BCG VACCINATION IN THE NEWBORN AND YOUNG INFANTS1 Introduction During the last few decades BCG vaccination has been applied on an ever increasing scale. The usual procedure has been to initiate the BCG vaccination programme with an extensive mass campaign to cover the eligible population in a short time, and then to switch to a programme integrated with the general health service to keep up with the birth rate and thus maintain and possibly increase the coverage obtained. The idea of keeping up with the birth rate is often applied literally by vaccinating the newborn. Advantages of this strategy are that all the children are vaccinated before they risk being infected and that protection is afforded against the serious forms of childhood tuberculosis, miliary tuberculosis and tuber culous meningitis, which are still often fatal even if chemotherapy is available. It should be noted that scientifically the mass vaccination pro grammes were based mainly on clinical observations of the protect ive efficacy of BCG vaccination in adolescents and young adults. Direct evidence o f the efficacy of BCG vaccination of the newborn and young infants is therefore extremely valuable. A few controlled trials, started in the 1930’s, are o f interest as they appear to show that BCG can confer considerable protection. These trials are therefore briefly reviewed. No further controlled trials have been carried out, and more recently evidence has been obtained only from some retrospective studies. Summary of Selected Controlled Trials in the Newborn A controlled trial in Saskatchewan Indians in which infants were vaccinated intradermally (21 orally) within ten days of birth was undertaken in 1933. The intake lasted through 1945. Allocation to the vaccinated and the control groups was by paired families with annual rotation. This was considered to have given balanced groups of 306 vaccinated children and 303 controls: the general mortality in the first year of life was 12.7% among those\accinated and 12.5% among the controls. During the 14 years of the study there were 53 deaths among those vaccinated and 63 among the controls; removing tuberculosis deaths, the figures were 51 and 54 respectively. Among the 306 vaccinated children there were six cases o f tuberculosis, two of whom died. Among the 303 controls there were 29 cases, nine of whom died. Thus the observed protec tion was over 80%. A study in the newborn o f BCG vaccination by a percutaneous multiple puncture method was started in 1937. It comprised 3 381 infants of whom about half were vaccinated during the first week after birth if the household members were found free from 1 The full report including references on which this abstract is based will be published in WHO Bulletin, Voi. 58, No. 1, 1980. French translation to be pub* li&hed in later issue Bulletin. Epidemiological notes contained in this num ber
LA VACCINATION PAR LE BCG DES NOUVEAU-NÉS ET DES ENFANTS1 EN BAS ÂGE Introduction Depuis quelques décennies le BCG est administré à une échelle de plus en plus grande. En général, les programmes de vaccination commencent par une vaste campagne de masse destinée à atteindre la population visée dans un bref délai, et on passe ensuite à un pro gramme intégré aux services sanitaires généraux, qui suit le taux de natalité et permet ainsi de maintenir et éventuellement d ’accroître la couverture obtenue. Le principe de l’adaptation au taux de natalité est souvent appliqué à la lettre par la vaccination des nouveau-nés. L’intérêt de cette méthode est qu’elle permet de vacciner tous les enfants avant qu’ils risquent d’être contaminés et qu’elle protège contre les formes graves de tuberculose infantile, de tuberculose miliaire et de méningite tuberculeuse, qui sont souvent encore mor telles, même traitées par la chimiothérapie. Il faut noter que, du point de vue scientifique, les programmes de vaccination de masse sont fondés principalement sur l ’observation clinique de l’efficacité de la protection par le BCG des adolescents et des jeunes adultes. Il serait donc très utile d ’avoir des preuves directes de l’efficacité de la vaccination chez le nouveau-né et l’enfant en bas âge. Quelques essais contrôlés ont été entrepris dans les années trente; ils présentent de l’intérêt dans la mesure où Us semblent démontrer que le BCG peut assurer une protection impor tante; on les évoquera donc brièvement. Il n ’y en a pas eu d ’autres depuis, et les données plus récentes proviennent uniquement de quelques études rétrospectives. Aperçu de quelques essais contrôlés chez le nouveau-né En 1933, un essai contrôlé fut entrepris chez les Indiens de la Saskatchewan, au cours duquel des enfants furent vaccinés par piqûre intra-dermique (21 par voie orale) dans les dix jours suivant la naissance. L’expérience dura jusqu’en 1945 inclus. L'affectation au groupe vacciné et au groupe-témoin était faite par paires de familles avec une rotation annuelle. On estima avoir obtenu ainsi des groupes équilibrés de 306 enfants vaccinés et de 303 témoins: le taux global de mortalité dans la première année de vie fut de 12,7 % chez les enfants vaccinés et de 12,5% dans le groupe-témoin. Pendant les 14 années que dura l’étude, il y eut 53 décès parmi les vaccinés et 63 parmi les témoins; si l’on déduit les décès dus à la tuberculose, les chiffres sont respectivement de 51 et 54. Parmi les 306 enfants vaccinés, il y eut six cas de tuberculose, dont deux mortels. Parmi les 303 témoins, il y eut 29 cas, dont neuf mortels. La protection observée a donc été supérieure à 80%. En 1937, une étude sur la vaccination par le BCG d ’enfants nou veau-nés, par la méthode des scarifications multiples, fut entreprise sur 3 381 nouveau-nés, dont on vaccina la moitié environ dans la semaine suivant la naissance, après avoir vérifié qu’aucun des 1Le texte intégrai y compris les références du rapport sur lequel est basé ce résumé sera publié dans le Bulleua de l’OMS, Volume 58, N* 1, 1980. L a traduc tion française sera publiée dans un prochain numéro du Bulletin. Informations épidémiologiques contenues dans ce numéro.
