Recours aux médicaments pour la lutte antipaludique en Afrique tropicale

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 57 (5): 691-696 (1979) Recours aux medicaments pour la lutte antipaludique en Afrique tropicale * R. KOUZNETSOV' A l'heure actuelle, dans les pays d'Afrique tropicale, la chimiothe'rapie est la principale - et souvent la seule - me'thode de lutte antipaludique praticable du point de vue ope'rationnel, administratif et financier. Cela est particulierement le cas dans les zones rurales. Le pre'sent article passe en revue l'expe'rience en matiere de chimiothe'rapie que l'on a acquise en Afrique depuis la fin des anne'es 1940 avec la mepacrine, le proguanil, la pyrimeithamine, la chloroquine, I'amodiaquine, ainsi qu'avec les sulfones et les sulfamides en combinaison avec les inhibiteurs de la dihydrofolate riductase. La chloroquine s'est ave're'e leplus efficace des composes et est donc le medicament de choix tant que les parasites du paludisme y demeurent sensibles. Des rapports ayant signale la pre'sence en Afrique orientale de souches de Plasmodium falciparum resistantes aux amino-4 quinoliines, il est indispensable de mettre au point des politiques nationales et re'gionales d'emploi rationnel des antipaludiques. Dans la plupart des pays africains, les activites se limitent encore a l'administra- tion aux malades de medicaments antipaludiques par l'interme'diaire d'un re'seau restreint d'institutions sanitaires. Dans certains, pourtant, on a tente' d'e'tendre la couverture de l'action chimiothe'rapique en mobilisant des collaborateurs be'ne'voles ou en administrant un traitement chimiosuppressif a des groupes vulnerables de la population (nourrissons, jeunes enfants, e'coliers, femmes enceintes et meres de nourrissons), mais l'efficacite' de ces me'thodes depend e'videmment du degre' de l'engagement des collaborateurs be'ne'voles, des agents de soins de santiprimaires et des collectivites elles-memes. Depuis vingt ans, des contraintes techniques et financieres ont entraine une reduction considerable de l'emploi des insecticides a effet remanent dans la lutte antipaludique en Afrique tropicale. De ce fait, l'utilisation de medicaments pour la chimioprophylaxie et le traitement a revetu une importance particuliere. Toutefois, les limitations des medicaments existants, leur action selective et la diversite des conditions epidemiologiques et socio-economiqltes dans lesquelles ils sont administres font qu'il est impossible d'adopter une strategie universelle touchant leur administration. Chaque programme de chimiotherapie envisage doit donc etre mis au point en fonction des conditions specifiques qui prevalent et etre strictement adapte a des objectifs sanitaires realistes, pouvant etre atteints et consolides, et aux ressources existantes. Depuis l'epoque oiu la quinine a pour la premiere fois ete utilisee en Afrique, on a accumule une experience considerable en ce qui concerne l'emploi de medicaments antipaludiques pour proteger et traiter les populations africaines semi-immunes. Cet article vise a faire le point de cette experience, a identifier les problemes existants et 'a esquisser des solutions possibles. * La version originale en anglais de cet article a paru dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santi, 57 (4): 535- 539 (1979). 1 Mdecin, Programme d'Action antipaludique, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. 