Решение Совета ЕЭК № 88

УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88 ТРЕБОВАНИЯ к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения I. Общие положения Общая характеристика лекарственного препарата для медицинского применения (далее – ОХЛП) содержит официальную информацию о лекарственном препарате для медицинского прим енения, предназначенную для медицинских работников в целях правильного назначения лекарственного препарата и контроля за его применением. Информация в ОХЛП подлежит согласованию уполномоченными органами государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства- члены, Союз) в сфере обращения лекарственных средств в ходе регистрации и последующего обращения зарегистрированного лекарственного препарата на территории Союза. Содержание ОХЛП может быть изменено только с одобрения уполномоченных органов государств-членов в сфере здравоохранения или при направлении им уведомления в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией (далее – Комиссия). ОХЛП является основным источником информации для медицинских работников о безопасном и эффективном использовании лекарственного

2 препарата. Инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) (далее – ЛВ) лекарственного препарата составляется в соответствии с ОХЛП. ОХЛП не предназначена для установления общих рекомендаций по лечению отдельных заболеваний, однако в ней должны быть указаны конкретные аспекты лечения и последствия применения лекарственного препарата. ОХЛП не должна содержать общих рекомендаций по процедурам ведения тех или иных пациентов, но в ней должны присутствовать специфичные аспекты для назначения соответствующего лекарственного препарата. Настоящие Требования содержат указания относительно представления информации в ОХЛП. Информация, представленная в каждом разделе ОХЛП, должна быть соответствовать как документу в целом, так и с заголовку раздела, к которому она относится. Некоторые вопросы могут быть рассмотрены более чем в одной части ОХЛП, и в таких случаях допускается ссылка на другие разделы ОХЛП, в которых представлена соответствующая дополнительная информация. Настоящие Требования следует рассматривать в сочетании со специфическими требованиями к ОХЛП отдельных групп лекарственных препаратов (например, вакцины, пэ гилированные белки или лекарственные препараты, полученные из плазмы крови, гомеопатические лекарственные препараты), указанными в приложениях № 2, 3 и 13 к настоящим Требованиям. Как правило, требуется отдельная ОХЛП для каждой лекарственной формы, а в некоторых случаях и для дозировки. Подготовка единой ОХЛП для нескольких лекарственных форм и (или) дозировок осуществляется в тех случаях, когда схема приема лекарственного препарата

3 предусматривает изменение режима дозирования или способа применения, используемой лекарственной формы в процессе лечения. ОХЛП должна быть размещена на сайте уполномоченного органа государства- члена в сфере обращения лекарственных средств информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», а также на официальном сайте Союза в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет». II. Принципы представления информации о лекарственном препарате, а также вопросы, касающиеся составления (изменения), экспертизы и одобрения информации о лекарственном препарате 1. Информация, содержащаяся в ОХЛП и ЛВ должна быть представлена в четкой и лаконичной форме. ОХЛП и ЛВ включаются в модуль 1 регистрационного досье. При невыполнении требований, предъявляемых к составлению ОХЛП и (или) ЛВ, указанных в пунктах 7–9 – для оригинального лекарственного препарата, в пунктах 7 и 8, подпунктах 10.1.1– 10.1.3 – для воспроизведенного, гибридного, биоаналогичного (биоподобного) ле карственных препаратов, регистрационное досье такого лекарственного препарата или досье на внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата признается некомплектным, и заявителю предоставляется предусмотренный правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Комиссией, срок на представление недостающих материалов регистрационного досье в соответствии с замечаниями уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства. 2. Каждый раздел должен начинаться с информации, относящейся к основной целевой группе пациентов, для которых предназначается

4 лекарственный препарат, и при необходимости должен дополняться конкретной информацией по отдельным группам (например, дети или лица пожилого возраста). В случае если препарат предназначен для единственной целевой группы «взрослые пациенты», то указывать это в каждом разделе не обязательно. 3. В ОХЛП должна использоваться соответствующая медицинская терминология. 4. ОХЛП содержит информацию о конкретном лекарственном препарате, поэтому она не должна включать в себяссылки на другие лекарственные препараты, за исключением случаев, когда это является предостережением, рекомендуемым уполномоченным органом государства- члена, а также в случае, если препарат необходимо принимать по схеме исключительно в совокупности с другими лекарственными препаратами. 5. Принципы, установленные настоящими Требованиями, применимы ко всем лекарственным препаратам. Использование этих принципов для конкретного лекарственного препарата будет зависеть от научных данных о нем и правовых особенностей его регистрации. Отклонение от настоящих Требований должно быть обосновано в соответствующем обзоре или резюме регистрационного досье. 6. В ОХЛП должна содержаться ссылка (в соответствии с приложением № 10 к настоящим Требованиям) на сайт уполномоченного органа государства- члена в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», на котором она размещена. 7. Для проведения экспертизы проекты ОХЛП и ЛВ представляются, в числе прочего, в формате MS Word с возможностью редактирования. В ходе экспертизы с целью наиболее полного и правильного отражения

5 замечаний эксперты вправе вносить исправления в режиме рецензирования (функция MS Word) в представленные заявителем проекты ОХЛП и ЛВ. 8. В случае внесения изменений в ОХЛП и (или) ЛВ необходимо представить полные проекты действующих редакций ОХЛП и (или) ЛВ, а также полные проекты ОХЛП и (или) ЛВ с изменениями, внесенными в режиме рецензирования. Полные проекты ОХЛП и (или) ЛВ с изменениями, внесенными в режиме рецензирования, предназначены для отслеживания всех вносимых изменений, утверждению подлежат исключительно согласованные по результатам внесения изменений полные проекты ОХЛП и (или) ЛВ. Все вносимые в ОХЛП и (или) ЛВ изменения должны быть научно обоснованы, за исключением правок редакционного характера. 9. При внесении изменений в текст ОХЛП и ЛВ держатель регистрационного удостоверения оригинального лекарственного препарата должен включить в модуль 1 регистрационного досье, в соответствии с требованиями правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Комиссией, ОХЛП и ЛВ, утвержденные в стране– производителе, и (или) стране– держателе регистрационного удостоверения, и (или) другой стране ICH, где зарегистрирован лекарственный препарат (при наличии). 10. В отношении воспроизведенных, гибридных и биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов при внесении изменений в текст ОХЛП и ЛВ действуют следующие дополнительные требования. 10.1. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата должен представить: 10.1.1. Копии действующих в рамках Союза ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата. Если

6 оригинальный (референтный) лекарственный препарат в Союзе не зарегистрирован, необходимо представить ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата (при наличии), действующие в стране– производителе, и (или) стране–держателе регистрационного удостоверения, и (или) стране ICH на языке утвердившей их страны. 10.1.2. Декларацию о том, что в проект ах ОХЛП и ЛВ воспроизведенного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата отсутствуют отличия от действующих ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата, за исключением отличий, выделенных и обоснованных в соответствии с требованиями, приведенными в подпункте 10.1.3. 10.1.3. Построчное (расположенное параллельно на одном листе) сравнение действующих ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата и проектов ОХЛП и ЛВ воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с выделением и обоснованием всех отличий. К типичным различиям относятся различия в производителях, сроке годности, составе вспомогательных веществ, незначимые различия в биодоступности или фармакокинетике, а также различия в связи с ограничениями, предусмотренными законодательством государств-членов об охране авторских и смежных прав. Возможны и другие научно обоснованные различия. Различия в наличии риски, позволяющей разделять делимую лекарственную форму на равные доли, не всегда будут незначимыми, поскольку они могут значительно повлиять на возможности достижения режима дозирования, приведенного в ОХЛП референтного лекарственного препарата. 10.2. Если после регистрации воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата в ОХЛП и (или) ЛВ соответствующего оригинального (референтного)

7 лекарственного препарата вносятся изменения, то держатель регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата должен в течение 180 календарных дней со дня, указанного в разделе 10 ОХЛП и (или) разделе «Данный листок-вкладыш пересмотрен» ЛВ референтного лекарственного препарата, внести соответствующие изменения в ОХЛП и (или) ЛВ такого воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с учетом допустимых отличий, указанных в подпункте 10.1.3. При невыполнении требований настоящего подпункта в отношении такого воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата применяются соответствующие положения правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Комиссией, о приостановке, отзыве (отмене) регистрационного удостоверения, или ограничении применения, или внесении изменений в условия регистрационного удостоверения.10.3. Если в ходе экспертизы ОХЛП и (или) ЛВ воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата (в рамках подтверждения регистрации (перерегистрации), приведения досье в соответствие, внесения изменений в регистрационное досье) выявлено, что действующая в рамках Союза или в одном из государств-членов ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата не соответствует современным данным по эффективности и безопасности лекарственного препарата (включая заключения экспертиз и рекомендации уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств третьих стран) или не соответствует ОХЛП и (или) ЛВ, одобренным в стране– производителе или стране– держателе регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, применяются следующие

8 положения.10.3.1. Уполномоченный орган (экспертная организация) государства- члена формирует запрос держателю регистрационного удостоверения соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата о необходимости исправления ОХЛП и (или) ЛВ такого оригинального (референтного) лекарственного препарата и направляет его уполномоченному органу референтного государства, зарегистрировавшего данный лекарственный препарат. 10.3.2. Экспертиза досье соответствующего воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата приостанавливается. 10.3.3. Уполномоченный орган государства-члена в течение 5 рабочих дней направляет полученный от экспертной организации запрос держателю регистрационного удостоверения соответствующего референтного лекарственного препарата. 10.3.4. Держатель регистрационного удостоверения соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата должен в течение 60 календарных дней со дня получения запроса подать в уполномоченный орган государства- члена, направившего указанный запрос, заявление о внесении изменений в регистрационное досье такого оригинального (референтного) лекарственного препарата с учетом требований и рекомендаций, содержащихся в полученном запросе, либо представить письменное обоснование отсутствия необходимости внесения таких изменений. На основании письменного обоснования, представленного держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган должен в течение 30 календарных дней снять или подтвердить требование о внесении изменений в ОХЛП и (или) ЛВ. Если уполномоченным органом подтверждаются требования, указанные в первичном запросе, либо они

9 корректируются с учетом представленных держателем регистрационного удостоверения разъяснений, внесение изменений в регистрационное досье зарегистрированного оригинального (референтного) лекарственного препарата осуществляется в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Комиссией. 10.3.5. После согласования ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата в соответствии с указанной процедурой, экспертиза регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата возобновляется. П ри этом запрос, указанный в подпункте 10.3.1, не рассматривается в качестве запроса держателя регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата; 10.3.6. В связи с возможностью инициации уполномоченным органом государства- члена указанной в настоящем подпункте процедуры, внесение изменений в действующую ОХЛП и (или) ЛП воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата не рекомендуется группировать с другими видами изменений. 10.4. Если держатель регистрационного удостоверения оригинального (референтного) лекарственного препарата в течение 60 календарных дней со дня получения запроса, указанного в подпункте 10.3.4 настоящих Требований, не подает в уполномоченный орган заявление о внесении изменений в регистрационное досье такого оригинального (референтного) лекарственного препарата или не представляет письменное обоснование отсутствия необходимости внесения таких изменений, применяются соответствующие положения

10 правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Комиссией, о приостановке, отзыве (отмене) регистрационного удостоверения, или ограничении применения, или внесении изменений в условия регистрационного удостоверения. В этом случае экспертиза досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата осуществляется без учета неактуальных ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата. 10.5. Если ситуация, указанная в подпункте 10.3 настоящих Требований, возникает при регистрации воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, то экспертиза регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата не приостанавливается, и применяются требования подпункта 10.1 настоящих Требований. Экспертная организация инициирует процедуру внесения изменений в регистрационное досье соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата в соответствии с процедурой, указанной в пункте 10.3 настоящих Требований. 11. При выявлении несоответствия действующей ОХЛП и (или) ЛВ лекарственного препарата, зарегистрированного в одном из государств-членов, современным данным по эффективности и безопасности лекарственного препарата (включая заключения экспертиз и рекомендации уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств третьих стран), в том числе ОХЛП и (или) ЛВ, утвержденным в стране– производителе или стране –держателе регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, экспертные организации, уполномоченные органы государств-членов или другие лица вправе

11 обратиться к уполномоченному органу государства- члена, в котором зарегистрирован такой лекарственной препарат, с инициативой о направлении держателю регистрационного удостоверения запроса о необходимости приведения действующей ОХЛП и (или) ЛВ в соответствие. 12. При получении запроса, указанного в пункте 11 настоящих Требований, начинается процедура, указанная в подпунктах 10.3.4. и 10.4 настоящих Требований. 13. При невыполнении требований, указанных в пункте 12, применяются положения подпункта 10.4 настоящих Требований. 14. Требования пунктов 12 и 13 настоящих Требований распространяются на держателей регистрационных удостоверений всех лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Комиссией. 15. На официальном сайте уполномоченного органа государства- члена в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» и в едином реестре зарегистрированных лекарственных средств Союза публикуются одобренные уполномоченными органами государств-членов ОХЛП и ЛВ ( в формате PDF с распознанным текстом). 16. Для лекарственных препаратов, требующих дополнительного мониторинга безопасности, перед разделом 1 ОХЛП размещается специальный символ (), сопровождаемый следующей формулировкой: «Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях».

12 III. Разделы ОХЛП 1. Наименование лекарственного препарата В данном разделе указываю тся торговое наименование лекарственного препарата, сведения о дозировке и лекарственной форме. Далее по тексту ОХЛП сведения о дозировке и лекарственной форме в наименовании лекарственного препарата допускается не указывать. При описании действующего вещества следует пользоваться международным непатентованным наименованием (далее – МНН), рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения (далее – ВОЗ), а при отсутствии МНН – общепринятым, химическим или группировочным наименованием действующего вещества. При необходимости рекомендуется использовать местоимения (например, «он»). 1.1. Дозировка Дозировка должна соответствовать количественно определяемому содержанию и применению препарата и совпадать с количеством, указанным в количественном составе и режиме дозирования. Разные дозировки одного и того же лекарственного препарата следует указывать одинаково, например, 250 мг, 500 мг, 750 мг. Следует избегать использования десятичных разделителей, если применимо (например, 250 мкг, а не 0,25 мг). Однако если лекарственная форма представлена двумя и более дозировками, выраженными несколькими единицами измерения (например, 250 мкг, 1 мг и 6 мг), то в некоторых случаях целесообразнее указывать дозировку в одних и тех же единицах в целях сопоставимости (например, 0,25 мг, 1 мг и 6 мг). В целях безопасности миллионы (например, единиц) всегда следует писать полностью, а не сокращать. Не следует указывать незначимые нули (например, 3,0 или 2,500).

13 Для лекарственных препаратов, у которых выражение содержания действующих веществ в единицах массы не может в полной мере характеризовать биологическую активность (в частности, для биологических и иммунобиологических лекарственных препаратов), дозировка может быть выражена: в единицах, используемых в фармакопеях: МЕ – международная единица биологической активности; Lf – единица биологической активности токсина (анатоксина) ; PFU – бляшкообразующие единицы; Ph. Eur. U. – единица Европейской фармакопеи; и других единицах, например: ЕД – единицы действия биологической активности; PNU – единицы белкового азота. Если международная единица биологической активности была определена ВОЗ, то рекомендуется применять данную единицу. 1.2. Лекарственная форма Лекарственную форму лекарственного препарата необходимо указывать в соответствии с полным стандартным термином Фармакопеи Союза, во множественном числе, если применимо (например, таблетки) (в соответствии с пунктом 3 настоящего раздела). При отсутствии подходящего полного стандартного термина, путем комбинирования стандартных терминов в соответствии с номенклатурой лекарственных форм, утверждаемой Комиссией, может быть составлен новый термин. Если это невозможно, следует направить обращение в уполномоченный орган государства- члена о необходимости нового стандартного термина у Фармакопейного комитета Союза. Путь введения и

14 первичная (внутренняя) упаковка в обращении не указываются, за исключение случаев, когда эти элементы являются частью стандартного термина, или необходимы в целях безопасности, или при наличии идентичных лекарственных препа ратов, которые возможно различить только посредством указания пути введения или первичной (внутренней) упаковки. Наименование и дозировка растительных лекарственных препаратов должны соответствовать требованиям правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Комиссией. 2. Качественный и количественный состав В данном разделе ОХЛП приводится полное описание качественного и количественного состава действующего вещества, а при необходимости в разделах 4.3 и 4.4 ОХЛП приводится описание качественного и количественного состава вспомогательных веществ. Например, качественный и количественный состав вспомогательных веществ, указанных в приложении № 10 к настоящим Требованиям, должен быть указан в данном разделе ОХЛП под отдельным подзаголовком «Вспомогательные вещества». В конце раздела ОХЛП необходимо указать следующую стандартную формулировку: «Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.». Если растворитель является частью лекарственного препарата, сведения о нем необходимо включить в соответствующие разделы ОХЛП (как правило, разделы 3, 6.1, 6.5 и 6.6).

15 2.1. Качественный состав Наименование действующего вещества приводится согласно рекомендованному ВОЗ МНН и при необходимости дополняется указанием солевой или гидратной формы. При отсутствии МНН следует использовать наименование, указанное в Фармакопее Союза, а если действующее вещество не включено в фармакопею – общепринятое, химическое или группировочное наименование действующего вещества. При отсутствии общепринятого, химического или группировочного наименования необходимо указать точное научное обозначение. Для действующих веществ, не имеющих точного научного обозначения, указывае тся, как и из чего они изготовлены. Не допускается включать ссылки на фармакопейное качество. Если лекарственный препарат является растительным лекарственным препаратом, указание качественного состава должно соответствовать правилам регистрации экспертизы и лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемым Комиссией. При указании качественного состава лекарственного препарата, представляющего собой радиофармацевтический набор, необходимо четко обозначить, что радиоизотоп не является частью набора. 2.2. Количественный состав Количество действующего вещества необходимо выражать на единицу дозирования (дозированные ингаляционные препараты – на доставляемую дозу и (или) отмеренную дозу), на единицу объема или единицу массы, и оно должно соотноситься с дозировкой, указанной в разделе 1 ОХЛП.

16 Количество действующего вещества необходимо выражать с помощью международного признанного стандартного термина, который при необходимости дополняют другим термином, если он более понятен медицинским работникам. 2.2.1. Соли и гидраты. Если действующее вещество является солью или гидратом, количественный состав следует выражать в единицах массы (или биологической активности в международных (или иных) единицах, если применимо) действующего начала (основания, кислоты или безводной соли), например, «60 мг торимефена (в виде цитрата)» или «торимефена цитрат, эквивалентный 60 мг торимефена». Если в ходе приготовления готового препарата в реакционной смеси (in situ) образуется соль (например, при смешивании растворителя и порошка), необходимо отразить количество активной части молекулы действующего вещества с указанием на образование соли in situ. В отношении широко применяемых действующих веществ в составе лекарственного препарата, дозировка которых традиционно выражается в солевой или гидратной форме, количественный состав допускается выражать в виде соли или гидрата, например, «60 мг дилтиазема гидрохлорида». Это правило применимо, если соль образуется in situ. 2.2.2. Эфиры и пролекарства. Если действующее вещество является эфиром или пролекарством, количественный состав необходимо выража ть в виде количества эфира или пролекарства. Для лекарственного препарата – пролекарства, активная часть молекулы действующего вещества которого зарегистрирована в виде самостоятельного лекарственного препарата, указыва ется также эквивалентное количество

17 активной части молекулы действующего вещества (например, «75 мг фосфенитоина эквивалентны 50 мг фенитоина»). 2.2.3. Порошок для приготовления раствора или суспензии для приема внутрь. Количество действующего вещества необходимо выразить на единицу дозы, если препарат является однодозовым, или на единицу объемной дозы после восстановления. В некоторых случая целесообразно указать молярную концентрацию . 2.2.4. Парентеральные препараты, за исключением восстанавливаемых порошков. Если общее содержимое первичной (внутренней) упаковки однодозовых парентеральных препаратов вводится в виде одной дозы («полное использование содержимого первичной (внутренней) упаковки»), количество действующего вещества следует выража ть на форму выпуска (например, 20 мг и т. д.) без указания излишков и избытка. Необходимо также указать количество на 1 мл и общий заявленный объем. Если количество однодозовых парентеральных лекарственных препаратов, рассчитывается на основании массы тела, площади поверхности тела или иной переменной пациента («частичное использование содержимого первичной упаковки»), количество действующего вещества следует выражать в миллилитрах. Необходимо также указать общий заявленный объем. Излишки и избыток не указываются. Количество действующего вещества многодозовых парентеральных лекарственных препаратов и парентеральных лекарственных препаратов в больших объемах следует выражать на 1 мл, на 100 мл, на 1000 мл и т. д. сообразно обстоятельствам, за исключением многодозовых вакцин, содержащих «n» одинаковых доз. В этом случае дозировку следует выражать на объемную дозу. Излишки и избыток не указываются.

18 Если применимо, например, в отношении рентгеноконтрастных препаратов и парентеральных препаратов, содержащих неорганические соли, количество действующего вещества следует также указывать в миллимолях. Для рентгеноконтрастных препаратов с йодсодержащими действующими веществами помимо количества действующего вещества следует указывать количество йода на 1 мл. 2.2.5. Порошок, подлежащий восстановлению перед парентеральным введением. Если лекарственный препарат является порошком, подлежащим восстановлению перед парентеральным введением, необходимо указать общее количество действующего вещества, содержащееся в первичной (внутренней) упаковке, без указания излишков и избытка, а также количество на 1 мл после восстановления при условии отсутствия нескольких вариантов восстановления и различных используемых количеств, которые приводят к образованию различных конечных концентраций. 2.2.6. Концентраты. Количество необходимо выразить как содержание на 1 мл концентрата и общее содержание действующего вещества. Необходимо также включить содержание на 1 мл после рекомендуемого разведения при условии отсутствия разведения концентрата до различных конечных концентраций. 2.2.7. Трансдермальные пластыри. Необходимо указать следующие количественные данные: содержание действующего вещества в пластыре, среднюю доставляемую за единицу времени дозу, площадь высвобождающей поверхности, например:

19 «Каждый пластырь площадью 10 см 2 содержит 750 мкг эстрадиола, высвобождая за 24 часа номинально 25 мкг эстрадиола». 2.2.8. Многодозовые твердые и мягкие лекарственные формы. Количество действующего вещества необходимо по возможности указывать на единицу дозирования, в остальных случаях – на 1 г, на 100 г или в процентах сообразно обстоятельствам. 2.2.9. Биологические лекарственные препараты. 2.2.9.1. Указание дозировки. Количество биологических лекарственных препаратов следует выражать в единицах массы, единицах биологической активности или международных единицах в зависимости от конкретного препарата и отражая в соответствующих случаях порядок, принятый в Фармакопее Союза. В отношении пэгилированных белков следует также учитывать приложение № 2 к настоящим Требованиям в части описания состава пэгилированных (конъюгированных) белков в ОХЛП. 2.2.9.2. Действующие вещества биологического происхождения. Необходимо кратко описать происхождение действующего вещества, указать свойства всех использованных в производстве клеточных систем и, если применимо, использование технологии рекомбинантной ДНК. Фраза излагается в следующей редакции: «Получено с использованием клеток XXX [по технологии рекомбинантной ДНК].». Ниже приведены примеры, иллюстрирующие использование данного принципа: «получено с использованием диплоидных клеток человека (MRC- 5)»; «получено с использованием клеток Escherichia coli по технологии рекомбинантной ДНК»;

20 «получено с использованием клеток куриных эмбрионов»; «получено из донорской плазмы человека»; «получено из мочи человека»; «получено из крови [животных]»; «получено из ткани поджелудочной железы свиней»; «получено из слизистой оболочки кишечника свиней». 2.2.9.3. Особые требования к нормальным иммуноглобулинам. Необходимо указать распределение нормальных иммуноглобулинов по субклассам IgG в процентах от общего содержания IgG. Затем указывается верхняя граница содержания IgA. 2.2.9.4. Особые требования к вакцинам. Необходимо указать содержание действующего вещества на единицу дозирования (например, на 0,5 мл). При наличии адъювантов необходимо указать их качественный и количественный состав. Необходимо перечислить примеси, представляющие особую значимость (например, овальбумин в вакцинах, полученных из куриных яиц). В приложении № 3 к настоящим Требованиям содержатся дополнительные рекомендации по фармацевтическим аспектам представления информации о вакцинах для медицинского применения. 2.2.10. Растительные лекарственные препараты. Указание количественного состава должно соответствовать правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемым Комиссией.

21 3. Лекарственная форма Наименование лекарственной формы указывается в соответствии с номенклатурой лекарственных форм, утверждаемой Комиссией. Этот термин должен совпадать с термином, указанным в разделе 1 ОХЛП. Однако, если на первичной (внутренней) упаковке используется сокращенный стандартный термин, в данном разделе ОХЛП сокращенный термин дополнительно приводится в скобках. В отдельном от стандартного термина абзаце необходимо привести описание внешнего вида препарата (цвет, знаки и т.д.), включая сведения о фактических размерах твердой лекарственной формы для приема внутрь, например: «Таблетки Белые, круглые таблетки с плоскими скошенными краями диаметром 5 мм со знаком «100» на одной стороне» Если на таблетках предусмотрена риска, необходимо указать, подтверждено ли воспроизводимое разделение таблеток. Например, «Риска предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы», «таблетку можно разделить на равные половины». Следует представить сведения о pH и осмолярности при необходимости. Если лекарственный препарат подлежит восстановлению перед применением, в данном разделе ОХЛП необходимо описать внешний вид перед восстановлением. Внешний вид лекарственного препарата после восстановления необходимо указать в разделах 4.2 и 6.6 ОХЛП.

22 4. Клинические данные 4.1. Показания к применению Показания к применению указываются четко и лаконично, и должны отражать целевое заболевание или состояние с указанием направленности терапии (симптоматическая, этиотропная или оказывающая влияние на течение или прогрессирование заболевания), для профилактики (первичной или вторичной) и диагностики. Если применимо, указывается информация о целевой популяции , особенно при наличии ограничений для отдельных категорий пациентов. Информация о конечных точках исследования, как правило, не приводится. Показания к применению с цель ю профилактики и информацию о целевой популяции допускается указывать в общих чертах. Результаты последующих исследований, уточняющих формулировку зарегистрированных показаний или сведений о них, можно включить в раздел 5.1 ОХЛП, если они не предполагают включение нового показания. Необходимо указать информацию об обязательных условиях применения препарата, если они должным образом не упоминаются в других разделах ОХЛП, но являются значимыми, например, о сопутствующих диетических мерах, изменениях образа жизни или сопутствующей терапии. Необходимо указать возрастные группы, которым показан препарат, с указанием возрастных границ, например: «X показан [взрослым, новорожденным, младенцам, детям, подросткам] в возрасте от x до y [лет, месяцев].». Для целей настоящих Требований детская популяция разделена на возрастные подгруппы: недоношенные новорожденные (с указанием срока гестации), доношенные

23 новорожденные (0– 27 дней), дети грудного возраста и младенцы (28 дней– 23 месяца); дети (2–11 лет), подростки (от 12–18 лет). Если показание к применению препарата зависит от определенного генотипа, или экспрессии гена, или определенного фенотипа, данное обстоятельство необходимо отразить в показании. 4.2. Режим дозирования и способ применения В случае наличия особых медицинских предписаний по применению лекарственного препарата, в том числе ограниченного отпуска, данный раздел ОХЛП следует начать с описания таких условий. При наличии особых опасений в отношении безопасности следует также отразить рекомендуемые ограничения относительно условий применения (например, «только для стационарного применения» или «необходимо располагать подходящим реанимационным оборудованием»). 4.2.1. Режим дозирования. Следует четко указать режим дозирования для каждого способа (пути введения) и для каждого показания к применению. Если применимо, приводятся ссылки на официальные рекомендации (например, по первичной вакцинации и антибиотикам, а также ревакцинации). Если применимо, для каждой категории (выделяются подгруппы популяции по возрасту (массе тела, площади поверхности тела) соответственно) указываются рекомендуемые дозы (например, в мг, мг/кг, мг/м 2 ) для интервала дозирования. Кратность применения следует выражать в единицах времени (например, 1 или 2 раза в день (сутки) или

24 каждые 6 часов), во избежание путаницы не следует пользоваться сокращениями, например, «1 р/д, 2 р/д, 1 раз/сут, 2 раза/сут». Если применимо, указываются: максимальная рекомендуемая разовая, суточная и (или) общая (курсовая) доза; необходимость подбора дозы; стандартная длительность применения и все ограничения по ее продолжительности, а также, если применимо, необходимость постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене применения; предпринимаемые меры при пропуске одной или более доз, или, например, при рвоте после приема препарата (рекомендации должны быть как можно более точными, учитывающими рекомендуемую кратность применения и соответствующие фармакокинетические данные); превентивные меры во избежание развития некоторых нежелательных реакций (например, применение противорвотных препаратов) со ссылкой на раздел 4.4 ОХЛП; связь приема препарата с приемом жидкости и пищи вместе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП, если имеет место взаимодействие, например, с алкоголем, грейпфрутом или молоком; рекомендации по повторному применению вместе с информацией о необходимых интервалах между курсами лечения, если применимо; взаимодействия, требующие специальной коррекции дозы, со ссылками на другие применимые разделы ОХЛП (например, разделы 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2); при необходимости – рекомендации о недопустимости досрочного прекращения терапии при возникновении несерьезной нежелательной реакции, являющейся частой, но преходящей или устраняемой с помощью

25 подбора дозы. Для конкретного препарата, если данная информация является значимой, следует указать следующее: «Активность лекарственного препарата [Торговое наименование лекарственного препарата] выражается в [указать наименование] единицах. Эти единицы не взаимозаменяемы с единицами, используемыми для выражения активности других препаратов с [наименование действующего вещества].». 4.2.2. Особые группы пациентов. Приводятся сведения о коррекции дозы или иные сведения, касающиеся режима дозирования у особых групп пациентов в специально выделенных подразделах. Указанные сведения располагаются по степени важности, например, в отношении: лиц пожилого возраста. Четко указывается необходимость коррекции дозы у любых подгрупп лиц пожилого возраста со ссылками на другие разделы ОХЛП, содержащие указанные сведения, например, 4.4, 4.5, 4.8 или 5.2; пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендации по дозированию должны как можно более точно соотноситься с диапазонами значений биохимических маркеров почечной недостаточности, использованными в клинических исследованиях, и результатами этих исследований; пациентов с печеночной недостаточностью в соответствии с данными о пациентах, включенных в исследования (например, «алкогольный цирроз») и определениями, использованными в этих исследованиях, например, балл (класс) по шкале Чайлд-Пью; пациентов с определенным генотипом со ссылками на другие разделы

26 ОХЛП, содержащие более подробные сведения, если применимо; прочих значимых особых групп пациентов (например, пациенты с другим сопутствующим заболеванием или пациенты с избыточной массой тела). В некоторых случаях приводятся рекомендации по коррекции дозы, например, на основании наблюдений за клиническими симптомами и признаками и (или) лабораторных данных, включая концентрацию лекарственного препарата в крови, со ссылками на другие разделы ОХЛП, если применимо. 4.2.3. Дети. В ОХЛП должен быть предусмотрен отдельный подраздел «Дети». Приводимые сведения должны охватывать все подгруппы детей, следует сообразно обстоятельствам использовать комбинацию потенциальных ситуаций, описанных ниже. Если препарат показан детям, рекомендации по режиму дозирования следует указать для каждой значимой подгруппы. Возрастные рамки должны отражать оценку пользы и рисков, проведенную для каждой подгруппы. Если режим дозирования у взрослых и детей совпадает, достаточно это указать, дополнительно повторять режим дозирования не требуется. Необходимо указать рекомендуемые дозы (например, в мг, мг/кг, мг/м 2 ) для интервала дозирования в отношении возрастных подгрупп, которым показан препарат. В отношении различных подгрупп может потребоваться указание различных сведений о дозировании. При необходимости следует привести рекомендации относительно недоношенных новорожденных с указанием более подходящего возраста, например, гестационный или постменструальный.

27 В зависимости от подгруппы, клинических данных и доступных лекарственных форм доза выражается исходя из массы или площади поверхности тела, например, «детям в возрасте от 2 до 4 лет по 1 мг/кг массы тела 2 раза в день». Если применимо, сведения о времени приема препарата должны учитывать распорядок дня ребенка, например, школа или сон. Если препарат показан детям и невозможно разработать подходящую детскую лекарственную форму, в раздел 6.6 ОХЛП со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП необходимо включить подробные инструкции по способу получения препарата ex tempore. Дозы и способ применения у различных подгрупп допускается представлять в форме таблицы. Если препарат не показан некоторым или всем возрастным группам детей, при невозможности дать рекомендации по режиму дозирования, имеющиеся сведения следует обобщить с использованием следующих стандартных формулировок (одной или комбинации из нескольких исходя из обстоятельств): «[Безопасность и эффективность] X у детей в возрасте от x до y [месяцев, лет] [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] на данный момент не установлены». Необходимо добавить одну из следующих формулировок: «Данные отсутствуют». «Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе [4.8; 5.1; 5.2], однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования». «X не следует применять у детей в возрасте от x до y [месяцев, лет] [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] в связи с опасениями относительно [безопасности,

28 эффективности] [перечисляются опасения] подробно изложенными в разделах [указываются разделы, содержащие подробные сведения, например, 4.8 или 5.1]». «По показаниям [указать показания] X у [детей, детей в возрасте от x до y [месяцев, лет], или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] не применяется». «X противопоказан у детей в возрасте от x до y [месяцев, лет], или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу], [при показании [указать название показания] (ссылка на раздел 4.3)]». При наличии более подходящей для применения дозировки и (или) лекарственных форм для некоторых или всех подгрупп детей (например, раствор для приема внутрь для детей), это допускается указать в ОХЛП на представленную (менее подходящую) дозировку и (или) лекарственную форму. Например: «другие лекарственные формы и (или) дозировки могут лучше удовлетворять потребности данной группы». 4.2.4. Способ применения. Под отдельным подзаголовком («Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним») со ссылкой на раздел 6.6 (или 12) ОХЛП указываются все особые меры предосторожности при работе с препаратом или его применении (например, для цитотоксических препаратов) медицинскими работниками (включая беременных медицинских работников), пациентом и ухаживающими лицами. Указывается путь введения, и приводятся исчерпывающие инструкции по правильному введению и применению. Инструкции по

29 приготовлению или восстановлению следует привести в разделе 6.6 или в разделе 12 ОХЛП (при необходимости) и дать ссылку на данный раздел ОХЛП. При наличии подтверждающих данных необходимо максимально понятно представить сведения об альтернативн ых способах, улучшающих применение или приемлемость применения лекарственного препарата (например, возможность разламывания таблетки, разрезания таблетки или трансдермального пластыря, размельчения таблетки, вскрытия капсул, смешивания их содержимого с пищей, растворения в напитках с указанием на возможность применения части дозы), особенно при введении посредством зондов для искусственного вскармливания. Необходимо объяснить все специальные рекомендации по применению, обусловленные лекарственной формой, например: «в связи с неприятным вкусом жевать таблетки, покрытые оболочкой, не следует»; «не следует разламывать таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, поскольку она препятствует [pH-зависимому распаду, раздражению кишечника]»; «не следует разламывать таблетку, покрытую оболочкой, поскольку оболочка предназначена для обеспечения пролонгированного высвобождения (см. раздел 5.2)». Необходимо представить сведения о скорости введения парентеральных препаратов. Целесообразно привести сведения о максимальной концентрации парентеральных препаратов, которую можно безопасно вводить детям (если применимо), особенно новорожденным, у которых достаточно часто

30 имеются ограничения на введение жидкости (например, «не более чем X мг/Y мл раствора» ). 4.3. Противопоказания В данном разделе ОХЛП указываются обстоятельства, при которых лекарственный препарат не должен применяться из соображений безопасности, то есть противопоказания. К таким обстоятельствам относятся определенные клинические состояния, сопутствующие заболевания, демографические факторы (например, пол, возраст) или предрасположенность (например, метаболические и иммунологические факторы, определенный генотип и лекарственные реакции на препарат или класс препаратов в анамнезе). Эти обстоятельства необходимо указать недвусмысленно, исчерпывающе и четко. Необходимо исходя из фактических данных или ст рогих теоретических предпосылок перечислить другие препараты или классы препаратов, которые не следует применять одновременно или последовательно. Если применимо, приводится ссылка на раздел 4.5 ОХЛП. Популяции пациентов, не изученные в рамках программы клинических исследований, следует описывать в разделе 4.4 ОХЛП, а не в данном разделе, за исключением случаев неблагоприятного прогноза в отношении безопасности (например, применение веществ с узким терапевтическим диапазоном, выводимых почками, у пациентов с почечной недостаточностью). Однако, если какие-либо популяции пациентов исключались из исследования из соображений безопасности, их следует перечислить в данном разделе. Если применимо, приводится ссылка на раздел 4.4 ОХЛП.

31 Беременность и грудное вскармливание указываются в данном разделе, только если они являются противопоказаниями. При этом необходимо указать ссылку на раздел 4.6 ОХЛП, в котором следует представить более подробные сведения. Сведения о гиперчувствительности к действующему веществу (группе схожих по химическому строению веществ, если применимо) и любому вспомогательному веществу, производственной примеси, а также о противопоказании, обусловленном наличием определенных вспомогательных веществ, необходимо включить в данный раздел ОХЛП (в соответствии с приложением № 1 к настоящим Требованиям). Для растительных лекарственных препаратов противопоказанием также является гиперчувствительность к другим растениям того же семейства и другим частям того же растения (если применимо). Недостаточность данных сама по себе не должна являться противопоказанием. Если из соображений безопасности препарат должен быть противопоказан у особой популяции, например, у детей или подгруппы детей, это необходимо отразить в данном разделе ОХЛП и дать ссылку на раздел ОХЛП, в котором приводятся подробные сведения об этом. Противопоказание у детей следует указывать без подзаголовка. 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении При выборе порядка изложения особых указаний и мер предосторожности следует прежде всего исходить из важности приводимых сведений о безопасности. Конкретное содержание данного раздела ОХЛП будет отличаться в зависимости от препарата и от показания. Однако предполагается, что в

32 этот раздел ОХЛП должны быть включены сведения, значимые для конкретного препарата. Сведения об отдельном риске следует включать в данный раздел ОХЛП лишь том случае, если риск требует соблюдения мер предосторожности при применении, или при необходимости предупреждения медицинского работника об этом риске. Группы пациентов, у которых применение лекарственного препарата противопоказано, следует перечислить только в разделе 4.3 ОХЛП, не дублируя в данном разделе. Необходимо указать следующее: условия, при которых применение лекарственного препарата может быть приемлемым, в частности, следует описать специальные меры по минимизации рисков, необходимые как часть плана управления рисками в целях обеспечения безопасного и эффективного применения (например, «Перед началом терапии и далее ежемесячно необходимо контролировать функцию печени», «Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения о любых симптомах депрессии и (или) суицидальных мыслях», «Женщины с детородным потенциалом должны использовать контрацепцию» и т. п.); особые группы пациентов, подверженные повышенному риску или являющиеся единственными группами, подверженными риску развития нежелательных реакций на препарат или класс препаратов (как правило, серьезные или частые), например, пожилые, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью (включая степень н едостаточности, например, легкую, среднюю и тяжелую), пациенты, подвергаемые анестезии, и пациенты с сердечной недостаточностью (включая в данном случае классификацию, например, по классификации Нью-Йоркской

33 академии по изучению заболеваний сердца (NYHA) ). Приводится ссылка на раздел 4.8 ОХЛП с целью дифференциации эффектов с позиций частоты и тяжести определенной нежелательной реакции; серьезные нежелательные реакции, о которых необходимо оповестить медицинских работников, ситуации, при которых они могут возникать, и требуемые меры, например, неотложная реанимация; при наличии конкретных рисков в начале (например, эффекты первой дозы) или при прекращении (например, «рикошет», реакции синдрома «отмены») применения лекарственного препарата их необходимо привести в данном разделе вместе с необходимыми мерами для их предупреждения; меры, которые можно принять для выявления пациентов, подверженных риску, и предотвращения или раннего выявления начала или усугубления опасных состояний. Если требуется оповещение о симптомах и признаках, являющихся предвестниками серьезной нежелательной реакции, их необходимо описать; в случае необходимости проведения какого-либо специфического клинического или лабораторного мониторинга рекомендации относительно такого мониторинга должны содержать причину, время и способ его осуществления в рамках клинической практики. Если при таких обстоятельствах или состояниях требуется снижение дозы или иной режим дозирования, сведения об этом следует включить в раздел 4.2 ОХЛП и указать ссылку на данный раздел; необходимые указания в отношении вспомогательных веществ и остаточных производственных примесей; сведения о содержании этанола в лекарственных препаратах, содержащих алкоголь, приводятся в соответствии с приложением № 1 к настоящим Требованиям;

34 указания о трансмиссивных агентах в ОХЛП и ЛВ лекарственных препаратов, полученных из плазмы; субъекты и пациенты с определенным генотипом или фенотипом могут либо не отвечать на лечение, либо быть подвержены риску чрезмерного фармакодинамического эффекта или нежелательной реакции, что может быть обусловлено аллелями нефункционирующих ферментов, альтернативными метаболическими путями ( опосредуемыми определенными аллелями) или дефицитом транспортеров. Подобные ситуации, если о них известно, необходимо четко описать ; указываются все риски, обусловленные неправильным путем введения (например, риск некроза при внесосудистом введении внутривенного препарата или неврологических последствий при внутривенном введении вместо внутримышечного), с рекомендациями по возможности их устранения. В исключительных случаях особо важные сведения по безопасности допускается выделить полужирным шрифтом, заключив их в рамку. Все нежелательные реакции, указанные в данном разделе или обусловленные состояниями, предусмотренными данным разделом, следует также включить в раздел 4.8 ОХЛП. Если применимо, указывается возможность искажения результатов лабораторных тестов, например, при проведении пробы Кумбса на фоне применения бета-лактамов. Их необходимо четко описать, используя подзаголовок, например, «Искажение серологических тестов». Описание особых указаний и мер предосторожности в отношении беременности и кормления грудью, влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами и прочих аспектов взаимодействий, в целом, следует приводить в разделах 4.5–4.7 ОХЛП

35 соответственно. В случаях особой клинической значимости определенные меры предосторожности целесообразнее описать в данном разделе, например, меры контрацепции или при нежелательности сопутствующего применения другого препарата с приведением ссылки на разделы 4.5, 4.6 или 4.7 ОХЛП. 4.4.1. Дети. Если лекарственный препарат показан одной или более возрастным группам детей и имеются особые указания и меры предосторожности по его применению, являющиеся специфичными для детей или какой- либо возрастной группы детей, их необходимо привести под данным подзаголовком. Следует описать все необходимые особые указания и меры предосторожности относительно долгосрочной безопасности (например, для роста, неврологического, поведенческого развития и полового созревания) и специальный мониторинг (например, роста) детей. При отсутствии необходимых долгосрочных данных по безопасности это указывается в данном разделе. При наличии потенциального существенного или длительного влияния на повседневную активностью детей (например, способность к обучению или физическую активность), или при влиянии на аппетит или сон приводятся соответствующие указания. Перечисляются меры, специфичные для детей, которым показан препарат (например, как часть плана управления рисками). 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия В данном разделе необходимо представить сведения о потенциально клинически значимых взаимодействиях, основанных на фармакодинамических свойствах и результатах фармакокинетических исследований in vivo лекарственного препарата с отдельным указанием

36 взаимодействий, которые приводят к изменению рекомендаций по применению данного лекарственного препарата. К ним относятся результаты взаимодействия in vivo, необходимые для экстраполяции эффекта на маркерное («контрольное») вещество на другие лекарственные препараты, обладающие одинаковым с маркером фармакокинетическим свойством. Сначала следует описать взаимодействия, влияющие на применение данного лекарственного препарата, затем указать взаимодействия, приводящие к клинически значимым изменениям применения других лекарственных препаратов. В данном разделе необходимо описать взаимодействия, указанные в других разделах ОХЛП и в которых содержатся ссылки на данный раздел. Сначала приводятся сведения о противопоказанных комбинациях, затем о комбинациях, одновременное применение которы х не рекомендуется, затем – все остальные. По каждому клинически значимому взаимодействию следует представить следующие сведения: Рекомендации, которые могут заключаться в: противопоказании одновременного применения (со ссылкой на раздел 4.3 ОХЛП) ; нежелательности одновременного применения (со ссылкой на раздел 4.4 ОХЛП) ; применение мер предосторожности, включая коррекцию дозы (со ссылкой на раздел 4.2 или 4.4 ОХЛП исходя из обстоятельств) с перечислением конкретных обстоятельств, требующих такой коррекции; любые клинические проявления и влияние на плазменн ую концентрацию и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–

37 время» (AUC) исходных соединений и активных метаболитов и (или) лабораторные параметры; механизм взаимодействия, если известен. Например, взаимодействие вследствие ингибирования или индукции цитохрома P450 следует представить в данном разделе со ссылкой на раздел 5.2 ОХЛП, в котором следует обобщить in vitro результаты ингибирующего или индуцирующего потенциала. Необходимо описать взаимодействия, не изученные in vivo, но прогнозируемые на основании исследований in vitro или на основании других ситуаций и исследований, если они приводят к изменению применения лекарственного препарата, со ссылкой на раздел 4.2 или 4.4 ОХЛП. В данном разделе необходимо указать продолжительность взаимодействия после отмены лекарственного препарата с клинически значимым взаимодействием (например, ингибитора или индуктора ферментов). Как следствие, может потребоваться коррекция режима дозирования. Следует также указать на необходимость отмывочного периода при последовательном применении лекарственного препарата. Необходимо также представить сведения о прочих значимых взаимодействиях, например, с растительными лекарственными препаратами, пищей, алкоголем, курением и фармакологически активными веществами, не используемыми в медицинских целях. Необходимо описать фармакодинамические эффекты, которые могут привести к клинически значимому потенцированию или неблагоприятному аддитивному эффекту. Результаты, полученные in vivo, свидетельствующие об отсутствии взаимодействия, следует приводить только при их значимости для медицинского работника, назначающего лекарственный препарат

38 (например, в клинической области, в которой ранее обнаруживались потенциально опасные взаимодействия, например, в случае с антиретровирусными препаратами). Если исследования взаимодействия не проводились, на это необходимо четко указать. 4.5.1. Дополнительные сведения об особых группах. Если выявлены группы пациентов, на которых влияние взаимодействия более выражено, или ожидается большая степень взаимодействия, например, пациенты со сниженной функцией почек (если одним из путей экскреции является почечный), дети, пожилые и т. д., эти сведения следует представить в данном подразделе. Необходимо описать взаимодействия с другими лекарственными препаратами, обусловленные полиморфизмом метаболизирующих ферментов или определенных генотипов, если таковые имеются. 4.5.1.1. Дети. При наличии показания к применению для определенной возрастной группы детей в данном разделе следует представить сведения, специфичные для нее. Результирующая экспозиция и клинические последствия фармакокинетического взаимодействия у взрослых и детей, а также у детей различных возрастных групп могут различаться. Вследствие чего: необходимо описать все установленные рекомендации по лечению, связанные с одновременным применением в подгруппах детей (например, коррекция дозы, дополнительный мониторинг маркера клинических эффектов и (или) нежелательных реакций, мониторинг концентрации препарата); если исследования взаимодействия проведены у взрослых,

39 необходимо включить указание «Исследования взаимодействия проведены только у взрослых» ; необходимо указать, что степень взаимодействия у детей аналогична таковой у взрослых, если это имеет место; если подобные данные отсутствуют, на это также следует указать. Те же правила применяются к фармакодинамическим лекарственным взаимодействиям. Если взаимодействие с пищей влечет за собой рекомендации по одновременному применению с пищей или определенными продуктами питания, необходимо указать, применимо ли это к детям (особенно новорожденным и младенцам), рацион которых отличается (100 процентная молочная диета у новорожденных). Раздел 4.5 следует представить в наиболее простом виде с указанием взаимодействий, влекущих практические рекомендации по применению лекарственного препарата. При наличии большого количества различных взаимодействий, как, например, в случае с противовирусными препаратами, допускается использовать табличный формат представления. 4.6. Фертильность, беременность и лактация 4.6.1. Общие принципы. Заявитель регистрации и держатель регистрационного удостоверения должны по возможности представить основания для рекомендаций по применению препарата у беременных, женщин в период грудного вскармливания и женщин с детородным потенциалом. Эти сведения необходимы медицинским работникам для доведения их до пациентов. Проводя совокупную оценку, необходимо использовать все доступные данные, включая результаты клинических исследований и

40 пострегистрационного наблюдения, фармакологическую активность, результаты доклинических исследований и знания о соединениях того же класса. По мере накопления опыта о беременных женщинах, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, который перекрывает доклинические данные у животных, следует по возможности обновить рекомендации по применению лекарственного препарата при беременности и в период грудного вскармливания. Если указанные состояния являются противопоказанием, их необходимо включить в раздел 4.3 ОХЛП. Необходимо представить следующие сведения. 4.6.2. Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) . Приводятся рекомендации по применению лекарственного препарата у женщин с детородным потенциалом, включая необходимость проведения теста на беременность и контрацепции. Если пациенткам или половым партнершам пациентов в ходе терапии или в определенный промежуток времени до начала или после завершения лечения требуется эффективная контрацепция, основания принятия этой меры следует включить в данный раздел. Если рекомендуется контрацепция, но имеется взаимодействие с пероральными или другими контрацептивами, необходимо также дать ссылку на раздел 4.5 (и при необходимости на раздел 4.4) ОХЛП. 4.6.3. Беременность. Сначала, как правило, приводятся клинические и доклинические данные, затем – рекомендации.

41 В отношении доклинических данных в данный раздел следует включить лишь выводы исследований репродуктивной токсичности. Более подробные сведения следует представить в разделе 5.3 ОХЛП. В отношении клинических данных: в раздел следует включить исчерпывающие сведения о значимых нежелательных явлениях, возникших у эмбриона, плода, новорожденных, беременных женщин (если применимо). По возможности следует обозначить частоту возникновения подобных явлений (например, частоту возникновения врожденных аномалий) согласно критериям ВОЗ; если нежелательные явления при беременности не возникали, в разделе необходимо описать объем опыта медицинского применения. В отношении рекомендаций: приводятся рекомендации по применению лекарственного препарата в различные периоды гестации, включая причину(ы) таких рекомендаций; при применении лекарственного препарата во время беременности в соответствующих случаях приводятся рекомендации по ведению беременности, включая необходимый специальный мониторинг, к примеру, ультразвуковое исследование плода, определенное биологическое или клиническое обследование плода или новорожденного. В зависимости от обстоятельств, допускается включить ссылки в разделы 4.3, 4.4 и 4.8 ОХЛП. Примеры формулировок, приводимых в данном разделе, содержатся в приложении № 16 к настоящим Требованиям. 4.6.4. Лактация. При наличии приводятся клинические данные (младенцы, находившиеся на грудном вскармливании, подвергшиеся воздействию

42 лекарственного препарата) в виде заключений кинетических исследований (плазменная концентрация у детей, находившихся на грудном вскармливании, проникновение действующего вещества и (или) его метаболитов в грудное молоко) . При наличии представляются сведения о нежелательных реакциях у детей, находящихся на грудном вскармливании, возможно указание перекрестной ссылки на раздел «Нежелательные реакции». Заключение доклинических исследований о проникновении действующего вещества и (или) его метаболитов в молоко представляется только при отсутствии данных у человека. Приводятся причины и рекомендации по прекращению или продолжению грудного вскармливания и (или) прекращению или продолжению терапии с учетом предпочтительности прекращения терапии или грудного вскармливания. Примеры формулировок, приводимых в данном разделе, содержатся в приложении № 16 к настоящим Требованиям. 4.6.5. Фертильность. В раздел 4.6 ОХЛП необходимо включить основные сведения о возможных нежелательных эффектах лекарственного препарата для мужской и женской фертильности: клинические данные (при наличии) ; соответствующие заключения доклинических токсикологических исследований (при наличии) . Более подробные сведения следует включить в раздел 5.3 ОХЛП; рекомендации по применению лекарственного препарата при планировании беременности и потенциальном влиянии терапии на фертильность.

43 Если применимо, в раздел 4.3 ОХЛП можно включить ссылки на другие разделы ОХЛП. Если данные по фертильности отсутствуют, на это следует четко указать. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля, выявленных нежелательных реакций и (или) проведенных специальных исследований в соответствующей популяции, направленных на установление влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, безопасность дорожного движения и работу с механизмами, следует указать, что лекарственный препарат: не оказывает или оказывает несущественное влияние; оказывает слабое влияние; оказывает умеренное влияние; оказывает выраженное влияние. Необходимо рассмотреть другие важные аспекты влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, если имеются сведения о таковых, например, продолжительность нарушающего влияния и развитие толерантности или нежелательных реакций при длительном применении лекарственного препарата. В случаях если лекарственный препарат оказывает умеренное или выраженное влияние следует представить особые указания и (или) меры предосторожности при применении (а также в разделе 4.4 ОХЛП, если лекарственный препарат оказывает выраженное влияние).

