence : -17 pour 1000 (IC à 95 % : [-39 ; +13]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,7 (IC à 95 % : 0,34-1,23) D’après les données de 2196 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 100 pour 1000 72 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes5 La fluvoxamine pourrait réduire le taux d’hospitalisation Différence : -28 pour 1000 (IC à 95 % : [-64 ; +20]) 64 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Pas de fluvoxamine Fluvoxamine Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Pas de données L’effet de la fluvoxamine est inconnu Durée des symptômes Pas de données L’effet de la fluvoxamine est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Le risque de référence dans la population globale est très faible, ce qui implique que tout impact sur le taux de mortalité sera minime. Certaines personnes, difficiles à identifier, présentent un risque de référence nettement supérieur. Chez ces patients, il est plausible que la fluvoxamine puisse avoir un impact important sur le taux de mortalité. 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Imprécisions : importantes. 3. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. 4. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. 5. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : fluvoxamine Comparaison : nirmatrelvir-ritonavir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Nirmatrelvir- ritonavir Fluvoxamine Taux de mortalité 0 pour 1000 3 pour 1000 Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations, d’imprécisions et d’un risque de biais élevé1 L’impact sur le taux de mortalité est très incertain Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [+1 ; +5]) Ventilation mécanique Pas de données2 L’effet sur le recours à la ventilation mécanique est inconnu Admission à l’hôpital Odds ratio : 4,54 (IC à 95 % : 1,32-12,78) 5 pour 1000 22 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du risque de biais3 Le nirmatrelvir-ritonavir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que la fluvoxamine Différence : +17 pour 1000 (IC à 95 % : [+2 ; +55]) 65 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Nirmatrelvir- ritonavir Fluvoxamine Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Pas de données L’effet sur les effets indésirables est inconnu Durée des symptômes Pas de données L’effet sur la durée des symptômes est inconnu 1. Risque de biais : élevé. L’étude EPIC-HR a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Caractère indirect : une bonne part des informations. Le risque de référence dans la population globale est très faible, ce qui implique que tout impact sur le taux de mortalité sera minime. Certaines personnes, difficiles à identifier, présentent un risque de référence nettement supérieur. Chez ces patients, il est plausible que la fluvoxamine puisse avoir un impact important sur le taux de mortalité. Imprécisions : importantes. Le nombre d’événements était très faible. 2. Disparités : mineures. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Imprécisions : importantes. Biais de publication : faible. 3. Risque de biais : élevé. L’étude sur le nirmatrelvir-ritonavir (EPIC-HR) a été arrêtée précocement pour effets bénéfiques. Imprécisions : importantes. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : fluvoxamine Comparaison : molnupiravir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Fluvoxamine Taux de mortalité Odds ratio : 5,74 (IC à 95 % : 0,95-56,11) (études contrôlées randomisées) 0,4 pour 1000 2 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions1 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le taux de mortalité Différence : +1,6 pour 1000 (IC à 95 % : [-0,02 ; +21,56]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,77 (IC à 95 % : 0,19-10,6) (études contrôlées randomisées) 8 pour 1000 14 pour 1000 Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes2 L’effet sur le recours à la ventilation mécanique est incertain Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +71]) Admission à l’hôpital Odds ratio : 1,31 (IC à 95 % : 0,52-2,98) (études contrôlées randomisées) 19 pour 1000 25 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes3 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur l’admission à l’hôpital Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-9 ; +36]) 66 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Molnupiravir Fluvoxamine Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Pas de données L’effet sur les effets indésirables est inconnu Durée des symptômes Pas de données L’effet sur la durée des symptômes est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Le risque de référence dans la population globale est très faible, ce qui implique que tout impact sur le taux de mortalité sera minime. Certaines personnes, difficiles à identifier, présentent un risque de référence nettement supérieur. Chez ces patients, il est plausible que la fluvoxamine puisse avoir un impact important sur le taux de mortalité. Imprécisions : importantes. Le nombre d’événements était très faible. 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Imprécisions : très importantes. 3. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : fluvoxamine Comparaison : remdésivir Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparai- son Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Remdésivir Fluvoxamine Taux de mortalité Odds ratio : 0,87 (IC à 95 % : 0,27-2,85) (études contrôlées randomisées) 3 pour 1000 3 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes1 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le taux de mortalité Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-2 ; +6]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,63 (IC à 95 % : 0,19-11,23) (études contrôlées randomisées) 8 pour 1000 13 pour 1000 Très faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions très importantes2 L’effet sur le recours à la ventilation mécanique est incertain Différence : +5 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +75]) Admission à l’hôpital Odds ratio : 2,76 (IC à 95 % : 0,62-12,07) (études contrôlées randomisées) 9 pour 1000 24 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes3 Le remdésivir pourrait entraîner une réduction plus importante du taux d’hospitalisation que la fluvoxamine Différence : +15 pour 1000 (IC à 95 % : [-3 ; +90]) 67 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparai- son Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Remdésivir Fluvoxamine Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Pas de données L’effet sur les effets indésirables est inconnu Durée des symptômes Pas de données L’effet sur la durée des symptômes est inconnu 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Le risque de référence dans la population globale est très faible, ce qui implique que tout impact sur le taux de mortalité sera minime. Certaines personnes, difficiles à identifier, présentent un risque de référence nettement supérieur. Chez ces patients, il est plausible que la fluvoxamine puisse avoir un impact important sur le taux de mortalité. Imprécisions : importantes. Le nombre d’événements était très faible. 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. Certains patients pourraient présenter un risque nettement supérieur de devoir recourir à la ventilation mécanique. Imprécisions : très importantes. 3. Imprécisions : très importantes. 6.7.1 Mécanisme d’action La fluvoxamine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine autorisé en tant qu’antidépresseur. Les effets antidépresseurs de la fluvoxamine sont liés à l’inhibition du transporteur cérébral de la sérotonine, qui entraîne une augmentation des concentrations de sérotonine dans la fente synaptique. Plusieurs mécanismes d’action anti-inflammatoire ou antiviraux présumés contre la COVID-19 ont été proposés [81][82]. Premièrement, de potentielles propriétés anti- inflammatoires dériveraient de l’inhibition du transporteur de la sérotonine dans les plaquettes et/ou les poumons. Cette supposition repose néanmoins sur des preuves indirectes issues de modèles de maladies autres que la COVID-19. Deuxièmement, des propriétés antivirales sous contrôle de l’hôte ont été proposées par action agoniste sur le récepteur sigma-1, des données montrant que ce récepteur interviendrait dans la réplication de l’ARN d’autres virus. Aucune étude préclinique démontrant ou excluant directement une action dans la COVID-19 n’a cependant été publiée. La plausibilité repose ainsi sur l’interprétation de preuves indirectes de mécanismes anti-inflammatoires ou antiviraux qui n’ont pas encore été établis chez l’animal et qui sont sans rapport direct avec le mécanisme et le site d’action intervenant dans la dépression. 68 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.8 Colchicine (publié le 14 juillet 2022) Info-capsule La recommandation sur la colchicine chez les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19 a été publiée le 14 juillet 2022 dans la onzième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Elle s’inspirait des résultats de 13 essais contrôlés randomisés (ECR) incluant 18 172 patients, comme cela était le cas lors de la méta-analyse en réseau évolutive sur les traitements médicamenteux [1]. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Recommandation forte : administration déconseillée Nous déconseillons vivement le traitement par colchicine (recommandation forte contre l’administration). • Plusieurs options thérapeutiques sont recommandées pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, notamment le nirmatrelvir-ritonavir, le molnupiravir et le remdésivir. • Pour choisir l’une de ces options, voir la section 6.1 et l’outil d’aide à la décision, qui présente les effets bénéfiques et néfastes de chacune d’elles. Informations pratiques Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a émis une recommandation forte contre l’utilisation d’un traitement par colchicine chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, et les considérations pratiques sont donc moins pertinentes. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, la colchicine a probablement peu voire pas d’impact sur le taux de mortalité et le recours à la ventilation mécanique, peut avoir peu d’impact sinon aucun sur l’hospitalisation et peut augmenter la probabilité d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Le groupe a abordé le risque d’interactions médicamenteuses et la marge thérapeutique étroite de la colchicine, en particulier chez les patients atteints ou risquant d’être atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. La colchicine peut avoir des effets toxiques sévères, parfois fatals. Les analyses en sous-groupes prévues comparant la colchicine à la norme de soins n’ont mis en évidence aucune différence d’effets relatifs pour la gravité de la maladie et l’âge (enfants, adultes, personnes âgées), et aucune donnée sur le temps écoulé depuis le début de la maladie n’a été présentée. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes sur la colchicine repose sur une revue systématique de 13 essais incluant 18 172 participants. Les données les plus nombreuses concernaient la mortalité, les autres critères de jugement ayant fait l’objet de données incomplètes (par exemple, les effets indésirables ont été décrits pour cinq essais incluant 598 participants). Un seul essai mené auprès de 4488 participants [83], dont est issue la quasi-totalité des données sur les hospitalisations, a été arrêté prématurément. Le groupe a jugé que la fiabilité des données était modérée pour la mortalité et la ventilation mécanique (évaluation revue à la baisse en raison du caractère indirect des informations), faible pour l’admission à l’hôpital (évaluation revue à la baisse en raison d’imprécisions et du risque de biais) et faible pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux (évaluation revue à la baisse en raison d’imprécisions et du risque de biais). 69 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Valeurs et préférences Compte tenu des valeurs et préférences convenues (voir section 7), le GDG a déduit que la quasi-totalité des patients bien informés choisirait de ne pas recevoir la colchicine au regard des données disponibles concernant les effets bénéfiques et néfastes. Le GDG a considéré qu’aucun autre élément, tel que la faisabilité, l’acceptabilité, l’équité et le coût, n’a influé sur cette recommandation particulière. Ressources et autres considérations Le groupe a reconnu que les autres traitements efficaces des formes bénignes de la COVID-19 étaient onéreux, ce qui limiterait leur disponibilité dans les régions où les ressources sont limitées. Cependant, bien que la colchicine soit relativement peu coûteuse par rapport aux autres médicaments utilisés dans la lutte contre la COVID-19 et qu’elle soit largement disponible, même dans les milieux à faible revenu, les données probantes ne justifient pas l’utilisation de la colchicine pour les formes bénignes de la COVID-19. Malgré le faible coût potentiel de la colchicine, le GDG a soulevé la question du risque d’un détournement de l’attention et des ressources au détriment d’interventions dont les effets bénéfiques sont plus probables. Pour éviter que les recommandations rédigées puissent perpétuer et légitimer des inégalités d’accès à des médicaments plus efficaces, le groupe a estimé qu’il serait préférable de mettre l’accent sur la nécessité d’un accès plus équitable aux options thérapeutiques efficaces. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation forte contre l’administration de colchicine pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le GDG a mis l’accent sur la fiabilité modérée des données probantes qui montraient une absence d’effet sur la mortalité et la ventilation mécanique et sur la fiabilité faible des données probantes qui mettaient en évidence une absence d’effet sur les hospitalisations, mais a fait observer que des effets néfastes pouvaient être associés à ce traitement. Le groupe a en particulier reconnu que le risque de diarrhée, de cytopénie et d’autres effets toxiques, notamment chez les patients atteints ou risquant d’être atteints d’insuffisance rénale, pourrait être important chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19. D’autres traitements efficaces existant pour les patients atteints de la forme bénigne de la COVID-19, le GDG ne prévoit pas une grande variabilité des valeurs et préférences des patients. En outre, le groupe a estimé qu’aucun autre élément, tel que les considérations relatives aux ressources, l’accessibilité, la faisabilité et l’équité (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions » pour un récapitulatif de ces facteurs), n’avait d’impact sur cette recommandation particulière. Applicabilité Populations particulières : aucune des études incluses ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le groupe ne voyait aucune raison de supposer que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par colchicine. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : colchicine Comparaison : norme de soins Résumé La revue systématique concernant la colchicine a inclus 13 essais menés auprès de 18 172 patients. Tous les essais, sauf trois, étaient enregistrés. Aucune des études ne recrutait d’enfants. Le tableau présente les caractéristiques des ECR. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus de la colchicine par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [1]. D’après les données de l’essai COLCORONA [83], aucun effet de sous-groupe crédible n’a été observé pour le critère de jugement principal en fonction de l’âge (enfants/adultes/personnes âgées) et de la gravité de la maladie (bénigne/grave). Les analyses en sous-groupes planifiées en fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes, de l’âge et des maladies chroniques (effets absolus), du statut sérologique et du statut vaccinal n’ont pas pu être réalisées en raison du manque de données disponibles. 70 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Colchicine Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité Odds ratio : 0,84 (IC à 95 % : 0,5-1,17) D’après les données de 17 914 participants à 10 études (contrôlées randomisées) 4 pour 1000 3 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations1 La colchicine n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux de mortalité Différence : -1 pour 1000 (IC à 95 % : [-2 ; +1]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,75 (IC à 95 % : 0,37-1,26) D’après les données de 12 746 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 9 pour 1000 7 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations2 La colchicine n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le recours à la ventilation mécanique Différence : -2 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; +2]) Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,68 (IC à 95 % : 0,27-1,57) D’après les données de 4949 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 35 pour 1000 24 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes3 La colchicine n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux d’admission à l’hôpital Différence : -11 pour 1000 (IC à 95 % : [-25 ; +19]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,68 (IC à 95 % : 0,27-1,57) D’après les données de 4949 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 60 pour 1000 42 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes4 La colchicine n’a probablement que peu d’impact, voire aucun, sur le taux d’admission à l’hôpital Différence : -18 pour 1000 (IC à 95 % : [-43 ; +31]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,68 (IC à 95 % : 0,27-1,57) D’après les données de 4949 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 100 pour 1000 70 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes5 La colchicine peut n’avoir que peu d’impact, voire aucun, sur l’admission à l’hôpital Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-71 ; +49]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 598 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 34 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes6 La colchicine peut augmenter le risque d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : +34 pour 1000 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. 2. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : négligeables. Intervalle de crédibilité incluant des effets bénéfiques modestes. 3. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité supérieur inclut un effet limité et négligeable sur l’hospitalisation (-4 pour 1000). 4. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité supérieur inclut un effet limité et négligeable sur l’hospitalisation (-4 pour 1000). 5. Imprécisions : très importantes. 6. Risque de biais : élevé. Imprécisions : importantes. 71 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.8.1 Mécanisme d’action La colchicine est un médicament anti-inflammatoire utilisé dans le traitement de la goutte, des récidives de péricardite, de la fièvre méditerranéenne familiale et dans d’autres indications de nature inflammatoire. Plusieurs mécanismes d’action proposés pourraient, en théorie, prévenir la physiopathologie inflammatoire observée dans la COVID-19 [84][85], notamment une réduction de la chimiotaxie des neutrophiles, une inhibition de la voie de signalisation des inflammasomes et une baisse de la production de cytokines telles que l’interleukine 1b (IL-1b). Au moment de la publication de ces orientations, aucune donnée issue de modèles animaux d’infection par le SARS-CoV-2 n’a été publiée qui permette d’étayer ou de réfuter l’efficacité préclinique ou les effets néfastes de la colchicine sur la physiopathologie de la maladie. On suppose que le mécanisme d’action en jeu dans la COVID-19 est comparable à celui mis en œuvre dans les indications pour lesquelles la colchicine a déjà été autorisée, mais la plausibilité d’un effet impose de valider les similitudes supposées entre la COVID-19 et d’autres maladies. Les essais sur la COVID-19 ont utilisé des doses et des schémas posologiques très différents. Parmi les études incluses dans la méta-analyse en réseau, les doses étaient comprises entre 0,5 et 2 mg par jour, avec une durée de traitement de 6 à 30 jours. En outre, le traitement était administré, une, deux ou trois fois par jour selon les études. Par ailleurs, les schémas posologiques étaient modifiés en cours de traitement dans certaines études, passant d’une dose ou d’un schéma donné à un autre après une période prédéterminée. La pharmacocinétique de la colchicine est linéaire en fonction de la dose entre 0,5 mg et 1,5 mg [86][87], mais la variation importante entre les études incluses dans la méta-analyse en réseau empêche toute interprétation solide des différences de résultats associées aux doses et aux schémas posologiques. 72 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.9 Molnupiravir (publié le 3 mars 2022) Info-capsule Les recommandations sur le molnupiravir chez les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19 ont été publiées le 3 mars 2022 en tant que neuvième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Elles s’inspiraient des résultats de six essais contrôlés randomisés (ECR), comme cela était le cas lors de la méta-analyse en réseau évolutive sur les traitements médicamenteux [1]. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations sur le molnupiravir dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation (à l’exception des femmes enceintes ou allaitantes et des enfants) Recommandation conditionnelle : administration recommandée Nous suggérons un traitement par le molnupiravir (recommandation conditionnelle : administration recommandée). • Voir les modalités d’identification des patients les plus à risque d’hospitalisation dans la section 6.1. • Plusieurs options thérapeutiques sont disponibles : voir l’outil d’aide à la décision qui présente les effets bénéfiques et néfastes du nirmatrelvir-ritonavir, du molnupiravir et du remdésivir. • Les effets néfastes à plus long terme du molnupiravir ne sont pas connus faute de données cliniques, que ce soit chez le patient en tant qu’individu ou dans la population. Ces effets incluent la génotoxicité, l’apparition d’une résistance et l’émergence de nouveaux variants (voir la section « Mécanisme d’action »). • La recommandation conditionnelle reflète la préoccupation quant aux risques liés à une utilisation étendue du molnupiravir tant que des données de sécurité complémentaires ne sont pas disponibles. • L’utilisation du molnupiravir doit être accompagnée de stratégies d’atténuation des risques, notamment éviter d’administrer le médicament aux jeunes adultes, mettre en place des programmes de pharmacovigilance actifs et surveiller les séquences de la polymérase virale et de la protéine Spike (voir la section « Justification »). Informations pratiques Mode d’administration, posologie et durée : trois récapitulatifs des questions pratiques abordent des considérations supplémentaires (Molnupiravir for COVID-19, Administration of molnupiravir for COVID-19, Safety and monitoring for patients receiving molnupiravir for COVID-19). Voici un résumé succinct des principaux points : • La posologie recommandée de molnupiravir est d’un comprimé de 800 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours, conformément au schéma thérapeutique évalué dans les essais de grande ampleur sur lesquels repose la recommandation. • L’administration doit avoir lieu le plus tôt possible au cours de la maladie. Dans les études incluses, le molnupiravir a été administré dans les cinq jours qui ont suivi l’apparition de la maladie. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, le molnupiravir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital et la durée des symptômes et pourrait réduire la mortalité. L’effet du molnupiravir sur le recours à la ventilation mécanique est très incertain. Le traitement n’augmente pas la probabilité d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Néanmoins, compte tenu du manque de données cliniques, les effets néfastes à long terme potentiels du molnupiravir restent mal définis et sont source de préoccupation. Ils incluent l’apparition d’une résistance et l’effet associé au risque de mutagenèse induite par le molnupiravir. Ces réflexions (voir la section « Justification ») reposent sur le mécanisme d’action du molnupiravir et sur les données précliniques disponibles (voir la section « Mécanisme d’action »). 73 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Le rapport bénéfices/risques est étroit, mais demeure en faveur du traitement pour le groupe le plus à risque, à condition que sa mise en œuvre s’accompagne d’autres stratégies d’atténuation des risques visant à éviter les effets néfastes aussi bien au niveau de l’individu que de la population (voir la section « Stratégies d’atténuation des risques »). Une monothérapie par le molnupiravir pourrait favoriser l’apparition d’une résistance aux médicaments, comme cela a été observé avec d’autres monothérapies antivirales (voir la section « Mécanisme d’action »). Les effets bénéfiques absolus du molnupiravir sur les admissions à l’hôpital dépendent du pronostic. Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a défini un seuil de réduction absolue de 6 % du taux d’admission à l’hôpital comme un effet bénéfique important pour la plupart des patients. Le molnupiravir exercerait un tel effet bénéfique chez les patients les plus à risque d’hospitalisation (au-delà du risque de référence de 10 %), notamment les patients non vaccinés contre la COVID-19, les personnes âgées ou les personnes présentant un déficit immunitaire et/ou une maladie chronique. La recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du molnupiravir chez les patients les plus à risque tient compte de ce seuil (réduction de 60 hospitalisations pour 1000 patients) et d’un meilleur bénéfice absolu anticipé en matière de survie, qui n’a toutefois pas pu être quantifié faute de données. Les analyses en sous-groupes prévues n’ont pas pu être réalisées, aucune donnée de sous-groupe n’ayant été publiée ou fournie par les chercheurs. Fiabilité des données probantes La synthèse des données probantes est fondée sur six essais menés auprès de 4796 participants inclus dans la méta-analyse en réseau évolutive, dont l’étude MOVe-OUT [88]. La fiabilité des données probantes a été jugée modérée pour la baisse du taux d’hospitalisation (degré de fiabilité diminué en raison d’imprécisions importantes), faible pour le taux de mortalité (degré de fiabilité diminué en raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des données), modérée pour la durée des symptômes (degré de fiabilité diminué en raison d’un risque de biais élevé), très faible pour le recours à la ventilation mécanique (degré de fiabilité diminué en raison d’imprécisions extrêmement importantes et d’un risque de biais élevé) et élevée pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Le caractère indirect des données est lié essentiellement au faible nombre d’outils de prédiction mis au point de façon empirique qui sont disponibles pour établir le risque d’hospitalisation des patients, justifiant la diminution du degré de fiabilité des données probantes par le GDG [22]. Celui-ci a en outre estimé que les données présentaient un caractère indirect compte tenu de l’émergence possible de variants (dont Omicron) contre lesquels l’efficacité des anticorps monoclonaux actuellement disponibles pourrait être réduite. Le GDG a décidé de ne pas diminuer le degré de fiabilité pour imprécision lorsque les faibles taux d’événements obtenus s’expliquaient par de très faibles risques de référence (p. ex. pour le taux de mortalité). Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés à faible risque d’hospitalisation refuserait le molnupiravir et que seuls les patients les plus à risque (p. ex. non vaccinés, âgés ou immunodéprimés) choisiraient de recevoir ce traitement. En l’absence de données de recherche, le GDG avait affirmé, dans une précédente enquête (voir la recommandation relative au casirivimab-imdévimab), que la plupart des patients présentant un risque d’hospitalisation supérieur à 10 %, et donc une réduction du risque absolu d’environ 6 %, choisiraient de recevoir le traitement, tandis que la plupart des patients présentant un risque inférieur le refuseraient. Une enquête comparable a été menée par le GDG pour cette recommandation ; le groupe a estimé que la plupart des patients considéreraient comme importante une réduction du risque absolu de décès de 3 pour 1000 (augmentation du nombre de personnes survivantes de 995 à 998 pour 1000 patients). 74 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le molnupiravir ne sera probablement pas disponible pour toutes les personnes qui, si elles en avaient la possibilité, choisiraient de le recevoir. Cela conforte l’idée que le molnupiravir doit être réservé aux patients les plus à risque. Les difficultés d’accès dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI), liées à des problèmes de coût et d’offre, sont source de préoccupation [30]. La prise de décision partagée et la communication sur le rapport bénéfices/risques du molnupiravir pourraient également être plus difficiles dans les PRFI. Ainsi, les personnes désavantagées sur le plan socio- économique ont souvent un accès limité aux services, y compris aux tests de diagnostic et aux traitements, dans les cinq jours qui suivent l’apparition des symptômes, d’où un moindre accès aux interventions. Par conséquent, les inégalités en matière de santé pourraient être exacerbées par l’administration de l’intervention aux patients les plus à risque. Il est important que les pays intègrent le parcours de soins clinique COVID-19 dans les structures du système de santé susceptibles de fournir des soins aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 (à savoir, structures de soins primaires et de soins communautaires). Les recommandations devraient inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès mondial à l’intervention. Afin de favoriser l’accès au traitement, l’OMS a préqualifié des formulations génériques du molnupiravir et une formulation générique du nirmatrelvir-ritonavir. Des indications supplémentaires sont également en cours d’évaluation pour ces deux produits. Des partenaires de l’ONU achètent ces produits et les mettent à disposition des pays à revenu faible ou intermédiaire. L’OMS et les partenaires de l’ONU fournissent un appui aux mécanismes d’allocation et d’achat nationaux pour garantir que ces médicaments sont disponibles et intégrés dans les chaînes d’approvisionnement nationales. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. Accès aux produits de diagnostic du SARS-CoV-2 : cette recommandation soulignant que le traitement par molnupiravir doit être administré dans les cinq jours qui suivent l’apparition des symptômes, un meilleur accès aux tests de diagnostic et leur utilisation adéquate sont essentiels. Des tests de diagnostic de la COVID-19 fiables (y compris les TAAN et les TDR-Ag) doivent donc être disponibles et utilisés dans les délais nécessaires pour améliorer l’accès aux médicaments, en particulier les médicaments ciblant les phases précoces de la maladie. Une utilisation appropriée des TDR-Ag par les individus et les professionnels formés peut favoriser un diagnostic précoce et un accès plus rapide aux soins cliniques, notamment dans les structures de soins de santé communautaires et primaires. Les programmes nationaux doivent optimiser leurs systèmes de test en fonction de l’épidémiologie, des objectifs de réponse, des ressources disponibles et des besoins des populations au niveau local. Justification La recommandation conditionnelle en faveur de l’utilisation du molnupiravir uniquement chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 les plus à risque d’hospitalisation repose à la fois sur les données probantes, les problèmes d’innocuité basés sur les données précliniques, les valeurs et préférences et la faisabilité. Les personnes les plus à risque incluent généralement les personnes non vaccinées, les personnes âgées ou celles qui présentent un déficit immunitaire et/ou une maladie chronique (p. ex. diabète). Seule une minorité des patients les plus à risque sont susceptibles d’obtenir un effet bénéfique suffisant pour compenser les risques et les autres limites et inconvénients du traitement. Ceux-ci incluent le manque d’outils fiables pour identifier les patients à haut risque, la faible disponibilité du médicament et les problèmes d’innocuité récapitulés ci-dessous. • Le GDG est préoccupé par le risque d’apparition d’une résistance lorsqu’un nouvel antiviral est utilisé en monothérapie (voir la section « Mécanisme d’action »). La rapidité à laquelle une résistance pourrait apparaître est très mal définie. En l’absence de données cliniques suffisantes, le GDG a conclu que des incertitudes importantes persistaient. • Selon le GDG, il est peu probable que le médicament exerce une pression sélective favorisant l’émergence de nouveaux variants. Des incertitudes importantes demeurent faute de données cliniques suffisantes. • Le molnupiravir est mutagène dans les cellules de mammifère in vitro, mais aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans les modèles animaux ou chez l’être humain. Le GDG a donc reconnu une incertitude concernant la génotoxicité à plus long terme et le risque d’affection maligne associés au molnupiravir. • Des données ayant mis en évidence un impact sur l’épaisseur de la lame épiphysaire chez les ratons, le molnupiravir ne doit pas être utilisé chez l’enfant. De même, le molnupiravir ayant entraîné une létalité et un effet tératogène embryofœtaux dans la descendance de femelles gravides, il ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou qui allaite. • Le GDG a reconnu que la spermatogenèse pourrait également être particulièrement sensible aux effets mutagènes du molnupiravir, mais qu’il existait des incertitudes quant aux conséquences chez les enfants dont les pères recevaient du molnupiravir au moment de la conception ou en avaient reçu récemment. 75 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Applicabilité La possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants ainsi qu’aux femmes enceintes ou qui allaitent est actuellement incertaine, les ECR ayant été menés auprès d’une population adulte n’incluant aucune femme enceinte. Toutefois, le GDG a conclu que le molnupiravir ne devait pas être proposé aux enfants, aux femmes allaitantes ou aux femmes enceintes présentant une COVID-19. En outre, les hommes prévoyant de concevoir un enfant doivent être informés des risques d’effet génotoxique passager sur la production des spermatozoïdes (voir la section « Stratégies d’atténuation des risques »). Le risque à long terme inconnu de génotoxicité pourrait être plus important chez les patients jeunes que chez les patients plus âgés et justifie donc de ne pas utiliser ce médicament chez les jeunes adultes à faible risque. Le GDG avait également des questionnements sur le maintien de l’efficacité du médicament contre les variants préoccupants émergents tels qu’Omicron. Bien qu’aucun mécanisme moléculaire ne laisse supposer une perte d’efficacité, le GDG a observé que l’augmentation de la charge virale plasmatique et de la gravité de la maladie associée pourraient influer sur l’efficacité du molnupiravir. Ceci est une nouvelle source d’incertitude, les données actuellement disponibles n’incluant pas de patients infectés par les variants les plus récents, y compris Omicron (voir section 9). Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : molnupiravir Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive du molnupiravir repose sur six ECR menés auprès de 4827 patients ambulatoires atteints d’une forme bénigne de la maladie. L’équipe responsable de la méta-analyse a eu accès aux données de 4796 patients. Tous les ECR étaient enregistrés ; aucun n’avait été publié dans des revues à comité de lecture. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. L’annexe récapitule les caractéristiques des études et l’évaluation des risques de biais, l’estimation des effets pour chaque critère de jugement et les graphiques en forêt associés pour la comparaison du molnupiravir à la norme de soins. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du molnupiravir par comparaison à la norme de soins sur les critères d’intérêt, ainsi que leur degré de fiabilité, sur la base de la méta-analyse en réseau évolutive [3]. Analyse en sous-groupes Cinq analyses en sous-groupes prédéfinies ont été demandées par le GDG : 1. Âge : enfants (≤19 ans) versus adultes (20-60 ans) versus personnes âgées (≥60 ans). 2. Gravité de la maladie au moment de la mise en route du traitement : bénigne versus grave versus critique. 3. Temps écoulé depuis le début des symptômes. 4. Statut sérologique (séropositifs versus séronégatifs). 5. Statut vaccinal (non vaccinés versus vaccinés). Les études n’ont pas recruté d’enfants ni de patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie. Toutes les études ont recruté des personnes non vaccinées dont les symptômes remontaient à moins de cinq jours. Les données relatives au statut sérologique n’ont pas été communiquées. 76 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Molnupiravir Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité Odds ratio : 0,06 (IC à 95 % : 0,0-0,4) D’après les données de 4796 participants à 6 études (contrôlées randomisées) 6 pour 1000 0 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du caractère indirect des informations 1 Le molnupiravir pourrait n’avoir que peu d’effet sur le taux de mortalité Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-6 ; -4]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,0 (IC à 95 % : 0,02-59,74) D’après les données de 1220 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 8 pour 1000 8 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions extrêmement importantes 2 L’effet du molnupiravir sur le recours à la ventilation mécanique est très incertain Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-8 ; +317]) Admission à l’hôpital Risque dans les essais Odds ratio : 0,54 (IC à 95 % : 0,3-0,89) D’après les données de 4688 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 35 pour 1000 19 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes 3 Le molnupiravir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital Différence : -16 pour 1000 (IC à 95 % : [-24 ; -4]) Admission à l’hôpital Patients à très haut risque Odds ratio : 0,54 (IC à 95 % : 0,3-0,89) D’après les données de 4688 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 60 pour 1000 33 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes 4 Le molnupiravir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital Différence : -27 pour 1000 (IC à 95 % : [-41 ; -6]) Admission à l’hôpital Patients les plus à risque Odds ratio : 0,54 (IC à 95 % : 0,3-0,89) D’après les données de 4688 participants à 5 études 100 pour 1000 57 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes 5 Le molnupiravir réduit probablement le taux d’admission à l’hôpital Différence : -43 pour 1000 (IC à 95 % : [-68 ; -10]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 4796 participants à 6 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 0 pour 1000 Élevée Peu ou pas de différence pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-0 ; +2]) Durée des symptômes Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 3078 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 9,0 Médiane 5,6 Moyenne Modérée En raison d’un risque de biais élevé 6 Le molnupiravir réduit probablement la durée des symptômes Différence : DM -3,4 (IC à 95 % : [-4,8 ; -1,7]) Affection maligne Les études in vitro et animales laissent supposer un risque cancérogène Très faible Aucune donnée de suivi à long terme chez l’être humain L’effet du molnupiravir sur le cancer est incertain 1. Caractère indirect : une bonne part des informations. Le risque de référence dans la population globale est très faible, ce qui implique que tout impact sur le taux de mortalité sera minime. Certaines personnes, difficiles à identifier, présentent un risque de référence nettement supérieur. Chez ces patients, le molnupiravir pourrait avoir un impact important sur le taux de mortalité. Imprécisions : importantes. Seuls 11 événements ont été comptabilisés au total (10 dans les bras témoin et 1 dans les bras molnupiravir). 2. Risque de biais : élevé. Le seul essai rendant compte du recours à la ventilation mécanique n’a pas été réalisé en aveugle. Imprécisions : extrêmement importantes. Nombre très faible d’événements, d’où des intervalles de crédibilité très étendus qui incluent aussi bien les effets importants que les effets négligeables. 3. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité supérieur inclut un effet limité et négligeable sur l’hospitalisation (- 4 pour 1000). 4. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité supérieur inclut un effet limité et négligeable sur l’hospitalisation (- 4 pour 1000). 77 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 5. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité supérieur inclut un effet limité et négligeable sur l’hospitalisation (- 4 pour 1000). 6. Risque de biais : élevé. Les trois essais présentaient un risque de biais élevé en raison des écarts par rapport à l’intervention prévue (absence d’allocation en aveugle). Un essai présentait un risque de biais élevé en raison d’une répartition aléatoire en aveugle inadéquate. Stratégies d’atténuation des risques en réponse aux problèmes d’innocuité Info-capsule Compte tenu des problèmes d’innocuité associés au molnupiravir (voir la section « Mécanisme d’action »), l’OMS admet que des stratégies d’atténuation des risques doivent être mises en place aussi bien au niveau du patient en tant qu’individu que de la population. La recommandation conditionnelle tient compte d’une telle stratégie, à savoir réserver l’intervention aux patients les plus à risque d’hospitalisation ou de décès. Les personnes les plus à risque incluent généralement les personnes âgées, atteintes d’un déficit immunitaire et/ou de maladies chroniques (p. ex. diabète) et non vaccinées contre la COVID-19. Pour de plus amples informations sur la vaccination contre la COVID-19, se reporter aux recommandations du Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination de l’OMS. Autres stratégies d’atténuation des risques : • Les décisions relatives au traitement par le molnupiravir doivent reposer sur un modèle de prise de décision partagée, en veillant à ce que le clinicien soit bien informé des effets bénéfiques et néfastes potentiels du traitement et à ce qu’il soit capable de les exposer au patient pour permettre une décision éclairée. Voir la section « Informations pratiques ». • Le molnupiravir ne doit être administré ni aux femmes enceintes ou qui allaitent ni aux enfants. En cas de doute, un test de grossesse doit être réalisé avant la mise en route du traitement. Si le traitement est envisagé chez une femme en âge de procréer, des conseils sur la contraception pendant le traitement et les quatre jours qui suivent la dernière dose de molnupiravir doivent être prodigués. • Les hommes prévoyant de concevoir un enfant doivent être informés des risques d’effet génotoxique passager sur la production des spermatozoïdes, et les hommes sexuellement actifs avec des femmes doivent être invités à utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose de molnupiravir [89]. • Le risque à long terme inconnu de génotoxicité pourrait être plus important chez les patients jeunes que chez les patients plus âgés et justifie donc de limiter l’utilisation de ce médicament chez les jeunes adultes à faible risque. • Un suivi par séquençage actif du SARS-CoV-2 détecté dans les échantillons respiratoires cliniques (pouvant donc inclure de la polymérase et de la protéine Spike) doit être mis en place pour les patients recevant le traitement, y compris les personnes à plus haut risque (immunodéprimées). • Pharmacovigilance : l’utilisation du molnupiravir doit être associée à un solide programme de pharmacovigilance active. 6.9.1 Mécanisme d’action Le molnupiravir est un antiviral administré par voie orale, initialement conçu en tant que traitement antigrippal, mais qui n’a pas été autorisé. Ce médicament inhibe la réplication du SARS-CoV-2 avec une activité in vitro très proche de celle du remdésivir et a été repositionné en tant qu’antiviral contre le SARS-CoV-2 tôt au cours de la phase de développement [90][91]. Le molnupiravir est un précurseur de la ß-D-N4-hydroxycytidine (NHC) administré par voie orale. Il s’agit d’un analogue nucléosidique, mais dont le mécanisme d’action entraîne une mutagenèse létale du virus. Il se démarque ainsi des autres analogues nucléosidiques antiviraux, tels que le remdésivir et ceux utilisés contre le VIH ou le virus de l’hépatite C, qui agissent en bloquant l’élongation de la chaîne [92]. La NHC est incorporée par l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) du SARS- CoV-2, à la place des nucléosides C ou U, dans l’ARN génomique ou sous-génomique pendant la copie du génome de la matrice d’ARN. Les ARN intégrant la NHC ainsi obtenus sont ensuite utilisés en tant que matrice pour produire à leur tour des ARN qui devraient être mutés et ne devraient donc pas former de virus fonctionnels [92][93]. 78 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Le molnupiravir est administré par voie orale deux fois par jour, contrairement au remdésivir, qui est administré par perfusion intraveineuse une fois par jour. Chez les volontaires sains, une concentration plasmatique maximale de 3600 ng/ml est obtenue pour le métabolite actif du molnupiravir (800 mg) [94]. Cette concentration est supérieure à celle du remdésivir (2200 ng/ml) [95]. Néanmoins, le métabolite actif du molnupiravir présente une demi-vie intracellulaire dans les lignées cellulaires humaines plus courte (3 h) que le métabolite actif du remdésivir (35 h) [94]. L’efficacité de fortes doses de molnupiravir (250 mg/kg deux fois par jour) a été démontrée chez les hamsters dorés syriens infectés par le SARS-CoV-2. Toutefois, les données de pharmacocinétique plasmatique chez l’animal n’ont pas été communiquées et n’ont donc pas pu être comparées à celles observées chez l’être humain [96]. Des données sur l’activité antivirale ont également été obtenues, à de plus faibles doses, lors d’une étude menée sur des furets infectés par le SARS- CoV-2 [97]. L’efficacité du molnupiravir en association avec le favipiravir chez les hamsters dorés syriens infectés était supérieure à celle de ces médicaments administrés en monothérapie [98]. Le molnupiravir conserve une activité contre les variants Alpha et Bêta in vivo [99] et contre les variants Delta et Omicron in vitro [100][101]. Aucune donnée démontrant l’activité contre les variants Delta ou Omicron in vivo n’est actuellement disponible et, bien que le mécanisme moléculaire ne laisse envisager aucune perte d’activité, une incertitude demeure quant à l’impact potentiel d’une vitesse de réplication ou de transmission plus élevée sur l’efficacité du médicament. Apparition d’une résistance : l’apparition d’une résistance aux médicaments utilisés contre d’autres virus est variable. Celle- ci peut apparaître rapidement ou plus lentement selon les cas. On considère généralement que la barrière à la résistance d’un médicament donné pour un virus donné augmente avec le nombre de mutations nécessaires. Les informations actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer avec précision la barrière à la résistance offerte par le molnupiravir pour le SARS-CoV-2. D’après les connaissances sur les autres antiviraux nucléosidiques (certains présentent une forte barrière à la résistance et d’autres une faible barrière à la résistance), le molnupiravir exercera une pression sélective des mutations de résistance virale chez une personne, qui pourraient se propager dans la population. Des données non cliniques et/ou cliniques sont donc nécessaires, mais ne sont pas disponibles actuellement pour le molnupiravir. La résistance apparaît en raison de la variabilité inhérente des séquences virales liée à la réplication du virus. Des variations apparues au hasard sont alors sélectionnées lorsqu’elles confèrent un avantage en matière de survie en présence du médicament. Ce phénomène est désigné comme la « pression sélective ». Lorsqu’un coût biologique existe pour le virus, des mutations compensatoires peuvent ensuite être sélectionnées pour restaurer l’adaptation du virus à l’hôte. L’incertitude concerne principalement la rapidité à laquelle une résistance apparaîtra plutôt que le risque d’apparition. Le risque de résistance pourrait être plus élevé chez les sujets immunodéprimés en raison d’une phase finale de réplication prolongée dans ce groupe. Une augmentation du risque de résistance est également possible en cas de mauvaise observance du traitement, le virus étant alors exposé à des concentrations sous-optimales du médicament. L’administration de médicaments en association ralentit l’apparition d’une résistance, car plus de mutations sont nécessaires pour conférer une résistance à plusieurs médicaments qu’à un seul. Les études animales ont également mis en évidence une plus grande efficacité des associations à dose fixe. Le risque de résistance au niveau individuel dérive de l’échec thérapeutique lié à une efficacité insuffisante du médicament. La transmission d’une résistance, lorsqu’elle survient, peut entraîner une perte d’efficacité en population et les tentatives ultérieures d’association du médicament pourront alors se révéler inutiles en raison d’une situation de « monothérapie fonctionnelle » avec l’agent associé. Le manque de données empêche d’évaluer la barrière génétique à la résistance. Émergence de nouveaux variants : il a été proposé que la mutagenèse aléatoire liée au mécanisme d’action du molnupiravir pourrait augmenter la diversité des séquences virales et accélérer ainsi l’émergence de nouveaux variants [102]. Contrairement aux éléments pouvant expliquer l’apparition d’une résistance, il n’existe théoriquement aucune pression sélective du molnupiravir qui faciliterait l’émergence de nouveaux variants. Le molnupiravir ne pouvant remplacer que deux des quatre bases nucléotidiques du génome, la variation de séquence est plus faible que s’il était intégré à la place de n’importe quel nucléotide. Aucune preuve directe ne permet d’étayer ou de rejeter l’hypothèse d’émergence des variants et le risque est donc non quantifiable en l’état. Il a été admis que le taux d’apparition d’une résistance et le risque de diversité supplémentaire dans le génome viral conduisant à l’émergence de nouveaux variants augmentent avec le nombre de patients recevant l’intervention. Sécurité non clinique : le GDG a examiné les données publiques de sécurité non clinique sur le molnupiravir disponibles dans les documents de la réunion de la FDA sur l’autorisation d’utilisation d’urgence du molnupiravir (30 novembre 2021) [103]. Les problèmes d’innocuité suivants ont été mis en lumière : • Les données de toxicologie génétique ont montré que le molnupiravir est mutagène in vitro, mais aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans les modèles animaux. Le GDG a reconnu des incertitudes dans les données disponibles et a conclu que, compte tenu des informations disponibles, il était impossible de conclure quant à la cancérogénicité du molnupiravir chez l’être humain. 79 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) • Une augmentation de l’épaisseur de la lame épiphysaire, associée à une réduction de la formation osseuse, a été observée chez les rats présentant une croissance rapide, mais pas chez les souris, les autres rats ou les chiens. Le GDG en a conclu que le molnupiravir ne doit pas être administré aux patients pédiatriques. • Il faut souligner que de faibles concentrations de NHC (0,09 % de l’exposition maternelle) ont été détectées chez des ratons âgés de 10 jours, ce qui laisse supposer que la NHC est présente dans le lait maternel. Le GDG a conclu que le molnupiravir ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. • Les études de toxicologie du développement et de la reproduction ont mis en évidence une baisse du poids corporel fœtal chez les rats et les lapins, les fortes expositions étant en outre associées à une létalité embryofœtale et à un effet tératogène chez les rats. Le molnupiravir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse. • Aucune donnée n’était disponible concernant la spermatogenèse, qui pourrait être particulièrement sensible à l’effet d’un mutagène chez le mâle adulte. Il n’existe aucune donnée permettant d’en quantifier les conséquences pour les embryons ou fœtus conçus par des pères recevant ou ayant récemment reçu du molnupiravir. 80 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.10 Plasma de convalescent (publié le 7 décembre 2021) Info-capsule Les recommandations sur le plasma de convalescent chez les patients présentant une forme bénigne, grave ou critique de la COVID-19 ont été publiées le 7 décembre 2021 en tant que septième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Elles faisaient suite à la mise à disposition des données de 16 essais contrôlés randomisés (ECR) sur diverses formes de la maladie, et reposent sur la méta-analyse en réseau évolutive des traitements par anticorps et des thérapies cellulaires [2]. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations sur le plasma de convalescent dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Recommandation forte : administration déconseillée Nous déconseillons vivement le traitement par plasma de convalescent (recommandation forte contre l’administration). Informations pratiques Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a émis une recommandation forte contre l’administration de plasma de convalescent pour le traitement des patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 et une recommandation contre l’utilisation de plasma de convalescent chez ceux qui présentent une forme grave ou critique de la COVID-19, hormis dans le cadre d’un essai clinique. De ce fait, nous ne détaillerons pas les nombreuses difficultés pratiques associées au plasma de convalescent, notamment : identification et recrutement des donneurs potentiels, collecte du plasma, stockage et distribution du plasma et perfusion du plasma de convalescent aux receveurs. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme bénigne, le plasma de convalescent n’a pas d’impact important sur le taux de mortalité. Le plasma de convalescent n’a probablement pas d’incidence sur le recours à la ventilation mécanique. Aucune donnée n’étant disponible, les effets du plasma de convalescent sur le risque d’hospitalisation sont très incertains. Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation notable du risque d’œdème pulmonaire lésionnel aigu post-transfusionnel (TRALI), de surcharge circulatoire associée à la transfusion (TACO) ou de réactions allergiques. Fiabilité des données probantes La fiabilité concernant le taux de mortalité était élevée, mais elle était modérée pour la ventilation mécanique en raison d’un risque de biais élevé. La fiabilité a été jugée modérée pour le TRALI et la TACO, en raison d’un risque de biais élevé, et pour les réactions allergiques, compte tenu de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions. Valeurs et préférences Le GDG a déduit que, indépendamment des valeurs et préférences convenues (voir section 7), la quasi-totalité des patients bien informés refuserait de recevoir du plasma de convalescent compte tenu des données disponibles sur les effets bénéfiques et néfastes relatifs. Du point de vue de la population, la faisabilité, l’acceptabilité, l’équité et le coût sont d’autres éléments importants à prendre en compte (voir section 7). Le GDG estime que les problèmes de ressource et de faisabilité pourraient être amplifiés chez les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie traités en ambulatoire, et rien ne garantit que l’utilisation de plasma de convalescent soit réalisable à grande échelle. 81 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le GDG a souligné que l’utilisation de plasma de convalescent nécessite des ressources importantes, notamment pour identifier les donneurs potentiels et les tester afin de vérifier qu’ils présentent des titres d’anticorps anti-SARS-CoV-2 suffisants et pour collecter le plasma des donneurs, le stocker, le transporter jusqu’au lieu où se trouve le receveur et l’administrer. Ces problèmes de ressources et de faisabilité sont exacerbés pour les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie, qui relèvent le plus souvent des consultations externes. En outre, ce processus est onéreux et exige beaucoup de temps. Compte tenu du nombre de patients présentant une forme bénigne et du faible taux d’événements dans ce sous- groupe de patients, mettre en œuvre l’utilisation de plasma de convalescent à grande échelle serait difficilement réalisable. Bien que la transfusion sanguine soit acceptée par une majeure partie de la population, un sous-ensemble refusera toute transfusion homologue. Enfin, la plupart des États et territoires ont adopté des réglementations strictes en matière de transfusion de produits sanguins. Justification La recommandation forte contre l’utilisation de plasma de convalescent chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 repose à la fois sur les données probantes, les valeurs et préférences et la faisabilité. Qui plus est, un effet bénéfique n’ayant été démontré sur aucun des critères de jugement essentiels ou importants pour les formes bénignes, graves ou critiques de la COVID-19, le GDG ne voit aucune justification aux ressources (temps et coûts, notamment) qui seraient associées à l’administration de plasma de convalescent. La recommandation tient également compte des effets néfastes potentiels associés (même si la synthèse des données probantes n’apporte aucun élément dans ce sens, toute transfusion de produits sanguins est associée à un risque d’effets néfastes), du faible risque de référence de décès, de ventilation mécanique et d’hospitalisation pour les cas bénins et des problèmes de faisabilité liés à l’administration de plasma de convalescent. Titres Les titres d’anticorps neutralisants variaient considérablement dans les divers essais inclus, et plus de la moitié d’entre eux n’indiquaient pas ce paramètre chez les receveurs ou ne l’étudiaient pas. Dans les faits, l’essai de plus grande ampleur (RECOVERY) ne rendait pas du tout compte des titres d’anticorps chez les donneurs. Lorsque les titres étaient précisés, la méthode de dosage et le volume de plasma perfusé étaient variables, ce qui rendait impossible toute analyse reposant sur les niveaux de titre des donneurs ou toute évaluation d’effets de sous-groupe crédibles. Applicabilité La possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants ou aux femmes enceintes est actuellement incertaine, les ECR ayant été menés auprès d’une population adulte n’incluant aucune femme enceinte. Le GDG n’a aucune raison de penser que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par plasma de convalescent. Toutefois, le risque d’hospitalisation est en général extrêmement faible chez l’enfant, et le GDG a estimé que, en l’absence d’une immunosuppression ou de tout autre facteur de risque important, les enfants ne doivent pas recevoir cette intervention. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : plasma de convalescent Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données portant sur le plasma de convalescent a inclus 16 ECR menés auprès de 16 236 patients atteints d’une forme bénigne, grave ou critique de la maladie. Tous les ECR étaient enregistrés et 80 % d’entre eux avaient été publiés dans des revues à comité de lecture ; 20 % étaient des prépublications. Parmi les participants, 99 % ont été recrutés en milieu hospitalier, dont 15 % admis en unité de soins intensifs. Un pour cent des patients a été recruté en consultations externes. Les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou de femmes enceintes. Le tableau présente les caractéristiques des ECR, dont deux utilisant le plasma en tant que placebo 82 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) (comparateur) qui n’ont pas été pris en compte dans la synthèse des données probantes. Nous avons eu connaissance de deux ECR publiés supplémentaires comparant le plasma de convalescent à la norme de soins ou à un placebo [104][105]. Ces essais n’étaient pas inclus dans la dernière analyse présentée au GDG qui a servi à l’élaboration des recommandations. Pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19, le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du plasma de convalescent par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt et leur degré de fiabilité. Cette synthèse des données probantes repose sur la méta-analyse en réseau évolutive [2] regroupant les données de 1602 patients inclus dans 4 ECR pour le critère de mortalité ; les données examinées sont moins nombreuses pour les autres critères de jugement, à l’exception des réactions allergiques (8 ECR, 243 patients). Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Les analyses en sous-groupes d’intérêt suivantes ont été prédéfinies : 1. Âge : adultes (<70 ans) versus personnes âgées (≥70 ans). 2. Gravité de la maladie (au moment de la mise en route du traitement) : bénigne versus grave ou critique. 3. Dose administrée : plasma de titré élevé versus de titre faible. Les analyses en sous-groupes ont porté sur toutes les formes de la maladie. Le nombre de données concernant les critères d’intérêt était insuffisant dans la majorité des sous-groupes pour poursuivre les analyses en sous-groupes. Lorsque des effets de sous-groupe ont été observés, ils n’étaient pas significatifs pour l’effet de la gravité de la maladie (p=0,80) et de l’âge (p=0,84) sur la mortalité et pour l’effet de la gravité de la maladie (p=0,17) sur le recours à la ventilation mécanique. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Plasma de convalescent Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité au plus proche de 90 jours Odds ratio : 0,83 (IC à 95 % : 0,43-1,46) D’après les données de 1602 participants à 4 études1 (contrôlées randomisées) 3 pour 1000 2 pour 1000 Élevée2 Le plasma de convalescent n’a pas d’impact important sur la mortalité. Différence : -1 pour 1000 (IC à 95 % : [-2 ; +1]) Ventilation mécanique au plus proche de 90 jours Odds ratio : 0,71 (IC à 95 % : 0,18-1,77) D’après les données de 705 participants à 3 études3 (contrôlées randomisées) 6 pour 1000 4 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé4 Le plasma de convalescent n’a probablement pas d’incidence sur le recours à la ventilation mécanique. Différence : -2 pour 1000 (IC à 95 % : [-5 ; +5]) Œdème pulmonaire lésionnel aigu post- transfusionnel (TRALI) à 28 jours D’après les données de 1365 participants à 4 études5 (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé6 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des cas de TRALI. Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-5 ; +6]) Surcharge circulatoire associée à la transfusion (TACO) à 28 jours D’après les données de 1442 participants à 4 études7 (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 5 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé8 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des cas de TACO. Différence : +5 pour 1000 (IC à 95 % : [-3 ; +12]) 83 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Plasma de convalescent Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Réactions allergiques à 28 jours Odds ratio : 3,25 (IC à 95 % : 1,27-9,3) D’après les données de 15 243 participants à 8 études9 (contrôlées randomisées) 3 pour 1000 10 pour 1000 Faible En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions10 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des réactions allergiques. Différence : +7 pour 1000 (IC à 95 % : [+1 ; +24]) 1. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [106], [110], [107], [109]. 2. Risque de biais : faible. Le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle n’a pas conduit à une diminution du degré de fiabilité. 3. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [107], [106], [110]. 4. Risque de biais : élevé. Imprécisions : négligeables. Les imprécisions n’ont pas conduit à une diminution du degré de fiabilité, car l’intervalle de crédibilité exclut tout effet bénéfique ou néfaste important. 5. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [112], [107], [108], [111]. 6. Risque de biais : élevé. La plupart des patients ont été recrutés dans des études sans insu. Imprécisions : négligeables. Les imprécisions n’ont pas conduit à une diminution du degré de fiabilité, car l’intervalle de crédibilité exclut tout effet important et le risque de référence est très faible. 7. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [112], [111], [106], [108]. 8. Risque de biais : élevé. La plupart des patients ont été recrutés dans des études sans insu. Imprécisions : négligeables. Les imprécisions n’ont pas conduit à une diminution du degré de fiabilité, car l’intervalle de crédibilité exclut tout effet important et le risque de référence est très faible. 9. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [111], [113], [115], [114], [112], [109], [106], [108]. 10. Risque de biais : élevé. Deux essais (491 patients ; 3 % du nombre total) présentaient un risque de biais faible et six essais (14 910 patients), un risque de biais élevé. Imprécisions : importantes. Le GDG a convenu que l’intervalle de crédibilité ne permet pas d’écarter certaines préoccupations concernant les réactions allergiques tout en reconnaissant que le risque de référence est faible. Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Uniquement dans un cadre de recherche Nous recommandons de ne pas administrer de plasma de convalescent en vue du traitement de patients atteints de la COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (recommandé uniquement dans un cadre de recherche). Informations pratiques Le GDG a émis une recommandation contre l’utilisation de plasma de convalescent chez les patients qui présentent une forme grave ou critique de la COVID-19, hormis dans le cadre d’un essai clinique, et une recommandation forte contre l’administration de plasma de convalescent pour le traitement des patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19. De ce fait, nous ne détaillerons pas les nombreuses difficultés pratiques associées au plasma de convalescent, notamment : identification et recrutement des donneurs potentiels, collecte du plasma, stockage et distribution du plasma et perfusion du plasma de convalescent aux receveurs. 84 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique, le plasma de convalescent pourrait ne pas avoir d’impact important sur le taux de mortalité, le recours à la ventilation mécanique, le délai d’amélioration des symptômes, la durée de séjour à l’hôpital ou le nombre de jours sans ventilation. Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation notable du risque de TRALI, de TACO ou de réactions allergiques. Cependant, toute transfusion de produits sanguins est associée à un risque d’effets néfastes bien que ceux-ci n’aient pas été mis en évidence dans la synthèse des données probantes. Fiabilité des données probantes La fiabilité concernant le taux de mortalité était faible en raison de préoccupations quant au caractère indirect des informations, du risque de biais et d’imprécisions. Le degré de fiabilité des données probantes a été diminué et jugé faible pour le recours à la ventilation mécanique, la durée de séjour à l’hôpital et le nombre de jours sans ventilateur en raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes, et pour le délai d’amélioration des symptômes compte tenu d’imprécisions très importantes. La fiabilité a été jugée modérée pour le TRALI et la TACO, en raison d’un risque de biais élevé, et pour les réactions allergiques, compte tenu de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions. Valeurs et préférences Le GDG a déduit que, indépendamment des valeurs et préférences convenues (voir section 7), la quasi-totalité des patients bien informés refuserait de recevoir du plasma de convalescent compte tenu des données disponibles sur les effets bénéfiques et néfastes relatifs. Du point de vue de la population, la faisabilité, l’acceptabilité, l’équité et le coût sont d’autres éléments importants à prendre en compte (voir section 7). Ressources et autres considérations Acceptabilité et faisabilité Le GDG a souligné que l’utilisation de plasma de convalescent nécessite des ressources importantes, notamment pour identifier les donneurs potentiels et les tester afin de vérifier qu’ils présentent des titres d’anticorps anti-SARS-CoV-2 suffisants et pour collecter le plasma des donneurs, le stocker, le transporter jusqu’au lieu où se trouve le receveur et l’administrer. En outre, ce processus est onéreux et exige beaucoup de temps. Bien que la transfusion sanguine soit acceptée par une majeure partie de la population, un sous-ensemble refusera toute transfusion homologue. Enfin, la plupart des États et territoires ont adopté des réglementations strictes en matière de transfusion de produits sanguins. Justification À l’issue de longs débats, le GDG a décidé de formuler une recommandation contre l’utilisation du plasma de convalescent chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, hormis dans le cadre d’essais cliniques. Compte tenu du faible degré de fiabilité des données laissant supposer un effet léger ou nul sur le taux de mortalité, le recours à la ventilation mécanique et le délai d’amélioration des symptômes, des effets néfastes associés potentiels (même si la synthèse des données probantes n’apporte aucun élément dans ce sens, toute transfusion de produits sanguins est associée à un risque d’effets néfastes), le groupe a convenu que d’autres recherches s’intéressant à ces critères importants pour les patients seraient précieuses. Cette orientation de la recherche sur les formes graves et critiques de COVID-19 reposait également sur la faisabilité (les patients étant déjà hospitalisés) et sur le risque de référence en termes de mortalité et de recours nécessaire à l’assistance cardio-respiratoire (plus élevé chez ces patients). Le groupe a déterminé que les recherches à venir devraient s’intéresser en toute priorité aux produits de titre élevé et rendre compte du titre chez le donneur ainsi que du volume perfusé pour permettre une estimation de la dilution des titres chez le receveur. De même, le groupe a désigné les patients COVID-19 séronégatifs comme absolument prioritaires pour les futures recherches sur le plasma de convalescent. 85 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Une recommandation de n’utiliser un médicament que dans le cadre d’essais cliniques est appropriée lorsque les données probantes sont de faible fiabilité et que les recherches futures sont susceptibles de réduire l’incertitude quant aux effets de l’intervention, et ce à un coût raisonnable. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : plasma de convalescent Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes sur le plasma de convalescent Se reporter à la synthèse relative aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 ci-dessus. Elle fournit des informations sur la méta-analyse en réseau évolutive et les 16 essais inclus pour les différentes formes de la maladie et détaille les analyses en sous-groupes qui n’ont mis en évidence aucun effet crédible en fonction de l’âge, de la gravité de la maladie ou de la posologie de plasma de convalescent. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du plasma de convalescent par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt pour les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Cette synthèse des données probantes repose sur la méta-analyse en réseau évolutive [2] regroupant les données de 14 366 patients inclus dans 10 études pour le critère de mortalité ; les données examinées sont moins nombreuses pour les autres critères de jugement. Estimations du risque de référence Chez les cas graves ou critiques, l’estimation du risque de référence appliquée était de 13 % (130 pour 1000) pour le critère essentiel de mortalité. À l’instar des autres recommandations connexes formulées dans les présentes orientations, cette estimation est dérivée de l’essai clinique SOLIDARITY mené chez des patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie, après ajustement sur les effets thérapeutiques des corticostéroïdes. Pour les autres critères, la médiane du bras témoin des ECR ayant contribué aux données factuelles a été utilisée (voir section 7). Analyse en sous-groupes Les analyses en sous-groupes d’intérêt suivantes ont été prédéfinies : 1. Âge : adultes (<70 ans) versus personnes âgées (≥70 ans). 2. Gravité de la maladie (au moment de la mise en route du traitement) : bénigne versus grave ou critique. 3. Dose administrée : plasma de titré élevé versus de titre faible. Le nombre de données concernant les critères d’intérêt était insuffisant dans la majorité des sous-groupes pour poursuivre les analyses en sous-groupes. Lorsque des effets de sous-groupe ont été observés, ils n’étaient pas significatifs pour l’effet de la gravité de la maladie (p=0,80) et de l’âge (p=0,84) sur la mortalité et pour l’effet de la gravité de la maladie (p=0,17) sur le recours à la ventilation mécanique. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Plasma de convalescent Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité au plus proche de 90 jours Odds ratio : 0,92 (IC à 95 % : 0,7-1,12) D’après les données de 14 366 participants à 10 études1 (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 121 pour 1000 Très faible En raison de préoccupations concernant le caractère indirect des informations, d’un risque de biais et d’imprécisions2 Le plasma de convalescent pourrait n’avoir que peu voire aucun effet sur le taux de mortalité. Différence : -9 pour 1000 (IC à 95 % : [-35 ; +13]) 86 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Plasma de convalescent Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Ventilation mécanique au plus proche de 90 jours Odds ratio : 0,92 (IC à 95 % : 0,46-1,68) D’après les données de 623 participants à 5 études3 (contrôlées randomisées) 86 pour 1000 80 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes4 Le plasma de convalescent pourrait ne pas avoir d’impact sur le recours à la ventilation mécanique. Différence : -6 pour 1000 (IC à 95 % : [-45 ; +50]) Œdème pulmonaire lésionnel aigu post- transfusionnel (TRALI) à 28 jours D’après les données de 1365 participants à 4 études5 (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 0 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé6 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des cas de TRALI. Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-5 ; +6]) Surcharge circulatoire associée à la transfusion (TACO) à 28 jours D’après les données de 1442 participants à 4 études7 (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 5 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé8 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des cas de TACO. Différence : +5 pour 1000 (IC à 95 % : [-3 ; +12]) Réactions allergiques à 28 jours Odds ratio : 3,25 (IC à 95 % : 1,27-9,3) D’après les données de 15 243 participants à 8 études9 (contrôlées randomisées) 3 pour 1000 10 pour 1000 Faible En raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécisions10 Le plasma de convalescent n’entraîne probablement pas d’augmentation importante des réactions allergiques. Différence : +7 pour 1000 (IC à 95 % : [+1 ; +24]) Délai d’amélioration des symptômes D’après les données de 472 participants à 3 études11 (contrôlées randomisées) 15,0 (Moyenne) 15,0 (Moyenne) Faible En raison d’imprécisions très importantes12 Le plasma de convalescent pourrait ne pas avoir d’impact sur le délai d’amélioration des symptômes. Différence : DM -0 (IC à 95 % : [-10,4 ; +33,6]) Durée de séjour à l’hôpital Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 1015 participants à 7 études13 (contrôlées randomisées) 11,7 jours (moyenne) 11,0 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes14 Le plasma de convalescent pourrait ne pas avoir d’impact sur la durée de séjour à l’hôpital. Différence : DM -0,7 (IC à 95 % : [-2,3 ; +1,0]) Jours sans ventilation à 28 jours Mesuré en : jours Plus le nombre est grand, mieux c’est D’après les données de 2859 participants à 3 études15 (contrôlées randomisées) 13,7 jours (moyenne) 13,0 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes16 Le plasma de convalescent pourrait ne pas avoir d’impact sur le nombre de jours sans ventilation. Différence : DM -0,7 (IC à 95 % : [-1,8 ; +0,4]) 87 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 1. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [117], [113], [112], [119], [118], [114], [109], [115], [111], [116]. 2. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. Intervalles de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 3. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [108], [111], [116], [117], [115]. 4. Risque de biais : élevé. Imprécisions : importantes. Le GDG a estimé que les intervalles de crédibilité justifiaient le déclassement d’un seul point en raison des imprécisions. 5. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [112], [111], [108], [107]. 6. Risque de biais : élevé. La plupart des patients ont été recrutés dans des études sans insu. Imprécisions : négligeables. Les imprécisions n’ont pas conduit à une diminution du degré de fiabilité, car l’intervalle de crédibilité exclut tout effet important et le risque de référence est faible. 7. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [106], [108], [111], [112]. 8. Risque de biais : élevé. La plupart des patients ont été recrutés dans des études sans insu. Imprécisions : négligeables. Les imprécisions n’ont pas conduit à une diminution du degré de fiabilité, car l’intervalle de crédibilité exclut tout effet important et le risque de référence est faible. 9. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [106], [113], [112], [108], [111], [114], [109], [115]. 10. Risque de biais : élevé. Deux essais (491 patients ; 3 % du nombre total) présentaient un risque de biais faible et six essais (14 910 patients), un risque de biais élevé. Imprécisions : importantes. Le GDG a convenu que l’intervalle de crédibilité ne permet pas d’écarter certaines préoccupations concernant les réactions allergiques tout en reconnaissant que le risque de référence est faible. 11. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Référence à l’appui : [111]. 12. Imprécisions : très importantes. 13. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [115], [117], [119], [118], [111], [116], [112]. 14. Risque de biais : élevé. L’insu était insuffisant dans toutes les études sauf une. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité ne permet pas d’exclure un effet bénéfique important bien que faible. 15. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Références à l’appui : [115], [113], [112]. 16. Risque de biais : élevé. La quasi-totalité des patients a été randomisée dans des essais sans insu. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité ne permet pas d’exclure un effet bénéfique important. 6.10.1 Mécanisme d’action Le principal mécanisme d’action du plasma de convalescent repose sur le transfert à des patients atteints d’une infection active des anticorps neutralisants endogènes présents dans le plasma de patients précédemment infectés désormais rétablis [120]. La plausibilité de ce mécanisme d’action impose donc que des concentrations en anticorps suffisantes soient conservées après dilution lors du passage du donneur au receveur. Le titre d’anticorps neutralisants dans le plasma du donneur comme le volume administré ont ainsi toutes les chances d’être des paramètres importants. Les données obtenues chez des hamsters dorés syriens ont démontré l’efficacité du plasma de convalescent contre le SARS-CoV-2 à un titre de 1:2560, mais pas de 1:320, après administration de 1 ml de plasma, ce qui peut être extrapolé à un volume administré de 300 ml chez l’être humain sur la base d’une volémie moyenne [121]. Si l’on examine les extrêmes des études cliniques portant sur le plasma de convalescent et précisant la dose (en titre d’anticorps neutralisants) et le volume administré, une dose de 200 ml devrait entraîner une dilution moyenne d’un facteur 25 tandis qu’une dose de 1000 ml devrait conduire à une dilution moyenne d’un facteur 5 des titres présents dans la circulation des donneurs (en supposant une volémie moyenne de 5 l [122]). Il faut en outre souligner que les concentrations (titres) d’anticorps neutralisants présents dans le plasma de convalescent varient fortement d’un donneur à l’autre et que différentes méthodologies peuvent être employées pour les mesurer [123]. 88 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Le titre d’anticorps, la méthodologie employée et le volume de plasma de convalescent administré sont extrêmement variables parmi les études qui ont exploré cette intervention dans le traitement de la COVID-19. En outre, dans certains essais, le titre d’anticorps retenu pour l’admissibilité était supérieur au titre d’anticorps dans le plasma du donneur réellement utilisé, des méthodologies différentes ayant été employées pour réaliser ces deux évaluations (p. ex., concentration en immunoglobulines totales pour les critères d’inclusion dans l’étude du donneur, puis évaluations du titre d’anticorps neutralisants spécifiques [124]). Il existe une incertitude manifeste concernant la dose d’anticorps neutralisants administrés dans différents essais : Essais auprès de patients atteints d’une forme grave ou critique : • Aucun seuil n’a été appliqué aux titres d’anticorps neutralisants des donneurs dans 9 études sur 16. • Le titre d’anticorps du plasma du donneur n’a pas été consigné dans 12 essais sur 16, ce qui signifie qu’il pouvait être aussi bien élevé que faible. Néanmoins, dans 3 de ces essais, un seuil inférieur a été appliqué, avec un titre de 1:160 (2 essais) ou 1:400. • L’essai de plus grande ampleur (RECOVERY) ne rendait pas du tout compte des titres d’anticorps chez les donneurs, mais seuls ceux présentant un titre supérieur à 1:100 étaient bons pour l’essai. • Un essai (1/16) n’incluait aucune information sur le volume de plasma administré, qui a donc pu être indifféremment élevé ou faible. • Les valeurs de volume et de titre du donneur n’étaient connues que dans 6 essais sur 16. Les titres des donneurs étaient de 1:80, 1:87, 1:300, 1:320, 1:526 et 1:640 avec des volumes de 300, 500, 400-600, 480 environ, 750-975 et 300 ml, respectivement (posologie estimée variant d’un facteur 6). Essais auprès de patients atteints d’une forme bénigne : • Trois essais seulement ont été menés chez des patients atteints d’une forme bénigne de la maladie, avec des titres d’anticorps de 1:40, 1:292 et 1:3200 et des volumes administrés de 250-300 ml, 400 ml et 250 ml, respectivement (posologie estimée variant d’un facteur 100). • Deux essais ont porté aussi bien sur des cas bénins que graves ou critiques. L’un d’eux n’a consigné aucun titre d’anticorps et l’autre a utilisé un volume de plasma de 200-250 ±75 ml avec un titre de 1:160. 89 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.11 Antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (publié le 6 juillet 2021) Info-capsule Les recommandations sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6, tocilizumab ou sarilumab) ont été publiées le 6 juillet 2021 en tant que cinquième version de ces orientations évolutives de l’OMS. Cette version faisait suite à la publication des essais RECOVERY et REMAP-CAP à partir de février 2021, et de nouvelles données portant sur 1020 patients randomisés vers le tocilizumab ou le sarilumab dans REMAP-CAP ont été communiquées à l’OMS le 1er juin 2021. Dans la 12e version des orientations (15 septembre 2022), l’OMS mettait à jour la recommandation forte pour l’administration de baricitinib aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, se faisant l’écho de l’administration concomitante possible d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et de baricitinib. Aucune modification n’a été apportée à ces recommandations dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Recommandation forte : administration recommandée Nous recommandons le traitement avec des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) (recommandation forte : administration recommandée). • Les corticostéroïdes ont déjà été fortement recommandés chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (voir section 6.15), et nous recommandons que les patients répondant à ces critères de gravité reçoivent des corticostéroïdes ainsi que des antagonistes des récepteurs de l’IL-6. • L’inhibiteur de Janus kinases (JAK) baricitinib est désormais recommandé chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (voir section 6.4). Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et le baricitinib peuvent être co- administrés. Informations pratiques Mode d’administration : les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sont administrés par voie intraveineuse pour traiter les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 ; l’administration sous-cutanée n’est pas utilisée dans ces cas. Le traitement par antagonistes des récepteurs de l’IL-6 doit être administré en association avec des corticostéroïdes systémiques, qui peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse. Il convient de noter que, si la biodisponibilité des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 est élevée, les patients en état critique peuvent être incapables d’absorber des médicaments en raison d’un dysfonctionnement intestinal. Durée : le tocilizumab et le sarilumab sont administrés en doses intraveineuses uniques, généralement en l’espace d’une heure. Une seconde dose peut être administrée 12 à 48 heures après la première dose ; cela a été proposé de manière variable dans les essais cliniques majeurs, à la discrétion des cliniciens traitants si la réponse clinique était jugée inadéquate. La durée d’administration de corticostéroïdes systémiques concomitants est généralement de 10 jours au maximum, mais peut s’étendre de 5 à 14 jours. Dose : la dose de tocilizumab est de 8 mg par kilogramme de poids corporel réel, sans dépasser 800 mg. La dose de sarilumab est le plus souvent de 400 mg, comme celle utilisée dans le cadre de l’essai REMAP-CAP. À l’heure actuelle, aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance rénale n’est justifié pour ces deux médicaments. Suivi : procéder aux analyses sanguines de routine, notamment numération des neutrophiles, plaquettes, transaminases et bilirubine totale, avant la mise en route du traitement. Tous les patients doivent être surveillés pour l’apparition de manifestations cliniques associées à l’infection, étant donné le risque accru associé à l’immunosuppression en plus des corticostéroïdes systémiques. Les patients qui sont traités à plus long terme avec des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sont à risque de contracter une tuberculose active, des infections fongiques invasives et des infections par des agents pathogènes opportunistes. Les risques et les avantages associés au traitement doivent être soigneusement évalués chez les patients qui présentent une infection grave active autre que la COVID-19, et la prudence s’impose quand le tocilizumab est administré à des patients qui ont des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou des affections sous-jacentes qui pourraient les prédisposer aux infections. 90 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Calendrier : le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 doit être mis en route conjointement aux corticostéroïdes systémiques ; le moment précis du début du traitement au cours de l’hospitalisation ou de l’évolution de la maladie n’est pas précisé. Cela étant, les essais cités ont instauré le traitement au commencement de l’hospitalisation, et les cliniciens peuvent envisager cette approche le cas échéant. Se reporter à la section relative aux implications sur le plan des ressources, de l’équité et des droits humains. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Sur la base de données probantes fiables, les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent la mortalité et le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Des données probantes peu fiables suggèrent que ces médicaments peuvent également réduire la durée de la ventilation mécanique et de l’hospitalisation [3][126][127]. L’essai RECOVERY a également mis en évidence une réduction du risque de décès chez les patients recevant déjà des corticostéroïdes et des antagonistes des récepteurs de l’IL-6, ce qui a conduit à une mise à jour des recommandations pour autoriser l’association d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et de baricitinib dans la douzième version de ces orientations de l’OMS. Les données probantes concernant le risque d’événements indésirables graves (EIG) sont incertaines. Des données probantes peu fiables ont suggéré que le risque d’infection bactérienne dans le contexte d’un traitement immunosuppresseur par des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 peut être similaire à celui qui est associé aux soins habituels [1]. Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) craignait cependant que la synthèse des données probantes puisse sous-représenter les risques associés à ce type de traitement, compte tenu du suivi à court terme effectué par la plupart des essais et de la difficulté à relever avec précision les événements indésirables comme les infections bactériennes ou fongiques. De plus, les essais sur les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 qui éclairent cette recommandation ont pour la plupart été réalisés dans des pays à revenu élevé où le risque de certaines complications infectieuses peut être moindre que dans d’autres parties du monde, mettant en question la généralisabilité des données sur les événements indésirables. Aucune donnée n’était disponible sur le risque différentiel d’effets néfastes selon que les patients recevaient une ou deux doses d’un antagoniste des récepteurs de l’IL-6. Les analyses en sous-groupes n’ont indiqué aucune modification de l’effet en fonction du médicament administré (sarilumab ou tocilizumab) ou du degré de gravité de la maladie (forme critique ou grave) et, par conséquent, cette recommandation s’applique à tous les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 [125]. L’examen des sous-groupes en fonction de l’élévation des niveaux de marqueurs de l’inflammation ou de l’âge n’était pas possible, les données d’essai étant insuffisantes (voir la section « Données de la recherche »). Les analyses en sous-groupes évaluant l’utilisation de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude ont révélé que les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 produisaient un plus grand effet bénéfique chez les patients prenant des corticostéroïdes que chez ceux n’en prenant pas (p=0,026), démontrant que la prise de ces médicaments n’élimine pas l’effet bénéfique des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et pourrait même l’augmenter. Étant donné que les corticostéroïdes sont déjà fortement recommandés chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, nous n’avons pas formellement évalué la crédibilité de cette analyse en sous-groupes, car il n’y aurait aucune justification pour une recommandation de sous-groupe pour les patients ne prenant pas de corticostéroïdes. Fiabilité des données probantes En ce qui concerne les critères principaux de taux de mortalité et de recours nécessaire à la ventilation mécanique, le groupe a considéré que les données probantes étaient fiables. La fiabilité des données probantes relatives à la durée de la ventilation mécanique était faible en raison de préoccupations quant au risque important de biais, dû à l’absence d’allocation en aveugle dans les essais inclus, et aux imprécisions, car la limite inférieure de l’intervalle de confiance suggérait l’absence d’effet. La fiabilité des données quant à la durée d’hospitalisation était faible en raison du risque important de biais, dû à l’absence d’allocation en aveugle dans les essais cliniques inclus, et des disparités liées aux écarts entre les estimations ponctuelles et au manque de chevauchement des intervalles de confiance. Pour les événements indésirables graves, la fiabilité des données probantes était très faible en raison du risque de biais lié à l’absence d’allocation en aveugle et du biais lié à l’évaluation clinique, et des imprécisions très importantes dues aux intervalles de confiance très larges n’excluant pas les effets bénéfiques ou néfastes importants. Les données probantes relatives au risque d’infection bactérienne ou fongique étaient de faible fiabilité en raison de préoccupations similaires quant au risque important de biais et d’imprécisions. En raison de problèmes liés aux imprécisions, les données probantes ont été jugées modérément fiables lors de la comparaison de l’effet sur le taux de mortalité entre le tocilizumab et le sarilumab. 91 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), la majorité des membres du GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés voudrait prendre des antagonistes des récepteurs de l’IL-6. L’effet bénéfique de ces médicaments sur le taux de mortalité a été jugé d’une importance critique pour les patients, malgré la très faible fiabilité des données sur les événements indésirables graves. Le GDG ne prévoyait qu’une légère variation dans les valeurs et les préférences entre les patients pour cette intervention. Ressources et autres considérations Implications sur le plan des ressources, de l’équité et des droits humains Le GDG a élaboré les présentes orientations en notant que, par rapport à certains autres traitements candidats contre la COVID-19, les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sont plus chers, et la recommandation ne tient pas compte du rapport coût-efficacité. Actuellement, l’accès à ces médicaments présente des défis dans de nombreuses régions du monde et il est probable qu’il en restera ainsi sans effort concerté, en particulier dans les régions défavorisées. Il est donc possible que cette recommandation forte appuyant l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 puisse exacerber les inégalités en matière de santé. D’autre part, compte tenu de l’effet bénéfique démontré pour les patients, cette recommandation devrait également inciter la mobilisation de tous les mécanismes possibles dans le but d’améliorer l’accès global à ces traitements. Chaque pays peut formuler ses lignes directrices en tenant compte des ressources disponibles et prioriser les options thérapeutiques en conséquence. En période de pénurie de médicaments, il peut être nécessaire de prioriser l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 par l’intermédiaire d’un système de triage clinique [6]. De nombreux pays et territoires ont suggéré des mécanismes de triage pour prioriser l’utilisation de ces traitements. On peut notamment donner la priorité aux patients qui présentent le risque de mortalité de référence le plus élevé (p. ex., ceux atteints d’une forme critique plutôt que grave de la COVID-19), pour lesquels l’effet bénéfique absolu du traitement est donc le plus important. Par exemple, malgré des effets relatifs uniformes avec les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (OR : 0,86 pour la mortalité), la réduction du risque absolu de mortalité serait de 31 décès en moins pour 1000 patients pour les cas critiques (IC à 95 % : de 11 à 47 décès en moins) et de 13 décès en moins pour 1000 patients pour les cas graves (IC à 95 % : de 5 à 19 décès en moins). D’autres suggestions pour la priorisation, qui manquent de données probantes directes, consistent à prioriser le traitement par antagonistes des récepteurs de l’IL-6 des patients dont l’état clinique se détériore activement et à éviter ce traitement chez ceux présentant une défaillance multiviscérale établie (pour lesquels l’effet bénéfique est susceptible d’être inférieur). Acceptabilité et faisabilité Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 devant être administrés par voie intraveineuse, ce traitement serait principalement indiqué pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 et devant être hospitalisés. Ces médicaments sont relativement faciles à administrer et ne nécessitent au plus qu’une ou deux doses. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation forte en faveur de l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, le GDG a souligné la fiabilité des données probantes montrant l’amélioration du taux de survie et la réduction du recours nécessaire à la ventilation mécanique. Des données d’essai supplémentaires de REMAP-CAP (voir la section « Données de la recherche ») ont fourni des preuves plus concluantes concernant l’équivalence du tocilizumab et du sarilumab. Le GDG a reconnu l’incertitude des données concernant les EIG et les infections bactériennes, mais a estimé que les données probantes démontrant un effet bénéfique sur les deux critères les plus importants pour les patients justifiaient une recommandation forte. De plus, les coûts et l’accès étaient des considérations importantes et le groupe a admis que cette recommandation pourrait exacerber les inégalités en matière de santé. Espérons que cette recommandation forte fournira l’occasion de régler ces problèmes et assurera l’accès à ces traitements indépendamment de la région ou du pays. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité en ce qui concerne les valeurs et les préférences des patients, et a jugé que d’autres facteurs contextuels ne modifieraient pas la recommandation (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions »). Analyses en sous-groupes Le GDG n’a trouvé aucune preuve d’un effet de sous-groupe entre les patients atteints de la maladie à divers degrés de gravité (grave/critique) ou entre les différents antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab/sarilumab). 92 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Les données n’étaient pas suffisantes pour évaluer un effet de sous-groupe en fonction de l’élévation des marqueurs de l’inflammation ou de l’âge. Bien que le GDG ait considéré une analyse en sous-groupes des patients recevant des corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude par rapport à ceux n’en recevant pas, il n’a pas jugé nécessaire de considérer une recommandation de sous-groupe en faveur des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 chez les patients ne recevant pas de corticostéroïdes puisque tous les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 devraient être sous corticostéroïdes (voir la recommandation forte précédente, ci-dessous). Dans l’ensemble, le GDG a estimé que la recommandation s’applique à la fois au tocilizumab et au sarilumab et à tous les patients adultes atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Rôle des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et du baricitinib Le GDG avait formulé une recommandation forte pour l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab et sarilumab) ou de baricitinib en complément des corticostéroïdes chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Le GDG avait alors choisi de ne pas conseiller l’association de ces trois médicaments immunosuppresseurs avant que des données clairement en faveur d’un effet bénéfique supplémentaire soient disponibles. L’essai RECOVERY a désormais démontré que l’association de corticostéroïdes, d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et de baricitinib apporte un gain en matière de survie [39]. Dans l’essai RECOVERY, 2659 patients ont reçu du baricitinib en complément de corticostéroïdes et d’antagonistes des récepteurs de l’IL-6. Dans ce sous-groupe, l’effet du baricitinib concordait avec l’effet bénéfique du baricitinib chez les patients qui ne recevaient pas d’antagoniste des récepteurs de l’IL-6 [39]. Bien que ces trois médicaments immunosuppresseurs soient recommandés et puissent être co-administrés, le groupe s’attend à ce que les cliniciens optent pour un traitement immunosuppresseur moins énergique dans certains cas et/ou associent des médicaments de manière progressive chez les patients dont l’état se dégrade. Toutefois, ces médicaments n’ayant fait l’objet d’aucune comparaison directe, si le cas venait à se présenter, le GDG avait estimé que les cliniciens devraient choisir entre le baricitinib et les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 en fonction de leur expérience des médicaments et de leur aisance à les utiliser, des politiques de l’établissement, du mode d’administration (voie orale pour le baricitinib, voie intraveineuse pour les antagonistes des récepteurs de l’IL-6) et du coût. Applicabilité Aucun des essais contrôlés randomisés (ECR) inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le GDG n’a aucune raison de penser que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par antagonistes des récepteurs de l’IL-6. Cela est particulièrement vrai étant donné que le tocilizumab est utilisé en toute sécurité chez l’enfant pour d’autres indications, notamment la polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire, l’apparition systémique d’arthrite chronique juvénile et le syndrome de libération de cytokines (suite à une immunothérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique). L’utilisation du sarilumab n’est pas approuvée chez l’enfant ; le tocilizumab est donc à privilégier si un antagoniste des récepteurs de l’IL-6 est utilisé dans cette population. Le GDG a également reconnu que dans de nombreux contextes, les enfants sont couramment admis à l’hôpital pour des maladies respiratoires aiguës causées par d’autres agents pathogènes ; il peut donc être difficile de déterminer quels patients sont atteints d’une forme grave de la COVID-19, même avec un test positif, et donc susceptibles de bénéficier des antagonistes des récepteurs de l’IL-6. Des considérations similaires s’appliquent aux femmes enceintes, puisqu’aucune donnée ne concerne directement cette population ; cependant, il n’y a aucune raison de croire que les femmes enceintes répondraient différemment des autres adultes. Le médicament peut cependant traverser la barrière placentaire, bien que l’effet d’une immunosuppression transitoire chez le fœtus soit incertain. Cela doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel pour la mère. 93 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : baricitinib Comparaison : antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Antagonistes des récepteurs de l’IL-6 Intervention Baricitinib Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité Odds ratio : 0,77 (IC à 95 % : 0,53-1,1) D’après les données de 2659 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 118 pour 1000 96 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du recrutement toujours en cours dans un ECR de grande ampleur 1 Le baricitinib pourrait réduire le taux de mortalité. Différence : -22 pour 1000 (IC à 95 % : [-52 ; +9]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,01 (IC à 95 % : 0,61-1,6) D’après les données de 2434 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 94 pour 1000 96 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes 2 Il pourrait n’y avoir aucune différence ou qu’une faible différence d’effet sur le recours à la ventilation mécanique. Différence : +2 pour 1000 (IC à 95 % : [-38 ; +44]) Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicament eux D’après les données de 2309 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 0 pour 1000 1 pour 1000 Modérée En raison d’imprécisions importantes 3 Probablement peu ou pas de différence pour les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement. Différence : +1 pour 1000 (IC à 95 % : [-11 ; +15]) Durée d’hospita- lisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2652 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 8,1 jours (médiane) 11,2 jours (moyenne) Très faible En raison d’un risque de biais élevé, de disparités importantes et d’imprécisions très importantes 4 L’impact sur la durée d’hospitalisation est très incertain. Différence : DM +3,1 (IC à 95 % : [-3,8 ; +9,9]) Durée de la ventilation mécanique D’après les données de 328 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 13,8 jours (médiane) 11,6 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions 5 Le baricitinib peut réduire la durée de la ventilation mécanique. Différence : DM -2,2 (IC à 95 % : [-5,3 ; -0,7]) Délai de stabilisation clinique Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 2558 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 8,4 jours (médiane) 8,9 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions 6 L’impact sur le délai de stabilisation clinique pourrait être négligeable. Différence : DM +0,5 (IC à 95 % : [-2,3 ; +3,2]) 1. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité n’inclut aucune différence importante. 2. Risque de biais : faible. La plupart des données sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 sont issues d’essais sans insu. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 3. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité inclut des effets néfastes faibles, mais importants. 4. Risque de biais : élevé. La plupart des données sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 sont issues d’essais sans insu. Disparités : importantes. Les essais portant sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 ont donné des résultats incohérents : certains entraînaient un allongement de la durée d’hospitalisation, d’autres une réduction. Imprécisions : très importantes. L’intervalle de crédibilité inclut aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 5. Risque de biais : élevé. La plupart des données sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 sont issues d’essais sans insu. Imprécisions : importantes. L’intervalle de crédibilité n’inclut aucune différence importante. 6. Risque de biais : élevé. La plupart des données sur les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 sont issues d’essais sans insu. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets néfastes importants que des effets bénéfiques importants (sur la base d’un seuil minimal de 1 jour pour une différence importante). 