3843 -691 - R. KOUZNETSOV CHIMIOTHItRAPIE ET CHIMIOPROPHYLAXIE La quinine a semble-t-il ete introduite en Afrique tropicale au XVIIC siecle par les Portugais, lorsque le Cardinal di Lugo a donne instruction aux Jesuites d'utiliser l'ecorce de quinquina dans les hopitaux de leurs missions. Ce n'est en revanche que vers la fin du XiXe siecle que des medecins allemands, britanniques et francais, membres d'expeditions evangelisatrices, exploratoires et militaires en Afrique, ont finalement reconnu les proprietes antipaludiques de la quinine. Bien que l'efficacite du traitement au moyen d'une dose unique de ce medicament ait ete demontree des 1900 chez des Africains semi- immuns par Stephens et Christophers, il n'y a eu que des tentatives limitees de le rendre accessible a la population. Les idees de S. P. James, 'a savoir qu'il ne fallait pas traiter les premieres attaques de paludisme chez les enfants africains, afin de favoriser l'acquisition de l'immunite, et que les adultes immuns n'avaient que rarement besoin d'un traitement, ont exerce une influence tres negative sur les progres de la chimiotherapie, et l'insucces des tentatives d'enrayer les epidemies de paludisme en procedant a des distributions de masse de quinine et de pamaquine a egalement eu un effet decourageant. C'est dans les annees 1940 que l'on a introduit dans la region de nouveaux antipaludiques de synthese tels que le proguanil, la pyrimethamine et la chloroquine. Des enquetes sur les activites antipaludiques menees au debut de 1950 en Afrique tropicale, et qui ont porte notamment sur la chimiotherapie du paludisme, ont toutefois revele que les medecins et les administrateurs de la sante publique n'etaient souvent pas pleinement au fait des proprietes de ces medicaments. Plusieurs chercheurs ont effectue dans les annees 1950 des etudes sur la valeur therapeutique comparee de doses uniques de mepacrine, de proguanil, de pyrimetha- mine, de chloroquine et d'amodiaquine chez des Africains semi-immuns; l'efficacite du traitement dans les cas d'infections paludeennes legeres et moderees a ete pleinement reconnue et l'on a recommande de traiter les malades "a l'aide de doses uniques dans les dispensaires de consultations externes. Tous ces medicaments deparasitaient le sang peripherique en deux a trois jours chez la plupart des sujets, mais les resultats obtenus avec les amino-4 quinoleines apparaissaient comme les meilleurs et les plus reguliers. Des populations villageoises entieres furent protegees avec succes et une epidemie de paludisme put etre evitee par le recours "a la chimioprophylaxie dans un domaine agricole des hautes terres du Kenya. Le premier programme de lutte antipaludique concu "a l'echelle nationale pour proteger la totalite des enfants d'un pays au moyen de la chimioprophylaxie debuta en 1949 a Madagascar, et en 1955 les centres de distribution traitaient 760 000 enfants au total. Le proguanil, la pyrimethamine et les amino-4 quinoleines ont ete utilises dans ces projets a la place de la quinine et de la mepacrine, encore que la quinine ait continue a rivaliser avec succes avec la chloroquine dans le traitement des cas cliniques graves. C'est en 1954 que l'on signala pour la premiere fois une resistance de Plasmodiumfalciparum a la pyrimethamine et au proguanil en Afrique orientale, oiu les campagnes d'administra- tion de masse recouraient a ces medicaments. Etant donne que les pulverisations d'insecticides a l'interieur des habitations n'ont reussi a interrompre la transmission presque nulle part en Afrique tropicale, on a pense qu'en adjoignant la chimiotherapie de masse aux operations de pulverisation on parviendrait peut-etre a eradiquer la maladie, et on a donc procedea l' administration massive de medicaments, a titre de mesure supplementaire, dans un certain nombre de 692 MEDICAMENTS POUR LA LUITE ANTIPALUDIQUE 693 projets pilotes d'eradication du paludisme signales a la fin des annees 1950. Si la transmission du paludisme n'a en fait ete interrompue nulle part (a l'exception possible de l'Ouganda), l'effet de ces mesures sur le niveau de l'endemicite paludeenne et sur la sante de la population n'en a pas moins ete considerable, en particulier chez les jeunes.a Vers le milieu des annees 1960, une resistance au proguanil et a la pyrimethamine avait ete signalee dans de nombreux pays d'Afrique tropicale, et par consequent on a remplace ces medicaments par la chloroquine dans toutes les campagnes d'administration de masse. La grande efficacite en Afrique tropicale du traitement par une dose unique de chloroquine a ete confirmee en 1961 au Tanganyika par D. F. Clyde, qui