44 4.8. Нежелательные реакции В данный раздел включаются все нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований , пострегистрационных исследований безопасности и по результатам спонтанных сообщений, в отношении которых причинная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением после проведения тщательной оценки имеет обоснованную вероятность, и подтверждается, к примеру, их сравнительной частотой возникновения в клинических исследованиях или результатами эпидемиологических исследований и (или) оценкой причины развития на основании сообщений по отдельным случаям. Нежелательные явления, не имеющие по меньшей мере подозреваемую причинную связь, указывать в ОХЛП не следует. Содержание данного раздела следует обосновать в клиническом обзоре регистрационного досье, основываясь на оценке наиболее убедительных данных в отношении выявленных нежелательных явлений и фактов, значимых для оценки причинно-следственной связи, тяжести и частоты. Данный раздел следует регулярно пересматривать и при необходимости обновлять с целью надлежащего информирования медицинских работников в отношении профиля безопасности препарата. Кроме того, весь раздел может быть пересмотрен при подтверждении регистрации (перерегистрации), когда профиль безопасности большинства препаратов, скорее всего, будет хорошо изучен, и далее при подаче каждого периодического отчета по безопасности (ПООБ). Информацию следует излагать кратко, используя специальную терминологию, она не должна содержать такие сведения, как указание на отсутствие определенных нежелательных реакций , данные о сравнительной частоте, за исключением указанных ниже, а также указания

45 на общую хорошую переносимость лекарственного препарата, как «хорошо переносится», «нежелательные реакции, как правило, редки» и т. д. Указания на отсутствие подтверждения причинной связи включать не допускается. В целях представления четкой и понятной информации раздел 4.8 ОХЛП должен иметь следующую структуру: резюме профиля безопасности; резюме в форме таблицы нежелательных реакций; описание отдельных нежелательных реакций; дети; прочие особые популяции. 4.8.1. Резюме профиля безопасности. Резюме профиля безопасности должно содержать сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях. При наличии указанных сведений приводятся сроки возникновения нежелательных реакций. Например, в целях предотвращения раннего прекращения терапии может потребоваться описание несерьезных нежелательных реакций, которые часто возникают в начале терапии, но могут разрешиться по мере продолжения лечения, или описание нежелательной реакции, характерной для длительного применения. Частоту приводимых нежелательных реакций следует указать как можно более точно. Резюме профиля безопасности должно соотносит ься с важными выявленными рисками, описанными в спецификации по безопасности плана управления рисками. Сведения не должны противоречить резюме в форме таблицы нежелательных реакций. Если в разделе 4.4 ОХЛП приведены значимые меры по минимизации рисков, следует привести ссылку на данный раздел.

46 Ниже представлен пример возможного указания: «В начале лечения может возникать эпигастральная боль, тошнота, диарея, головная боль или головокружение; эти реакции, как правило, проходят в течение нескольких дней, даже при продолжении терапии. К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциям при лечении относятся головокружение и головная боль, каждая из которых возникала приблизительно у 6 % пациентов. Редко может возникать острая печеночная недостаточность и агранулоцитоз (реже чем 1 случай на 1000 пациентов).» 4.8.2. Резюме в форме таблицы нежелательных реакций. Нежелательные реакции с соответствующей им категорией частоты следует занести в одну таблицу (или структурированный список). В некоторых случаях в отношении частых и очень частых реакций и при необходимости более ясной подачи информации в таблице допустимо привести конкретные значения частоты. При выраженном различии профилей нежелательных реакций в зависимости от применения препарата, например, в случае применения препарата по разным показаниям (например, в онкологии и по неонкологическому показанию) или при различных режимах дозирования в исключительных случаях допустимы отдельные таблицы. Перед таблицей необходимо представить сведения об источнике базы данных (например, из клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности или по результатам спонтанных сообщений). Таблицу следует составлять в соответствии с системно-органной классификацией, представленной в приложении № 4 к настоящим Требованиям. Последовательность представления системно-органных классов должна соответствовать порядку, приведенному в приложении № 4

47 к настоящим Требованиям. Он, как правило, соответствует уровню предпочтительного термина, однако в некоторых случаях целесообразно указать термин низшего уровня или в исключительных случаях групповые такие термины, как термины высшего уровня. По общему правилу все нежелательные реакции следует отнести к наиболее подходящему системно-органному классу, соответствующему органу-мишени. Например, предпочтительный термин «нарушение функциональных проб печени» следует отнести к системно-органному классу «нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей», а не к системно-органному классу «лабораторные и инструментальные данные». Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса следует расположить в порядке уб ывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты). Наименования, используемые для каждой категории частоты, должны соответствовать стандартным терминам в соответствии со следующим правилом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В исключительных случаях, если на основании имеющихся данных частоту определить невозможно, допускается использовать дополнительную категорию частоты – «частота неизвестна». Если используется выражение «частота неизвестна», в перечень объяснения категорий частоты следует добавить текст «частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)». Не следует использовать выражения из отдельных сообщений (единичных случаев). Если в описании отдельной нежелательной реакции приводятся дополнительные сведения, такую реакцию необходимо выделить,

48 например, с помощью звездочки, а в сноске указать ссылку на соответствующий раздел. Рекомендации по оценке частоты возникновения нежелательных реакций приводятся в подпункте 4.8.6. настоящих Требований . 4.8.3. Описание отдельных нежелательных реакций. В данный подраздел следует включить сведения, характеризующие особую нежелательную реакцию, которые могут быть полезны для предотвращения, оценки или купирования возникшей нежелательной реакции в клинической практике. Указываются сведения, характеризующие отдельные серьезные и (или) часто возникающие нежелательные реакции или те из них, в отношении которых поступали сообщения об их особом течении. Следует представить сведения о частоте (при необходимости с описанием обратимости), времени начала, тяжести, продолжительности, механизме развития (если он клинически значим), зависимости от дозы, продолжительности воздействия лекарственного препарата и факторах риска. Меры, направленные на недопущение развития или принимаемые при развитии определенных нежелательных реакций, следует описывать в разделе 4.4 ОХЛП с указанием ссылки на данный раздел. Сведения о возникновении реакций синдрома «отмены» допускается представить в данном подразделе вместе со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП (при необходимости постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене лекарственного препарата) . Следует описать все различия в профиле нежелательных реакций между различными лекарственными формами. Следует также включить сведения о комбинированных препаратах, характеризующие нежелательные реакции, обусловленные той или иной фармацевтической комбинацией действующих веществ (при наличии).

49 Все нежелательные реакции, напрямую обусловленные взаимодействием, следует представить в данном подразделе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП. Необходимо также представить сведения о нежелательных реакциях с очень низкой частотой возникновения или с запоздалой манифестацией симптомов, сведения о связи которых с препаратом могут отсутствовать, но которые характерны для лекарственных препаратов того же терапевтического, химического или фармакологического класса. Необходимо указать, что это характеристика класса. Необходимо описать все нежелательные реакции, обусловленные вспомогательными веществами и производственными примесями. 4.8.4. Дети. Необходимо во всех случаях предусматривать подраздел по детям (если только он не является незначимым). Необходимо описать объем и возрастные характеристики базы данных по безопасности у детей (например, данные клинических исследований или данных фармаконадзора). Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных вследствие их ограниченности. Если выявленный профиль безопасности у детей и взрослых совпадает, допускается привести текст: «Частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей и взрослых [одинаковы, ожидается, что будут одинаковы]». Аналогично надлежит указать, имеются ли различия в профилях безопасности в различных возрастных группах детей. Все клинически значимые различия (т. е. по характеру, частоте, серьезности и обратимости нежелательных реакций) в профиле безопасности у взрослых и детей, а также между различными возрастными группами детей необходимо описать и представить по каждой возрастной

50 группе. При необходимости специального мониторинга следует дать ссылку на раздел 4.4 ОХЛП. Для клинически значимых различий можно представить отдельное резюме в форме таблицы нежелательных реакций по частоте по соответствующим возрастным группам сообразно обстоятельствам. Если некоторые нежелательные реакции у детей являются частыми (≥1/100, но <1/10) или очень частыми (≥1/10), в скобках необходимо указать частоту. При наличии больших различий в профиле безопасности по сравнению со взрослыми с целью удобочитаемости информации допускается привести резюме профиля безопасности у детей. Необходимо также обобщить имеющиеся сведения из всех достоверных научных источников о долгосрочной безопасности у детей (например, в отношении роста, умственного развития и полового созревания) со ссылкой на раздел 5.1 ОХЛП, если применимо. Необходи мо оговорить все факторы риска (например, продолжительность терапии или период наступления риска). Симптомы синдрома «отмены» у новорожденных (если значимо) следует перечислить в отдельном абзаце со ссылкой на раздел 4.6 ОХЛП. 4.8.5. Прочие особые популяции. Данный раздел может содержать сведения о каких-либо клинически значимых различиях (например, по характеру, частоте, серьезности и необратимости нежелательных реакций, а также о необходимости мониторинга), выявленных в других особых группах (например, как пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, пациенты с другими заболеваниями или с определенным генотипом). При необходимости допускается привести ссылки на другие разделы ОХЛП, например, 4.3, 4.4 или 4.5.

51 Причиной возникновения нежелательных реакций может быть также генетически обусловленный метаболизм препарата. У субъектов и пациентов с дефицитом определенного фермента частота и тяжесть нежелательных реакций может быть другой. На это необходимо указать и, если значимо, соотнести с данными клинических исследований. 4.8.6. Дополнительные рекомендации по оценке частоты возникновения нежелательных реакций. Оценка частоты возникновения нежелательных реакций зависит от источника данных (например, клиническое исследование, пострегистрационное исследование безопасности или спонтанное сообщение), качества сбора данных и оценки причинно-следственной связи. Если выбор категории частоты основывается на разных источниках, следует выбрать категорию, отражающую наибольшую частоту возникновения, если только не использовался более специфичный метод, в связи с чем полученная оценка обладает явно более высокой валидностью, например, объединенный анализ подходящих исследований. Источником данных должна служить популяция, подвергшаяся воздействию лекарственного препарата в дозах и с продолжительностью лечения, рекомендованных ОХЛП. Реакции, которые в сообщениях обозначались различными терминами, но представляющие собой одно и то же явление (например, вялость, сонливость, дремота), следует, как правило, объединить в одну нежелательную реакцию, чтобы избежать эффекта «размывания» истинного смысла явления. Аналогично реакции, представляющие собой синдромо-комплекс, следует, как правило, группировать под соответствующим заголовком, чтобы избежать «размывания» его смысла вследствие многообразия составляющих его симптомов.

52 4.8.7. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях. В целях повышения точности при установлении частоты возникновения нежелательных реакций необходимо объединить данные по безопасности нескольких исследований без привнесения систематических ошибок (например, существенные различия между характеристиками популяций или экспозиции). Частоту возникновения нежелательных реакций следует определять, объединив данные плацебо-контролируемых исследований (при наличии таких данных), при этом базы данных должны быть достаточно объемными, чтобы быть информативными. При отсутствии этих данных или недостаточной их информативности для оценки частоты можно воспользоваться базами данных активно-контролируемых, или не сравнительных или дополнительных (add-on) исследований. Частота должна отражать общую частоту возникновения (а не разницу или относительные риски по отношению к плацебо или другому контролю). Если частая, очень частая или серьезная нежелательная реакция (например, суицид) также возникает в группе плацебо со значимой частотой, допускается указать обе частоты возникновения, чтобы лучше охарактеризовать риск (например, в подразделе с описанием отдельных нежелательных реакций). 4.8.8. Нежелательные реакции, выявленные при проведении исследований по безопасности. Выбор категории частоты возникновения, которая будет присвоена каждой нежелательной реакции, основывается на точечной оценке общей частоты возникновения, рассчитанной по результатам исследования, спланированного таким образом, чтобы отдельные нежелательные явления,

53 возникающие у пациентов в заданный период наблюдения, могли быть выявлены и отнесены к применению лекарственного препарата. В этой ситуации допускается рассчитать точечную оценку общей частоты возникновения с использованием стандартных статистических методов. Если исходная информация выражена в виде плотности частоты возникновения (знаменатель выражен в единицах «человек – время», например, «пациенто-лет», «пациенто-дней»), для выбора категории частоты возникновения необходимо провести надлежащее преобразование в отношение (пропорцию) частоты возникновения. В норме для определения категории частоты возникновения следует использовать отношения частоты возникновения наиболее репрезентативного периода воздействия лекарственного препарата (например, 1 неделя, 3 месяца, 1 год). Однако это невозможно, если вредность применения лекарственного препарата увеличивается со временем. В этом случае нежелательную реакцию и характер частоты ее возникновения, если они клинически значимы, следует должным образом описать в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций. Категория частоты возникновения, присваиваемая каждой нежелательной реакции должна основываться на разнице с контролем. Если данные получены из исследования с участием группы, не подвергшейся воздействию лекарственного препарата, а разница в частоте возникновения, отнесенная к применению лекарственного препарата, меньше исходной или фоновой частоты возникновения, при этом нежелательная реакция является важной, допускается указать фоновую частоту возникновения (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).

54 4.8.9. Нежелательные реакции по результатам спонтанных сообщений. Число спонтанных сообщений указывать не следует, поскольку эти данные могут быстро устаревать. Частоту возникновения, основанную на количестве сообщений, извлеченных из системы сбора спонтанных сообщений, для определения категории частоты возникновения использовать не следует. Если с помощью спонтанных сообщений выявлена неожиданная нежелательная реакция, в целях определения категории частоты возникновения необходимо проанализировать каждое надлежащим образом спланированное исследование, в котором могла быть выявлена данная реакция. Если нежелательная реакция в клинических исследованиях никогда не возникала, тогда верхняя граница 95-процентного интервала не превышает 3/X, где X – общий размер выборки во всех значимых клинических исследованиях (например, с длительным периодом последующего наблюдения, достаточным для обнаружения этой нежелательной реакции). Например, если определенная нежелательная реакция у 3600 субъектов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях, не выявлялась, то верхняя граница 95- процентного доверительного интервала для точечной оценки ≤1/1 200, что соответствует категории «редко» – при принятии худшего значения точечной оценки. Основания выбора категории частоты такой реакции можно привести в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций. 4.9. Передозировка В данном разделе следует описать острые симптомы и признаки, а также потенциальные последствия применения различных доз лекарственного препарата на основе имеющихся сведений ( включая случайный прием, ошибки и суицидальные попытки пациентов).

55 Необходимо с учетом всех значимых описать тактику устранения симптомов передозировки у человека, например, мониторинг или применение специфических агонистов (антагонистов), антидотов и методов, повышающих элиминацию лекарственного препарата (например, диализ). Однако не следует приводить рекомендации по дозированию других лекарственных препаратов (например, антидотов), поскольку могут возникать противоречия с ОХЛП этих лекарственных препаратов. Необходимо описать превентивные меры, основанные на генетических факторах, если применимо. 4.9.1. Дополнительные сведения об особых группах пациентов. Приводятся сведения об особых группах пациентов (например, пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, прочими сопутствующими заболеваниями и т. д.). 4.9.2. Дети. Если имеются особые указания в отношении детей, их необходимо представить в данном подразделе. Необходимо отдельно указать те лекарственные препараты (дозировки), прием детьми которых лишь в одной единице дозирования может привести к летальном исходу. 5. Фармакологические свойства В разделах 5.1– 5.3 ОХЛП следует приводить сведения, значимые для врача, назначающего лекарственный препарат, и других медицинских работников, принимая во внимание утвержденные показания к применению и потенциальные нежелательные реакции. Сведения должны быть краткими и точными. По мере появления новых сведений, особенно в отношении детей, эти разделы подлежат регулярному обновлению.

56 5.1. Фармакодинамические свойства Необходимо указать: код АТХ и фармакотерапевтическую группу с использованием терапевтической подгруппы (2-й уровень АТХ-классификации ВОЗ) вместе с 3-м (фармакологическая подгруппа) или 4-м (химическая подгруппа) уровнем. Если код АТХ пока не присвоен, указывается формулировка «пока не присвоен». Если лекарственный препарат зарегистрирован в качестве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, указывается формулировка: «[Указать (торговое) наименование] является биоаналогом (биоподобным препаратом)»; механизм действия (если известен); фармакодинамические эффекты; клиническую эффективность и безопасность. Целесообразно представить ограниченные сведения, значимые для врача, назначающего лекарственный препарат (например, основные результаты (статистически достоверные и клинически значимые) по заранее выбранным конечным точкам или клиническим исходам в основных исследованиях) , с указанием основных характеристик группы пациентов. Подобные данные о клинических исследованиях должны быть краткими, четкими, значимыми и взвешенными и должны обобщать результаты основных исследований, обосновывающих показание к применению. Величину эффектов следует описывать с помощью абсолютных значений (относительные риски или отношение шансов без абсолютных значений представлять не следует).

57 В исключительных случаях при представлении клинически значимых сведений по результатам анализа подгрупп или ретроспективного анализа, это указывается на основе сбалансированного подхода, чтобы отразить ограниченную достоверность как положительных, так и отрицательных вторичных наблюдений. Допускается представление значимых фармакогенетических сведений, полученных по результатам клинических исследований. Они должны включать все данные, свидетельствующие о различиях в пользе или рисках в зависимости от определенного генотипа или фенотипа. 5.1.1. Дети. Необходимо представить результаты всех фармакодинамических (клинически значимых) исследований и исследований эффективности, проведенных у детей. По мере появления новых сведений информация подлежит обновлению. Результаты следует представлять по возрастам или значимым подгруппам. При одновременном наличии данных и отсутствии утвержденных показаний к применению у детей, их всегда следует представлять со ссылками на раздел 4.2 ОХЛП и, если требуется, на раздел 4.3 ОХЛП. При представлении результатов исследований особое внимание следует уделять включению значимых данных по безопасности. Результаты поисковых исследований должны содержать основные конечные точки с основными характеристиками исследованной популяции и исследованными дозами. Если сведения и результаты подтверждающих исследований доступны, они должны как правило перекрывать и заместить сведения и результаты поисковых исследований. Необходимо представить цели,

58 продолжительность, изученные дозы (а также использованный состав, если он отличается от находящегося в обороте), основные характеристики исследованной популяции пациентов (включая возраст и число пациентов), а также основные характеристики заранее выбранных конечных точек независимо от их положительной или отрицательной направленности. Если данные представляются сомнительными, это указывает ся дополнительно. Необходимо также представить цель, основные результаты и вывод каждого клинического исследования безопасности. Если уполномоченные органы государств-членов освободили лекарственный препарат от необходимости клинических исследований в педиатрической популяции или отложили их, необходимо указать следующие формулировки: в отношении освобождения от необходимости клинических исследований во всех подгруппах: « [Наименование уполномоченного органа государства-члена] освободило от обязанности представлять результаты исследований [наименование лекарственного препарата] во всех подгруппах детей при [состояние, соответствующее решению по плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению]. См. раздел 4.2 ОХЛП по применению у детей»; в отношении отложенных обязательств, распространяющихся, по меньшей мере, на 1 подгруппу: «Уполномоченные органы государств-членов отложили обязательство представлять результаты исследований [наименование лекарственного препарата] в одной или более подгруппах детей при [состояние, соответствующее решению по плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению]. См. раздел 4.2 по применению у детей»;

59 в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре «регистрация на условиях» необходимо указать следующее утверждение: «Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «регистрация на условиях» и по нему ожидается представление дополнительных данных. [Наименование уполномоченного органа референтного государства] будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости.» или «Данный лекарственный препарат зарегистрирован по «исключительным обстоятельствам» в связи с [редким заболеванием, научными соображениями, этическими соображениями] все необходимые сведения о данном лекарственном препарате получить невозможно. [Наименование уполномоченного органа государства- члена] будет проводить экспертизу новых сведений, которые могут появляться ежегодно, а данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости.» 5.2. Фармакокинетические свойства Описывают фармакокинетические свойства действующего веществ, значимые для рекомендуемой дозы зарегистрированной дозировки и лекарственной формы. Если такие данные отсутствуют, в качестве альтернативы можно представить результаты, полученные в отношении других путей введения, лекарственных форм или доз. Необходимо представить средние значения основных фармакокинетических параметров и их вариабельность, например, биодоступности, клиренса и периода полувыведения.

60 Фармакокинетические аспекты, которые можно описать в данном разделе, если они значимы , включают в себя следующее: общее введение, сведения о том, является ли лекарственный препарат пролекарством или есть ли у него активные метаболиты, хиральность, растворимость, сведения о популяции, у которой получены основные фармакокинетические данные и т. д.; общие характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата с составом, заявленного на регистрацию: абсорбция: полнота абсорбции, абсолютная и (или) относительная биодоступность, эффект «первичного прохождения», время достижения максимальной плазменной концентрации (T max), влияние пищи, а также в отношении лекарственного препарата для местного применения – системная биодоступность, вовлечение транспортных белков. При наличии данных необходимо отразить место абсорбции в желудочно- кишечном тракте (поскольку это может иметь значение при введении через зонд для энтерального питания); распределение: связь с белками плазмы, кажущийся объем распределения на килограмм массы тела (например, л/кг), концентрация в тканях и (или) плазме, сведения о многокамерном распределении, вовлечении транспортных белков, проникновение через гематоэнцефалический барьер, проникновение через плаценту и в молоко; биотрансформация: степень метаболизма, метаболиты, активность метаболитов и их вклад в эффективность и токсичность, ферменты, участвующие в метаболизме, органы, в которых происходит метаболизм, результаты исследований взаимодействия in vitro, которые свидетельствуют о способности соединения индуцировать (ингибировать) метаболические ферменты;

61 элиминация: периоды полувыведения, общий клиренс, меж- и (или) внутрииндивидуальная вариабельность общего клиренса, пути выведения неизмененного вещества и метаболитов, включая относительный вклад печеночной и почечной элиминации, вовлечение транспортных белков; линейность (нелинейность) фармакокинетики действующего вещества по отношению к дозе и (или) времени. Если фармакокинетика нелинейна по отношению к дозе и (или) времени, необходимо отразить причины нелинейности. В этом же разделе следует привести следующие дополнительные значимые сведения. характеристики отдельных групп субъектов или пациентов: изменчивость в зависимости от таких факторов, как возраст, масса тела, пол, курение, полиморфизм генов, кодирующих ферментов метаболизма, и сопутствующих патологических состояний, таких как почечная недостаточность, печеночная недостаточность (включая степень нарушения) . Если влияние на фармакокинетику рассматривается как клинически значимое, его необходимо охарактеризовать количественно со ссылками на раздел 4.2 ОХЛП (если применимо); фармакокинетическая- фармакодинамическая зависимость; зависимость между дозой (концентрацией, фармакокинетическими параметрами) и эффектом (истинная конечная точка, валидированная суррогатная конечная точка или нежелательная реакция); описание исследованной популяции. 5.2.1. Дети. Необходимо обобщить результаты фармакокинетических исследований в различных возрастных группах детей. Можно отразить дозы, приводящие к экспозиции препарата, схожей со взрослыми, если это значимо. Необходимо

62 указать лекарственную форму использованную в фармакокинетических исследованиях у детей. Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных в случае недостаточности опыта. 5.3. Данные доклинической безопасности Необходимо представить все результаты доклинических испытаний, которые могут быть значимы для врача, назначающего препарат при установлении профиля безопасности лекарственного препарата, при применении по утвержденным показаниям к применению, которые не были включены в другие значимые разделы ОХЛП. Если результаты доклинических исследований не дают дополнительных сведений врачу, назначающему лекарственный препарат, то такие результаты (как положительные, так и отрицательные) дублировать не требуется. Необходимо кратко описать результаты доклинических испытаний с указанием количественных характеристик в соответствии со следующими примерами: в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен; в доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальную, что является клинически незначимым; имеются нежелательные реакции, не обнаруженные в клинических исследованиях, но выявленные у животных при воздействии лекарственного

63 препарата в дозах, схожих с дозами, примененн ыми в клинических исследованиях, что может иметь клиническую значимость. Следует при необходимости представить значимые для детей результаты доклинических исследований, включая исследования, проведенные у молодых животных и пери- или постнатальных исследований с анализом их клинической значимости, под отдельным подзаголовком . 5.3.1. Оценка рисков для окружающей среды (ОРОС) Следует представить выводы оценки рисков лекарственного препарата для окружающей среды , если это значимо, со ссылкой на раздел 6.6 ОХЛП. 6. Фармацевтические свойства 6.1. Перечень вспомогательных веществ Приводится перечень всех вспомогательных веществ (качественный состав), даже если они содержатся в лекарственном препарате в незначительных количествах, например, чернила. Более подробные сведения о вспомогательных веществах, подлежащих указанию, приведены в приложении № 1 к настоящим Требованиям. Необходимо указать все ингредиенты трансдермальных пластырей (включая адгезивную основу, высвобождающую подложку и наружную пленку). Не следует включать действующее вещество, остаточные примеси веществ, использованных в производстве готового препарата (например, растворители, газ в свободном над препаратом пространстве и антибиотики, использованные в производстве вакцин), лубриканты предварительно заполненных шприцев и компоненты оболочек капсул порошков для ингаляций, не предназначенных для приема внутрь.

64 Однако определенные остаточные примеси (например, примеси антибиотиков или прочих противомикробных агентов, использованных в процессе производства), известные своим аллергенным потенциалом и способные вызывать нежелательные реакции, следует указать в разделе 4.3 или 4.4 ОХЛП соответственно. Для вспомогательных веществ следует указывать рекомендуемое МНН, при его отсутствии – наименование, указанное в Фармакопее Союза, при его отсутствии – наименование, указанное в фармакопеях государств-членов, при его отсутствии – наименование согласно Европейской Фармакопее, при его отсутствии – общепринятое группировочное наименование. Не допускается использовать патентованные наименования. Компоненты смеси вспомогательных веществ следует указывать по- отдельности. Если точный состав вкусовой добавки или ароматизатора заявителю неизвестен или он достаточно сложный, его допускается указать в общих чертах (например, «апельсиновая вкусовая добавка», «цитрусовая отдушка»). Однако следует включить все компоненты, известные своим действием или эффектом. После ингредиентов, которые могут добавляться для коррекции pH, в скобках следует указывать «(для коррекции pH)». Торговые наименования или общеописательные наименования (например, «чернила») не следует использовать вместо общепринятого наименования ингредиента или смеси ингредиентов, но допускается использовать вместе с наименованиями ингредиентов, если точно известно, какие ингредиенты описываются с помощью своего наименования. Химически модифицированные вспомогательные вещества следует описывать так, чтобы не допустить путаницы с немодифицированными аналогами, например, «прежелатинизированный крахмал».

65 Если лекарственный препарат в целях контроля движения, отслеживания и аутентификации содержит скрытую метку, в перечень вспомогательных веществ следует включить общее указание «фактор аутентификации», а не наименование вспомогательного вещества, если только оно не известно своим действием или эффектом. Каждое вспомогательное вещество рекомендуется указывать отдельной строкой. Целесообразно перечислять вспомогательные веществ в соответствии с различными частями препарата, например, «ядро – оболочка» таблетки, «содержимое – оболочка» капсулы и т. д. Вспомогательные вещества препаратов, представленных более чем 1 первичной (внутренней) упаковкой или содержащиеся в двухкамерных первичных (внутренних) упаковках, следует перечислять на первичную (внутреннюю) упаковку или на камеру. Аббревиатуры вспомогательных веществ перечислять не следует. Однако из соображений экономии места аббревиатуры вспомогательных веществ могут присутствовать в маркировке при условии того, что они расшифрованы в разделе 6.1 ОХЛП. 6.2. Несовместимость Необходимо представить сведения о физической или химической несовместимости лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами, с которыми есть вероятность смеш ивания или одновременного введения. Это особенно важно для лекарственного препарата, подлежащ его восстановлению и (или) разведению перед парентеральным введением. Необходимо перечислить существенные последствия взаимодействия (например, сорбция лекарственного препарата или компонентов препаратов в шприцах, первичных упаковках

66 парентеральных препаратов больших объемов, зондах, встроенных фильтрах, наборах для введения и т. д.). Указания о совместимости препарата с другими лекарственными препаратами или изделиями в данном разделе приводить не следует, их включают в раздел 6.6 ОХЛП. Указания относительно фармакологической и химической (физической) несовместимости с пищей следует приводить в разделе 4.5 ОХЛП. Если не применимо, указывается формулировка: «Не применимо». В отношении определенных лекарственных форм, например, парентеральных, следует указать 1 из следующих формулировок: «В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами». «Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе [6.6 и 12] ОХЛП». 6.3. Срок годности (срок хранения) Срок годности (срок хранения) необходимо указывать для лекарственного препарата во вторичной (потребительской) упаковке, а также, если значимо, после разведения, восстановления, или после первого вскрытия. Срок годности (срок хранения) необходимо указать четко с использованием надлежащей единицы времени. Подлежащие включению указания относительно срока годности (срока хранения) готовых к применению стерильных препаратов приведены в приложении № 6 к настоящим Требованиям. Если в при

67 проведении исследования по разработке выявлена необходимость указания срока годности (срока хранения) других лекарственных препаратов, готовых к применению, срок годности указывают и для них. Кроме того, если требуется приготовление различных концентраций, например, для применения у детей, необходимо указать на физико-химическую стабильность для всего диапазона концентраций, например: «Стабильность подтверждена для концентраций в диапазоне x – y мг/мл в течение t часов (дней) при температуре 25 °C и 2–8 °C». Если препарат показан детям, но отсутствуют подходящие детскому возрасту лекарственная форма и (или) дозировка, однако можно приготовить препарат ex tempore из имеющегося лекарственного препарата, соответствующие физико-химические данные по хранению и стабильности необходимо привести в данном разделе со ссылками на разделы 6.4 и 6.6 ОХЛП. Если для медицинских работников или пациентов требуется указание особых временных условий хранения, например, в целях амбулаторного применения (например, срок годности составляет 24 месяца при 2–8 °C, из которых 3 месяца допускается хранить при температуре ниже 25 °C), необходимо дать соответствующие дополнительные рекомендации. Подобные сведения всегда должны основываться на данных по стабильности. Необходимо указать рекомендуемый температурный диапазон и максимальную продолжительность временного хранения. Подобные рекомендации могут также включать в себя сведения о мерах, применяемых после хранения лекарственного препарата во временных условиях хранения (например, немедленное уничтожение).

68 Не следует представлять такие указания, как: «Эти данные не являются рекомендациями по хранению». Если в отношении разных первичных упаковок сроки годности (сроки хранения) не различаются, упоминать эти упаковки не следует. Приводить условия хранения не следует, за исключением условий хранения после вскрытия в соответствии с приложением № 7 к настоящим Требованиям. Не следует представлять такие указания, как «Не применять по истечении срока годности». Если вместе с лекарственным препаратом поставляется изделие, необходимо указать срок годности (срок хранения) готового к применению изделия (если применимо). 6.4. Особые меры предосторожности при хранении При указании мер предосторожности при хранении след ует использовать одну или несколько стандартных фраз, приведенных в приложении № 6 к настоящим Требованиям, которые необходимо дополнить пояснением относительно чувствительности препарата к свету и (или) влаге. В отношении хранения вскрытых, разведенных или восстановленных стерильных препаратов следует сделать ссылку на раздел 6.3 ОХЛП. Если требуются особые меры предосторожности при хранении, они должна соотноситься между ОХЛП, маркировкой и ЛВ. В ОХЛП не следует включать предупреждение о необходимости хранения лекарственного препарата в недоступном для детей месте так, чтобы они не могли его видеть.

69 6.5. Характер и содержание первичной упаковки Необходимо указать первичную (внутреннюю) упаковку, используя стандартный термин Фармакопеи Союза, материал, из которого изготовлена первичная (внутренняя) упаковка (например, «стеклянные флаконы», «ПВХ и (или) алюминиевые блистеры», «бутылки из полиэтилена высокой плотности»), а также перечислить все прочие компоненты препарата (например, игла, помазок, мерная ложка, распылитель изделий для ингаляций, осушитель). Необходимо пояснить градуировку на мерных изделиях, а также описать первичную упаковку любого растворителя, поставляемого вместе с лекарственным препаратом. Избыточную детализацию (например, цвет пробки, свойства термолака) указывать как правило не следует. При использовании разделительного цвета для различения форм выпуска парентеральных препаратов об этом следует указать в данном разделе. Если применимо, необходимо указать, обладает ли укупорка первичной упаковки функцией защиты от вскрытия детьми. Примеры формулировок, указываемых в данном разделе: «Суспензия объемом [объем] мл в предварительно заполненном шприце (стеклянном) с уплотнителем (хлорбутилкаучук) с иглой или без нее в упаковке по 5 или 10»; «Бутылки из полиэтилена высокой плотности с укупоркой с функцией защиты от вскрытия детьми и силикагел ем в качестве осушителя. В упаковках по 30, 60 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой». Необходимо перечислить все размеры упаковок с указанием числа единиц, числа доз (например, для многодозовых вакцин, ингаляторов и т.д.), общей массы или объема первичной (внутренней) упаковки, а также

70 число первичных (внутренних) упаковок во вторичной (потребительской) картонной упаковке. Если применимо, необходимо привести стандартное указание: «Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации», чтобы предупредить медицинских работников о том, что не все перечисленные размеры упаковок могут быть доступны для назначения или отпуска. Упаковки, предназначенные исключительно для дистрибьюторских целей, не являются новой упаковкой для реализации лекарственного препарата, поэтому включать их в данный раздел не требуется. 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом Необходимо представить инструкции по уничтожению препарата, если применимо. Если имеются особые меры предосторожности при работе или уничтожении препаратов (цитотоксические или некоторые биологические препараты или их отходы), а также если препараты содержат живые организмы, их необходимо включить в данный раздел, а также, если значимо, при уничтожении предметов, вступавших в контакт с лекарственным препаратом (например, пеленки или ложки, используемые для введения вакцин для приема внутрь). Если значимо, необходимо представить ссылку на заключение по оценке рисков на окружающую среду, описанной в разделе 5.3 ОХЛП. Если применимо (например, в отношении цитотоксических лекарственных препаратов) необходимо включить следующую стандартную формулировку: «Весь оставшийся лекарственный препарат и

71 отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями». При отсутствии особых мер по применению или инструкции по работе для работника аптеки и других медицинских работников, следует привести стандартную формулировку: «Особые требования отсутствуют». Приводят все рекомендации, необходимые для правильного приготовления определенных препаратов (например, цитотоксические лекарственные препараты и некоторые биологические препараты, и (или) необходимые для защиты лиц, включая родителей и ухаживающих лиц, занимающихся приготовлением препарата или работающих с ним. В раздел 4.2 ОХЛП необходимо включить инструкции для врача, прочих медицинских работников и пациентов по работе с препаратом, а также общие сведения о введении препарата (при введении пациентами или медицинскими работниками). Если требуются инструкции по применению (работе) с целью приготовления лекарственного препарата перед введением, например, при необходимости его суспендирования или разведения, эти сведения необходимо представить в данном разделе. Для обеспечения лучшего понимания раздел 4.2 ОХЛП может содержать перекрестную ссылку на соответствующую информацию в разделе 6.6 ОХЛП, например, «инструкции по разведению препарата перед введением представлены в разделе 6.6 ОХЛП». В данном разделе рекомендуется приводить лишь сведения, необходимые работнику аптеки и другим медицинским работникам для приготовления препарата перед введением пациенту. Сведения о приготовлении лекарственного препарата (например, суспензии порошка для инъекций или приготовлении разведения) следует включить в раздел 6.6 ОХЛП независимо от того, кто готовит препарат

72 (например, работник аптеки, врач, другие медицинские работники, пациент, родители или ухаживающие лица). Если препарат подлежит восстановлению, необходимо описать его внешний вид после восстановления. В данном разделе можно привести указания относительно совместимости препарата с другими лекарственными препаратами и изделиями при условии наличия в регистрационном досье лекарственного препарата соответствующих данных. В исключительных случаях, если препарат показан детям и невозможно разработать лекарственную форму, подходящую детям (что подтверждено соответствующими научными обоснованиями), сведения о приготовлении препарата ex tempore следует привести под подзаголовком «Применение у детей» со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП. Необходимо представить подробные инструкции по приготовлению препарата ex tempore из подходящей «взрослой» или другой «детской формы для детей старшей возрастной группы» лекарственной формы, а также дополнительные сведения о препаратах ex tempore для применения у маленьких детей и, если применимо, максимальное время хранения таких препаратов, когда они соответствуют своим спецификациям. Особые меры предосторожности при работе с препаратом следует указать в разделе 4.4 ОХЛП. Сведения о рисках вследствие воздействия на рабочем месте необходимо приводить в данном разделе со ссылкой на раздел 4.4 или 4.8 ОХЛП, если в этих разделах имеются соответствующие сведения.

73 7. Держатель регистрационного удостоверения В данном разделе указываются наименование и постоянный адрес или зарегистрированное место ведения деятельности держателя регистрационного удостоверения. Допускается указать номер телефона, факса или адрес электронной почты (но не сайт а в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или электронной почты, связывающейся с указанным сайтом). 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза. Необходимо указать наименование и юридический (фактический) адрес, телефон и адрес электронной почты представителя держателя регистрационного удостоверения (но не сайта в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или электронной почты, связывающейся с указанным сайтом). Возможно дополнить указанием, «Претензии потребителей следует направлять по адресу [указывается адрес], телефон [указывается телефон]». 8. Номер регистрационного удостоверения Раздел, заполняемый уполномоченным органом государства- члена или держателем регистрационного удостоверения после регистрации в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Комиссией. 9. Дата первичной регистрации (подтверждения регистрации, перерегистрации) Раздел, заполняемый уполномоченным органом государства- члена или держателем регистрационного удостоверения после регистрации или

74 подтверждения регистрации (перерегистрации). Дату первичной регистрации, и дату подтверждения регистрации (перерегистрации) следует указывать в следующем формате: «Дата первичной регистрации: 3 апреля 1985 г. Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): 3 апреля 2000 г.» 10. Дата пересмотра текста При первичной регистрации не заполняется. В отношении лекарственных препаратов, по которым уполномоченными органами государств-членов были утверждены изменения регистрационного досье, указывается дата одобрения последнего изменения, например, последнее решение о внесении изменений в ОХЛП, или дата реализации срочного ограничения по безопасности, или дата уведомления о внесении изменений типа IВ в регистрационное досье лекарственного препарата. Раздел заполняется уполномоченным органом государства- члена при внесении сведений о лекарственном препарате в единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Союза и (или) держателем регистрационного удостоверения в момент печати ОХЛП. 11. Дозиметрия (если применимо) В отношении радиофармацевтических препаратов в данном разделе необходимо указать полные данные о вн утренней радиационной дозиметрии. В отношении всех остальных препаратов данный раздел следует исключить.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПЕРЕЧЕНЬ вспомогательных веществ и сведений, указываемых в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листке-вкладыше) № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 1. Азокрасители: 1) тартразин Е102; 2) желтый закат (FCF) Е110; 3) азорубин, кармуазин Е122; 4) понсо 4R (пунцовый 4R), кошениль красная А Е124; 5) бриллиантовый черный BN, черный PN Е151 пероральный * может вызывать аллергические реакции Е102, Е110, Е122 запрещены к применению в лекарственных препаратах для детей

2 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 2. Апротинин местный * может вызывать гиперчувствительность или тяжелые аллергические реакции под местным путем введения понимается нанесение на участки, связанные с кровообращением (например, раны, полости организма и т. д.) 3. Арахисовое масло все * лекарственный препарат (указать название) содержит арахисовое масло. Если у вас аллергия на арахис или сою, не применяйте этот лекарственный препарат очищенное арахисовое масло может содержать белок арахиса. Статья Фармакопеи Союза не содержит испытания на остаточный белок. В ОХЛП вносится противопоказание 4. Аспартам Е951 пероральный * содержит источник фенилаланина. Может оказаться вредным для людей с фенилкетонурией 5. Бензалкония хлорид офтальмо- логические лекарственные формы * может раздражать глаза. Избегайте контакта с мягкими контактными линзами. Перед применением снимите контактные линзы и не ранее, чем через 15 минут наденьте их обратно.

3 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии Может изменять цвет мягких контактных линз местный * раздражитель, может вызывать кожные реакции ингаляционный 10 мкг в 1 дозе может вызывать бронхоспазм 6. Бензиловый спирт парентеральный при дозе менее 90 мг/кг/сут противопоказан недоношенным и новорожденным. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет в ЛВ и ОХЛП необходимо указать количество бензилового спирта в мг на <объем> при дозе 90 мг/кг/сут и более противопоказан недоношенным и новорожденным. Из-за риска смертельных токсических реакций при введении бензилового спирта в дозе, превышающей 90 мг/кг/сут, данный препарат нельзя применять у младенцев и детей младше 3 лет в ЛВ и ОХЛП необходимо указать количество бензилового спирта в мг на объем дозы

4 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 7. Бронопол местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) 8. Бутилгидроксианизол Е320 местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) или раздражение глаз или слизистых оболочек 9. Бутилгидрокситолуол Е321 местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит), или раздражение глаз или слизистых оболочек 10. Галактоза парентеральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, например, галактоземией, не следует принимать этот препарат пероральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, например, галактоземией или глюкозо-галактозной

5 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат пероральный и парентеральный 5 г содержит «x» г галактозы на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом 11. Гепарин (в качестве вспомогательного вещества) парентеральный * может вызывать аллергические реакции и уменьшать число кровяных клеток, что может сказаться на системе свертывания крови. Пациентам с перенесенными аллергическими реакциями на гепарин следует избегать применения препаратов, содержащих гепарин 12. Глицерин пероральный 10 мг в 1 дозе может вызывать головную боль, расстройство желудка и диарею (понос) ректальный 1 г может оказывать слабое слабительное действие 13. Глюкоза пероральный * если врач сообщил, что у вас непереносимость некоторых для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся

6 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат пероральный и парентеральный 5 г содержит «x» г глюкозы на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом растворы для приема внутрь сосательные жевательные таблетки * может повредить зубы сведения следует включать, только если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, например, 2 недели и более 14. Диметилсульфоксид местный * может раздражать кожу 15. Калий парентеральный калия менее 1 ммоль в разовой дозе данный препарат содержит калий, менее 1 ммоль (39 мг) на … (указать дозу), то есть по сути «не содержит калия» сведения относятся к порогу, рассчитанному по общему содержанию калия в лекарственном препарате. Особенно важно осведомить назначающих препарат лиц и уверить родителей в низком содержании калия в препаратах, применяемых

7 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии в детских дозах парентеральный, пероральный калия 1 ммоль и более в разовой дозе данный препарат содержит «x» моль (или «y» мг) калия на … (указать дозу). Необходимо учитывать пациентам со сниженной функцией почек и пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления калия внутривенный 30 ммоль/л может вызывать болезненность в месте введения 16. Кислота бензойная и бензоаты: 1) кислота бензойная Е210 2) натрия бензоат Е211 3) калия бензоат Е212 местный * слабо раздражает кожу, глаза и слизистые оболочки. парентеральный * слабо раздражает кожу, глаза и слизистые оболочки. Может повышать риск развития желтухи у новорожденных 17. Кислота сорбиновая и ее соли местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) 18. Ксилитол пероральный 10 г может оказывать слабительное действие.

8 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии Ксилитол содержит 2,4 ккал/г препарата 19. Лактит Е966 пероральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, непереносимостью галактозы, галактоземией или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат 10 г может оказывать слабое слабительное действие. Лактит содержит 2,1 ккал/г препарата 20. Лактоза пероральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

9 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 5 г содержит x г лактозы (x/2 г глюкозы м x/2 г галактозы) на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом 21. Ланолин (шерстяной жир) местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) 22. Латекс, натуральный каучук все * контейнер данного лекарственного препарата содержит латексный каучук. Может вызывать тяжелые аллергические реакции вспомогательное вещество встречается нечасто, но требуется предупреждение 23. Мальтит Е965, изомальтитол Е953, мальтит жидкий (сироп гидрогенизированной глюкозы) пероральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат. 10 г может оказывать слабое слабительное действие. Мальтит (изомальтитол) содержит 2,3 ккал/г препарата 24. Маннитол (маннит) Е421 пероральный 10 г может оказывать слабое слабительное действие

10 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 25. Масло бергамота, бергаптен местный * может повышать чувствительность к УФ лучам (естественный и искусственный солнечный свет) неприменимо, если показано, что бергаптен в масле не содержится 26. Масло касторовое полиэтоксилированное, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное парентеральный * может вызывать тяжелые аллергические реакции пероральный * может вызывать расстройство желудка и диарею (понос) местный * может вызывать кожные реакции 27. Масло кунжутное (льняное) все может изредка вызывать тяжелые аллергические реакции 28. Масло соевое, масло соевое гидрогенизированное все * лекарственный препарат (указать название) содержит арахисовое масло. Если у вас аллергия на арахис или сою, не применяйте этот лекарственный препарат аналогично комментарию для арахисовоого масла. В ОХЛП: противопоказание 29. Натрий парентеральный натрия менее 1 ммоль в разовой дозе препарата данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на … (указать дозу), сведения относятся к порогу, рассчитанному по общему содержанию натрия в лекарственном препарате.

11 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии то есть по сути не содержит натрия Особенно важно осведомить назначающих препарат лиц и уверить родителей в низком содержании натрия в препаратах, применяемых в детских дозах парентеральный пероральный натрия 1 ммоль в разовой дозе данный препарат содержит «x» моль (или «y» мг) натрия на … (указать дозу). Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия 30. Органические соединения ртути: 1) тиомерсал; 2) фенилртути нитрат; 3) фенилртути ацетат; 4) фенилртути борат офтальмо- логические формы * может вызывать аллергические реакции местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) и изменение цвета кожи парентеральный * данный лекарственный препарат в качестве консерванта содержит (тиомерсал), есть вероятность возникновения у вас (вашего ребенка)

12 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии аллергической реакции. При наличии у вас (вашего ребенка) какой-либо аллергии сообщите об этом лечащему врачу если после предыдущего введения вакцины у вас (вашего ребенка) возникали нарушения, сообщите об этом лечащему врачу требуется указать дополнительные сведения о вакцинах 31. Парагидроксибензоаты и их эфиры: 1) этилгидроксибензоат Е214; 2) пропилгидроксибензоат Е216; 3) натрия пропилгидроксибензоат Е217; 4) метилгидроксибензоат Е218; 5) натрия метилгидроксибензоат Е219 Пероральный, офтальмо- логические формы, местный * может вызывать аллергические реакции (в том числе, отсроченные) парентеральный ингалационный * может вызывать аллергические реакции (в том числе, отсроченные) и, в исключительных случаях, бронхоспазм 32. Перуанский бальзам местный * может вызывать кожные реакции 33. Пропиленгликоль и его эфиры местный * может раздражать кожу

13 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии пероральный парентеральный 400 мг/кг – для взрослых 200 мг/кг – для детей может вызывать симптомы, схожие с приемом алкоголя 34. Пшеничный крахмал пероральный * можно применять людям с целиакией. Пациентам с аллергией на пшеницу (отличной от целиакии) не следует принимать этот препарат пшеничный крахмал может содержать глютен, но только в следовых количествах, поэтому считается, что он безопасен для лиц с целиакией (глютен в пшеничном крахмале нормируется испытанием на общее содержание белка, описанным в статье Фармакопеи Союза) 35. Сахар инвертный пероральный если врач сообщил, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

14 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 5 г содержит «x» г смеси фруктозы и глюкозы на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом растворы для приема внутрь, сосательные, жевательные таблетки * может повредить зубы сведения следует включать, только если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, например 2 недели и более 36. Сахароза пероральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат 5 г содержит «x» г сахарозы на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом

15 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии растворы для приема внутрь, сосательные, жевательные таблетки * может повредить зубы сведения следует включать, только если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, например две недели и более 37. Сорбитол Е420 пероральный парентеральный * если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат пероральный 10 г может оказывать слабое слабительное действие. сорбитол содержит 2,6 ккал/г калорий 38. Спирт стеариловый местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) 39. Спирт цетостеариловый, Спирт цетиловый местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) 40. Сульфиты, включая метабисульфиты: пероральный, парентеральный, * может изредка вызывать тяжелые реакции

16 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии 1) серы диоксид Е220; 2) натрия сульфит Е221; 3) натрия бисульфит Е222; 4) натрия метабисульфит Е223; 5) калия метабисульфит Е224; 6) калия бисульфит Е228; ингаляционный гиперчувствительности и бронхоспазм 41. Фенилаланин местный пероральный парентеральный * данный препарат содержит фенилаланин. Может оказаться вредным для людей с фенилкетонурией 42. Формальдегид местный * может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) пероральный * может вызывать расстройство желудка и диарею (понос) 43. Фруктоза пероральный * если врач сообщил, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата для ОХЛП: пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат парентеральный 5 г содержит «x» г фруктозы на дозу, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом

17 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии жидкие лекарственные формы для приема внутрь, таблетки жевательные * может повредить зубы сведения следует включать, только если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, например две недели и более 44. Хлоркрезол местный, парентеральный * может вызывать аллергические реакции 45. Эритрозин E127 пероральный 0 – 0,1 мг/кг лекарственные препараты, содержащие эритрозин, нельзя назначать и применять пациентам с патологией щитовидной железы запрещен в составе лекарственных препаратах для детей. 46. Этанол пероральный, парентеральный менее 100 мг в разовой дозе данный лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее чем 100 мг на … (указать дозу) данное указание дает родителям и детям уверенность в том, что препарат содержит небольшое количество алкоголя от 100 мг до 3 г в разовой дозе данный лекарственный препарат содержит … об. % этанола (алкоголя), то есть до … мг на дозу, что равно … мл пива, … мл вина на дозу. в ЛВ необходимо указать эквивалентный объем пива и вина, рассчитав его номинально, исходя из 5 и 12 об % этанола соответственно.

18 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии Вреден для лиц с алкоголизмом. Необходимо учитывать беременным и кормящим грудью женщинам, детям и таким группам высокого риска, как пациенты с заболеваниями печени и эпилепсией В различных разделах ЛВ могут потребоваться отдельные указания пероральный, парентеральный 3 г в разовой дозе препарата данный лекарственный препарат содержит … об. % этанола (алкоголя), то есть до … мг на дозу, что равно … мл пива, … мл вина на дозу. Вреден для лиц с алкоголизмом. Необходимо учитывать беременным и кормящим грудью женщинам, детям и группам высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени и эпилепсией. Алкоголь в данном лекарственном препарате может нарушить эффекты других лекарств.

19 № Наименование Путь введения Предельное содержание вспомогательного вещества Сведения, которые должны быть указаны в ЛВ 1 и ОХЛП 2 Комментарии Алкоголь в данном лекарственном препарате может повлиять на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. ____________________ 1 ЛВ – инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (листок вкладыш). 2 ОХЛП – общая характеристика лекарственного препарата для медицинского применения. Примечание. Под знаком «*» понимается необходимость указания соответствующей информации в общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, инструкции для медицинского применения (листке-вкладыше) независимо от количественного содержания вспомогательных веществ. Не допускается использовать пищевые красители в составе лекарственной формы, не вошедшие в технический регламент Евразийского экономического союза «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств» ТР 029/2012, утвержденный Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22 июля 2012 г. № 58 или запрещенные им.

21 Пояснения Настоящий перечень содержит предупредительные указания относительно наличия определенных вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, которые должны быть приведены в общей характеристике лекарственного препарата (далее – ОХЛП), инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листке-вкладыше) (далее – ЛВ). Настоящий перечень не распространяется на гомеопатические лекарственные препараты, зарегистрированные по специальной упрощенной процедуре, поскольку для таких гомеопатических препаратов предусмотрены особые требования к маркировке. Настоящий перечень предназначен для уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства- члены, Союз), заявителей и держателей регистрационных удостоверений и включает в себя информацию о вспомогательных веществах, которую необходимо отразить в маркировке, а также сведения, которые следует включить в ОХЛП и ЛВ в отношении таких вспомогательных веществ. Настоящий перечень не применяется к веществам, используемым в качестве активных фармацевтических субстанций. Под вспомогательными веществами, указанными в настоящем перечне, понимаются компоненты лекарственной формы не являющиеся действующими веществами, которые принимаются пациентом или вводятся ему.

22 К таким компонентам относятся в том числе: красители, консерванты, адъюванты, стабилизаторы, загустители, эмульсификаторы, вкусовые и ароматические добавки и т. д.; компоненты, предназначенные для проглатывания или иного введения пациенту; компоненты наружной оболочки лекарственных препаратов (капсулы, желатиновые капсулы, ректальные капсулы и т.д.); смеси вспомогательных веществ, например, используемые для прямого прессования, или в составе пленочной оболочки, или для полировки проглатываемой лекарственной формы; корректоры pH; компоненты чернил, используемых для маркировки лекарственных форм для перорального применения; растворители, содержащиеся, к примеру, в растительных экстрактах или концентратах витаминов; компоненты, содержащиеся в смеси химически родственных веществ (например, консерванты). Остаточные производственные примеси, примеси действующего вещества, остаточные растворители, продукты деградации и т. д. не относятся к вспомогательным веществам. Вспомогательные вещества в целом считаются инертными. Несмотря на желательность отсутствия у вспомогательных веществ собственного фармакологического действия или его незначительность, некоторые из них обладают признанным действием или эффектом, возникающим при определенных обстоятельствах. Заявители при регистрации и держатели регистрационных удостоверений должны обеспечить надлежащее использование вспомогательных веществ в

23 составе лекарственных препаратов, с учетом сведений, содержащихся в настоящем перечне. Наименование вспомогательного вещества, указанного в настоящем перечне, должно сопровождаться номером «E», если таковой присвоен. В маркировке достаточно указать лишь номер «E» при условии того, что полное наименование и номер «E» указаны в ОХЛП и ЛВ в разделе, в котором перечислен полный качественный состав. Патентованные вкусовые добавки и ароматизаторы допускается указывать общей фразой (например, «апельсиновая вкусовая добавка», «цитрусовый ароматизатор (отдушка)»), все известные основные компоненты и компоненты, обладающие признанным действием или эффектом, необходимо указывать отдельно. Химически модифицированные вспомогательные вещества необходимо указывать так, чтобы избежать путаницы с немодифицированным вспомогательным веществом (например, «прежелатинизированный крахмал»). Необходимо указывать наименования корректоров pH, а также их функцию при необходимости, например, «хлороводородная кислота для коррекции pH». Необходимо указать все компоненты сложных вспомогательных веществ и смесей, предваряя их общей описательной характеристикой, например, «чернила, содержащие x, y, z». В маркировке допускается использовать общую описательную характеристику, если в ОХЛП и ЛВ приведены более подробные сведения. Указываются все компоненты, обладающие признанным действием или эффектом. В графе 4 таблицы настоящего перечня приведена информация о каждом вспомогательном веществе, которая должна быть указана в ЛВ.