BCG Vaccination, Certification of Smallpox Eradication, International Health Regulations (1969), Japanese Encepha litis Surveillance, Poliomyelitis Surveillance, Surveillance of Viral Haemorrhagic Fever. List of Newly Infected Areas, p. 8.
Certification de l’éradication de la variole, règlement sanitaire international (1969), surveillance de la lièvre hémorragique virale, surveillance de la poliomyélite, surveillance de l’encé phalite japonaise, vaccination par le BCG. Liste des zones nouvellement infectées, p. 8.
W kly Epidem. Rec. - N a 1 - 4 Jan. 1980
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Helen: epuletn. hebd.: N* 1 - 4 janv. 1980
tuberculosis. In some instances in which a household member was found to be a suspect, but the X-ray picture cleared within three months, the child was also included. The statistical analysis demonstrated certain differences between the vaccinated and the control group, mainly an excess o f follow-up of the vaccinated subjects under two years of age and o f the control subjects over two years of age. It was considered that these differences should not have influenced the observed morbidity and mortality data, a viewpoint they substantiated by showing that the morbidity from measles, whooping cough, ano other childhood diseases was the same in both groups. As regards tuberculosis, however, the differ ence in morbidity was highly significant: there were 17 cases (in cluding one death) among the 1 716 vaccinated and 65 cases (in cluding six deaths) among the 1 665 controls, which amounts to a protective effect of 75%. Summary of Selected Retrospective Studies Retrospective studies are well known to be subject to observer bias, an important aspect of which is that investigators often set out to prove a certain concept and select their material accordingly. Retrospective studies, therefore, are best considered to attain validity only if they are confinned repeatedly. Mortality and morbidity statistics are frequently used to show the impact of a certain health measure, but such data must be interpreted with caution since a statistical association of the applica tion of a health measure with morbidity or mortality is not necessarily causal. With respect to tuberculosis, it is extremely difficult to distinguish between the effect o f BCG vaccination in reducing morbidity, and the impact o f chemotherapy introduced at the same time. This is certainly the case with BCG vaccination of the newborn, since the impact o f effective case-finding and treatment will also be most noticeable in this age group. Reports that merely show a decline in infant tuberculosis after the introduction of BCG vaccination are therefore hardly informative and have not been considered here. An interesting analysis of morbidity statistics was made studying the association between the decline of tuberculosis in various age groups and the age a t which vaccination was given for different countries. It was found that this association was quite pronounced and was considered as “some evidence” of the efficacy of BCG vaccination. In one of the countries included in the analysis BCG was given to the newborn, and the conclusion would appear to apply to BCG vaccination of this age group. In the Federal Republic of Germany, the decline of the mortality from tuberculosis meningitis and miliary tuberculosis in Hamburg, where BCG vaccination had been given to the newborn since 1953, was compared with that in Bavaria wheie there is no BCG vaccina tion programme. In Hamburg the decline was much faster, and during the period 1961-1970 there was only a single death whereas there were still 65 deaths in Bavaria. In May 1975, BCG vaccination was suspended in the Federal Republic of Germany because a newly introduced vaccine had given rise to untoward reactions. Whereas for 1973 and 1974 the official statistics showed for the 0-1 age group tuberculosis incidences of 35 and 33 respectively, 79 cases were observed between 1.9. 1975 and 1.9. 1976. In this case there are no apparent reasons to doubt the causality of the association, but the latest data were collected by questionnaire so that the comparability may be questioned. Among the children who resided in the city of Manchester and were born in the period 1951-1960, 25 478 were born in a hospital of a particular group. This hospital group offered BCG vaccination for the newborn, which was accepted for 10 326 infants. From clinical records it was found that o f the children who had tuber culosis during this period, 40 had been bom in a hospital o f this group. All 40 cases appeared to have occurred in the 15 152 un vaccinated children. Self-selection cannot be reasonably invoked to explain this difference in incidence. During the observation period