demontra que meme de tres faibles doses de chloroquine (de l'ordre de 1/4 a 1/8 de la dose de 10 mg par kg de poids corporel) pouvaient etre aussi efficaces que de fortes doses pour supprimer les parasitemies, la fievre et les sympt6mes attribues au paludisme. Le meme chercheur, ainsi que plus tard Kusnecov et al.b et Storey et al.,c ont demontre que chez des Africains semi-immuns non exposes a la reinfection le traitement au moyen de doses uniques de chloroquine pouvait aboutir a un taux de guerison radicale superieur a 90%. Le choix limite de medicaments efficaces et la menace de l'apparition d'une resistance de P. falciparum aux amino-4 quinoleines ont encourage les etudes sur l'emploi des sulfones et des sulfamides pour le traitement du paludisme. De bons resultats ont ete obtenus par l'administration de doses uniques de ces medicaments, notamment en combinaison avec des inhibiteurs de la dihydrofolate reductase (DHFR),c d, e mais aussi longtemps que les parasites du paludisme demeurent sensibles aux amino-4 quinoleines, les sulfones et les sulfamides, pris isolement ou en combinaison, n'ont pas suffisamment d'avantages indiscutables sur la chloroquine ou meme la mepacrine pour justifier leur adoption dans la pratique. Les recherches sur la sensibilite de P. falciparum aux amino-4 quinoleines, menees essentiellement a l'aide de l'epreuve pratique type in vivo de 1'OMS, n'ont pas reussi a mettre en evidence la presence de souches resistantes 'a la chloroquine, et il faut donc proc'der a la surveillance continue de la sensibilite au moyen d'une tehnique in vitro, en particulier dans les regions oiu ces medicaments sont utilises sur une large echelle et oiu il est possible que des souches resistantes de P. falciparum soient importees de foyers connus. Les etudes in vivo effectuees dans des populations semi-immunes ne peuvent mesurer que la reponse de la maladie au traitement et non la reponse des parasites. Des rapports recents faisant etat d'une resistance du paludisme a falciparum a une dose standard de chloroquine chez des voyageurs non immuns au Kenya et en Republique- Unie de Tanzanief requierent des investigations et une action urgentes. a KouzNETSov, R. L. Malaria control by application of indoor spraying of residual insecticides in tropical Africa and its impact on community health. Tropical doctor, 7: 81 (1977). b KusNEcov, R. ET AL. Effect of four different types of single-dose treatment with chloroquine and pyrimethamine on Plasmodium falciparum infections in a semi-immune population in northern Nigeria. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santeg, 46: 117 (1972). 'STOREY, J. ET AL. Sulfalene with pyrimethamine and chloroquine with pyrimethamine in single-dose treatment of Plasmodium falciparum infections (avec resume en frangais). Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 49: 275 (1973). d LAING, A. B. G. ET AL. A study among African school children of the repository antimalarial properties of cycloguanil pamoate, 4, 4'-diacetyl-diaminodiphenylsulfone and a combination of the two drugs. American journal of tropical medicine and hygiene, 15: 838 (1966). ' MICHEL, R. Etude comparee de l'association sulfalene-pyrimethamine et du sulfalene seul en chimioprophylaxie palustre de masse. Medecine tropicale, 28: 488 (1968). f Chloroquine-resistant malaria acquired in Kenya and Tanzania-Denmark, Georgia, New York. Morbidity and mortality weekly report, 27: 463-464 (1978). 