24 Указываемая в ОХЛП и ЛВ информация должна быть ясной и понятной пациенту. В связи с тем, что у заявителей могут быть различные фирменные стили ОХЛП и ЛВ, не требуется дословно включать в ОХЛП и ЛВ информацию указанную в графе 4 таблицы настоящего перечня. Заявители вправе выбрать свой собственный стиль представления этих сведений пациентам, например, в виде прямых или косвенных указаний. Изменять суть и значение информации не допускается. Если в соответствии с настоящим перечнем в ОХЛП и ЛВ необходимо привести предупреждение или информационное указание, то при прочтении ЛВ и ОХЛП должно быть понятно, что это указание обусловлено наличием конкретного вспомогательного вещества. У пациента не должно возникать недопонимания относительно того, относится ли предупреждение к вспомогательному веществу или действующему веществу. Информация об отдельных вспомогательных веществах, указанных в настоящем перечне, подлежащая включению в ОХЛП и ЛВ, может относиться к нескольким разделам ОХЛП и ЛВ (например, влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, беременность и лактация, нежелательные реакции). В целях упрощения информации в ОХЛП и ЛВ не следует дублировать эти сведения. Однако, чтобы пациент не пропустил важные и значимые сведения, и может потребоваться указание ссылок на раздел с предупреждениями относительно вспомогательных веществ в других разделах ОХЛП и ЛВ. Например, при наличии в составе лекарственного препарата этанола потребуется соответствующая ссылка на раздел с предупреждениями в разделах, касающихся влияния на способность

25 управлять транспортными средствами и работать с механизмами, беременности и лактации, сведений о детях и т.д. Таблица настоящего перечня содержит следующие графы: наименование. Наименование вспомогательного вещества указывается на основании номенклатуры МНН или Фармакопеи Союза (если возможно), включая номер «E» (при необходимости); путь введения. Указание пути введения необходимо, поскольку информация о безопасности вспомогательного вещества зависит от пути его введения (например, сведения о бронхоспазме, обусловленном бензалкония хлоридом, значимы лишь для респираторного пути); предельное содержание вспомогательного вещества. Вспомогательные вещества проявляют свое действие лишь при превышении некоторой дозы. Если не указано иное, то предельное содержание вспомогательного вещества выражено в максимальной суточной дозе рассматриваемого вспомогательного вещества в составе лекарственного препарата. При этом под предельным содержанием вспомогательного вещества понимается значение, равное или превышающее то, которое необходимо для включения указанных сведений в ОХЛП и ЛВ. Нулевое предельное содержание вспомогательного вещества означает, что сведения следует указывать во всех случаях наличия этого вспомогательного вещества в составе лекарственного препарата; информация для ОХЛП и ЛВ. Приводимые сведения должны быть изложены в простой форме, четко и понятно для пациента. При этом под словосочетанием «на дозу» подразумевается доза лекарственного препарата. Поскольку дозы лекарственного препарата могут сильно варьировать, заявителям необходимо учитывать максимальную разовую

26 дозу лекарственного препарата, указанную в разделе 4.2 ОХЛП. В частных случаях приводится выражение «до x мг на дозу». В случае если лекарственная форма является твердой, например, таблетка, капсула, суппозиторий, порошок в саше, целесообразнее указывать количество вспомогательного вещества на таблетку, капсулу и т. д. соответственно; комментарии. Текст в этой графе таблицы не предназначен для пациента. Он содержит пояснения текста в предшествующей графе, необходимые для корректного указания этого текста. В некоторых случаях комментарии, сформулированные в должном стиле, могут быть использованы в качестве противопоказаний в ОХЛП.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ТРЕБОВАНИЯ к описанию состава пэгилированных (конъюгированных) белков в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению (листке -вкладыше) Для обеспечения ясности и единообразия в указании состава лекарственных препаратов, действующим веществом которых являются пэгилированные (конъюгированные) белки, следует использовать следующие термины: «степень модификации» – среднее число (с) молекул полимера, связанных с белком; определения молекулярной массы: «белковая часть действующего вещества (X)» – молекулярная масса белка, содержащегося в белковом конъюгате; «белковый конъюгат (Y)» – средняя общая молекулярная масса коньюгированного белково- полимерного действующего вещества; «свободный белок» – масса неконъюгированного белка. Определение дозировки и фасовки лекарственных препаратов пэгилированных (конъюгированных) белков осуществляется на основе содержания белка, с учетом общей структуры молекул.

2 В целях недопущения путаницы в отношении содержания свободного белка в общей характеристике лекарственного препарата следует точно описывать состав и действие белкового конъюгата. 1. Раздел 2 («Количественный и качественный состав») общей характеристики лекарственного препарата Раздел должен включать: описание состава в соответствии с дозировкой, определенной на основании количественного определения, с четким указанием на то, что указанные значения относятся только к содержанию белка; и описание белкового конъюгата в следующей формулировке: <Действующее вещество является ковалентным конъюгатом [тип белка, производственной системы] с [название полимера, содержащегося в конъюгате]>. Активность и эффективность лекарственного препарата не следует сравнивать с другими пэгилированными или непэгилированными белками, относящимися к той же фармакотерапевтической группе (подробную информацию см. в разделе 5.1). 2. Раздел 5.1 («Фармакодинамические свойства») общей характеристики лекарственного препарата. Структуру белка следует описать следующим образом: <[Тип белка] конъюгированный с [название полимера, содержащегося в конъюгате] при этом степень замещения составляет [n молей полимера на моль белка]. Общая молекулярная масса составляет примерно [Y], из которых доля белковой части составляет около [X]>.

3 Далее в зависимости от конкретного случая могут быть даны описание изоформ, сравнение молярной активности конъюгата и незамещенного белка, различия в активности в зависимости от изоформ и т. д. 3. Раздел 5.2 («Фармакокинетические свойства») общей характеристики лекарственного препарата. При необходимости допускается представить сравнение фармакокинетических свойств с неконъюгированным белком с последующим подробным описанием фармакокинетических свойств конъюгата. При наличии обоснований следует привести подробное описание поведения изоформ и стабильности конъюгатов в естественных условиях.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ТРЕБОВАНИЯ к описанию фармацевтических свойств вакцин в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) лекарственного препарата I. Введение и область применения Настоящее приложение содержит требования по содержанию и представлению фармацевтических данных в информации о препарате (общей характеристике лекарственного препарата), его маркировке и листке- вкладыше у вакцин для медицинского применения. Необходимость отдельного приложения объясняется сложностью многих аспектов состава и компонентов вакцин. Кроме того, оно содержит требования по формату и составлению формулировок в подразделах разделов 4 («Клинические данные») и 5 («Фармакологические свойства») общей характеристике лекарственного препарата, которые имеют некоторые особенности, характерные для вакцин. Основные требования к данным о лекарственных препаратах содержатся в остальных разделах настоящих Требований.

2 Заявителям следует учитывать настоящее приложение при подаче регистрационного досье на новые вакцины, а также при подтверждении регистрации (перерегистрации) зарегистрированных вакцин. Специальные рекомендации по информации о вакцинах для профилактики гриппа будут приведены отдельно. II. Общая характеристика лекарственного препарата Фармацевтическими разделами общей характеристики лекарственного препарата являются разделы 1 – 3, 6.1 – 6.6. К фармакологическим и клиническим разделам, рассмотренным в настоящем приложении, относятся разделы 4.1 – 4.9 и 5.1 общей характеристики лекарственного препарата. 1. Наименование лекарственного препарата Сведения в разделе 1 общей характеристики лекарственного препарата на вакцины должны располагаться в следующем порядке: а) торговое наименование; б) [дозировка]; в) лекарственная форма; г) общепринятое наименование препарата. 1.1. Торговое наименование лекарственного препарата. До разработки соответствующего акта Союза необходимо следовать требованиям законодательства государств – членов Союза по выбору торговых наименований лекарственных препаратов. 1.2. Дозировка. Допускается не указывать дозировку, если она неочевидна. 1.3. Лекарственная форма.

3 Несмотря на то что настоящие Требования допускают невключение лекарственной формы, если она неочевидна, для всех вакцин рекомендуется ее указывать. В целях указания лекарственной формы следует использовать соответствующий стандартный термин или комбинацию стандартных терминов из номенклатуры лекарственных форм, утверждаемой Комиссией. Если форма выпуска представляет собой предварительно заполненный шприц с вакциной, которая продается в различных первичных упаковках, лекарственную форму (формы) выпуска «предварительно заполненный шприц» следует выражать исключительно в следующей формулировке <[Раствор, суспензия] для инъекций в предварительно заполненном шприце>. Во всех остальных случаях указывать первичную упаковку в составе лекарственной формы не допускается. 1.4. Общепринятое наименование вакцины. Под общепринятым наименованием следует понимать заголовок соответствующей статьи Фармакопеи Союза, утверждаемой Комиссией, если таковая существует. Если статья в Фармакопее Союза отсутствует, необходимо следовать стилистике и пр ецедентам составления заголовков статей Фармакопеи Союза, включая использование таких слов, как «живая», «адсорбированная» и «виросома», в скобках, если применимо. 2. Качественный и количественный состав Основные сведения в разделе 2 общей характеристики лекарственного препарата должны располагаться в следующем порядке:

4 качественное и количественное содержание каждой фармацевтической субстанции; качественное и количественное содержание каждого адъюванта или адсорбента; ссылка на перечень вспомогательных веществ в разделе 6.1 общей характеристики лекарственного препарата. Сведения приводятся с учетом следующих требований: 2.1. Фармацевтические субстанции. Качественный и количественный состав по содержанию фармацевтических субстанций следует, как правило, выражать на единицу дозы. Фармацевтические субстанции поливалентных вакцин должны в идеале следовать в порядке соответствующего заголовка статьи Фармакопеи Союза, если таковая существует. Однако, если форма выпуска состоит из нескольких первичных упаковок или камер, состав следует указывать на первичной упаковке (камере). В общей характеристике лекарственного препарата не допускается использовать сокращенные наименования фармацевтических субстанций (включая белок-носитель). В разделе 2 общей характеристики лекарственного препарата фармацевтические субстанции необходимо указывать в соответствии с их обычным общепринятым наименованием или химическим описанием. Поскольку вакцинные антигены не имеют МНН, наименование каждой фармацевтической субстанции должно, насколько это возможно, соответствовать терминологии статей Фармакопеи Союза на вакцинные антигены. Наименование нефармакопейных фармацевтических субстанций необходимо в идеале указывать в соответствии с его

5 формальным латинским (греческим) наименованием или в соответствии с заболеванием, подлежащим профилактике, с учетом исторических и фармакопейных прецедентов присвоения наименований аналогичным вакцинным антигенам. Таксономические наименования клеточных микроорганизмов следует выделять курсивом. Названия микробных родов сокращать не следует. В наименование каждого антигена бактерий и вирусов, если применимо, следует, как правило, включать штамм, серотип или иной подходящий подвидовой классификатор. Необходимо указать свойства всех использованных в производстве клеточных систем и, если применимо, на использование технологии рекомбинантной ДНК. Текст в общей характеристике лекарственного препарата излагают в следующей редакции: <получена от клеток XXX [по технологии рекомбинантной ДНК]>. Например: <получена из диплоидных клеток человека (MRC-5)>, <получена из клеток Escherichia coli по технологии рекомбинантной ДНК>, <получена из клеток куриных эмбрионов>. Сведения о клеточных системах, использованных для производства поливалентных вакцин, можно представить в виде сносок в пределах раздела 2. В остальных случаях упоминание процесса производства в наименовании фармацевтической субстанции вакцины, как правило, должно быть ограничено использованием следующих терминов: «живая аттенуированная» (если вакцины содержат живые микроорганизмы) «инактивированная» (если вакцины содержат убитые микроорганизмы).

6 Сведения о способах аттенуациии или инактивации фармацевтической субстанции приводить не следует, если только эти сведения не требуются для характеристики свойств фармацевтической субстанции, например, в случае холерного вакцинного антигена, обработанного формальдегидом (подвергнутого воздействию высокой температуры). 2.2. Адъюванты и (или) адсорбенты. Если вакцина содержит адъювант или адсорбент, его необходимо указать в разделе 2 («Качественный и количественный состав») общей характеристики лекарственного препарата. По возможности следует использовать номенклатуру Фармакопеи Союза, за исключением того, что вместо «алюминия гидроксид, гидратированный, для адсорбции» допускается указывать «алюминия гидроксид, гидратированный». Соединения алюминия, как правило, являются адсорбентами. Количественное содержание соединений алюминия необходимо указывать по количеству алюминия в дозе. Для поливалентных вакцин в особенности, а также для моновалентных вакцин, если это удобно, качественные и количественные данные об адъювантах и (или) адсорбентах можно представить в виде сноски(ок) в пределах раздела 2 общей характеристики лекарственного препарата. В общей характеристике лекарственного препарата и листке- вкладыше не следует использовать сокращенные наименования адъювантов (адсорбентов), сокращения допускаются на маркировке при нехватке места при том условии, что любое такое сокращение будет расшифровано в разделе 2 общей характеристики лекарственного препарата.

7 2.3. Многодозные препараты. Для многодозного препарата необходимо предусмотреть следующее указание: «Контейнер является многодозным. Количество доз во флаконе указано в разделе 6.5». 2.4. Ссылка на перечень вспомогательных веществ. В конце раздела необходимо предусмотреть следующий текст: <Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1>. 3. Лекарственная форма Указание лекарственной формы в разделе 3 общей характеристики лекарственного препарата должно совпадать с таковым в разделе 1 общей характеристики лекарственного препарата. Этот раздел должен содержать описание препарата, который поступит в продажу. 4. Клинические данные 4.1. Показания к применению. Показание к применению должно, как правило, охватывать: а) заболевания, подлежащие профилактике (включая конкретные виды организмов, если применимо); б) минимальный допустимый для применения возраст (например, младенцы с 2-месячного возраста); в) соответствующие возрастные категории (например, новорожденные, младенцы, дети, подростки, взрослые); г) максимально допустимый возраст, если такое ограничение целесообразно, исходя из таких факторов, как эпидемиология заболевания или содержание антигена в вакцине.

8 Может также потребоваться указание конкретных популяций пациентов, для которых подходит вакцина (например, невакцинированные, первично вакцинированные, находящиеся в группе риска). Популяции, которым вакцина не подходит, как правило, следует перечислять в других разделах. 4.2. Режим дозирования и способ применения. 4.2.1. Режим дозирования. Если применимо, в данном разделе необходимо четко описать и разделить дозы и схемы первичной и бустерной вакцинаций. Рекомендации в целом должны содержать информацию о минимальном возрасте в момент введения первой дозы, минимальный интервал дозирования и минимальный интервал между последней дозой из первичной серии и первой (и, возможно, последующих) бустерной дозой, которые изучались в клинических исследованиях. Для большинства вакцин, предназначенных для младенцев, и для большинства бустерных антигенов, рутинно вводимых в младенческом возрасте, потребуется включить общее указание относительно необходимости следования официальным рекомендациям по конкретному сроку введения. Могут потребоваться отдельные рекомендации по дозам и схеме введения для различных возрастных групп или популяций, определяемых по другим параметрам (например, иммунодепрессивных лиц). Целесообразно указывать на возможную взаимозаменяемость вакцин внутри схемы. 4.2.2. Путь введения. Необходимо указать путь введения (например, внутрь, в/м).

9 Необходимо указать путь введения инъекционных вакцин, желательно с указанием места предпочтительного введения (например, дельтовидная мышца). К важным относятся следующие указания: <Только для приема внутрь, не для инъекционного введения>; <Не вводить в сосудистое русло>; <Подкожное введение допускается в исключительных случаях пациентам с тромбоцитопенией или нарушениями гемостаза. Любые данные по безопасности и иммунному ответу при таком введении следует привести в разделе 4.4.>. 4.3. Противопоказания. Противопоказания, как правило, ограничиваются абсолютными противопоказаниями, которые имеют место на момент введения. Необходимо, как минимум, указать следующее: <[Торговое наименование] не следует вводить лицам с известной гиперчувствительностью к любому компоненту вакцины>; <Подобно другим вакцинам, введение [торговое наименование] лицам с острыми тяжелыми лихорадочными заболеваниями следует отложить>. 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении. Если это применимо, приводятся следующие часто встречающиеся указания: <Подобно всем инъекционным вакцинам, при возникновении редко встречающегося после введения вакцины анафилактического явления необходимо всегда располагать возможностью оказания медицинской помощи и осуществления наблюдения>;

10 <[Торговое наименование] ни при каких случаях не допускается вводить в сосудистое русло>; <В процессе производства данного препарата использовался тиомерсал, в готовом препарате могут сохраняться его остаточное содержание, вследствие чего могут возникать реакции сенсибилизации>; <Подобно остальным вакцинам, защитный иммунный ответ может возникать не у всех вакцинируемых лиц>. В данном разделе также допускается описывать: недостаточную профилактическую эффективность или ограниченную перекрестную профилактическую эффективность в отношении штаммов или серотипов, не включенных в вакцину; ситуации, например, введение лицам, находящимся в инкубационной фазе, или популяции (например, пожилые), у которых эффективность вакцины не изучалась и в целом не ожидается; факторы, которые характерны для нарушенного иммунного ответа. В отношении живых аттенуированных вакцин необходимо описать возможность передачи вакцинных штаммов, а также возможность реверсии вирулентности или реассортации с штаммами дикого типа. 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия. В данном разделе необходимо четко разграничить указания по одновременному введению, основанные на клинических данных, от таких указаний, основанных на общих принципах. В целом удовлетворительные данные, полученные по результатам одновременного введения репрезентативной вакцины определенного типа (например, комбинирование вакцины для профилактики дифтерии,

11 столбняка, коклюша и вакцины с другими антигенами с одной из находящихся на рынке вакцин для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи), должны служить в качестве обоснования общего указания по одновременному введению. Необходимо описать клинически важную и потенциально клинически важную иммунную интерференции. Необходимо указать на отсутствие данных об одновременном введении вместе с вакциной определенного типа, если вероятность одновременного введения с ней высока. Подходящие часто встречающиеся указания: <У пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию, и пациентов с иммунодефицитом может не развиться достаточный иммунный ответ>; <Вместе с [торговое наименование] не допускается вводить иммуноглобулин>; <При необходимости немедленного обеспечения защиты, [торговое наименование] допускается вводить вместе с [нормальным, x-специфичным] иммуноглобулином. Введение [торговое наименование] и иммуноглобулина следует осуществлять в разные конечности>. 4.6. Фертильность, беременность и кормление грудью. Для вакцин, которые будут вводиться ис ключительно в препубертатном возрасте, достаточно указать: <[Торговое наименование] не предназначено для взрослых. Данные о применении во время беременности и лактации у человека, а также результаты репродуктивных исследований у животных отсутствуют>.

12 Для вакцин, предназначенных для лиц детородного возраста, в данном разделе необходимо описать имеющийся доклинический и клинический опыт. Для инактивированных вакцин целесообразно привести следующую рекомендацию: <Подобно другим инактивированным вакцинам, вред для плода не ожидается. Однако, [торговое наименование] следует применять во время беременности только при явном риске инфицирования>. Живые аттенуированные вакцины, как правило, противопоказаны во время беременности. Однако если вакцина является хорошо изученным препаратом, в отношении которого накоплен документированный опыт, иногда достаточно указать о нецелесообразности вакцинации во время беременности в отсутствии явной необходимости. Для инактивированных вакцин в отношении лактации при отсутствии данных, как правило, указывают: <Влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, введение [торговое наименование] их матерям, не изучалось>. Рекомендации в отношении живых аттенуированных вакцин составляются в индивидуальном порядке. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Для вакцин, которые будут вводиться исключительно в препубертатном возрасте, достаточно указать: <[Торговое наименование] не предназначено для взрослых>. Приводятся стандартные рекомендации, если вакцина предназначена взрослым.

13 4.8. Нежелательные реакции. Некоторые особые рекомендации для вакцин: а) данные о местных и системных реакциях; б) особые замечания об определенных нежелательных лекарственных реакциях (например, лихорадка, фебрильные судороги); в) нежелательные лекарственные реакции и частота их возникновения, разбитая по возрастным группам, число доз, анамнез вакцинации, возникшие в клинических исследованиях и по результатам пострегистрационного наблюдения; г) особые указания о любом повышении частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, отмечавшихся при одновременном введении с другими вакцинами. 4.9. Передозировка. Необходимо описать весь имеющийся опыт передозировки. Целесообразно указать, что передозировка маловероятна при данной форме выпуска (например, предварительно заполненный шприц). 5. Фармакологические свойства 5.1. Фармакодинамические свойства. В данном разделе необходимо кратко обобщить (например, в виде таблицы) наиболее значимые иммунологические данные (используя наиболее значимые параметры) и все валидные оценки экспериментальной эффективности (efficacy) и реальной эффективности (effectiveness) (с учетом недостатков относительно популяции, у которой они определялись). При необходимости данные следует разбить на первичные серии вакцинации и бустерную вакцинацию, по возрастным группам или другим факторам (например, иммунодепрессия).

14 В раздел допускается включить сведения об установленном или предполагаемом иммунологическом корреляте профилактики. 6. Фармацевтические сведения 6.1. Перечень вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества необходимо перечислить в соответствии с настоящими Требованиями, используя соответствующие общепринятые наименования. Подобно всем вспомогательным веществам консерванты в разделе 6.1 следует указывать качественно, а не количественно. В разделе 6.1 не следует перечислять остаточное содержание реактивов, использованных при производстве. Однако определенные остаточные примеси, например, примеси антибиотиков или иных противомикробных препаратов, использованных в производстве и известных своими аллергенными свойствами, способными вызывать нежелательные реакции, допускается указывать в разделе 4.3. Вспомогательные вещества вакцин, формой выпуска которых является несколько первичных упаковок или шприцы с двойной камерой, необходимо указать на первичную упаковку или на камеру. В общей характеристике лекарственного препарата и листке-вкладыше не допускается использовать сокращенные наименования вспомогательных веществ. Однако при нехватке места сокращенные наименования вспомогательных веществ допускается указывать в маркировке при условии, что они расшифрованы в разделе 6.1. В разделе 6.1 не следует указывать адъюванты и адсорбенты. Однако, если эти материалы присутствуют в вакцине, данный раздел должен содержать ссылку на их указание в разделе 2.

15 6.2. Несовместимость. В разделе 6.2 следует указывать лишь сведения о фармацевтической (то есть физической, химической и биологической) несовместимости. Необходимо привести соответствующее стандартное указание, а именно: <Не применимо>, <В отсутствии результатов исследований совместимости вакцину не следует смешивать с другими лекарственными препаратами> или < Вакцину не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6>. Фармакологическую несовместимость вакцины, например, in vivo, взаимодействия с другими лекарственными препаратами или пищей, описывать в разделе 6.2 не следует, поскольку она относится к клинической части общей характеристики лекарственного препарата. 6.3. Срок годности. Указание срока годности должно соответствовать настоящим Требованиям и актам, входящим в право Союза, по указанию сроков годности невосстановленных и восстановленных вакцин (при необходимости). 6.4. Особые указания по хранению. Указание мер предосторожности по хранению должно соответствовать настоящим Требованиями и другим связанным требованиям Союза. 6.5. Характер и содержимое первичной упаковки Указание характера и содержимого первичной упаковки должно соответствовать настоящим Требованиям и другим актам, входящим в право Союза.

16 Необходимо указать количество доз многодозных препаратов во флаконе. 6.6. Инструкции по применению, работе <и уничтожению>. Если вакцина подлежит восстановлению, описание ее внешнего вида до восстановления приводится в разделе 3, тогда как описание ее внешнего вида после восстановления – в разделе 6.6. Для всех вакцин необходимо также привести указание о необходимости проверки внешнего вида препарата перед введением. При необходимости следует привести дополнительные инструкции. В разделе 6.6 необходимо привести сведения, необходимые для работника аптеки или иного медицинского работника по приготовлению препарата к введению вакцинируемому лицу. Однако сведения, необходимые для врача или иного медицинского работника для введения препарата вакцинируемому лицу, в разделе 6.6 указывать не допускается, поскольку эти сведения должны содержаться в клинических разделах ОХЛП. В отношении живых вакцин необходимо по меньшей мере привести указание на необходимость уничтожения препарата, материалов, вступавших в контакт с препаратом и (или) отходов, в соответствии с требованиями государств – членов Союза по надлежащему уничтожению таких материалов. В отношении инактивированных вакцин необходимо, как минимум, привести указание о том, что следует утилизировать неиспользованную вакцину и отходы, согласно требованиям законодательства государств – членов Евразийского экономического союза.

17 III. Специальные требования к маркировке вакцин Настоящие Требования и шаблоны, а также требования к маркировке лекарственных средств содержат указания по маркировке. Однако в отношении вакцин необходимо принимать во внимание следующие дополнительные требования. 1. Вторичная упаковка В целях указания фармацевтических субстанций фармацевтические субстанции и адъювант или адсорбент (при наличии) необходимо отразить качественно и количественно на единицу дозы в соответствии с разделом 2 ОХЛП, за исключением случаев недостаточности места, при которых допускается использовать сокращенные наименования определенных адъювантов и адсорбентов, если они расшифрованы в ОХЛП. Необходимо указывать количество доз многодозных препаратов в первичных упаковках (контейнерах). На вторичной упаковке допускается не указывать сведения о клеточных системах, использованных в качестве производственных субстратов. Слово «микрограммы», как правило, следует указывать в маркировке полностью, за исключением случаев значительной недостаточности места, при которых допустимо указывать «мкг», если это обосновано и отсутствуют описания со стороны безопасности. На вторичной упаковке следует указывать перечень вспомогательных веществ в соответствии с разделом 6.1 общей характеристики лекарственного препарата. Однако при нехватке места допускается использовать сокращенные наименования определенных

18 вспомогательных веществ, если они расшифрованы в общей характеристике лекарственного препарата. Если вторичная упаковка содержит дополнительные материалы, (например, тампоны, иглы и т. д.), на ней необходимо перечислить общее содержимое упаковки. На вторичной упаковке необходимо привести полное предупреждение по уничтожению неиспользованного препарата и (или) отходов, если этому не препятствует нехватка места, в этих случаях достаточно указать ссылку на наличие инструкций по уничтожению в листке- вкладыше. 2. Первичная упаковка небольшого размера На первичной упаковке небольшого размера (общая площадь текстового поля которой составляет менее 5 – 10 см 2 ) допускается использовать сокращенные термины лекарственных форм в соответствии с действующим «Перечнем стандартных терминов», но при условии преемственного их использования во всех языковых версиях маркировки. На первичной упаковке малого размера (общая площадь текстового поля которой не превышает 5 см 2 ) лекарственную форму допускается не указывать. 3. Отрывная маркировка Держатели регистрационного удостоверения вправе приклеить к первичной упаковке отрывную этикетку, которую можно использовать для внесения данных об иммунизации в документацию пациента.

19 IV. Листок-вкладыш Листок-вкладыш необходимо составлять на основании общей характеристики лекарственного препарата с использованием четких и понятных для потребителя терминов. Подобно общей характеристике лекарственного препарата, сокращенные термины использовать не допускается, поскольку место в листке не ограничено. В листке-вкладыше необходимо описывать свойства всех клеточных систем, использованных при производстве, и, если значимо, использование технологии рекомбинантной ДНК, в соответствии с указаниями в СХП, включая использование такого выражения, как <получена от клеток XXX [по технологии рекомбинантной ДНК]>. В листке-вкладыше необходимо включить исчерпывающие указания для потребителя относительно инструкций по применению, работе и уничтожению. Вместо сокращения «мкг» слово «микрограммы» следует указывать полностью. Если вакцина содержит адъювант или адсорбент, в листке следует привести следующее или эквивалентное указание: <В вакцину в качестве [адъюванта, адсорбента] добавлено вещество [X]. [Адъюванты, адсорбенты] – это вещества, добавляемые в состав некоторых вакцин в целях ускорения, улучшения и (или) удлинения защитного действия вакцины>.

20 V. Перечень примеров 1. Примеры общепринятых наименований многокомпонентых вакцин Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (адсорбированная). Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточная, субъединичная) (адсорбированная). Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная) и гепатита B (рДНК) (адсорбированная). Вакцина для профилактики гепатита A (инактивированная) и гепатита B (рДНК) (адсорбированная). Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная) и Haemophilus типа b конъюгированная (адсорбированная). Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная), гепатита B (рДНК) и полиомиелита (инактивированная) (адсорбированная). Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная), гепатита B (рДНК), полиомиелита (инактивированная) и Haemophilus типа b конъюгированная (адсорбированная).

21 2. Примеры представления раздела 2 («Качественный и количественный состав») общей характеристики лекарственного препарата Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная) и гепатита B (рДНК) (адсорбированная) 1 доза (0,5 мл) содержит: Дифтерийный анатоксин 1 не менее x МЕ Столбячный анатоксин 1 не менее x МЕ Bordetella pertussis 1 <штамм (тип) агглютиногена> (инактивированная) не менее x МЕ Поверхностный антиген гепатита B 2,3 x мкг _____________________________________________________ 1 Адсорбированный на алюминия гидроксиде гидратированном (x мг Al). 2 Получен из дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae) по технологии рекомбинантной ДНК. 3 Адсорбировнная на алюминия фосфате (x мг Al). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. Вакцина для профилактики гепатита A (инактивированная) и гепатита B (рДНК) (адсорбированная) 1 доза (1 мл) содержит: Вирус гепатита A <тип> (инактивированный) 1, 2 x ИФА-единиц Поверхностный антиген гепатита B 3, 4 x мкг _____________________________________________________ 1 Получен из диплоидных клеток человека (MRC-5). 2 Адсорбированный на алюминия гидроксиде гидратированном (x мг Al). 3 Получен из дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae) по технологии рекомбинантной ДНК. 4 Адсорбированная на алюминия фосфате (x мг Al). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

22 Вакцина для профилактики Haemophilus типа b конъюгированная и гепатита B (рДНК) 1 доза (0,5 мл) содержит: Полисахарид Haemophilus типа b (полирибозилрибитолфосфат) x мкг конъюгированный с Neisseria meningitidis серогруппы B <штамм> белковый комплекс наружной мембраны – в качестве носителя y–z мкг Поверхностный антиген гепатита B 1, 2 x мкг _____________________________________________________ 1 Получен из дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae) по технологии рекомбинантной ДНК. 2 Адсорбировнная на алюминия фосфате (x мг Al). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. Вакцина для профилактики ротавирусной инфекции После восстановления 1 доза (2,5 мл) содержит: Реассортант ротавируса резуса/человека серотипа 1 (живой, аттенуированный) x 10 5 БОЕ 1 Реассортант ротавируса резуса/человека серотипа 2 (живой, аттенуированный) x 10 5 БОЕ 1 Реассортант ротавируса резуса/человека серотипа 42 (живой, аттенуированный) x 10 5 БОЕ 1 Ротавирус резуса серотипа 3 3 (живой, аттенуированный) x 10 5 БОЕ 1 _____________________________________________________ 1 Бляшкообразующие единицы. Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточная, субъединичная), гепатита B (рДНК), полиомиелита (инактивированная) и Haemophilus типа b конъюгированная (адсорбированная) После восстановления 1 доза (0,5 мл) содержит:

23 Изначально в виде суспензии: Дифтерийный анатоксин 1 не менее x МЕ Столбнячный анатоксин 1 не менее x МЕ Антигены Bordetella pertussis <штамм (тип агглютиногена)> Коклюшный анатоксин 1 x мкг Филаментный гемагглютин 1 x мкг Пертактин 1 x мкг Поверхностный антиген гепатита B 2, 3 x мкг Полиовирус (инактивированный) тип 1 «штамм» x D-антиген-единиц тип 2 «штамм» x D-антиген-единиц тип 3 <штамм> x D-антиген-единиц Изначально в виде порошка: Полисахарид Haemophilus типа b (полирибозилрибитолфосфат) 3 x мкг конъюгированный с столбнячным анатоксином – в качестве белка-носителя y–z мкг ___________________________________________________________ 1 Адсорбированный на алюминия гидроксиде гидратированном (x миллиграммов Al). 2 Получен из дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae) по технологии рекомбинантной ДНК. 3 Адсорбировнная на алюминия фосфате (x миллиграммов Al). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. Вакцина для профилактики гепатита B (рДНК) 1 доза (1,0 мл) содержит: Поверхностный антиген гепатита B (белковые мономеры S, пре-S1 и пре-S2) 1, 2 x мкг _____________________________________________________ 1 Получен из мышиних (C127I) клеток по технологии рекомбинантной ДНК. 2 Адсорбированный на алюминия оксиде гидратированном (x мг Al). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

24 Вакцина для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи (живая) После восстановления 1 доза (0,5 мл) содержит: Вирус кори 1 <штамм> (живой, аттенуированный) не менее 1×10 3 ИДКК50 2 Вирус эпидемического паротита 1 «штамм» (живой, аттенуированный) не менее 1×10 3 ИДКК50 2 Вирус краснухи 1 «штамм» (живой, аттенуированный) не менее 1×10 3 ИДКК50 2 _____________________________________________________ 1 Получен из клеток «клеточная система, использованная в производстве». 2 Статистически определяемое количество вируса, которое должно инфицировать 50 % клеточной культуры. Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная (гептавалентная, адсорбированная) 1 доза (0,5 мл) содержит: Streptococcus pneumoniae, серотип 4, полисахарид 1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 6B, полисахарид 1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 9V, полисахарид 1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 14, полисахарид1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 18C, олигосахарид1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 19F, полисахарид1 x мкг Streptococcus pneumoniae, серотип 23F, полисахарид1 x мкг ______________________________________________________ 1 Конъюгированный с белком CRM197 в качестве носителя (всего y–z мкг на дозу) и адсорбированный на алюминия гидроксиде гидратированном (всего 0,5 мг Al на дозу). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

25 3. Примеры указания сведений в разделе («Характер и содержимое первичной упаковки (контейнера)») общей характеристики лекарственного препарата Пример 1. <По 0,5 мл суспензии в предварительно заполненном шприце (стекло I типа) с уплотнителем поршня (хлорбутилкаучук) в комплекте с иглой или без иглы в упаковке по 5 или 10 штук.>. <В продаже могут находиться не все размеры упаковок>. Пример 2. <По 1 мл суспензии во флаконе (стекло I типа) с уплотнителем поршня (хлорбутилкаучук) в комплекте с иглой в упаковке по 1 штуке.>. Пример 3. <По 0,5 мл суспензии и 0,5 мл раствора в предварительном заполненном шприце (стекло I типа) с двойной камерой, уплотнителем поршня (смесь хлорбутилкаучуков), колпачком наконечника (бромбутилкаучук) и обходным уплотнителем (бромбутилкаучук) в упаковке по 1 штуке.>. Пример 4. <По 10 мл (20 × 0,5 мл доз) суспензии во флаконе (стекло I типа) с уплотнителем (бромбутилкаучук) в упаковке по 1 штуке.>.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения УКАЗАНИЯ по используемым терминологическим словарям при описании нежелательных реакций в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения Все нежелательные лекарственные реакции необходимо сгруппировать в соответствии со следующим порядком на основании системно-органных классов (СОК). Чтобы провести идентификацию нежелательных реакций наиболее простым и клинически подходящим для читателя способом, к расположению терминов необходимо применять прагматичный подход. Например, в некоторых случаях полезно исключительно в общей характеристике лекарственных препаратов использовать вторичное СОК-расположение некоторых предпочтительных терминов (далее – ПТ). Например, если в общей характеристике лекарственных препаратов надлежит включить ПТ «Нарушение функциональных проб печени», «Гепатит» и «Печеночная энцефалопатия», все они могут быть указаны в СОК «Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей», а не распределять их по СОК «Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей», «Нарушения со стороны нервной системы» и «Лабораторные и инструментальные данные».

2 Перечень СОК: инфекции и инвазии; доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы); нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны иммунной системы; эндокринные нарушения; нарушения метаболизма и питания; психические нарушения; нарушения со стороны нервной системы; нарушения со стороны органа зрения; нарушения со стороны органа слуха и лабиринта; нарушения со стороны сердца; нарушения со стороны сосудов; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения; желудочно-кишечные нарушения; нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей; нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани; нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей; беременность, послеродовый период и перинатальные состояния; нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез; врожденные, семейные и генетические нарушения; общие нарушения и реакции в месте введения; лабораторные и инструментальные данные;

3 травмы, интоксикации и осложнения процедур; хирургические и медицинские процедуры; социальные обстоятельства. Описание нежелательной реакции должно основываться на наиболее подходящем термине. Как правило, это уровень ПТ, однако в некоторых случаях целесообразно использовать термины низшего уровня (далее – ТНУ) или групповые термины, например, высокого уровня (далее – ТВУ). Допускается адаптировать наименования групповых терминов, если это делает их более понятными читателю общей характеристики лекарственного препарата, например, аббревиатуры НВДР (не включенный в другие рубрики) и НУ (неуточненный) в общей характеристике лекарственного препарата использовать не следует. Порядок слов при указании нежелательной реакции должен быть естественным для принятой медицинской терминологии, например, «Интерстициальная пневмония», а не «Пневмония интерстициальная». В некоторых случаях в целях улучшения восприятия целесообразно несколько модифицировать термины. В отношении конкретного состояния следует использовать наиболее широко применяемый термин, например, может оказаться более целесообразным указание «синдром Стивенса-Джонсона» нежели «злокачественная экссудативная эритема». В пределах каждого СОК нежелательные реакции следует классифицировать в соответствии с частотой их возникновения. Перед определением частоты возникновения нежелательных явлений на основании систематизированных исследований (клинических исследований и других источников) в целях логической группировки клинически родственных состояний следует использовать надлежащие уровни иерархии. Например, у пациентов регистрировалось

4 «постуральное головокружение», «головокружение напряжения» и «неуточненное головокружение» (с частотой 2 % каждое), их можно обоснованно отразить в общей характеристике лекарственного препарата как «головокружение» с частотой 6 % пациентов (предполагая, что каждому пациенту соответствует лишь одно сообщение о головокружении). В некоторых случая х также целесообразно использовать ситуативную группировку терминов или адаптировать групповые термины, если имеющиеся групповые термины не могут быть полностью применимы, например, сообщения о нежелательных реакциях представлены как «диарея», «усугубление диареи», «мягкий стул», «жидкий стул», «гипермоторика кишечника» и т. п., можно все в целях значимости и улучшения восприятия общей характеристики лекарственного препарата пациентами обоснованно представить в виде единого термина «диарея». Для определения частоты диареи следует использовать общее количество таких случаев.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПРИМЕРЫ формулировок, используемых в разделе 4.6 («Беременность и лактация») общей характеристике лекарственного препарата В настоящих примерах, введены следующие правила использования скобок: {текст} – в поле между скобками вносится информация исходя из состава и особенностей лекарственного препарата; <текст> – в поле между скобками текст выбирается или удаляется из предложенных стандартных формулировок в зависимости от лекарственного препарата; [текст] – в поле указано условие или комментарий к тексту, расположенному перед ним. 1. Подраздел «Беременность» Пример 1: <Опыт применения у человека [указать] свидетельствует о том, что {действующее вещество} вызывает <врожденные пороки [указать] при введении во время беременности.> [или] <вредные фармакологические эффекты во время беременности и (или) у плода (новорожденного).>

2 {Торговое наименование} противопоказано <во время беременности><во время {триместр} беременности> (в данном случае – это строгое противопоказание, см. раздел 4.3). <Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции <во время <и вплоть до {число} недель после завершения> терапии.>>. Пример 2: <Опыт применения у человека [указать] свидетельствует о том, что {действующее вещество} может вызывать врожденные пороки [указать] при введении во время беременности. а) <В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3).> [или] б) <Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно (см. раздел 5.3).> {Торговое наименование} не следует применять <во время беременности><во время {триместр} беременности>, если только клиническое состояние женщины не требует терапии {действующим веществом}. <Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции <во время <и вплоть до {число} недель после завершения> терапии.>>. Пример 3: <Опыт применения у человека [указать] свидетельствует о том, что {действующее вещество} может вызывать врожденные пороки [указать] при введении во время беременности.

3 Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов (см. раздел 5.3).> {Торговое наименование} не следует применять <во время беременности><во время {триместр} беременности>, если только клиническое состояние женщины не требует терапии {действующим веществом}. <Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции <во время <и вплоть до {число} недель после завершения> терапии.>>. Пример 4: <Данные о применении {действующего вещества} у беременных женщин отсутствуют или ограничены. а) <В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3).> [или] б) <Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно (см. раздел 5.3). > Применение {торговое наименование} <во время беременности><во время {триместр} беременности> и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. >>. Пример 5: <Данные о применении {действующего вещества} у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).

4 Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов (см. раздел 5.3).> В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять {торговое наименование} <во время беременности><во время {триместр} беременности.>>. Пример 6: <Средний объем данных о применении {действующего вещества} у беременных женщин (300 – 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и (или) неонатальной токсичности. а) <В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3).> [или] б) <Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно (см. раздел 5.3).> В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять {торговое наименование} <во время беременности><во время {триместр} беременности.>. Пример 7: <Средний объем данных о применении {действующего вещества} у беременных женщин (300 – 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и (или) неонатальной токсичности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3).

5 Применение {торговое наименование} <во время беременности><во время {триместр} беременности> при необходимости возможно.>. Пример 8: <Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и (или) неонатальной токсичности при прим енении {действующего вещества}.>. {Торговое наименование} допускается применять <во время беременности><во время {триместр} беременности>, исходя из клинической необходимости. Пример 9: <Влияние на беременность не ожидается, поскольку системная экспозиция {действующего вещества} ничтожна.> {Торговое наименование} допускается применять во время беременности. (Например, лекарственные препараты, ничтожная системная экспозиция (ничтожная системная фармакодинамическая активность) которых подтверждена в клинических условиях). >. 2. Подраздел «Лактация» Пример 1: <{Действующее вещество} (метаболиты) проникают в грудное молоко человека, показано влияние на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяли препарат.>; [или] <{Действующее вещество} (метаболиты) обнаружены в организме новорожденных (детей), матери которых применяли препарат.

6 <Влияние {фармацевтической субстанции} на новорожденных (детей) неизвестно.> или <Сведений о влиянии {действующего вещества} на новорожденных (детей) недостаточно.>; [или] <{Действующее вещество} (метаболиты) проникают в грудное молоко человека в количестве, достаточном для оказания влияния на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании.> <{Торговое наименование}<противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел 4.3)> или <не следует применять в период грудного вскармливания.>; [или] <В период лечения {торговое наименование} грудное вскармливание следует прекратить.>; [или] <Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии {торговое наименование}, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.>. Пример 2: <Сведения о проникновении {действующего вещества} (метаболитов) в грудное молоко человека отсутствуют.>; [или] <Данных о проникновении {действующего вещества} (метаболитов) в грудное молоко человека недостаточно.>; [или] <Данных о проникновении {действующего вещества} (метаболитов) в грудное молоко животных недостаточно.>; [или]

7 <Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении {действующего вещества} (метаболитов) в грудное молоко (более подробно см. раздел 5.3).>; [или] <Физико-химические данные предполагают проникновение {действующего вещества} (метаболитов) в грудное молоко человека.>. <Не исключен риск для новорожденных (детей).>. <{Торговое наименование} <противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел 4.3)> [или] <не следует применять в период грудного вскармливания>.>; [или] <В период лечения {торговое наименование} грудное вскармливание следует прекратить.>; [или] <Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии {Торговое наименование}, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.>. Пример 3: <Влияние {действующего вещества} на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании матерями, принимающими препарат, не обнаружено.>; [или] <В связи с ничтожной системной экспозицией {действующего вещества} у кормящей грудью женщины влияния на новорожденного (ребенка), находящегося на грудном вскармливании, не ожидается.>; [или]

8 <{Действующее вещество} (метаболиты) в плазме новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяли препарат, {обнаружены {указать количество} [или] не обнаружены}.>; [или] <{Действующее вещество} (метаболиты) не проникают в грудное молоко человека.>; [или] <{Действующее вещество} (метаболиты) проникают в грудное молоко человека, однако в терапевтических дозах {торговое наименование} влияние на новорожденных (детей) не ожидается.>. {Торговое наименование} допускается применять в период грудного вскармливания.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения СТАНДАРТНЫЕ ФОРМУЛИР ОВКИ для указания условий хранения лекарственных препаратов <Не храните при температуре выше [25°C, 30°C]> или <Хранить при температуре ниже [25°C, 30°C]>; <Хранить в холодильнике (2 - 8°C)>; <Хранить и перевозить в холодильнике (2 - 8°C)> * ; <Хранить в морозильной камере при температуре [температурный диапазон]>; <Хранить и транспортировать в замороженном виде при температуре [температурный диапазон]> ** ; <Не охлаждать> или <Не замораживать>; <Хранить в оригинальной [вид упаковки]> **** ; <Хранить [вид первичной упаковки (контейнера)] *** плотно закрытым> **** ; <Хранить [вид первичной упаковки (контейнера)] *** во внешней упаковке> **** ; <Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения>;

2 <Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения, [температурный диапазон]> ***** ; <… для того, чтобы защитить от [света, влаги]>. Примечания: В настоящих стандартных формулировках, введены следующие правила использования скобок: [текст] – в поле между скобками вносится информация исходя из указанных в них условий; <текст> – в поле между скобками текст выбирается или удаляется из предложенных стандартных формулировок в зависимости от лекарственного препарата. * Данные по стабильности, полученные в 25 °C / 60 % относительной влажности (ACC) должны быть приняты во внимание при принятии решения о возможности транспортировки при отсутствии охлаждения. Это допускается только в исключительных случаях. ** Указание допускается использовать, только если по результатам исследований стабильности принято соответствующее решение. *** Конкретное название вида упаковки, которая будет использоваться (например, бутылка, блистер и т. п.). **** Следует использовать, если лекарственный препарат чувствителен к свету и (или) влаге. ***** В зависимости от лекарственной формы и свойств лекарственного препарата может быть риск ухудшения качества из -за действия физических факторов, например, если подвергается воздействию низких температур. Низкие температуры в некоторых случаях могут оказывать влияние на упаковку. Необходимо дополнительно указывать эту возможность.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ТРЕБОВАНИЯ к указанию максимального срока хранения стерильных лекарственных препаратов после первого вскрытия или восстановления 1. Общие сведения Настоящий документ распространяется на все стерильные препараты для медицинского применения, за исключением радиофармацевтических и приготовляемых или модифицируемых ex temporo. Поскольку предугадать все возможные условия, при которых препарат будут вскрывать, разводить, восстанавливать, хранить и т. п., затруднительно, пользователь несет ответственность за поддержание качества лекарственного препарата, вводимого пациенту. В целях содействия пользователю держатель регистрационного удостоверения обязан провести необходимые исследования и указать соответствующие сведения в информации для пользователя (например, ОХЛП, ЛВ, маркировке) в соответствии с примерами, указанными ниже и выделенными курсивом. В отношении сроков и условий хранения отдельных категорий стерильных лекарственных препаратов после их вскрытия заявителю необходимо также учитывать рекомендации Фармакопеи Союза.

2 В настоящем приложении рассматривается срок между вскрытием первичной упаковки (контейнера) лекарственного препарата и временем его введения пациенту, продолжительность введения как таковая не учитывается. 2. Безконсервантные стерильные препараты 2.1. Общие указания. <Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение x часов (дней) при y °С.>; <С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия (восстановления, разведения) не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.>; <Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению лекарственного препарата и обеспечение условий является обязанностью пользователя.>. 2.2. Указания для препаратов для инфузий или инъекций. <Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение x часов (дней) при y °С.>; <С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя , в целом не должно превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °С, если восстановление (разведение) и т. п. не осуществлялось в проверенных и валидированных асептических условиях.>.

3 2.3. Консервированные лекарственные препараты на водной основе (включая противомикробные консерванты и самоконсервируемые препараты). Безводные лекарственные препараты (например, масляные). <Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение x часов (дней) при y °С.>. <С микробиологической точки зрения после вскрытия лекарственный препарат допускается хранить не более чем z дней при температуре t °С. Иные условия и продолжительность хранения являются ответственностью заявителя.>. Заявитель обязан обосновать значения z и t в индивидуальном порядке; z не должно в целом превышать 28 дней. ________________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПРАВИЛА составления единых общих характеристик лекарственного препарата и листков-вкладышей на разные дозировки 1. Критерии объединения нескольких дозировок в единую ОХЛП В целях упрощения работы и экспертизы информации о лекарственных препаратах рекомендуется для всех языков составлять единые ОХЛП в отношении разных дозировок одной и той же лекарственной формы. ОХЛП должны быть полностью идентичны (за исключением специфичных для дозировок сведений), например, если показания к применению для разных дозировок не совпадают, то ОХЛП комбинировать не допускается. В отношении объединенных терминов следует использовать только первичную лекарственную форму, например, возможно комбинирование «раствор для инъекций во флаконе» и «раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце» с указанием только «раствор для инъекций». Информация о различных лекарственных формах всегда должна быть в разных ОХЛП.

2 По общему правилу, при первичной регистрации лекарственного препарата следует использовать единые ОХЛП. 2. Реализация Настоящие Правила отражены в рекомендациях по заполнению шаблона ОХЛП (приложение № 11 к настоящим Требованиям). 2.1. Первичная регистрация: заявителям рекомендуется использовать единые ОХЛП. 2.2. Зарегистрированные лекарственные препараты: держателям регистрационных удостоверений рекомендуется составить единую ОХЛП в рамках следующих процедур: подтверждение регистрации (перерегистрация); расширение ряда лекарственных форм и дозировок; внесение изменений типов IB и II, затрагивающих дополнения к информации о лекарственном препарате. 3. Составление единых ОХЛП (см. представленный ниже пример) В разделах, в которых приводятся специфичные для различных дозировок сведения, необходимо использовать подзаголовки. Подзаголовок необходимо выделить подчеркиванием, он должен содержать наименование лекарственного препарата, дозировку(и), к которым он применим, и лекарственную форму (например, «X 5 мг таблетки, X 10 мг таблетки» и т. п.). После указания специфичной для дозировки информации необходимо предусмотреть определенный промежуток, чтобы четко обозначить конец специфичной информации и возобновление указания общих сведений.

3 В разделе 1 («Наименование лекарственного препарата») указывать подзаголовки не требуется. Пример: 1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА [Торговое наименование] 5 мг таблетки [Торговое наименование] 10 мг таблетки 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ [Торговое наименование] 5 мг таблетки Каждая таблетка содержит 5 мг Z. [Торговое наименование] 10 мг таблетки Каждая таблетка содержит 10 мг Z. Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Таблетки [Торговое наименование] 5 мг таблетки Таблетки от белого до слегка желтого цвета с гравировкой «5» на одной стороне и «Y» на обратной. [Торговое наименование] 10 мг таблетки Таблетки от белого до слегка желтого цвета с гравировкой «10» на одной стороне и «Y» на обратной. В последующих разделах комбинированных ОХЛП могут содержаться различающиеся сведения: 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ (4.2. Режим дозирования и способ применения) 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА (6.1. Перечень вспомогательных веществ) (6.3. Срок годности)

4 (6.5. Характер и содержание первичной упаковки <а также специального оборудования, предназначенного для применения, введения или имплантации>) (6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении и другой работе) 8. НОМЕРА РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ 9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ) 4. Единый листок-вкладыш Правила составления единого ЛВ являются отдельными и напрямую не зависят от составления единой ОХЛП. В связи с этим использование единых ОХЛП возможно (если соблюдены соответствующие критерии), даже если составление единого ЛВ не допустимо. Заявитель вправе подать заявку на регистрацию с единым ЛВ для нескольких дозировок одной и той же лекарственной формы. Единый ЛВ допустим при соблюдении следующих 3 условий: а) режим дозирования, указанный в ОХЛП (ЛВ), предусматривает по меньшей мере два режима (например, фаза подбора дозы, коррекция дозы в зависимости от клинического ответа или у особых групп); б) ЛВ полностью идентичны, за исключением небольшого числа специфичных для дозировок сведений; в) предлагаемый комбинированный ЛВ не допускает путаницы между приемом разных дозировок и не приводит к риску неправильного применения лекарственного препарата пациентом или потребителем. В целях составления комбинированного ЛВ заявитель должен включить в заявление на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), внесение изменений в регистрационное досье соответствующее обоснование. Запрос будет рассмотрен в ходе процедуры экспертизы, решение будет приниматься в индивидуальном порядке.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 9 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения РЕКОМЕНДАЦИИ по указанию дозировки (количественного содержания действующих веществ) в наименовании лекарственных препаратов 1. Общие рекомендации Лекарственный препарат маркируется в виде «(торговое) наименование + дозировка + лекарственная форма». Такое указание рассматривается в качестве полного наименования препарата, в связи с чем понятие «наименование» в настоящих Рекомендациях следует понимать как полное наименование лекарственного препарата, содержащего указанные 3 элемента. Действующее вещество необходимо указывать непосредственно под полным наименованием лекарственного препарата. В соответствии с пунктом 1 раздела III Требований к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения под дозировкой в наименовании лекарственного препарата понимается количество (содержание) действующего вещества в единице лекарственной формы, а также в единице массы или объема лекарственного препарата, значимое для правильной идентификации и

2 применения лекарственного препарата. Дозировка в наименовании лекарственного препарата должна соотноситься с информацией, указанной в разделе 2 и 4.2 общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения (далее – ОХЛП). Содержание действующего вещества в единице массы или объема лекарственного препарата также называется концентрацией и приводится преимущественно для недозированных лекарственных препаратов. Для некоторых видов лекарственных форм дозировка выражается количеством действующего вещества, высвобождаемого из лекарственной формы в единицу времени. Цель указания дозировки в наименовании лекар ственного препарата заключается в представлении наиболее значимой информации о количестве лекарственного препарата при применении, легкой идентификации и различения от других форм выпуска, а также назначения врачом с учетом других аспектов процесса назначения и применения лекарственных препаратов. Указание дозировки должно основываться на критериях удобства для потребителя (назначающего лица), а не на критериях качества (аналитических критериях). Степень детализации между разделами 1 и 2 ОХЛП может различаться, поэтому при указании дозировки в разделе 1 ОХЛП зачастую не требуется включать избыточные сведения, которые содержатся в других разделах ОХЛП и маркировке лекарственного препарата. Если дозировка в наименовании лекарственного препарата отражает только общее количество действующего вещества в первичной упаковке, в других разделах ОХЛП и маркировке лекарственного препарата необходимо привести четкое указание общего объема и концентрации на единицу объема. Аналогично, если дозировка в

3 наименовании лекарственного препарата указывается в виде концентрации на единицу объема, в других разделах ОХЛП и маркировке лекарственного препарата необходимо четко указать общее количество действующего вещества и общий объем лекарственного препарата. Точное указание этих ключевых элементов в предлагаемой маркировке и на упаковочном материале заявителем является ключевым аспектом при экспертизе макетов и образцов, направленным на снижение риска ошибки дозирования. Дизайн, используемый фармацевтической компанией, должен обеспечивать заметность и однозначность ключевой информации для правильного применения лекарственного препарата. Дозировку (концентрацию) указывают, как правило, для одно- , двух- и трехкомпонентных лекарственных препаратов. В отдельных случаях допускается указание дозировки (концентрации) для четырех - и пятикомпонентных лекарственных препаратов. Дозировка (концентрация) лекарственных препаратов указывается на первичной и вторичной упаковках и входит в состав информации о лекарственном препарате, представляемой пациентам и специалистам здравоохранения в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов, в официальных и справочных изданиях, электронных информационно-поисковых системах. Настоящие Рекомендации направлены не только на достижение гармонизации между схожими лекарственными препаратами и лекарственными формами, но и на совершенствование маркировки лекарственных препаратов для обеспечения правильного и безопасного применения лекарственных препаратов и минимизации ошибок дозирования.