94 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Intervention : antagonistes des récepteurs de l’IL-6 Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive [8] des données relatives aux antagonistes des récepteurs de l’IL-6 reposait sur 30 ECR portant sur 10 618 participants et a fourni des estimations relatives de l’effet pour tous les critères importants pour les patients à l’exception de la mortalité, cette dernière ayant été estimée lors de la méta-analyse prospective (MAP) [127]. Parmi les essais inclus dans la méta-analyse en réseau évolutive, tous ont été enregistrés et ont examiné des patients présentant une atteinte grave ou critique en rapport avec la COVID-19 (le tableau des caractéristiques des essais est disponible sur demande). Parmi ces essais, 37 % ont été publiés dans des revues à comité de lecture, 3 % étaient disponibles sous forme de prépublication et 60 % étaient achevés mais non publiés. La synthèse des données probantes pour la mortalité était fondée sur 27 ECR de la MAP comprenant 10 930 participants [127]. Nous avons utilisé la MAP pour la mortalité, car elle comprenait des données supplémentaires non publiées rendant compte de ce critère. Le GDG a reconnu que les soins habituels sont susceptibles de varier d’un centre ou d’une région à l’autre, et qu’ils ont évolué au fil du temps. Toutefois, étant donné que les données proviennent toutes d’ECR, l’utilisation des co-interventions qui comprennent les soins habituels devrait être équilibrée entre les patients randomisés dans le bras de l’intervention et ceux répartis dans le bras des soins habituels. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Tous les ECR inclus évaluaient les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 exclusivement chez l’adulte atteint d’une forme grave ou critique de la COVID-19 devant être hospitalisé. Le GDG a demandé des analyses en sous-groupes selon l’âge (<70 ans/≥70 ans), le degré de gravité de la maladie (grave/critique), les niveaux de marqueurs de l’inflammation et l’utilisation de corticostéroïdes à l’entrée dans l’étude pour les critères suivants : mortalité, nécessité et durée de la ventilation mécanique, durée de l’hospitalisation, et risques d’EIG et d’infections bactériennes. En se fondant sur ces analyses, le GDG a déterminé qu’il n’y avait aucun effet de sous-groupe sur les critères d’intérêt prédéfinis en fonction du degré de gravité de la maladie. Le GDG a examiné les résultats d’une analyse en sous-groupes comprenant tous les ECR inclus sur la base de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques pour le critère de mortalité. L’analyse laisse supposer que les effets relatifs des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 variaient en fonction de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques à l’entrée dans l’étude. Plus particulièrement, la prise de corticostéroïdes n’éliminait pas, et pouvait même augmenter, l’effet bénéfique des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sur la mortalité. Pour les raisons décrites ci-dessous, le GDG n’a pas formellement évalué la crédibilité de cette analyse en sous-groupes. Lors de la comparaison par MAP du tocilizumab et du sarilumab, aucune preuve d’un effet de sous-groupe n’a été constatée [127]. Il y avait cependant plus de données, ce qui signifie une plus grande précision, pour le tocilizumab associé à des corticostéroïdes par rapport aux corticostéroïdes seuls (OR : 0,77 et IC à 95 % : 0,68-0,87) que pour le sarilumab associé à des corticostéroïdes par rapport aux corticostéroïdes seuls (OR : 0,92 et IC à 95 % : 0,61-1,38). En plus de ces données de sous-groupe, le GDG a examiné des données comparatives directes obtenues par les chercheurs de REMAP-CAP, qui n’ont montré aucune différence entre le tocilizumab et le sarilumab dans une population de patients recevant tous des corticostéroïdes (taux de mortalité de 36,5 % avec le tocilizumab contre 33,9 % avec le sarilumab). L’estimation de la méta- analyse en réseau portant sur le tocilizumab associé à des corticostéroïdes par rapport au sarilumab associé à des corticostéroïdes, intégrant à la fois des données directes et indirectes, a produit des données modérément fiables quant à l’absence de différence entre les médicaments (OR : 1,07 et IC à 95 % : 0,86-1,34) [1][4]. 95 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Antagonistes des récepteurs de l’IL-6 Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité (cas graves et critiques) Odds ratio : 0,86 (IC à 95 % : 0,79-0,95) D’après les données de 10 930 participants à 27 études1 (contrôlées randomisées) 130 pour 1000 114 pour 1000 Élevée Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent le taux de mortalité. Différence : -16 pour 1000 (IC à 95 % : [-24 ; -6]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,72 (IC à 95 % : 0,57-0,9) D’après les données de 5686 participants à 9 études2 (contrôlées randomisées) 86 pour 1000 63 pour 1000 Élevée Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Différence : -23 pour 1000 (IC à 95 % : [-35 ; -8]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Odds ratio : 0,5 (IC à 95 % : 0,03-9,08) D’après les données de 815 participants à 2 études3 (contrôlées randomisées) 9 pour 1000 5 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes4 L’effet des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sur les événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement est incertain. Différence : -4 pour 1000 (IC à 95 % : [+0 ; +67]) Infections bactériennes Odds ratio : 0,95 (IC à 95 % : 0,72-1,29) D’après les données de 3548 participants à 18 études (contrôlées randomisées) 101 pour 1000 96 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes5 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 peuvent ne pas augmenter le risque d’infection bactérienne secondaire. Différence : -5 pour 1000 (IC à 95 % : [-26 ; +26]) Durée de la ventilation mécanique Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 1189 participants à 10 études (contrôlées randomisées) 14,7 Moyenne 13,5 Moyenne Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes6 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 pourraient réduire la durée de la ventilation mécanique. Différence : DM -1,2 (IC à 95 % : [-2,3 ; -0,1]) Durée d’hospitalisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 6665 participants à 9 études (contrôlées randomisées) 12,8 Moyenne 8,3 Moyenne Faible En raison d’un risque de biais élevé et de disparités importantes7 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 peuvent réduire la durée d’hospitalisation. Différence : DM -4,5 (IC à 95 % : [-6,7 ; -2,3]) 1. Référence/comparateur : étude principale [15]. Les risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique ont été dérivés de l’essai SOLIDARITY de l’OMS pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, et ajustés pour les corticostéroïdes dans le cadre de la norme de soins (risque de référence de 16 % x risque relatif [RR] de 0,79 pour les corticostéroïdes = 13 %). Le bras témoin de l’essai SOLIDARITY de l’OMS, réalisé dans un large éventail de pays et de régions géographiques, représentait de manière générale, selon le GDG, la source de données la plus utile à l’estimation des risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. 96 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2. Revue systématique [3]. Référence/comparateur : étude principale. Les risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique ont été dérivés de l’essai SOLIDARITY de l’OMS pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, et ajustés pour les corticostéroïdes dans le cadre de la norme de soins (risque de référence de 16 % x RR de 0,79 pour les corticostéroïdes = 13 %). Le bras témoin de l’essai SOLIDARITY de l’OMS, réalisé dans un large éventail de pays et de régions géographiques, représentait de manière générale, selon le GDG, la source de données la plus utile à l’estimation des risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. 3. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Nous avons utilisé le taux d’événement médian pour tous les patients randomisés dans le bras recevant les soins habituels pour tous les essais inclus. Référence à l’appui : [3]. 4. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle et concernant le biais lié à l’évaluation clinique. Imprécisions : très importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison d’intervalles de confiance très larges croisant zéro. 5. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle et concernant le biais lié à l’évaluation clinique. Imprécisions : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison d’intervalles de confiance larges croisant zéro. 6. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle. Imprécisions : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données, car la limite inférieure de l’intervalle de confiance était proche du zéro. 7. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle. Disparités : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de différences des estimations ponctuelles et du manque de chevauchement des intervalles de confiance. Question clinique/PICO Population : risque stratifié à l’entrée dans l’étude – patients atteints de la COVID-19 (tous les degrés de gravité de la maladie) Intervention : antagoniste des récepteurs de l’IL-6 Comparaison : norme de soins Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Antagoniste des récepteurs de l’IL-6 Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité (cas critiques)1 Odds ratio : 0,86 (IC à 95 % : 0,79-0,95) D’après les données de 10 930 participants à 27 études (contrôlées randomisées) 300 pour 1000 269 pour 1000 Élevée Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent le taux de mortalité. Différence : -31 pour 1000 (IC à 95 % : [-47 ; -11]) Taux de mortalité (cas graves)2 Odds ratio : 0,86 (IC à 95 % : 0,79-0,95) D’après les données de 10 930 participants à 27 études (contrôlées randomisées) 100 pour 1000 87 pour 1000 Élevée Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent le taux de mortalité. Différence : -13 pour 1000 (IC à 95 % : [-19 ; -5]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,72 (IC à 95 % : 0,57-0,9) D’après les données de 5686 participants à 9 études (contrôlées randomisées) 116 pour 1000 86 pour 1000 Élevée Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 réduisent le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-46 ; -10]) 97 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Antagoniste des récepteurs de l’IL-6 Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux Odds ratio : 0,5 (IC à 95 % : 0,03-9,08) D’après les données de 815 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 9 pour 1000 5 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes3 L’effet des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sur les événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement est incertain. Différence : -4 pour 1000 (IC à 95 % : [-9 ; +67]) Infections bactériennes Odds ratio : 0,95 (IC à 95 % : 0,72-1,29) D’après les données de 3548 participants à 18 études (contrôlées randomisées) 101 pour 1000 96 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes4 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 peuvent ne pas augmenter le risque d’infection bactérienne secondaire. Différence : -5 pour 1000 (IC à 95 % : [-26 ; +26]) Durée de la ventilation mécanique Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 1189 participants à 10 études (contrôlées randomisées) 14,7 Moyenne 13,5 Moyenne Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes5 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 pourraient réduire la durée de la ventilation mécanique. Différence : DM -1,2 (IC à 95 % : [-2,3 ; -0,1]) Durée d’hospita- lisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 6665 participants à 9 études (contrôlées randomisées) 12,8 Moyenne 8,3 Moyenne Faible En raison d’un risque de biais élevé et de disparités importantes6 Les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 peuvent réduire la durée d’hospitalisation. Différence : DM -4,5 (IC à 95 % : [-6,7 ; -2,3]) 1. Source : méta-analyse par paire 2. Source : méta-analyse par paire 3. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle et concernant le biais lié à l’évaluation clinique. Imprécisions : très importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison d’intervalles de confiance très larges croisant zéro. 4. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle et concernant le biais lié à l’évaluation clinique. Imprécisions : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison d’intervalles de confiance larges croisant zéro. 5. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle. Disparités : mineures. Caractère indirect : une faible part des informations. Imprécisions : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données, car la limite inférieure de l’intervalle de confiance était proche du zéro. Biais de publication : faible. 6. Risque de biais : élevé. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de préoccupations concernant le risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle. Disparités : importantes. Nous avons diminué le degré de fiabilité des données en raison de différences des estimations ponctuelles et du manque de chevauchement des intervalles de confiance. 98 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.11.1 Mécanisme d’action L’IL-6 est une cytokine pléiotrope qui active et régule la réponse immunitaire aux infections. Des concentrations élevées d’IL-6 sont associées à des issues graves dans la COVID-19, notamment l’insuffisance respiratoire et la mort, bien que le rôle de l’IL-6 dans la pathogenèse de la maladie ne soit pas clair. Le tocilizumab et le sarilumab sont des anticorps monoclonaux dont l’utilisation est approuvée dans la polyarthrite rhumatoïde. Ils bloquent les deux formes, soluble et liée à la membrane, du récepteur de l’IL-6 (IL-6R/sIL-6R). Le tocilizumab est approuvé pour l’administration par voie intraveineuse dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et le sarilumab pour l’administration par voie sous-cutanée, bien que dans la COVID-19 les deux molécules aient été étudiées dans le cadre d’une administration intraveineuse. Aux doses étudiées dans la COVID-19, les deux médicaments devraient atteindre des taux très élevés d’occupation des récepteurs selon les études effectuées sur la polyarthrite rhumatoïde [29]. Cette utilisation des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 est donc différente en termes d’indication, mais pas en ce qui concerne leur mécanisme d’action pharmacologique principal. Dans le traitement de la COVID-19, l’efficacité dépend de l’importance de la signalisation de l’IL-6 dans la physiopathologie de la maladie, plutôt que de l’atteinte des concentrations recherchées avec la dose utilisée. 99 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.12 Ivermectine (publié le 31 mars 2021) Info-capsule Les recommandations sur l’ivermectine ont été publiées le 31 mars 2021 en tant que quatrième version de ces orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Cette version faisait suite à l’attention croissante portée à l’ivermectine en tant qu’option thérapeutique potentielle à l’échelle internationale. Aucune modification n’a été apportée à la recommandation sur l’ivermectine dans cette 13e version des orientations. Nous sommes informés qu’un petit nombre d’essais d’ampleur assez limitée ont été publiés depuis l’établissement de nos recommandations et que des soupçons de fraude à la recherche ont conduit au retrait d’un essai clé [128][129]. Toutefois, la synthèse actualisée des données probantes issue de la méta-analyse en réseau évolutive concorde avec nos précédentes recommandations. Chez les patients atteints de la COVID-19, quelle que soit la gravité de la maladie Uniquement dans un cadre de recherche Nous recommandons de ne pas administrer l’ivermectine, sauf dans le cadre d’un essai clinique (recommandé uniquement dans un cadre de recherche). Remarque : cette recommandation s’applique indépendamment du degré de gravité de la maladie et de la durée des symptômes des patients. Une recommandation de n’utiliser un médicament que dans le cadre d’essais cliniques est appropriée lorsque les données probantes sont de très faible fiabilité et que les recherches futures sont fortement susceptibles de réduire l’incertitude quant aux effets de l’intervention, et ce à un coût raisonnable. Informations pratiques Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a émis une recommandation contre l’utilisation d’un traitement par ivermectine chez les patients atteints de COVID-19 en dehors du cadre d’un essai clinique, et les considérations pratiques sont donc moins pertinentes pour ce médicament. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Les effets de l’ivermectine sur le taux de mortalité, le recours à la ventilation mécanique, l’admission à l’hôpital, la durée d’hospitalisation et la clairance virale restent incertains en raison de la très faible fiabilité des données probantes pour chacun de ces critères. L’ivermectine peut avoir peu ou pas d’effet sur le délai d’amélioration clinique (fiabilité faible). L’ivermectine peut augmenter le risque d’événements indésirables graves (EIG) conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux (fiabilité faible). Les analyses en sous-groupes n’ont indiqué aucune modification de l’effet en fonction de la dose. Nous n’avons pas pu examiner les sous-groupes en fonction de l’âge des patients ou du degré de gravité de la maladie, les données d’essai étant insuffisantes (voir la section « Données de la recherche »). Nous avons donc supposé des effets similaires dans tous les sous- groupes. Cette recommandation s’applique indépendamment du degré de gravité de la maladie et de la durée des symptômes des patients. Fiabilité des données probantes Pour la plupart des principaux critères de jugement, y compris le taux de mortalité, le recours à la ventilation mécanique, l’admission à l’hôpital, la durée d’hospitalisation et la clairance virale, le GDG a jugé que la fiabilité des données probantes était très faible. Les données probantes ont été classées comme très peu fiables, essentiellement en raison d’imprécisions 100 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) très importantes pour la plupart des critères : les données agrégées avaient de larges intervalles de confiance et/ou comptaient très peu d’événements. Il y avait également de sérieuses préoccupations concernant le risque de biais pour certains critères, notamment dû à l’absence d’allocation en aveugle, au manque d’enregistrement préalable des essais et aux lacunes en matière de notification des critères pour un essai ayant omis de notifier la ventilation mécanique malgré la pré-spécification à cet effet dans leur protocole (biais de publication). Pour plus de détails, voir la section sur la justification de cette recommandation. Pour les autres critères, y compris les EIG et le délai d’amélioration clinique, la fiabilité des données probantes était faible. Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés voudrait prendre l’ivermectine uniquement dans le cadre d’un essai randomisé, compte tenu du degré d’incertitude très élevé des données quant aux effets sur le taux de mortalité, le recours nécessaire à la ventilation mécanique, l’hospitalisation et d’autres critères d’intérêt essentiels, et de la possibilité d’effets néfastes, comme les EIG liés au traitement. Le groupe ne prévoyait qu’une légère variation dans les valeurs et les préférences entre les patients pour cette intervention. Ressources et autres considérations L’ivermectine est un médicament relativement peu coûteux et largement disponible, même dans les milieux à faible revenu. De l’avis du GDG, le coût modique et la grande disponibilité ne devraient pas imposer l’utilisation d’un médicament dont les effets bénéfiques restent très incertains et dont les effets néfastes demeurent préoccupants. Bien que le coût de ce médicament par patient soit faible, le GDG a soulevé la question d’un détournement de l’attention et des ressources au détriment de soins entraînant des effets bénéfiques probables, comme l’utilisation de corticostéroïdes pour traiter les formes graves de la COVID-19 et d’autres soins de soutien. De plus, utiliser l’ivermectine pour la COVID-19 détournerait l’approvisionnement en médicaments de certaines pathologies pour lesquelles elle est clairement indiquée, contribuant potentiellement à des pénuries, en particulier pour les programmes de lutte contre les helminthiases. Les autres infections endémiques qui peuvent être aggravées par la prise de corticostéroïdes doivent être prises en considération. Si des corticostéroïdes sont utilisés dans le traitement de la COVID-19, un traitement empirique à l’ivermectine peut toujours être envisagé dans les zones d’endémie de l’anguillulose, à la discrétion des cliniciens supervisant le traitement, mais pas pour traiter uniquement la COVID-19. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation relative à l’administration d’ivermectine chez les patients atteints de la COVID-19 uniquement dans le contexte d’un essai clinique, le GDG a souligné le degré d’incertitude élevé des données se rapportant aux critères essentiels comme le taux de mortalité et le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Il a également relevé les données probantes montrant que le traitement pouvait avoir des effets néfastes, avec une augmentation des événements indésirables. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité en ce qui concerne les valeurs et les préférences des patients. D’autres facteurs contextuels, tels que les considérations relatives aux ressources, l’accessibilité, la faisabilité et l’impact sur l’équité en santé, n’ont pas modifié la recommandation. Par rapport aux autres médicaments évalués dans les versions précédentes des présentes orientations évolutives de l’OMS, beaucoup moins de données d’essais contrôlés randomisés (ECR) sont actuellement disponibles pour l’ivermectine. De plus, le degré d’incertitude des données existantes sur l’ivermectine est considérablement plus élevé, les essais inclus ayant recruté un nombre considérablement inférieur de patients avec beaucoup moins d’événements. Degré d’incertitude élevé La fiabilité des estimations de l’effet de l’ivermectine sur les principaux critères d’intérêt, y compris le taux de mortalité, est très faible et l’effet de l’ivermectine sur ces critères reste donc incertain. Le risque de biais élevé et des imprécisions importantes sont les deux facteurs qui contribuent à cette incertitude. Bien que 16 ECR aient contribué à la synthèse des données probantes pour ce médicament, seuls cinq d’entre eux ont comparé l’ivermectine directement à la norme de soins et au taux de mortalité notifié [130][131][132][133][134][135][136]. Il convient de noter que, conformément à notre méthodologie, l’équipe responsable de la méta-analyse en réseau évolutive a exclu les essais quasi randomisés ou tout ECR n’utilisant pas des techniques de randomisation explicites. Parmi ces cinq ECR, deux [130][131] présentaient un risque de biais élevé en raison d’une procédure d’allocation en aveugle inadéquate. L’un de ces deux essais [130] a également commencé à recruter et à 101 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) randomiser les patients avant que le protocole ne soit mis à la disposition du public, un facteur supplémentaire contribuant à l’augmentation du risque de biais. L’impact potentiel du risque de biais est illustré par les analyses en sous-groupes pour le taux de mortalité, fondées sur le risque de biais des essais. Comme le montre le graphique en forêt (Fig. 2), l’estimation regroupée pour les cinq ECR comparant l’ivermectine directement à la norme de soins suggère une réduction du taux de mortalité avec l’ivermectine, mais cet effet n’est pas apparent si l’on considère uniquement les essais à faible risque de biais (qui représentent ensemble près des deux tiers des données probantes). Cette découverte augmente le degré d’incertitude concernant l’effet réel de l’ivermectine sur le taux de mortalité. Conformément aux données probantes directes, un phénomène analogue est observé avec les données probantes indirectes comparant l’ivermectine à la norme de soins (par l’intermédiaire de comparaisons avec l’hydroxychloroquine et le lopinavir/ritonavir). Les données probantes indirectes suggérant une réduction du taux de mortalité avec l’ivermectine sont presque entièrement fondées sur une étude ; celle-ci présente un risque de biais élevé [128] en raison du manque d’une description détaillée de la procédure d’allocation en aveugle ou de répartition aléatoire et de l’absence d’un protocole d’étude accessible au public (figure non présentée). Fig. 2. Graphique en forêt de la comparaison directe des taux de mortalité pour l’ivermectine et pour la norme de soins, avec analyse en sous-groupes selon le risque de biais VI : variance inverse. En ce qui concerne le taux de mortalité, outre les préoccupations liées au risque de biais, il existe de très sérieuses préoccupations en matière d’imprécision. Selon l’approche GRADE, l’imprécision est évaluée en fonction des intervalles de confiance et de la taille de l’échantillon (nombre d’événements), garantissant ainsi que les informations sont adéquates pour porter des jugements éclairés [137]. Dans ce cas, malgré des intervalles de confiance suggérant des effets bénéfiques avec l’ivermectine, la taille de l’échantillon est très petite. Pour le taux de mortalité (et en ignorant les préoccupations liées au risque de biais abordées ci- dessus), 9 décès sont survenus parmi les 511 patients randomisés dans le bras traité par ivermectine (1,76 %) et 22 décès parmi les 404 patients randomisés dans le bras de la norme de soins (5,45 %). Ce nombre d’événements est extrêmement petit pour en tirer des conclusions, et bien en deçà de la taille optimale souhaitée pour l’échantillon. En effet, un exercice théorique dans lequel trois événements (décès) sont transférés des patients randomisés pour la norme de soins à ceux randomisés pour l’ivermectine élimine toute signification statistique ; cette conclusion suggère que les résultats pourraient raisonnablement être attribuables uniquement au hasard. De plus, les données probantes qui sous-tendent cette comparaison proviennent de plusieurs essais de petite taille, ce qui renforce le risque de déséquilibres non décelés dans les bras d’étude. Compte tenu de la forte probabilité que le hasard puisse jouer un rôle dans les résultats observés, le groupe a estimé qu’il existait des imprécisions très importantes réduisant d’autant plus la fiabilité globale des résultats. Ensemble, le risque de biais élevé et l’imprécision très importante ont contribué à la très faible fiabilité des données probantes sur le taux de mortalité, en dépit d’une estimation ponctuelle et d’un intervalle de confiance qui semblent suggérer des effets bénéfiques avec l’ivermectine. En conséquence, le groupe a conclu que l’effet de l’ivermectine sur le taux de mortalité est incertain. Des considérations similaires ont été appliquées aux autres critères essentiels, notamment le recours à la ventilation mécanique, l’admission à l’hôpital et la durée d’hospitalisation, et ont également entraîné une très faible fiabilité des données pour ces critères. 102 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Analyses en sous-groupes Nous avons effectué une analyse en sous-groupes uniquement pour l’effet par dose d’ivermectine, et le groupe n’a trouvé aucune preuve d’un effet de sous-groupe (voir la section « Données de la recherche »). Un manque de comparaisons intra-essai a empêché la réalisation d’analyses en sous-groupes en fonction de l’âge ou du degré de gravité de la maladie. Le groupe n’a donc formulé aucune recommandation de sous-groupe pour ce médicament. En d’autres termes, la recommandation contre l’ivermectine, sauf dans un contexte d’essais cliniques, s’applique indépendamment du degré de gravité de la maladie, de la tranche d’âge et du schéma posologique utilisé. Applicabilité Aucun des ECR inclus n’a recruté d’enfants de moins de 15 ans. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le groupe n’avait aucune raison de penser que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par ivermectine. Des considérations similaires s’appliquent aux femmes enceintes, puisqu’aucune donnée ne concerne directement cette population ; cependant, il n’y a aucune raison de croire que les femmes enceintes répondraient différemment des autres adultes. Question clinique/PICO Population : patients atteints de la COVID-19 (tous les degrés de gravité de la maladie) Intervention : ivermectine Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données sur l’ivermectine reposait sur 16 ECR et 2407 participants. Parmi les études incluses, 75 % portaient sur des formes bénignes de la COVID-19 et 25 % à la fois sur des formes graves et bénignes. Un certain nombre des études incluses n’ont pas rendu compte de nos critères d’intérêt. Parmi ces études, 25 % ont été publiées dans des revues à comité de lecture, 44 % étaient disponibles sous forme de prépublication et 31 % étaient achevées, mais non publiées (voir le tableau présentant les caractéristiques des essais). Nous avons exclu un certain nombre de quasi-ECR [138][139][140][141]. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus de l’ivermectine par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints de COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes L’équipe chargée de la méta-analyse en réseau a effectué des analyses en sous-groupes qui pourraient aboutir à des recommandations distinctes par sous-groupes. D’après les données disponibles, les analyses en sous-groupes n’étaient possibles que par dose d’ivermectine et en tenant compte des critères ayant trait au taux de mortalité, à la ventilation mécanique, à l’admission à l’hôpital et aux événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Les analyses en sous-groupes par dose d’ivermectine ont été réalisées à partir de la comparaison directe entre l’ivermectine et les soins habituels. Pour ces analyses, une méta-régression a été utilisée afin d’évaluer l’effet de la dose cumulative en tant que variable continue, ajoutant en outre une covariable pour les schémas posologiques à dose unique ou à doses multiples. Cette approche était basée sur les commentaires des experts en pharmacologie (sous la direction du professeur Andrew Owen) qui ont effectué des simulations pharmacocinétiques pour toutes les doses à l’essai, et qui ont constaté qu’une corrélation de la dose cumulative d’ivermectine avec les paramètres pharmacocinétiques clés était attendue quand les études à dose unique et à doses multiples étaient séparées. Il convient de noter que les essais inclus n’évaluaient pas directement la pharmacocinétique de l’ivermectine ; l’approche était fondée sur des simulations validées dans la mesure du possible par rapport aux données pharmacocinétiques chez l’être humain publiées. Le groupe a utilisé un cadre prédéfini en se servant de l’outil ICEMAN pour évaluer la crédibilité des résultats concernant les sous-groupes [125]. Le GDG a demandé des analyses en sous-groupes fondées sur : l’âge (enfants/adultes [âgés de moins de 70 ans]/personnes âgées [70 ans et plus]) ; le degré de gravité de la maladie (forme bénigne/grave/critique de la COVID-19) ; le temps entre l’apparition des symptômes et le début du traitement ; et l’utilisation simultanée d’autres médicaments. Les données intra- essai étaient cependant insuffisantes pour effectuer ces analyses en sous-groupes sur la base du protocole prédéfini. Le groupe a reconnu que les soins habituels sont susceptibles de varier d’un centre ou d’une région à l’autre, et qu’ils ont évolué au fil du temps. Toutefois, étant donné que les données proviennent toutes d’ECR, l’utilisation des co-interventions qui comprennent les soins habituels devrait être équilibrée entre les patients randomisés dans le bras de l’intervention et ceux répartis dans le bras des soins habituels. 103 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Ivermectine Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité Odds ratio : 0,19 (IC à 95 % : 0,09-0,36) D’après les données de 1419 participants à 7 études1 (contrôlées randomisées) 70 pour 1000 14 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes2 L’effet de l’ivermectine sur le taux de mortalité est incertain. Différence : -56 pour 1000 (IC à 95 % : [-63 ; -44]) Ventilation mécanique Odds ratio : 0,51 (IC à 95 % : 0,12-1,77) D’après les données de 687 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 20 pour 1000 10 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes et d’un biais de publication3 L’effet de l’ivermectine sur le recours à la ventilation mécanique est incertain. Différence : -10 pour 1000 (IC à 95 % : [-18 ; +15]) Clairance virale 7 jours Odds ratio : 1,62 (IC à 95 % : 0,95-2,86) D’après les données de 625 participants à 6 études (contrôlées randomisées) 500 pour 1000 618 pour 1000 Faible En raison de disparités importantes et d’imprécisions4 L’ivermectine peut augmenter la clairance virale ou n’avoir aucun effet sur cette dernière. Différence : +118 pour 1000 (IC à 95 % : [-13 ; +241]) Admission à l’hôpital (patients ambulatoires uniquement) Odds ratio : 0,36 (IC à 95 % : 0,08-1,48) D’après les données de 398 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 50 pour 1000 18 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes5 L’effet de l’ivermectine sur l’admission à l’hôpital est incertain. Différence : -32 pour 1000 (IC à 95 % : [-47 ; +23]) Événements indésirables graves conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux Odds ratio : 3,07 (IC à 95 % : 0,77-12,09) D’après les données de 584 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 9 pour 1000 27 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes6 L’ivermectine peut augmenter le risque d’événements indésirables graves conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux. Différence : +18 pour 1000 (IC à 95 % : [+0 ; +89]) Délai d’amélioration clinique Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 633 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 11,0 jours (moyenne) 10,5 jours (moyenne) Faible En raison d’imprécisions très importantes7 L’ivermectine peut avoir peu ou aucun effet sur le délai d’amélioration clinique. Différence : DM -0,5 (IC à 95 % : [-1,7 ; +1,1]) Durée d’hospi- talisation Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 252 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (moyenne) 11,7 jours (moyenne) Très faible En raison d’imprécisions importantes, de disparités et d’un risque de biais élevé8 L’effet de l’ivermectine sur la durée d’hospitalisation est incertain. Différence : DM -1,1 (IC à 95 % : [-2,3 ; +0,1]) Délai de clairance virale Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 559 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 7,3 jours (moyenne) 5,7 jours (moyenne) Très faible En raison d’imprécisions très importantes et d’un risque de biais élevé9 Nous ne savons pas si l’ivermectine améliore ou aggrave le délai de clairance virale. Différence : DM -1,6 (IC à 95 % : [-4,1 ; +3,0]) 1. Revue systématique [1]. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Nous avons choisi d’utiliser le bras témoin de l’essai SOLIDARITY de l’OMS, à savoir les soins habituels prodigués dans les pays qui participent à l’essai. 