694 R. KOUZNETSOV APPROCHES DE L'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS Etant donne que 20% au plus des Africains ont acces 'a des services medicaux, diverses approches de l'administration des medicaments aux groupes les plus vulnerables de la population ont ete tentees. Au cours de l'essai effectue a Madagascar dont il a ete question ci-dessus, l'administration hebdomadaire de chloroquine a pres de 40% des enfants d'age prescolaire a entraine une reduction considerable des indices spleniques et plasmodiques. Un programme national ayant les memes objectifs a ete lance dans les annees 1960 au Senegal. Dans ce pays, les instituteurs ont distribue les medicaments et le programme a beneficie de l'appui financier du reseau de cooperatives agricoles. En Republique-Unie du Cameroun egalement, ce sont les instituteurs qui ont administre les medicaments aux ecoliers, tandis qu'en Zambie des assistants medicaux ont ete specialement affectes a cette tache. Dans les deux pays, les indices plasmodiques et les numerations parasitaires etaient 'a la fin de l'annee scolaire inferieurs chez les enfants qui avaient recu de la chloroquine a ce qu'ils etaient chez ceux qui n'en avaient pas recu. Au Nigeria septentrional, l'auteur a procede a un essai de recours aux chefs locaux pour la distribution de chloroquine aux cas febriles; le medicament a ete fourni aux chefs de villages par les centres de sante primaires, qui etaient egalement responsables du controle d'ensemble de ces activites. I1 a ete mis fin 'a cette action au bout de trois ans, a I'epuisement des stocks de chloroquine. Des campagnes a l'echelle nationale, ayant pour but le traitement chimioprophylac- tique regulier des nourrissons, des jeunes enfants et des femmes enceintes ainsi que le traitement curatif des cas febriles par les agents de soins de sante primaires et les responsables politiques des collectivites, ont ete entreprises en Republique,Unie de Tanzanie et au Mozambique. En Tanzanie, la campagne couvre maintenant plus de la moitie de la population. Dans nombre d'autres pays on a procede a des tentatives d'attirer les femmes enceintes et les meres de nourrissons dans les centres de sante pour leur permettre d'y recevoir les soins necessaires, comprenant notamment l'administration de medicaments antipaludiques. Le traitement chimiosuppressif du paludisme au moyen de sel traite a la chloroquine a ete tente dans des regions rurales ecartees de la Republique-Unie de Tanzanieg ainsi que dans une entreprise industrielle de l'Ouganda ;h la cooperation de la population a ete bonne et le succes obtenu raisonnable. Ces essais indiquent que dans des circonstances speciales la methode recourant au sel medicamente peut trouver sa place dans les activites antipaludiques en Afrique tropicale. Le cou't annuel des actions chimiotherapiques precitees qui ont ete menees par des organismes gouvernementaux variait de 0,20 'a 0,80 US dollar par personne protegee (en fonction du mode et de la frequence de la distribution du medicament), tandis que celui des essais d'administration de sel traite 'a la chloroquine atteignait 1,50 US dollar par personne.i Aujourd'hui, ces coiuts seraient sans doute de 10 a 20% superieurs par suite de l'augmentation du prix des medicaments, et ils varieront d'un pays a l'autre en raison des differentes modalites d'achat de ces derniers. g CLYDE, D. F. Suppression of malaria in Tanzania using medicated salt. Document OMS non publie WHO/MAL/579 (1966) (en anglais seulement). I HALL, S. A. & WILKs, N. E. A trial of chloroquine medicated salt for malaria suppression in Uganda. Document OMS non publie WHO/MAL/571 (1966) (en anglais seulement). i OMS, Serie de Rapports techniques, N' 537, 1974 (Lute contre lepaludisme dans les pays ou4 unprogramme d'eradication limite dans le temps n'est pas rdalisable actuelkment: Rapport d'une conference interregionale de l'OMS). MEDICAMENTS POUR LA LU1TE ANTIPALUDIQUE Comme en Afrique les fonds disponibles pour les services de sante sont extr8mement limites, il faudrait deployer des efforts bien plus grands pour reduire le couit de l'administration des medicaments, notamment en mobilisant des collaborateurs bene- voles (chefs de communautes, enseignants, aides medicaux, etc.) pour distribuer les antipaludiques et en favorisant la participation de la collectivite a leur achat. Un certain controle gouvernemental de l'achat et de la distribution des medicaments est indispensable, d'abord pour pouvoir en controler le prix et ensuite pour reglementer les divers produits utilises. Ainsi, en depit d'une resistance