4 Рекомендации распространяются исключительно на указание дозировки в наименовании лекарственных препаратов и не затрагивают автоматически другие регуляторные процедуры (например, правила присвоения номеров регистрационных удостоверений, расчета величины пошлин, выбора между изменением, требующим и не требующим новой регистрации, и др.). 2. Рекомендации по указанию дозировки в наименовании лекарственных препаратов. Наиболее подобающее указание «дозировки» в наименовании лекарственного препарата определяется в индивидуальном порядке. В дополнение к факторам, указанных в разделе 1 настоящих Требований, выделяют факторы, которые необходимо учитывать для правильного определения наиболее подобающего указания «дозировки», например, дозировки в маркировке лекарственных препара тов, исследуемых в клинических исследованиях (в идеале, тот же подход к выражению дозировки следует использовать при маркировке исследуемых лекарственных препаратов), или при наличии дозирующего изделия. Если в упаковку вложено подходящее дозирующее изделие, и с помощью него будут введены одна или несколько фиксированных доз, следует принять во внимание его влияние на указание дозировки. 2.1. Для указания дозировки (концентрации) применяют следующие сокращения единиц измерения: г – грамм мг – миллиграмм мкг – микрограмм мл – миллилитр

5 Для указания дозировки также применяют активности, указанные в подпункте 1.1. раздела III Требований к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения. При указании дозировки наименование единицы лекарственной формы не приводится. Например, 200 мг, а не 200 мг/таблетка, 20 МЕ, а не 20 МЕ/флакон. 2.2. Количественное указание дозировки (концентрации). 2.2.1. При указании дозировки (концентрации) ее численное значение должно быть выражено в рациональном виде, что достигается путем выбора соответствующих единиц измерения или соответствующих приставок для образования десятичных кратных и дольных единиц измерения. 2.2.2. При указании дозировки (концентрации) выбирают единицы измерения, позволяющие использовать целые, а не дробные числа, или целые числа с дробным разрядом 1-го и 2-го порядка. Например, 50 мкг, а не 0,05 мг, 200 мг, а не 0,2 г, 1,5 мг, а не 0,0015 г. 2.2.3. При указании дозировки (концентрации) выбирают единицы измерения, позволяющие избежать числа, содержащие более трех разрядов (1000 и более). Например, 1,5 г, а не 1500 мг, 5 мг, а не 5000 мкг. В случаях если дозировка выражена не в единицах массы, в частности в МЕ или других единицах, на упаковке допускаются сокращения «млн.», «млрд.», например 5 млн. МЕ, однако в ОХЛП и ЛВ они не должны применяться. 2.2.4. В случае если производитель выпускает лекарственный препарат одного наименования в одной лекарственной форме с разным количеством действующего вещества, дозировки указываются в одинаковых единицах для всей линейки лекарственного препарата.

6 Например, 0,75 г, 1 г и 1,5 г, а не 750 мг, 1 г и 1,5 г, 250 мг, 500 мг и 1000 мг, а не 250 мг, 500 мг и 1 г. 2.2.5. В случае использования в качестве действующих веществ эфиров, солей, сольватов указывается содержание действующего вещества в пересчете на активную часть молекулы (кислоту, основание, безводное или сухое вещество). Например, при использовании в качестве действующего вещества кетотифена фумарата указывается содержание действующего вещества в пересчете на кетотифен. В случае если используемые соли, эфиры отличаются фармакологическим действием допускается указывать дозировку в пересчете на всю молекулу действующего вещества (например, бензилпенициллина натриевая соль). 2.2.6. Для двухкомпонентных лекарственных препаратов содержание каждого из двух действующих веществ указывается, используя знак и одинаковые единицы измерения, например, «25 мг/50 мг». Для многокомпонентных лекарственных препаратов содержание каждого из действующих веществ указывается последовательно в порядке соответствующем группировочному (общепринятому) наименованию, используя знак «+» или «/». Например: «Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид» – «5 мг + 160 мг + 12,5 мг», где 5 мг – содержание амлодипина, 160 мг – содержание валсартана, 12,5 мг – содержание гидрохлоротиазида; «Амлодипин / Валсартан / Гидрохлоротиазид» – «5 мг / 160 мг / 12,5 мг», где 5 мг – содержание амлодипина, 160 мг – содержание валсартана, 12,5 мг – содержание гидрохлоротиазида.

7 При этом используются одинаковые единицы измерения для обозначения содержания каждого из действующих веществ (в случае использования массовых единиц выражения). 2.3. Указание концентрации для лекарственных препаратов. 2.3.1. Для указания концентрации применяют комбинацию отношений единиц измерения, приведенных в подпункте 2.1 настоящих Рекомендаций: г/мл грамм на миллилитр мг/мл миллиграмм на миллилитр мкг/мл микрограмм на миллилитр мг/г миллиграмм на грамм мкг/г микрограмм на грамм мкг/мг микрограмм на миллиграмм МЕ/мл международная единица биологической активности на миллилитр МЕ/г международная единица биологической активности на грамм МЕ/мг международная единица биологической активности на миллиграмм. 2.3.2. Указание дозировки в процентах не допускается, за исключением зарегистрированных лекарственных препаратов (или новых дозировок таких препаратов), дозировки которых традиционно выражались таким способом (в частности инфузионные и инъекционные растворы: изотонический раствор натрия хлорида, растворы глюкозы и альбумина). При этом допускается использование процента «%» в значениях: массовый процент, выражающий количество граммов действующего вещества в 100 граммах лекарственного препарата; массо-объемный процент, выражающий количество граммов действующего вещества в 100 миллилитрах лекарственного препарата;

8 объемный процент, количество миллилитров действующего вещества в 100 миллилитрах лекарственного препарата. 2.3.3. При указании концентрации действующего вещества в единице массы или объема лекарственного препарата цифру «1» не указывают. Например, 200 МЕ/мл, а не 200 МЕ/1 мл. 2.3.4. Допускается указывать содержание действующего вещества в ином количестве массы или объема лекарственного препарата, приводя при этом данное количество препарата, например, 200 МЕ/0,5 мл. 2.3.5. Для многокомпонентных лекарственных препаратов концентрацию указывают с учетом подпункта 2.2.6 настоящих Рекомендаций, например, (25 мг/50 мг)/5 мл или (25 мг + 50 мг)/5 мл. Указание дозировки (концентрации) для различных лекарственных форм приведено в таблице, где используются следующие условные обозначения: x мг/мл = концентрация; z мг = общее содержание действующего вещества; y мл = общий объем; z мг/y мл = общее содержание действующего вещества в общем объеме. Лекарственная форма Тип первичной упаковки 1 Предпочтительное обозначение дозировки 2 Способ выражения дозировки (концентрации) 3 Лекарственные препараты для приема внутрь Твердые однодозные лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) однодозный количество на единицу дозирования z мг Твердые лекарственные формы (например, гранулы) многодозный количество на единицу массы x мг/г Мягкие лекарственные формы (например, паста, гель для приема внутрь) однодозный общее количество в первичной упаковке z мг многодозный количество на единицу массы x мг/г

9 Лекарственная форма Тип первичной упаковки 1 Предпочтительное обозначение дозировки 2 Способ выражения дозировки (концентрации) 3 Жидкие лекарственные формы (например, ампулы, саше) однодозный общее количество в первичной упаковке z мг многодозный количество на единицу объема x мг/мл Порошки (гранулы) для приготовления жидких лекарственных форм однодозный общее количество в первичной упаковке z мг многодозный количество на единицу объема после растворения x мг/мл Лекарственные препараты для парентерального введения Жидкие лекарственные формы однодозный (при единовременном введении 4 ) общее количество в первичной упаковке z мг 5 однодозный (при частичном введении 4 ) количество на единицу объема x мг/мл 5 многодозный количество на единицу объема x мг/мл Порошки для приготовления жидких лекарственных форм 6 однодозный общее количество в первичной упаковке z мг многодозный количество на единицу объема после растворения x мг/мл Концентраты однодозный (при единовременном введении 4 ) общее количество в первичной упаковке z мг 5 однодозный (при частичном введении 4 ) количество на единицу объема перед разведением x мг/мл 5 Концентраты многодозный количество на единицу объема перед разведением x мг/мл Имплантаты Имплантаты общее количество в имплантате z мг Лекарственные препараты для наружного, трансдермального, ректального, вагинального введения, нанесения на слизистую оболочку полости рта, десен Твердые лекарственные формы (например, суппозиторий, таблетка, капсула) однодозный количество на единицу дозирования z мг

10 Лекарственная форма Тип первичной упаковки 1 Предпочтительное обозначение дозировки 2 Способ выражения дозировки (концентрации) 3 Твердые лекарственные формы (например, порошок) многодозный количество на единицу массы x мг/г Трансдермальные препараты для системного применения (например, трансдермальный пластырь) однодозный номинальное количество, высвобождаемое на единицу времени x мг/y ч Трансдермальные препараты для местного применения (например, трансдермальный пластырь) однодозный общее количество в пластыре z мг Мягкие лекарственные формы (например, крем, гель, мазь) однодозный многодозный количество на единицу массы x мг/г Жидкие лекарственные формы однодозный общее количество в первичной упаковке z мг многодозный количество на единицу объема x мг/мл Лекарственные препараты для ингаляций Ингаляционные лекарственные формы (например, твердые капсулы, аэрозоли, газы) однодозный многодозный количество в доставляемой дозе x мг/доза Раствор (суспензия, эмульсия) для небулайзера однодозный общее количество в первичной упаковке z мг Раствор (суспензия, эмульсия) для небулайзера многодозный количество на единицу объема x мг/мл Офтальмологические, ушные и назальные лекарственных препараты Жидкие лекарственные формы однодозный многодозный количество на единицу объема x мг/мл Мягкие лекарственные формы (например, мазь) однодозный многодозный количество на единицу массы x мг/г _____________________ 1 Однодозная первичная упаковке содержит количество препарата, предназначенное для полного или частичного применения за 1 прием. Многодозная первичная упаковка содержит количество препарата, пригодное для двукратного и более дозирования. 2 Количество фармацевтической субстанции или действующего вещества соответственно.

11 3 Кроме указанных в таблице способов выражения дозировки (концентрации), могут быть использованы другие приемлемые единицы измерения для выр ажения дозировки (концентрации). 4 Единовременное введение: применение всего количества действующего вещества, содержащегося в первичной упаковке единовременно в рамках одного введения. Частичное введение: вводимая доза рассчитывается в индивидуальном порядке (в мг/кг массы тела, в мг/м 2 ), а неиспользованная часть лекарственного препарата уничтожается. 5 Если в наименовании лекарственного препарата концентрация указывается в виде «дозировки», на упаковке необходимо четко указать общее содержание в общем объеме. Если в наименовании лекарственного препарата общее количество действующего вещества в первичной упаковке указывается в виде «дозировки», на упаковке необходимо также указать общий объем или общее содержание в общем объеме и концентрацию. Если в наименовании лекарственного препарата указывается общее количество в общем объеме в виде «дозировки», на упаковке также следует указать концентрацию. 6 При наличии частной рекомендации в отношении объема для растворения дозировку в качестве альтернативы допускается указывать в виде общего количества в общем объеме после растворения «z мг/y мл». 2.4. Особые случаи указания дозировки (концентрации). 2.4.1. Для лекарственных препаратов для приема внутрь в многодозовой упаковке, форма применения которых отличается от исходной формы (требуется проведение преобразования путем растворения, разбавления), дозировка указывается для формы применения. Например, «порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 4 мг/мл» – при отсутствии дозирующего устройства, «порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 20 мг/5 мл» – при комплектации дозирующим устройством. 2.4.2. Для радиофармацевтических лекарственных препаратов указывается общая радиоактивность, выраженная радиоактивностью нуклида в беккерелях (ГБк, МБк, кБк) в единице дозы (для дозированных лекарственных препаратов) или радиоактивную концентрацию, выраженная радиоактивностью нуклида в беккерелях (ГБк, МБк, кБк) в единице первичной упаковки (для недозированных лекарственных препаратов). 2.4.3. Дозировка (концентрация) не указывается для следующих лекарственных препаратов:

12 в лекарственной форме «газ медицинский», «масло», «жидкость»; в виде фасованного лекарственного сырья и предназначенных для приготовления водных извлечений; сложных солевых растворов для инфузионного введения; гомеопатических препаратов; поливитаминных препаратов и препаратов, содержащих поливитамины в комбинации с минеральными компонентами и других. 2.4.5. На упаковке (этикетке) жидких лекарственных препаратов для инъекций, кроме дозировки, может быть указана концентрация действующего вещества в 1 мл. Для содержимого упаковки объемом менее 1 мл допускается указывать содержание действующего вещества в общем объеме упаковки, например, 12,5 мг/0,625 мл. В случае если назначение лекарственного препарата зависит от его концентрации в процентах, допускается наряду с ней указать содержание действующего вещества в общем объеме упаковки, например, 1 % (100 мг/10 мл).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 10 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ШАБЛОН общей характеристики лекарственного препарата В настоящем шаблоне, введены следующие правила использования скобок: {текст} – в поле между скобками вносится информация исходя из состава и особенностей лекарственного препарата; <текст> – в поле между скобками текст выбирается или удаляется из предложенных стандартных формулировок (выделены курсивом) в зависимости от лекарственного препарата. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА < Лекарственный препарат подлежит дополнительном у мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8 настоящего приложения.>

2 1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТ ВЕННОГО ПРЕПАРАТА {(Торговое) наименование, дозировка, лекарственная форма} 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ {Наименование действующего вещества (или веществ)} <2.1 Общее описание>. <2.2 Качественный и количественный состав>. <Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: {перечислить вещества}>. <Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1 настоящего приложения.>. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА <Линия разлома (риска) предназначена исключительно для упрощения разделения таблетки и ее проглатывания, а не разделения на равные дозы.>. <Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки.>. <Таблетку можно разделить на равные дозы.>. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1. Показания к применению. <Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях.>. <{X} показан к применению у <взрослых, новорожденных, младенцев, детей, подростков в возрасте {от х до у} <лет, месяцев>.>.

3 4.2. Режим дозирования и способ применения. Режим дозирования Особые группы пациентов Дети <<Безопасность> <и> <эффективность> {X} у детей в возрасте {от х до у} <месяцев, лет> <на данный момент> не <установлены>>. <Данные отсутствуют>. <Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в подразделе <4.8> <5.1> <5.2>, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования>. <{X} не следует назначать (применять) у детей в возрасте {от х до у} <лет, месяцев> в связи с риском, связанным с опасением(ями) относительно <безопасности> <эффективности>>. <По показаниям {указать показания} {X} у <детей, детей в возрасте от {от x до y} <месяцев, лет>> <не применяется>. <{X} противопоказан у детей в возрасте {от x до y} <лет, месяцев> {при показании (показаниях)...} (см. подраздел 4.3).>. Способ применения {Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним} <Инструкции по <приготовлению> <растворению> лекарственного препарата перед применением см. в разделе <6.6> <и> <12>> 4.3. Противопоказания. <Гиперчувствительность к действующему веществу (действующим веществам) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 <или {название остаточных производственных примесей}>.

4 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении. <Дети> 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия. <Исследования взаимодействия не проводились.>. {Дополнительные сведения об особых группах.} {Дети} <Исследования взаимодействия проводились только на взрослых>. 4.6. Фертильность, беременность и лактация. {Беременность} {Кормление грудью} {Фертильность} 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. <{Торговое наименование} <<не оказывает> <или> <оказывает несущественное влияние>, <оказывает слабое влияние>, <оказывает умеренное влияние>, <оказывает выраженное влияние на эти способности> на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.>. <Не применимо.>. 4.8. Нежелательные реакции. <Дети> Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях <Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях

5 лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.>. 4.9. Передозировка. <Дети> 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВ ОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства. Фармакотерапевтическая группа: {группа}, код ATХ: [{код}, <пока не присвоен>] <{(Торговое) название} является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).> <5.1.1. Механизм действия> <5.1.2. Фармакодинамические эффекты> <5.1.3. Клиническая эффективность и безопасность> <5.1.4. Дети> <Уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза освободили держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата от обязанности представлять результаты исследований {наименование лекарственного препарата} во всех подгруппах детей при {состояние, соответствующее решению по плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению}. См . раздел 4.2 по применению у детей.>. <Уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза отложили обязательство держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата представлять результаты исследований {наименование лекарственного

6 препарата} в одной или более подгруппах детей при {состояние, соответствующее решению по плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению}. См. раздел 4.2 по применению у детей.>. <Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «регистрация на условиях» и по лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. {Наименование уполномоченного органа государства – члена Евразийского экономического союза} будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости>. <<{(Торговое) название}, данный лекарственный препарат, содержащий {название действующего вещества (действующих веществ)}> не проходил изучения у одной или нескольких подгрупп детей {условие, соответствующее плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению} См. раздел 4.2 настоящего приложения по применению у детей>. <Данный лекарственный препарат зарегистрирован по «исключительным обстоятельствам» в связи с <редким заболеванием, научными соображениями, этическими соображениями> все необходимые сведения о данном лекарственном препарате получить невозможно. {Наименование уполномоченного органа государства – члена Союза} будет проводить экспертизу новых сведений, которые могут появляться ежегодно, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости>. 5.2. Фармакокинетические свойства. <5.2.1. Абсорбция>

7 <5.2.2. Распределение> <5.2.3. Биотрансформация> <5.2.4. Элиминация> <5.2.5. Линейность (нелинейность)> <5.2.6. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость> 5.3. Данные доклинической безопасности. <В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен>. <В доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальные, что является клинически незначимым >. <Имеются следующие нежелательные реакции, не обнаруженные в клинических исследованиях, но выявленные у животных при воздействии лекарственного препарата в дозах, схожих с дозами, примененными в клинических исследованиях, что может иметь клиническую значимость.> 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВО ЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ. <Отсутствуют.> 6.2. Несовместимость. <Не применимо.>

8 <В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами>. <Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе <6.6> <и> <12>.>. 6.3. Срок годности (срок хранения). <...> <6 месяцев> <...> <1 год> <18 месяцев> <2 года> <30 месяцев> <3 года> <...>. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении. <Условия хранения после <восстановления> <разбавления> <первого вскрытия> лекарственного препарата см. в подразделе 6.3 настоящего раздела>. 6.5. Характер и содержание первичной упаковки <и специальное оборудование для использования, введения или имплантации>. <Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации>. 6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним. <6.6.1. Применение у детей > <Нет особых требований <к утилизации>.>. <Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.>. 7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ {Название страны} {Наименование держателя регистрационного удостоверения и юридический (фактический) адрес}

9 <{тел}> <{факс}> <{адрес электронной почты}> 7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ. Претензии потребителей направлять по адресу: {Название страны}. {Наименование держателя регистрационного удостоверения и юридический (фактический) адрес}. <{тел}>. <{факс}>. <{адрес электронной почты}>. 8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ 9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИС ТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ) <Дата первой регистрации: {ДД месяц ГГГГ}> <Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): {ДД месяц ГГГГ}> 10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКС ТА <{ММ/ГГГГ}> <{ДД/ММ/ГГГГ}> <{ДД месяц ГГГГ}> <11. ДОЗИМЕТРИЯ> (ЕСЛИ ПР ИМЕНИМО) <12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТ ОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ Х ПРЕПАРАТОВ> <Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в установленном порядке.>.

10 Общая характеристика лекарственного препарата {Торговое наименование} доступна на официальном сайте уполномоченного органа государства – члена Евразийского союза в информационно -коммуникационной сети «Интернет» {сайт уполномоченного органа} и (или) на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» {сайт Евразийского экономического союза}.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 11 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПОРЯДОК заполнения шаблона общей характеристики лекарственного препарата Ниже приведены разделы информации, предусмотренные правилами регистрации и экспертизы лекарственных препаратов на территории Евразийского экономического Союза, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией. Для всех языков использование комбинированны х общих характеристик лекарственных препаратов (далее – ОХЛП) для различных дозировок той же лекарственной формы целесообразно (для экспертизы и последующего принятия решения) в тех случаях, если ОХЛП полностью идентичны, за исключением небольшого числа специфичных для дозировок сведений (если показания к применению для разных дозировок не совпадают, то ОХЛП комбинировать не допускается). При использовании комбинированных ОХЛП следует использовать только первичную лекарственную форму, например, возможно комбинирование «раствор для инъекций во флаконе» и «раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце». При условии выполнения вышеперечисленных условий обоснование не требуется. Более полные

2 рекомендации по данному вопросу представлены в приложении № 8 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения (далее – Требования). Если различные дозировки не удовлетворяют вышеописанным критериям (например, при различиях в показаниях к применению для различных дозировок), заявители вправе представить ОХЛП на различные дозировки в одном документе только целей экспертизы, указывая заглавными буквами дозировку или лекарственную форму, в отношении которой существуют альтернативные текстовые элементы. Однако для каждой дозировки и лекарственной формы заявитель должен представить отдельную ОХЛП, содержащую сведения обо всех возможных вариантах содержимого упаковки, относящихся к рассматриваемой дозировке и лекарственной форме в следующем порядке: версия на русском языке – непосредственно после выдачи референтным государством положительного решения о регистрации; версии на всех остальных языках государств – членов Евразийского экономического союза – не позднее 25 календарных дней со дня выдачи референтным государством положительного решения о регистрации (непосредственно после включения комментариев государств признания). Стандартные формулировки приведены в шаблоне, предусмотренном приложением № 1 к Требованиям, которые следует использовать в каждом отдельном случае. Если заявитель вынужден отклониться от стандартных формулировок с целью учета особых требований, относящихся к лекарственному препарату, альтернативные или дополнительные формулировки будут рассмотрены на индивидуальной основе. В случае если стандартные формулировки приложения № 1 к Требованиям не нуждаются в пояснениях или рекомендациях по

3 заполнению, то этот раздел шаблона ОХЛП пропускается в настоящем Порядке. Только для лекарственных препаратов, требующих дополнительного мониторинга безопасности, черный символ  и формулировки к нему должны размещаться только перед разделом 1 ОХЛП. Черный символ  должен представлять собой перевернутый равносторонний треугольник черного цвета: размер символа должен быть пропорциональным размеру шрифта следующего за ним типового текста, а минимальная длина каждой стороны треугольника должна составлять 5 мм. Для подготовки приложений с информацией о лекарственном препарате можно использовать черный треугольник, представленный в данном шаблоне (см. ниже). < Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в подразделе 4.8.> 1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТ ВЕННОГО ПРЕПАРАТА Рекомендации по написанию дозировок приведены в приложении № 9 к Требованиям. В настоящем разделе и далее символы «®», «™» к тексту не добавляются, слова «таблетки» и «капсулы» употребляются во множественном числе. 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ Для высокотехнологичных лекарственных препаратов, если высокотехнологичный лекарственный препарат содержит клетки или

4 ткани, необходимо представить подробное описание этих клеток или тканей и их конкретное происхождение, в том числе виды животных в случаях их нечеловеческого происхождения. В этом случае в настоящем разделе следует выделить подзаголовки: <2.1 Общее описание>. <2.2 Качественный и количественный состав>. Кроме того, в случае высокотехнологичных лекарственных препаратов при необходимости могут приводиться пояснительные изображения. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА <Линия разлома (риска) предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.>. <Линия разлома (риска) не предназначена для разламывания таблетки.>. <Таблетку можно разделить на равные дозы.>. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1. Показания к применению. Указать, если это необходимо: <Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях.>. <{X} показан к применению у <взрослых, новорожденных, младенцев, детей, подростков, в возрасте {от х до у} <лет, месяцев>.>. 4.2. Режим дозирования и способ применения. Режим дозирования

5 Дополнительные подзаголовки, такие как «Лица пожилого возраста» или «Пациенты с почечной недостаточностью» включаются при необходимости. Особые группы Дети <<Безопасность> <и> <эффективность> {X} у детей в возрасте {от х до у} <месяцев, лет> или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу <на данный момент> не <установлены>>. Необходимо также добавить одно из следующих выражений: <Данные отсутствуют>. <Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в подразделе <4.8> <5.1> <5.2>, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования>. <{X} не следует назначать детям в возрасте {от х до у} <лет, месяцев> или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу в связи с опасением(ями) относительно <безопасности> <эффективности>>. При этом причины должны указываться с перекрестными ссылками на разделы с подробным данными (например, подраздел 4.8 или 5.1 настоящего Порядка). <По показанию {указать показание)} {X} у <детей> <детей в возрасте от {от x до y} <месяцев, лет>> или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу <не применяется>. <{X} противопоказан у детей в возрасте {от x до y} <лет, месяцев> или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу {при показании (показаниях)...} указать показание (показания) (см. подраздел 4.3).>.

6 Способ применения {Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним} Приводятся указания по правильному применению лекарственного препарата медицинскими работниками или пациентом. В листке-вкладыше могут быть приведены дополнительно специальные рекомендации по применению лекарственного препарата (в случае ингаляторов), самостоятельного подкожного введения лекарственного препарата пациентом. При необходимости могут приводиться пояснительные рисунки (для высокотехнологичных лекарственных препаратов). <Инструкции по <приготовлению> <растворению> лекарственного препарата перед применением см. в подразделе <6.6> <и>разделе <12>.>. 4.3. Противопоказания. <Гиперчувствительность к фармацевтическим субстанциям или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в подразделе 6.1 <или {наименование остаточной(ых) примеси(ей)}>.>. 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении. Должны быть включены при необходимости, для упрощения поиска информации подзаголовки (например, «Влияние на серологические тесты», «Печеночная недостаточность», «Удлинение интервала QT»). 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия. <Исследования взаимодействия не проводились.>. <Дети>

7 <Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.>. 4.6. Фертильность, беременность и лактация. Стандартные формулировки, используемые для описания применения лекарственного препарата при беременности и лактации см. в приложении № 5 к Требованиям. Дополнительные подзаголовки, такие как «Женщины с детородным потенциалом», «Контрацепция у мужчин и женщин», могут быть включены при необходимости. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При необходимости следует описать эффект влияния. 4.8. Нежелательные реакции. Условные обозначения частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией изложены в приложении № 4 к Требованиям. Соответствующие подзаголовки должны использоваться для облегчения поиска информации о нежелательной реакции и для каждой соответствующей особой группы популяции, например: «Резюме профиля безопасности», «Табличное резюме нежелательных реакций», «Описание отдельных нежелательных реакций» (также подраздел может быть озаглавлен названием соответствующей нежелательной реакции), «Прочие особые популяции». <Дети> Настоящий подраздел должен быть использован для всех лекарственных препаратов.

8 В конце настоящего подраздела должен располагаться следующий подзаголовок. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях <Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.>. В опубликованной версии утвержденных ОХЛП с информацией о лекарственном препарате указываются фактические подробные данные национальной системы сообщения о нежелательных реакциях лекарственных препаратов соответствующего государства – члена Евразийского экономического союза (соответствующих государств – членов Евразийского экономического союза) в следующем виде: <Государство – член Евразийского экономического союза> <Адрес: индекс, город, улица, номер здания> <Уполномоченный орган (уполномоченная организация) государства – члена Евразийского экономического союза> <Телефон> <Факс> <Электронная почта> <Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»> Могут быть необходимы лингвистические корректировки в зависимости от грамматических правил государственных языков государств – членов Евразийского экономического союза.

9 4.9. Передозировка. При необходимости приводятся дополнительные подзаголовки, такие как «Симптомы» или «Лечение» («Тактика устранения симптомов передозировки»). 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства. Фармакотерапевтическая группа: {группа}, код ATХ: [{код}, <пока не присвоен>] Для лекарственного препарата, зарегистрированного как биоаналог (биоподобный лекарственный препарат), необходимо включить следующие сведения: <{(Торговое) название} является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).>. <5.1.4. Дети> Если компетентные уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза освободили держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата от необходимости клинических исследований в педиатрической популяции или отложили их, необходимо указать следующее: а) при освобождении от необходимости клинических исследований во всех подгруппах: <Уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза освободили держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата от обязанности представлять результаты исследований {наименование лекарственного препарата} во всех подгруппах детей при {состояние, соответствующее решению по

10 плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению}. См. подраздел 4.2 по применению у детей.>; б) при отложенных обязательствах, распространяющихся как минимум на одну подгруппу: <Уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза отложили обязательство держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата представлять результаты исследований {наименование лекарственного препарата} в одной или более подгруппах детей при {состояние, соответствующее решению по плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению}. См. подраздел 4.2 по применению у детей.>. Для лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре «регистрация с условиями», необходимо указать следующее утверждение: <Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «регистрация с условиями» и по нему ожидается представление дополнительных данных. {Наименование уполномоченного органа государства – члена Евразийского экономического союза} будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости>. <<{(Торговое) название} или для воспроизведенных лекарственных препаратов: <референтный лекарственный препарат, содержащий {название действующего вещества (действующих веществ)}> не проходил изучение у одной или нескольких подгрупп детей {условие, соответствующее плану исследования у детей по утвержденному показанию к применению} См. подраздел 4.2 по применению у детей>. В отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных по «исключительным обстоятельствам», необходимо указать следующее:

11 <Данный лекарственный препарат зарегистрирован по «исключительным обстоятельствам» в связи с <редким заболеванием, научными соображениями, этиче скими соображениями>, все необходимые сведения о данном лекарственном препарате получить невозможно. {Наименование уполномоченного органа государства – члена Евразийского экономического союза} будет проводить экспертизу новых сведений, которые могут появляться ежегодно, а данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости>. 5.2. Фармакокинетические свойства. В настоящий подраздел могут, при необходимости включаться дополнительный подзаголовок или подзаголовки, такие как «Почечная недостаточность», «Печеночная недостаточность», «Лица пожилого возраста», «Дети» или «Другие особые группы» (указать соответствующий подзаголовок). 5.3. Данные доклинической безопасности. Могут быть включены при необходимости дополнительные подзаголовки, такие как «Исследования на молодняке животных». 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВО ЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ. Приводится название вспомогательного вещества. Для высокотехнологичных лекарственных препаратов должны быть описаны консервирующие системы. 6.2. Несовместимость. <Не применимо.>. Данное указание используется в случае необходимости, например, для твердых пероральных лекарственных форм.

12 Для препаратов для парентерального применения указывается следующее: <В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами> <Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в <подразделе 6.6> <и> <разделе 12>.>. 6.3. Срок годности (срок хранения). Указывается информация о сроке годности (сроке хранения) лекарственного препарата и стабильности во время применения после первого вскрытия и (или) восстановления (разведения). Указывается только один общий срок хранения лекарственного препарата, даже если его различные компоненты имеют разный срок годности (например, порошок и растворитель). Дата истечения срока годности такого комплекта (лекарственный препарат с растворителем) или набора (комплекта из двух и более лекарственных препаратов) определяется по более ранней дате истечения срока годности компонента лекарственного препарата, входящего в комплект (набор). Стандартные формулировки, используемые для описания срока годности (срока хранения), приведены в приложении № 7 к Требованиям. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении. Стандартные формулировки, используемые для описания для условий хранения, приведены в приложении № 6 Требованиям. Общие условия хранения лекарственного препарата указываются с перекрестной ссылкой на подраздел 6.3 настоящего раздела при необходимости:

13 <Условия хранения после <восстановления> <разведения> <первого вскрытия> лекарственного препарата см. в подразделе 6.3.>. 6.5. Характер и содержание первичной упаковки <и специальное оборудование для использования, введения или имплантации>. Дополнительный заголовок <и специальное оборудование для использования, введения или имплантации> включается только для высокотехнологичных лекарственных препаратов. При необходимости могут включаться пояснительные рисунки. 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним. Следует привести указания по приготовлениию лекарственного препарата и указания по способам обращения с ним при необходимости, в том числе указания по утилизации лекарственного препарата и отходов, оставшихся после применения лекарственного препарата. Возможно включение пиктограмм, дополняющих текст, при необходимости. 7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДО СТОВЕРЕНИЯ [Название страны на языке текста.] {Название и адрес} <{тел.}> <{факс}> <{электронная почта}> 7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ. Претензии потребителей направлять по адресу: {Название страны}.

14 {Наименование держателя регистрационного удостоверения и юридический (фактический) адрес}. <{тел}>. <{факс}>. <{адрес электронной почты}>. 8. НОМЕРА РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ 9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИС ТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ) В соответствии с требованиями по подготовке текста ОХЛП, дата указывается в следующем формате: <Дата первичной регистрации: {ДД месяц ГГГГ}> <Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): {ДД месяц ГГГГ}> Дата должна совпадать с датой первичной регистрации рассматриваемого лекарственного препарата. Она не должна отражать даты утверждения отдельных дозировок и (или) форм выпуска, введенных посредством внесения изменений и (или) дополнений. 10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА В соответствии с требованиями по подготовке текста ОХЛП дата должна указываться в следующем формате: <{ММ/ГГГГ}>, либо <{ДД/ММ/ГГГГ}>, либо <{ДД месяц ГГГГ}> Настоящий раздел заполняется уполномоченным органом государства – члена Евразийского экономического союза и (или) держателем регистрационного удостоверения после того, как появляется информация о внесении изменений в общую характеристику лекарственного препарата.

15 В случае изменений типа IA, затрагивающих информацию о лекарственном препарате, дата изменения текста должна совпадать с датой внесения изменения держателем регистрационного удостоверения. Для изменений типа IБ, II и срочных изменений, связанных с безопасностью лекарственного препарата, дата изменения текста должна совпадать с датой решения уполномоченного органа государства – члена Евразийского экономического союза о внесении изменений в регистрационное удостоверение.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 12 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ТРЕБОВАНИЯ по подготовке текста инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листка- вкладыша) Настоящие требования разработаны в качестве одной из мер регулирования маркировки и представления информации о лекарственном препарате пациентам, а также с целью оказания содействия лицам, занимающимся дизайном и написанием листка- вкладыша для пациента. Настоящие требования содержат правила, предъявляемые к листку- вкладышу для пациента, а также описание надлежащей практики в области информационного дизайна с целью предоставления пациентам, полагающимся на представляемые сведения, возможности принимать решения относительно безопасного и эффективного применения назначенных лекарственных препаратов. Настоящие требования представляют собой требования уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государство-член, Союз) в сфере обращения лекарственных средств для медицинского применения, сформированные на основании потребностей медицинских работников и, что самое главное, пациентов относительно представления высококачественной информации о лекарственном препарате для пациентов.

2 1. Общие сведения Согласно результатам исследований пациенты расценивают листок-вкладыш (далее – ЛВ), поставляемый вместе с препаратом, как наиболее важный после врачей и фармацевтических работников источник информации. Пациентам требуется больше информации по сравнению с тем, что они получают в настоящее время. Законодательно обязательный ЛВ является доступным и авторитетным, а для некоторых пациентов – единственным письменным источником информации о лекарственном препарате. Указанная в ЛВ информация позволяет пациентам участвовать в принятии решения по поводу применения препаратов, назначенных или рекомендованных медицинскими работниками. В основе оказания самопомощи, обеспечение возможностей для которой является ключевой целью правительств, лежит обладание пациентами в достаточном объеме высококачественной информацией, на основе которой они принимают решения. При приобретении безрецептурных лекарственных препаратов взаимодействие между пациентом и медицинским работником может быть ограничено или сведено к нулю. В последнем случае письменная информация приобретает особую ценность для безопасного применения препарата. 2. Цель Цель настоящих Требований заключается в содействии большему саморегулированию фармацевтической отрасли при внесении изменений в ЛВ. Применение настоящих Требований позволяет достичь ясность и доступность представляемой информации при составлении ЛВ на любой лекарственный препарат, что создает предпосылки для должных действий пациентов. ЛВ, соответствующие настоящим требованиям,

3 также отражают взгляды пациентов, что предусмотрено законодательством государств -членов. Перед подачей ЛВ в уполномоченные органы государств-членов лица, занимающиеся их дизайном и составлением, должны учесть представленную ниже информацию, поскольку любое несоответствие настоящим требованиям может привести к необходимости обосновать отсутствия влияния таких несоответствий на безопасное применение лекарственных препаратов. 3. Сфера применения Настоящие требования неразрывно связаны с правом Союза в сфере обращения лекарственных средств. Держатели регистрационных удостоверений должны учитывать настоящие требования при составлении ЛВ в процессе регистрации и внесения изменений в рамках процедуры взаимного признания, децентрализованной и национальной процедур. Настоящие требования одинаково применимы к рецептурным и безрецептурным лекарственным препаратам, а также к лекарственным препаратам, которые применяются в условиях стационара. В рамках экспертизы досье и при аудиторских проверках уведомлений, а также при работе с жалобами на ЛВ уполномоченные органы государств-членов анализируют безопасность пациента исходя из опыта применения лекарственного препарата и всех сообщенных нежелательных явлений. 4. Требования к ЛВ Порядок представления информации и ее характер для всех ЛВ определяется в соответствии с нижеследующим:

4 4.1. ЛВ составляется на основании общей характеристики лекарственного средства (далее – ОХЛП). Он должен включать информацию, расположенную в следующем порядке: 4.2. в целях идентификации лекарственного препарата: 4.2.1. наименование лекарственного препарата, за которым следует дозировка и лекарственная форма и (если применимо), следует особо отметить предназначен ли лекарственный препарат для применения у младенцев, детей или лиц пожилого (старческого) возраста. Если лекарственный препарат содержит только одно активное (действующее) вещество, то его МНН (при отсутствии – общепринятое наименование) необходимо указать в скобках сразу за торговым наименованием данного лекарственного препарата (оно отличается от торгового наименования); для лекарственных препаратов, содержащих несколько активных (действующих) веществ их, следует указать в виде перечня под наименованием; 4.2.2. фармакотерапевтическую группу или описание активности, легко понимаемые пациентом; 4.3. показания к применению; 4.4. перечень сведений, необходимых до начала применения лекарственного препарата: 4.4.1. противопоказания; 4.4.2. необходимые меры предосторожности при применении; 4.4.3. виды взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия (например, с алкоголем, табаком, пищей), способные повлиять на действие лекарственного препарата; 4.4.4. специальные предупреждения;

5 4.5. необходимые и стандартные инструкции по надлежащему применению и, в частности: 4.5.1. режим дозирования; 4.5.2. метод и путь введения (при необходимости); 4.5.3. частота применения с указанием времени, когда лекарственный препарат может или дол жен применяться (при необходимости), а также в соответствующих случаях, в зависимости от свойств лекарственного препарата: 4.5.4. длительность лечения, если ее необходимо ограничить; 4.5.5. меры, которые необходимо принять в случае передозировки (симптомы, неотложные процедуры); 4.5.6. меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата; 4.5.7. указание на наличие риска симптомов отмены (при необходимости); 4.5.8. рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата; 4.6. описание нежелательных реакций, которые могут проявляться при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости); 4.7. ссылка на дату истечения срока годности, указанная в маркировке: 4.7.1. с указанием запрета применения лекарственного препарата по истечении срока годности; 4.7.2. в соответствующих случаях специальными условиями хранения;

6 4.7.3. предупреждением об определенных видимых признаках ухудшения качества (при необходимости); 4.7.4. с полным качественным составом (фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ) и количественным составом фармацевтических субстанций с использованием их общепринятых наименований для каждой формы выпуска лекарственного препарата; 4.7.5. лекарственной формой каждой формы выпуска лекарственного препарата и ее содержания по массе, объему или количеству доз в лекарственном препарате; 4.7.6. с названием и адресом держателя регистрационного удостоверения (далее – ДРУ) и, в соответствующих случаях имя представителя, назначенного владельцем с целью представления его интересов в каждом государстве- члене; 4.7.7. с названием и адресом производителя; 4.8. если лекарственный препарат зарегистрирован под различными наименованиями в государствах -членах, перечень наименований, зарегистрированных в каждом из государств-членов; 4.9. дата последнего пересмотра ЛВ. В отношении лекарственных препаратов, требующих дополнительного мониторинга, дополнительно указывается следующее: «Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу». Указанному предупреждению должен предшествовать черный символ, за которым должно следовать соответствующее стандартизованное разъяснение. На всех лекарственных препаратах необходимо указывать стандартный текст, рекомендующий пациентам при возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому

7 работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства – члена, и указывающий на различные пути такого сообщения (электронное сообщение, почтовое отправление и (или) другое). 4.10. Перечень, указанный в подпункте 4.3 настоящих Требований, должен учитывать: а) условия применения в определенных группах (дети, беременные и кормящие грудью женщины, пожилые, лица с определенными патологическими состояниями); б) сведения о возможном влиянии на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами (если применимо); в) перечень вспомогательных веществ, знание о которых необходимо для безопасного и эффективного применения лекарственно препарата, описанных в приложении № 1 к настоящим Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения. 4.11. По усмотрению заявителя в целях обеспечения удобочитаемости, понятности и легкости восприятия ЛВ могут быть проведены консультации с целевыми группами пациентов и (или) пользовательское тестирование ЛВ. 4.12. Не позднее 1 января 2025 г. уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов в Евразийскую экономическую комиссию (далее – Комиссия) представляются сводные отчеты о имеющих систематический характер недостатках ОХЛП и ЛВ

8 лекарственных препаратов, находящихся в обращении, и анализе возможных путей преодоления таких недостатков, которые публикуются на официальном сайте Комиссии в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», чтобы лучше отражать интересы пациентов и медицинских работников. Экспертный комитет при Комиссии на основании отчета и, если применимо, консультации с заинтересованны ми лицами, разрабатывает рекомендации по улучшению удобочитаемости, изложению и содержанию указанных документов, для их рассмотрения Комиссией в установленном порядке. 4.13. При регистрации лекарственного препарата в составе регистрационного досье необходимо представить 1 или более макетов вторичной и первичной упаковок лекарственного препарата, а также проект ЛВ. В случае проведения консультаций с целевыми группами или пользовательского тестирования их результаты должны быть представлены уполномоченному органу (экспертной организации) государств-членов, который осуществляет рассмотрение и экспертизу регистрационного досье. 4.14. Все предлагаемые изменения ЛВ, описанные в настоящем подразделе, но не связанные с ОХЛП, должны подаваться органам государств-членов, уполномоченным регистрировать лекарственные препараты. Если уполномоченные органы государств-членов в течение девяноста дней со дня получения запроса не отказали во внесении изменений, заявитель вправе реализовать такие изменения. 4.15. ЛВ может содержать символы и пикт ограммы, предназначенные для прояснения определенных сведений, указанных в пункте 4.1 настоящих Требований, и иных сведений, согласующихся с

9 ОХЛП, полезных для пациента. Такие символы и пиктограммы не должны включать элементы рекламного характера. 4.16. ЛВ должен быть написан доступным языком ясно и понятно, и сверстан так, чтобы позволять пользователям действовать надлежащим образом, при необходимости при содействии медицинских работников. ЛВ должен быть удобочитаем на официальном языке или официальных языках государства- члена, в гражданский оборот которого вводится лекарственный препарат, как того требует такое государство-член в целях соблюдения настоящих Требований. Указанные сведения допускается приводить на нескольких языках при условии полноты изложения та ких сведений на каждом из используемых языков. 4.17. Если лекарственный препарат не предназначен для прямого применения пациентами или является труднодоступным, уполномоченные органы государств-членов вправе, руководствуясь при этом мерами, необходимыми для защиты здоровья человека, разрешить не указывать определенные сведения в маркировке или ЛВ. Они также вправе разрешить не указывать часть или все сведения на государственных языках государств-членов, в оборот которого вводится лекарственный препарат, по требованию государства- члена. 4.18. Если требования настоящего подраздела не выполняются и ДРУ не отвечает на уведомления, уполномоченные органы государств-членов вправе приостановить соответствующую регистрационную процедуру до приведения ЛВ рассматриваемого лекарственного препарата в соответствие с требованиями настоящего подраздела. 4.19. Помимо указания слов «гомеопатический лекарственный препарат», в маркировке и в ЛВ гомеопатического лекарственного

10 препарата (при необходимости), претендующего на упрощенную процедуру регистрации, должны быть указаны следующие (и никакие другие) сведения: а) научное наименование матрицы или матриц с последующим указанием степени их разведения, используя символы Фармакопеи Союза; если гомеопатический лекарственный препарат состоит из двух и более матриц, научное наименование матриц на маркировке допускается дополнять торговым наименованием; б) название и адрес ДРУ и производителя (при необходимости); в) способ введения и путь введения (при необходимости); г) дата истечения срока годности (месяц/год); д) лекарственная форма; е) форма выпуска; ж) специальные условия хранения (при наличии); з) специальное предупреждение (при необходимости); и) номер регистрации; к) «гомеопатический лекарственный препарат без одобренного показания к применению»; л) предупреждение о необходимости обращения к врачу при сохранении симптомов. 4.20. Допустимо использовать комбинированные ЛВ для различных дозировок и (или) форм препарата. Подробные указания приводятся в шаблонах информации о препарате (в соответствии с приложением № 16 к требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения).

11 Шаблоны не учитывают вопросы дизайна и верстки, а также не содержат рекомендаций по обеспечению понятности представленной информации для пациента. В шаблоне содержится обоснование важности информационного дизайна, а также необходимости перевода ЛВ на все языки, включая русский, если гармонизированные тексты составлены не в соответствии с нормами русского литературного языка. Заявителям необходимо обратиться к настоящим Требованиям, чтобы максимизировать качество полноцветных макетов, которые будут подаваться в уполномоченные органы государств-членов в составе досье или уведомлений и которые будут являться частью зарегистрированного регистрационного досье. Общие рекомендации по проведению консультаций с целевыми группами пациентов, приведены в разделе 7 настоящих Требований. 5. Порядок представления информации и ее содержание 5.1. Порядок представления информации. В соответствии с разделом 4 настоящих Требований предусмотрены 6 основных разделов ЛВ (необходимо включить сведения в каждый из них): раздел «Идентификационные данные лекарственного препарата». Необходимо указать наименование, фармацевтическую субстанцию (должно быть приведено только 1 наименование фармацевтической субстанции в следующем порядке: наименование в соответствии с Фармакопеей Союза, фармакопеями государств-членов или ведущими фармакопеями в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств-членов, общепринятое или группировочное наименование, лекарственная форма и дозировка препарата;

12 раздел «Показания к применению». Необходимо указать состояния, при которых разрешено применение препарата. Этот раздел должен включать в себя все признанные целесообразными сведения о пользе лекарственного препарата; раздел «Сведения, знание которых необходимо перед началом применения препарата». Необходимо указать случаи, при которых применение препарата недопустимо, все особые указания, меры предосторожности, взаимодействия с другими препаратами и пищевыми продуктами, сведения для особых групп пациентов (беременные или кормящие матери), а также влияние препарата на способность пациента управлять транспортными средствами; раздел «Рекомендации по применению». Необходимо указать способ применения препарата, включая путь и метод введения, частоту применения, продолжительность курса применения, меры, принимаемые при пропуске дозы и при передозировке (при необходимости) и риск синдрома отмены; раздел «Описание нежелательных реакций». Необходимо указать все реакции, которые могут возникнуть при стандартном применении препарата, а также меры, принимаемые пациентом при их возникновении. Нежелательные реакции необходимо указывать по степени их серьезности и далее по частоте возникновения; раздел «Дополнительные сведения». Необходимо указывать сведения о вспомогательных веществах, описание препарата, зарегистрированные размеры упаковок, условия хранения, наименование и адрес ДРУ и производителя.

13 Нет необходимости следовать порядку подразделов внутри перечисленных разделов – ДРУ следует найти лучший способ представления требуемых сведений. Если подразделы, указанные в разделе 4 настоящих Требований, неприменимы к определенному лекарственному препарату, в представляемый макет включать такое указание не требуется. Дополнительные сведения приведены в шаблоне ЛВ (приложение № 15 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения). 5.2. Содержание (информационное наполнение). Раздел 4 настоящих Требований предусматривает необходимость составления ЛВ в соответствии с ОХЛП. Способ изложения сведений важен для обеспечения понимания ключевой информации по безопасному применению лекарственного препарата. Перед направлением ЛВ на пользовательское тестирование необходимо убедиться, что был учтен способ изложения сведений и использован передовой опыт в соответствующей области медицинской науки. Стиль изложения необходимо продумать до начала пользовательского тестирования в целях его успешного проведения. Информационное наполнение не может быть идентичным сведениям, представленным в ОХЛП, и требует перевода на официальный язык государства- члена. Это обеспечит соответствие полученных макетов требованию ясности и понятности, а также удобочитаемости на официальном языке государства- члена. Допускается перевод ЛВ на другие общеупотребимые в государствах-членах языки при условии того, что представленные сведения идентичны на всех языках. В качестве элемента

14 регистрационного досье утверждению подлежит ЛВ, составленный на официальном языке государства- члена. Согласованию подлежит версия текста согласованная экспертными организациями всех государств-членов, которые осуществляют регистрацию лекарственного препарата, как для маркировки, так и ЛВ. Это позволяет государствам-членам перевести сведения на свои официальные языки. Если необходимость использования разговорного стиля русского языка не была учтена до завершения процедуры регистрации лекарственного препарата в рамках Союза, может потребоваться перевод версии указанного текста информации для такого макета. Более подробные сведения приведены в приложении № 17 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения. Ключевые принципы: необходимо устранить противоречия с ОХЛП и установить соответствие требованиям, приведенным в разделе 4 настоящих Требований, а также в приложении № 15 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения; сложное изложение и медицинская терминология затрудняют понимание пациентами информации; изложение всей информации на языке, понятном неспециалисту; обеспечение возможности использования разговорного стиля официального языка государства- члена;

15 использование коротких предложений и (или) маркированных списков; некоторые фразы, приведенные в шаблоне, предусмотренном приложением № 15 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, могут вводить в заблуждение, в связи, с чем допускается использовать более привычные для государства- члена формулировки; не допускается использовать системно-органную классификацию нежелательных реакций, поскольку пациентам может быть сложно следовать этой логике. Нежелательные реак ции необходимо сгруппировать по их серьезности, что позволит пациентам понять, когда и какие меры следует принимать; необходимо убедиться, что пациенты четко проинформированы о рисках. Объяснения (включая частоту возникновения соответствующих нежелательных реакций) полезны читающим и могут лучше характеризовать возможный риск. 5.3. Использование шаблонов. Шаблон позволяет обеспечить представление требуемых сведений в правильном порядке (раздел 4 настоящих Требований), но не позволяет с помощью дизайна и расположения слов получить высококачественный документ, который смогут прочесть и понять пациенты. Соответствующее указание приводится в преамбуле к аннотированному шаблону (приложение № 16 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения).