2. Risque de biais : élevé. L’essai important ayant contribué le plus à l’estimation de l’effet reposait sur des études sans insu. Imprécisions : très importantes. Le nombre total d’événements était très petit. 104 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 3. Imprécisions : très importantes. Très peu d’événements, et intervalles de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. Biais de publication : élevé. 4. Disparités : importantes. Les estimations ponctuelles variaient considérablement et les intervalles de crédibilité ne se chevauchent pas suffisamment. Imprécisions : importantes. Intervalle de crédibilité n’incluant aucun effet. 5. Imprécisions : extrêmement importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 6. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant peu ou aucune différence. 7. Imprécisions : très importantes. 8. Risque de biais : élevé. Résultat reposant sur une étude sans insu. Disparités : importantes. Estimations ponctuelles divergentes en dépit du chevauchement des intervalles de confiance. Imprécisions : importantes. Intervalles de crédibilité n’incluant aucune différence. 9. Risque de biais : élevé. Préoccupations concernant le risque de biais. Imprécisions : très importantes. Intervalle de crédibilité incluant aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants. 6.12.1 Mécanisme d’action L’ivermectine est un agent antiparasitaire qui interfère avec la fonction nerveuse et musculaire des helminthes en se liant aux canaux chlorure glutamate-dépendants [142]. Sur la base d’expériences in vitro, certains ont postulé que l’ivermectine pourrait avoir un effet antiviral direct contre le SARS-CoV-2. Chez l’humain cependant, il est peu probable que les concentrations nécessaires à l’inhibition in vitro soient atteintes avec les doses proposées pour traiter la COVID-19 [143][144][145]. L’ivermectine n’a eu aucun impact sur l’ARN viral du SARS-CoV-2 dans un modèle animal de hamsters dorés syriens auxquels le virus a été inoculé [146]. Le mécanisme suggéré reste incertain : plusieurs cibles ont été proposées soit sur la base d’une analogie avec d’autres virus ayant des cycles biologiques très différents, soit, comme plusieurs centaines d’autres candidats, sur la base de simulations indiquant un amarrage moléculaire avec plusieurs cibles virales, notamment les protéines Spike, RdRp et 3CLpro [147][148][149][150][151]. Il n’existe actuellement aucune donnée probante directe démontrant un mécanisme d’action antiviral contre le SARS-CoV-2. Certains ont proposé, en se fondant essentiellement sur la recherche dans d’autres indications, que l’ivermectine aurait un effet immunomodulateur, mais là encore le mécanisme reste incertain. Les données historiques ont montré que l’ivermectine améliorait la survie chez les souris ayant reçu une dose létale de lipopolysaccharide [152], et présente des effets bénéfiques dans les modèles murins de dermatite atopique et d’asthme allergique [153][154]. Pour le SARS-CoV-2, une hypothèse suggère une immunomodulation médiée par une modulation allostérique du récepteur nicotinique alpha-7 de l’acétylcholine (indirectement en modulant l’activité des ligands du récepteur). Bien que les chercheurs aient démontré cette action in vitro, les concentrations utilisées dans ces expériences ont été encore plus élevées que celles requises pour un effet antiviral [155], et sont donc très peu susceptibles d’être atteintes chez l’humain. Dans le modèle d’infection par le SARS-CoV-2 de hamsters dorés syriens, l’ivermectine a produit certains changements dans le phénotype immunitaire pulmonaire concordants avec la modulation allostérique du récepteur nicotinique alpha-7 de l’acétylcholine [146]. Cependant, l’ivermectine n’a pas semblé rectifier la perte pondérale distinctive de la maladie dans ce modèle, et les concentrations de médicament n’ont pas été mesurées afin de les extrapoler à celles obtenues chez l’humain. Il demeure dans l’ensemble une grande incertitude quant à la pertinence d’une action immunomodulatrice ou anti-inflammatoire éventuelle de l’ivermectine. 105 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.13 Hydroxychloroquine (publié le 17 décembre 2020) Info-capsule Les recommandations sur l’hydroxychloroquine ont été publiées le 17 décembre 2020 en tant que troisième version des orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Cette version faisait suite à la prépublication le 15 octobre 2020 des résultats de l’essai SOLIDARITY de l’OMS portant sur les traitements par hydroxychloroquine, par remdésivir et par lopinavir/ritonavir chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations sur l’hydroxychloroquine dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints de la COVID-19, quelle que soit la gravité de la maladie Recommandation forte : administration déconseillée Nous recommandons de n’utiliser ni l’hydroxychloroquine ni la chloroquine (recommandation forte contre l’administration). Remarque : cette recommandation s’applique indépendamment du degré de gravité de la maladie et de la durée des symptômes des patients. Informations pratiques Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a émis une recommandation forte contre l’administration d’hydroxychloroquine ou de chloroquine pour le traitement des patients atteints de la COVID-19. L’administration d’hydroxychloroquine pourrait empêcher les patients de recevoir d’autres médicaments importants qui allongent eux aussi l’intervalle QT, comme l’azithromycine et les fluoroquinolones. Il faut faire preuve d’une très grande prudence en cas d’utilisation simultanée de médicaments qui allongent l’intervalle QT. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes L’hydroxychloroquine et la chloroquine ne réduisent probablement pas le taux de mortalité ou le recours à la ventilation mécanique et peuvent ne pas réduire la durée d’hospitalisation. Les données probantes n’excluent pas la possibilité que l’administration d’hydroxychloroquine soit associée à une légère augmentation du risque de décès et de recours à la ventilation mécanique. L’effet sur les autres critères de moindre importance, notamment la durée des symptômes, l’admission à l’hôpital et la durée de la ventilation mécanique, reste incertain. L’hydroxychloroquine peut augmenter le risque de diarrhée, de nausées et de vomissements, ce qui est cohérent avec les données probantes relatives à son utilisation dans le traitement d’autres affections. La diarrhée et les vomissements peuvent augmenter le risque d’hypovolémie, d’hypotension et d’atteinte rénale aiguë, notamment lorsque les ressources de soins de santé sont limitées. On ne connaît pas avec certitude l’effet éventuel de l’hydroxychloroquine ni son amplitude, sur le risque de toxicité cardiaque, y compris les arythmies engageant le pronostic vital. Les analyses en sous-groupes n’ont indiqué aucune modification de l’effet en fonction du degré de gravité de la maladie (comparaison d’une forme critique à une forme grave ou bénigne de la maladie, ou d’une forme bénigne à une forme grave ou critique) ou de l’âge (comparaison des patients de moins de 70 ans à ceux qui sont plus âgés). De plus, la dose cumulative et les concentrations sériques minimales attendues au jour 3 n’ont eu aucune influence sur l’effet, pour aucun critère de jugement. Nous avons donc supposé des effets similaires dans tous les sous-groupes. Nous avons également examiné les données probantes comparant l’utilisation d’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine à l’utilisation d’hydroxychloroquine seule. Pour tous les critères, aucune donnée n’a montré que l’ajout d’azithromycine modifiait l’effet de l’hydroxychloroquine (fiabilité très faible). 106 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Fiabilité des données probantes En ce qui concerne les principaux critères du taux de mortalité et du recours à la ventilation mécanique, le groupe a considéré que la fiabilité des données probantes était modérée. Des préoccupations subsistaient quant à l’absence d’allocation en aveugle dans les essais les plus vastes et aux imprécisions. Par exemple, étant donné l’intervalle de crédibilité qui entoure l’effet global, il est possible que le taux de mortalité soit légèrement diminué. Les données probantes relatives à la diarrhée, aux nausées et aux vomissements étaient de faible qualité, en raison de l’absence d’allocation en aveugle dans de nombreux essais et parce que les essais signalant ces critères portaient sur un nombre de patients inférieur à la taille optimale de l’échantillon (même si l’intervalle de crédibilité se situait entièrement du côté des effets néfastes pour les deux critères). Pour tous les autres critères, la fiabilité des données probantes était faible ou très faible. Les principales préoccupations relatives aux données étaient les imprécisions (les intervalles de crédibilité incluaient aussi bien des effets bénéfiques importants que des effets néfastes importants) et un risque de biais (absence d’allocation en aveugle). Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés ne voudrait pas prendre l’hydroxychloroquine, compte tenu des données probantes laissant penser que ce médicament n’entraîne aucun effet sur le taux de mortalité ou le recours nécessaire à la ventilation mécanique, et qu’il existe un risque d’événements indésirables, comme une diarrhée, des nausées et des vomissements. Le groupe n’attendait pas de variation majeure des valeurs et préférences entre les différents patients concernant cette intervention. Ressources et autres considérations L’hydroxychloroquine et la chloroquine sont des médicaments relativement peu coûteux par rapport aux autres médicaments utilisés dans la lutte contre la COVID-19 et sont largement disponibles, même dans les milieux à faible revenu. Le groupe a néanmoins considéré que la quasi-totalité des patients choisirait de ne pas prendre de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine, car les effets néfastes l’emportent sur les effets bénéfiques. Bien que le coût du médicament par patient soit faible, le GDG a soulevé la question d’un détournement de l’attention et des ressources au détriment de soins entraînant des effets bénéfiques probables, comme l’utilisation de corticostéroïdes pour traiter les formes graves de la COVID-19, et autres soins de soutien. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation forte contre l’administration d’hydroxychloroquine ou de chloroquine aux patients atteints de la COVID-19, le groupe a mis l’accent sur la fiabilité modérée des données probantes montrant que ces médicaments ne diminuent probablement pas le taux de mortalité ou le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Il a également relevé les données probantes montrant que le traitement pouvait avoir des effets néfastes, avec une augmentation des cas de nausées et de diarrhée. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité des valeurs et des préférences des patients, ainsi que d’autres facteurs contextuels, tels que les considérations relatives aux ressources, l’accessibilité, la faisabilité et les conséquences sur l’équité en santé (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions » pour un résumé de ces facteurs). Analyses en sous-groupes Le groupe n’a pas trouvé de données probantes en faveur d’un effet de sous-groupe entre les patients atteints de la maladie à divers degrés de gravité, entre les adultes et les personnes âgées ou entre les différentes doses, et n’a donc émis aucune recommandation relative à un sous-groupe pour ce médicament. En d’autres termes, la recommandation forte s’applique, quels que soient le degré de gravité de la maladie, la classe d’âge, la dose et la posologie d’hydroxychloroquine. Les essais incluaient des patients du monde entier, atteints de la maladie à divers degrés de gravité, et traités dans des contextes variés (ambulatoires ou hospitalisés). Bien que les essais n’aient pas signalé les effets de sous-groupe en fonction du temps écoulé depuis l’apparition des symptômes, de nombreux essais ont recruté des patients aux premiers stades de la maladie. Ensemble, tous ces éléments ont conduit le GDG à considérer que les données probantes s’appliquent à tous les patients atteints de la COVID-19. 107 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Applicabilité Populations particulières Aucun des essais contrôlés randomisés (ECR) inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le groupe n’avait aucune raison de penser que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par hydroxychloroquine. Des considérations similaires s’appliquent aux femmes enceintes, puisqu’aucune donnée ne concerne directement cette population ; cependant, il n’y a aucune raison de croire que les femmes enceintes répondraient différemment des autres adultes. L’hydroxychloroquine traverse la barrière placentaire, ce qui soulève des inquiétudes quant au risque de lésions rétiniennes chez le nouveau-né. Bien que l’hydroxychloroquine soit administrée aux femmes enceintes atteintes de maladies auto- immunes généralisées, comme le lupus érythémateux disséminé, les femmes enceintes peuvent avoir encore plus de raisons d’hésiter à utiliser l’hydroxychloroquine comme traitement de la COVID-19. En association avec l’azithromycine Pour tous les critères, aucune donnée tirée de la méta-analyse en réseau n’a montré que l’ajout d’azithromycine modifiait l’effet de l’hydroxychloroquine. Étant donné qu’aucun essai n’a montré que l’azithromycine pourrait modifier de façon favorable l’effet de l’hydroxychloroquine, la recommandation contre l’utilisation d’hydroxychloroquine et de chloroquine s’applique, que les patients reçoivent simultanément de l’azithromycine ou non. Incertitudes Consulter la fin du document pour connaître les incertitudes résiduelles (section 9). Le GDG a considéré que les études futures ne permettraient sans doute pas de découvrir un sous-groupe de patients pour lesquels la prise d’hydroxychloroquine ou de chloroquine entraînerait un effet bénéfique. Question clinique/PICO Population : patients atteints de la COVID-19 (tous les degrés de gravité de la maladie) Intervention : hydroxychloroquine Comparaison : norme de soins Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données sur l’hydroxychloroquine reposait sur 30 ECR portant sur 10 921 participants avec des estimations relatives des effets concernant les critères importants pour les patients (voir le tableau). Cinq de ces essais (en tout, 414 participants) ont randomisé certains patients pour qu’ils reçoivent de la chloroquine. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus de l’hydroxychloroquine par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints de COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Pour l’hydroxychloroquine, le GDG a demandé des analyses en sous-groupes fondées sur : l’âge (enfants/adultes [<70 ans]/personnes âgées [70 ans et plus]) ; le degré de gravité de la maladie (forme bénigne/grave/critique de la COVID-19) ; et l’administration concomitante éventuelle d’azithromycine. Le groupe a également demandé une analyse en sous-groupes relative à une dose faible ou élevée d’hydroxychloroquine. Il n’a pas été possible d’approcher la posologie d’hydroxychloroquine par catégorie, car les doses de charge et d’entretien et la durée du traitement variaient entre les essais. Pour cette raison, en collaboration avec un spécialiste en pharmacologie (professeur Andrew Owen), nous avons modélisé les concentrations sériques attendues dans le temps. Nous avons émis l’hypothèse que des concentrations minimales plus importantes en début de traitement (p. ex. concentration minimale au jour 3) pourraient être plus efficaces que des concentrations minimales précoces plus faibles. Nous avons également émis l’hypothèse que des concentrations sériques maximales plus importantes (p. ex. concentration de pointe au dernier jour) pourraient entraîner un plus grand risque d’effets indésirables comparativement à des concentrations sériques maximales plus faibles. Dans notre modèle de pharmacocinétique, il existait une corrélation forte entre la dose cumulative et toutes les mesures de concentration sérique au jour 3 et au dernier jour de traitement ; nous avons donc décidé d’utiliser la dose cumulative comme analyse primaire. La corrélation la moins forte s’observait entre la concentration minimale au jour 3 et la dose cumulative totale (R2=0,376) ; nous avons donc effectué une analyse en sous-groupes de la sensibilité, à l’aide des concentrations minimales attendues au jour 3 pour les critères d’efficacité. 108 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Hydroxychlo- roquine Taux de mortalité Odds ratio : 1,11 (IC à 95 % : 0,95-1,31) D’après les données de 10 859 participants à 29 études1 (contrôlées randomisées) 106 pour 1000 116 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais marginal et d’imprécisions2 L’hydroxychloro- quine ne réduit probablement pas le taux de mortalité. Différence : +10 pour 1000 (IC à 95 % : [-5 ; +28]) Ventilation mécanique Odds ratio : 1,2 (IC à 95 % : 0,83-1,81) D’après les données de 6379 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 105 pour 1000 123 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais marginal et d’imprécisions importantes3 L’hydroxychloro- quine ne réduit probablement pas le recours à la ventilation mécanique. Différence : +18 pour 1000 (IC à 95 % : [-16 ; +70]) Clairance virale 7 jours Odds ratio : 1,08 (IC à 95 % : 0,25-4,78) D’après les données de 280 participants à 4 études4 (contrôlées randomisées) 483 pour 1000 502 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes5 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur la clairance virale est très incertain. Différence : +19 pour 1000 (IC à 95 % : [-294 ; +334]) Admission à l’hôpital Odds ratio : 0,39 (IC à 95 % : 0,12-1,28) D’après les données de 465 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 47 pour 1000 19 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes et du caractère indirect d’une bonne part des informations6 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur l’admission à l’hôpital est incertain. Différence : -28 pour 1000 (IC à 95 % : [-41 ; +12]) Toxicité cardiaque D’après les données de 3287 participants à 7 études (contrôlées randomisées) 46 pour 1000 56 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions importantes, d’un risque de biais et du caractère indirect des informations7 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur la toxicité cardiaque est incertain. Différence : +10 pour 1000 (IC à 95 % : [+0 ; +30]) Diarrhée Odds ratio : 1,95 (IC à 95 % : 1,4-2,73) D’après les données de 979 participants à 6 études (contrôlées randomisées) 149 pour 1000 255 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et du risque de biais8 L’hydroxychloro- quine peut augmenter le risque de diarrhée. Différence : +106 pour 1000 (IC à 95 % : [+48 ; +174]) Nausées/ vomissements Odds ratio : 1,74 (IC à 95 % : 1,26-2,41) D’après les données de 1429 participants à 7 études (contrôlées randomisées) 99 pour 1000 161 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions importantes et d’un risque de biais élevé9 L’hydroxychloro- quine peut augmenter le risque de nausées et de vomissements. Différence : +62 pour 1000 (IC à 95 % : [+23 ; +110]) Délire Odds ratio : 1,59 (IC à 95 % : 0,77-3,28) D’après les données de 423 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 62 pour 1000 95 pour 1000 Très faible En raison d’imprécisions très importantes et du caractère indirect d’une bonne part des informations10 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur le délire est incertain. Différence : +33 pour 1000 (IC à 95 % : [-14 ; +116]) 109 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Intervention Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Norme de soins Hydroxychlo- roquine Délai d’amélioratio n clinique D’après les données de 479 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 11,0 jours (moyenne) 9,0 jours (moyenne) Très faible En raison d’un risque de biais élevé, d’imprécisions et du caractère indirect des informations11 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur le délai d’amélioration clinique est incertain. Différence : DM -2,0 (IC à 95 % : [-4,0 ; +0,1]) Durée d’hospi- talisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 5534 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (moyenne) 12,9 jours (moyenne) Faible En raison d’imprécisions importantes et d’un risque de biais élevé12 L’hydroxychloro- quine peut n’avoir aucun effet sur la durée d’hospitalisation. Différence : DM +0,1 (IC à 95 % : [-1,9 ; +2,0]) Délai de clairance virale D’après les données de 440 participants à 5 études (contrôlées randomisées) 9,7 jours (moyenne) 10,6 jours (moyenne) Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes2 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur le délai de clairance virale est incertain. Différence : DM -0,7 (IC à 95 % : [-4,3 ; +4,8]) Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement mé- dicamenteux D’après les données de 210 participants à 3 études (contrôlées randomisées) Deux des 108 patients ayant été randomisés dans le bras recevant l’hydroxychloroquine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Ce n’était le cas pour aucun des 102 patients du bras recevant le placebo ou les soins de référence. Très faible En raison d’imprécisions extrêmement importantes14 L’effet de l’hy- droxychloroquine sur les événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux est incertain. 1. Revue systématique [1]. Référence/comparateur : étude principale. Les risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique ont été dérivés de l’essai SOLIDARITY de l’OMS pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. 2. Imprécisions : importantes. L’IC à 95 % chevauche la différence minimale importante (réduction de 2 % du taux de mortalité). 3. Imprécisions : importantes. Intervalles de confiance larges. 4. Revue systématique. Nous avons utilisé le taux d’événement médian pour tous les patients randomisés dans le bras recevant les soins habituels pour tous les essais inclus. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Référence à l’appui : [1]. 5. Imprécisions : très importantes. Intervalles de confiance larges. 6. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : très importantes. 7. Risque de biais : élevé. Études sans insu -> différences de détection de la toxicité cardiaque. Caractère indirect : une bonne part des informations. La mesure d’une forte toxicité cardiaque varie selon les études. Imprécisions : importantes. 8. Risque de biais : élevé. Préoccupations atténuées en raison d’un effet important et de preuves indirectes montrant des résultats cohérents. Imprécisions : importantes. Taille sous-optimale de l’échantillon. Augmentation : grande ampleur de l’effet. 9. Risque de biais : élevé. Préoccupations atténuées en raison d’un effet important et de preuves indirectes montrant des résultats cohérents. Imprécisions : importantes. Taille sous-optimale de l’échantillon. Augmentation : grande ampleur de l’effet. 10. Caractère indirect : une bonne part des informations. Ce critère n’a pas été étudié de façon systématique et la définition de « délire » n’a pas été précisée. Imprécisions : très importantes. 11. Risque de biais : élevé. Caractère indirect : une bonne part des informations. La mesure de l’amélioration clinique varie selon les études. Imprécisions : importantes. 12. Risque de biais : élevé. Imprécisions : importantes. Intervalles de confiance larges. 13. Risque de biais : élevé. Imprécisions : très importantes. 14. Imprécisions : extrêmement importantes. 110 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.14 Lopinavir-ritonavir (publié le 17 décembre 2020) Info-capsule Les recommandations sur le lopinavir-ritonavir ont été publiées le 17 décembre 2020 en tant que troisième version des orientations évolutives de l’OMS, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ. Cette version faisait suite à la prépublication le 15 octobre 2020 des résultats de l’essai SOLIDARITY de l’OMS portant sur les traitements par lopinavir- ritonavir, par remdésivir et par hydroxychloroquine chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19 [15]. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations sur le lopinavir-ritonavir dans cette 13e version des orientations. Chez les patients atteints de la COVID-19, quelle que soit la gravité de la maladie Recommandation forte : administration déconseillée Nous recommandons de ne pas utiliser le lopinavir-ritonavir (recommandation forte contre l’administration). Remarque : cette recommandation s’applique indépendamment du degré de gravité de la maladie et de la durée des symptômes des patients. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a constaté qu’on ne dispose pas de données probantes prouvant que le lopinavir-ritonavir améliore les critères importants pour les patients, comme la réduction du taux de mortalité, du recours nécessaire à la ventilation mécanique ou du délai d’amélioration clinique. Les données probantes relatives au taux de mortalité et au recours nécessaire à la ventilation mécanique étaient de fiabilité modérée ; celles relatives aux autres critères étaient de fiabilité faible ou très faible. Selon des données probantes de fiabilité faible, le lopinavir-ritonavir peut augmenter le risque de diarrhée, de nausées et de vomissements, ce qui est cohérent avec les preuves indirectes ayant évalué l’utilisation de ce médicament chez des patients vivant avec le VIH. La diarrhée et les vomissements peuvent augmenter le risque d’hypovolémie, d’hypotension et d’atteinte rénale aiguë, notamment lorsque les ressources de soins de santé sont limitées. L’effet sur la clairance virale et sur l’atteinte rénale aiguë était incertain. Les analyses en sous-groupes n’ont indiqué aucune modification de l’effet en fonction du degré de gravité de la maladie (comparaison d’une forme critique à une forme grave ou bénigne de la maladie, ou d’une forme bénigne à une forme grave ou critique) ou de l’âge (comparaison des patients de moins de 70 ans à ceux de 70 ans et plus). Étant donné l’absence de données probantes relatives à un effet statistique de sous-groupe, nous n’avons pas fait d’évaluation formelle au moyen de l’outil ICEMAN. Fiabilité des données probantes Les données probantes sont tirées d’une revue systématique associée à une méta-analyse en réseau, portant sur sept essais contrôlés randomisés (ECR) et regroupant les données de 7429 patients hospitalisés et atteints de la COVID-19 à des degrés de gravité divers, les critères d’intérêt ayant été communiqués de diverses façons au GDG [1]. Le groupe s’est accordé à penser que les données concernant le taux de mortalité et le recours nécessaire à la ventilation mécanique étaient modérément fiables, que celles concernant la diarrhée, les nausées et la durée d’hospitalisation étaient peu fiables, et que les estimations des effets concernant la clairance virale, l’atteinte rénale aiguë et le délai d’amélioration clinique étaient très peu fiables. La fiabilité concernant la majorité des critères a été revue à la baisse en raison du risque de biais et d’imprécisions (larges intervalles de confiance n’excluant pas des effets bénéfiques ou néfastes importants). 111 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Valeurs et préférences S’appuyant sur les valeurs et les préférences convenues (voir section 7), le GDG a estimé que la quasi-totalité des patients bien informés ne voudrait pas prendre de lopinavir-ritonavir, compte tenu des données probantes laissant penser que ce médicament n’entraîne probablement aucun effet sur le taux de mortalité ou le recours nécessaire à la ventilation mécanique, et qu’il existe un risque d’événements indésirables, comme une diarrhée, des nausées et des vomissements. Le groupe n’attendait pas de variation majeure des valeurs et préférences entre les différents patients concernant cette intervention. Ressources et autres considérations Bien que le coût du lopinavir-ritonavir ne soit pas aussi élevé que celui d’autres médicaments expérimentaux contre la COVID-19, et que la plupart des lieux de soins aient habituellement accès à ce médicament, le GDG a soulevé la question des coûts d’opportunité et l’importance de ne pas détourner l’attention et les ressources consacrées aux meilleurs soins de soutien ou à l’utilisation de corticostéroïdes pour traiter les formes graves de la COVID-19. Justification Lorsqu’il est passé des données probantes à la recommandation forte contre l’administration de lopinavir-ritonavir aux patients atteints de la COVID-19, le groupe a mis l’accent sur la fiabilité modérée des données probantes montrant que ce médicament ne diminue probablement pas le taux de mortalité ou le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Il a également relevé les données probantes montrant que le traitement pouvait avoir des effets néfastes, avec une augmentation des cas de nausées et de diarrhée. Le GDG ne prévoit pas une grande variabilité des valeurs et des préférences des patients, et a jugé que d’autres facteurs contextuels, tels que les considérations relatives aux ressources, l’accessibilité, la faisabilité et les conséquences sur l’équité en santé, ne modifieraient pas la recommandation (voir la section « Des données probantes à la prise de décisions » pour un résumé de ces facteurs). Analyse en sous-groupes Le groupe n’a pas trouvé de données probantes en faveur d’un effet de sous-groupe entre les patients atteints de la maladie à divers degrés de gravité, ou entre les adultes et les personnes âgées, et n’a donc émis aucune recommandation relative à un sous-groupe pour ce médicament. Bien que les essais n’aient pas signalé les effets de sous-groupe en fonction du temps écoulé depuis l’apparition des symptômes, de nombreux essais ont recruté des patients aux premiers stades de la maladie. La recommandation forte s’applique, quel que soit le degré de gravité de la maladie et la classe d’âge. Applicabilité Aucun des essais contrôlés randomisés (ECR) inclus ne recrutait d’enfants. De ce fait, la possibilité d’appliquer cette recommandation aux enfants est actuellement incertaine. Cependant, le groupe n’avait aucune raison de penser que les enfants atteints de la COVID-19 répondraient différemment à un traitement par lopinavir-ritonavir. Des considérations similaires s’appliquent aux femmes enceintes, puisqu’aucune donnée ne concerne directement cette population ; cependant, il n’y a aucune raison de croire que les femmes enceintes répondraient différemment des autres adultes. Les patients qui prennent du lopinavir-ritonavir pour traiter une infection à VIH doivent habituellement continuer à prendre ce médicament alors qu’ils reçoivent des soins contre la COVID-19. Incertitudes Consulter la fin du document pour connaître les incertitudes résiduelles (section 9). Le GDG a considéré que les études futures ne permettraient sans doute pas de découvrir un sous-groupe de patients pour lesquels la prise de lopinavir-ritonavir entraînerait un effet bénéfique. Considérations supplémentaires Chez les patients atteints d’une infection à VIH non diagnostiquée ou non traitée, le lopinavir-ritonavir seul peut favoriser une résistance du VIH à d’importants antirétroviraux. L’utilisation étendue du lopinavir-ritonavir pour le traitement de la COVID-19 peut conduire à des pénuries de médicaments pour les personnes vivant avec le VIH. Question clinique/PICO Population : patients atteints de la COVID-19 (tous les degrés de gravité de la maladie) Intervention : lopinavir-ritonavir Comparaison : norme de soins 112 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Résumé Synthèse des données probantes La méta-analyse en réseau évolutive des données sur le lopinavir-ritonavir reposait sur sept ECR incluant 7429 participants. On notera que les études prises en compte n’ont pas recruté d’enfants ou d’adolescents de moins de 19 ans (voir le tableau). Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus du lopinavir- ritonavir par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints de COVID-19, quelle que soit sa gravité, ainsi que leur degré de fiabilité. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Analyse en sous-groupes Pour le lopinavir-ritonavir, le GDG a demandé des analyses en sous-groupes fondées sur l’âge (enfants/adultes [âgés de moins de 70 ans]/personnes âgées [70 ans et plus]) et sur le degré de gravité de la maladie (forme bénigne/grave/critique de la COVID-19). Le GDG s’est penché sur d’autres sous-groupes d’intérêt potentiel, y compris le temps entre l’apparition des symptômes et la mise en route du traitement, et l’utilisation simultanée d’autres médicaments, mais a reconnu que ces analyses ne pourraient être réalisées en l’absence d’un accès aux données individuelles des participants ou de rapports plus détaillés provenant des divers essais cliniques. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Lopinavir- ritonavir Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité Odds ratio : 1 (IC à 95 % : 0,82-1,2) D’après les données de 8061 participants à 4 études1 (contrôlées randomisées) 106 pour 1000 106 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais marginal et d’imprécisions2 Le lopinavir- ritonavir n’a probablement aucun effet sur le taux de mortalité. Différence : -0 pour 1000 (IC à 95 % : [-17 ; +19]) Ventilation mécanique Risque relatif : 1,16 (IC à 95 % : 0,98-1,36) D’après les données de 7579 participants à 3 études (contrôlées randomisées) 105 pour 1000 122 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais marginal et d’imprécisions3 Le lopinavir- ritonavir ne réduit probablement pas le recours à la ventilation mécanique. Différence : +17 pour 1000 (IC à 95 % : [-2 ; +38]) Clairance virale Odds ratio : 0,35 (IC à 95 % : 0,04-1,97) D’après les données de 171 participants à 2 études4 (contrôlées randomisées) 483 pour 1000 246 pour 1000 Faible En raison d’imprécisions très importantes5 L’effet du lopinavir- ritonavir sur la clairance virale est très incertain. Différence : -237 pour 1000 (IC à 95 % : [-447 ; +165]) Atteinte rénale aiguë Risque relatif D’après les données de 259 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 45 pour 1000 25 pour 1000 Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes6 L’effet du lopinavir- ritonavir sur l’atteinte rénale aiguë est incertain. Différence : -20 pour 1000 (IC à 95 % : [-70 ; +20]) Diarrhée Odds ratio : 4,28 (IC à 95 % : 1,99-9,18) D’après les données de 370 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 67 pour 1000 235 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions ; augmenté en raison de la grande ampleur de l’effet7 Le lopinavir- ritonavir peut augmenter le risque de diarrhée. Différence : +168 pour 1000 (IC à 95 % : [+58 ; +330]) 113 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Lopinavir- ritonavir Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Nausées/ vomissements Risque relatif D’après les données de 370 participants à 4 études (contrôlées randomisées) 17 pour 1000 177 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions8 Le lopinavir- ritonavir peut augmenter le risque de nausées et de vomissements. Différence : +160 pour 1000 (IC à 95 % : [+100 ; +210]) Délai d’amélioration clinique D’après les données de 199 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 11 jours (moyenne) 10,0 jours (moyenne) Très faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions très importantes9 L’effet du lopinavir- ritonavir sur le délai d’amélioration clinique est très incertain. Différence : DM -1,0 (IC à 95 % : [-4,1 ; +3,2]) Durée d’hospi- talisation Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 5239 participants à 2 études (contrôlées randomisées) 12,8 jours (moyenne) 12,5 jours (moyenne) Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions10 Le lopinavir- ritonavir peut n’avoir aucun effet sur la durée d’hospitalisation. Différence : DM -0,3 (IC à 95 % : [-3,0 ; +2,5]) 1. Revue systématique. Référence/comparateur : étude principale [15]. Les risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique ont été dérivés de l’essai SOLIDARITY de l’OMS pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Référence à l’appui : [1]. 