tres repandue des plasmo- diums au proguanil et a la pyrimethamine dans la plupart des pays d'Afrique tropicale, ces medicaments y sont toujours importes, vendus et largement utilises par les praticiens prives, les pharmacies et meme les dispensaires d'Etat pour traiter les paludeens, puisque la legislation en vigueur ne les classe pas parmi les medicaments nocifs. En meme temps, des combinaisons de sulfones et de sulfamides avec des inhibiteurs de la DHFR font leur apparition sur le marche de nombreux pays africains bien que la plus grande prudence s'impose quant a leur emploi generalise, en raison de la frequence elevee d'effets secondaires graves, du risque d'apparition rapide d'une resistance des plasmodiums et des effets possibles sur la pharmacosensibilite de certaines bacteries telles que Neisseria meningitidis et Mycobacterium leprae. CONCLUSIONS A l'heure actuelle, la chimiotherapie est la principale, sinon la seule, methode praticable de lutte antipaludique dans de nombreux pays d'Afrique tropicale, surtout dans les zones rurales. Malheureusement, dans presque tous les pays africains, les mesures chimiotherapiques sont toujours limitees a l'administration d'antipaludiques aux malades, par l'intermediaire d'un reseau restreint d'institutions sanitaires, dans le but de reduire la mortalite paludeenne et d'alleger les souffrances. Dans quelques pays seulement, on a tente d'etendre la couverture en recourant a divers autres membres de la collectivite, ou de mettre en ceuvre des activites destinees a reduire la morbidite et la mortalite dues au paludisme grace a l'administration d'un traitement suppressif a des groupes choisis de la population (jeunes enfants, femmes enceintes et meres de nourrissons, ecoliers, etc.). Aucun effort ne devrait etre epargne pour promouvoir ces activites au moyen d'une plus grande mobilisation des agents communautaires, de la mise en place de systemes de soins de sante primaires et d'un encouragement a la participation de la collectivite pour assurer aux malades la fourniture "a titre gracieux ou a un prix raisonnable des medicaments antipaludiques necessaires. Bien qu'une experience considerable en matiere de chimiotherapie du paludisme ait e accumulee depuis le debut du siecle en Afrique tropicale, cette experience est loin de trouver sa pleine application dans les operations antipaludiques actuelles. II y a toujours de grandes divergences d'opinion touchant les avantages a long terme de certaines mesures chimiotherapiques et l'on attend encore une reponse claire en ce qui concerne la relation entre l'administration systematique de medicaments et l'immunite a l'egard du paludisme. II faudrait que l'on se penche serieusement, dans les pays et au niveau regional, sur la question du choix et du dosage des medicaments appropries et que l'on pense 'elaborer des instructions simples et explicites pour leur administration a l'intention de toutes les categories de personnel engagees dans le traitement du paludisme. 695 696 R. KOUZNETSOV Les rapports recents qui laissent entrevoir I'apparition en Afrique de souches de P. falciparum resistantes a la chloroquine appellent imperativement la mise sur pied de programmes nationaux et regionaux destines a evaluer et a surveiller la reponse de ce parasite aux medicaments antipaludiques et la mise en muvre d'urgence de contre- mesures operationnelles efficaces. Pour eviter 1'emploi incontrole de medicaments antipaludiques (aussi bien anciens que nouveaux), des directives au sujet de l'utilisation rationnelle de ces medicaments devraient etre elaborees, de meme que devraient etre instituees des politiques pharma- ceutiques nationales concernant les sources d'approvisionnement, les modalites de distribution et les cofits. REMERCIEMENTS L'auteur tient a exprimer sa gratitude au DI T. Lepes et au DI J. H. Pull, du Programme d'Action antipaludique de l'Organisation mondiale de la Sante, Geneve, ainsi qu'au Professeur L. J. Bruce-Chwatt, pour leur examen critique du manuscrit de cet article.