16 Результаты исследований свидетельствуют, что пациенты могут не понимать формулировки заголовков и подзаголовков шаблона. При подготовке макета ЛВ для тестирования необходимо убедиться в том, что текст ЛВ перефразирован с целью обеспечения перевода терминологии на понятный для пациента язык. Необходимо особенно внимательно отнестись к разделам ЛВ, в которых приведены противопоказания, особые указания и меры предосторожности, а также нежелательные реакции. Они, как правило, являются громоздкими и изложены сложным языком. Необходимо использовать приведенные ниже рекомендации по дизайну, позволяющие снизить вероятность возникновения затруднений при тестировании. 6. Дизайн и расположение информации (верстка) ЛВ с простым дизайном является залогом того, что максимальное число пациентов сможет воспользоваться информацией, необходимой для принятия решения о применении препарата наиболее безопасным и эффективным способом. Организация представляемых данных (информационный дизайн) обеспечивает легкость использования и понимания сложной информации. Это один из ключевых аспектов при разработке документа: риск неверного понимания может привести к серьезным последствиям, что происходит довольно часто в области представления информации о лекарственных препаратах. Разработка информационного дизайна – процесс, при котором может потребоваться рассмотреть несколько вариантов дизайна и их модификаций для конкретного ЛВ. Специализированные организации в целях повышения качества составления ЛВ и увеличения вероятности успешного прохождения

17 пользовательского тестирования предлагают услуги по анализу и совершенствованию дизайна и расположения информации в ЛВ. Допускается пользоваться услугами таких организаций при составлении ЛВ. 6.1. Информационный дизайн. Вне зависимости от объема опыта в составлении и проектировании ЛВ осведомленность заявителей о наилучшей практике информационного дизайна привествуется. В широком смысле информационный дизайн (буду чи отдельным направлением деятельности) включает в себя следующее: 6.1.1. Информационная архитектура. Способ расположения информации в документе – важная составляющая информационного дизайна, подразумевающая, в частности, использование элементов, помогающих ориентироваться в тексте. Учет этого фактора способствует упорядочиванию и структурированию документа. В связи с тем, что информация редко прочитывается от начала и до конца пациентом или лицом, осуществляющим за ним уход, способ организации информации является важным аспектом, обеспечивающим способность ориентироваться в тексте, а, значит, легко пользоваться представленной информацией. 6.1.2. Типографика. Под типографикой понимается шрифтовое оформление представляемой информации. Выбор гарнитуры и прочих элементов графического исполнения например, цвет текста, необходимо осуществлять, ориентируясь на целевую аудиторию. При надлежащем использовании эти аспекты организуют и доводят информацию способом, удовлетворяющим потребности читающего. Если параметры

18 типографики затрудняют прочтение, вне зависимости от качества изложения текста в ЛВ маловероятно, что пациенты захотят его прочитать. Интервалы между частями текста позволяют создать ощущение открытости представляемой информации. Использование колонок текста, хорошо знакомых многим из газетных материалов, позволяет читающему легко усваивать информацию. Длина строки и междустрочный интервал – важные аспекты дизайна, которые необходимо учитывать при выборе подходящей верстки. В приложении № 17 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения к удобочитаемости содержатся подробные рекомендации относительно минимально допустимого кегля шрифта. 6.1.3. Понятное изложение. Понятное изложение является, предусмотренным законодательством государства- члена требованием, предъявляемым к ЛВ. Разделом 4 настоящих Требований предусмотрены понятность и удобочитаемость информации. Если ЛВ выглядит привлекательно, но качество его изложения низкое или широко используются технические термины, то возможность донесения информации до пациента вновь будет потеряна. 6.2. Целевая аудитория и сведения, необходимые для надлежащего удовлетворения потребностей данной аудитории в информации о лекарственном препарате. Перед написанием текста и размещением его в ЛВ необходимо определить область применения препарата, целевые группы и частные вопросы, требующие решения. Вовлечение в процесс

19 потенциальных пациентов на раннем этапе составления ЛВ помогает обеспечить успешность последующего тестирования и применения ЛВ. В этом контексте необходимо учесть потребности лиц пожилого возраста, лиц, для которых официальный язык государства- члена не является родным, лиц с затруднениями в обучении, а также лиц с заболеваниями (например, сахарный диабет), способными привести к нарушению зрения. Основные группы пациентов, на которые следует обратить внимание, перечислены ниже. 6.2.1. Дети и молодые люди (молодые взрослые). Если лекарственный препарат предназначен пациентам из этой категории, необходимо определить, каким образом ЛВ удовлетворяет их информационные потребности. В ряде случаев следует рекомендовать читающему обратиться к другим источникам информации, специально составленным для его возрастной группы, или предусмотреть отрывной корешок ЛВ, который содержит ключевые сведения по безопасному применению лекарственного препарата, представленные таким образом, чтобы обеспечить легкий доступ к информации. 6.2.2. Госпитальные препараты. Если лекарственный препарат вводится или применяется в больничном учреждении, в разделе по применению лекарственного препарата необходимо определить способ разделения сведений, предназначенных для медицинского персонала и пациента, чтобы обеспечить информирование этих лиц необходимой им информацией. Для медицинского персонала сведения, которые они должны учитывать при введении препарата, необходимо представить на отдельной отрывной части ЛВ.

20 Пациенту необходимо предоставить доступ к информации, содержащейся в ЛВ и необходимой для безопасного применения лекарственного препарата с возможностью ее сохранения у данного пациента. 6.2.3. Офтальмологические препараты. Если лекарственный препарат является офтальмологическим, необходимо удостовериться, что кегль шрифта текста достаточно велик и позволяет пациентам с нарушением остроты зрения с легкостью ознакомиться с ним. Это предполагает возможное использование ЛВ большего объема или альтернативных дизайнов (например, альбомная ориентация страницы) с целью максимизации доступной площади. 6.3. Ключевые для пациента сведения. Перед написанием текста и размещением его на странице необходимо определить, какие сведения являются ключевы ми для безопасного применения каждого лекарственного препарата. Это позволяет определить информацию, требующую отражения в заглавиях, а также отдельные сведения, требующие выделения в интересах читающего. Определив ключевые сведения для безопасного применения для каждого лекарственного препарата, можно приступить к составлению опросника для пользовательского тестирования (если оно предусмотрено заявителем). 6.4. Содействие пациентам в навигации по документу. Расположение информации в документе является важным аспектом. Порядок представления сведений приведен в разделе 4 настоящих Требований, а шаблоны (приложение № 15 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского

21 применения) позволяют обеспечить должное расположение информации в ЛВ. При использовании шаблона в целях правильного расположения информации необходимо убедиться, что она переведена на язык, понятный целевой аудитории. Затем необходимо продумать расп оложение заголовков и подзаголовков на странице, чтобы обеспечить возможность ориентации читающего в информации. Заголовки в ЛВ – ключевой инструмент, позволяющий увидеть структуру излагаемых сведений. Кроме того, заголовки выполняют две функции: обозначают начало раздела и позволяют пациенту найти искомые сведения; отражает характер приводимой в разделе информации, позволяя читающему понять ее. Заголовки должны визуально выделяться, чтобы читающий мог с легкостью отличить заголовок от остального текста. Это облегчает поиск по тексту на предмет определенного рода информации. Выделение достигается несколькими способами, например: обращенный текст – белые буквы на темном фоне; увеличенный полужирный текст заголовка по сравнению с информацией, следующей за ним; увеличенный текст заголовка с выраженным контрастным цветом по отношению к информации, следующей за ним. Заголовки должны правильно отражать содержимое разделов и по общему правилу быть короче информации, которая следует за ними. Некоторые разделы ЛВ являются довольно длинными, поэтому в таких случаях целесообразно использовать подзаголовки, которые облегчают поиск в большом массиве информации. Это особенно важно

22 для раздела 2 ЛВ, что требует осмотрительного использования заголовков и подзаголовков с надлежащей иерархией с целью разграничения сведений, которые необходимо представить в этом разделе. 6.5. Иные факторы, подлежащие учету при разработке ЛВ. К другим аспектам, которые целесообразно учесть при совершенствовании дизайна и верстки, относятся такие факторы, как цвет, символы и пиктограммы, облегчающие понимание и поиск ключевой информации. Ключевые аспекты, касающиеся дизайна и верстки, которые рекомендуется учитывать в дополнение к указанным аспектам: необходимо убедиться в преемственност и расположения заголовков, а также выделить их, увеличив шрифт или выделив текст полужирным; рациональное использование цветов позволяет обеспечить хороший контраст, при этом злоупотребление цветами может стать самостоятельной проблемой; пациенты используют предметный указатель. Он особенно полезен в буклетном формате, который вызывает большие затруднения с навигацией; необходимо убедиться в максимально возможном размере текста и надлежащем использовании интервалов между частями текста. Плотный текст способствует снижению концентрации внимания пациента и затрудняет поиск необходимой информации; длинные перечни нежелательных реакций выглядят устрашающе, целесообразно использование ненумерованных списков. Необходимо сгруппировать нежелательные реакции по их серьезности

23 и убедиться в понимании пациентами обстоятельств, требующих принятия неотложных мер; необходимо убедиться, что сопряженные сведения расположены рядом и не разнесены по различным колонкам или сторонам ЛВ. Кроме того, составлен свод критериев качества, которые используются для балльной оценки ЛВ. Критерии качества приводятся в приложении № 18 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения. Их использование в отношении ЛВ, включаемого в досье, позволяет быстро получить количественную характеристику качества ЛВ и выявить необходимость внесения дополнительных изменений, способных увеличить балльный счет. 7. Пользовательское тестирование 7.1. Правовая основа. В соответствии с разделом 4 настоящих Требований: «В целях обеспечения удобочитаемости, понятности и легкости восприятия ЛВ может отражать результаты консультации с целевыми группами пациентов…». Результаты оценки, проведенной в виде консультации с целевыми группами пациентов, в этом случае следует представить в уполномоченный орган. Пользовательское тестирование или другие формы консультации с пациентами обеспечивают учет мнения пациентов о содержании, дизайне и верстке, что позволяет получить итоговый ЛВ, подаваемый как часть регистрационного досье, позволяющий большинству потребителей лекарственного препарата принимать безопасные и правильные решения о его применении.

24 7.2. Определение пользовательского тестирования В приложении № 17 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения приводится вариант метода пользовательского тестирования ЛВ, однако допускается возможность использования других методов, если они способны подтвердить способность пациентов использовать документ для поиска и понимания ключевых сведений, необходимых для безопасного применения конкретного лекарственного препарата. Описанный метод представляет собой диагностический тест, демонстрирующий, в первую очередь, как работает ЛВ на практике, а не подтверждающий качество смыслового наполнения текста (контроль последнего может проводиться, например, с помощью теста SMOGG). Этот инструмент разработки позволяет определить препятствия, снижающие способность понимания и использования людьми представленной информации, а также выявить проблемные области, требующие дополнительного внимания. Этот метод как этап процесса разработки ЛВ представляет собой особенную ценность. Если в ходе тестирования обнаруживаются препятствия для понимания информации, потребуется вносить тщательно продуманные изменения в целях совершенствования ЛВ. Допускается использовать иные методы пользовательского тестирования, которые также будут рассмотрены уполномоченными органами государств-членов. Важно проводить индивидуальные интервью в рамках пользовательского тестирования с целью понимания, каким образом пациенты ориентируются в представленной информации. Уполномоченные органы государств-членов не требуют использования какого- либо определенного метода тестирования, а

25 оценивают данные, свидетельствующие о том, что люди, которые будут пользоваться ЛВ, способны найти необходимую информацию и должным образом воспользоваться ею. ДРУ рекомендуется убедиться в том, что: перед тестированием однозначно определена наиболее важная информация, например, предназначение лекарственного препарата, режим его дозирования, а также значимые нежелательные реакции и особые указания. Эта информация будет зависеть от действующего вещества рассматриваемого лекарственного препарата. Вопросы, задаваемые участникам, должны охватывать ключевые сведения, необходимые для безопасного применения. Ключевые сведения для безопасного применения будут содержаться в разделах 1 – 4 ЛВ, однако распределение или широта вопросов будут отличаться от одного препарата к другому. Несмотря на то что некоторые препараты могут требовать составления вопросов на основании разделов 5 или 6 ЛВ, такие случаи, как правило, редки. Следует убедиться во включении в опросник всех ключевых сведений по безопасному применению, необходимых для получения положительных результатов; субъекты из исследуемых выборок наиболее вероятно могут воспользоваться ЛВ рассматриваемого препарат а (включая ухаживающих лиц). Тестировать все популяции пациентов при всех возможных обстоятельствах не требуется, достаточно включить лиц, способных представить, что у них имеет место состояние, при котором применяется препарат. Во избежание недопонимания не допускается включать сведения, предназначенные для медицинских работников и других лиц, работающих с лекарственными препаратами. Лица, знакомые с лекарственным препаратам, как правило, непригодны для

26 проведения тестирования, однако они могут служить источником ценных рекомендаций на этапе подготовки дизайна; приведены убедительные доказательства, что протестированные участники смогли найти и должным образом воспользоваться информацией. Вопросы, включенные в протокол, подвергнутся экспертизе относительно того, насколько хорошо они отражают выявленные ключевые сведения по безопасности. Вопросы должны быть открытыми, должны позволять участнику представить себя в определенной ситуации и не должны подсказывать ему ответ, содержащийся в ЛВ. Каждый вопрос должен быть составлен надлежащим образом. Накопление данных, равно как и неспособность нахождения или понимания участниками одного или более значимых вопросов, недопустимы. Эксперты проверят заданные участникам значимые вопросы и соответствие каждого вопроса кри териям успешности, выработанным до начала тестирования. 7.2.1. Интерпретация критериев успеха. Критерии успеха предполагают, что 90 процентов грамотных взрослых лиц должны быть способны найти сведения и 90 процентов из них должны быть способны понять информацию. В рамках двух групп, каждая из которых состоит из 10 участников, необходимо, чтобы информация в ЛВ была найдена и понята 16 из 20 участников. Если результаты не дотягивают до этой границы, необходимо пересмотреть ЛВ и провести дополнительное тестирование. Если используются альтернативные методы тестирования, критерии успеха могут быть иными. Тем не менее независимо от критериев успеха каждый вопрос должен самостоятельно удовлетворять таким критериям. 7.2.2. Подготовка отчета, включаемого в досье.

27 При составлении отчета, включаемого в досье, подаваемого уполномоченным органам государств-членов, необходимо учесть опубликованные рекомендации. Кроме того, в отчет целесообразно включить следующие разделы: 7.2.2.1. Ключевые сведения для безопасного применения. Такие сведения необходимо определить заранее индивидуально для каждого препарата. Необходимо описать, на основании чего получены вопросы, ориентируясь на ключевые сведения по безопасному применению. 7.2.2.2. Выбор участников и их демографические характеристики. Необходимо описать, насколько тестируемая популяция отражает наиболее вероятную популяцию пациентов рассматриваемого препарата как по полу, так и по возрастному диапазону. В целях исключения систематических ошибок (bias) необходимо описать критерии невключения и уровень образования участников. 7.2.2.3. Анализ по каждой протестированной группе. Графическое представление является надлежащим способом донесения информации, однако графики должны быть четко промаркированы и легко поддаваться интерпретации. Каждый вопрос должен выдержать соответствие критериям успеха. Необходимо идентифицировать вопросы, с которыми у участников возникли затруднения. Эти затруднения могут возникать при поиске и (или) понимании информации. При использовании таких субъективных критериев, как «легко», «с затруднениями» и т. д., необходимо описать, каким образом участники находили информацию. Необходимо учитывать, что эксперты уполномоченного органа государства-члена негативно относятся к выражениям «с затруднениями» или «с большими затруднениями»,

28 поэтому необходимо проанализировать, насколько легкость поиска информации была улучшена при внесении изменений в ЛВ. Необходимо предложить изменения к ЛВ, направленные на устранение затруднений. Необходимо повторно провести тестирование и составить по нему отчет. 7.2.2.4. Характеристика обратной связи со стороны участников относительно ЛВ и представление изменений, учитывающих все вопросы общего характера. 7.2.2.5. Все версии ЛВ. 7.2.2.6. Первичные данные, полученные по результатам интервью, представлять не следует, достаточно предоставить резюме устных ответов. Если потребуются дополнительные сведения, в ходе экспертизы будет сделан запрос о необходимости ее представления. Индивидуальные сведения о тестировании каждого участника представлять не требуется. Поскольку тестированию подвергается ЛВ, а не участники, такие данные не являются значимыми. 7.3. Обстоятельства, требующие проведения тестирования Если проводилось пользовательское тестирование, в досье необходимо включить подтверждение этого. При регистрации воспроизведенного лекарственного препарата (биоаналога) заявитель также может проводить пользовательское тестирование. Вместе с тем это не означает, что необходимо проводить пользовательское тестирование (его аналога) для всех ЛВ. При проведении пользовательского или иного тестирования необходимо использовать полноцветный макет ЛВ лекарственного препарата, вводимого в оборот. Не допускается использовать текстовую версию, поскольку дизайн и верстка оказывают существенное влияние на

29 способность пациента находить и понимать ключевые сведения для безопасного применения. ЛВ лекарственных препаратов, вводимых медицинскими работниками в больничных учреждениях, также могут содержать данные, подтверждающие соблюдение норм раздела 4 настоящих Требований. В следующих случаях заявителю (ДРУ) следует предусмотреть проведение пользовательского или аналогичного тестирования ЛВ, поскольку представление его результатов будет способствовать предупреждению возможных замечаний уполномоченных органов (экспертных организаций) государств -членов относительно ненадлежащего качества информации, представляемой пациенту: лекарственные препараты, содержащие новые химические соединения или выпускаемые в принципиально новых лекарственных формах; лекарственные препараты, подвергшиеся изменению условий отпуска; лекарственные препараты, в ранее протестированный ЛВ которых внесены следующие значимые новые сведения по безопасности: добавление большого количества новых клинических рекомендаций (в объеме, превышающем единичные слова или фразы) вследствие ограничений в связи с безопасностью; включение новых популяций пациентов как следствие расширения показаний к применению препарата. Эти изменения могут привести к смещению блоков текста зачастую с уменьшением кегля шрифта, переориентации информации, изменению дизайна и верстки зачастую с включением дополнительных колонок или переходу к формату буклета. Указанные изменения дизайна, которые не

30 были проверены в ранее проведенном пользовательском тестировании или с помощью проведенного связующего исследования, заявителю (ДРУ) следует рассматривать как основание для представления дополнительных данных, подтверждающих соблюдение требований раздела 4 настоящих Требований. За частными рекомендациями заявителям рекомендуется обращаться за консультацией в уполномоченные органы государств-членов. При внесении существенных изменений в дизайн и верстку ранее протестированного ЛВ зачастую требуется скорректировать его размеры листа, чтобы соответствовать новым производственным мощностям. Если ориентация и расположение информации не изменяется, проведение дополнительного тестирования или связующего исследования не требуется. С другой стороны, изменение ориентации страницы и (или) размера текста и введение альтернативных форматов (переход на формат буклета) следует рассматривать как основание для проведения дополнительного связующего исследования, фокус- группы или в некоторых случаях полноценного пользовательского тестирования. Если маркировка служит целям доведения информации, указанной разделом 4 настоящих Требований, это также следует рассматривать как основание для проведения пользовательского тестирования. Пользовательское или аналогичное тестирование не требуется, если изменения не предполагают внесение в ЛВ нового слова или фразы в ранее протестированный раздел или при изменении дизайна и верстки не влияют на расположение или размер представленной информации. 7.4. Проведение связующего исследования. Понятие «связывание» применяется к ЛВ, которые достаточно близки (подобны) как по содержанию, так и верстке. При связывании

31 успешное пользовательское тестирование ЛВ родительского ЛВ можно использовать в качестве обоснования не проведения тестирования аналогичных ЛВ дочерних ЛВ. В некоторых случаях дочерние ЛВ могут полагаться на результаты тестирования нескольких родительских ЛВ. Поскольку дизайн и верстка информации являются ключевыми факторами ее использования и понимания, в целях успешного связывания дочерние ЛВ должны иметь тот же дизайн, верстку и стиль изложения, что и родительский ЛВ. Связывание не будет одобрено уполномоченным органом государства-члена, если эти условия не выдерживаются. 7.4.1. Ключевые сведения для безопасного применения. В целях успешного пользовательского тестирования необходимо заблаговременно определить ключевые сведения для безопасного применения рассматриваемого лекарственного препарата. Для каждого лекарственного препарата эти сведения будут различаться. Опросник должен учитывать эти ключевые сведения и содержать подтверждение того, что пациенты способны найти и понять эти сведения с целью безопасного применения лекарственного препарата. Подобное пользовательское тестирование впоследствии можно использовать в качестве обоснования ЛВ, составленного тем же способом в отношении родственного препарата. В связующем исследовании ключевые сведения для безопасного применения, содержащиеся в родительских и дочерних ЛВ, должны быть идентичными. Однако сведения по безопасности, вызывающие особые опасения, необходимо протестировать в отношении каждого дочернего ЛВ. 7.4.2. Формат, дизайн и верстка. Дизайн и верстка ЛВ являются основополагающими аспектами получения пациентами ключевых сведений по безопасному применению

32 лекарственного препарата. Залогом успешности связывания являются общий дизайн и верстка родительских и дочерних ЛВ. Общие дизайн и верстка включают в себя следующие важные аспекты: гарнитуру и кегль шрифта; заголовки и подзаголовки, включая однородность их расположения; размеры ЛВ, включая книжную (альбомную) ориентацию страницы и число колонок; использование цветов и выбор цветовой гаммы; стиль изложения и формулировки; верстка критических разделов ЛВ, касающихся безопасности; использование пиктограмм. Каждый новый дизайн ЛВ (с конкретными размерами) или вариации в формате представления (например, буклет) должны пройти несколько успешных пользовательских тестирований, чтобы допускалось использование остальных ЛВ, схожих по формату, в связующем исследовании. Количество необходимых пользовательских тестирований конкретного формата будет зависеть от сложности представляемой информации в каждом конкретном случае и подлежит определению в индивидуальном порядке. 7.4.3. Применение практики связывания. Ниже указаны обстоятельства допустимости связывания с анализом критериев приемлемости. Во всех случаях целевая популяция пациентов должна быть одинаковой. а) Расширение линейки. Связывание, как правило, допустимо в отношении ЛВ с той же фармакологически активной частью молекулы действующего вещества при различных дозировках и путях введения. В этих случаях в качестве

33 родительским ЛВ должен выступать ЛВ, содержащий наиболее сложную для пациента информацию. Например, ЛВ на диазепам в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» можно выбрать в качестве родительского ЛВ на диазепам в таблетках (дочерний ЛВ). Если лекарственный препарат имеет состав, как правило, не поставляемый пациентам для самостоятельного применения, соответствующий ЛВ можно связать с ЛВ того же препарата, применяемого самостоятельно. Например, ЛВ на инъекционный диазепам (дочерний) можно связать с ЛВ на диазепам в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» (родительский). Если потенциально схожие препараты требуют понимания пациентом существенно различающихся способов применения, применяются различные критерии (например, ингалятор и пластырь). В данном случае необходимо будет обеспечить успешное прохождение пользовательского тестирования информации, касающейся режима дозирования. Однако дочерний ЛВ может полагаться на результаты пользовательских тестирований, проведенных на листках нескольких препаратов. Например, к ЛВ на ингаляционный сальбутамол (дочерний) можно применить «двойное связывание», связав его с ЛВ на препарат сальбутамола для приема внутрь, прошедший успешное пользовательское тестирование (в части информации, касающейся фармакологически активной части молекулы действующего вещества), и ЛВ на препарат беклометазона с идентичным ингалятором (в части информации, касающейся доставки).

34 Если портфель компании включает в себя ряд стандартных лекарственных форм для местного применения (мази; крема; глазные, ушные и назальные капли или мази (крема), препараты для кожи волосистой части головы, лосьоны), отдельное тестирование инструкций по приготовлению и применению препарата в норме не требуется, если только они не содержат непротестированные пиктограммы. При этом сохраняется требование об одинаковости дизайна, верстки и стиля изложения дочерних ЛВ; б) лекарственные препараты из того же фармакологического класса. Связывание, как правило, приемлемо в отношении ЛВ на лекарственные препараты из того же терапевтического класса при условии схожести клинических сведений, содержащихся в сводной характеристике препарата (и, как следствие, информации в ЛВ). Важно, чтобы ключевые сведения по безопасному применению родственных препаратов были схожими. Вместе с тем формат и верстка ЛВ, подвергаемых связыванию, должны быть одинаковыми. Это означает, что дочерний ЛВ необходимо пересмотреть и придать ему дизайн, верстку и лингвистический стиль, которые соответствуют родительскому ЛВ, который подвергся пользо вательскому тестированию. Терапевтически схожие препараты – это группа лекарственных препаратов со схожим механизмом действия. Ниже приводятся примеры, при этом включение этих терапевтически схожих примеров в пределах конкретных классов необязательно означает, что связывание будет удовлетворять всем требованиям в отношении ЛВ на следующие категории препаратов. сердечно-сосудистые препараты: тиазидные и диуретики подобного действия;

35 β-адреноблокаторы; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; средства, влияющие на центральную нервную систему: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; трициклические и схожие антидепрессанты; антигистаминные препараты; бензодиазепины; опиоидные анальгетики; противомикробные препараты: пенициллины, цефалоспорины и макролиды; противогрибковые препараты; средства, влияющие на костно-мышечную систему: нестероидные противовоспалительные препараты; эндокринологические лекарственные препараты: глюкокортикоиды; противоопухолевые лекарственные препараты: алкилирующие цитостатики; лекарственные препараты, используемые для внутривенного питания; лекарственные препараты, применяемые в акушерстве и гинекологии: пероральные контрацептивы; лекарственные препараты, рассматриваемые в качестве членов одной группы на основании области их применения, но которые фактически содержат препараты с различающимися механизмами действия и ключевыми сведениями по безопасному применению, подвергаются экспертизе в индивидуальном порядке.

36 В отношении следующих лекарственных препаратов, как правило, невозможно провести успешное связывание вследствие рознящихся клинических аспектов их действия и применения: антиаритмические препараты, такие как амиодарон и дизопирамид; противоэпилептические препараты, такие как вальпроевая кислота, ламотриджин и фенитоин; болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, такие как препараты золота и пеницилламин. В терапевтических областях с большим количеством лекарственных препаратов с различающимися механизмами действия, но менее критичными ключевыми аспектами для безопасного применения возможно связывание, например: антацидов и спазмолитических препаратов; противокашлевых препаратов; витаминов; препаратов для орошения полости рта; препаратов из группы кератолитиков. В большинстве случаев в качестве родительского выбирается ЛВ, содержащий информацию, максимальную по охватываемым аспектам; в) одинаковые ключевые сведения по безопасному применению. Если ключевые сведения по безопасному применению, установленные для ряда лекарственных препаратов, схожи, а ЛВ спроектированы, сверстаны и написаны идентичным способом, связывание легко поддается обоснованию; г) однородность популяции пациентов. Лекарственные препараты в пределах одного класса, как правило, применяют у одной и той же популяции пациентов. Вместе с тем

37 небольшое количество препаратов применяют в нескольких терапевтических областях, например, глюкокортикоиды. В таких случаях можно прибегнуть к двойному связыванию, убедившись, что родительские ЛВ, с которыми связываются дочерние ЛВ, охватывают все ключевые сведения по безопасному применению, обусловленные противопоказаниями, особыми указаниями, мерами предосторожности и нежелательными реакциями, а также учитывают вопросы, относящиеся к показаниям к применению и режиму дозирования; д) комбинированные препараты. ЛВ на комбинированный препарат в целом следует рассматривать в качестве родительского ЛВ для целей связывания отдельных компонентов дочерних ЛВ. Необходимо убедиться, что все ключевые сведения по безопасному применению отдельных компонентов включены в опросник комбинированного ЛВ. Допускается использовать ЛВ отдельных компонентов в качестве родительских ЛВ и связывать комбинированный ЛВ в качестве дочернего при услови, что все различия в его верстке и длине успешно выдержали пользовательское тестирование в рамках препаратов, входящих в портфель компании; е) краткие ЛВ лекарственных препаратов с второстепенным терапевтическим действием. Краткие ЛВ на такие препараты, как правило, не требуют проведения пользовательского тестирования. Достаточно полагаться на успешные тестирования, проведенные в отношении других препаратов в рамках портфеля компании, даже если они не принадлежат тому же терапевтическому классу, например вода для инъекций, кремы на водной основе, глазные капли с гидроксипропилметилцеллюлозой (гипромеллозой);

38 ж) безрецептурные препараты с различными второстепенными компонентами. Безрецептурные препараты с несколькими ингредиентами можно связать с ЛВ, которые успешно прошли тестирование основного компонента, например, комбинированные анальгетики на основе парацетамола. Требование об одинаковости формата ЛВ сохраняется. з) пиктограммы. Пиктограммы, являющиеся элементом собственного стиля компании, подлежат проверке в рамках пользовательского тестирования. В целях успешного связывания пиктограммы дочерних ЛВ они должны иметь тот же дизайн, размеры и цветность, что и родительский ЛВ; и) связывание между компаниями. Каждая компания должна опираться на собственные данные. Однако при наличии разрешения на доступ к коммерческой информации одна из компаний вправе использовать ЛВ другой компании при условии, что их лекарственные препараты одинаковые (за исключением информации о компании). В указанных случаях дизайн и верстка рассматриваемых ЛВ должны быть идентичны по всем рассмотренным выше аспектам. Использование различных логотипов компаний допустимо при условии их одинакового расположения в двух ЛВ и занятия ими схожей площади. Необходимо также представить декларацию, что заявитель ознакомлен с данными тестирования на оригинальный препарат и подтверждает, что пользовательское тестирование было удовлетворительным. 7.4.4. Составление и подача связующего отчета. Каждое регистрационное досье должно содержать данные, подтверждающие способность пациентов находить и понимать сведения, необходимые для безопасного и эффективного применения. Связующий

39 отчет – это отчет, не включающий в себя оригинальные данные, поданные в отношении родительского ЛВ. Перед утверждением дочернего ЛВ необходимо представить результаты пользовательского тестирования родительского ЛВ и получить их одобрение. Это не препятствует одновременной подаче нескольких ЛВ на экспертизу; a) выявление ключевых сведений для безопасного применения. В отчете о связывании необходимо, в первую очередь, указать ключевые сведения по безопасному применению, содержащиеся в дочернем ЛВ, и показать, как они были учтены в тестировании, проведенном с родительским ЛВ. Если ключевые сведения не идентичны (это характерно для многих ЛВ, подвергшихся связыванию), в связующем отчете необходимо критически оценить эти различия и включить их в опросник на дочерний ЛВ. Необходимо проанализировать схожесть ключевых сведений; б) вопросы дизайна и верстки. В обоснование связующего исследования необходимо провести критическое сравнение дизайна и верстки дочерних и родительских ЛВ, а также выявленной схожести; в) сложность сведений и стиля изложения. Необходимо представить анализ сведений, содержащихся в родительском и дочернем ЛВ, необходимо проанализировать и сравнить стиль изложения, использованный в этих ЛВ, а также снова проанализировать схожесть и синергизм. В каждом отчете следует отразить все вопросы общего характера, возникшие у участников в ходе пользовательского тестирования, касающиеся понравившихся и не понравившихся аспектов ЛВ.

40 7.5. Проведение фокус- групп. В ряде случаев целесообразно проведение фокус- группы. Фокус-группа нацелена на отдельную часть ЛВ и используется в обоснование определенного его изменения (после изменения ОХЛП) или в качестве элемента начальной регистрации при невозможности связывания отдельного аспекта ЛВ с уже зарегистрированными ЛП. Фокус-группа проводится аналогично полноценному пользовательскому тестированию. При этом потребуется меньший набор вопросов, поскольку изучение производится в отношении лишь отдельной части ЛВ. Вместе с тем в целях получения надежных данных, которые подвергнутся экспертизе, фокус- группу следует проводить в соответствии с рекомендациями к проведению полноценного пользовательского тестирования. Поскольку проведение фокус- группы занимает меньше времени, чем полноценное пользовательское тестирование, ее можно проводить среди участников, набранных для полноценного пользовательского тестирования ЛВ на другой препарат в рамках той же сессии тестирования. 7.6. Экспертиза данных, представленных во исполнение требований раздела 4 настоящих Требований. Эксперт уполномоченного органа государства-члена сначала проверяет соответствие ЛВ требованиям, установленным законодательством государств-членов, предусмотренным разделом 4 настоящих Требований, включая порядок представления информации. Затем оцениваются дизайн и верстка ЛВ, включая гарнитуру и кегль шрифта, а также способ изложения сведений и принимается решение об удобочитаемости ЛВ, предназначенного к введению в оборот.

41 Далее определяется ключевая информация по безопасности, необходимая для безопасного применения лекарственного препарата, и устанавливается, совпала ли она с определенными заявителем ключевыми сведениями по безопасности, включаемыми в протокол и опросник на ЛВ для целей пользовательского тестирования. Затем экспертизе подвергается пользовательское тестирование или иная форма консультации с целевыми группами пациентов. Эксперт проверяет данные, подтверждающие способность участников понять ключевые сведения по безопасности, установленные до начала тестирования. Эксперт проверяет также пригодность субъектов, поэтому в отчет необходимо включить достаточные сведения об их биографии и их значимости для целевой популяции пациента рассматриваемого препарата. Участников не допускается включать в подобное тестирование чаще, чем 1 раз в 6 месяцев. Если данные свидетельствуют о том, что пациенты сталкиваются с затруднениями при определенных вопросах, может потребоваться пересмотр способа указания сведений. 8. Включение дополнительной информации 8.1. Общие положения. В маркировку лекарственного препарата и ЛВ допускается внесение иных сведений, не противоречащих ОХЛП, полезных для пациента и не носящих рекламного характера. Пациенты, принимающие на долгосрочной основе лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту, могут извлечь пользу из дополнительных сведений о механизме действия лекарственного препарата и заболевании, при котором он применяется.

42 К сведениям, разрешенным в рамках данной категории, относятся дополнительные данные о применение лекарственного препарата, а также общие сведения о заболевании и способах его лечения. 8.2. Ссылки на другие источники информации. ЛВ для пациента играет ключевую роль в доведении до пациентов сведений о лекарственном препарате и содействии его безопасному применению. Основной целью компаний должно быть создание ЛВ, содержащего надлежащие сведения о лекарственном препарате, однако только сведения ЛВ не могут удовлетворить все потребности пациентов в необходимой информации для обеспечения правильного и безопасного применения лекарственного препарата. Пациентам, применяющим лекарственный препарат, могут требоваться дополнительные сведения. Настоящие Требования содержат описание дополнительных мер, которые можно принять в целях использования ЛВ в качестве ссылочного документа на другие источники информации для пациентов, например, сведения о пациентских организациях и услугах, оказываемых производителем, такие как ЛВ, журналы и телефонная поддержка. Дизайн всех информационных материалов должен способствовать информированному принятию пациентами решений относительно своего здоровья. Кроме того к ЛВ применяются 3 ключевых принципа: сведения в ЛВ должны быть совместимы с ОХЛП, то есть сведения должны касаться зарегистрированных показаний к применению и режима дозирования лекарственного препарата; сведения в ЛВ должны быть полезными пациентам и (или) ухаживающим лицам в качестве образовательных материалов;

43 ЛВ не должны носить рекламный характер: сведения о терапевтических альтернативах включать в ЛВ не допускается. В дополнительных материалах допускается указывать объективный обзор терапевтических возможностей и их место в доказанных терапевтических режимах, однако использование сравнительных высказываний (например, «более новый», «более эффективный», «лучше переносится», «больше доказательств в пользу применения», чем XXX и т.д.) не допускается. 8.3. Возможные ссылки. 8.3.1. Указание ссылок на информацию в альтернативных форматах. ЛВ является стандартным способом представления производителями информации о лекарственном препарате. Допускается представление альтернативных форматов ЛВ, таких как использование шрифта Брайля, CD-диска, аудио-диска или ЛВ с крупным шрифтом. Если необходимо что-то выделить в ЛВ, можно использовать полужирный шрифт кегль 14 пт.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 13 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПРИМЕР листка-вкладыша для гомеопатического лекарственного препарата, регистрируемого по упрощенной процедуре В настоящем примере текста листка- вкладыша наименование гомеопатического лекарственного препарата обозначается как «ХХХХ® ». Текст листка-вкладыша, поставляемого с упаковкой лекарственного препарата Листок-вкладыш: информация для потребителя XXXX® Таблетки Для применения у взрослых Внимательно прочитайте весь листок-вкладыш, поскольку он содержит важную для вас информацию. Данный гомеопатический лекарственный препарат отпускается без рецепта врача. Для достижения наилучших результатов данный гомеопатический лекарственный препарат следует применять в соответствии с указаниями, описанными в этом листке. • Сохраните этот листок-вкладыш. Возможно, вы захотите прочитать его еще раз. • Обратитесь за дополнительной информацией или консультацией к врачу

2 или фармацевту, рекомендовавшему Вам принимать данный препарат. • Если ваши симптомы ухудшаются или улучшение не наступило после 2 недель лечения, Вам необходимо в любом случае обратиться к врачу. • Если любая из нежелательных реакций становится серьезной или вы заметили какие-либо нежелательные реакции, не перечисленные в настоящем листке-вкладыше, пожалуйста, сообщите своему врачу или фармацевту. В настоящем листке- вкладыше приводится следующая информация: 1. Что такое XXXX® и для чего он используется? 2. То, что вы должны принять во внимание, прежде чем принимать XXXX®? 3. Как применять XXXX®? 4. Какие побочные действия возможны? 5. Условия хранения. 6. Более подробная информация. 1. ЧТО ТАКОЕ XXXX® И ДЛЯ ЧЕГО ЕГО ПРИМЕНЯЮТ Область применения Гомеопатический лекарственный препарат без одобренных показаний к применению, лекарственный препарат имеет длительный опыт применения для облегчения симптомов менопаузы, таких как приливы, потливость, учащенное сердцебиение, беспокойство, нарушения сна. Эффективность данного гомеопатического лекарственного препарата в доклинических и клинических исследованиях не подтверждена (обязательное указание для всех гомеопатических лекарственных препаратов, регистрируемых по упрощенной процедуре регистрации). Данный гомеопатический препарат является препаратом, который зарегистрирован исключительно на основе такого опыта длительного применения.

3 2. ТО, ЧТО ВЫ ДОЛЖНЫ ПРИНЯТЬ ВО ВНИМАНИЕ ПРЕЖДЕ, ЧЕМ ПРИМЕНИТЬ XXXX®? XXXX® не должен применяться, если у вас аллергия или непереносимость действующих веществ, пшеничного крахмала или других компонентов препарата XXXX®. Соблюдайте особую осторожность при применении XXXX® при следующих обстоятельствах: в случае стойких, неясных или новых симптомов вам следует обратиться к врачу; при применении XXXX® с другими лекарственными препаратами; пожалуйста, сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали любые другие лекарства; влияние на эффект ХХХХ® других лекарств не было описано; при применении XXXX® вместе с едой и питьём; эффект гомеопатического препарата может уменьшиться при курении или под влиянием других вредных привычек (например, употребление алкоголя); беременность и лактация; препарат не предназначен для применения во время беременности и в период лактации; вождение и использование машин. Особых мер предосторожности не требуется. Важная информация о некоторых из ингредиентов XXXX® Настоящий лекарственный препарат содержит лактозу (молочный сахар). Если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного препарата. Количество лактозы в однократной дозе составляет Х г, препарат следует с осторожностью принимать больным с сахарным диабетом.

4 Противопоказан лицам с аллергическими реакциями на пшеничный крахмал. 3. КАК XXXX® ПРИМЕНЯЕТСЯ? Если иное не предписано специалистом, обычно принимают по 1 таблетке 3 раза в день. Вы должны принять таблетку за полчаса до или после еды. При уменьшении симптомов кратность приема следует снизить. Кроме того, гомеопатические препараты не следует принимать длительно без консультации врача-гинеколога. Если вы приняли больше таблеток XXXX®, чем должны Последствия передозировки до сих пор неизвестны. Если вы передозировали данный лекарственный препарат, вы должны проконсультироваться с врачом. Если вы забыли принять XXXX® Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу. Если вы прекратите прием XXXX® Не существует вредных последствий в случае прекращения приема XXXX®. Общее замечание Если у Вас возникли дополнительные вопросы по использованию настоящего гомеопатического препарата, обратитесь к врачу или фармацевту. 4. КАКИЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ВОЗМОЖНЫ? Как и все лекарства, XXXX® может вызвать побочные действия, хотя и не у всех.

5 В отдельных случаях может произойти кровотечение из половых путей. В этих случаях следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Пшеничный крахмал может привести к аллергической реакции. Примечание. При приеме гомеопатического лекарственного препарата возможно усиление имеющихся жалоб. В этом случае вы должны прекратить прием лекарственного препарата и обратиться к врачу- гинекологу. Пожалуйста, расскажите своему врачу или фармацевту, если побочные действия становятся серьезными или вы заметили какие- либо побочные действия, не указанные в настоящем листке- вкладыше. 5. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Не требуется специальных условий хранения. Храните все лекарственные препараты в недоступном для детей месте. Вы не должны использовать настоящий гомеопатический лекарственный препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. 6. БОЛЕЕ ПОДРОБНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Что XXXX® содержит Действующие вещества, которые находятся в одной таблетке: 1. Cimicifuga Трит. D2 25 мг., 2. Ignatia Трит. D3 25 мг ., 3. Sanguinaria Трит. D6 25 мг ., 4. Sepia Трит. D2 25 мг. Компоненты 1 – 3 потенцированы вместе на конечном этапе.

6 Другие ингредиенты: моногидрат лактозы, стеарат магния, пшеничный крахмал. Как XXXX® выглядит и содержание его упаковки XXXX® таблетка серого цвета, возможно с небольшой зернистостью. Упаковка содержит 100 таблеток. Производитель. Настоящий листок-вкладыш последний раз редактировался в январе 2016 г.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 14 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения СТАНДАРТНАЯ МЕТОДИКА проведения пользовательского тестирования листка-вкладыша в целевых группах Заявителю (держателю регистрационного удостоверения (далее – ДРУ)) в целях обеспечения удобочитаемости, ясности и легкости восприятия листка-вкладыша (далее – ЛВ) следует стремиться к тому, чтобы ЛВ отражал результаты консультации с целевыми группами пациентов с представлением уполномоченному органу государства – члена Евразийской экономической комиссии (далее – государства- члены) результатов оценки, проведенной совместно с целевыми группами пациентов. Данная информация приводится как пример возможного метода проведения консультаций с целевыми группами пациентов. Данные требования позволяют провести пользовательское тестирование, и прибегнуть к другим подходящим формам проверки удобочитаемости, ясности и легкости восприятия ЛВ. 1. Пользовательское тестирование Пользовательское тестирование предполагает проверку удобочитаемости образца в группе испытуемых субъектов. Этот инструмент разработки гибок и направлен на выявление того, доводят ли

2 представленные сведения правильную информацию до читателя. Самотестирование не повышает качество сведений, но позволяет выявить затруднительные области, которые можно улучшить. Пользовательское тестирование (при наличии) должно включаться в Модуль 1 регистрационного досье. Необходимо удостовериться, что в пользовательском тестировании используется ЛВ, который будет фактически поставляться с лекарственным препаратом. Это потребует использования полного макета ЛВ, цвет, стиль и бумага которого совпадают с ЛВ, который будет вложен в коммерческую упаковку. В частности, в случае многоязыковых ЛВ цвет, стиль (включая кегль шрифта) и бумага языковой версии, подлежащей пользовательскому тестированию, должна совпадать с ЛВ, который будет вложен в коммерческую упаковку. Указанный метод охватывает множество однотипных персональных интервью (не менее 20 представителей местного населения), для которых предназначен лекарственный препарат. 2. Альтернативные варианты тестирования Допустимы и другие методы пользовательского тестирования при условии, что их результат обеспечивает удобочитаемость, ясность и простоту использования информации, позволяющей пациентам находить в ЛВ важные сведения, понимать их и действовать правильно. Заявитель ДРУ должен обосновать такую альтернативную методологию, которая будет подвергаться экспертизе в индивидуальном порядке. 2.1. Проведение испытания. Тестирование ЛВ может быть проведено ДРУ или специализированной контрактной организацией. Тестирование должно проводиться опытным специалистом, владеющим навыками ведения

3 интервью, наблюдательным и умеющим выслушать и понять потребителя. Специалисту, составляющему ЛВ, необходимо помочь составить анкету, и при необходимости сопровождать интервьюера при проведении тестирования с целью помочь прямой передачи информации. В процессе разработки теста можно привлекать ассоциации пациентов или пациентов-экспертов. Для тестирования должны быть использованы полноцветные ЛВ или ЛВ, предназначенные для рынка. 2.2. Подбор участников. Необходимо отобрать различные группы людей, которые потенциально могут иметь потребность в применении препарата. Выбранные люди должны представлять репрезентативную целевую популяцию. Для большинства лекарственных препаратов этого будет достаточно, поскольку информация в ЛВ должна быть доступна для всех вновь выявленных больных. Тем не менее для некоторых препаратов потребуется тестирование ухаживающих лиц. Необходимо убедиться в невключении лиц, напрямую работающих с лекарственными препаратами, таких как врачи, средний медицинский персонал и аптечные работники. Следует помнить, что информация, которой могут воспользоваться наименее способные потребители, должна быть понятна всем потребителям. Необходимо испытать и включить: определенные возрастные группы, такие как дети и люди пожилого возраста (в частности если данный препарат имеет особое значение для таких возрастных групп); новых потребителей или людей, которые, как правило, не применяют лекарственные препараты, в частности в отношении информации о новых препаратах, которые вероятнее всего будут

4 применяться в широких слоях населения (например, анальгетики или антигистаминные лекарственные препараты); людей, которые обычно не работают с документами (мало или редко читают); людей, которые считают сложным восприятие информации в письменном виде. Необходимо включать участников из наиболее актуальных групп (пожилые люди, представители групп самопомощи, пациенты из группы поддержки, представители общественных центров, родители и дети). 2.3. Возможные методики исследования. Требуется небольшое число участников. Для обеспечения успеха тестирования достаточно 20 человек (не включая участников пробных испытаний). Нельзя повторять тестирование на тех участниках, которых уже оценили. Этого можно добиться путем: пилотного тестирования приблизительно 3 – 6 участников в целях проверки правильности вопросов. По мере накопления опыта в проведении пилотного тестирования можно ограничиться 2 -3 участниками или сразу приступить к основной фазе тестирования; анализа результатов в ходе тестирования и внесения всех необходимых изменений в ЛВ; повторения тестирования до получения удовлетворительных результатов в группе из 10 участников; заключительного тестирования еще 10 участников, чтобы проверить, что у них также соблюдены критерии успеха (полностью в общей сложности у 20 участников на конечном предлагаемом ЛВ).

5 3. Подготовка к исследованию 3.1. При подготовке к исследованию необходимо: для каждого препарата составлять новый протокол; включать вопросы, которые отражают все важные и сложные аспекты, а также использовать строгие критерии оценки; убедиться, что вопросы охватывают поиск, понимание и способность участников действовать надлежащим образом; включить ожидаемые правильные ответы; спланировать тестирование так, чтобы оно длилось не более 45 минут во избежание утомления участников. Необходимо убедиться, что вопросы отражают все особенности безопасного и эффективного применения лекарственного препарата, а также вопросы приверженности к лечению тестируемым препаратом. Тестирование приносит наибольшую пользу, если вопросы охватывают области, вызывающие у пациентов наибольшее беспокойство, например, нежелательные реакции. Избегание серьезных вопросов, касающихся безопасности применения препарата, в ходе пользовательского тестирования ЛВ не рекомендуется. 3.2. Интервьюер должен: убедить участников, что тестируется документ, а не они; дать участникам при их желании прочитать весь ЛВ; использовать в качестве памятки написанные вопросы; задавать вопросы устно; вести беседу способом, обеспечивающим тесное взаимодействие с участником; просить участников, после того как они нашли необходимые сведения, не читать их напрямую с ЛВ, а описать их своими словами.

6 Кроме регистрации ответов на вопросы следует вести наблюдение за тем, как каждый участник обращается с ЛВ и осуществляет поиск информации, отмечая, например, терялись или запутывались ли они. Это даст ценные сведения о способах улучшения структуры ЛВ. 3.3. Вопросы должны: надлежащим образом освещать все критические аспекты безопасности применения лекарственного препарата; быть представлены в минимальном количестве, обычно достаточно 12 – 15 штук, однако в некоторых случаях может потребоваться и больше, например, если имеются значимые аспекты безопасности, подлежащие изучению; выдерживать баланс общих и частных вопросов. Общим вопросом, например, являются меры, принимаемые при пропуске дозы, тогда как частный вопрос может относиться к нежелательной реакции, которая присуща данному лекарственному препарату; быть составлены отлично от ЛВ, чтобы избежать ответов участников, основанных лишь на нахождении групп слов; следовать в случайном порядке (то есть в порядке, отличном от подачи информации в ЛВ); охватывать инструкции по приготовлению (по работе с препаратом, имеющим сложноустроенные изделия для введения), необходимо по возможности прибегать к использованию муляжей первичных упаковок и активной демонстрации участниками процесса приготовления (работы). При представлении уполномоченному органу государства-члена на экспертизу в модуль 1.3.4 регистрационного досье необходимо включить копии протоколов пользовательского тестирования, включая заданные

7 вопросы, полученные ответы, наблюдения интервьюера в письменном виде и различные версии ЛВ, подвергшегося тестированию. Сведения о способе представления результатов приведены в разделе 7 приложения № 12 к требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения. 4. Критерии успеха Тестирование проводится с целью составления для пользователя разборчивого, четкого и простого в использовании ЛВ, а также и для учета всех предложений пользователей. Вопросы, задаваемые в ходе исследования, должны быть тщательно подготовлены для быстрого понимания и нахождения в тексте ключевых сведений по безопасному применению конкретного лекарст венного препарата. Нельзя использовать легкие или обычные вопросы, включаемые для обеспечения успеха. Результат теста считается приемлемым, если информацию, запрашиваемую по ЛВ, понимают 90 процентов участников испытания. Это означает, что 16 из 20 участников смогли найти нужную информацию, ответить на каждый вопрос и действовать соответствующим образом. Критерии успеха должны быть достигнуты по каждому вопросу, результаты не могут быть обобщены в целом по исследованию. При использовании другого метода, основанного на иных критериях успеха, уполномоченными органами государств-членов (экспертной организацией) будет оцениваться в индивидуальном порядке.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 15 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения Шаблон инструкции по медицинскому применению (листка-вкладыша) В настоящем шаблоне, введены следующие правила использования скобок: {текст} – в поле между скобками вносится информация исходя из состава и особенностей лекарственного препарата; <текст> – в поле между скобками текст выбирается или удаляется из предложенных стандартных формулировок (выделены курсивом) в зависимости от лекарственного препарата; «ХХХХ®» – наименование лекарственного препарата. Листок-вкладыш – информация для <пациента> <потребителя> {(Торговое) наименование, дозировка, лекарственная форма} {Действующие вещества} 1. <  Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую

2 информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Способ сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе 4 листка-вкладыша.> 2. <Перед <приемом> <применением> препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для вас сведения. Сохраните листок-вкладыш. Возможно, вам потребуется прочитать его еще раз. Если у вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или> <медицинской сестре>. Препарат назначен именно вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с вашими. Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <, > <или> <медицинской сестре>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка- вкладыша.> 3. <Перед <приемом> <применением> препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для вас сведения. Всегда <принимайте> <применяйте> препарат в точности с листком-вкладышем или рекомендациями <лечащего врача> <,> <или> <работника аптеки> <,> <или> <медицинской сестры>.

3 Сохраните листок- вкладыш. Возможно, вам потребуется прочитать его еще раз. Если вам нужны дополнительные сведения или рекомендации, обратитесь к работнику аптеки. Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или медицинской сестре>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка- вкладыша.> Если состояние не улучшается или оно ухудшается, <через {число} дней> вам следует обратиться к врачу.> СОДЕРЖАНИЕ ЛИСТКА- ВКЛАДЫША 1. Что из себя представляет препарат ХХХХ®, и для чего его применяют. 2. О чем следует знать перед <приемом> <применением> препарата ХХХХ®. 3. <Прием> <применение> препарата ХХХХ® . 4. Возможные нежелательные реакции. 5. Хранение препарата ХХХХ® . 6. Содержимое упаковки и прочие сведения. 1. ЧТО ИЗ СЕБЯ ПРЕДСТАВЛЯЕТ ПРЕПАРАТ ХХХХ® И ДЛЯ ЧЕГО ЕГО ПРИМЕНЯЮТ <Если улучшение не наступило или вы чувствуете ухудшение <через {число} дней>, необходимо обратиться к врачу.>.

4 2. О ЧЕМ СЛЕДУЕТ ЗНАТЬ ПЕРЕД <ПРИЕМОМ> <ПРИМЕНЕНИЕМ> ПРЕПАРАТА ХХХХ® Не <принимайте> <применяйте> препарат ХХХХ® <:> <если у вас аллергия на {действующее(ие) вещество(а)} или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка- вкладыша).> Особые указания и меры предосторожности <Перед <приемом> <применением> препарата ХХХХ ® проконсультируйтесь с лечащим врачом <или> <,> <работником аптеки> <,>,<или> ,<медицинской сестрой>>. Дети <и подростки> Другие препараты и препарат ХХХХ® <Сообщите лечащему <врачу> <или> <работнику аптеки> о том, что вы <принимаете> <применяете>, недавно <принимали> <применяли> или можете начать <принимать> <применять> какие- либо другие препараты.> Препарат ХХХХ® с <пищей> <,> <и> <,> <напитками> <,> <и> <алкоголем> Беременность <и> <,> грудное вскармливание <и фертильность> <Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с <лечащим врачом> <или> <работником аптеки.> Управление транспортными средствами и работа с механизмами <Препарат X содержит {наименование вспомогательных(ого) веществ(а)}>

5 3. <ПРИЕМ> <ПРИМЕНЕНИЕ> ПРЕПАРАТА ХХХХ ® <Всегда <принимайте> <применяйте> препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача <или работника аптеки>. При появлении сомнений посоветуйтесь с <лечащим врачом> <или> <работником аптеки>. <Рекомендуемая доза: …> <Всегда <принимайте> <применяйте> препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача <работника аптеки> <,> <медицинской сестры>. При появлении сомнений посоветуйтесь с <лечащим врачом> <,> <или> <,> <работником аптеки> <,> <или медицинской сестрой>. <Рекомендуемая доза: …> <Применение у детей <и подростков> <Риска нанесена лишь для облегчения разламывания таблетки при возникновении затруднений при ее проглатывании целиком.> <Таблетку можно разделить на равные дозы.> <Риска не предназначена для разламывания таблетки.> <Если вы <приняли> <применили> препарата ХХХХ® больше, чем следовало> <Если вы забыли <принять> <применить> препарат ХХХХ® > <Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную <таблетку> <дозу> <…>.> <Если вы прекратили <прием> <применение> препарата ХХХХ® > <При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или медицинской сестре>.>

6 4. ВОЗМОЖНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬ НЫЕ РЕАКЦИИ <Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.> <Дополнительные нежелательные реакции у детей <и подростков>> Сообщение о нежелательных реакциях <Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с <врачом> <,> <или> <,> <работником аптеки> <,> <или медицинской сестрой>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке- вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства – члена. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.> 5. ХРАНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ХХХХ ® <Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.> <Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного <в> <на> <маркировке> <картонной пачке> <флаконе> <…> <после {сокращение, используемое для даты истечения срока годности}.> <Датой истечения срока годности является последний день месяца.> <Не применяйте препарат, если вы заметили {описание видимых признаков непригодности препарата для применения}.> <Не выбрасывайте (не выливайте) препараты в канализацию

7 <водопровод>. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.> 6. СОДЕРЖИМОЕ УПАКОВКИ И ПРОЧИЕ СВЕДЕНИЯ {Полное перечисление действующего(их) веществ(а) и вспомогательных веществ} Препарат ХХХХ® содержит <Действующим(ими) веществом(ами) является(ются)> <Прочим(и) <ингредиентом(ами)> <(вспомогательным(и) веществом(ами))> являет(ются)…> Внешний вид ХХХХ® и содержимое упаковки Держатель регистрационного удостоверения и производитель {Наименование и адрес} <{тел.}> <{факс}> <{адрес электронной почты}> <За любой информацией о препарате следует обращаться к локальному представителю держателя регистрационного удостоверения: {Страна} {Наименование организации} {Адрес: {Населенный пункт} {почтовый индекс} – страна} Тел: + {номер телефона} <веб-сайт>> Листок-вкладыш пересмотрен <{ММ/ГГГГ}> <{месяц ГГГГ}>.