2. Imprécisions : importantes. L’IC à 95 % chevauche la différence minimale importante (réduction de 2 % du taux de mortalité). 3. Imprécisions : importantes. Intervalles de confiance larges. 4. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Nous avons utilisé le taux d’événement médian pour tous les patients randomisés dans le bras recevant les soins habituels pour tous les essais inclus. Référence à l’appui : [1]. 5. Imprécisions : très importantes. Intervalles de confiance larges. 6. Risque de biais : élevé. Imprécisions : très importantes. Intervalles de confiance larges. 7. Risque de biais : élevé. Préoccupations atténuées en raison d’un effet important et de preuves indirectes montrant des résultats cohérents. Imprécisions : importantes. Peu de patients et d’événements. Augmentation : grande ampleur de l’effet. 8. Risque de biais : élevé. Préoccupations atténuées en raison d’un effet important et de preuves indirectes montrant des résultats cohérents. Imprécisions : importantes. Peu de patients et d’événements. Augmentation : grande ampleur de l’effet. 9. Risque de biais : élevé. Imprécisions : très importantes. Intervalles de confiance larges ; peu de patients. 10. Risque de biais : élevé. Imprécisions : importantes. Intervalles de confiance larges. 114 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 6.15 Administration de corticostéroïdes systémiques (publié le 2 septembre 2020) Info-capsule Les recommandations sur les corticostéroïdes ont été publiées pour la première fois en tant qu’orientations évolutives de l’OMS le 2 septembre 2020, ainsi que dans les recommandations rapides de la revue BMJ le 5 septembre 2020. Elles faisaient suite à la publication d’un rapport préliminaire de l’essai RECOVERY, ultérieurement paru sous la forme d’un article dans une publication soumise à un comité de lecture. Aucune modification n’a été apportée aux recommandations sur les corticostéroïdes dans cette 13e version des orientations. Alors que les recommandations restent inchangées, la synthèse des données probantes sur l’administration de corticostéroïdes chez les patients atteints de la COVID-19 a été actualisée avant la 6e version des présentes orientations évolutives. Les estimations des risques de référence pour la mortalité sont désormais fondées sur l’essai SOLIDARITY de l’OMS (comme pour les autres médicaments dans les présentes orientations) [15] plutôt que sur l’étude de cohorte ISARIC initiale [156] qui surestime probablement les risques de mortalité actuels à l’échelle mondiale. La mise à jour était également nécessaire pour étayer les risques de référence pour la mortalité dans la synthèse des données probantes sur laquelle s’appuie la recommandation forte en faveur des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6), en plus de la norme de soins pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, où les corticostéroïdes offrent une réduction relative de la mortalité de 21 %. Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 Recommandation forte : administration recommandée Nous recommandons le traitement par corticostéroïdes systémiques (recommandation forte : administration recommandée). Informations pratiques Mode d’administration : les corticostéroïdes systémiques peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse. Il convient de noter que si la biodisponibilité de la dexaméthasone est très élevée (la concentration dans le plasma est similaire après une administration par voie orale ou intraveineuse), les patients dans un état critique peuvent être incapables d’absorber des nutriments ou des médicaments en raison d’un dysfonctionnement intestinal. Par conséquent, les cliniciens peuvent envisager l’administration de corticostéroïdes systémiques par voie intraveineuse plutôt que par voie orale en cas de suspicion de dysfonctionnement intestinal. Durée : bien que plus de patients aient reçu une corticothérapie sous la forme de 6 mg de dexaméthasone par jour pendant 10 jours maximum, la durée totale des schémas thérapeutiques évalués dans le cadre des sept essais variait entre 5 et 14 jours et le traitement était généralement arrêté à la sortie de l’hôpital (ce qui signifie que la durée du traitement pouvait être inférieure à ce que prévoyaient les protocoles). Dose : la préparation de dexaméthasone administrée une fois par jour peut améliorer l’observance thérapeutique. Une dose de 6 mg de dexaméthasone est l’équivalent (en matière d’effet glucocorticoïde) de 150 mg d’hydrocortisone (soit 50 mg toutes les 8 heures), de 40 mg de prednisone ou de 32 mg de méthylprednisolone (soit 8 mg toutes les 6 heures ou 16 mg toutes les 12 heures). Suivi : il peut s’avérer prudent de surveiller la glycémie des patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, qu’ils soient ou non diabétiques. Calendrier : le groupe s’est attaché à déterminer à quel moment il convenait de commencer le traitement, par rapport au moment où les symptômes apparaissent. Les responsables de l’étude RECOVERY ont présenté une analyse en sous-groupes suggérant que le traitement peut être plus efficace s’il débute au moins sept jours après l’apparition des symptômes que s’il est mis en route dans les sept jours qui suivent cette apparition. Une analyse post hoc à l’échelle du sous-groupe dans le cadre de la méta-analyse prospective (MAP) n’a pas permis d’appuyer cette hypothèse. Si certains membres du groupe trouvaient raisonnable d’attendre que la réplication virale soit maîtrisée par le système immunitaire pour commencer l’administration de corticostéroïdes systémiques, plusieurs d’entre eux ont observé que, dans les faits, il est souvent impossible de déterminer la date du début des symptômes, et que les signes de gravité apparaissent souvent tard (c’est-à-dire qu’il existe une colinéarité entre le début des symptômes et la gravité). Le groupe a conclu que, compte tenu des données disponibles, il était préférable d’administrer des corticostéroïdes aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (même dans les sept premiers jours après le début des symptômes) et de ne pas administrer de corticostéroïdes aux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie (même sept jours après le début des symptômes). 115 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Les membres du groupe qui ont voté en faveur d’une recommandation conditionnelle ont avancé que les essais portant sur les corticostéroïdes systémiques pour le traitement de la COVID-19 offraient peu de données sur les effets néfastes potentiels. Entre les deux réunions du groupe, des données indirectes relatives aux effets néfastes potentiels des corticostéroïdes systémiques tirées d’études portant sur l’état septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la pneumonie acquise dans la communauté ont été ajoutées au tableau de synthèse des résultats [157][158]. Bien que, dans l’ensemble, ces données soient peu fiables, elles se sont révélées rassurantes, car elles suggéraient que l’utilisation de corticostéroïdes n’augmentait pas le risque d’événements indésirables autres que l’augmentation probable de l’incidence de l’hyperglycémie (fiabilité modérée, estimation des effets absolus : 46 cas supplémentaires pour 1000 patients, IC à 95 % : de 23 à 72 cas en plus) et de l’hypernatrémie (fiabilité modérée, 26 cas en plus pour 1000 patients, IC à 95 % : de 13 à 41 cas en plus). Les membres du groupe ont également observé que, compte tenu de l’effet attendu des corticostéroïdes systémiques sur le taux de mortalité, la majorité des patients ne refuserait pas ce traitement afin d’éviter des événements indésirables considérés par la plupart comme significativement moins graves que la mort. Par comparaison avec les nouvelles substances envisagées pour le traitement de la COVID-19, les cliniciens connaissent bien les corticostéroïdes systémiques et le groupe était rassuré par le profil d’innocuité général de ces médicaments. En outre, le groupe avait confiance dans le fait que les cliniciens qui utiliseraient les présentes orientations connaîtraient les effets secondaires potentiels et les contre-indications de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques, qui peuvent varier en fonction du lieu géographique en raison des variations de la flore microbiologique endémique. Quoi qu’il en soit, les cliniciens doivent se montrer prudents lorsqu’ils administrent des corticostéroïdes à des patients diabétiques ou immunodéprimés. En fin de compte, le groupe a établi sa recommandation sur la base de données modérément fiables, montrant que la réduction du taux de mortalité à 28 jours était respectivement de 8,7 % pour les patients atteints d’une forme critique de la COVID-19, et de 6,7 % pour les patients atteints d’une forme grave, mais non critique de la COVID-19. Dans la cinquième version des présentes orientations évolutives, les estimations des risques de référence pour la mortalité ont été actualisées en fonction des résultats de l’essai SOLIDARITY de l’OMS, considéré comme la meilleure source de pronostic dans les pays confrontés à la pandémie de COVID-19. Cela a entraîné une réduction globale de 3,3 % du taux de mortalité à 28 jours pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, toujours sur la base de données modérément fiables, et le groupe a considéré que cela représentait un effet bénéfique tangible pour les patients, sans impact sur les recommandations établies. Valeurs et préférences Le groupe a pris en considération le point de vue des patients en ce qui concerne leurs valeurs et leurs préférences, mais, compte tenu du fardeau que la pandémie fait peser sur les systèmes de santé du monde entier, il a également accordé une grande importance à l’allocation des ressources et à l’équité. On a jugé que les effets bénéfiques des corticostéroïdes sur le taux de mortalité étaient essentiels pour les patients, et que leurs préférences à l’égard du traitement varieraient peu, voire pas du tout, s’ils étaient atteints d’une forme grave de la COVID-19. Ressources et autres considérations Implications sur le plan des ressources, faisabilité, équité et droits humains Le groupe a élaboré les présentes orientations en tenant compte du point de vue du patient, mais également en accordant une importance particulière à l’allocation des ressources. Dans cette perspective, on a particulièrement mis l’accent sur le coût d’opportunité lié à la mise en œuvre à grande échelle de traitements contre la COVID-19. Par rapport à d’autres traitements envisagés contre la COVID-19 qui sont généralement onéreux, souvent non homologués, difficiles à obtenir et qui nécessitent des infrastructures médicales complexes, les corticostéroïdes systémiques sont peu onéreux, simples à administrer et facilement accessibles dans le monde entier [159]. La dexaméthasone et la prednisolone font partie des produits qui figurent le plus souvent sur les listes nationales des médicaments essentiels (pour 95 % des pays). La dexaméthasone a été placée par l’OMS sur la liste des médicaments essentiels dès 1977, et la prednisolone deux ans plus tard [160]. Par conséquent, l’administration de corticostéroïdes systémiques fait partie des quelques interventions, relativement peu nombreuses, de lutte contre la COVID-19 qui peuvent réduire les inégalités et améliorer l’équité en matière de santé. Ces considérations ont influencé la force de cette recommandation. 116 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Acceptabilité Au regard de la simplicité d’administration, de la durée relativement courte d’un traitement par corticostéroïdes systémiques, et du profil d’innocuité généralement très bon d’un tel traitement pendant 7 à 10 jours, le groupe a jugé que le degré d’acceptabilité de cette intervention était élevé. Justification Cette recommandation a été obtenue à l’issue d’un vote sur la force de la recommandation en faveur de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques. Sur les 23 membres du groupe ayant le droit de vote, 19 (83 %) ont voté pour une recommandation forte et 4 (17 %) pour une recommandation conditionnelle. Les raisons des quatre votes de prudence, partagées par d’autres membres du groupe ayant voté pour une recommandation forte, sont synthétisées ci-dessous. Applicabilité Les membres du groupe qui ont voté pour une recommandation conditionnelle ont avancé que de nombreux patients qui étaient potentiellement bons pour l’essai RECOVERY n’y ont pas pris part sur décision de leur clinicien traitant et qu’en l’absence d’informations précises sur les caractéristiques des patients exclus, on ne pouvait pas, selon ces membres, émettre une recommandation forte. D’autres membres étaient d’avis que cette proportion de patients exclus était la norme plutôt que l’exception s’agissant d’essais pragmatiques, et que les principales raisons de cette exclusion, malgré l’absence d’informations précises à ce sujet, tenaient sans doute à des inquiétudes quant à l’arrêt d’une corticothérapie chez des patients qui présentaient une indication claire pour leur utilisation (ce qui a été confirmé dans le cadre d’une communication personnelle avec le principal responsable de l’essai RECOVERY). Les membres du groupe ont observé qu’il existe peu de contre-indications absolues à l’administration de corticostéroïdes pendant 7 à 10 jours, que les recommandations étaient destinées au patient moyen et qu’il allait de soi que même les recommandations fortes ne devaient pas être appliquées à des patients qui, selon leur clinicien traitant, présentent des contre-indications au traitement. Le groupe est parvenu à la conclusion que cette recommandation devait s’appliquer aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, qu’ils soient hospitalisés ou non. On suppose que les patients concernés seront hospitalisés et recevront une assistance respiratoire sous la forme d’un apport en oxygène ou d’une ventilation, invasive ou non, si ces options sont disponibles. Conformément aux orientations découlant de l’approche GRADE pour l’émission d’une recommandation forte, le groupe a estimé que la totalité ou la quasi-totalité des patients présentant une forme grave de la COVID-19 choisirait en connaissance de cause de recevoir des corticostéroïdes systémiques. Il va de soi que même s’il s’agit d’une recommandation forte, l’intervention peut être contre-indiquée pour certains patients. Les contre-indications absolues à l’administration de corticostéroïdes systémiques pendant 7 à 10 jours sont rares. En tenant compte des contre-indications potentielles, les cliniciens doivent déterminer s’ils peuvent justifier de ne pas fournir à un patient un traitement qui peut éventuellement leur sauver la vie. L’applicabilité de cette recommandation est moins évidente pour les groupes sous-représentés dans les essais pris en considération, comme les enfants, les patients atteints de tuberculose ou les personnes immunodéprimées. Néanmoins, les cliniciens devront également prendre en compte le risque de priver les patients d’un traitement potentiellement vital. En revanche, le groupe a conclu que la recommandation devait absolument être appliquée à certains patients non inclus dans les essais, comme les patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19 qui ne peuvent pas être hospitalisés ou recevoir de l’oxygène en raison de ressources limitées. La recommandation ne s’applique pas aux utilisations de corticostéroïdes suivantes : l’administration transdermique ou par inhalation, les schémas thérapeutiques à long terme ou à dose élevée, ou l’usage à des fins prophylactiques. Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (risque de mortalité de référence actualisé) Intervention : corticostéroïdes systémiques Comparaison : norme de soins 117 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Résumé Synthèse des données probantes L’élaboration de ces orientations a été déclenchée par la publication, le 22 juin 2020, d’un rapport préliminaire de l’essai RECOVERY, qui est paru ultérieurement sous la forme d’un article dans une publication soumise à un comité de lecture [14]. Les corticostéroïdes sont inscrits sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels, facilement accessibles dans le monde entier pour un coût modique et particulièrement utiles pour l’ensemble des parties prenantes. Le groupe s’est appuyé sur la combinaison de deux méta-analyses qui regroupaient des données de huit essais randomisés (7184 participants) portant sur l’administration de corticostéroïdes systémiques pour le traitement de la COVID-19 [1][161]. Les discussions du groupe ont également été orientées par deux autres méta-analyses déjà publiées, ainsi que par la mise en commun de données sur l’innocuité des corticostéroïdes systémiques pour des populations distinctes, mais pertinentes. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus des corticostéroïdes systémiques par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Des informations détaillées sur les essais et la méta-analyse ainsi que sur une analyse en sous-groupes ayant orienté les recommandations sous fournies ci-dessous. Voir la section 7 pour connaître la source des estimations des risques de référence qui sous-tendent les estimations des effets absolus. Le 17 juillet 2020, le groupe a examiné les données provenant de huit essais contrôlés randomisés (ECR) (7184 patients) comparant l’administration de corticostéroïdes systémiques par rapport aux soins habituels comme traitement de la COVID-19. RECOVERY, la plus vaste de ces études, pour laquelle les données sur le taux de mortalité ont été classées par sous-groupe (forme bénigne et grave de la COVID-19), a évalué les effets d’une dose quotidienne de 6 mg de dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) pendant une durée allant jusqu’à 10 jours chez 6425 patients hospitalisés au Royaume-Uni (randomisation de 2104 patients dans le bras ayant reçu de la dexaméthasone et de 4321 patients dans le bras ayant reçu les soins habituels) [14]. Au moment de la randomisation, 16 % des patients bénéficiaient d’une ventilation mécanique invasive ou d’une oxygénation par membrane extracorporelle, 60 % des patients recevaient de l’oxygène uniquement (avec ou sans ventilation non-invasive) et 24 % des patients n’étaient traités ni par oxygène ni par ventilation. Les données de sept autres essais de taille plus réduite portaient sur 63 patients atteints d’une forme non critique et sur environ 700 patients atteints d’une forme critique de la maladie (les études ne s’appuyaient pas toutes sur les mêmes critères pour définir la forme critique). Ces derniers patients ont été inclus dans les études jusqu’au 9 juin 2020, et environ quatre cinquièmes d’entre eux étaient sous ventilation mécanique invasive. Environ la moitié a été randomisée dans le bras recevant une corticothérapie, et l’autre moitié dans le bras ne recevant pas de corticothérapie. Les schémas thérapeutiques étaient les suivants : 40 mg de méthylprednisolone toutes les 12 heures pendant 3 jours, puis 20 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours (GLUCOCOVID) [162] ; 20 mg de dexaméthasone chaque jour pendant 5 jours, puis 10 mg chaque jour pendant 5 jours (deux essais, DEXA-COVID19, CoDEX) [163][164] ; 200 mg d’hydrocortisone chaque jour pendant 4 à 7 jours, puis 100 mg chaque jour pendant 2 à 4 jours, puis 50 mg chaque jour pendant 2 à 3 jours (un essai, CAPE-COVID) [165] ; 200 mg d’hydrocortisone chaque jour pendant 7 jours (un essai, REMAP-CAP) [16] ; 40 mg de méthylprednisolone toutes les 12 heures pendant 5 jours (un essai, Steroids-SARI) [166]. Sept essais ont été menés dans un seul pays uniquement (Brésil, Chine, Danemark, Espagne, France), tandis que REMAP- CAP était un essai international (les participants provenaient de 14 pays européens, d’Arabie Saoudite, d’Australie, du Canada, de Nouvelle-Zélande et du Royaume-Uni). Tous les essais ont indiqué les résultats pour le taux de mortalité à 28 jours après la randomisation des participants, sauf une étude qui a indiqué le taux de mortalité à 21 jours et une autre qui a précisé le taux de mortalité à 30 jours. Les données sur le taux de mortalité d’une des études (GLUCOCOVID, n=63) n’ayant pas été publiées par sous-groupe, le groupe n’a examiné pour cette étude que les données concernant le critère de ventilation mécanique [162]. Un autre essai randomisé, portant sur des patients hospitalisés pour suspicion d’infection par le SARS-CoV-2 et publié le 12 août 2020 (MetCOVID) [167], a été inclus de manière additionnelle dans la MAP, car il a été enregistré après que les recherches d’essais ont été réalisées. Cet ajout a montré que la prise en compte de cet essai n’aurait pas changé les résultats, mais aurait seulement permis de réduire les disparités. Analyses en sous-groupes Tandis que tous les autres essais ont porté sur les corticostéroïdes systémiques administrés uniquement aux patients présentant une forme critique de la maladie, l’essai RECOVERY incluait des patients hospitalisés atteints de la COVID-19. Le groupe a tenu compte des résultats d’une analyse en sous-groupes de l’essai RECOVERY qui suggérait que les effets relatifs des corticostéroïdes systémiques variaient en fonction du niveau d’assistance respiratoire prodigué au moment de la randomisation. Sur la base de critères avalisés par des spécialistes des effets de sous-groupe [125], le groupe a déterminé que l’effet de sous-groupe était suffisamment crédible pour valider des recommandations distinctes pour les formes graves et bénignes de la COVID-19. 118 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Toutefois, dans la mesure où l’accès aux soins de santé peut considérablement varier au cours d’une pandémie et selon les pays, le groupe a décidé de ne pas définir différents types de patients concernés par les recommandations en fonction de l’accès à certaines interventions sanitaires (hospitalisation et assistance respiratoire, notamment). Le groupe a donc attribué la modification de l’effet observée dans le cadre de l’essai RECOVERY au degré de gravité de la maladie. Il a toutefois admis l’existence de définitions variées quant au degré de gravité et à l’utilisation d’interventions d’assistance respiratoire. La troisième version du document élaboré par l’OMS et intitulé Prise en charge clinique de la COVID-19 : orientations provisoires, publié le 27 mai 2020, définit le degré de gravité de la COVID-19 en fonction d’indicateurs cliniques, mais fixe désormais le taux de saturation en oxygène à 94 %, contre 90 % auparavant, à des fins d’harmonisation avec d’autres orientations de l’OMS [6]. Voir la section 5 pour les critères de gravité définis par l’OMS ainsi que l’infographie des trois formes de gravité de la COVID-19 auxquelles s’appliquent ces recommandations dans la pratique. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Corticostéroïdes systémiques Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité 28 jours Risque relatif : 0,79 (IC à 95 % : 0,7-0,9) D’après les données de 1703 participants à 7 études1 Suivi pendant 28 jours 160 pour 1000 126 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé2 Les corticostéroïdes systémiques réduisent probablement le risque de décès à 28 jours des patients présentant une forme critique de la COVID-19. Différence : -34 pour 1000 (IC à 95 % : [-48 ; -16]) Recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive 28 jours Risque relatif : 0,74 (IC à 95 % : 0,59-0,93) D’après les données de 5481 participants à 2 études Suivi pendant 28 jours 116 pour 1000 86 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé3 Les corticostéroïdes systémiques réduisent probablement le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-48 ; -8]) Saignements gastro- intestinaux Risque relatif : 1,06 (IC à 95 % : 0,85-1,33) D’après les données de 5403 participants à 30 études 48 pour 1000 51 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes4 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de saignements gastro- intestinaux. Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [-7 ; +16]) Surinfections Risque relatif : 1,01 (IC à 95 % : 0,9-1,13) D’après les données de 6027 participants à 32 études 186 pour 1000 188 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes5 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de surinfection. Différence : +2 pour 1000 (IC à 95 % : [-19 ; +24]) Hyperglycémie Risque relatif : 1,16 (IC à 95 % : 1,08-1,25) D’après les données de 8938 participants à 24 études 286 pour 1000 332 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations6 Les corticostéroïdes augmentent probablement le risque d’hyperglycémie. Différence : +46 pour 1000 (IC à 95 % : [+23 ; +72]) Hypernatrémie Risque relatif : 1,64 (IC à 95 % : 1,32-2,03) D’après les données de 5015 participants à 6 études 40 pour 1000 66 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations7 Les corticostéroïdes augmentent probablement le risque d’hypernatrémie. Différence : +26 pour 1000 (IC à 95 % : [+13 ; +41]) 119 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Corticostéroïdes systémiques Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Faiblesse neu- romusculaire Risque relatif : 1,09 (IC à 95 % : 0,86-1,39) D’après les données de 6358 participants à 8 études 69 pour 1000 75 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes8 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de faiblesse neuromusculaire. Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-10 ; +27]) Effets neuropsychia- triques Risque relatif : 0,81 (IC à 95 % : 0,41-1,63) D’après les données de 1813 participants à 7 études 35 pour 1000 28 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes9 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque d’effets neuropsychia- triques. Différence : -7 pour 1000 (IC à 95 % : [-21 ; +22]) Durée d’hospi- talisation Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 6425 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 13 jours 12 jours Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes10 Il est possible que les corticostéroïdes entraînent une réduction importante de la durée d’hospitalisation. 1. Revue systématique [1]. Référence/comparateur : étude principale [15]. Estimation des risques de référence pour la mortalité actualisée en mai 2021 : désormais fondée sur l’essai SOLIDARITY de l’OMS (considérée comme la meilleure source) avec un taux de mortalité à 28 jours de 14,6 % chez les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19. Cette estimation a été ajustée pour 50 % des patients recevant des corticostéroïdes dans le cadre de la norme de soins dans SOLIDARITY. 2. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. 3. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. 4. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 5. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 6. Caractère indirect : une bonne part des informations. 7. Caractère indirect : une bonne part des informations. 8. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 9. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 10. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. Imprécisions : importantes. Les intervalles de confiance n’incluent pas les effets bénéfiques. 120 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Recommandation conditionnelle : administration déconseillée Nous suggérons de ne pas administrer de corticostéroïdes systémiques (recommandation conditionnelle : administration déconseillée). Informations pratiques Avec la recommandation conditionnelle contre l’administration de corticostéroïdes aux patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, les informations pratiques qui suivent s’appliquent aux situations pour lesquelles un tel traitement est envisagé : Mode d’administration : les corticostéroïdes systémiques peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse. Il convient de noter que si la biodisponibilité de la dexaméthasone est très élevée (la concentration dans le plasma est similaire après une administration par voie orale ou intraveineuse), les patients dans un état critique peuvent être incapables d’absorber des nutriments ou des médicaments en raison d’un dysfonctionnement intestinal. Par conséquent, les cliniciens peuvent envisager l’administration de corticostéroïdes systémiques par voie intraveineuse plutôt que par voie orale en cas de suspicion de dysfonctionnement intestinal. Durée : tandis que davantage de patients ont reçu des corticostéroïdes (6 mg de dexaméthasone pendant 10 jours maximum), la durée totale des schémas thérapeutiques évalués dans le cadre des sept essais variait entre 5 et 14 jours et le traitement était généralement arrêté lors de la sortie de l’hôpital (ce qui signifie que la durée du traitement pouvait être moindre que ce que prévoyaient les protocoles). Dose : la préparation de dexaméthasone administrée une fois par jour peut améliorer l’observance thérapeutique. Une dose de 6 mg de dexaméthasone est l’équivalent (en matière d’effet glucocorticoïde) de 150 mg d’hydrocortisone (soit 50 mg toutes les 8 heures), de 40 mg de prednisone ou de 32 mg de méthylprednisolone (soit 8 mg toutes les 6 heures ou 16 mg toutes les 12 heures). Il peut s’avérer prudent de surveiller la glycémie des patients présentant une forme grave ou critique de la COVID-19, qu’ils soient ou non diabétiques. Calendrier : le groupe s’est attaché à déterminer à quel moment il convenait de commencer le traitement, par rapport au moment où les symptômes apparaissent. Les responsables de l’étude RECOVERY ont présenté une analyse en sous-groupes suggérant que le traitement peut être plus efficace s’il débute au moins sept jours après l’apparition des symptômes que s’il est mis en route dans les sept jours qui suivent cette apparition. Une analyse post hoc à l’échelle du sous-groupe dans le cadre de la MAP n’a pas permis d’appuyer cette hypothèse. Si certains membres du groupe trouvaient raisonnable d’attendre que la réplication virale soit maîtrisée par le système immunitaire pour commencer l’administration de corticostéroïdes systémiques, plusieurs d’entre eux ont observé que, dans les faits, il est souvent impossible de déterminer la date du début des symptômes, et que les signes de gravité apparaissent souvent tard (c’est-à-dire qu’il existe une colinéarité entre le début des symptômes et la gravité). Le groupe a conclu que, compte tenu des données disponibles, il était préférable d’administrer des corticostéroïdes aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19 (même dans les sept premiers jours après le début des symptômes) et de ne pas administrer de corticostéroïdes aux patients atteints d’une forme bénigne de la maladie (même sept jours après le début des symptômes). Les autres infections endémiques qui peuvent être aggravées par la prise de corticostéroïdes doivent être prises en considération. Par exemple, dans le cas d’une hyperinfestation à Strongyloides stercoralis liée à une corticothérapie, il est possible d’envisager des méthodes de diagnostic ou de traitement empirique dans les zones d’endémie, si les corticostéroïdes sont utilisés. Des données probantes à la prise de décisions Effets bénéfiques et néfastes Le groupe a établi cette recommandation en s’appuyant sur des données de faible fiabilité et qui suggèrent une augmentation potentielle de 3,9 % du taux de mortalité à 28 jours pour les patients atteints de la COVID-19 qui ne sont pas gravement malades. La fiabilité des données pour ce sous-groupe en particulier a été diminuée en raison d’imprécisions importantes (c.-à-d. que les données ne permettent pas d’exclure une réduction du taux de mortalité) et d’un risque de biais dû à l’absence d’allocation en aveugle. En établissant une recommandation conditionnelle contre l’administration sans discernement de corticostéroïdes systémiques, le groupe a considéré que la plupart des personnes atteintes d’une forme bénigne de la maladie ne choisiraient pas en connaissance de cause de recevoir des corticostéroïdes systémiques, mais que beaucoup d’entre elles souhaiteraient envisager ce traitement et en discuter avec leur médecin traitant avant de prendre une décision [6][169]. 121 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Remarque : l’OMS recommande l’utilisation d’une corticothérapie prénatale entre 24 et 34 semaines de grossesse pour les femmes qui présentent un risque d’accouchement prématuré, lorsqu’il n’y a pas d’éléments cliniques montrant la présence d’une infection maternelle et que des soins adéquats peuvent être prodigués lors de l’accouchement et au nouveau-né. Toutefois, lorsqu’une femme est atteinte d’une forme bénigne ou modérée de la COVID-19, les bénéfices cliniques d’une corticothérapie prénatale pourraient l’emporter sur le risque d’effets néfastes potentiels pour la mère. Dans cette situation, il convient de discuter avec la femme des effets bénéfiques et néfastes pour elle-même et pour son nouveau-né prématuré afin qu’elle puisse prendre une décision éclairée, car cette évaluation peut varier en fonction de l’état clinique de la patiente, de ses souhaits et de ceux de sa famille, ainsi que des ressources en soins de santé disponibles. Fiabilité des données probantes Voir la section « Effets bénéfiques et néfastes ». Valeurs et préférences La recommandation faible ou conditionnelle est due à des variations probables des valeurs et des préférences des patients. Le groupe a considéré que la plupart des personnes atteintes d’une forme bénigne de la maladie refuseraient de recevoir des corticostéroïdes systémiques, mais que beaucoup d’entre elles pourraient envisager ce traitement après une discussion et une prise de décision commune avec leur médecin traitant. Ressources et autres considérations Implications sur le plan des ressources, faisabilité, équité et droits humains Le groupe a également considéré que pour garantir la disponibilité d’une corticothérapie systémique pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, il était raisonnable de ne pas recourir à cette intervention pour des patients qui, compte tenu des données actuelles, n’en tireraient apparemment aucun bénéfice. Justification Cette recommandation a été établie par consensus. Applicabilité Cette recommandation concerne les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, qu’ils soient hospitalisés ou non. Le groupe a observé que normalement, les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 n’auraient pas besoin de soins aigus hospitaliers ou d’une assistance respiratoire, mais que, dans certains contextes, ces patients peuvent se retrouver hospitalisés à des fins d’isolement, auquel cas ils ne doivent pas recevoir de corticostéroïdes systémiques. Le groupe a conclu que l’administration de corticostéroïdes systémiques ne doit pas être interrompue pour les patients présentant une forme bénigne de la COVID-19 qui suivent déjà une corticothérapie systémique pour d’autres raisons (p. ex., il n’est pas nécessaire d’interrompre un tel traitement par voie orale pour les patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’autres maladies auto-immunes chroniques). Si l’état d’un patient atteint d’une forme bénigne de la COVID-19 s’aggrave (augmentation de la fréquence respiratoire, signes de détresse respiratoire ou hypoxémie), il convient de lui administrer des corticostéroïdes systémiques (voir la recommandation pour les formes grave et critique de la COVID-19). Question clinique/PICO Population : patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 Intervention : corticostéroïdes systémiques Comparaison : norme de soins 122 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Résumé Synthèse des données probantes Pour plus d’informations sur les huit ECR regroupés dans deux revues systématiques avec méta-analyse, se reporter à la synthèse des données probantes ci-dessus (sous les recommandations destinées aux patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19). Elle contient également des informations sur d’autres revues systématiques utilisées pour déterminer les critères d’innocuité ainsi que les résultats des analyses en sous-groupes qui ont conduit à formuler des recommandations distinctes pour les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 et ceux présentant une forme grave ou critique. Le tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE montre les effets relatifs et absolus des corticostéroïdes systémiques par comparaison aux soins habituels sur les critères d’intérêt chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19, ainsi que leur degré de fiabilité. Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Corticostéroïdes systémiques Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Taux de mortalité 28 jours Risque relatif : 1,22 (IC à 95 % : 0,93-1,61) D’après les données de 1535 participants à 1 étude1 Suivi pendant 28 jours 23 pour 1000 28 pour 1000 Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes2 Il est possible que les corticostéroïdes systémiques augmentent le risque de décès à 28 jours des patients présentant une forme bénigne de la COVID-19. Différence : +5 pour 1000 (IC à 95 % : [-2 ; +14]) Recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive 28 jours Risque relatif : 0,74 (IC à 95 % : 0,59-0,93) D’après les données de 5481 participants à 2 études Suivi pendant 28 jours 116 pour 1000 86 pour 1000 Modérée En raison d’un risque de biais élevé3 Les corticostéroïdes systémiques réduisent probablement le recours nécessaire à la ventilation mécanique. Différence : -30 pour 1000 (IC à 95 % : [-48 ; -8]) Saignements gastro- intestinaux Risque relatif : 1,06 (IC à 95 % : 0,85-1,33) D’après les données de 5403 participants à 30 études4 48 pour 1000 51 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes5 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de saignements gastro- intestinaux. Différence : +3 pour 1000 (IC à 95 % : [-7 ; +16]) Surinfections Risque relatif : 1,01 (IC à 95 % : 0,9-1,13) D’après les données de 6027 participants à 32 études 186 pour 1000 188 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes6 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de surinfection. Différence : +2 pour 1000 (IC à 95 % : [-19 ; +24]) Hyperglycémie Risque relatif : 1,16 (IC à 95 % : 1,08-1,25) D’après les données de 8938 participants à 24 études 286 pour 1000 332 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations7 Les corticostéroïdes augmentent probablement le risque d’hyperglycémie. Différence : +46 pour 1000 (IC à 95 % : [+23 ; +72]) 123 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Critère de jugement Calendrier Résultats et mesures de l’étude Comparaison Norme de soins Intervention Corticostéroïdes systémiques Fiabilité des données probantes (qualité des données) Résumé en langage courant Hypernatrémie Risque relatif : 1,64 (IC à 95 % : 1,32-2,03) D’après les données de 5015 participants à 6 études 40 pour 1000 66 pour 1000 Modérée En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations8 Les corticostéroïdes augmentent probablement le risque d’hypernatrémie. Différence : +26 pour 1000 (IC à 95 % : [+13 ; +41]) Faiblesse neu- romusculaire Risque relatif : 1,09 (IC à 95 % : 0,86-1,39) D’après les données de 6358 participants à 8 études 69 pour 1000 75 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes9 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque de faiblesse neuromusculaire. Différence : +6 pour 1000 (IC à 95 % : [-10 ; +27]) Effets neuropsychia- triques Risque relatif : 0,81 (IC à 95 % : 0,41-1,63) D’après les données de 1813 participants à 7 études 35 pour 1000 28 pour 1000 Faible En raison du caractère indirect d’une bonne part des informations et d’imprécisions importantes10 Il est possible que les corticostéroïdes n’augmentent pas le risque d’effets neuropsychia- triques. Différence : -7 pour 1000 (IC à 95 % : [-21 ; +22]) Durée d’hospi- talisation Mesuré en : jours Plus le nombre est petit, mieux c’est D’après les données de 6425 participants à 1 étude (contrôlée randomisée) 13 jours 12 jours Faible En raison d’un risque de biais élevé et d’imprécisions importantes11 Il est possible que les corticostéroïdes entraînent une réduction importante de la durée d’hospitalisation. 1. Revue systématique [1]. Référence/comparateur : étude principale [15]. Les risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique sont dérivés du bras témoin de l’essai SOLIDARITY de l’OMS. 2. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. Imprécisions : importantes. 3. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. 4. Revue systématique. Référence/comparateur : bras témoin de référence pour l’intervention. Référence à l’appui : [1]. 5. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 6. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 7. Caractère indirect : une bonne part des informations. 8. Caractère indirect : une bonne part des informations. 9. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 10. Caractère indirect : une bonne part des informations. Imprécisions : importantes. 11. Risque de biais : élevé. Absence d’allocation en aveugle. Les intervalles de confiance n’incluent pas les effets bénéfiques. 124 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 7. Méthodes : comment ces orientations ont-elles été élaborées ? Les présentes orientations évolutives de l’OMS sont élaborées en conformité avec des normes et des méthodes permettant d’en garantir la fiabilité, dans le cadre d’un processus novateur permettant d’actualiser les recommandations de manière efficiente et dynamique. Ces méthodes sont cohérentes avec le WHO Handbook for guideline development (manuel de l’OMS pour l’élaboration de lignes directrices) et un protocole préalablement approuvé (proposition de planification) par le Comité d’examen des lignes directrices de l’OMS [168]. Orientations connexes Ces orientations évolutives de l’OMS relatives aux traitements contre la COVID-19 sont liées au document plus complet intitulé Prise en charge clinique de la COVID-19 : orientations évolutives dont le contenu régulièrement actualisé est à portée plus large [6]. Les 11 premières versions des présentes orientations évolutives de l’OMS, portant sur les corticostéroïdes, le remdésivir, l’hydroxychloroquine, le lopinavir-ritonavir, l’ivermectine, les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6), le casirivimab-imdévimab (anticorps monoclonaux neutralisants), le plasma de convalescent, les inhibiteurs de Janus kinases (JAK), le sotrovimab, le molnupiravir, le remdésivir, le nirmatrelvir-ritonavir, la colchicine et la fluvoxamine sont disponibles sur le site Web de l’OMS [4]. Des orientations concernant l’utilisation de médicaments pour prévenir (plutôt que traiter) la COVID-19 sont incluses dans un document distinct, qui est accessible via le site Web de l’OMS et la revue BMJ [8]. Calendrier Ces orientations visent à être évolutives – mises à jour de manière dynamique et diffusées à l’échelle mondiale lorsque de nouvelles données probantes justifient la modification des recommandations [169]. L’objectif est de respecter un délai de six semaines entre la disponibilité publique des données d’essais qui déclenchent le processus d’élaboration des orientations et la publication de ces dernières, en continuant de suivre les normes et les méthodes visant à garantir la fiabilité des orientations (WHO Handbook for guideline development) [168][170]. Approche par étapes Nous présentons ici l’approche, qui implique des processus concomitants, adoptée en vue d’améliorer l’efficience et l’actualité de l’élaboration et de la diffusion d’orientations évolutives et fiables. Étape 1 : Surveiller et établir un relevé des données probantes, et déclencher la synthèse des données Une surveillance quotidienne complète de tous les nouveaux essais contrôlés randomisés (ECR) est assurée de manière continue, dans le cadre évolutif de la revue systématique et de la méta-analyse en réseau, en faisant appel à des spécialistes expérimentés de l’information, qui examinent toutes les sources d’information pertinentes sur les nouveaux ECR portant sur les interventions relatives à la COVID-19. La prise en compte des données prépubliées, qui n’ont pas encore fait l’objet d’un examen par les pairs, favorise une circulation rapide des données dans un contexte d’urgence de santé publique, et leur inclusion peut accélérer l’évaluation et l’utilisation clinique des interventions thérapeutiques contre la COVID-19. Les orientations sont régulièrement actualisées afin de proposer une évaluation des nouvelles données et de celles qui ont été soumises à un examen par les pairs dans l’intervalle. Lorsque des données probantes justifiant la modification de pratiques sont recensées, ou qu’un intérêt international croissant est identifié, le Comité d’orientation de l’OMS sur les traitements déclenche le processus d’élaboration des lignes directrices. La formulation ou l’actualisation d’une recommandation est déclenchée par un ou plusieurs des éléments suivants : • la probabilité de modifier les pratiques ; • l’obtention d’une quantité suffisante de données provenant d’ECR sur les traitements pour étayer la revue systématique évolutive de la synthèse des données probantes de haute qualité ; • la pertinence pour un public mondial. Étape 2 : Réunir le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) L’OMS a choisi les membres du GDG en veillant à assurer une représentation géographique mondiale, un équilibre entre les genres, ainsi qu’un savoir-faire technique et clinique approprié, et de manière à inclure des représentants des patients. Pour chaque intervention, l’unité technique a recueilli et analysé les déclarations d’intérêts et n’a identifié aucun conflit d’intérêts parmi les membres du GDG et les coprésidents. Outre la distribution d’un formulaire de déclaration d’intérêts, le processus de déclaration a été décrit par le Secrétariat de l’OMS au cours de la réunion et les membres du GDG ont eu l’occasion de déclarer tout intérêt non cité dans le formulaire. Aucun conflit verbal n’a été déclaré. Les recherches sur le Web n’ont permis d’identifier aucun autre intérêt susceptible d’influer sur l’objectivité et l’indépendance des personnes participant à l’élaboration des recommandations. 125 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Les deux réunions en ligne consécutives les plus récentes du groupe d’experts présélectionnés pour l’élaboration des lignes directrices (voir section 10) se sont tenues le 2 juin 2022 pour discuter du baricitinib et du sotrovimab, puis le 15 juillet 2022 pour aborder la question du remdésivir. Ces réunions ont porté sur l’examen des fondements de la méthodologie GRADE, notamment la formulation de questions selon le format PICO (population, intervention, comparaison, résultat) et la création de sous-groupes d’intérêt, et la priorisation des critères importants pour les patients (voir l’étape 4 ci-dessous). Le GDG a ensuite passé en revue les analyses, y compris les analyses en sous-groupes prédéfinies présentées dans des tableaux récapitulatifs des résultats, a pris en compte le point de vue des patients et les problèmes de faisabilité propres à cette intervention, et a établi des recommandations. Le GDG a également examiné les mécanismes d’action et les données de sécurité non cliniques. Pour la 13e version de ces orientations, aucune nouvelle donnée probante justifiant une modification de la force ou de la valence des recommandations relatives aux médicaments actuellement inclus dans les orientations évolutives n’a été identifiée. De nouvelles données concernant l’utilisation du nirmatrelvir-ritonavir chez les femmes enceintes et qui allaitent (base VigiBase de l’OMS, voir la justification à la section 6.2) ainsi que des données probantes supplémentaires à l’appui de la recommandation forte contre l’utilisation des anticorps monoclonaux ont cependant été identifiées. Ces données ne justifiant aucune modification des recommandations existantes, le GDG a passé en revue les nouveautés des orientations et a fourni ses commentaires par courrier (15 décembre 2022). Le GDG ne s’est pas réuni pour l’élaboration de la présente version. Étape 3 : Rédiger la synthèse des données probantes À la demande du Comité d’orientation de l’OMS sur les traitements, l’équipe chargée de la revue systématique et de la méta- analyse en réseau (évolutives) a effectué une revue systématique indépendante visant à étudier les effets bénéfiques et néfastes des interventions [1]. Cette équipe est composée d’experts en revues systématiques, de spécialistes cliniques, d’épidémiologistes cliniques et de biostatisticiens. Elle est spécialisée dans l’application de la méthodologie GRADE et l’évaluation de la fiabilité des données probantes se rapportant expressément aux méta-analyses en réseau, y compris par des comparaisons directes et indirectes des autres possibilités de traitement. Pour la méta-analyse en réseau, l’équipe s’est appuyée sur les résultats des discussions de la première réunion du GDG, en mettant particulièrement l’accent sur les critères et les sous-groupes priorisés, et a établi des synthèses des données probantes selon l’approche GRADE pour éclairer la rédaction des recommandations. Lorsque les ECR ne fournissaient aucune comparaison directe des traitements, l’équipe chargée de la méta-analyse en réseau évolutive a réalisé des comparaisons indirectes et a rédigé des synthèses des données probantes selon l’approche GRADE supplémentaires qui ont éclairé les recommandations du GDG. L’équipe des méthodes a évalué la crédibilité des sous-groupes au moyen de l’outil ICEMAN [125]. L’unité technique a recueilli et analysé les déclarations d’intérêts et n’a identifié aucun conflit d’intérêts parmi les membres de l’équipe chargée de la revue systématique. Étape 4 : Formuler les recommandations finales L’approche GRADE a servi de cadre pour établir le degré de fiabilité des données probantes et définir à la fois la valence et la force des recommandations [171][172]. Les co-présidents des méthodes et cliniques ont animé les débats pour parvenir aux recommandations définitives. Des procédures de vote ont été établies au préalable, pour le cas où un consensus ne serait pas atteint lors des débats. Ces votes n’étaient pas ouverts aux co-présidents. Aucun vote n’a été nécessaire pour les recommandations révisées ou ajoutées à la version actuelle. Les facteurs clés, énoncés ci-dessous, ont servi à formuler des recommandations à la fois transparentes et fiables : • effets bénéfiques et néfastes absolus concernant tous les critères importants pour les patients au moyen de synthèses structurées des données probantes (p. ex. tableaux récapitulatifs des résultats selon l’approche GRADE) [173] ; • qualité et fiabilité des données probantes [171][174] ; • valeurs et préférences des patients [175] ; • ressources et autres considérations (concernant notamment la faisabilité, l’applicabilité et l’équité) [175] ; • estimation des effets et intervalles de confiance pour chaque critère, avec une mesure de la fiabilité des données probantes, le tout présenté dans les tableaux récapitulatifs. Si ces données font défaut, des résumés narratifs en tiendront lieu [173] ; • les recommandations seront classées comme conditionnelles ou fortes, en conformité avec l’approche GRADE. Si les membres du GDG divergent sur l’évaluation des données probantes ou la force des recommandations, l’OMS votera sur celles-ci selon les règles établies [172][175]. Dans la mesure du possible, les données de la recherche ont servi de base aux discussions sur ces facteurs clés. Dans le cas contraire, ces discussions se sont appuyées sur les opinions d’experts et sur les enquêtes menées auprès des membres du GDG, comme précisé ci-dessous. Effets bénéfiques et néfastes Les membres du GDG ont priorisé les critères de jugement (classement de 9 [extrêmement important] à 1 [pas important]) chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 et les patients atteints d’une forme grave ou critique de la COVID-19, en prenant en compte leur point de vue (Tableaux 1 et 2 ci-dessous). Les questions du GDG ont été structurées 126 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) suivant le format PICO (voir le profil des données probantes à la section des recommandations). Les priorités ont été établies au moyen d’enquêtes, la dernière datant de mai 2021, suivies de discussions au sein du GDG. Ces critères priorisés ont été utilisés pour mettre à jour la méta-analyse en réseau évolutive [2]. Sélection et classement des critères par ordre d’importance Les membres du GDG ont priorisé les critères selon le point de vue des patients atteints d’une forme bénigne de la maladie (Tableau 1) et de ceux présentant une forme grave ou critique (Tableau 2). Tab9leau 1. Classement des critères, par le GDG, selon le point de vue des patients atteints d’une forme bénigne de la maladie Critère de jugement Moyenne Écart type Four- chette Admission à l’hôpital 8,5 0,7 7-9 Décès 8,1 1,9 3-9 Qualité de la vie 7,5 1,3 5-9 Effets indésirables graves (p. ex., événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux) 7,4 1,8 3-9 Durée des symptômes 7,3 1,7 4-9 Durée d’hospitalisation 6,6 0,9 5-8 Durée de l’oxygénothérapie 6,6 1,2 5-9 Recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive 5,9 2,3 1-8 Infection de novo autre que par le SARS-CoV-2 5,6 2,1 3-9 Délai de clairance virale 5,5 2,4 1-9 Durée de la ventilation mécanique invasive 5,4 2,1 1-8 Échelle de classement : 7 à 9 – extrêmement important ; 4 à 6 – important ; 1 à 3 – d’importance limitée. Tableau 2. Classement des critères, par le GDG, selon le point de vue des patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie Critère de jugement Moyenne Écart type Four- chette Décès 9,0 0 9 Recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive 8,2 0,9 6-9 Durée de la ventilation mécanique invasive 7,6 0,9 6-9 Qualité de la vie 6,9 1,3 5-9 Durée d’hospitalisation 6,7 1,2 4-9 Effets indésirables graves (p. ex., événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement médicamenteux) 6,7 1,8 3-9 Durée des symptômes 6,5 1,6 4-9 Infection de novo autre que par le SARS-CoV-2 6,4 1,8 3-9 Durée de l’oxygénothérapie 6,3 1,3 4-9 Délai de clairance virale 4,7 2,3 1-9 Échelle de classement : 7 à 9 – extrêmement important ; 4 à 6 – important ; 1 à 3 – d’importance limitée. 127 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Dérivation des effets absolus des traitements médicamenteux Pour les patients atteints d’une forme bénigne de la maladie, la médiane du bras témoin des ECR ayant contribué aux données factuelles, identifiés dans la méta-analyse en réseau évolutive, a été utilisée [1][2]. Pour l’admission à l’hôpital, le GDG a défini un seuil de 10 % (100 admissions pour 1000 patients) en tant que risque de référence traduisant un effet bénéfique absolu important des traitements étudiés (c.-à-d., 60 admissions en moins pour 1000 patients). Pour les patients atteints d’une forme grave ou critique de la maladie, le GDG a identifié le bras témoin de l’essai SOLIDARITY de l’OMS, réalisé dans un large éventail de pays et de régions géographiques, comme la source de données la plus utile à l’estimation des risques de référence pour la mortalité et la ventilation mécanique. Les corticostéroïdes systémiques représentent désormais la norme de soins chez les patients atteints de COVID-19 grave ou critique (se reporter à la recommandation forte émise par l’OMS en septembre 2020). Les estimations des risques de référence dans les synthèses des données probantes sur les inhibiteurs de JAK, le plasma de convalescent et les antagonistes des récepteurs de l’IL-6 ont donc été ajustées pour tenir compte des effets de la corticothérapie sur les critères de mortalité et de ventilation mécanique. L’estimation du risque de référence appliquée était de 13 % (130 pour 1000) pour la mortalité. Pour les autres critères, la médiane du bras témoin des ECR ayant contribué aux données factuelles a été utilisée. Les délibérations portant spécifiquement sur le risque de référence sont présentées pour chaque recommandation. Le GDG a reconnu que les risques de référence, et donc les effets absolus, peuvent varier de manière significative en fonction du lieu et dans le temps. Ainsi, les utilisateurs des présentes orientations peuvent préférer réaliser des estimations des effets absolus en utilisant des taux d’événements locaux. Valeurs et préférences Les données n’étaient pas suffisantes pour fournir au GDG une description reposant sur des bases factuelles de l’expérience des patients ou de leurs valeurs et préférences quant aux décisions concernant les traitements médicamenteux contre la COVID-19. Le GDG s’en est donc remis à son jugement pour déterminer ce que des patients bien informés souhaiteraient après avoir soigneusement pesé les effets bénéfiques et néfastes du traitement, ainsi que son fardeau thérapeutique. L’expérience des anciens patients COVID-19, qui comptent des représentants dans le GDG, a contribué de manière cruciale à ce jugement. Le GDG a convenu que les valeurs et les préférences suivantes seraient caractéristiques de patients bien informés : • La plupart des patients hésiteraient à utiliser un médicament pour lequel les données probantes laisseraient une grande incertitude quant aux effets qu’il aurait sur les critères qu’ils considèrent comme importants. C’est particulièrement le cas lorsque les données laissent supposer que les effets thérapeutiques, s’ils existent, sont faibles et que la possibilité d’effets néfastes importants demeure. • Dans une autre situation présentant des effets bénéfiques plus importants et moins d’incertitude quant aux effets tant bénéfiques que néfastes, un plus grand nombre de patients seraient enclins à choisir l’intervention. Outre le point de vue individuel des patients, le GDG a également pris en compte une perspective plus large (population) dans laquelle la faisabilité, l’acceptabilité, l’équité et le coût sont des considérations importantes. Les délibérations portant spécifiquement sur les valeurs et préférences et la faisabilité associée ainsi que sur les facteurs liés aux ressources sont présentées pour chaque recommandation. Étape 5 : Procéder à un examen externe et interne Un groupe d’examen externe a examiné le document final des orientations afin d’identifier toute erreur factuelle et de commenter la clarté du langage, les problèmes contextuels et les implications en termes de mise en œuvre. L’unité technique a recueilli et analysé les déclarations d’intérêts des examinateurs externes et n’a identifié aucun conflit d’intérêts. Néanmoins, des représentants de laboratoires pharmaceutiques peuvent parfois être invités à apporter un point de vue représentatif du secteur sur certains nouveaux médicaments, conformément au manuel de l’OMS pour l’élaboration de lignes directrices (page 70). En effet, les remarques de ces personnes ou organismes sur un projet de lignes directrices pourraient contribuer à anticiper et à gérer les controverses, à identifier les erreurs factuelles et à promouvoir l’engagement de toutes les parties prenantes. Les commentaires relatifs aux problèmes contextuels ont été examinés en tenant compte des conflits d’intérêts de ces intervenants. Ceux-ci seront présentés de manière transparente, leurs affiliations figurant dans la section « Remerciements ». Les orientations ont ensuite été passées en revue puis approuvées par le Comité d’examen des lignes directrices de l’OMS et par le Comité d’examen des publications. 128 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 8. Comment utiliser ces orientations ? Étant donné que ces orientations de l’OMS sont évolutives, les recommandations qui y figurent seront actualisées et suivies de nouvelles recommandations concernant d’autres médicaments pour traiter la COVID-19. Comment accéder aux orientations • Le site Web de l’OMS au format PDF [4] : ce document, à destination des personnes ne disposant pas d’un accès fiable au Web, reprend l’intégralité du contenu MAGICapp. Il peut également être téléchargé directement depuis MAGICapp (cliquer sur l’icône PDF en haut à droite). • MAGICapp, dans des formats multiniveaux de présentation en ligne : il s’agit de la version la plus complète des orientations (voir ci-dessous). • La rubrique des recommandations rapides de la revue BMJ [5] : rédigée à l’intention du personnel clinique, elle inclut une infographie interactive récapitulant tous les traitements décrits. • « WHO Academy app » (l’application de l’Académie de l’OMS sur la COVID-19) : application mobile destinée aux agents de santé et au grand public, disponible sur Apple Store et Google Play. Cette application comporte une section complète Gestion de cas incluant des rubriques Recommandations, Centre d’apprentissage et Boîte à outils, ainsi que les tout derniers programmes de formation sur le traitement de la COVID-19. Elle inclut en outre des directives thérapeutiques et d’autres lignes directrices ainsi que du matériel pédagogique sur la COVID-19 mis à disposition par l’OMS pour une utilisation hors ligne. • La page COVID-19 Clinical Care Pathway de l’OMS, un nouvel outil (en anglais) à destination des agents de santé qui récapitule ces recommandations de manière concise et facile à comprendre. Elle relie ces orientations aux lignes directrices de l’OMS sur les tests de diagnostic pour le dépistage du SARS-CoV-2 et la détection des antigènes pour le diagnostic de l’infection à SARS-CoV-2 afin de faciliter la mise en œuvre. Comment parcourir ces orientations Les orientations sont rédigées, diffusées et actualisées dans MAGICapp, dans un format et une structure qui les rendent conviviales et faciles à suivre [170]. Cela permet la mise à jour dynamique des données probantes et des recommandations afin de prioriser les faits nouveaux tout en conservant les recommandations existantes, le cas échéant. Les formats en ligne et les outils complémentaires, comme les infographies, ont pour objet de faciliter la compréhension et l’utilisation des orientations dans une pratique clinique chargée. Les formats multiniveaux de présentation en ligne visent à permettre aux utilisateurs finaux de commencer par se familiariser avec les recommandations, puis de les approfondir en relevant les données probantes justificatives et d’autres informations utiles à l’application des recommandations dans la pratique, y compris les outils pour la prise de décision partagée (outils d’aide à la décision dans le cadre des consultations cliniques) [170]. La Figure 4 montre comment les formats multiniveaux de présentation en ligne sont imbriqués pour permettre aux utilisateurs finaux de commencer par se familiariser avec les recommandations, puis de les approfondir en relevant les informations utiles à l’application des recommandations dans la pratique. Les utilisateurs finaux devront en outre connaître la définition des différents types de recommandations – forte ou conditionnelle (voir ci-dessous) – et des niveaux de fiabilité des données probantes (degré de concordance entre l’estimation de l’effet d’un traitement dérivée des recherches et ses effets réels). Pour chaque recommandation, les onglets suivants donnent accès à des renseignements complémentaires : • Research evidence (Données de la recherche) : les lecteurs ont accès aux données de la recherche ayant servi de base aux recommandations. Ces données sont présentées sous la forme de tableaux récapitulatifs des résultats selon l’approche GRADE et de résumés narratifs (illustrés dans la Fig. 3). • Evidence to Decision (Des données probantes à la prise de décisions) : résumé des effets bénéfiques et néfastes absolus, associé à d’autres facteurs tels que les valeurs et préférences des patients, les questions pratiques relatives à l’administration du traitement et des réflexions sur les ressources, l’applicabilité, la faisabilité, l’équité et les droits humains. Ces derniers éléments sont primordiaux pour l’adaptation des orientations à un contexte national ou local. • Justification : décrit la procédure suivie par le groupe d’élaboration des lignes directrices pour examiner et intégrer les données probantes influant sur les décisions lors de la création des recommandations, avec un accent mis sur les controverses et les questions difficiles. • Practical info (Informations pratiques) : posologie, durée du traitement et mode d’administration des médicaments, méthodologie de test pour identifier les patients dans la pratique. • Decision Aids (Aides à la décision) : outils favorisant la prise de décisions communes dans le cadre des consultations cliniques. 129 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Fig. 3. Exemple (en anglais) d’accès en un clic aux données de la recherche, avec résumé narratif fournissant des détails supplémentaires par rapport au tableau récapitulatif des résultats selon l’approche GRADE Modules pédagogiques et outils supplémentaires destinés aux agents de santé : • L’outil de prévision des fournitures essentielles pour la COVID-19 fournit un appui aux gouvernements, partenaires et autres parties prenantes pour prévoir le volume nécessaire d’équipements de protection individuelle, d’équipements de test de diagnostic, de consommables médicaux et d’équipements biomédicaux en vue de la prise en charge des cas et le volume nécessaire de médicaments essentiels pour les soins de soutien et le traitement de la COVID-19. • L’ensemble d’outils de l’OMS pour les infections graves des voies respiratoires (WHO Clinical care for severe acute respiratory infection toolkit: COVID-19 adaptation) fournit des algorithmes et des outils pratiques aux cliniciens qui travaillent dans des hôpitaux de soins aigus et qui prennent en charge des patients adultes et pédiatriques atteints d’infections aiguës des voies respiratoires, dont la pneumonie sévère, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l’état septique et le choc septique. Ceci inclut des informations sur le dépistage, les tests de diagnostic, le suivi et les traitements. • Les programmes de formation à la prise en charge clinique Openwho.org de l’OMS proposent un programme complet sur la COVID-19 présentant un parcours de soins holistique, du dépistage et du triage à la réadaptation, aux tests de diagnostic et aux traitements et aux soins palliatifs. • L’étude de l’OMS portant sur le suivi de la sécurité du molnupiravir dans le traitement des cas bénins à modérés de COVID-19 dans les pays à revenu faible et intermédiaire par suivi des événements survenus dans les cohortes. Ces orientations évolutives de l’OMS visent également à orienter les activités de préqualification de l’OMS pour les produits à usage médical. 130 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 9. Incertitudes, nouvelles données probantes et recherches futures Les recommandations formulées dans les orientations relatives aux traitements contre la COVID-19 mettent en évidence les incertitudes qui persistent sur les effets des traitements pour tous les critères importants pour les patients. Il est également nécessaire d’obtenir des données plus fiables sur le pronostic et sur les valeurs et préférences des patients atteints de la COVID-19. Nous exposons dans cette section une mise à jour des principaux éléments d’incertitude que le groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) a relevés pour le remdésivir, le sotrovimab et le casirivimab-imdévimab, qui s’ajoutent à ceux du remdésivir, du sotrovimab et du casirivimab-imdévimab et à ceux du nirmatrelvir-ritonavir, du molnupiravir, des inhibiteurs de Janus kinases (JAK), du plasma de convalescent, de l’ivermectine, des corticostéroïdes, de l’hydroxychloroquine, du lopinavir- ritonavir et des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (IL-6) identifiés lors de la formulation initiale des recommandations dans les précédentes versions des orientations évolutives. Ces incertitudes peuvent avoir un effet sur les recherches futures en ce qu’elles inciteraient à recueillir des données plus fiables et plus utiles à l’élaboration de politiques et à la pratique. Nous présentons également une vue d’ensemble des nouvelles données probantes qui se font jour dans le cadre très évolutif des essais portant sur la COVID-19. Incertitudes actuelles et opportunités pour de nouvelles études Remdésivir • des guides précis de prédiction clinique permettant d’établir le risque d’hospitalisation individuel des patients présentant une COVID-19 bénigne dans le but d’identifier ceux qui tireraient le plus grand bénéfice de cette intervention ; • la résistance et l’efficacité contre les derniers variants à suivre ; • l’efficacité chez les personnes immunodéprimées, les personnes vaccinées, les enfants, les femmes enceintes et d’autres sous-groupes particuliers de patients ; • la durée optimale du traitement ; • la polythérapie avec d’autres médicaments de lutte contre la COVID-19 et la comparaison directe avec d’autres agents antiviraux ; • les résultats à plus long terme. Inhibiteurs de JAK • l’innocuité et l’efficacité d’une polythérapie par baricitinib associé aux corticostéroïdes et aux antagonistes des récepteurs de l’IL-6 sur les résultats à plus long terme ; • l’innocuité et l’efficacité dans les zones d’endémie de certaines infections, telles que l’infection à VIH, la tuberculose et certaines infections fongiques ; • les effets bénéfiques relatifs du tofacitinib et du ruxolitinib par rapport au baricitinib ; • l’innocuité et l’efficacité chez les enfants et les femmes enceintes et qui allaitent. Sotrovimab et casirivimab-imdévimab • l’efficacité clinique contre les variants émergents ; • en cas de preuves in vitro d’efficacité contre les variants émergents, la posologie et les modes d’administration chez les patients atteints d’une forme bénigne et grave/critique de la COVID-19 ; • l’innocuité et l’efficacité chez les enfants et les femmes enceintes ; • des guides précis de prédiction clinique permettant d’établir le risque d’hospitalisation individuel des patients présentant une COVID-19 bénigne dans le but d’identifier ceux qui tireraient le plus grand bénéfice de cette intervention. Fluvoxamine Les recommandations du groupe traduisent l’avis selon lequel les données actuelles ne justifient pas un traitement de la COVID-19 par la fluvoxamine. Le groupe ne sous-entend cependant pas que l’absence d’efficacité de la fluvoxamine a été démontrée. Les décisions de poursuivre les études sur les effets de la fluvoxamine sur la COVID-19 dépendront probablement du coût d’opportunité de telles recherches par rapport aux autres traitements candidats qui est perçu par les parties prenantes. Les débats d’experts ont mis en évidence les lacunes suivantes en matière de connaissances : 131 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) • Quels sont les effets de la fluvoxamine chez les patients présentant à la fois une forme bénigne de la COVID-19 dont l’état risque de s’aggraver et des symptômes importants d’anxiété ? • Quels sont les effets secondaires du traitement par la fluvoxamine chez les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 dont l’état risque de s’aggraver ? • Quelle proportion de patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 dont l’état risque de s’aggraver ne pourrait pas recevoir le traitement en raison du risque d’interactions pharmacologiques ? Le groupe a émis l’hypothèse que les chercheurs devraient à l’avenir réfléchir soigneusement à l’opportunité de comparer la fluvoxamine au placebo ou à l’absence de traitement, comme cela était auparavant le cas, des traitements efficaces étant désormais disponibles. Si la poursuite des études sur la fluvoxamine est justifiée par son coût avantageux et sa disponibilité, des études de non-infériorité peuvent être envisagées. Nirmatrelvir-ritonavir • des guides précis de prédiction clinique permettant d’établir le risque d’hospitalisation individuel des patients présentant une COVID-19 bénigne dans le but d’identifier ceux qui tireraient le plus grand bénéfice de cette intervention ; • la résistance et l’efficacité contre les derniers variants à suivre ; • l’efficacité chez les personnes immunodéprimées, les personnes vaccinées, les enfants, les femmes enceintes et d’autres sous-groupes particuliers de patients ; • la durée optimale du traitement ; • la polythérapie avec d’autres médicaments de lutte contre la COVID-19 et la comparaison directe avec d’autres agents antiviraux ; • les résultats à plus long terme. Colchicine Le GDG a estimé que les études futures ne permettraient sans doute pas de découvrir un sous-groupe de patients pour lesquels la prise de colchicine entraînerait un effet bénéfique. Molnupiravir • des données cliniques nécessaires pour étudier les problèmes d’innocuité et d’applicabilité (notamment chez les enfants, les femmes allaitantes ou enceintes et les hommes ; l’impact à long terme sur la mutagenèse et le risque de cancer) ; • des guides précis de prédiction clinique permettant d’établir le risque d’hospitalisation individuel des patients présentant une COVID-19 bénigne dans le but d’identifier ceux qui tireraient le plus grand bénéfice de cette intervention ; • des données pour répondre aux préoccupations tant au niveau de l’individu que de la population, telles que l’apparition d’une résistance et l’efficacité contre les nouveaux variants ; • l’efficacité comparée entre le molnupiravir et les autres options thérapeutiques (p. ex. anticorps monoclonaux ou autres antiviraux) dans la population atteinte d’une forme bénigne de la maladie, y compris les polythérapies ; • les rapports relatifs des nucléotides intracellulaires entre les lignées cellulaires endogènes et celles intégrant le molnupiravir et des modèles animaux pour évaluer la toxicité génétique ; • la rapidité d’apparition de mutations dans des conditions de pression sélective par la NHC in vitro et par le molnupiravir dans les modèles animaux et chez les patients infectés par le SARS-CoV-2 ; • si les mutations apparues dans des conditions de pression sélective in vitro, in vivo ou chez l’être humain : • confèrent une baisse de l’activité antivirale pour la NHC, • entraînent une hausse du nombre de protéines Spike, associée ou non à une augmentation du potentiel de réplication/de la transmission ; • les résultats à plus long terme. 