the vaccination coverage increased whereas the risk of tuber culosis decreased. Simple comparison o f those vaccinated with those not vaccinated would produce a spurious beneficial effect of the vaccination, but obviously not to the extent observed. In 1954, in Hamburg, 6 364 infants were vaccinated at birth and 9 524 were not. Up to 1971, nine of the vaccinated and 130 of the unvaccinated children developed tuberculosis. Of the 30 370 children born in 1963, 27 371 were vaccinated and 2 999 were not. There were 11 cases of tuberculosis among the vaccinated and 16 cases among the unvaccinated children over the eight-year follow up period. It is interesting to note that the secular trend in tuber culosis morbidity between 1954 and 1963 in the vaccinated and the unvaccinated children was similar. This would have been expected
membres du groupe familial n ’était atteint de tuberculose. Quelques enfants furent vaccinés dans les trois mois suivant la naissance, l’examen radiographique ayant montré qu’on avait suspecté à tort un cas de tuberculose dans le foyer. L’analyse statistique montre certaines différences entre le groupe vacciné et le groupe-témoin, et avant tout qu’on a davantage suivi les sujets vaccinés jusqu’à l’âge de deux ans et les sujets-témoins après l’âge de deux ans. On estime que ces différences n ’ont pas influencé les données d ’observation concernant la morbidité et la mortalité, opinion confirmée par le fait que la morbidité due à la rougeole, à la coqueluche et aux autres maladies infantiles était la même pour les deux groupes. Pour la tuberculose, par contre, on a observé une différence de morbidité très sensible: 17 cas (dont un décès) parmi les 1 716 enfants vaccinés et 65 cas (dont six décès) parmi les 1 665 témoins, soit un effet protecteur de 75%. Aperçu de quelques études rétrospectives 11 est bien connu que les études rétrospectives sont sujettes à des distorsions introduites par l’observateur, dues notamment au fait que les enquêteurs cherchent à prouver une théorie et choisissent leur échantillon dans cette optique. II vaut donc mieux considérer que ces études ne sont valables que si leurs résultats ont reçu plu sieurs confirmations. On utilise souvent les statistiques de mortalité et de morbidité pour montrer les répercussions d ’une mesure sanitaire donnée. Cependant, il faut interpréter ces données avec prudence, le rapport statistique entre l’application d'une mesure sanitaire et la morbidité et la mortalité n ’étant pas nécessairement causal. En ce qui concerne la tuberculose, il est extrêmement difficile de faire la part de l’effet de la vaccination par le BCG et de celui de la chimiothérapie, intro duite à la même époque, sur la baisse de la morbidité. Cette remarque s’applique certainement à la vaccination anti-tuberculeuse du nouveau-né, car c’est aussi dans ce groupe d ’âge que l’effet d’un dépistage et d ’un traitement efficaces sera le plus marqué. Les rapports qui montrent simplement un recul de la tuberculose infan tile après l’introduction de la vaccination par le BCG ne sont donc guère instructifs et n ’ont pas été retenus id. Une analyse intéressante des statistiques de morbidité a consisté à étudier les rapports entre le recul de la tuberculose dans les divers groupes d ’âge et l’âge auquel la vaednation a été pratiquée, dans différents pays. On a trouvé qu’il y avait une corrélation assez nette et on a conclu que cela « prouvait dans une certaine mesure » l’efficacité de la vaccination par le BCG. Dans un des pays étudiés, le BCG était administré aux nouveau-nés et cette conclusion peut apparemment s’appliquer à la vaccination dans ce groupe d ’âge. On a comparé, en République fédérale d ’Allemagne, le déclin de la mortalité due à la méningite tuberculeuse et à la tuberculose miliaire à Hambourg, où les nouveau-nés sont vaccinés au BCG depuis 1953, avec celui observé en Bavière, qui n ’a pas de pro gramme de vaccination anti-tuberculeuse. A Hambourg, ce déclin a été beaucoup plus rapide, et pendant la période 1961-1970 il y a eu un seul décès, contre 65 encore en Bavière. En mai 1975, la vaccination par le BCG fut interrompue en Répu blique fédérale d'Allemagne car un vacdn nouvellement introduit avait été mal toléré. Les statistiques officielles montrent que pour le groupe d ’âge 0-1 an, l’incidence de la tuberculose a été de 35 cas en 1973 et 33 en 1974; or, on observa 79 cas entre le 1er septembre 1975 et le 1er septembre 1976. Ici, il n ’y a apparemment aucune raison de douter du lien causal, mais comme les données les plus récentes ont été rassemblées par questionnaire on peut en contester la comparabilité. Parmi les enfants résidant à Manchester et nés entre 1951 et 1960, 25 478 sont nés dans les hôpitaux d ’un certain groupe, où l ’on proposait d ’administrer le BCG aux nouveau-nés. Cette proposition fut acceptée pour 10 326 d ’entre eux. Les dossiers médicaux montrent que, parmi les enfants qui eurent la tuberculose pendant cette période, 40 étaient nés dans un des hôpitaux de ce groupe. Ces 40 cas se produisirent tous dans le groupe des 15 152 enfants non vaccinés. On ne peut pas raisonnablement attribuer au libre choix des inté ressés cette différence d ’incidence. Pendant la période d ’observation, le taux de vaccination augmenta tandis que le risque de tuberculose diminua. La simple comparaison entre les enfants vaccinés et les autres ferait attribuer à tort à la vaccination un effet positif, mais de toute évidence pas aussi important que celui observé. En 1954, à Hambourg, 6 364 enfants furent vaccinés à la naissance et 9 524 ne le furent pas. En 1971, neuf des enfants vaccinés et 130 des enfants non vaccinés avaient contracté la tuberculose. Sur les 30 370 enfants nés en 1963, 27 371 furent vaccinés et 2 999 ne le furent pas. On observa 11 cas de tuberculose parmi les enfants vaccinés et 16 cas parmi les enfants non vaccinés pendant la période de contrôle (huit ans). Il est intéressant de remarquer que la tendance séculaire de la morbidité due à la tuberculose entre 1954 et 1963 était la même chez les enfants vaccinés et non vaccinés, ce à quoi on
Wkty Epldem. Rte.: No. 1 - 4 Jan. 1980
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Relevé épidém. hebd.: N9 1 - 4 janv. 1980
if exposure to tuberculosis infection had been the same in the two groups. Discussion Overall, the evidence in the published literature (not all of which is reviewed here) suggests that BCG vaccination of the newborn confers considerable protection against tuberculosis in infants and young children, although the actual degree of protection afforded by the variety o f BCG products used cannot be determined accurately, and most of these products are no longer available and cannot be reproduced. The studies mentioned refer mainly to vaccination during the first few days after birth. The strategy introduced recently in expanded immunization programmes, however, is to give BCG vaccination a few months after birth. The implications of this different timing with regard to the incidence of suppurative lympha denitis and the degree of post-vaccination tuberculin sensitivity are currently being studied. As regards protection, it may be reassuring to note that BCG vaccination invariably appeared effective in those studies in which tuberculosis morbidity was relativey high shortly after vaccination, a situation that applies ipso facto in vaccination against infant tuberculosis. Epidemiological factors that could impair the effect of BCG vaccination in adolescents, such as sensitization with atypical mycobacteria and repeated infection, are less likely to play a role in young infants. It nevertheless appears highly indicated that both controlled prospective studies and, where possible, epidemiological evaluation be initiated as soon as possible.
se serait attendu si les deux groupes avaient été exposés à la tuber culose au même degré. Discussion Globalement, les observations publiées (qui n ’ont pas toutes été relatées ici) donnent à penser que la vaccination par le BCG des nouveau-nés assure une protection anti-tuberculeuse très importante chez les enfants en bas âge et les jeunes enfants, bien qu’il soit impossible de déterminer exactement la protection réelle offerte par les différents types de BCG employés et qu’on ne puisse plus se pro curer ces vaccins ni les reproduire. Les études mentionnées concernent principalement la vaccination pendant les quelques jours qui suivent la naissance. O r la stratégie adoptée récemment dans les programmes élargis de vaccination consiste à administrer le vaccin quelques mois après la naissance. On étudie actuellement les conséquences de cette nouvelle pratique sur l’incidence de la lymphadénite suppurante et le degré de sensibilité tuberculinique post-vaccinatoire. Pour ce qui est de la protection, il est peut-être rassurant de constater que la vaccination par le BCG a toujours été jugée efficace dans les études où la morbidité par tuberculose était relativement élevée peu de temps après la vaccination, ce qui est forcément le cas dans la vaccination contre la tuberculose infantile. Les facteurs épi démiologiques qui pourraient entraver l ’effet de la vaccination par le BCG chez les adolescents, tels que la sensibilisation par des mycobactéries atypiques et les infections répétées, risquent moins de jouer un rôle chez les enfants en bas âge. Il paraît néanmoins très indiqué d ’entreprendre au plus tôt à la fois des études prospectives contrôlées et, quand c’est possible, des évaluations épidémiologiques.