8 <Препарат «зарегистрирован на условиях». Это значит, что появятся новые сведения о препарате. Представленные данные о лекарственных препаратах будут проверяться и дополняться новыми сведениями, и по мере необходимости листок-вкладыш будет обновляться.> <Препарат зарегистрирован по «исключительным обстоятельствам». Это значит, что <вследствие редкой встречаемости заболевания> <из научных соображений> <исходя из этических соображений> невозможно получить все необходимые сведения о препарате. По этим лекарственным препаратам будет проводиться экспертиза новых данных, которые могут появляться ежегодно и по мере необходимости листок- вкладыш будет обновляться.> <Прочие источники информации> <Подробные сведения о препарате содержатся на веб-сайте Союза> <Имеются также ссылки на другие веб-сайты по редким заболеваниям и видам лечения.> <Листок-вкладыш доступен на всех языках Союза на веб-сайте Союза.> <--------------------------------------------------------------------------------------------> (линия отрыва или отреза) <Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:> _____________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 16 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения УКАЗАНИЯ по заполнению шаблона инструкции по медицинскому применению (листка-вкладыша) Вместо (торгового) наименования лекарственного препарата в тексте употребляется обозначение «препарат X». Во всех случаях при необходимости следует использовать стандартные заголовки и фразы, содержащиеся в шаблоне. В отдельных случаях для учета специфичных для препарата требований заявитель может не использовать эти заголовки (фразы) и использовать другие альтернативные заголовки или фразы (например, для препаратов, вводимых медицинскими работниками, слово «принимайте» или «применяйте» можно заменить словом «дается» или «вводится»). Заявителю необходимо обосновать использование альтернативных заголовков (например, ссылкой на результаты пользовательского тестирования). Для некоторых препаратов не применимы все элементы листка- вкладыша, в этом случае соответствующий заголовок указывать не следует. Цель шаблона – обеспечить включение в указанном порядке всех элементов листка- вкладыша согласно требованиям Евразийского

2 экономического союза (далее – Союза) по подготовке текста листка- вкладыша. Дизайн и расположение информации являются ключевыми элементами удобочитаемости готового листка- вкладыша. Следование шаблону ЛВ обеспечивает определенную степень однородности ЛВ зарегистрированных лекарственных препаратов. По запросу организаций пациентов заявители должны предоставить листок-вкладыш в формате, подходящем для слепых или слабовидящих. Держателям регистрационных удостоверений рекомендуется указывать наличие подобных альтернативных форматов в конце листка-вкладыша. Листок-вкладыш: Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для <пациента> <потребителя> {(Торговое) наименование, дозировка, лекарственная форма} {Действующие вещества} В данном подзаголовке необходимо указать (торговое) наименование лекарственного препарата (далее – препарат), затем дозировку и лекарственную форму (также как в разделе 1 ОХЛП), они выделяются полужирным шрифтом. Далее следует указать действующие вещества (в соответствии с пунктом 11 Требований к маркировке лекарственных средств) информацию о которых можно представить строкой ниже. В оставшейся части документа торговое наименование не следует выделять полужирным или подчеркнутым шрифтом, и в целом следует избегать частого указания торгового наименования в тексте. Только в отношении препаратов, требующих дополнительного мониторинга безопасности, необходимо указать в листке- вкладыше специальный символ и пояснения. Специальный символ представляет

3 собой черный перевернутый равносторонний треугольник «», символ должен быть пропорционален кеглю шрифта последующего стандартизованного текста, при этом минимальная длина каждой стороны треугольника должна составлять не менее 5 мм. Для подготовки дополнений к информации о препарате, пожалуйста, воспользуйтесь черным треугольником, содержащимся в данном шаблоне. < Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений по безопасности. Вы можете помочь, сообщая информацию о любых нежелательных реакциях, которые возникли в период применения лекарственного препарата (в том числе и о случаях его неэффективности). Способ сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе 4 листка-вкладыша.> Для лекарственных препаратов, отпускаемых исключительно по рецепту, необходимо поместить в листок-вкладыш следующие надписи: <Перед <приемом> <применением> препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для вас сведения. Сохраните листок-вкладыш. Возможно, вам потребуется прочитать его еще раз. Если у вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или> <медицинской сестре>. Препарат назначен именно вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания

4 совпадают с вашими (не следует включать данное указание, если препарат предназначен только для стационарного применения). Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или> <медицинской сестре>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка- вкладыша.> Для лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта, следует указывать следующую информацию: <Перед <приемом> <применением> препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для вас сведения. Всегда <принимайте> <применяйте> препарат в точности с данным листком или рекомендациями <лечащего врача> <,> <или> <работника аптеки> <,> <или> <медицинской сестры>. Сохраните листок-вкладыш. Возможно, вам потребуется прочитать его еще раз. Если вам нужны дополнительные сведения или рекомендации, обратитесь к работнику аптеки. Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или> <медицинской сестре>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка- вкладыша.> Если состояние не улучшается или оно ухудшается, <через {число} дней> вам следует обратиться к врачу.>

5 Содержание листка- вкладыша Тестирование потребителей показало, что большинству пациентов необходимо представить содержание листка- вкладыша, которое должно быть четко выделено. Если листок-вкладыш стандартный, он обычно состоит из 6 основных разделов. 1. Что из себя представляет препарат X, и для чего его применяют. 2. О чем следует знать перед <приемом> <применением> препарата X. 3. <Прием> <применение> препарата X. 4. Возможные нежелательные реакции. 5. Хранение препарата X. 6. Содержимое упаковки и прочие сведения. Однако если используется формат буклета или стандартный листок-вкладыш содержит много подразделов, допускается более подробное представление содержания листка- вкладыша (с указанием номеров страниц или колонок, позволяющих потребителям быстро находить необходимые им сведения, эти данные можно указывать лишь на макетах). 1. Что из себя представляет препарат X, и для чего его применяют Торговое наименование, действующие вещества и фармакотерапевтическая группа препарата. Следует указать торговое наименование препарата и дополнить его, при необходимости, указанием действующих веществ (как в разделах 1 и 2 ОХЛП), например, «препарат X содержит действующее вещество Y». Необходимо указать также фармакотерапевтическую группу (как в

6 разделе 5.1 ОХЛП), и (или) на что он действует (например, статины (для снижения содержания холестерина)). Показания к применению Здесь необходимо указать показания к применению, в соответствии с разделом 4.1 ОХЛП. Необходимо указать, в каких возрастных группах показано применение препарата с указанием возрастного диапазона, например: <препарат X применяется для лечения {указать показание} у <взрослых> <новорожденных> <младенцев> <детей> <подростков> <в возрасте {от x до y}> <лет> <месяцев>. Если применимо, указывают: что препарат является высокотехнологичным лекарственным препаратом, содержащим клетки или ткани (необходимо представить описание этих клеток или тканей, их происхождение (включая вид животных, если они нечеловеческого происхождения) в соответствии разделом 2.1 ОХЛП); что препарат является высокотехнологичным лекарственным препаратом, содержащим медицинские изделия или активные имплантируемые медицинские изделия (необходимо представить описание этих изделий и их происхождение в соответствии с разделом 2.2 ОХЛП). Сведения о пользе применения препарата В данном разделе допускается в индивидуальном порядке указать сведения о пользе применения препарата при условии соответствия информации в ОХЛП, полезности для пациента и отсутствия любых элементов рекламного характера. Данные допускается представить под отдельным подзаголовком, например, «Способ действия препарата X».

7 Сведения необходимо изложить четко и кратко. Например, сведения могут включать в себя: признаки и симптомы заболевания, при котором лекарственный препарат может применяться, особенно в отношении безрецептурных препаратов, но также в отношении препаратов, принимаемых «по требованию» (например, препараты против мигрени); сведения о пользе применения препарата (например, «препарат снижает боль при артрите», «препарат снижает содержание сахара в крови, что способствует предотвращению осложнений диабета»). Это особенно важно для повышения приверженности пациента терапии, например, при долгосрочном и профилактическом лечении. Пользу применения препарата можно описать с точки зрения предотвращения осложнений заболевания (например, диабетических), если она подтверждена. Можно также указать срок наступления эффекта от действия препарата (если целесообразно). В любом случае сведения должны соответствовать информации в ОХЛП (особенно разделу 5.1 ОХЛП); сведения о времени, необходимом для наступления эффекта препарата (обезболивающий препарат, антидепрессант и т. д.), если это значимо для пациента. Обязательной является следующая формулировка: <Если улучшение не наступило или вы чувствуете ухудшение <через {число} дней>, необходимо обратиться к врачу.> 2. О чем следует знать перед <приемом> <применением> препарата X В данный раздел необходимо включить информацию, о которой должны знать пациенты (потребители) до начала приема препарата и на

8 протяжении всего курса его применения. Вследствие большого размера данного раздела листка- вкладыша у пациентов (при их тестировании) возникали наибольшие затруднения. Для удобства нахождения нужной информации полезно включение дополнительных подзаголовков (например, информации об определенной категории потребителей) с соблюдением последовательности указания информации в соответствии с ее важностью. 2.1. Противопоказания. Не <принимайте> <применяйте> препарат X<:> В данном подразделе необходимо указать все противопоказания, перечисленные в разделе 4.3 ОХЛП, в том же порядке, что и в ОХЛП. Остальные особые указания и меры предосторожности следует привести в следующем разделе листка- вкладыша. Необходимо включить все существенные для применения препарата противопоказания. Недопустимо указывать лишь основные или частые встречающиеся противопоказания. Не следует исключать противопоказание исходя из предположения, что пациент не поймет это противопоказание. <если у вас аллергия на {действующие вещества} или любые другие компоненты препарата, (перечисленные в разделе 6 листка- вкладыша).> В этом предупреждении также указывают остаточные примеси, если это применимо. Соответствующие меры предосторожности, особые указания 2.2. Особые указания и меры предосторожности. <Перед <приемом> <применением> препарата X проконсультируйтесь с лечащим врачом <или> <работником аптеки> <или медицинской сестрой>

9 В случае длинного перечня предостережений рекомендуется использование единого окончания (например, рекомендации о необходимости консультации с лечащим врачом или работником аптеки либо указание мер предосторожности), чтобы повторять его несколько раз. В данном подразделе необходимо изложить все особые указания и меры предосторожности при применении препарата, включенные в раздел 4.4 ОХЛП (как и в ОХЛП, порядок изложения информации должен определяться важностью информации о безопасности); кроме того, в разделе листка-вкладыша «Особые указания и меры предосторожности» необходимо четко указать, что должен предпринять пациент (потребитель) для того, чтобы минимизировать потенциальный риск. Подробную информацию об особых указаниях и мерах предосторожности, обусловленных нежелательными реакциями, которые могут возникать при применении препарата пациентом, следует привести в разделе 4 листка- вкладыша (например, симптомы) с соответствующей перекрестной ссылкой в разделе 2 листка- вкладыша. Особые указания, касающиеся взаимодействий препара та, фертильности, беременности и грудного вскармливания, способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также вспомогательных веществ, следует давать в соответствующих последующих подразделах листка- вкладыша, если только они не представляют особую важность с точки зрения безопасности (противопоказание), в этом случае их следует отразить выше, в подразделе листка-вкладыша «Не <принимайте> <применяйте> препарат X».

10 Для информации о дополнительных лабораторно- инструментальных исследованиях, которые необходимо проводить в ходе терапии, допускается предусмотреть дополнительный подзаголовок. 2.3. Дети <и подростки>. Если препарат показан детям, под данным подзаголовком следует изложить особые указания и меры предосторожности, специфичные для данной популяции и обозначенные в разделе 4.4 ОХЛП. При необходимости, следует предупредить родителей (ухаживающих лиц) о возможных особых указаниях для детей (подростков), включенных в подраздел листка- вкладыша «способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами». Если препарат не показан некоторым или всем подгруппам детей, необходимо привести сведения, содержащиеся в разделе 4.2 ОХЛП, например: <Не давайте препарат детям в возрасте от x до y <лет> <месяцев> вследствие <риска […]> <неэффективности> <того, что потенциальная польза не превышает риски>, <вероятной небезопасности>. 2.4. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами. 2.4.1. Другие препараты и препарат X. <Сообщите лечащему <врачу> <или> <работнику аптеки> о том, что вы <принимаете> <применяете>, недавно <принимали> <применяли> или можете начать <принимать> <применять> какие- либо другие препараты.> В соответствии с разделом 4.5 ОХЛП необходимо описать влияние других препаратов на рассматриваемый препарат и рассматриваемого препарата на другие препараты. Другие препараты необходимо

11 указывать как фармакотерапевтическую группу или МНН (необходимо указывать сначала общеупотребительные термины и МНН в скобках, если только взаимодействие не происходит с одним действующим веществом из всего класса, например, «правастатин (препарат, применяемый для снижения содержания холестерина)»), по возможности. В некоторых случаях, если это будет полезно пациенту, можно кратко описать последствия взаимодействия препарата. Например, для обозначения препаратов, которые нельзя применять с данным препаратом: «Не принимайте препарат X вместе с Y (препаратом, применяемом при Z), поскольку это может привести к <снижению его эффекта><нежелательной реакции>». Для препаратов, комбинации с которыми следует избегать, и препаратов, комбинации с которыми требуют определенной предосторожности (например, коррекции дозы, в этих случаях следует дать перекрестную ссылку на раздел 3 листка- вкладыша). Например, если имеется вероятность, что в результате взаимодействия гормональный пероральный контрацептив потеряет свою эффективность, пациенту следует рекомендовать использовать другой дополнительный метод контрацепции (например, барьерные контрацептивы). Сведений о взаимодействии препарата с растительными или альтернативными видами терапии указывают при их наличии в разделе 4.5 ОХЛП.

12 2.4.2. Взаимодействие с пищей и напитками. <Препарат X с <пищей> <,> <и> <напитками> <,> <и> <алкоголем>> При наличии соответствующих указаний в разделе 4.5 ОХЛП необходимо привести сведения о других видах взаимодействия. Например, пациенты не должны употреблять молоко вместе с тетрациклинами, алкоголь при лечении бензодиазепинами. В этом разделе не следует давать рекомендации о приеме препарата до, во время или после еды, поскольку их следует включить в раздел 3 листка-вкладыша, но допускается перекрестная ссылка на указанный раздел листка- вкладыша. 2.5. Применение беременными и кормящими грудью женщинами, сведения о фертильности. Беременность <и> <,> грудное вскармливание <и фертильность> Если сведения о применении препарата существенно различаются, информацию о беременности, кормлении грудью и фертильности допускается представлять под отдельными подзаголовками. Необходимо включить в листок -вкладыш резюмирующие сведения, приведенные в разделе 4.6 ОХЛП, а также следующее: <Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с <лечащим врачом> <или> <работником аптеки.> Обратите внимание, что если препарат противопоказан при беременности и (или) грудном вскармливании, во всех подразделах листка- вкладыша («Фертильность, беременность, лактация») следует представить одинаковую информацию («Не принимайте (применяйте)

13 препарат X»), а также включить информацию о тератогенности при наличии. 2.6. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. <Управление транспортными средствами и работа с механизмами> При наличии в разделе 4.7 ОХЛП предупредительных рекомендаций их необходимо указать на понятном пациенту разговорном языке. Держатели регистрационных удостоверений должны помнить, что препараты, принимаемые детьми, могут требовать специальных рекомендаций. Например, в части безопасности дорожного движения (несмотря на то, что детям в принципе не разрешено управлять автомобилем, следует указать в листке- вкладыше могут ли дети кататься на велосипеде, самокате и т. п.). Рекомендации должны включать объяснения причин нежелательности управления транспортными средствами или работы с механизмами пациентам, а также указание на необходимость консультации с лечащим врачом, если пациенты все же захотят выполнять эти действия. 2.7. Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ. <Препарат X содержит {наименование вспомогательных(ого) веществ(а)}> Если применимо, в данном подразделе необходимо привести особые указания о тех вспомогательных веществах, знание о которых необходимо для безопасного и эффективного применения и которые включены в приложение № 1 к Требованиям к инструкции по

14 медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения, как и в разделе 4.4 ОХЛП. Данный подраздел следует исключить, если препарат не содержит вспомогательных веществ с известным действием. Если приводятся ссылки на другой раздел листка- вкладыша (например, в связи с наличием в составе алкоголя); требуется обратная ссылка из этих разделов листка- вкладыша на особые указания о вспомогательных веществах и вызываемых ими действиях (например, влияние на способность управлять транспортным средством, беременность и грудное вскармливание, действие на детей). 3. <Прием> <применение> препарата X В простых случаях следующие 3 элемента можно объединить в один абзац. 3.1. Доза (раздел 4.2 ОХЛП) Для лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту, должны быть сделаны следующие указания: <Всегда <принимайте> <применяйте> препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача <или работника аптеки>. При появлении сомнений посоветуйтесь с <лечащим врачом> <или> <работником аптеки>. <Рекомендуемая доза: …> Для лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта, должны быть сделаны указания: <Всегда <принимайте> <применяйте> данный препарат в полном соответствии с данным листком или с рекомендациями лечащего врача <работника аптеки> <медицинской сестры>. При появлении сомнений

15 посоветуйтесь с <лечащим врачом> <или> <,> <работником аптеки> <или медицинской сестрой>.> <Рекомендуемая доза: …> Следует указать сведения о максимальной однократной, суточной и (или) общей (курсовой) дозе при наличии. Если режим дозирования при различных показаниях или у различных популяций (например, у пожилых, пациентов с нарушением функции печени, почек) отличается, можно сделать дополнительные подзаголовки. Укажите рекомендуемую дозу и при необходимости время, в которое препарат можно или следует применять. 3.2. <Применение у детей <и подростков>. Если препарат показан различным возрастным группам с различающимися дозами, способами его применения, частотой введения или продолжительностью терапии, необходимо дать инструкции по применению препарата для каждой возрастной группы. При наличии более подходящей для применения дозировки и (или) лекарственной формы для некоторых или всех подг рупп детей (например, раствор для приема внутрь для детей), на это следует указать, например: <Другая(ие) форма(ы) препарата может(гут) лучше подходить детям, проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки>. 3.3. Путь и (или) способ введения (раздел 4.2 ОХЛП). При необходимости можно указать путь введения и дать понятные пациенту объяснения. Способ введения (рекомендации по правильному применению препарата (например, «Не проглатывать», «Не жевать», «Встряхнуть перед применением»)). Целесообразно указывать причину подобной

16 рекомендации (например, «Не разламывать и не крошить таблетку(и). В противном случае возникает угроза передозировки, поскольку препарат поступит в организм очень быстро»). Необходимо привести описание (возможно, с иллюстрацией) способа вскрытия первичных упаковок, защищенных от детей, или других первичных упаковок, открывающихся необычным способом, если применимо. Необходимо привести рекомендации относительно приема препарата с едой, во время и (или) до приема пищи или четко указать, что пища не оказывает влияние на препарат и т. д., если значимо. <Риска нанесена лишь для облегчения разламывания таблетки при возникновении затруднений при ее проглатывании целиком.> <Таблетку можно разделить на равные дозы.> <Риска не предназначена для разламывания таблетки.> 3.4. Продолжительность терапии (раздел 4.2 ОХЛП). Если применимо, особенно в отношении препаратов, отпускаемых без рецепта, следует привести четкие рекомендации о: стандартной длительности применения; максимальной длительности применения; необходимых интервалах между курсами лечения; случаях, требующих ограничения длительности применения. Для некоторых препаратов может потребоваться включение в данный раздел листка- вкладыша некоторых дополнительных сведений, однако это необходимо не во всех случаях. В качестве рекомендаций можно использовать следующие заголовки: <Если вы <приняли> <применили> препарата X больше, чем следовало.>

17 Необходимо описать клинические симптомы, если произошла передозировка, и способ купирования передозировки в соответствии с ОХЛП. <Если вы забыли <принять> <применить> X.> Необходимо дать четкие указания пациентам, что следует делать при нерегулярном применении препарата, например, указать максимальный интервал, в течение которого можно принять забытую дозу (в соответствии с разделом 4.2 ОХЛП). <Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную <таблетку> <дозу> <…>. <Если вы прекратили <прием> <применение> препарата X> Опишите симптомы синдрома «отмены» и способ их минимизации в соответствии с разделом 4.2 и (или) разделом 4.4 ОХЛП. Если применимо, следует описать возможные последствия досрочного прекращения курса лечения и необходимость предварительной консультации с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой. Данный раздел следует завершить следующим информационным фрагментом: <При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к <лечащему врачу> <,> <или> <работнику аптеки> <,> <или> <медицинской сестре>. 4. Возможные нежелательные реакции 4.1. Описание нежелательных реакций. Данный раздел листка-вкладыша следует начать следующим абзацем:

18 <Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.> Данный раздел листка- вкладыша, как правило, следует разделить на 2 части, так как необходимо представить достаточно понятное пациенту описание явных клинических признаков и симптомов, позволяющее ему распознать все обозначенные в разделе 4.8 ОХЛП нежелательные реакции, которые могут возникнуть. Вначале необходимо выделить наиболее серьезные нежелательные реакции и дать пациентам четкие инструкции относительно принимаемых мер (например, прекратить прием препарата и (или) немедленно обратиться за медицинской помощью, при этом целесообразно использовать слово «сразу» или «немедленно»). Затем следует привести в листке- вкладыше перечень всех остальных нежелательных реакций с указанием частоты их возникновения, начиная с наиболее частых (без повторения наиболее серьезных, упомянутых выше). В рамках каждого из этих разделов нежелательные реакции следует сгруппировать по их частоте. Рекомендуется следующая градация частоты: очень часто – могут возникать у более чем 1 человека из 10; часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10; нечасто – могут возникать не более чем у 1 человека из 100; редко – могут возникать не более чем у 1 человека из 1 000; очень редко – могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000; неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно.

19 Данную градацию частоты нежелательных реакций не следует указывать перед перечнем нежелательных реакций, поскольку она, как показало тестирование потребителей, может вводить пациентов в заблуждение. В любом случае при указании вероятности возникновения нежелательных реакций важно по возможности дать описание и привести числовые данные. Следует помнить, что тестирование пациентов показало, что такие предложения, как «возникает у более чем 1 из 100, но менее чем у 1 из 10» не совсем понятны пациентам, поэтому использовать их не следует. Не следует также указывать названия системно-органных классов. Однако если частота нежелательных реакций неизвестна (например, для лекарственных препаратов, давно обращающихся на рынке и поэтому не имеющих результатов учета нежелательных реакций в рамках современной системы фармаконадзора) в качестве заголовков можно использовать понятные пациенту слова, обозначающие органы человека, например, кожа, желудок и кишечник и т. д. <Дополнительные нежелательные реакции у детей <и подростков> Если применимо (в соответствии со сведениями, содержащими в разделе 4.8 ОХЛП), в данном подразделе листка-вкладыша необходимо обозначить все клинически значимые различия в нежелательных реакциях в любых подгруппах детей по сравнению с другими подгруппами или взрослыми. Для всех лекарственных препаратов в конце раздела 4 листка- вкладыша необходимо указать следующий подзаголовок и текстовый фрагмент.

20 4.2. Сообщение о нежелательных реакциях. <Если у вас возникают какие- либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с <врачом> <,> <или> <работником аптеки> <,> <или медицинской сестрой>. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке- вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза {указать порядок доступа к системе}. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.> Включать в печатные материалы ссылку на систему сообщений государств – членов Союза не требуется. Приведенный выше фрагмент ссылки, заключенный в фигурные скобки {}, используется лишь в опубликованной одобренной версии информации о препарате. Представленные ниже примеры реализации такой ссылки не являются исчерпывающими, дизайн и расположение сведений в листке- вкладыше должны отражать подробные сведения. В зависимости от правил грамматики используемого языка может потребоваться лингвистическая правка. Если данные о системе сообщений краткие, например, только сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», можно включить эти данные в текст, например: <Если у вас возникают какие- либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с <врачом> <,> <или> <работником аптеки> <,> <или> <медицинской сестрой>. К ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в листке- вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую

21 через www.xxx.xx.xx. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата>. Если данные о системе сообщений объемные, например, адрес, сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» и альтернативные способы для доставки информации, и (или) листка- вкладыша адресован более чем одному государству – члену Союза, можно воспользоваться следующим примером: <Если у вас возникают какие- либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с <врачом> <,> <или> <работником аптеки> <,> <или> <медицинской сестрой>. К ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в листке- вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата. {Страна} {Наименование организации} {Адрес: {Населенный пункт} {почтовый индекс} страна} Тел: + {номер телефона} или <сайт> {Наименование организации}> 5. Хранение препарата X <Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.> 5.1. Дата истечения срока годности (срока хранения)

22 Если в маркировке используется специальное сокращение даты истечения срока годности, его следует продублировать данном разделе листка- вкладыша. <Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного <в> <на> <маркировке> <картонной пачке> <флаконе> <…> <после {сокращение, используемое для даты истечения срока годности}.> <Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.> 5.2. Условия хранения Сведения должны соответствовать разделу 6.4 ОХЛП, стандартные формулировки для указания условий хранения препаратов приведены в приложении № 8 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения. Срок годности после восстановления, разведения или после первого вскрытия первичной упаковки (если применимо). Сведения должны соответствовать разделу 6.3 ОХЛП, также следует обратиться к приложению № 7 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения. 5.3. Предупреждения о признаках непригодности препарата к применению (в соответствующих случаях). <Не применяйте препарат, если вы заметили {описание видимых признаков непригодности препарата к применению}.>

23 <Не выбрасывайте (не выливайте) препарат в канализацию <водопровод>. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.> 6. Содержимое упаковки и прочие сведения 6.1. Полное перечисление действующих веществ и вспомогательных веществ <Препарат X содержит> Необходимо указать действующие вещества (с указанием их содержания качественно и количественно) и прочие компоненты (с указанием их содержания качественно), с использованием их наименований, приведенных в разделах 2 и 6.1 ОХЛП, а также на том языке, на котором составлен листкок-вкладыш. <Действующими веществами являются …> <Каждая <таблетка> <капсула> содержит x <грамм> <миллиграмм>…{действующего вещества}>. <Прочими <ингредиентами> <(вспомогательными) веществами)> являются…> Если применимо, следует привести перекрестную ссылку на раздел 2 листка- вкладыша <препарат X содержит {наименование вспомогательного вещества}>. 6.2. Лекарственная форма, характер и содержимое первичной упаковки по массе, объему или единицам дозирования. Внешний вид препарата X и содержимое его упаковки.

24 Лекарственную форму следует указать в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм Союза, утверждаемой Комиссией, и дополнительно привести понятное пациенту объяснение (при необходимости). Если на первичной упаковке используется понятный пациенту термин, его необходимо привести в скобках. Рекомендуется описать физические характеристики, например, форму, цвет, вид, гравировку и т. д. в соответствии с разделом 3 ОХЛП. Необходимо описать все размеры упаковок данной лекарственной формы и дозировки в соответствии с разделом 6.5 ОХЛП, с указанием всех дополнительных элементов, вложенных в упаковку, таких как иглы, тампоны и т. д. В отношении групповой упаковки необходимо четко указать содержимое упаковки, например «препарат X доступен в упаковках, содержащих Y, Z или W таблеток, и в групповой упаковке, состоящей из N картонных пачек, каждая из которых содержит M таблеток». Если применимо, укажите, что не все размеры упаковок могут находиться в обороте. Допускается указывать перекрестные ссылки на другие лекарственные формы и дозировки. 6.3. Наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения и производителя, ответственного за выпускающий контроль качества, если они различаются. Держатель регистрационного удостоверения и производитель: {Наименование и адрес} <{тел.}> <{факс}> <{электронная почта}>

25 Необходимо указать наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения в соответствии с разделом 7 ОХЛП и обозначить его в качестве такового, например, <Держатель регистрационного удостоверения – ABC Фарм и т. д. (полный адрес)> Наименование страны и адрес предпочтительно указывать на языке, на котором составлен листок-вкладыш, однако для держателей регистрационных удостоверений, расположенных за пределами Союза следует использовать латинский алфавит. Можно указать номера телефонов, факсов и адреса электронной почты (веб-сайты и электронную почту, связывающуюся с веб-сайтами, указывать не допускается). Необходимо указать наименование и адрес производителя, ответственного за выпускающий контроль качества и обозначить его в качестве такового на языке, на котором составлен листок-вкладыш, например: <Производитель – ДЕФ Мед и т. д. (полный адрес)> Название страны и адрес предпочтительно указывать на языке, на котором составлен листок-вкладыш, однако для держателей регистрационных удостоверений, расположенных за пределами Союза, следует использовать латинский алфавит. Указывать номера телефонов, факсов и адреса электронной почты не допускается. Если держатель регистрационного удостоверения и производитель является одним и тем же лицо, допускается использовать общий заголовок «Держатель регистрационного удостоверения и производитель». Если производителей, осуществляющих выпускающий контроль качества, более одного, их необходимо указать здесь (с серой заливкой

26 или без в зависимости от варианта печати листка-вкладыша). Однако в печатной версии листка-вкладыша лекарственного препарата необходимо четко выделить производителя, ответственного за выпускающий контроль качества продукции, поставляемой на рынок Союза. Если лекарственный препарат зарегистрирован под различными торговыми наименованиями в государствах-членах, в данном разделе также приводят перечень наименования, зарегистрированных в каждом из них. 6.4. Перечень представителей держателя регистрационного удостоверения на территории Союза, если применимо: а) перечень представителей(-я) держателя регистрационного удостоверения на территории Союза является обязательным требованием, в случае если держатель регистрационного удостоверения не представлен на территории Союза. При его указании следует приводить сведения о представителях держателя регистрационного удостоверения для всех государств-членов. Вместе с тем представитель держателя регистрационного удостоверения может быть один для нескольких государств-членов, им также может являться держатель регистрационного удостоверения непосредственно, если другие представители не указаны. Если один и тот же представитель работает в нескольких государствах-членах, данные о нем указываются один раз под наименованием соответствующих государств-членов; б) если представитель держателя регистрационного удостоверения находится вне пределов рассматриваемого государства- члена и если указан адрес, то в данный адрес следует включить наименование

27 государства- члена на государственном языке(ах) государства-члена, для которого предназначен локальный представитель; в) в целях замены полного наименования государства-члена в заголовке можно воспользоваться кодами стран в соответствии с международным стандартом ISO 3166-1-2013 «Коды для представления названий стран и их подразделений. Часть 1. Коды стран»; г) в целях экономии места в напечатанном листке-вкладыше представителей держателя регистрационного удостоверения можно указать последовательно, а не в табличном формате. Если листки-вкладыши являются многоязычными, перечень локальных представителей можно напечатать однократно в конце листка-вкладыша; д) допускается указывать только наименование, номер телефона и адрес электронной почты (по выбору) представителя держателя регистрационного удостоверения. При наличии места можно указать почтовый адрес. Веб-сайты и электронную почту, связывающуюся с веб-сайтами, указывать не допускается; е) усли представитель держателя регистрационного удостоверения находится за пределами соответствующего государства- члена, следует указать наименование данного государства- члена. <За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к представителю держателя регистрационного удостоверения или держателю регистрационного удостоверения: {Страна} {Наименование организации} {Адрес: {Населенный пункт} {почтовый индекс} – страна}

28 Тел: + {номер телефона} <веб-сайт>> или <Все претензии потребителей следует направлять представителю держателя регистрационного удостоверения или держателю регистрационного удостоверения: {Страна}. {Наименование организации}. {Адрес: {Населенный пункт} {почтовый индекс} – страна}. Тел: + {номер телефона}. <адрес электронной почты>>. 6.5. Данный листок-вкладыш пересмотрен <{ММ/ГГГГ}> <{месяц ГГГГ}>. Указывают дату регистрации (одобрения) последнего изменения или дополнения (в соответствии с разделом 9 или 10 ОХЛП), например, последнее подтверждение регистрации (перерегистрации) по обстоятельствам, дата срочного ограничения по вопросам безопасности. Поле, заполняется держателем регистрационного удостоверения перед печатью. В отношении препаратов, зарегистрированных по процедуре «условная регистрация», следует включить следующую фразу: <Данный препарат «зарегистрирован на условиях». Это значит, что появятся новые сведения о данном препарате. Представленные данные о лекарственных препаратах будут проверяться и дополняться новыми сведениями, и по мере необходимости данный листок-вкладыш будет обновляться.>

29 В отношении препаратов, зарегистрированных по «исключительным обстоятельствам», надлежит включить следующее утверждение: <Данный препарат зарегистрирован по «иск лючительным обстоятельствам». Это значит, что <вследствие редкой встречаемости заболевания> <из научных соображений> <исходя из этических соображений> невозможно получить все необходимые сведения о данном препарате. По этим лекарственным препаратам будет проводиться экспертиза новых данных, которые могут появляться ежегодно, и по мере необходимости данный листок-вкладыш будет обновляться.> 6.6. <Прочие источники информации> В данный раздел следует включить ссылки на другие источники информации, которые могут быть полезны пациенту. Эти источники информации должны соответствовать ОХЛП и не должны носить рекламного характера: а) данные о том, как пациенты могут получить доступ к информации в альтернативных форматах, таких как шрифт Брайля, аудио, цифровой диск или крупная печать листка-вкладыша. Эти данные следует указывать крупным шрифтом, чтобы пациенты с нарушением зрения знали об этих возможностях; б) ссылка на веб-сайт Союза: <Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Союза> <Имеются также ссылки на другие веб -сайты по редким заболеваниям и видам лечения.> вторая часть данного блока применима исключительно к орфанным препаратам.

30 Все эти сведения в напечатанном материале должны быть отчетливо различимы и легко читаемы. <------------------------------------------------------------------------------------------> (линия отрыва или отреза) Для парентеральных препаратов и прочих препаратов, используемых преимущественно в стационарах, в исключительных случаях для экстемпоральных препаратов (при условии что они показаны детям и при отсутствии возможности разработки лекарственной формы, подходящей детям (на основании строгих научных обоснований)), в данный раздел можно включить такие значимые для медицинских работников практические сведения, как приготовление и (или) работа с препаратом, несовместимость, режим дозирования, передозировка, меры контроля, лабораторные анализы, при необходимости, с перекрестной ссылкой на раздел 3. В этом случае раздел следует начать фразой: <Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:> 6.7. Если в упаковку предполагается вложить прочую дополнительную научную информацию для медицинских работников, это можно сделать следующим образом: а) включив в упаковку препарата полную ОХЛП в кач естве отдельного документа или б) добавив полную ОХЛП в качестве отрывного раздела в конце напечатанного листка-вкладыша, чтобы можно было четко разделить информацию для пациента от информации для медицинского работника (ОХЛП). Заявитель должен обосновать включение полной ОХЛП и как это будет сделано, а также указать в конце дополнение без фактического повторения полного текста ОХЛП в последней редакции.

31 Заявители должны внимательно проанализировать необходимость включения подобной научной информации в упак овку, принимая во внимание свойства препарата. Информацию о препарате следует представить идентичным образом на всех языках государств-членов.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 17 к Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения ПРАВИЛА обеспечения удобочитаемости листка-вкладыша и маркировки 1. Общие положения Листок-вкладыш (далее – ЛВ) предназначен для пациента (потребителя). Хорошо составленный и четко изложенный ЛВ позволяет максимальному количеству людей воспользоваться этой информацией, включая детей старшего возраста, и подростков, малограмотных лиц и лиц с нарушением зрения. Чтобы дизайн позволял легко ориентироваться в ЛВ и обеспечивал доступность информации, при выборе фирменного стиля ЛВ допускается обращение компаний к специалистам по информационному дизайну. Настоящее приложение содержит рекомендации, касающиеся различных аспектов составления ЛВ. Они направлены на содействие заявителям (держателям регистрационных удостоверений (далее – ДРУ)) в соблюдении требований Евразийского экономического союза.

2 2. Кегль и гарнитура шрифта Следует выбирать гарнитуру, которая легко читается. Стилизованные гарнитуры, которые трудно читать, использовать не следует. Важно выбрать такую гарнитуру шрифта, в которой такие схожие буквы и цифры, как «я», «л», и «1» можно легко отличить друг от друга. Кегль шрифта должен быть как можно бóльшим, чтобы помочь читателю. Минимальным считается размер кегль 8 пт шрифт Times New Roman без курсива с междустрочными интервалами, равными по меньшей мере 3 мм (для ЛВ, который будет вкладываться в индивидуальную упаковку лекарственного препарата). Для выделения ключевых сведений и содействия ориентированию в разделах текста следует пользоваться различными размерами текста (например, в заголовках). Если лекарственный препарат применяется при заболеваниях, сопровождающихся нарушением зрения, необходимо использовать более крупный шрифт. Не следует злоупотреблять использованием заглавных букв. Для крупных блоков текста следует использовать строчные буквы. Тем не менее, использование заглавных букв целесообразно для расстановки акцентов. Не следует использовать курсив и подчеркивание, поскольку они затрудняют читателю распознавание формы слов. Однако для указания латинских терминов курсив допустим.

3 3. Дизайн и расположение информации Использование выровненного по ширине текста, как правило, не допускается. Должны четко прослеживаться интервалы между строками. Межстрочные интервалы – важный фактор, влияющий на понимание текста. По общим правилам межстрочные интервалы по возможности не должны быть меньше чем полуторный размер интервала между буквами в строке. Важным является наличие контраста между текстом и фоном. Следует учитывать такие факторы, как плотность бумаги, размер, цвет бумаги и текста. Небольшой контраст между текстом и фоном отрицательно сказывается на доступности информации. За текстом не следует помещать фоновые изображения, поскольку они могут снижать четкость информации и затруднять ее прочтение. Формат текста с несколькими колонками может способствовать облегчению ориентирования читающего. Расстояние между колонками должно быть достаточным для того, чтобы надлежащим образом разделить текст. Если место ограничено, для разделения текста допускается использовать вертикальную линию. Схожую информацию следует указывать последовательно, чтобы строки текста легко переходили с текущей колонки к следующей. Следует рассмотреть возможность использования альбомной ориентации текста, поскольку это может помочь пациентам. Если представлен ЛВ на разных языках, необходимо четко разделить языки; информация на разных языках должна быть идентичной.

4 4. Заголовки Важным элементом являются заголовки, которые могут помочь пациентам ориентироваться в тексте. Следовательно, полужирный шрифт и (или) другой цвет заголовка выделяет эту информации. Расстояние до и после заголовков в ЛВ должно быть одинаковым. Для удобства читателя заголовки одного размера следует использовать последовательно (нумерованные и ненумерованные списки, цвет, отступы, гарнитура, размер, и кегль шрифта). К использованию большого количества заголовков разного размера следует подходить с осторожностью, поскольку использование шрифта разного размера затрудняет ориентирование читателя в тексте. Однако при необходимости доведения сложной информации может потребоваться большее количество размеров текста заголовков. В качестве инструмента ориентирования возможно использование линий, разделяющих различные разделы текста. В ЛВ необходимо включить все основные разделы ОХЛП. Включать в ЛВ подзаголовки и соответствующий текст следует только в том случае, если они применимы для конкретного препарата. Например, при отсутствии информации о вспомогательных веществах с известным влиянием на организм, данный раздел ЛВ может быть исключен. 5. Цвет печати Доступность информации определяется не только размером шрифта, которым она напечатана. Символы можно напечатать в одном или нескольких цветах, что позволяет четко отличить их от остального текста. Использование шрифта разного размера или цвета – один из

5 способов придания заголовкам или другой важной информации большей выразительности. Сочетаемость использованных цветов важна так же, как и сам цвет. Как правило, темный текст должен быть напечатан на светлом фоне. Однако в некоторых случаях, например, для выделения определенных предупреждений можно использовать обращение цветов (светлый текст на темном фоне). В таких случаях необходимо тщательно отслеживать качество печати, поскольку может потребоваться использование более крупного размера шрифта или выделение текста полужирным шрифтом. Не следует использовать схожие цвета для текста и фона, поскольку в этом случае снижается разборчивость текста. 6. Синтаксис Некоторые люди имеют плохие нав ыки чтения или плохо разбираются в медицинских вопросах, поэтому необходимо использовать простые понятные слова с небольшим количеством слогов. Не рекомендуется использовать длинные предложения. Длинное предложение целесообразно разбить на 2 предложения, особенно если оно содержит новую информацию. Громоздкие абзацы могут вводить читателей в заблуждение, особенно при использовании длинных предложений при указании нежелательных реакций. Более подходящим в таких случаях является использование ненумерованных с писков. По возможности рекомендуется использовать не более 5-6 позиций в списке. При указании нежелательных реакций особенно важно определить порядок их перечисления, чтобы сделать информацию для пациентов (потребителей) максимально полезной. С целью доведения до пациентов

6 (потребителей) уровня риска нежелательных реакций, как правило, их рекомендуется указывать в порядке уменьшения частоты возникновения (начиная с наибольшей частоты). Градация частоты должна быть объяснена таким образом, чтобы было понятно пациентам (потребителям), например, «очень часто – более чем у 1 пациента из 10». Однако при наличии серьезной нежелательной реакции, которая требует принятия пациентом (потребителем) неотложных мер, ее следует выделить и поместить в начало раздела ЛВ, независимо от ее частоты. Указание нежелательных реакций по системно-органным классам не рекомендуется, поскольку пациенты (потребители), как правило, не знакомы с этой классификацией. 7. Стиль В предложениях рекомендуется использовать активный (действительный) залог вместо пассивного залога. Например: «примите 2 таблетки» вместо «должно быть принято 2 таблетки»; «вы должны…» вместо «необходимо...». При указании пациентам о предпринимаемых действиях необходимо указывать их причину. Сначала необходимо дать инструкции, затем их обоснование, например: «если у вас астма, соблюдайте осторожность при применении препарата X, поскольку он может вызвать приступ». Вместо повторения торгового наименования препарата следует указывать «препарат, данный препарат» и т. д., если из контекста понятно, что именно он имеется в виду.

7 По возможности не следует использовать аббревиатуры и сокращения. При первом упоминании в тексте их необходимо полностью расшифровать. Следует избегать использования математических символов (например, > или <), если они плохо понимаемы. Медицинские термины следует перевести на понятный пациентам язык. Необходимо соблюсти преемственность объяснения терминов, приводя сначала непрофессиональное описание, а затем соответствующий медицинский термин. В последующем, по всему тексту ЛВ для достижения удобочитаемости допускается использовать наиболее подходящий из терминов (непрофессиональный или медицинский). Необходимо убедиться, что используемая терминология формирует настороженное отношение читателя ко всей важной для него информации и представляет достаточно подробную информацию о том, как распознать возможные нежелательные реакции и принять необходимые меры. 8. Бумага Бумага должна быть достаточно плотной, чтобы снизить прозрачность, затрудняющую чтение, особенно при небольшом размере шрифта. Глянцевая бумага отражает свет, и тем самым затрудняет чтение, поэтому рекомендуется использовать матовую бумагу. Необходимо убедиться, что при сгибании ЛВ излом не снижает удобочитаемость информации. 9. Использование символов и пиктограмм Допускается использование изображений, пиктограмм и других графических элементов, объясняющих смысл информации, однако они

8 не должны носить рекламный характер. Символы и пиктограммы могут быть полезны, если значение символа понятно, а размер графического элемента удобочитаем. Их следует использовать лишь для улучшения ориентации, пояснения или выделения определенных аспектов текста, они не должны заменять текст. Может потребоваться подтверждение, обосновывающее, что их значение в целом хорошо понимаемо, не вводит в заблуждение и не сбивает с толку потребителя. При наличии каких-либо сомнений относительно значения определенной пиктограммы, она признается неподходящей. Необходимо соблюдать особую осторожность при переносе и использовании символов в других языковых версиях ЛВ, поскольку может потребоваться дополнительное тестирование потребителей. 10. Дополнительные сведения 10.1. Ассортимент препарата. Необходимо, как правило, составлять отдельный ЛВ на каждую дозировку и лекарственную форму лекарственного препарата. Однако государства- члены могут в индивидуальном порядке разрешить использование единых ЛВ для различных дозиро вок и (или) лекарственных форм (например, таблеток и капсул), если достижение рекомендуемой дозы требует комбинирования различных дозировок или если доза в зависимости от клинического ответа каждый день меняется. Возможны простые ссылки на другие дозировки и лекарственные формы того же препарата, если они необходимы для терапии. Например, недопустима ссылка на другую дозировку или ссылка в ЛВ на таблетку, не подходящую для применения у детей, на наличие раствора для приема внутрь, предназначенного для приема детьми.

9 10.2. Препараты, вводимые медицинским работником или применяемые в условиях стационара. В конце ЛВ препарата, вводимого медицинским работником, можно привести сведения из ОХЛП (например, сведения по приготовлению и применению), в виде отрывной части, отделяемой до передачи ЛВ пациенту. В качестве альтернативного варианта в пачку вместе с ЛВ можно вложить полную ОХЛП. Для препаратов, упаковка которых предназначена для использования в стационаре (т. е. упаковка содержит более 1 флакона), по запросу следует предоставлять дополнительные ЛВ (в дополнение к вложенному в пачку ЛВ), чтобы обеспечить каждого пациента, получающего препарат, полной информацией. 11. Шаблоны ЛВ Воспользовавшись представленными в приложениях № 4 и 5 к требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения шаблонами, держатели регистрационных удостоверений должны сверстать окончательный текст в соответствующие полноцветные макеты или образцы ЛВ. При этом заявителям следует учитывать, что использование этого шаблона само по себе недостаточно, и потребуется проведение консультации с целевыми группами пациентов, используя полноцветный макет или образец ЛВ в соответствии с приложением № 3 к требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 18 к требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения КРИТЕРИИ качества листка-вкладыша Показатель Балл Индикаторы, характеризующие процесс 1. Подтверждение привлечения к разработке пациентов: есть подтверждение 1 нет подтверждения 0 2. Подтверждение того, что учтены потребности особых групп пациентов: обсуждение в особых группах проводилось 1 обсуждение в особых группах не проводилось 0 3. Пользовательское тестирование проведено (сокращено): да 1 нет 0 Индикаторы, характеризующие листок-вкладыш А. Оценка подачи материала: удобочитаемость текста и легкость навигации 1 А1. Выбор шрифта, кегль и гарнитура четкий и удобочитаемый текст 1 любые затруднения при прочтении 0 А2. Использование при оформлении текста заглавных букв, курсива, подчеркивания, рамок и т. д. отсутствие ненадлежащего использования 1 любое ненадлежащее использование такого оформления 0 А3. Контраст между текстом и фоном, цвет хороший контраст 1 плохой цветовой контраст 0 А4. Форматирование и межстрочный интервал надлежащее использование интервалов 1 уплотненный текст 0 А5. Использование колонок, обоснование и длина строк, предложений и абзацев нет случаев ненадлежащего применения 1 наличие хотя бы одного случая ненадлежащего применения 0 А6. Использование заголовков использование подзаголовков (дополнительный бонусный балл за четкое и осмысленное использование заголовков, способствующих навигации) 1 использование только основных заголовков шаблона листка-вкладыша 0 А7. Использование символов и изображений надлежащее исполнение (дополнительный бонусный балл, если имеется надлежащее обоснование их применения или при наличии четких 1

2 графических инструкций по применению) ненадлежащее исполнение без учета потребностей пациентов 0 Б. Оценка содержимого 5 Б1. Указания источников дополнительной информации: наличие ссылок; 1 отсутствие ссылок. 0 Б2. Указание на наличие альтернативных форматов: наличие указания; 1 отсутствие указания. 0 Б3. Использование понятных терминов вместо медицинской терминологии: преимущественно понятные простым людям термины; 1 сохранение медицинской терминологии. 0 Б4. Включение заголовков: наличие заголовков; 1 отсутствие заголовков. 0 Б5. Включение сведений о пользе: надлежащие сведения о пользе; 1 отсутствие сведений о пользе. 0 Б6. Группировка нежелательных реакций: указание порядка нежелательных реакций, когда нежелательные реакции следуют первыми (дополнительный бонусный балл за выделение ключевых нежелательных реакций, требующих принятия мер); 1 полное отсутствие градации нежелательных реакций; 0 неиспользование системно-органных классов. 0 Б7. Включение и представление частоты возникновения нежелательных реакций: указание частоты; 1 отсутствие указания частоты или отсутствие объяснения градации частоты. 0 ИТОГО: _________________ Примечание. Баллы присуждаются следующим образом: плохая практика – 0 баллов, приемлемая – 1 балл, в случае надлежащей практики по любому критерию начисляется до 3 бонусных баллов (максимально только за 1 критерий)дополнительно. Максимальный счет по оценке показателей – 20 баллов (10 баллов за подачу материала и 10 баллов за содержание). Индикаторы, характеризующие результат. Нацеленность на соблюдение – информированные действия при применении препарата в соответствии с режимом дозирования и при необходимости принятия мер для минимизации рисков. Суррогатные меры: сообщение о нежелательных лекарственных реакциях вследствие неправильного применения; сведения, полученные по результатам исследований доступности и применения, включая сведения о назначении, публикуемые уполномоченными

3 органами государств – членов Евразийского экономического союза; опубликованные исследования (в периодической научной печати и т. п.); получение одобрения от уполномоченных органов государств-членов (при наличии); жалобы общественности и медицинских работников в уполномоченные органы государств-членов об отдельных листав-вкладышах; меры, принимаемые компанией, например, представление дополнительных сведений, горячие телефонные линии, вопросы потребителей и т. д.; комментарии от организаций пациентов, медицинских работников и общественности, касающиеся отдельных категорий в рамках планирования пересмотра категории.