132 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Plasma de convalescent • les effets chez les cas graves et critiques (données peu à modérément fiables pour la plupart des critères importants pour les patients) ; • le taux de mortalité et les critères fonctionnels à long terme chez les personnes ayant survécu à la COVID-19 ; • l’innocuité et l’efficacité chez les enfants, les femmes enceintes et les femmes qui allaitent ; • les effets du plasma de convalescent de titre élevé sur la mortalité et d’autres critères importants pour les patients ; • les effets chez les patients séronégatifs. Antagonistes des récepteurs de l’IL-6 • le taux de mortalité et les critères fonctionnels à long terme chez les personnes ayant survécu à la COVID-19 ; • les données d’innocuité relatives aux infections nosocomiales ; • les données chez les enfants, les patientes enceintes et les personnes déjà immunodéprimées ; • les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 ; • l’immunité et le risque d’infection ultérieure, ce qui peut avoir des répercussions sur le risque de décès après 28 jours ; • les critères de jugement, en fonction des diverses posologies des antagonistes des récepteurs de l’IL-6 et du moment optimal pour mettre en route le traitement. Ivermectine Compte tenu de la fiabilité très faible des estimations pour la plupart des critères d’intérêt essentiels, le GDG a estimé qu’il serait vital d’entreprendre d’autres essais cliniques de haute qualité évaluant ce médicament avant toute recommandation d’utilisation dans le cadre des soins cliniques. Cela comprend notamment d’autres essais contrôlés randomisés (ECR) incluant des patients hospitalisés et des patients ambulatoires, divers degrés de gravité de la maladie et différents schémas posologiques d’ivermectine. Ces études devraient se concentrer sur les critères importants pour les patients, comme le taux de mortalité, la qualité de vie, le besoin d’hospitalisation, le recours nécessaire à la ventilation mécanique invasive et le délai d’amélioration clinique ou symptomatique. En outre, il serait important d’obtenir une meilleure caractérisation des effets néfastes potentiels de l’ivermectine chez les patients atteints de la COVID-19. Hydroxychloroquine Compte tenu des résultats cohérents des divers essais couvrant tous les degrés de gravité de la maladie et de nombreuses régions géographiques, et en dépit des incertitudes qui subsistent, le GDG a considéré que les recherches futures ne permettraient sans doute pas de découvrir un sous-groupe de patients pour lesquels la prise d’hydroxychloroquine entraînerait un effet bénéfique pour les critères les plus importants (taux de mortalité, ventilation mécanique). Lopinavir-ritonavir Compte tenu des résultats cohérents des divers essais couvrant tous les degrés de gravité de la maladie et de nombreuses régions géographiques, et en dépit des incertitudes qui subsistent, le GDG a considéré que les recherches futures ne permettraient sans doute pas de découvrir un sous-groupe de patients pour lesquels la prise de lopinavir-ritonavir entraînerait un effet bénéfique pour les critères les plus importants (taux de mortalité, ventilation mécanique). Corticostéroïdes • le taux de mortalité et les critères fonctionnels à long terme chez les personnes ayant survécu à la COVID-19 ; • les patients atteints d’une forme bénigne de la COVID-19 (pneumonie sans hypoxémie) ; • les résultats, lorsque les corticostéroïdes sont utilisés en association avec d’autres traitements contre la COVID-19, comme les nouveaux immunomodulateurs. Il deviendra de plus en plus important de déterminer comment ces traitements interagissent avec une corticothérapie systémique. Tous les traitements expérimentaux pour les formes graves ou critiques de la COVID-19 (y compris le remdésivir) doivent être comparés à une corticothérapie systémique ou évalués en association avec l’administration de corticostéroïdes systémiques, par rapport à l’administration de corticostéroïdes systémiques seuls ; • l’immunité et le risque d’infection ultérieure, ce qui peut avoir des répercussions sur le risque de décès après 28 jours ; • les résultats, en fonction des diverses préparations de corticostéroïdes, de la posologie et du moment optimal pour mettre en route le traitement. 133 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Nouvelles données probantes En raison du nombre sans précédent d’études prévues et en cours sur les interventions relatives à la COVID-19 (plus de 5000 ECR), des données probantes plus fiables et plus pertinentes se feront jour pour appuyer l’élaboration de politiques et la pratique [13] (voir l’annexe). Un aperçu des essais enregistrés et en cours portant sur les traitements et la prophylaxie de la COVID-19 est disponible auprès de l’Observatoire de données sur les maladies infectieuses, dans le registre des revues systématiques évolutives des essais cliniques sur la COVID-19 [13], et sur le site Web de l’OMS ainsi que d’autres organes d’archivage, comme l’initiative COVID-NMA. Alors que la plus grande partie de ces études sont de petite taille et de qualité méthodologique variable, plusieurs vastes essais de plateforme menés à l’échelle internationale (p. ex. RECOVERY, SOLIDARITY et DISCOVERY) sont mieux à même de fournir des données solides sur plusieurs options thérapeutiques possibles [14][15][16][17]. La méthodologie, les stratégies de recrutement et le choix des interventions peuvent également y être adaptés en fonction de l’obtention de nouvelles connaissances, comme l’illustrent les incertitudes évoquées plus haut. 134 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) 10. Auteurs, contributions et remerciements Auteurs, contributions et remerciements L’OMS tient à remercier tous ceux qui, par leur collaboration, ont contribué à assurer la rapidité, l’efficacité, la fiabilité et la transparence de ce processus. Comité d’orientation de l’OMS sur les traitements (mis à jour pour le baricitinib, le sotrovimab et le remdésivir) Le Comité est composé notamment de représentants de divers départements de l’OMS (Siège et Régions) et a été approuvé par le Directeur du Département Préparation des pays et la Scientifique en chef de l’Organisation. Le Secrétariat de l’OMS se réunit régulièrement pour déterminer la période à laquelle il convient de déclencher la mise à jour des orientations axées sur les dernières données probantes provenant de l’équipe de revue rapide de l’OMS et d’autres sources d’information, et sélectionne les membres du groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) en vue de l’élaboration des orientations évolutives. Janet V. Diaz (responsable de l’équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19, Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire, Genève) ; John Appiah (responsable de la prise en charge des cas, Bureau régional de l’OMS pour l’Afrique) ; Lisa Askie (Département Assurance de la qualité des normes et des critères) ; Silvia Bertagnolio (Division Maladies transmissibles et non transmissibles/équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19) ; Chiori Kodama (Bureau régional de l’OMS pour la Méditerranée orientale) ; Krutika Kuppalli (équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19, Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire) ; Marta Lado Castro-Rial (équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19, Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire) ; Lorenzo Moja (Département Politique et normes pour les produits de santé) ; Olufemi Oladapo (Département Santé sexuelle et reproductive, et recherche) ; Dina Pfeifer (Bureau régional de l’OMS pour l’Europe/Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire) ; J. Pryanka Relan (équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19, Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire) ; Ludovic Reveiz (Département Données et informations pour les interventions sanitaires, Systèmes de gestion des incidents liés à la COVID-19, Organisation panaméricaine de la Santé) ; Vaseeharan Sathiyamoorthy (Recherche pour la santé, Division de la science) ; Anthony Solomon (Maladies tropicales négligées) ; Pushpa Wijesinghe (responsable de la prise en charge des cas, Bureau régional de l’OMS pour l’Asie du Sud-Est). Chargées de projet : Julie Viry et Anne Colin (équipe clinique chargée de la riposte à la COVID-19, Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire). Le Comité d’orientation de l’OMS sur les traitements est entièrement responsable des décisions concernant l’élaboration d’orientations et de la convocation du GDG. Nous tenons à remercier tout spécialement l’équipe Pharmacovigilance de l’OMS pour son soutien et ses contributions à cette mise à jour : Noha Iessa, Smaragda Lamprianou et Shanti Pal. Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) pour les mises à jour (15 juillet 2022 et 9 décembre 2022) des recommandations concernant le remdésivir. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Andre Ricardo Araujo Da Silva (Departamento de Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense [Brésil]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Binila Chacko (Division of Critical Care Medicine du Christian Medical College, Vellore [Inde]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Patrick Gee (patient, membre du groupe, Virginie [États-Unis]) ; Madiha Hashmi (Ziauddin University, Karachi [Pakistan]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fyezah Jehan (Aga Khan University [Pakistan]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Hela Manai (Service de médecine d’urgence, Tunis [Tunisie]) ; Marc Mendelson (Division Infectious Diseases & HIV Medicine ; Groote Schuur Hospital, Université du Cap [Afrique du Sud]) ; Giovanni Battista Migliori (Pneumologie, Istituti Clinici Scientifii Maygeri [Italie]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) pour les mises à jour (2 juin 2022 et 9 décembre 2022) de la recommandation concernant le sotrovimab. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Andre Ricardo Araujo Da Silva (Departamento de Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense [Brésil]) ; Diptesh Aryal (hôpital Mediciti [Népal]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch 135 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) [Afrique du Sud]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien des Sciences médicales [Inde]) ; Giovanni Battista Migliori (Pneumologie, Istituti Clinici Scientifii Maygeri [Italie]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, Université de Californie, Los Angeles [États-Unis]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ;Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) pour les mises à jour (2 juin 2022 et 9 décembre 2022) des recommandations concernant le baricitinib. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Andre Ricardo Araujo Da Silva (Departamento de Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense [Brésil]) ; Diptesh Aryal (hôpital Mediciti [Népal]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien des Sciences médicales [Inde]) ; Giovanni Battista Migliori (Pneumologie, Istituti Clinici Scientifii Maygeri [Italie]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, Université de Californie, Los Angeles [États-Unis]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant la fluvoxamine. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Andre Ricardo Araujo Da Silva (Departamento de Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense [Brésil]) ; Diptesh Aryal (hôpital Mediciti [Népal]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; David Hui (Centre Stanley Ho sur les maladies infectieuses émergentes, Université chinoise de Hong Kong, Région administrative spéciale de Hong Kong [Chine]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Seema Kanda (patiente, membre du groupe, Ontario [Canada]) ; Yae-Jean Kim (Faculté de médecine de l’Université Sungkyunkwan, Centre médical Samsung, Séoul [République de Corée]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume-Uni]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien des Sciences médicales [Inde]) ; Hela Manai (Service de médecine d’urgence, Tunis [Tunisie]) ; Marc Mendelson (Division Infectious Diseases & HIV Medicine ; Groote Schuur Hospital, Université du Cap [Afrique du Sud]) ; Giovanni Battista Migliori (Pneumologie, Istituti Clinici Scientifii Maygeri [Italie]) ; Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi [Émirats arabes unis]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, Université de Californie, Los Angeles [États-Unis]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). 136 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant la colchicine. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Andre Ricardo Araujo Da Silva (Departamento de Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense [Brésil]) ; Diptesh Aryal (hôpital Mediciti [Népal]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; David Hui (Centre Stanley Ho sur les maladies infectieuses émergentes, Université chinoise de Hong Kong, Région administrative spéciale de Hong Kong [Chine]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Seema Kanda (patiente, membre du groupe, Ontario [Canada]) ; Yae-Jean Kim (Faculté de médecine de l’Université Sungkyunkwan, Centre médical Samsung, Séoul [République de Corée]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume-Uni]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien des Sciences médicales [Inde]) ; Hela Manai (Service de médecine d’urgence, Tunis [Tunisie]) ; Marc Mendelson (Division Infectious Diseases & HIV Medicine ; Groote Schuur Hospital, Université du Cap [Afrique du Sud]) ; Giovanni Battista Migliori (Pneumologie, Istituti Clinici Scientifii Maygeri [Italie]) ; Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi [Émirats arabes unis]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, Université de Californie, Los Angeles [États-Unis]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) pour la mise à jour de la recommandation concernant le remdésivir. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Carolyn S. Calfee (Université de Californie, San Francisco [États-Unis]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Frederique Jacquerioz Bausch (Département de soins primaires, Hôpital universitaire de Genève [Suisse]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume- Uni]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien des Sciences médicales [Inde]) ; Hela Manai (Service de médecine d’urgence, Tunis [Tunisie]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant le nirmatrelvir-ritonavir. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Carolyn S. Calfee (Université de Californie, San Francisco [États-Unis]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Stephen Freedman (Department of Pediatrics, Cumming School of Medicine, University of Calgary [Canada]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume-Uni]) ; Arthur Kwizera (Université des sciences de la santé Makerere, unité de soins intensifs [USI] de l’hôpital de recours national de Mulago [Ouganda]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Thiago Lisboa (Hôpital Coraçao, São Paulo [Brésil]) ; Rakesh Lodha (Department of Paediatrics, Institut panindien 137 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) des Sciences médicales [Inde]) ; Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi [Émirats arabes unis]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant le molnupiravir. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Ann De Sutter (Faculté de médecine et de sciences de la santé de Gand [Belgique]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Patrick Gee (patient, membre du groupe, Virginie [États-Unis]) ; Matthias Gotte (Université d’Alberta [Canada]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Frederique Jacquerioz Bausch (Département de soins primaires, Hôpital universitaire de Genève [Suisse]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Fyezah Jehan (Aga Khan University [Pakistan]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Yae-Jean Kim (Faculté de médecine de l’Université Sungkyunkwan, Centre médical Samsung, Séoul [République de Corée]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume- Uni]) ; Arthur Kwizera (Université des sciences de la santé Makerere, USI de l’hôpital de recours national de Mulago [Ouganda]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Thiago Lisboa (Hôpital Coraçao, São Paulo [Brésil]) ; Imelda Mahaka (Pangaea Zimbabwe AIDS Trust, Harare [Zimbabwe]) ; Hela Manai (Service de médecine d’urgence, Tunis [Tunisie]) ; Emmanuel Nsutebu (Sheikh Shakhbout Medical City, Abu Dhabi [Émirats arabes unis]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Ronald Swanstrom (Department of Biochemistry & Biophysics of the University of North Carolina [États-Unis) ; Tim Uyeki (Influenza Division, United States Centers for Disease Control and Prevention [États-Unis]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Ananda Wijewickrama (Ministère de la santé [Sri Lanka]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant les inhibiteurs de Janus kinases (JAK). Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Carolyn S. Calfee (Université de Californie, San Francisco [États- Unis]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Ann De Sutter (Faculté de médecine et de sciences de la santé de Gand [Belgique]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Yae-Jean Kim (Faculté de médecine de l’Université Sungkyunkwan, Centre médical Samsung, Séoul [République de Corée]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume-Uni]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Ananda Wijewickrama (Ministère de la santé [Sri Lanka]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur la recommandation concernant le sotrovimab. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Fabian Alberto Jaimes Barragan (Université Antioquia de Medellín [Colombie]) ; Duncan Chanda (Institute for Medical Research and Training [Zambie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Ann De Sutter (Faculté de médecine et de sciences de la santé de Gand [Belgique]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; Beverley Hunt (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Fyezah Jehan (Aga Khan University [Pakistan]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Yae-Jean Kim (Faculté de médecine de l’Université Sungkyunkwan, Centre médical Samsung, Séoul [République de Corée]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Sanjeev Krishna (St George’s University of London, Londres [Royaume-Uni]) ; Yee Sin Leo (National Centre for Infectious Diseases [Singapour]) ; Thiago Lisboa (Hôpital Coraçao, São Paulo [Brésil]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central 138 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Manu Shankar-Hari (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Ronald Swanstrom (University of North Carolina [États-Unis) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]). Groupe d’élaboration des lignes directrices (GDG) sur le plasma de convalescent. Pour obtenir la liste des membres du GDG ayant participé aux précédentes recommandations, consulter cette page. Wagdy Amin (Ministère de la santé et de la population [Égypte]) ; Erlina Burhan (Département de pneumologie et de médecine respiratoire de la Division des infections, Faculté de médecine, Université d’Indonésie [Indonésie]) ; Carolyn S. Calfee (Université de Californie, San Francisco [États-Unis]) ; Maurizio Cecconi (Hôpital et centre de recherche Humanitas, Milan [Italie]) ; Vu Quoc Dat (Département des maladies infectieuses, Université de médecine, Hanoï [Viet Nam]) ; Heike Geduld (Département de médecine d’urgence, Université de Stellenbosch [Afrique du Sud]) ; Patrick Gee (patient, membre du groupe [États-Unis]) ; Nerina Harley (Royal Melbourne Hospital et Epworth Healthcare, Melbourne [Australie]) ; Madiha Hashmi (Ziauddin University, Karachi [Pakistan]) ; Sushil Kumar Kabra (Institut panindien des Sciences médicales, New Delhi [Inde]) ; Seema Kanda (patiente, membre du groupe, Ontario [Canada]) ; Leticia Kawano-Dourado (Institut de recherche, Hospital do Coração, São Paulo [Brésil]) ; Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, Université de British Columbia, Vancouver [Canada]) ; Greta Mino (Hôpital Alcivar, Guayaquil [Équateur]) ; Natalia Pshenichnaya (Institut central de recherche en épidémiologie de Rospotrebnadzor, Moscou [Fédération de Russie]) ; Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, Université de Californie, Los Angeles [États-Unis]) ; Saniya Sabzwari (Aga Khan University, Karachi [Pakistan]) ; Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi [Inde]) ; Yinzhong Shen (Centre clinique de santé publique de Shanghai, Université Fudan, Shanghai [Chine]) ; Shalini Sri Ranganathan (University of Colombo [Sri Lanka]) ; Miriam Stegemann (Charité – Universitätsmedizin Berlin [Allemagne]) ; Sridhar Venkatapuram (King’s College, Londres [Royaume-Uni]) ; Ananda Wijewickrama (Ministère de la santé [Sri Lanka]). Présidents des méthodes Gordon Guyatt (casirivimab-imdévimab, inhibiteurs de JAK, nirmatrelvir-ritonavir) ; Bram Rochwerg (antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 [IL-6], ivermectine, remdésivir et lopinavir-ritonavir, plasma de convalescent, molnupiravir, mises à jour sur le remdésivir) ; Reed Siemieniuk (hydroxychloroquine) ; François Lamontagne (corticostéroïdes, sotrovimab, mises à jour sur le sotrovimab, colchicine, fluvoxamine, mise à jour sur le casirivimab-imdévimab, mises à jour sur le baricitinib, prophylaxie par l’hydroxychloroquine). Présidents de la section clinique Michael Jacobs (casirivimab-imdévimab, antagonistes des récepteurs de l’IL-6, ivermectine, remdésivir, hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir, inhibiteurs de JAK, mises à jour sur le remdésivir) ; Yee-Sin Leo (corticostéroïdes) ; Leticia Kawano-Dourado (plasma de convalescent, sotrovimab, molnupiravir) ; Miriam Stegemann (fluvoxamine, colchicine, mises à jour sur le baricitinib, mises à jour sur le sotrovimab, mise à jour sur le nirmatrelvir-ritonavir, mise à jour sur le casirivimab-imdévimab) ; Heike Geduld (mise à jour sur le remdésivir). Conseillers techniques en méthodes Arnav Agarwal (Université de Toronto [Canada]) ; Thomas Agoritsas (Hôpitaux universitaires de Genève [Suisse]) ; Romina Brignardello-Petersen (Université McMaster [Canada]) ; Gordon H. Guyatt (Université McMaster [Canada]) ; George Tomlinson (Département de médecine, Réseau universitaire de santé, Toronto [Canada]) ; Per Olav Vandvik (fondation MAGIC, Université d’Oslo [Norvège]) ; Linan Zeng (deuxième hôpital universitaire de Chine occidentale, Université du Sichuan, Chengdu [Chine] ; Université McMaster [Canada]). Comité de collaboration chargé de l’appui à l’élaboration des orientations, qui assure entre l’OMS et la fondation MAGIC la coordination nécessaire à l’élaboration rapide des orientations de l’Organisation et leur diffusion sur les différentes plateformes de publication : Thomas Agoritsas (fondation MAGIC, Hôpitaux universitaires, Genève) ; Janet Diaz (Organisation mondiale de la Santé) ; Helen Macdonald (British Medical Journal) ; Gordon Guyatt (Université McMaster [Canada]) ; Per Olav Vandvik (fondation MAGIC, Université d’Oslo) ; Julie Viry (Organisation mondiale de la Santé). Conseillers temporaires : Nous remercions tout particulièrement le professeur Andrew Owen (Department of Molecular and Clinical Pharmacology, University of Liverpool [Royaume-Uni]) pour sa contribution à l’analyse pharmacocinétique de l’ivermectine, des antagonistes des récepteurs de l’IL-6, du casirivimab-imdévimab, du plasma de convalescent et des anticorps monoclonaux, des inhibiteurs de JAK, du sotrovimab, du molnupiravir, du nirmatrelvir-ritonavir, du remdésivir (mises à jour), de la fluvoxamine, de la colchicine, du baricitinib (mises à jour) et du sotrovimab (mises à jour). Nous remercions tout particulièrement le professeur Craig Thompson (Université d’Oxford [Royaume-Uni]) pour sa contribution aux tests de diagnostic pertinents pour les orientations relatives au casirivimab-imdévimab. 139 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Examinateurs externes Nous tenons à remercier tout spécialement les examinateurs externes de leur contribution sur le plasma de convalescent, le casirivimab-imdévimab, les antagonistes des récepteurs de l’IL-6, l’ivermectine, le sotrovimab et la mise à jour sur le sotrovimab, le molnupiravir, le nirmatrelvir-ritonavir, le remdésivir et la mise à jour sur le remdésivir, la fluvoxamine, la colchicine et la mise à jour sur le baricitinib : Aula Abbara (Centre opérationnel d’Amsterdam, Médecins Sans Frontières) ; Yaseen Arabi (Université des sciences de la santé du Roi Saud Bin Abdulaziz [Arabie saoudite]) ; Kerry Dierberg (Médecins Sans Frontières) ; Marcio da Fonseca (Access Campaign, Médecins Sans Frontières) ; Richard Kojan (The Alliance for International Medical Action) ; Carolina Nanclares (Médecins Sans Frontières) ; Saschveen Singh (Médecins Sans Frontières) ; Armand Sprecher (Médecins Sans Frontières). Nous remercions tout particulièrement Paula Dakin (Regeneron Pharmaceuticals Inc), qui a été invitée à formuler des observations sur le casirivimab-imdévimab (sixième version) afin d’identifier toute erreur factuelle et de commenter la clarté du langage, les problèmes contextuels et les implications en termes de mise en œuvre. Ses commentaires ont été examinés en tenant compte des intérêts du laboratoire Regeneron Pharmaceuticals Inc. Nous remercions tout particulièrement Lisa Burry (Department of Pharmacy, Mont Sinai Hospital, Toronto [Canada]) pour ses contributions aux fiches d’information pratique en tant que pharmacienne clinique (sotrovimab, molnupiravir, nirmatrelvir-ritonavir, actualisation des informations sur le remdésivir, baricitinib). Nous remercions tout particulièrement Christine Tsang (Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust [Royaume-Uni]) pour ses contributions aux fiches d’information pratique en tant que pharmacienne clinique (molnupiravir, nirmatrelvir- ritonavir, actualisation des informations sur le remdésivir, baricitinib). Observateur Sade Ogunsala (Organisation mondiale de la Santé) pour les recommandations sur la colchicine et la fluvoxamine. Infographie Remerciements particuliers à la revue BMJ pour avoir fourni l’infographie accompagnant ces orientations. Soutien financier Tous nos remerciements à la Bill and Melinda Gates Foundation, à l’administration norvégienne de santé publique et à la République fédérale d’Allemagne. Nous remercions tout particulièrement la MAGIC Evidence Ecosystem Foundation pour son appui méthodologique pro bono. Équipes chargées de la méta-analyse Nous remercions tout particulièrement l’équipe ayant réalisé la méta-analyse en réseau évolutive de l’Université McMaster : Arnav Agarwal (Université de Toronto [Canada]) ; Thomas Agoritsas (fondation MAGIC, Hôpitaux universitaires, Genève) ; Jessica J. Bartoszko (Université McMaster [Canada]) ; Romina Brignardello-Petersen (Université McMaster [Canada]) ; Derek K. Chu (Université McMaster [Canada]) ; Rachel Couban (Université McMaster [Canada]) ; Andrea Darzi (Université McMaster [Canada]) ; Tahira Devji (Université McMaster [Canada]) ; Bo Fang (Université médicale de Chongqing [Chine]) ; Carmen Fang (William Osler Health Network [Canada]) ; Signe Agnes Flottorp (Université d’Oslo [Norvège]) ; Farid Foroutan (Université McMaster [Canada]) ; Long Ge (Université de Lanzhou [Chine]) ; Gordon H. Guyatt (Université McMaster [Canada]) ; Mi Ah Han (Université de Chosun [République de Corée]) ; Diane Heels-Ansdell (Université McMaster [Canada]) ; Kimia Honarmand (Université Western [Canada]) ; Liangying Hou (Université de Lanzhou [Chine]) ; Xiaorong Hou (Université médicale de Chongqing [Chine]) ; Quazi Ibrahim (Université McMaster [Canada]) ; Ariel Izcovich (Servicio de Clinica Médica del Hospital Alemán [Argentine]) ; Elena Kum (Université McMaster [Canada]) ; François Lamontagne (Université de Sherbrooke [Canada]) ; Qin Liu (Université médicale de Chongqing [Chine]) ; Mark Loeb (Université McMaster [Canada]) ; Maura Marcucci (Université McMaster [Canada]) ; Shelley L. McLeod (Sinai Health [Canada]) ; Sharhzad Motaghi (Université McMaster [Canada]) ; Srinivas Murthy (Université de British Columbia [Canada]) ; Reem A. Mustafa (Université McMaster [Canada]) ; John D. Neary (Université McMaster [Canada]) ; Hector Pardo-Hernandez (Institut de recherche biomédicale Sant Pau [Espagne]) ; Anila Qasim (Université McMaster [Canada]) ; Gabriel Rada (Fondation Epistemonikos [Chili]) ; Irbaz Bin Riaz (Mayo Clinic Rochester [États-Unis d’Amérique]) ; Bram Rochwerg (Université McMaster [Canada]) ; Behnam Sadeghirad (Université McMaster [Canada]) ; Nigar Sekercioglu (Université McMaster [Canada]) ; Lulu Sheng (Université médicale de Chongqing [Chine]) ; Reed AC Siemieniuk (Université McMaster [Canada]) ; Ashwini Sreekanta (Université McMaster [Canada]) ; Charlotte Switzer (Université McMaster [Canada]) ; Britta Tendal (Université Monash [Australie]) ; Lehana Thabane (Université McMaster [Canada]) ; George Tomlinson (Université de Toronto [Canada]) ; Tari Turner (Université Monash [Australie]) ; Per Olav Vandvik (fondation MAGIC ; Université d’Oslo [Norvège]) ; Robin WM Vernooij (Centre médical universitaire d’Utrecht [Pays-Bas]) ; Andrés Viteri-García (Fondation Epistemonikos [Chili]) ; Ying Wang (Université McMaster [Canada]) ; Liang Yao (Université McMaster [Canada]) ; Zhikang Ye (Université McMaster [Canada]) ; Dena Zeraatkar (Université McMaster [Canada]) [1][2][3]. 140 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Nous remercions tout particulièrement le groupe de travail REACT (Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies) de l’OMS pour leur publication : Association of administration of interleukin-6 antagonists with mortality and other outcomes among hospitalized patients with COVID-19: a prospective meta-analysis [127]. Manu Shankar-Hari ; Claire L. Vale ; Peter J. Godolphin ; David Fisher ; Julian PT Higgins ; Francesca Spiga ; Jelena Savović ; Jayne Tierney ; Nor Arisah Misnan ; Gabriel Baron ; Julie S. Benbenishty ; Lindsay R. Berry ; Niklas Broman ; Alexandre Biasi Cavalcanti ; Roos Colman ; Stefanie L. De Buyser ; Lennie PG Derde ; Pere Domingo ; Sharifah Faridah Syed Omar ; Ana Fernandez-Cruz ; Thijs Feuth ; Felipe Garcia ; Rosario Garcia-Vicuna ; Isidoro Gonzalez-Alvaro ; Anthony C. Gordon ; Richard Haynes ; Olivier Hermine ; Peter W. Horby ; Nora K. Horick ; Kuldeep Kumar ; Bart N. Lambrecht ; Martin J. Landray ; Lorna Leal ; David J. Lederer ; Elizabeth Lorenzi ; Xavier Mariette ; Nicolas Merchante ; Nor Arisah Misnan ; Shalini V. Mohan ; Michael C. Nivens ; Jarmo Oksi ; Jose A. Perez-Molina ; Reuven Pizov ; Raphael Porcher ; Simone Postma ; Reena Rajasuriar ; Athimalaipet V. Ramanan ; Pankti D. Reid ; Abraham Rutgers ; Aranzazu Sancho-Lopez ; Todd B. Seto ; Sumathi Sivapalasingam ; Arvinder Singh Soin ; Natalie Staplin ; John H. Stone ; Garth W. Strohbehn ; Jonas Sunden-Cullberg ; Julian Torre-Cisneros ; Larry W. Tsai ; Hubert van Hoogstraten ; Tom van Meerten ; Viviane Cordeiro Veiga ; Peter Westerwheel ; Srinivas Murthy ; Janet V. Diaz ; John C. Marshall ; Jonathan A. C. Sterne. Nous souhaitons remercier Hetero, Dr Reddy’s Laboratories et MSD (connu sous le nom de Merck aux États-Unis et au Canada) et Ridgeback Biotherapeutics de nous avoir communiqué les données en prépublication, qui ont été utilisées pour réaliser la méta-analyse sur laquelle repose la neuvième version des orientations évolutives de l’OMS. 141 / 147 Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives – Organisation mondiale de la Santé (OMS) Références bibliographiques 1. 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Traitements contre la COVID-19 : orientations évolutives,13 janvier 2023
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