EURASIAN ECONOMIC COMMISSION COUNCIL DECISION November 03, 2016. No 88 Astana city on the Adoption of the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use Pursuant to Articles 4 and 8 of the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014, paragraph 98 of Appendix No. 1 to the Regulations of the Eurasian Economic Commission as approved by Decision No. 98 of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014, and by Decision No. 108 of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014 on the Implementation of the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union, the Council of the Eurasian Economic Commission has decided: 1. To adopt the attached the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. 2. This Decision shall enter into force on the 10th day following that of entry into force of the Protocol of 2 December 2015 on the Accession of the Republic of Armenia to the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014, but not earlier than on the 10th day following that the official publication of this Decision. Members of the Board of the Eurasian Economic Commission: From the Republic of Armenia From the Republic of Belarus From the Republic of Kazakhstan From the Republic of Kyrgyzstan From the Russian Federation V. Gabrielyan V. Matyuschevsky A. Mamin O. Pankratov I. Shuvalov

ADOPTED by the Decision of Council of the Eurasian Economic Commission No. 88 of 3 November 2016 REQUIREMENTS for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use I. GENERAL PROVISIONS The Summary of product characteristics for a medicinal product for human use (hereinafter referred to as the SmPC) sets out official product information for healthcare professionals on how to use the medicinal product safely and effectively. SmPC is subject to approval by pharmaceutical competent authorities of Eurasian Economic Union Member States (hereinafter referred to as the Union, Member States, respectively). The amendments to the SmPC might be introduced subject to approval by the competent authorities of the Member States or upon a request sent pursuant to the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Eurasian Economic Commission (hereinafter referred to as the Commission). The SmPC is the basis of information for healthcare professionals on how to use the medicinal product safely and effectively. The Medication Guide or Package Leaflet (hereinafter referred to as the PL) shall be drawn up in accordance with the SmPC. It is not in the remit of the SmPC to give general advice on the treatment of particular medical conditions. On the other hand specific aspects of the treatment related to use of the medicinal product or its effects should be mentioned. Similarly, general advice on administration procedures should not be included but any advice specific to the concerned medicinal product should be included. These Requirements provide advice on the principles of presenting information in the SmPC. Applicants should maintain the integrity of each section of the document by only including information in each section which is relevant to the section heading. Some issues may need to be addressed in more than one section of the SmPC and in such situations the individual statements may cross-refer to other sections when these contain relevant additional information. These Requirements should be read in conjunction with any other specific guidance document related to the SmPC (e.g. on benzodiazepines, antibiotics, vaccines, pegylated proteins, or plasma-derived medicinal products) provided in appendices 2, 3, and 13 to these Requirements. Separate SmPCs are normally required for each pharmaceutical form and, in certain cases, strength. For the purposes of giving information to prescribers, the SmPCs of different pharmaceutical forms and strengths may be combined for appropriate products within the same range. The SmPC shall be publicly available on the Member State pharmaceutical competent authority’s web-site and official web-site of the Union. II. PRINCIPLES OF PRESENTING PRODUCT INFORMATION AND ISSUES RELATED TO DRAWING UP/MODIFYING, ASSESSMENT AND APPROVAL OF PRODUCT INFORMATION 1. The SmPC and PL should be worded in clear and concise language. The SmPC and PL shall appear in Module 1 of a marketing authorisation application dossier. Where requirements for drawing up the SmPC and/or PL provided in paragraphs 7 to 9 for an original medicinal product, in paragraphs 7 and 8 and subparagraphs 10.1.1 to 10.1.3 for generic, hybrid, or biosimilar medicinal

2 products are not fulfilled, the marketing authorisation application dossier or variation application dossier shall be considered incomplete, and the applicant may, within a period set out in the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission, provide necessary particulars upon request of the competent authority/assessment organisation of the reference Member State. 2. Each section of the SmPC should first deal with those issues that apply to the core population for whom the medicine is indicated followed - when necessary – by specific information for any relevant special population (e.g. children or elderly). Where the product is indicated only for adults, such a statement may be omitted. 3. Consistent medical terminology should be used throughout the SmPC. 4. The SmPC provides information on a particular medicinal product; therefore it should not include reference to other medicinal products except when it is a class warning recommended by a competent authority of the Member State or where combination therapy is indicated and only possible. 5. The principles set-out in this guideline are applicable to all medicinal products. The application of those principles for a particular medicinal product will depend on the scientific knowledge on the medicinal product, the legal basis of a marketing authorisation and public health needs. Deviation from these Requirement should therefore be justified in the relevant Overview or Summary in the marketing authorisation application. 6. SmPC should include a reference, in accordance with Appendix 10 to these Requirements, on a web site of the Competent Authority of the Member State. 7. The Draft SmPC and PL shall be provided for assessment in MS Word format and open for editing. In the course of assessment, assessors may make corrections in with track changes (MS Word option) to the draft SmPC and PL provided by the applicant, to provide complete and accurate observations. 8. Where amendments are made to the SmPC and/or PL, complete draft versions of the current SmPC and/or PL and complete draft versions of the proposed SmPC and/or PL with track changes shall be submitted. Full draft versions of the proposed SmPC and/or PL with track changes are intended to track all proposed amendments and only the complete versions of the proposed SmPC and/or PL are subject to approval based on the assessment of amendments proposed. Any modification made to the SmPC and/or PL should be scientifically justified, except for corrections of editorial nature. 9. When modifying the SmPC and PL, the marketing authorisation holder for an original medicinal product shall submit, within Module 1 of a marketing authorisation application dossier in accordance with the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use, the SmPC and PL as approved in the manufacturer’s own country and/or marketing authorisation holder’s own country and/or in any other ICH Member State where the product is authorised for marketing, as appropriate. 10. For generic, hybrid, or biosimilar medicinal products, following additional requirements apply when modifying the SmPC or PL. 10.1. The marketing authorisation holder shall submit: 10.1.1. Copies of the current SmPC or PL for the original/reference medicinal product in the Union. Where the original/reference medicinal product is not authorised in the Union, copies of the current SmPC or PL for the original/reference medicinal product in the manufacturer’s own country and/or marketing authorisation holder’s own country and/or in any other ICH Member State without translation shall be provided. 10.1.2. A statement that the draft SmPC or PL for the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product is identical to the current SmPC or PL for the original/reference medicinal

3 product, except for differences highlighted and justified in accordance with the requirements provided in subparagraph 10.1.3. 10.1.3. Line-by-line comparison (in parallel on the same page) of the current SmPC or PL of the original/reference medicinal product with the draft SmPC or PL of the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product, highlighting and justifying any differences. Expected differences include information on manufacturers, shelf-life, excipients, minor differences in bioavailability and pharmacokinetics and differences due to legal provisions in copyright law. Other scientifically justified differences are also possible. Differences in a score line for dividing a table into equal halves are not necessary insignificant since such differences might significantly impact the posology as provided in the reference product SmPC. 10.2. Where after a generic, hybrid, or biosimilar medicinal product has been authorised, the SmPC and/or PL of the respective original/reference medicinal product is modified, the marketing authorisation holder for the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product, within 180 day beginning with the day specified in SmPC section 10 and/or PL section ‘This leaflet was last revised in’ of the reference medicinal product, shall modify appropriately the SmPC and/or PL of that generic, hybrid, or biosimilar medicinal product taking into account the differences referred to in subparagraph 10.1.3. Where the requirement of this paragraph is not fulfilled for the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product, the provision of the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission on suspension, withdrawal/revocation of a marketing authorisation or restrictions on use or variation to the conditions of a marketing authorisation shall apply. 10.3. Where in the course of assessment of the SmPC and/or PL for a generic, hybrid, or biosimilar medicinal product, including the assessment following renewal, bringing into compliance, or variation application, the current version of the SmPC and/or PL of the original/reference medicinal product in the Union or any Member State is found to be inconsistent with state-of-the-art product efficacy or safety data, including the conclusions of the assessment and recommendations of third country pharmaceutical competent authorities, or to be inconsistent with the SmPC and/or PL as approved in the manufacturer’s own country or marketing authorisation holder’s own country, the following applies. 10.3.1. A competent authority/assessment organisation of the Member State shall draw up a notice to the marketing authorisation holder for a respective original/reference medicinal product with the request to modify the SmPC and/or PL of that original/reference medicinal product and send it to the competent authority of the reference Member State which has issued the authorisation. 10.3.2. The assessment of the appropriate generic, hybrid, or biosimilar medicinal product shall be suspended. 10.3.2. The competent authority of the Member State within five business day shall send the notice received from the assessment organisation to the marketing authorisation holder for the respective reference medicinal product. 10.3.4. The marketing authorisation holder for the respective reference medicinal product within 60 days beginning with the day the notice is received shall submit a variation application to the component authority of the Member State which issued the notice, to take into account requirements and recommendations referred to in the notice or shall submit a written justification that such variations are not needed. Based on the written justification submitted by the marketing authorisation holder, the competent authority within 30 days shall lift or uphold the requirement to modify the SmPC and/or PL. Where the competent authority upholds the requirements referred to in the initial notice or after modification of the requirements based on justifications provided by the marketing authorisation holder, the variation of the marketing authorisation application dossier for the original/reference medicinal product shall be processed in accordance with the Rules for granting a marketing

4 authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission. 10.3.5. Upon approval of the SmPC and/or PL of the original/reference medicinal product in accordance with the above procedure, the assessment of the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product shall be resumed. The notice referred to in subparagraph 10.3.1 shall not be considered as the request to the marketing authorisation holder for the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product. 10.3.6. Since the competent authority of the Member State may trigger the procedure envisaged by this paragraph, it is not recommended to group the modification of the current SmPC and/or PL for a generic, hybrid, or biosimilar medicinal product with other types of variations. 10.4. Where a marketing authorisation holder for an original/reference medicinal product fails to submit a variation application or a written justification that such variations are not needed within 60 day beginning with the day the notices referred to in subparagraph 10.3.4 of these Requirements is received, the appropriate provisions of the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission on suspension, withdrawal/revocation of a marketing authorisation or restrictions on use or variation to the conditions of a marketing authorisation shall apply. In this case, the assessment of the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product shall be carried out without taking into account the outdated SmPC and/or PL of an original/reference medicinal product. 10.5. Where the situation referred to in paragraph 10.3 of these Requirements arises during the granting a marketing authorisation for a generic, hybrid, or biosimilar medicinal product, the assessment of the marketing authorisation application for the generic, hybrid, or biosimilar medicinal product shall not be suspended, and the requirements set out in paragraph 10.1 of these Requirements shall apply. The assessment organisation shall trigger a variation procedure of the respective original/reference medicinal product in accordance with the procedure set out in the paragraph 10.3 of these Requirements. 11. Where inconsistencies in the current SmPC and/or PL of medicinal product authorised in one of the Member States with state-of-the-art product efficacy or safety data, including the conclusions of the assessment and recommendations of third country pharmaceutical competent authorities, including the SmPC and/or PL approved in the manufacturer’s own country and/or marketing authorisation holder’s own country, the assessment organisation, competent authorities of the Member States and other entities may petition the competent authorities of the Member State where that medicinal product is authorised to send a notice to the marketing authorisation holder to modify the current SmPC and/or PL. 12. When the notice referred to paragraph 11 of these Requirements is received, the procedure set out in subparagraphs 10.3.4 and 10.3 of these Requirements shall be triggered. 13. Where the requirements of paragraph 12 are not fulfilled, the provision of subparagraph 10.4 of these Requirements shall apply. 14. The requirements of paragraphs 12 and 13 of these Requirements apply to all marketing authorisation holders for all medicinal products authorised in accordance with the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use. 15. The SmPC and PL approved by the competent authorities of the Member States shall be made publicly available on the web site of the competent authority of the Member State and the Union Common Register of Authorised Medicinal Products in machine-readable PDF. 16. For medicinal products subject to additional monitoring, the special symbol (▼) and the following statements should only appear preceding section 1: ‘This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions.’

5 III. SMPC SECTIONS 1 Name of the Medicinal Product The (invented) name should be followed by both the strength and the pharmaceutical form. However, when otherwise referring to the medicinal product throughout the SmPC text, the strength and the pharmaceutical form do not have to be mentioned in the name. The International Non- proprietary Name (INN) recommended by the World Health Organisation (WHO) or, where one does not exist, the usual common name of the active substance should be used when referring to properties of the active substance(s) rather than those of the product. The use of pronouns (e.g. ‘it’) is encouraged whenever possible. 1.1. Strength The strength should be the relevant quantity for identification and use of the product and should be consistent with the quantity stated in the quantitative composition and in the posology. Different strengths of the same medicinal product should be stated in the same way, e.g. 250 mg, 500 mg, 750 mg. The use of decimal points should be avoided where these can be easily removed (e.g. 250 microgram, not 0.25 mg). However, where a range of medicinal products of the same pharmaceutical form includes strengths of more than one unit (e.g. 250 microgram, 1 mg and 6 mg), it may be more appropriate in certain cases to state the strengths in the same unit for the purpose of comparability (e.g. 0.25 mg, 1 mg and 6 mg). For safety reasons, micrograms and millions (e.g. for units) should always be spelled out in full rather than be abbreviated. Redundant zeroes should be omitted (e.g. 3.0 or 2.500). For medicinal product whose active substance composition cannot be accurately expressed in mass units in terms of their potency (e.g. biological or immunobiological medicinal products), the strength might be expressed using: Pharmacopoeial units: IU – international unit of potency Lf – unit of toxin/anatoxin potency PFU – plaque-forming units Ph. Eur. U – European Pharmacopoeia unit And other units, e.g.: Unit of activity – units for potency PNU – protein nitrogen unites. Where an international unit of potency is established by the WHO, this unit shall be used. 1.2. Pharmaceutical form The pharmaceutical form of a medicinal product should be described by a single full Standard Term of the Pharmacopoeia of the Union using the plural form if appropriate (e.g. tablets) (see section 3). If an appropriate standard term does not exist, a new term may be constructed from a combination of standard terms in accordance with the Pharmaceutical Dose Form Nomenclature subject to approval by the Commission. Should this not be possible, the competent authority should be asked to request a new Standard Term from the Pharmacopoeial Committee of the Union. No reference should be made to the route of administration or container unless these elements are part of the standard term or where there is a particular safety reason for their inclusion or where there are identical products, which may be distinguished only by reference to the route of administration or to the container. For the expression of the name and strength of herbal medicinal products the declaration should be in accordance with existing quality guidelines on herbal medicinal products. 2. Qualitative and quantitative composition Full details of the qualitative and quantitative composition in terms of the active substance(s) and excipients, knowledge of which are essential for proper administration of the

6 medicinal product, should be provided in section 2 and as appropriate in section 4.3 or 4.4 of the SmPC. For example, excipients listed in Appendix 10 to these Requirements should be stated here under a separate subheading qualitatively, and, quantitatively. The following standard statement should be included at the end of the SmPC section, i.e. ‘for full list of excipients, see section 6.1’. If a diluent is part of the medicinal product, information should be included in the relevant sections of the SmPC (usually sections 3, 6.1, 6.5 and 6.6). 2.1. Qualitative declaration The active substance should be declared by its recommended INN, accompanied by its salt or hydrate form if relevant, or the Union Pharmacopoeial name. If no INN exists, the Union Pharmacopoeia name should be used or if the substance is not in the pharmacopoeia, the usual common name should be used. In the absence of a common name, the exact scientific designation should be given. Substances not having an exact scientific designation should be described by a statement on how and from what they were prepared. References to the pharmacopoeial quality should not be included. Where the medicinal product is a herbal medicinal product, the qualitative declaration should be in accordance with the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission. When the medicinal product is a radiopharmaceutical kit, the qualitative declaration should clearly indicate that the radioisotope is not part of the kit. 2.2. Quantitative declaration The quantity of the active substance should be expressed per dosage unit (for metered dose inhalation products, per delivered dose and/or per metered dose), per unit volume, or per unit of weight and should be related to the declaration of strength in section 1 of the SmPC. Quantity should be expressed in internationally recognised standard term which could be complemented with another term if more meaningful to healthcare professionals. 2.2.1. Salts and hydrates Where the active substance is present in the form of a salt or hydrate, the quantitative composition should be expressed in terms of the mass (or biological activity in International (or other) units where appropriate) of the active moiety (base, acid or anhydrous material), e.g. ‘60 mg toremifene (as citrate)’ or toremifene citrate equivalent to 60 mg toremifene’. Where a salt is formed in situ during the preparation of the finished product (i.e. formed during the mixture of a solvent and powder), the quantity of the active moiety should be stated, with a reference to the in situ formation of the salt. In the case of established active substances in medicinal products where the strength has traditionally been expressed in the form of a salt or hydrate, the quantitative composition may be declared in terms of the salt or hydrate, e.g. ‘60 mg diltiazem hydrochloride’. This may also apply when the salt is formed in situ. 2.2.2. Esters and pro-drugs If the active substance is an ester or pro-drug, the quantitative composition should be stated in terms of the quantity of the ester or pro-drug. When the active moiety is an active substance of an already approved medicinal product, the quantitative composition should also be stated in terms of the quantity of this active moiety (e.g. 75 mg of fosphenytoin is equivalent to 50 mg of phenytoin). 2.2.3. Oral powders for solution or suspension The quantity of active substance should be stated per unit dose if the product is a single-dose preparation or otherwise per unit dose volume after reconstitution; a reference to the molar concentration may also be appropriate in some cases.

7 2.2.4. Parenterals excluding powders for reconstitution For single-dose parenterals, where the total contents of the container are given in a single dose (‘total use’), the quantity of active substance(s) should be stated per presentation (e.g. 20 mg etc.) not including any overages or overfill. The quantity per ml and the total labelled volume should also be given. For single-dose parenterals, where the amount to be given is calculated on the basis of the patient’s weight or body surface or other variable (‘partial use’), the quantity of active substance(s) should be stated per ml. The quantity per total labelled volume should also be given. Overages or overfills should not be included. For multi-dose and large volume parenterals, the quantity of active substance(s) should be stated per ml, per 100 ml, per 1000 ml, etc. as appropriate, except for multidose vaccines containing ‘n’ doses of the same dose. In this case, the strength should be expressed per dose volume. Overages or overfills should not be included. Where appropriate, e.g. for X-ray contrast media, and parenterals containing inorganic salts, the quantity of active substance(s) should also be indicated in millimoles. For X-ray contrast media with iodine-containing actives substances, the quantity of iodine per ml should be stated in addition to the quantity of the active substance. 2.2.5. Powders for reconstitution prior to parenteral administration When the product is a powder to be reconstituted prior to administration, the total quantity of active substance in the container should be stated not including overages or overfills, as well as the quantity per ml when reconstituted, unless there are several means of reconstituting, or different quantities used, which result in different final concentrations. 2.2.6. Concentrates The quantity should be stated as the content per ml in the concentrate and as the total content of the active substance. The content per ml when diluted as recommended should also be included unless the concentrate is to be diluted to within a range of different final concentrations. 2.2.7. Transdermal patches The following quantitative details should be given: the content of active substance(s) per patch, the mean dose delivered per unit time, and the area of the releasing surface, e.g. ‘Each patch contains 750 micrograms of estradiol in a patch size of 10 cm2, releasing a nominal 25 micrograms of estradiol per 24 hours'. 2.2.8. Multidose solid or semi-solid products Quantity of active substance should be stated, where possible, per unit dose, otherwise per gram, per 100 g or percentage, as appropriate. 2.2.9. Biological medicinal products 2.2.9.1. Expression of strength. The quantity of biological medicinal products should be expressed in terms of mass units, units of biological activity, or International Units as appropriate for the particular product, and reflecting Union Pharmacopoeia usage where relevant. For pegylated proteins, Appendix 3 to these Requirements on the Description of Composition of Pegylated (Conjugated) Proteins in the SmPC should be referred to. 2.2.9.2. The biological origin of the active substance. The origin of the active substance should be defined briefly. Thus, the nature of any cellular system(s) used for production and, if relevant, the use of recombinant DNA technology should be specified. The entry should take the form: ‘produced in XXX cells <by recombinant DNA technology>‘. The following are examples of the application of this principle: ‘produced in human diploid (MRC-5) cells’,

8 ‘produced in Escherichia coli cells by recombinant DNA technology’, ‘produced in chick-embryo cells’, ‘produced from the plasma of human donors’, ‘produced from human urine’, ‘produced from <animal>blood’, ‘produced from porcine pancreatic tissue’, ‘produced from porcine intestinal mucosa’. 2.2.9.3. Special provisions for normal immunoglobulins. In the case of normal immunoglobulins, the IgG subclass distribution should be stated in terms of percent of total IgG present. The upper limit of the IgA content should follow. 2.2.9.4. Special provisions for vaccines. In the case of vaccines, the content of active substance per dose unit (e.g. per 0.5 ml) should be stated. Adjuvants, if present, should be stated qualitatively and quantitatively. Residues that are of special relevance (e.g. ovalbumin in egg derived vaccines) should be specified. Additional specific guidance is available in Appendix 3 to these Requirements on the Pharmaceutical Aspects of the Product Information for Human Vaccines. 2.2.10. Herbal medicinal products The quantitative declaration should be in accordance with the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission. 3. Pharmaceutical form The pharmaceutical form should be described in accordance with Pharmaceutical Dose Form Nomenclature subject to approval by the Commission. The term used in this section should be the same as the term used in section 1 of the SmPC. However, where a short standard term is used on small immediate packaging material, the short term should be added in brackets in this section. A visual description of the appearance of the product (colour, markings, etc.) should be given, in a separate paragraph to the standard term, including information on the actual size of a solid oral formulation, e.g. 'Tablet White, circular flat bevelled-edge tablets of 5 mm marked ‘100’ on one side’ In case of tablets designed with a score line, information should be given on whether or not reproducible dividing of the tablets has been shown. e.g. ‘the scoreline is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses’, 'the tablet can be divided into equal halves’. Information on pH and osmolarity should be provided, as appropriate. In case of products to be reconstituted before use, the appearance before reconstitution should be stated in this section of the SmPC. Appearance of the product after reconstitution should be stated in sections 4.2 and 6.6 of the SmPC. 4. Clinical particulars 4.1 Therapeutic indications The indication(s) should be stated clearly and concisely and should define the target disease or condition distinguishing between treatment (symptomatic, curative or modifying the evolution or progression of the disease), prevention (primary or secondary) and diagnostic indication. When appropriate it should define the target population especially when restrictions to the patient populations apply.

9 Study endpoints should not normally be included. The objective of a prevention indication may be mentioned in general terms only. This should also be done for the target population. Where results from subsequent studies provide further definition or information on an authorised indication, such information, provided it does not itself constitute a new indication, may be considered for inclusion in section 5.1 of the SmPC. Mandatory conditions of product usage not covered more appropriately in other parts of the SmPC may also be included when relevant, e.g. concomitant dietary measures, lifestyle changes, or other therapy. It should be stated in which age groups the product is indicated, specifying the age limits, e.g. 'X is indicated in <adults><neonates><infants><children> <adolescents> <aged x to y <years, months’. For the purposes of these Requirements, pediatric population is categorized using following age groups: preterm newborn infants (specifying gestational age), term newborn infants (0 to 27 days), infants and toddlers (28 days to 23 months), Children (2 to 11 years), Adolescents (12 to 18 years). If the product’s indication depends on a particular genotype or the expression of a gene or a particular phenotype, this should be stated in the indication. 4.2. Posology and method of administration In case of specific (including restricted) medical prescription, this section of the SmPC should be started by specifying the conditions. In case of specific safety need, any recommended restriction to a particular setting should also be stated (e.g. ‘restricted to hospital use only’ or ‘appropriate resuscitation equipment should be available’). 4.2.1. Posology The dosage should be clearly specified for each method/route of administration and for each indication, as appropriate. Where appropriate, a reference to official recommendations should be made (e.g. for primary vaccination and antibiotics as well as for booster dose). Dose recommendations (e.g. mg, mg/kg, mg/m2) should be specified per dose interval for each category where appropriate (specify age/weight/body surface area of subsets of the population as appropriate). Frequency of dosing should be expressed using time units (e.g. once or twice daily or every 6 hour) and, to avoid confusion, abbreviations e.g. OD or BID should not be used. Where appropriate, the following points should be addressed: the maximum recommended single, daily and/or total dose, the need for dose titration, the normal duration of use and any restrictions on duration and, if relevant, the need for tapering off, or advice on discontinuation, advice on action to be taken if one or more dose(s) is (are) missed, or e.g. in case of vomiting (the advice should be as specific as possible, taking into consideration the recommended frequency of dosing and relevant pharmacokinetic data) advice on preventive measures to avoid certain adverse drug reactions (e.g. administration of antiemetics) with cross-reference to section 4.4 of the SmPC, the intake of the product in relation to drink and food intake, together with a cross-reference to section 4.5 of the SmPC in case of specific interaction e.g. with alcohol, grapefruit or milk,

10 advice regarding repeat use, with any information on intervals to be observed between courses of treatment, as appropriate, interactions requiring specific dose adjustments with cross-reference to other appropriate sections of the SmPC (e.g. 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2), and it may also be relevant to recommend not to prematurely discontinue a treatment in case of specific non-serious adverse reaction(s) that are frequent but transient or manageable with dose- titration. Where relevant to the particular product, the following should appear: ‘The potency of this medicinal product is expressed in <invented name> units. These units are not interchangeable with the units used to express the potency of other <active substance name> preparations’. 4.2.2. Special populations Dosage adjustments or other posology related information in specific patient groups should be stated where necessary, in well-defined sub-sections ordered by importance, e.g. regarding: elderly population; it should be made clear whether or not any dosage adjustment is necessary in any subsets of the elderly population, with cross-reference to other sections of the SmPC providing information in elderly, e.g. 4.4, 4.5, 4.8 or 5.2. renal impairment; the dose recommendation should relate as precisely as possible to the cut- off values for biochemical markers of renal impairment in clinical studies and to the results of these studies; hepatic impairment, specified according to the patients included in studies, for instance ‘alcohol-related cirrhosis’ and the definitions used in the studies, for instance Child-Pugh score/grade of the patients; patients with a particular genotype; with cross-reference to other relevant sections of the SmPC for further detail as appropriate; other relevant special population (e.g. patients with other concomitant disease or overweight patients). Advice relevant for dosage adjustment e.g. from monitoring of clinical symptoms and signs, and/or laboratory investigations, including blood concentrations of the medicinal product should be mentioned when appropriate with cross-reference to other sections of the SmPC where appropriate. 4.2.3. Paediatric population The specific sub-section ‘paediatric population’ should always be included in the SmPC and the information given should cover all subsets of the paediatric population, using a combination of the possible situations presented below as appropriate. If the product is indicated in the paediatric population, posology recommendations should be given for each of the relevant subsets. The age limits should reflect the benefit-risk assessment of the available documentation for each subset. If the posology is the same in adults and children, then a statement to this effect is sufficient; the posology does not need to be repeated. Dose recommendations (e.g. mg, mg/kg, mg/m 2 ) should be specified per dose interval for the paediatric subsets where the product is indicated. Different subsets may require different dosing information. If necessary, recommendations in preterm newborns should be presented taking into account the more appropriate age e.g. gestational age or the post-menstrual age. Depending on the subset, the clinical data and available formulations, the dose will be expressed according to weight or body surface area, e.g. ‘children aged 2-4 years, 1 mg/kg bodyweight twice a day’.

11 When appropriate, information on timing of intake of the product should consider children’s daily life, e.g. school or sleep. Where a product is indicated in children and no adequate paediatric formulation can be developed, detailed instructions on how to obtain an extemporaneous preparation shall be included in section 6.6 of the SmPC with a cross-reference in section 4.2 of the SmPC. Doses and method of administration in the various subsets may be presented in a tabulated format. If there is no indication for the product in some or all subsets of the paediatric population, no posology recommendation can be made, but available information should be summarised using the following standard statements (one or combination of several as appropriate): The <safety> <and> <efficacy> of X in children aged x to y <months, years> <or any other relevant subsets e.g. weight, pubertal age, gender> <has><have> not <yet> been established. One of the following statements should be added: <No data are available>. or - <Currently available data are described in section <4.8><5.1><5.2> but no recommendation on a posology can be made > X should not be used in children aged x to y <years, months><or any other relevant subsets e.g. weight, pubertal age, gender> because of <safety> <efficacy> concern(s) <concern(s) to be stated with cross-reference to sections detailing data (e.g. 4.8 or 5.1) >. There is no relevant use of X in <the paediatric population><in children aged x to y><years, months>><or any other relevant subsets e.g. weight, pubertal age, gender> in the indication(s) <specify indication(s)>. X is contraindicated in children aged x to y <years, months> <or any other relevant subsets e.g. weight, pubertal age, gender> <in the indication ...> (cross-reference to section 4.3). If there are more appropriate strength(s) and/or pharmaceutical form(s) for administration in some or all subsets of the paediatric population (e.g. oral solution for infants), these can be mentioned in the SmPC of the less appropriate one(s). E.g.: Other pharmaceutical forms/strengths may be more appropriate for administration to this population. 4.2.4. Method of administration Any special precautions related to the manipulation or administration of the product (e.g. cytotoxic products) by healthcare professionals (including pregnant healthcare professionals), the patient or carers should be mentioned here under a specific sub-heading (<Precaution to be taken before manipulating or administering theproduct>), with a cross-reference to section 6.6 (or 12) of the SmPC. The route of administration and concise relevant instruction for correct administration and use should be given here. Information on instructions for preparation or reconstitution should be placed in section 6.6 ‘Special precautions for disposal of a used medicinal product and other handling of the product’ (or in section 12 if appropriate) of the SmPC and cross-referenced here. When supportive data are available, information on alternative method(s) to facilitate administration or acceptability should be given as explicitly as possible (e.g. possibility of crushing tablet, cutting tablet or transdermal patch, pulverising tablet, opening capsules, mixing with food, dissolution in drinks - specifying if a proportion of the dose can be given) particularly for administration via feeding tubes.

12 Any specific recommendation for use related to the pharmaceutical form should be explained, e.g.: ‘the coated tablet should not be chewed because of <bad taste>’, ‘the enteric-coated tablet should not be crushed because coating prevents <pH sensitive degradation><irritant effects> on the gut’, ‘the coated tablet should not be broken because the coating is intended to ensure a prolonged release (see 5.2)’. For parenteral formulations, information on the rate or speed of injection or infusion should be provided. For parenteral formulations - in children, especially newborns in whom quite often fluids have to be restricted - it would be useful to have information on maximal concentration that can be safely administered (e.g. ‘no more thanXmg of Y/ml of solution’). 4.3. Contraindications Situations where the medicinal product must not be given for safety reasons, i.e. contraindications, are the subject of this section. Such circumstances could include a particular clinical diagnosis, concomitant diseases, demographic factors (e.g. gender, age) or predispositions (e.g. metabolic or immunological factors, a particular genotype and prior adverse reactions to the medicine or class of medicines). The situations should be unambiguously, comprehensively and clearly outlined. Other medicines or classes of medicine, which must not be used concomitantly or consecutively should be stated, based on either data or strong theoretical reasons. If applicable a cross-reference to section 4.5 of the SmPC should be made. In general, patient populations not studied in the clinical trial programme should be mentioned in section 4.4 and not in this section unless a safety issue can be predicted (e.g. use of renally eliminated substances with narrow therapeutic margin in renal failure patients). If, however, patients have been excluded from studies due to a contraindication on grounds of safety, they should be mentioned in this section. If applicable a cross-reference to section 4.4 of the SmPC should be made. Only if pregnancy or breastfeeding is contraindicated, should it be mentioned here. In section 4.6 of the SmPC, a cross-reference should be made and further background information provided. Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or residues from the manufacturing process should be included, as well as any contraindication arising from the presence of certain excipients (in accordance with Appendix 1 to these Requirements). For herbal medicinal products, hypersensitivity extended to other plants of the same family or to other parts of the same plant should be labelled as a contraindication, where applicable. Lack of data alone should not lead to a contraindication. Where for safety reasons, the product should be contraindicated in a specific population, e.g. paediatric or a subset of the paediatric population, it should appear in this section of the SmPC with a cross-reference to the section of the SmPC giving detailed information on the safety issue. A contraindication in the paediatric population should be listed without a sub-heading. 4.4. Special warnings and precautions for use The order of warnings and precautions should in principle be determined by the importance of the safety information provided. The exact content of this section of the SmPC will be different for each product and the therapeutic conditions it is intended to treat. It is however suggested that the following items should be included in this section of the SmPC where relevant to the specific product.

13 Information on a specific risk should be given in this section of the SmPC only when the risk leads to a precaution for use or when healthcare professionals have to be warned of this risk. Patient groups in which use of the medicinal product is contraindicated should be mentioned in section 4.3 of the SmPC only and not to be repeated here. The following should be described: The conditions, in which the use of the medicinal product could be acceptable, provided that special conditions for use are fulfilled. In particular, specific risk minimisation measures requested as part of a Risk Management Plan to ensure safe and effective use should be described in this section. (For example; ‘Liver function should be monitored before initiation of treatment and monthly thereafter’, ‘Patients should be advised to immediately report any symptoms of depression and/or suicidal ideation’, ‘Women of childbearing potential should use contraception’, ...) Special patient groups that are at increased risk or are the only groups at risk of experiencing product or product class-related adverse reactions (usually serious or common), e.g. elderly, children, patients with renal or hepatic impairment (including the degree of impairment, e.g. mild, moderate or severe), patients having an anaesthesic or patients with cardiac failure (including in this case the NYHA Classification for example). Cross-reference to section 4.8 of the SmPC on the differential effects in terms of frequency and severity of the specified adverse reaction should be provided. Serious adverse reactions to which healthcare professionals need to be alerted, the situations in which these may occur and the action that may be required, e.g. emergency resuscitation. If there are particular risks associated with starting the medicinal product (e.g. first dose effects) or stopping it (e.g. rebound, withdrawal effects), these should be mentioned in this section, together with the action required for prevention. Any measures which can be taken to identify patients at risk and prevent the occurrence, or detect early the onset or worsening of noxious conditions. If there is a need for awareness of symptoms or signs representing early warning of a serious adverse reaction, a statement should be included. Any need for specific clinical or laboratory monitoring should be stated. Recommendation for monitoring should address why, when and how the monitoring should be conducted in clinical practice. If dose reduction or other posology is recommended in such circumstances or conditions, this should be included in section 4.2 of the SmPC and cross-referenced here. Any warnings necessary for excipients or residues from the manufacturing process. For herbal preparations containing alcohol, information about the ethanol content in the medicinal product should be included in accordance with Appendix 1 to these Requirements. Any warnings in the SmPC and PL necessary with respect to transmissible agents. Subjects or patients with a specific genotype or phenotype might either not respond to the treatment or be at risk of a pronounced pharmacodynamic effect or adverse reaction. These may arise because of non-functioning enzyme alleles, alternative metabolic pathways (governed by specific alleles), or transporter deficiencies. Such situations should be clearly described if known. Any particular risk associated with an incorrect route of administration (e.g. necrosis risk with extravasation of intravenous formulation, or neurological consequences of intravenous use instead of intramuscular use), should be presented, with advice on management if possible. In exceptional cases, especially important safety information may be included in bold type within a box. Any adverse reactions described in this section or known to result from conditions mentioned here should also be included in section 4.8 of the SmPC.

14 Specific interference with laboratory tests should be mentioned when appropriate, e.g. Coombs test and Beta-lactams. They should be clearly identified with a subheading, e.g. ‘Interference with serological testing’. In general, descriptions of warnings and precautions regarding pregnancy and breast- feeding, ability to drive and use machines, and other aspects of interactions should be dealt with in sections 4.5 to 4.7 of the SmPC, respectively. However in specific cases of major clinical importance it might be more appropriate to describe specific precautionary measures in this section, e.g. contraception measures, or when concomitant use of another medicine is not recommended, and with cross reference to section 4.5, 4.6, or 4.7 of the SmPC. 4.4.1. Paediatric population When the product is indicated in one or more subsets of the paediatric population and there are warnings and precautions for use that are specific to the paediatric population or any subset of the paediatric population, they should be identified under this subheading. Any necessary warning or precaution in relation to long-term safety (e.g. on growth, neuro-behavioural development or sexual maturation) or specific monitoring (e.g. growth) in the paediatric population should be described. When long-term safety data are necessary but not yet available, it should be stated in this section. Warnings should be included in case of possible significant or long-lasting impact on children’s daily activities, such as learning ability or physical activities, or in case of impact on appetite or sleep pattern. Measures specific to the paediatric population for which the product is indicated (e.g. as part of a Risk Management Plan) should be described. 4.5. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction This section should provide information on the potential for clinically relevant interactions based on the pharmacodynamic properties and in vivo pharmacokinetic studies of the medicinal product, with a particular emphasis on the interactions, which result in a recommendation regarding the use of this medicinal product. This includes in vivo interaction results which are important for extrapolating an effect on a marker (‘probe’) substance to other medicinal products having the same pharmacokinetic property as the marker. Interactions affecting the use of this medicinal product should be given first, followed by those interactions resulting in clinically relevant changes on the use of others. Interactions referred to in other sections of the SmPC should be described here and cross- referenced from other sections. The order of presentation should be contraindicated combinations, those where concomitant use is not recommended, followed by others. The following information should be given for each clinically relevant interaction: Recommendations: these might be contraindications of concomitant use (cross-refer to section 4.3 of the SmPC), concomitant use not recommended (cross-refer to section 4.4 of the SmPC), and precautions including dose adjustment (cross-refer to sections 4.2 or 4.4 of the SmPC, as appropriate), mentioning specific situations where these may be required. Any clinical manifestations and effects on plasma levels and AUC of parent compounds or active metabolites and/or on laboratory parameters. Mechanism, if known. For example, interaction due to inhibition or induction of cytochrome P450 should be presented as such in this section, with a cross-reference to 5.2 of the SmPC where in vitro results on inhibition or induction potential should be summarised.

15 Interactions not studied in vivo but predicted from in vitro studies or deducible from other situations or studies should be described if they result in a change in the use of the medicinal product, cross- referring to sections 4.2 or 4.4 of the SmPC. This section should mention the duration of interaction when a medicinal product with clinically important interaction (e.g., enzyme inhibitor or inducer) is discontinued. Adjustment of dosing may be required as a result. The implication for the need for a washout period when using medicines consecutively should also be mentioned. Information on other relevant interactions such as with herbal medicinal products, food, alcohol, smoking, or pharmacologically active substances not used for medical purpose, should also be given. With regard to pharmacodynamic effects where there is a possibility of a clinically relevant potentiation or a harmful additive effect, this should be stated. In vivo results demonstrating an absence of interaction should only be mentioned here if this is of major importance to the prescriber (e.g. in therapeutic area where potentially problematic interactions have been identified such as with anti-retroviral medicines). If no interaction studies have been performed, this should be clearly stated. 4.5.1. Additional information on special populations If there are patient groups in which the impact of an interaction is more severe, or the magnitude of an interaction is expected to be larger e.g., patients with decreased renal function (in case the parallel pathway is renal excretion), paediatric patients, elderly etc, this information should be given here. If interactions with other medicinal products depend on polymorphisms of metabolising enzymes or certain genotypes, this should be stated. 4.5.1.1. Paediatric population Information specific to a subset of the paediatric population should be given here if there is an indication for the particular age group. The resulting exposure and clinical consequences of a pharmacokinetic interaction can differ between adults and children, or between older and younger children. Therefore; Any identified treatment recommendations should be given in relation to concomitant use in the paediatric subset(s) (e.g. dose adjustment, extra-monitoring of clinical effect marker/adverse reactions, therapeutic drug monitoring), If the interaction studies have been performed in adults, the statement ‘Interaction studies have only been performed in adults’ should be included. If the extent of an interaction is known to be similar in a paediatric age group to that in adults, this should be stated. If this is not known, this should also be stated. The same applies to pharmacodynamic drug interactions. In cases of food interaction leading to a recommendation on co-administration with a meal or specific food, it should be specified whether this is relevant for paediatric use (especially newborns and infants) whose diet is different (100 % milk in newborns). Overall, section 4.5 should be presented in the simplest possible way to highlight the interactions resulting in a practical recommendation regarding the use of the medicinal product. Presentation in a tabulated format may help where interactions are numerous and various, such as with anti-viral products.

16 4.6. Fertility, pregnancy and lactation 4.6.1. General principles Efforts should be made by the Marketing Authorisation Applicant or Holder to provide the reasons for the recommendations for use in pregnant or lactating women and in women of childbearing potential. This information is important for the healthcare professionals informing the patient. In the overall assessment, all available knowledge should be taken into account, including clinical studies and post-marketing surveillance, pharmacological activity, results from non-clinical studies, and knowledge about compounds within the same class. Efforts should be made to update the recommendations for use during pregnancy and lactation on the basis of increasing human experience in exposed pregnancies which eventually supersede the animal data. In case of contraindication, this should be included in section 4.3 of the SmPC. The following should be mentioned: 4.6.2. Women of childbearing potential / Contraception in males and females Recommendations on the use of the medicinal product in women of childbearing potential should be given when appropriate including the need for pregnancy test or contraceptive measures. Where an effective contraception is required for patients or partners of patients during treatment or for a defined period before starting or after ending treatment, the rationale should be included in this section. If contraceptive measures are recommended, there should also be a cross-reference to section 4.5 (and possibly 4.4) of the SmPC in case of interaction with oral contraceptives. 4.6.3. Pregnancy In general, clinical and non-clinical data should be followed by recommendations. With respect to non-clinical data, only conclusions of the reproductive toxicity studies should be included in this section. Further details should be provided in section 5.3 of the SmPC. With respect to clinical data, the section should include comprehensive information on relevant adverse events reported in the embryo, the fetus, neonates and pregnant women, when appropriate. The frequency of such events (for example the frequency of birth defects) should be specified when available. the section should specify the extent of the human experience if no adverse events have been reported in pregnancy. With respect to the recommendations: a) Recommendations on the use of the medicinal product during the different periods of gestation, including the reason(s) for these recommendations, should be given. b) Recommendations for the management of exposure during pregnancy when appropriate (including relevant specific monitoring such as fetal ultrasound, specific biological or clinical surveillance of the fetus or the neonate) should be given. Cross-references can be included in sections 4.3, 4.4 and 4.8 of the SmPC, as appropriate. Examples of wording for this section are annexed to the CHMP/SWP guideline on reproduction and lactation. 4.6.4. Breastfeeding If available, clinical data should be mentioned (exposed breastfed infants) as the conclusions of kinetic studies (plasma concentrations in breastfed infants, transfer of the active substance and/or

17 its metabolite(s) into human milk…). Information on adverse reactions in nursing neonates should be included if available. Conclusions from non-clinical studies on the transfer of the active substance and/or its metabolite(s) into milk should be given only if no human data are available. Recommendations should be given to stop or continue breastfeeding and/or to stop or continue the treatment in cases where treatment or breastfeeding discontinuation is recommended, and the reason should be provided. Examples of wordings for this section are annexed to the CHMP/SWP guideline on reproduction and lactation. 4.6.5. Fertility The main information on the possible effects of the medicinal product on male and female fertility should be included in section 4.6 of the SmPC: a) Clinical data if available. b) Relevant conclusions from nonclinical toxicity studies, if available. Further details should be included in section 5.3 of the SmPC. c) Recommendations for the use of the medicinal product when pregnancy is planned but fertility might be affected by treatment. Cross-references to other SmPC sections could be included in section 4.3 of the SmPC, if appropriate. If there are no fertility data at all, then this should be clearly stated. 4.7. Effects on ability to drive and use machines On the basis of the pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, reported adverse reactions and/or specific studies in a relevant target population addressing the performance related to driving and road safety or using machines, specify whether the medicinal product has a) no or negligible influence b) minor influence, c) moderate influence or d) major influence on these abilities. Other important factors that affect the ability to drive and use machines should be considered if known, e.g. duration of the impairing effect and the development of tolerance or adverse reactions with continued use. For situations c and d, special warnings/precautions for use should be mentioned here (and also in section 4.4 of the SmPC for situation of major influence). 4.8. Undesirable effects This section should include all adverse reactions from clinical trials, post-authorisation safety studies and spontaneous reporting for which, after thorough assessment, a causal relationship between the medicinal product and the adverse event is at least a reasonable possibility, based for example, on their comparative incidence in clinical trials, or on findings from epidemiological studies and/or on an evaluation of causality from individual case reports. Adverse events, without at least a suspected causal relationship, should not be listed in the SmPC. The content of this section should be justified in the Clinical Overview of the marketing authorisation application based upon a best-evidence assessment of all observed adverse events and all facts relevant to the assessment of causality, severity and frequency. This section should be regularly reviewed and, if necessary, updated with the aim to ensure appropriate information to health care professionals on the safety profile of the product. In addition, the whole section could be revised at the renewal of the marketing authorisation, where the safety profile of most products is likely to be well established, and thereafter at each of the three-yearly PSUR. It is important that the whole section is worded in concise and specific language and does not include information such as claims regarding the absence of specific adverse reactions, comparative frequency statements other than as described below, or statements of general good

18 tolerability such as ‘well tolerated’, ‘adverse reactions are normally rare’, etc. Statements on lack of proof of causal association should not be included. In order to provide clear and readily accessible information, section 4.8 of the SmPC should be structured according to the following recommendations: Summary of the safety profile Tabulated summary of adverse reactions Description of selected adverse reactions Paediatric population Other specialpopulation(s) 4.8.1. Summary of the safety profile The summary of the safety profile should provide information about the most serious and/or most frequently occurring adverse reactions. If known, it may be helpful to indicate the timing when adverse reactions occur. For example, in order to prevent early discontinuation of a treatment, it may be important to inform about non-serious adverse reactions that are frequent in the beginning of the treatment but may disappear with its continuation. Another example would be to inform about adverse reaction associated with long-term use. Frequencies of cited adverse reactions should be stated as accurately as possible. This summary of the safety profile should be consistent with the important identified risks mentioned in the Safety Specification of the Risk Management Plan. The information should be consistent with the Table of Adverse Reactions (see section b). Cross-reference should be made to section 4.4 of the SmPC if relevant risk minimisation measures have been proposed in that section. An example of an acceptable statement is given below: ‘At the beginning of the treatment, epigastric pain, nausea, diarrhoea, headache or vertigo may occur; these reactions usually disappear within a few days even if treatment is continued. The most commonly reported adverse reactions during treatment are dizziness and headache, both occurring in approximately 6% of patients. Serious acute liver injury and agranulocytosis may occur rarely (less than 1 case per 1,000 patients)’ 4.8.2. Tabulated list of adverse reactions A single table (or structured listing) should list all adverse reactions with their respective frequency category. In some cases for common or very common reactions, and when it is necessary for the clarity of the information, frequency figures may be presented in the table. Separate tables are acceptable in exceptional cases where the adverse reaction profiles markedly differ depending on the use of the product. For example, it might be the case for a product used for different indications (e.g. an oncology and a non-oncology indication) or at different posologies. The table should be introduced with a short paragraph stating the source of the safety database (e.g. from clinical trials, post-authorisation safety studies or spontaneous reporting). The table should be presented according to Appendix 4 to these Requirements system organ classification. The system organ class (SOC) should be presented in the order shown in Appendix 4 to these Requirements. This will usually be at the Preferred Term (PT) Level, although there may be instances where the use of Lowest Term Level or exceptionally group terms, such as High Level Terms may be appropriate. As a general rule, any adverse reactions should be assigned to the most relevant SOC related to the target organ. For example, PT ‘Liver function test abnormal should be assigned to the SOC ‘Hepatobiliary disorders’ rather than to the SOC ‘Investigations’.

19 Within each system organ class, the adverse reactions should be ranked under headings of frequency, most frequent reactions first. Within each frequency grouping, adverse reactions should be presented in the order of decreasing seriousness. The names used to describe each of the frequency groupings should follow standard terms established in each official language using the following convention: Very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000). In exceptional cases, if a frequency cannot be estimated from the available data, an additional category frequency ‘not known’ may be used. In case the expression ‘Frequency not known’ is used, the following text should be added in the list of terms explaining the frequency categories: ‘not known(cannot be estimated from the available data)’. The expressions isolated/single cases/reports should not be used. Where additional details about an adverse reaction are described in section c), the reaction concerned should be highlighted, for example with an asterisk, and, ‘see section c)’ should be included as a footnote. Guidance on how to estimate the frequency of an adverse reaction is provided at subparagraph 4.8.6 of these Requirements. 4.8.3. Description of selected adverse reactions This section should include information characterising specific adverse reaction which may be useful to prevent, assess or manage the occurrence of an adverse reaction in clinical practice. This section should include information characterising individual serious and/or frequently occurring adverse reactions, or those where there have been reports of particularly severe cases. The information should provide frequency and may describe for example reversibility, time of onset, severity, duration, mechanism of the reaction (if of clinical relevance), dose relationship, relationship with duration of exposure or risk factors. Measures to be taken to avoid specific adverse reactions or actions to be taken if specific reactions occur should be mentioned under section 4.4 of the SmPC and cross-referenced here. Information on the occurrence of withdrawal reactions may be mentioned here with cross- reference to section 4.2 of the SmPC in case of need for tapering off or advice on discontinuation of the product. Mention should be made here of any differences between different dosage forms in respect of adverse reactions. In the case of combination products, information should be included in this sub-section pointing out which particular adverse reactions are usually attributable to which active substance of the combination, where known. Any adverse reactions resulting directly from an interaction should be mentioned here and cross-referenced to section 4.5 of the SmPC. This section should also inform on adverse reactions with very low frequency or with delayed onset of symptoms which may not have been observed in relation to the product, but which are considered to be related to the same therapeutic, chemical or pharmacological class. The fact that this is a class attribution should be mentioned. Any adverse reaction specific to excipients or residues from the manufacturing process should be included. 4.8.4. Paediatric population A paediatric sub-section should always be included (unless irrelevant). The extent and age characteristics of the safety database in children should be described (e.g. from clinical trials or pharmacovigilance data). Uncertainties due to limited experience should be stated.

20 If the observed safety profile is similar in children and adults this could be stated: e.g. ‘Frequency, type and severity of adverse reactions in children are <expected> to be the same as in adults’. Similarly, it is appropriate to state whether the safety profiles in the different paediatric subsets are similar or not. Any clinically relevant differences (i.e. in nature, frequency, seriousness or reversibility of adverse reactions) between the safety profiles in adult and paediatric populations, or in any relevant age groups, should be described and presented by age group. If there is a need for specific monitoring, this should be highlighted by cross-referencing to section 4.4 of the SmPC. For clinically relevant differences, a separate table listing such adverse reactions by frequency can be added and presented by relevant age groups if appropriate. If some paediatric adverse reactions are considered common (>1/100 to <1/10) or very common (>1/10), the frequencies should be provided in parentheses. In case of major difference with the safety profile in adults, a summary of the safety profile in children could be presented to facilitate the presentation of the information. Available information, from any source scientifically validated, on long-term safety in children (e.g. on growth, mental development and sexual maturation) should also be summarised, whether positive or negative, with cross-reference to section 5.1 of the SmPC if appropriate. Any risk factors such as duration of treatment or period at risk should be specified. If relevant, symptoms of neonatal withdrawal should be listed in a separate paragraph with cross reference with 4.6 of the SmPC. 4.8.5. Other special populations This section may include information on any clinically relevant differences (i.e. in nature, frequency, seriousness or reversibility of adverse reactions, or need for monitoring) specifically observed in other special populations such as elderly, patients with renal impairment, patients with hepatic impairment, patients with other diseases or a specific genotype. Cross-reference to other sections such as 4.3, 4.4 or 4.5 of the SmPC may be added as appropriate. Adverse reactions may also be related to genetically determined product metabolism. Subjects or patients deficient in the specific enzyme may experience a different rate or severity of adverse reactions. This should be mentioned and where relevant correlated with data from clinical trials. 4.8.6. Further guidance on the estimation of frequency of adverse reactions The estimation of the frequency of an adverse reaction depends on the data source (i.e. clinical trial, post-authorisation safety study or spontaneous reporting), the quality of data collection and causality evaluation. If the choice of the frequency category is based on different sources, the category representing the highest frequency should be chosen unless a more specific method has been applied and thus resulted in an estimate of clearly higher validity, e.g. a pooled analysis across suitable studies. Sources of data should use population exposed to the doses and treatment duration as recommended in the SmPC. Reactions that are reported under different terms but represent the same phenomenon (e.g., sedation, somnolence, drowsiness) should ordinarily be grouped together as a single adverse reaction to avoid diluting or obscuring the true effect. Similarly, reactions that represent a syndrome complex should ordinarily be grouped together under an appropriate heading to avoid obscuring the full range of respective symptoms. 4.8.7. Adverse reactions from clinical trials Safety data from several studies should be pooled to increase the precision of adverse reaction rates as appropriate without introducing bias (e.g. major difference in population characteristics or exposure to the product). The frequency of adverse reactions should be derived from pooled placebo-controlled studies if these data are available and the databases are sufficiently large to be informative. If these

21 data are unavailable or not sufficiently informative, active-controlled data or possibly single-arm or add-on trials databases could be used to estimate frequencies. Frequency should represent crude incidence rates (and not differences or relative risks calculated against placebo or other comparator). When a common, very common or serious adverse reaction (e.g. suicide) also occurs in the placebo group with a relevant frequency, both incidence rates can be stated to put the risk into perspective (e.g. in subsection c). 4.8.8. Adverse reactions from safety studies The choice of the frequency category to which any adverse reaction will be assigned is based on the point estimate of the crude incidence rate derived from a study designed in such a way that specific adverse events occurring in patients within a defined observation period would have been detected and reasonably attributed to the medicinal product. In this situation, it is possible to calculate a point estimate of the crude incidence rate using standard statistical methods. In cases where the original information is expressed as an incidence density (denominator expressed as person-time), an appropriate transformation into an incidence proportion should be performed for choosing the frequency category. Normally, incidence proportions for the most representative exposure period (e.g. 1 week, 3 months, 1 year) should be used to derive the frequency category. However, this may not be appropriate if the hazard function increases over time; in this case, the adverse reaction and its frequency pattern, when clinically relevant, should be properly described in section on description of selected adverse reactions). The frequency category to be chosen for each adverse reaction should be based on differences calculated against a comparator. However, when data are derived from a study with a non-exposed group and the rate difference attributed to the medicinal product is smaller than the baseline or background incidence rate, and if the adverse reaction is considered important, the background incidence may be provided (e.g. in section describing individual adverse reactions). 4.8.9. Adverse reactions from spontaneous reporting The number of spontaneous reports should not be stated because the number can quickly become outdated. Frequencies based on reporting rates from a spontaneous reporting system should not be used to assign frequency category. In case of an unexpected adverse reaction detected from spontaneous reporting, each adequately designed study where this adverse reaction could have been detected should be reviewed to choose a frequency category. If the adverse reaction has never been observed in clinical trials, then the upper limit of the 95% confidence interval is not higher than 3/X, with X representing the total sample size summed up across all relevant clinical trials and studies (e.g. those with a follow-up long enough to detect the adverse reaction). For example, if a particular adverse reaction has not been observed among 3600 subjects exposed to the product in clinical trials and studies, then the upper limit of the 95% confidence interval for the point estimate is 1/1200 or less and the frequency category should be ‘rare’, based on worst value of the point estimate. The rationale for the frequency category for that particular reaction could be explained in sub-section c). 4.9. Overdose Describe acute symptoms and signs and potential sequelae of different dose levels of the medicinal product based on all available information including accidental intake, mistakes and suicide attempts by patients. Taking into account all relevant evidence, describe management of overdose in man, e.g. in relation to monitoring or use of specific agonists/antagonists, antidotes or methods to increase elimination of the medicinal product such as dialysis. However, there should not be any dosage recommendation of other medicinal products (e.g. antidotes) as it could create conflict with the SmPCs of those other products. If applicable, counteractive measures based on genetic factors should be described. 4.9.1. Additional information on special populations

22 Information specifically observed in special populations such as elderly, patients with renal impairment, patients with hepatic impairment, other concomitant diseases etc. 4.9.2. Paediatric population If there are specific paediatric considerations, there should be a sub-section entitled ‘paediatric population’. Special mention should be made of those medicinal products/strength of formulation for which ingestion of only one dose unit by children can cause fatal poisoning. 5. Pharmacological properties Sections 5.1 - 5.3 of the SmPC should normally mention information, which is relevant to the prescriber and to other healthcare professionals, taking into account the approved therapeutic indication(s) and the potential adverse drug reactions. Statements should be brief and precise. The sections should be updated regularly when new information becomes available, especially in relation to the paediatric population. 5.1. Pharmacodynamic properties Describe: Pharmacotherapeutic group and ATC code: Inclusion of the therapeutic subgroup (2nd level of WHO classification) with the 3rd (pharmacological subgroup) or 4th (chemical subgroup) level is recommended. If an ATC code is not yet available, this should be mentioned as ‘not yet assigned’. In case of medicinal product authorised as similar biological medicinal product, the following statement will be included: << (Invented) Name> is a biosimilar medicinal product > Mechanism of action (if known) Pharmacodynamic effects. Clinical efficacy and safety It may be appropriate to provide limited information, relevant to the prescriber, such as the main results (statistically compelling and clinically relevant) regarding pre-specified end points or clinical outcomes in the major trials, and giving the main characteristics of the patient population. Such information on clinical trials should be concise, clear, relevant and balanced, and should summarise evidence from relevant studies supporting the indication. The magnitude of effects should be described using absolute figures. (Relative risks or odd ratio should not be presented without absolute figures). In the exceptional cases when clinically relevant information from subgroup or post-hoc analyses is presented, it should be identified as such in a balanced manner reflecting the limited robustness of both positive and negative secondary observations. Any relevant pharmacogenetic information from clinical studies may be mentioned here. This should include any data showing a difference in benefit or risk depending on a particular genotype or phenotype. 5.1.1. Paediatric population The results of all pharmacodynamic (clinically relevant) or efficacy studies conducted in children should be presented under this sub-heading. Information should be updated when new relevant information becomes available. Results should be presented by age or relevant subsets.

23 When there are data available, but there is no authorised paediatric indication, data should be presented and a cross-reference should always be made to section 4.2 of the SmPC and, as appropriate to 4.3 of the SmPC. In presenting results of studies, particular attention should be given to include the relevant safety data. For exploratory studies, the results of the main endpoints should be given with the main characteristics of the population studied and the doses used. When they are available, information and results of confirmatory studies should usually supersede and replace those of exploratory studies. For confirmatory studies, the objectives, the study duration, the doses used (and the formulation used if different from the marketed one), the main characteristics of the patient population studied (including age and numbers of patient), and the main results regarding pre-specified endpoints should be provided, whether positive or negative. If data are considered inconclusive, this should be stated. The objective and the main results or the conclusion of any specific clinical safety study should also be given. If the competent authorities of the Member States has waived or deferred a paediatric development, the information should be given as follows: For waivers applying to all subsets: ‘The {name of the competent authority of the Member State} has waived the obligation to submit the results of studies with <name of the product> in all subsets of the paediatric population in <condition as per PIP decision, in the granted indication>. See 4.2 of the SmPC for information on paediatric use.’ For deferrals applying to at least one subset: ‘The competent authorities of the Member States have deferred the obligation to submit the results of studies with <name of the product> in one or more subsets of the paediatric population in <condition, as per PIP decision in the granted indication>. See 4.2 of the SmPC for information on paediatric use. For products approved under ‘conditional approval’, include the following statement: <This medicinal product has been authorised under a so-called ‘conditional approval’ scheme. This means that further evidence on this medicinal product is awaited. The {name of the competent authority of the Member State} will review new information on the product every year and this SmPC will be updated as necessary.> or <This medicinal product has been authorised under ‘Exceptional Circumstances’. This means that <due to the rarity of the disease> <for scientific reasons> <for ethical reasons> it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product. The {name of the competent authority of the Member States} will review any new information which may become available every year and this SmPC will be updated as necessary.> 5.2. Pharmacokinetic properties Pharmacokinetic properties of the active substance(s) relevant for the advised dose, strength and the pharmaceutical formulation marketed should be given in this section. If these are not available, results obtained with other administration routes, other pharmaceutical forms or doses can be given as alternative. Basic primary pharmacokinetic parameters, for instance bioavailability, clearance and half- life, should be given as mean values with a measure of variability. Pharmacokinetics items, which could be included in this section when relevant, are given below.

24 General introduction, information about whether the medicinal product is a pro-drug or whether there are active metabolites, chirality, solubility, information on the population in which general pharmacokinetic data were obtained, etc. General characteristics of the active substance(s) after administration of the medicinal product formulation to be marketed. Absorption: complete or incomplete absorption; absolute and/or relative bioavailability; first pass effect; Tmax; the influence of food; in case of locally applied medicinal product the systemic bioavailability; involvement of transport proteins. If available, information on the site of absorption in the gastro-intestinal tract should be stated (as it may be important for administration by enteral feeding tubes). Distribution: plasma protein binding; apparent volume of distribution per kilogram body weight (l/kg); tissue and/or plasma concentrations; pronounced multi-compartment behaviour; involvement of transport proteins. Biotransformation: degree of metabolism; which metabolites; activity of metabolites and contribution to effect and toxicity; enzymes involved in metabolism; site of metabolism; results from in vitro interaction studies that indicate whether the new compound can induce/inhibit metabolic enzymes. Elimination: elimination half-lives, total clearance; inter and/or intra-subject variability in total clearance; excretion routes of the unchanged substance and the metabolites including the relative portion of the hepatic and renal eliminated fraction, involvement of transport proteins. Linearity/non-linearity: linearity/non-linearity of the pharmacokinetics of the active substance with respect to dose and/or time; if the pharmacokinetics are nonlinear with respect to dose and/or time, the underlying reason for the non-linearity should be presented. Additional relevant information should be included here. Characteristics in specific groups of subjects or patients Variations with respect to factors such as age, weight, gender, smoking status, polymorphic metabolism and concomitant pathological situations such as renal failure, hepatic disease, including degree of impairment. If the influence on pharmacokinetics is considered to be clinically relevant, it should be described here in quantitative terms (cross-reference to section 4.2 of the SmPC when applicable). Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship(s) Relationship between dose/concentration/pharmacokinetic parameter and effect (either true endpoint, validated surrogate endpoint or side effect). The population studied should be described. 5.2.1. Paediatric population Results of pharmacokinetic studies in the different paediatric age groups should be summarised, with a comparison to adults if available. If appropriate, the dose producing similar product exposure as in adults could be given. The pharmaceutical form(s) used for pharmacokinetic studies in children should be stated. Uncertainties due to limited experience should be stated. 5.3. Preclinical safety data Information should be given on any findings in the non-clinical testing which could be of relevance for the prescriber, in recognising the safety profile of the medicinal product used for the authorised indication(s), and which is not already included in other relevant sections of the SmPC. If the results of the non-clinical studies do not add to the information needed by the prescriber, then the results (either positive or negative) need not be repeated in the SmPC.

25 The findings of the non-clinical testing should be described in brief with qualitative statements as outlined in the following example: Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential and toxicity to reproduction and development. Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use. Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows. Findings of non-clinical studies relevant for use in the paediatric population, including juvenile animals and peri- or post- natal studies, should be presented with a discussion of their clinical relevance, under a sub-heading if necessary. 5.3.1. Environmental Risk Assessment (ERA) Where relevant, conclusions on the environmental risk assessment of the product should be included, with reference to section 6.6 of the SmPC. 6. Pharmaceutical particulars 6.1. List of excipients A list should be given of the excipients, expressed qualitatively only. All excipients, which are present in the product, should be included, even those present in small amounts, such as printing inks. Further details on the excipients to be declared may be found in the section on definitions in Appendix 1 to these Requirements. For transdermal patches, all ingredients of the patch (including the adhesive, release liner and backing film) should be mentioned. The active substance itself, residues of substances used during manufacture of the finished product (for example, solvents, head-space gases or antibiotics in vaccine manufacture), lubricants for prefilled syringes and constituents of capsule shells for inhalation powders not intended to be taken should not be included. However, certain residues such as residues of antibiotic or other antimicrobial agents used in production that are known allergens with a potential for inducing undesirable effects should be mentioned in section 4.3 or 4.4 of the SmPC as appropriate. Excipients should be referred to by their recommended INN if existing, accompanied by the salt or hydrate form if relevant or by their Union Pharmacopoeia name. If an excipient has neither an INN nor Union Pharmacopoeia name, it should be described by its usual common name. Proprietary names should not be used. The ingredients in excipient mixtures should be listed individually. In cases where the full composition of a flavour or fragrance is not known to the applicant or is too complex, it may be declared in general terms (e.g. ‘orange flavour’, ‘citrus perfume’). However, any of the components, which are known to have a recognised action or effect, should be included. Ingredients that may or may not be added for the pH adjustment should be followed by the parenthesis ‘(for pH-adjustment)’ Invented names or general descriptive names such as ‘printing ink’ should not be used in place of the common name of an ingredient or of a mixture of ingredients but may be used in conjunction with the name(s) of the ingredient(s), so long as it is clear which ingredients are described by the name. Chemically modified excipients should be declared in such a way as to avoid confusion with the unmodified excipients, e.g. ‘pregelatinised starch’. In the case of a product containing a covert marker for the purpose of tracking, tracing and authentication, a general term such as ‘authentication factor’ should be included in the list of

26 excipients instead of the name of the excipient, unless the excipient is one that is known to have a recognised action or effect. For clarity, it is recommended that each excipient be listed on a separate line. It can be useful to list excipients according to the different parts of the product, e.g. tablet core/coat, capsule contents/shells, etc. For products that are presented in more than one container or in dual-chamber containers, the excipients should be listed per container or per chamber. Abbreviations for excipients should not be used. However, where justified for space considerations, abbreviations for excipient names may appear on the labelling, on condition that these abbreviations are designated in section 6.1 of the SmPC. 6.2. Incompatibilities Information on physical and chemical incompatibilities of the medicinal product with other products with which it is likely to be mixed or co-administered should be stated. This is particularly important for medicinal products to be reconstituted and/or diluted before parenteral administration. Significant interaction problems, e.g. sorption of products or product components to syringes, large volume parenteral containers, tubing, in-line filters, administration sets, etc. should be stated. Statements concerning compatibility of the product with other medicinal products or devices should not be included in this section but in section 6.6 of the SmPC. Statements concerning pharmacological and chemical/physical incompatibilities with food should be included in section 4.5 of the SmPC. If appropriate, the standard statement, ‘Not applicable’, should be included. For certain pharmaceutical forms, e.g. parenterals, either of the following standard statements should be included as appropriate: ‘In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.’ ‘This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section {6.6 and 12} of the SmPC.’ 6.3. Shelf life The shelf life should be given for the medicinal product as packaged for sale and, if appropriate, after dilution or reconstitution or after first opening. A clear statement of the shelf life should be given, in an appropriate unit of time. For statements to be included regarding in-use shelf lives of sterile products, consult Appendix 6 to these Rules. An in-use shelf life may need to be stated for other medicinal products if development studies have found it to be necessary. Additionally, if different concentrations need to be prepared, e.g. for use in children, the physicochemical stability throughout the entire concentration range should be stated; e.g. ‘The stability has been demonstrated between x mg/ml and y mg/ml for t hours/days at 25 °C and 2-8 °C’. In case of a paediatric indication, if no age appropriate formulation is available for children but an extemporaneous formulation could be prepared from an existing formulation, relevant physicochemical data on storage and stability should be included here with a cross-reference in sections 6.4 and 6.6 of the SmPC. In case of specific temporary storage conditions need to be provided to healthcare professionals or patients, e.g. for the purpose of ambulatory use (e.g. shelf-life 24 months at 2-8°C of which 3 months could be below 25°C), specific additional guidance should be provided as appropriate. Such information should always be based on stability data. In particular, the recommended temperature range and maximum duration of temporary storage should be specified. This guidance may also include the action to be taken after the product has been stored under the temporary storage conditions (e.g. discard immediately). Statements such as ‘These data are not recommendations for storage’ should not be used.

27 No reference should be made to the container unless there are different shelf lives for different containers. Storage conditions should not be included, except for the storage conditions after opening (see Appendix 7 to these Rules). Statements such as ‘Do not use after the expiry date’ should not be included. When a device is supplied together with a medicinal product, the in-use shelf-life of the device should be given where applicable. 6.4. Special precautions for storage Storage warnings should use one or more of the standard statements from Appendix 6 to these Rules. When such a standard statement is used, an explanation specifying whether the product is sensitive to light and/or moisture should be added. For storage of sterile products that have been opened, diluted or reconstituted, a cross- reference should be made to section 6.3 of the SmPC. Note that if a specific storage warning is required, the warning should be consistent between the SmPC, label and PL. A warning to keep the product out of the reach and sight of children should not be included in the SmPC. 6.5. Nature and contents of container Reference should be made to the immediate container using the Union Pharmacopoeia standard term; the material of construction of the immediate container should be stated (‘glass vials’, ‘PVC/Aluminium blisters’, ‘HDPE bottles’); and any other component of the product should be listed, e.g. needles, swabs, measuring spoons, syringes inhaler devices, desiccant. The graduation on measuring devices should be explained. The container of any solvent provided with the medicinal product should also be described. Excessive detail, e.g., concerning the colour of the stopper, the nature of the heat-seal lacquer, should usually not be included. For parenteral preparations, when enclosure colour is used to differentiate between the presentations of a product, this should be stated here. If appropriate, it should be indicated if the container closure is child-resistant. Examples on the text in this section: ‘<Volume> ml suspension in a pre-filled syringe (glass) with plunger stopper (chlorobutyl rubber) with or without needle in pack sizes of 5 or 10.’ ‘HDPE bottle with a child-resistant closure and a silica gel desiccant. Pack-sizes of 30, 60 or 90 film-coated tablets.’ All pack sizes should be listed. Pack sizes mentioned should include the number of units, number of doses (for e.g. multi-dose vaccines, inhalers, etc.), total weight or volume of the immediate container, as appropriate, and the number of containers present in any outer carton. If appropriate, a standard statement, ‘Not all pack sizes may be marketed’, should be included, in order to alert health professionals to the fact that not all listed pack sizes may be available for prescribing or dispensing. Multiple unit packs for distribution purposes only do not constitute new pack sizes for marketing of the product and should therefore not be included in this section. 6.6 Special precautions for disposal of a used medicinal product or waste materials derived from such medicinal product and other handling of the product Instructions for disposal should be included here, if appropriate for the product. Where special precautions for the handling and disposal of certain products such as cytotoxics and some biological products or waste material derived from it are advised, e.g. in the case of products containing live organisms, these should be stated in this section, as should, where relevant, the disposal of items which come into contact with the product, such as nappies, or spoons used to administer oral vaccines. If relevant, a cross-reference to conclusions on the environmental risk assessment described in section 5.3 of the SmPC can be included.

28 If applicable, e.g. for cytotoxics, the following standard statement should be included, ‘Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.’ If there are no special use or handling instructions for the pharmacist or other healthcare professionals, the standard statement, ‘No special requirements.’ should be included. Any directions necessary for the accurate preparation of certain products such as cytotoxics and some biological products and/or necessary for the protection of persons including parents or carers preparing or handling the product should be stated. In section 4.2 of the SmPC, instructions on handling of the product by the doctor, other health personnel, or patient should be included, as well as general information concerning the administration of the product (whether administered by the patient or the health personnel). If instructions for use/handling are needed where the medicinal product has to be prepared before use, e.g. where it must be suspended or diluted, this information has to be given here. For clarity, a cross-reference in section 4.2 of the SmPC to the relevant information in section 6.6 of the SmPC could be included, e.g. ‘For instructions on dilution of the product before administration, see section 6.6 of the SmPC.’ It is recommend that only information necessary for the pharmacist or other health personnel to prepare the product for administration to the patient should be included here. Information on the preparation (e.g. the suspension of a powder for injection, or preparing a dilution) of the medicinal should be included in section 6.6 of the SmPC, regardless of who prepares the product (e.g. pharmacist, doctor, other health personnel, patient, parents or carers). In the case of products for reconstitution, the appearance of the product after reconstitution should be stated. Statements concerning compatibility of the product with other medicinal products or devices can be given here provided the data have been provided in the dossier. In the exceptional cases where a product is indicated in children and where no adequate paediatric formulation can be developed (based on duly justified scientific grounds), information on extemporaneous formulation should appear under a sub-heading ‘Use in the paediatric population’ and should cross-refer to the section 4.2 of the SmPC. Detailed instructions for the preparation of the extemporaneous formulation from the appropriate ‘adult’ or other ‘older children’ dosage form and additional information on extemporaneous formulations for use in younger children shall be provided and, where appropriate, the maximum storage time during which such preparation will conform to its specifications. Any specific warnings for the handling of the product should be in section 4.4 of the SmPC. Information on risks due to occupational exposure should be included in this section, with reference to section 4.4 or 4.8 of the SmPC if there is information in that section. 7 Marketing authorisation holder Name and permanent address or registered place of business of the Marketing Authorisation Holder. Telephone, fax numbers or e-mail addresses may be included (not websites or emails linking to websites). 7.1. Representative of the Marketing Authorisation Holder in the Union Name and permanent address or registered place of business, telephone, fax numbers or e- mail addresses may be included (not websites or emails linking to websites) of the Marketing Authorisation Holder Representative. Additional statement <User complaints to be sent to <address>, <telephone>>. 8. Marketing authorisation number Item to be completed by the competent authority or by the Marketing Authorisation Holder once the Marketing Authorisation has been granted in accordance with the Rules for granting a

29 marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use subject to approval by the Commission. 9. Date of first authorisation/renewal of the authorisation Item to be completed by the competent authority or by the Marketing Authorisation Holder once the Marketing Authorisation has been granted or renewed. Both the date of first authorisation and, if the authorisation has been renewed, the date of the (last) renewal should be stated in the format given in the following example: Date of first authorisation: 3 April 1985 Date of latest renewal: 3 April 2000 10. Date of revision of the text Leave blank in case of a first Marketing Authorisation. For products for which Member States are the Competent Authorities: date of approval of latest variation or implementation date of the Urgent Safety Restriction resulting in a revision of the SmPC or implementation date of the type IB variation. Item to be completed by the competent authority once the information is entered into the Union Common Register of the Authorised Medicinal Products or by the Marketing Authorisation Holder at time of printing the SmPC. 11. Dosimetry (if applicable) Full details of internal radiation dosimetry should be included in this section for radiopharmaceuticals. For all other products, this section should be excluded. 12 Instructions for preparation of radiopharmaceuticals (if applicable) For radiopharmaceuticals, additional detailed instructions for extemporaneous preparation and quality control of such preparation and, where appropriate, maximum storage time during which any intermediate preparation such as an eluate or the ready-to-use pharmaceutical will conform to its specifications. Special instructions relating to the disposal of containers and unused contents should also be included. The following general statement may be provided: <The Summary of Product Characteristics of the <brand name> is available on official website of the competent authority of the Member State {website of the competent authority} and/or Union {website of the Union}>.

APPENDIX 1 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use LIST of Excipients in the Summary of Product Characteristics, Medication Guide (Package Leaflet) of Medicinal Products for Human Use # Name Route of Administration Threshold Information for the Package Leaflet Comments 1 Azo colouring agents: 1) E102, tartrazine 2) E110, susnset yellow FCF 3) E122, azorubine, carmoisine 4) E124, ponceau 4R red, cochineal red A 5) E151 brilliant black BN, black PN Oral * May cause allergic reactions E102, E110, E122 are forbidden for use in pediatric formulations 2 Aprotinin Topical * May cause hypersensitivity or severe allergic reactions The topical route in this case refers to sites that may have access to the circulation (e.g. wounds, body cavities etc.) 3 Arachis oil (peanut oil) All * (Medicinal product) contains arachis oil (peanut oil). If you are allergic to peanut or soya, do not use this medicinal product. Purified arachis oil may contain peanut protein. The Union Pharmacopoeia monograph does not contain a test for residual protein. SmPC: contraindication 4 Aspartame (E951) Oral * Contains a source of phenylalanine. May be harmful for people with phenylketonuria 5 Benzalkonium chloride Ocular * May cause eye irritation. Avoid contact with soft contact lenses. Remove contact lenses prior to application and wait at least 15 minutes before reinsertion. Known to discolour soft contact lenses. Topical * Irritant, may cause skin reactions. Respiratory 10 micrograms / delivered dose May cause bronchospasm. 6 Benzyl alcohol Parenteral Exposures less than 90 mg/kg/day Must not be given to premature babies or neonates. May cause toxic reactions and allergic reactions in infants and children up to 3 years old. SmPC: ‘allergic’ should be expressed as ‘anaphylactoid’ The amount of benzyl alcohol in mg per <volume> should be stated in the package leaflet and SmPC. 90mg/kg/day and more Must not be given to premature babies or neonates. The amount of benzyl alcohol per <volume> should be stated in the

2 Due to the risk of fatal toxic reactions arising from exposure to benzyl alcohol in excess of 90 mg/kg/day, this product should not be used in infants and children up to 3 years old. package leaflet and SmPC. 7 Bronopol Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis). 8 Butylated hydroxyanisole (E320) Topical * May cause local skin reactions (e.g.contact dermatitis), or irritation to the eyes and mucous membranes. 9 Butylated hydroxytoluene (E321) Topical * May cause local skin reactions (e.g.contact dermatitis), or irritation to the eyes and mucous membranes. 10 Galactose Parenteral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance e.g. galactosaemia should not take this medicine. Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this medicinal product SPC proposal: Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance e.g. galacotosaemia, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine. Oral Parenteral 5 g Contains x g galactose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus 11 Heparin (as an excipient) Parenteral * May cause allergic reactions and reduced blood cell counts which may affect the blood clotting system. Patients with a history of heparin-induced allergic reactions should avoid the use of heparin-containing medicines. 12 Glycerol Oral 10 g / dose May cause headache, stomach upset and diarrhoea Rectal 1 g May have a mild laxative effect 13 Glucose Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some SmPC proposal: Patients with rare glucose- galactose malabsorption should not take this

3 sugars, contact your doctor before taking this medicinal product medicine Oral Parenteral 5 g Contains x g glucose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus Oral liquids, lozenges and chewable tablets * May be harmful to the teeth Information to be included only when the medicinal product may be intended for chronic use, e.g. for two weeks or more 14 Dimethyl sulphoxide Topical * May be irritant to the skin. 15 Potassium Parenteral Less than 1 mmol per <dose> This medicine contains potassium, less than 1 mmol (39 mg) per <dose>, i.e. essentially ‘potassium- free’. Information relates to a threshold based on the total amount of potassium in the medicinal product It is especially relevant to products used in paediatric doses, to provide information to prescribers and reassurance to parents concerning the low level of potassium in the product. Parenteral Oral 1 mmol per <dose> This medicine contains x mmol (or y mg) potassium per <dose>. To be taken into consideration by patients with reduced kidney function or patients on a controlled potassium diet. Intravenous 30 mmol/l May cause pain at the site of injection. 16 Benzoic acid and benzoates: 1) E210 benzoic acid 2) E211 sodium benzoate 3) E212 potassium benzoate Topical * Mildly irritant to the skin, eyes and mucous membranes. Parenteral * May increase the risk of jaundice in newborn babies Sorbic acid and salts Topical * May cause local skin reactions, (e.g. contact dermatitis). 17 Xylitol Oral 10 g May have a laxative effect Calorific value 2.4 kcal/g xylitol 18 Xylitol Oral 10 g May have a laxative effect Calorific value 2.4 kcal/g xylitol 19 Lactitol, E966 Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, galactose intolerance, galactosaemia or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

4 10 g May have a mild laxative effect Calorific value 2.1 kcal/g lactitol 20 Lactose Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine. 5 g Contains x g lactose (x/2 g glucose and x/2 g galactose) per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus 21 Lanolin (see Wool Fat) Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis) 22 Latex, Natural Rubber All * The container of this medicinal product contains latex rubber. May cause severe allergic reactions. Not a typical excipient, but a warning is considered necessary 23 Maltitol E965 and Isomaltitol E953, Maltitol Liquid (see Hydrogenated Glucose Syrup) Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. 10 g May have a mild laxative effect Calorific value 2.3 kcal/g maltitol (or isomaltitol) 24 Mannitol, E421 Oral 10 g May have a mild laxative effect 25 Bergamot oil, Bergapten Topical * May increase sensitivity to UV light (natural and artificial sunlight). Does not apply when bergapten is shown to be absent from the oil 26 Castor oil polyoxyl and castor oil polyoxyl hydrogenated Parenteral * May cause severe allergic reactions Oral * May cause stomach upset and diarrhoea Topical * May cause skin reactions 27 Sesame oil All May rarely cause severe allergic reactions. 28 Soya oil (and Hydrogenated Soya oil) All * (Medicinal product) contains soya oil. If you are allergic to peanut or soya, do not use this medicinal product. In line with Arachis oil. SmPC: contraindication.

5 29 Sodium Parenteral Less than 1 mmol per <dose> This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per <dose>, i.e. essentially ‘sodium- free’. Information relates to a threshold based on the total amount of sodium in the medicinal product It is especially relevant to products used in paediatric doses, to provide information to prescribers and reassurance to parents concerning the low level of sodium in the product. Oral Parenteral 1 mmol per <dose> This medicinal product contains x mmol (or y mg) sodium per dose. To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet 30 Organic Mercury compounds 1) Thiomersal 2) Phenylmercuric nitrate, 3) Phenylmercuric acetate, 4) Phenylmercuric borate Ocular * May cause allergic reactions. Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis) and discolouration Parenteral * This medicinal product contains (thiomersal) as a preservative and it is possible that <you/your child> may experience an allergic reaction. Tell your doctor if <you/your child> have/has any known allergies. Tell your doctor if you/your child have/has experienced any health problems after previous administration of a vaccine. Additional statement to be mentioned for vaccines 313 Parahydroxybenzoates and their esters: 1) E214 Ethyl hydroxybenzoate 2) E216 Propylhydroxybenzoat e 3) E217 Sodium propylhydroxybenzoat e 4) E218 Methylhydroxybenzoa te 5) E219 Sodium methylhydroxybenzoat e Oral Ocular Topical * May cause allergic reactions (possibly delayed). Parenteral Respiratory * May cause allergic reactions (possibly delayed), and exceptionally, bronchospasm. 32 Balsam of Peru Topical * May cause skin reactions 33 Propylene glycol and esters Topical * May cause skin irritation Oral Parenteral 400mg/kg adults 200mg/kg children May cause alcohol- like symptoms

6 34 Wheat starch Oral * Suitable for people with coeliac disease. Patients with wheat allergy (different from coeliac disease) should not take this medicine. Wheat Starch may contain gluten, but only in trace amounts, and is therefore considered safe for people with coeliac disease. (Gluten in wheat starch is limited by the test for total protein described in the Union Pharmacopoeia monograph.) 35 Invert sugar Oral If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine 5 g Contains x g of a mixture of fructose and glucose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus Oral liquids, lozenges and chewable tablets * May be harmful to the teeth Information to be included only when the medicinal product may be intended for chronic use, e.g. for two weeks or more 36 Sucrose Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine 5 g Contains x g of sucrose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus. Oral liquids, lozenges and chewable tablets * May be harmful to the teeth Information to be included only when the medicinal product may be intended for chronic use, e.g. for two weeks or more 37 Sorbitol E420 Oral Parenteral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. Oral 10 g May have a mild laxative effect Calorific value 2.6 kcal/g sorbitol 38 Stearyl alcohol Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis) 39 Cetostearyl alcohol including Cetyl alcohol Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis)

7 40 Sulphites including metabisulphites 1) E220 sulphur dioxide 2) E221 sodium sulphite 3) E222 sodium bisulphite 4) E223 Sodium metabisulphite 5) E224 Potassium metabisulphite 6) E228 Potassium bisulphite Oral Parenteral Respiratory * May rarely cause severe hypersensitivity reactions and bronchospasm 41 Phenylalanine Topical Oral Parenteral * This medicine contains phenylalanine. May be harmful for people with phenylketonuria 42 Formaldehyde Topical * May cause local skin reactions (e.g. contact dermatitis). Oral * May cause stomach upset and diarrhoea 43 Fructose Oral * If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product SmPC proposal: Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine. Parenteral 5 g Contains x g fructose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus. Oral liquids, lozenges and chewable tablets May be harmful to the teeth Information to be included only when the medicinal product may be intended for chronic use, e.g. for two weeks or more 44 Chlorocresol Topical Parenteral * May cause allergic reactions 45 Erythrosin E127 Oral 0 – 0.1 mg/kg Erythrosine-containing medicines should not be prescribed to patients with thyroid disfunction Forbidden for use in pediatric formulations 46 Ethanol Oral and Parenteral Less than 100 mg per dose This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100mg per <dose>. This statement is to provide reassurance to parents and children concerning the low levels of alcohol in the product.

8 100 mg – 3g per dose This medicinal product contains ... vol % ethanol (alcohol), i.e. up to ... mg per dose, equivalent to ... ml beer, ... ml wine per dose. Harmful for those suffering from alcoholism. To be taken into account in pregnant or breast-feeding women, children and high-risk groups such as patients with liver disease, or epilepsy. The package leaflet should give the equivalent volume of beer and wine, nominally calculated assuming 5 % vol and 12% vol ethanol respectively. Separate warning statements may be needed in different parts of the PL. Oral and Parenteral 3 g per dose This medicinal product contains ... vol % ethanol (alcohol), i.e. up to ... mg per dose, equivalent to ... ml beer, ... ml wine per dose. Harmful for those suffering from alcoholism. To be taken into account in pregnant or breast-feeding women, children and high-risk groups such as patients with liver disease or epilepsy. The amount of alcohol in this medicinal product may alter the effects of other medicines. The amount of alcohol in this medicinal product may impair your ability to drive or use machines. 1 PL: Medication Guide/Patient Leaflet for a medicinal product for human use. 2 SmPC: Summary of Product Characteristics for a medicinal product for human use. Note. ‘*’ symbol denotes that appropriate information should be provided in the Summary of Product Characteristics for a medicinal product for human use, Medication Guide/Patient Leaflet irrespective of the excipient amount. Food colourants which are not included in the Decision 58 of the Eurasian Economic Commission Council of 22 July 2012 on the Eurasian Economic Union Technical Regulation TR 029/2012 of ‘Requirements for Food Supplement, Flavorings, and Technological Aides Safety’ or prohibited by that Regulation should not be used in the formulation.

9 Explanatory Notes This list contains warning statements relating to the presence of certain excipients in medicinal products which need to be included in the Summary of Product Characteristics (SmPC), Medication Guide/Patient Leaflet (PL). Homeopathic medicinal products authorised through a special simplified registration procedure are not addressed in this List since for these homeopathic products there are specific labelling requirements. This List is for use by competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States (hereinafter referred to as the Union, Member States, respectively), applicants for a Marketing Authorisation and Marketing Authorisation Holders. This List provides a list of the excipients which should be stated on the labelling and outlines the information which should appear in the SmPC and PL, for these excipients. This List does not apply to these substances when they are used as active substances. Excipients that included in this List may be defined as the constituents of the pharmaceutical form that is taken by or administered to the patient, other than the active substance. Such constituents may include: colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc., the constituents intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products – capsules, gelatine capsules, rectal capsules etc. excipient mixtures, e.g. those used for example in direct compression or in a film coat or polish for an ingested dose form; pH adjusters the constituents of printing inks used to mark the ingested dose form diluents present, for example in herbal extracts or vitamin concentrates the constituents present in a mixture of chemically related components (e.g. preservatives) Residues of substances arising from the manufacturing process, impurities, residual solvents, degradation products etc. are not included in this definition. In general, excipients are considered to be ‘inert’. Whilst it is desirable that excipients should have little or no pharmacological action of their own, some do indeed have a recognised action or effect in certain circumstances. Therefore Marketing Authorisation applicants and holders should ensure that excipients are used appropriately in the formulation of their medicinal products, with regard to the information contained in this List. The name of an excipient appearing in this List must be accompanied by the E number if it exists. The E number alone may be used for an excipient on the labelling, provided that the full name and the E number are stated in the SmPC and PL, in the section where the full qualitative composition is given. Proprietary flavours or fragrances may be declared in general terms (e.g. 'orange flavour’, 'citrus fragrance/perfume'); any known major components or those with a recognised action or effect should be declared specifically. Chemically modified excipients should be declared in such a way as to avoid confusion with the unmodified excipient (e.g. pre-gelatinised starch). pH adjusters should be mentioned by name and their function may also be stated, e.g. hydrochloric acid for pH adjustment. All components of compound excipients or mixtures should be declared, listed under a general descriptive term e.g. printing ink containing x, y, z. A general descriptive term may be used on the labelling provided more information is given in the package leaflet. Any component with a recognised action or effect should be mentioned on the labelling. In Column 4 of the Table of this List, excipient information to be included in the PL is provided.

10 The text of SmPC or PL information is in clear and understandable terms for the patient. Taking into account that applicants may have different house styles for their SmPC or PL, it is not required that the information provided in Column 4 of the Table of this List be applied verbatim to the SmPC or PL. Applicants may choose their own style to present this information to the patient, e.g. in a ‘direct’ or ‘indirect’ style. The content or meaning of the text must not be changed. When a warning or information statement is required in the SmPC and PL according to the List, it must be clear in the SmPC and PL that the statement is linked to the presence of a particular excipient. The patient should not be left in any doubt as to whether the warning relates to the excipient or the active substance. For some of the excipients in the List, the information to be included in the SmPC and PL may relate to more than one section of the SmPC and PL, e.g. effects on ability to drive and operate machinery, pregnancy and lactation, undesirable effects. To simplify the presentation of the SmPC and PL, this information should appear only once. However, in order that the patient does not miss important and relevant information, it may be necessary to refer back to the excipient warnings section from other sections in the SmPC and PL. For example, in the case of ethanol, it will be necessary to refer back to the excipient warnings section from those sections relating to effects on ability to drive, pregnancy and lactation, information for children, etc. The Table of the List is structured as follows: name. This is the name of the excipient using INN or Union Pharmacopoeia nomenclature where possible, including a reference to E-numbers where relevant; route of administration. This is necessary because the information may depend upon the route of administration, e.g. for benzalkonium chloride the information relating to bronchospasm is relevant only for the respiratory route; threshold. It is accepted that excipients may only show an effect above a certain ‘dose’. Except where otherwise stated, thresholds are expressed as Maximum Daily Doses of the excipient in question, taken as part of a medicinal product. The threshold is a value, equal to or above which it is necessary to provide the information stated in the SmPC and PL. A threshold of ‘zero’ means that it is necessary to state the information in all cases where the excipient is present in the medicinal product; information for the SmPC and PL. The information is presented here in a simple form, in clear and understandable terms for the patient. The text often refers to the term ‘per dose’ meaning dose of the medicinal product. Since doses may be extremely variable, applicants must take into account the maximum single dose of the medicinal product, as defined in the SmPC, Section 4.2. For this reason the information sometimes contains the expression ‘up to x mg per dose’, for example. If the pharmaceutical form is a solid form, e.g. tablet, capsule, suppository, powder in a sachet, it may be better to refer to the amount per tablet, capsule etc; comments. Text in this column is not for the patient. It is intended to give further information on the text in the preceding column, for the benefit of applicants and the competent authorities. In some cases these comments may appear as a contraindication in the SmPC, worded in an appropriate style.

APPENDIX 10 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use TEMPLATE for the Summary of Product Characteristics In these Template, the following bracket conventions are used: {text} - Information to be filled in based on formulation or properties of a medicinal product. <text> - Text to be selected or deleted (in italics) as appropriate to a medicinal product. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS <▼ This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.> 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT {(Trade) name strength pharmaceutical form} 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION {Name of (an) active substance(s)} <2.1 General description> <2.2 Qualitative and quantitative composition> Excipients which shall be taken into account the medicinal product composition: {list the excipients}> <For the full list of excipients, see section 6.1 of this Appendix.> 3. PHARMACEUTICAL FORM <The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.> <The score line is not intended for breaking the tablet.> <The tablet can be divided into equal doses.> 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications <This medicinal product is for diagnostic use only.> <{X} is indicated in <adults> <neonates> <infants> <children> <adolescents> <aged {x to y}> <years> <months>.> 4.2 Posology and method of administration Posology Special populations Paediatric population <The <safety> <and> <efficacy> of {X} in children aged {x to y} <months> <years> [or any other relevant subsets, e.g. weight, pubertal age, gender] <has> <have> not <yet> been established.> <No data are available.> <Currently available data are described in section <4.8> <5.1> <5.2> but no recommendation on a posology can be made.> <{X} should not be used in children aged {x to y} <years> <months> [or any other relevant subsets, e.g. weight, pubertal age, gender] because of <safety> <efficacy> concern(s).>

2 <There is no relevant use of {X} <in the paediatric population> <in children aged {x to y} <years> <months> <for the indication of...>.> <{X} is contraindicated in children aged {x to y} <years> <months> <for the indication of...> (see section 4.3).> Method of administration <Precautions to be taken before handling or administering the medicinal product> <For instructions on <reconstitution> <dilution> of the medicinal product before administration, see section <6.6> <and> <12>.> 4.3 Contraindications <Hypersensitivity to the active substance(s) or to any of the excipients listed in section 6.1 <or {name of the residue(s)}>.> 4.4 Special warnings and precautions for use <Paediatric population> 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction <No interaction studies have been performed.> {Additional information on special populations} {Paediatric population} <Interaction studies have only been performed in adults.> 4.6 Fertility, pregnancy and lactation <Pregnancy> <Breast-feeding> <Fertility> 4.7 Effects on ability to drive and use machines <{Trade name} has <no or negligible influence> <minor influence> <moderate influence> <major influence> on the ability to drive and use machines.> <Not relevant.> 4.8 Undesirable effects <Paediatric population> Reporting of suspected adverse reactions <Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting systems of the Eurasian Economic Union Member States.> 4.9 Overdose <Paediatric population> 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: {group}, ATC code: {code} <not yet assigned> <{(Trade) Name} is a biosimilar medicinal product.> <Mechanism of action> <Pharmacodynamic effects> <Clinical efficacy and safety> <Paediatric population>

3 <The competent authorities of the Member States have waived the obligation to submit the results of studies with <{(Trade) Name}> [or for generics: <the reference medicinal product containing {name of the active substance(s)}>] in all subsets of the paediatric population in {condition as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> <The competent authorities of the Member States have deferred the obligation to submit the results of studies with <{(Invented) Name}> [or for generics: <the reference medicinal product containing {name of the active substance(s)}>] in one or more subsets of the paediatric population in {condition, as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> <This medicinal product has been authorised under a so-called ‘conditional approval’ scheme. This means that further evidence on this medicinal product is awaited. The {name of the competent authority of the Eurasian Economic Union Member State} will review new information on this medicinal product at least every year and this Summary of Product Characteristics will be updated as necessary.> ‘{(Trade) name}, this medicinal product containing {the name of active substance(s)} has not been studied in one or more subsets of the paediatric population in {condition, as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> <This medicinal product has been authorised under ‘exceptional circumstances’. This means that <due to the rarity of the disease> <for scientific reasons> <for ethical reasons> it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product. The {name of the competent authority of the Eurasian Economic Union Member State} will review any new information which may become available every year and this Summary of Product Characteristics will be updated as necessary.> 5.2 Pharmacokinetic properties <5.2.1. Absorption> <5.2.2. Distribution> <5.2.3. Biotransformation> <5.2.4. Elimination> <5.2.5. Linearity/non-linearity> <5.2.6. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship(s)> 5.3 Preclinical safety data <Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction and development.> <Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.> <Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows:> 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients <None.> 6.2 Incompatibilities <Not applicable.> <In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.>

4 <This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section <6.6> <and> <12>.> 6.3 Shelf life <...> <6 months> <...> <1 year> <18 months> <2 years> <30 months> <3 years> <...> 6.4 Special precautions for storage <For storage conditions after <reconstitution> <dilution> <first opening> of the medicinal product, see section 6.3.> 6.5 Nature and contents of container <and special equipment for use, administration or implantation> <Not all pack sizes may be marketed.> 6.6 Special precautions for disposal <and other handling> <6.6.1. Use in the paediatric population> <No special requirements <for disposal>.> <Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.> 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER {Country name} {Name of the Marketing Authorisation Holder and business address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 7.1. Representative of the marketing authorisation holder Complaints should be sent to: {Country name} {Name of the Marketing Authorisation Holder and business address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 8. MARKETING AUTHORISATION NUM BER(S) 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION <Date of first authorisation: {DD month YYYY}> <Date of latest renewal: {DD month YYYY}> 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT <{MM/YYYY}> <{DD/MM/YYYY}> <{DD month YYYY}> <11. DOSIMETRY> <12. INSTRUCTIONS FOR PREPARATION OF RADIOPHARMACEUTICALS> <Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.> Detailed information on this medicinal product {Trade name} is available on the website of the competent authority of the Eurasian Economic Union Member State {website of the competent authority} and/or Union {web-site of the Union}>.

APPENDIX 11 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use RULES of Completing the Template of the Summary of Product Characteristics The following are those items of information required by the Rules for granting a marketing authorisation and assessment of medicinal products for human use in Eurasian Economic Union subject to approval by the Eurasian Economic Commission. The use of combined Summaries of Product Characteristics (SmPCs) for different strengths of the same pharmaceutical form is encouraged (for evaluation and after the adoption of the decision) when the SmPCs are completely identical, except for the few strength-specific details (e.g. if the indications are different for the different strengths, the SmPCs cannot be combined). In case of combined SmPCs, only the primary pharmaceutical form should be considered, e.g. “solution for injection in a vial’ and “solution for injection in a pre-filled syringe’ can be combined. No justification will be required, provided the above conditions are met. See Appendix 8 to to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use (hereinafter referred to as the Requirements). For different strengths not meeting the criteria above (e.g. if the indications are different for the different strengths), applicants may present SmPCs for different strengths in one document for the evaluation process only, clearly indicating with titles the strength or presentation to which alternative text elements refer. However, a separate SmPC per strength and per pharmaceutical form, containing all pack-sizes related to the strength and pharmaceutical form concerned will have to be provided as follows: Russian language version: immediately after adoption of the decision on granting a marketing authorisation. All other language versions of Eurasian Economic Union Member States: at the latest 25 days after adoption of the decision by the reference Member State (i.e. at the latest after incorporation of Member States concerned comments). Standard statements are given in the template provided in Appendix 1 to the Requirements, which must be used whenever they are applicable. If the applicant needs to deviate from these statements to accommodate medicinal product-specific requirements, alternative or additional statements will be considered on a case-by-case basis. Where standard statements of Appendix 1 to the Requirements do not need further clarification or recommendations for completions, this SmPC section is omitted in these Requirements. For medicinal products subject to additional monitoring ONLY: The black symbol ▼ and the statements should only appear preceding section 1. The black symbol shall be a black inverted equilateral triangle: the symbol shall be proportional to the font size of the subsequent standardised text and in any case each side of the triangle shall have a minimum length of 5 mm. For the purpose of preparing the product information annexes please use the black trianlge as presented in this template (see below). <▼ This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.> 1. NAME OF THE MEDICINAL PROD UCT

2 Guidance on the expression of strength is available in the Appendix 9 to the Requirements [No ® ™ symbols attached here and throughout the text; “tablets’ and “capsules’ in the plural.] 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION [For advanced therapy products ONLY: Where an advanced therapy medicinal product contains cells or tissues, a detailed description of these cells or tissues and of their specific origin shall be provided, including the species of animal in cases of non-human origin. The following sub- headings shall be included: <2.1 General description> <2.2 Qualitative and quantitative composition> Moreover, in the case of advanced therapy medicinal products, explanatory illustrations may be included, if necessary. 3. PHARMACEUTICAL FORM <The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.> <The score line is not intended for breaking the tablet.> <The tablet can be divided into equal doses.> 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications [Specify, if appropriate <This medicinal product is for diagnostic use only.>] <{X} is indicated in <adults> <neonates> <infants> <children> <adolescents> <aged {x to y}> <years> <months>.> 4.2 Posology and method of administration Posology [Additional sub-headings such as “Elderly’ or “Renal impairment’ can be stated if necessary.] Special populations Paediatric population <The <safety> <and> <efficacy> of {X} in children aged {x to y} <months> <years> [or any other relevant subsets, e.g. weight, pubertal age, gender] <has> <have> not <yet> been established.> [One of the following statements should be added: <No data are available.> or <Currently available data are described in section <4.8> <5.1> <5.2> but no recommendation on a posology can be made.>] <{X} should not be used in children aged {x to y} <years> <months> [or any other relevant subsets e.g. weight, pubertal age, gender] because of <safety> <efficacy> concern(s).> [concern(s) to be stated with cross-reference to sections detailing data (e.g. 4.8 or 5.1 of these Requirements).] <There is no relevant use of {X} <in the paediatric population> <in children aged {x to y} <years> <months> [or any other relevant subsets, e.g. weight, pubertal age, gender] <for the indication of...>.> [specify indication(s).]

3 <{X} is contraindicated in children aged {x to y} <years> <months> [or any other relevant subsets, e.g. weight, pubertal age, gender] <for the indication of...> [specify indication(s).] (see section 4.3).> Method of administration <Precautions to be taken before handling or administering the medicinal product> [Method of administration: directions for proper use by healthcare professionals or by the patient. Further practical details for the patient can be included in the package leaflet, e.g. in the case of inhalers, subcutaneous self-injection. Explanatory illustrations may be included, if necessary, especially for advanced therapy medicinal products.] <For instructions on <reconstitution> <dilution> of the medicinal product before administration, see section <6.6> <and> <12>.> 4.3 Contraindications <Hypersensitivity to the active substance(s) or to any of the excipients listed in section 6.1 <or {name of the residue(s)}>.> 4.4 Special warnings and precautions for use [Sub-headings (e.g. “Interference with serological testing’ “Hepatic impairment’, “QT prolongation’) should be used where necessary to facilitate readability (i.e. identification of information in lengthy section).] 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction <No interaction studies have been performed.> <Paediatric population> <Interaction studies have only been performed in adults.> 4.6 Fertility, pregnancy and lactation [For pregnancy and lactation statements, see Appendix 5 to these Requirements.] [Additional sub-headings such as “Women of childbearing potential’, “Contraception in males and females’ can be stated, as appropriate.] 4.7 Effects on ability to drive and use machines Describe effects where applicable. 4.8 Undesirable effects The requency convention and system organ class database, see Appendix 4 to these Requirements. [Sub-headings should be used to facilitate identification of information on each selected adverse reaction and on each relevant special population, e.g.: “Summary of the safety profile’, “Tabulated list of adverse reactions’, “Description of selected adverse reactions’ (alternatively the subsection could be named with the name of the relevant adverse reaction), “Other special populations’.] <Paediatric population> For ALL medicinal products: The following sub-heading should appear at the end of section 4.8:] Reporting of suspected adverse reactions <Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product.

4 Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting systems of the Eurasian Economic Union Member States. >* The actual details of the national reporting system national reporting system of the concerned Eurasian Economic Union Member State(s) shall be displayed on the published version of the SmPC in accordance with following: <Eurasian Economic Union Member State> <Address: index, city, street, building number> <competent authority/competent organisation of the Eurasian Economic Union Member State> <Telephone> <Fax> <Email> <Website> Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the Eurasian Economic Union Member States official languages used.] 4.9 Overdose Additional sub-headings, such as “Symptoms’ or “Management’ can be stated, if necessary. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: {group}, ATC code: {code} <not yet assigned> [For medicinal products authorised as similar biological medicinal products, include the following statement:] <{(Trade) Name} is a biosimilar medicinal product. Detailed information is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.> <5.1.4. Paediatric population> If the competent authorities of the Eurasian Economic Union Member State has waived or deferred a paediatric development, the information should be given as follows: a) For waivers applying to all subsets: <The competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States have waived the obligation to submit the results of studies with <{(Trade) Name}> [or for generics: <the reference medicinal product containing {name of the active substance(s)}>] in all subsets of the paediatric population in {condition as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> b) For deferrals applying to at least one subset: <The competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States have deferred the obligation to submit the results of studies with <{(Invented) Name}> [or for generics: <the reference medicinal product containing {name of the active substance(s)}>] in one or more subsets of the paediatric population in {condition, as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> For medicinal products approved under “conditional approval’, include the following statement:] <This medicinal product has been authorised under a so-called ‘conditional approval’ scheme. This means that further evidence on this medicinal product is awaited. The {name of the competent authority of the Eurasian Economic Union Member States} will review new information on this medicinal product at least every year and this SmPC will be updated as necessary.>

5 ‘{(Trade) name}, this medicinal product containing {the name of active substance(s)} has not been studied in one or more subsets of the paediatric population in {condition, as per Paediatric Investigation Plan (PIP) decision, for the granted indication} (see section 4.2 for information on paediatric use).> [For medicinal products approved under “exceptional circumstances’, include the following statement:] <This medicinal product has been authorised under ‘exceptional circumstances’. This means that <due to the rarity of the disease> <for scientific reasons> <for ethical reasons> it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product. The {name of the competent authority of the Eurasian Economic Union Member States} will review any new information which may become available every year and this SmPC will be updated as necessary.> 5.2 Pharmacokinetic properties [Additional sub-heading(s), such as “Renal impairment’, “Hepatic impairment’, “Elderly’, “Paediatric population’ or “Other special populations’ (to be specified) should be used, where appropriate.] 5.3 Preclinical safety data Additional sub-headings such as “Juvenile animals studies’ can be included when necessary. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients [Name of the excipient(s) in the language of the text.] [For advanced therapy medicinal products, preservative systems should be described.] 6.2 Incompatibilities <Not applicable.> If appropriate, e.g. for solid oral pharmaceutical forms. <In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.> [e.g. for parenterals.] <This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section <6.6> <and> <12>.> 6.3 Shelf life [Information on the finished product shelf life and on the in-use stability after 1st opening and/or reconstitution/dilution should appear here. Only one overall shelf life for the finished product is to be given even if different components of the product may have a different shelf life (e.g. powder & solvent).] For standard statements for shelf-life, see Appendix 7 to these Requirements 6.4 Special precautions for storage For Storage condition statements, see Appendix 6 to these Requirements. General storage conditions of the finished medicinal product should appear here, together with a cross-reference to section 6.3 where appropriate: <For storage conditions after <reconstitution> <dilution> <first opening> of the medicinal product, see section 6.3.> 6.5 Nature and contents of container <and special equipment for use, administration or implantation> The proposed optional heading “and special equipment for use, administration or implantation’ is for Advanced Therapy Products only. Explanatory illustrations may be included, if necessary.

6 6.6 Special precautions for disposal <and other handling> Include practical instructions for preparation and handling of the medicinal product, where applicable, including disposal of the medicinal product, and waste materials derived from the used medicinal product. Presentation of practical information using pictograms in addition to text may be considered, if necessary. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER [Country name in the language of the text.] {Name and address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 7.1. Representative of the marketing authorisation holder Complaints should be sent to: {Country name} {Name of the Marketing Authorisation Holder and business address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION As per SmPC guideline, the date should be stated in the following format: <Date of first authorisation: {DD month YYYY}> <Date of latest renewal: {DD month YYYY}> For the initial authorisation, the date should correspond to the initial date of the Decision on the marketing authorisation of the medicinal product concerned. It should not reflect individual strength/presentation approvals introduced via subsequent variations and/or extensions. 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT [Item to be completed by the Marketing Authorisation Holder at time of printing once a change to the SmPC has been notified or printed. <{MM/YYYY}> or <{DD/MM/YYYY}> or <{DD month YYYY}> For type IA variations affecting the product information, the date of revision of the text should be the date of implementation of the change by the Marketing Authorisation Holder. For type IB, II, and urgent variations related to product safety, the date of revision of the text should be the date of the Eurasian Economic Union Member State’s competent authority Decision amending the marketing authorisation.

APPENDIX 12 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use REQUIREMENTS for Preparation of the Medication Guide/Patient Leaflet for a Medicinal Product As part of a move towards an increase in regulation of medicines labelling and patient information, these Requirements has been developed to aid those responsible for the design and content of patient information leaflets. It sets out the legal framework for patient information leaflets and it describes best practice in the area of information design to ensure that patients who rely on the information provided can make informed decisions about the safe and effective use of the medicines they take. These Requirements constitute a legal provisions of the pharmaceutical competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States (hereinafter referred to as the Union, Member State) for patient information leaflets as set down within the medicine directive. It does, reflect the expectations of the healthcare professionals and most importantly patients with respect to the provision of high quality patient information. 1. Background Survey findings tell us that patients want more information than they currently receive and that they value the Patient Leaflet (hereinafter referred to as the PL) which comes with the medicine more highly than any other source of information except doctors and pharmacists. The statutory PL is both available and authoritative and for many patients this is the only written information they will have about the medicines which they are taking. Good information helps patients to participate fully in concordant decision-making about medicines prescribed for or recommended to them by healthcare professionals. Self-care a key government objective relies heavily on patients having sufficient high quality information on which to base their decision-making. For medicine purchase over-the-counter interaction between the patient and a healthcare professional may be limited or unavailable. In this latter case written information has an increased importance for safe use of the medicine. 2. Purpose The purpose of these Requirements is to support a move to greater self-regulation by the pharmaceutical industry when making changes to PLs. When the guidance is applied it will ensure that the PLs available with all medicines are clear and understandable, enabling patients to act appropriately. Leaflets which follow the guidance will also reflect the views of patients as envisaged by the legislation of the Member States. Those involved in the design and drafting of PLs should ensure that the following sections are taken into account prior to submitting PLs to the competent authorities of the Member States as any deviations from this guidance may need to be justified where these impact on safe use of the medicines. 3. Scope These Requirements to be read alongside the Union pharmaceutical legislation. It must be taken into account by marketing authorisation holders when preparing the leaflets accompanying mutual recognition, decentralised and national marketing authorisation applications and variation submissions.

2 These Requirements apply equally to prescription only medicines and those available over- the-counter as well as hospitals only medicines. In assessing applications or when undertaking audits of notifications or in the handling of complaints about PLs the competent authorities of the Member States will consider patient safety in the light of experience and any adverse incidents reported. 4. Requirements for PLs The order and nature of information in PLs shall be as follows: 4.1. The package leaflet shall be drawn up in accordance with the summary of the product characteristics (hereinafter referred to as the SmPC); it shall include, in the following order: 4.2. For the identification of the medicinal product: 4.2.1. the name of the medicinal product followed by its strength and pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults. The INN or, if one does not exist, common name shall be included where the product contains only one active substance and if its name is an trade name; 4.2.2. the pharmaco-therapeutic group or type of activity in terms easily comprehensible for the patient; 4.3. the therapeutic indications; 4.4. a list of information which is necessary before the medicinal product is taken: 4.4.1. contra-indications; 4.4.2. appropriate precautions for use; 4.4.3. forms of interaction with other medicinal products and other forms of interaction (e.g. alcohol, tobacco, foodstuffs) which may affect the action of the medicinal product; 4.4.4. special warnings; 4.5. the necessary and usual instructions for proper use, and in particular: 4.5.1. the dosage, 4.5.2. the method and, if necessary, route of administration; 4.5.3. the frequency of administration, specifying if necessary the appropriate time at which the medicinal product may or must be administered; and, as appropriate, depending on the nature of the product: 4.5.4. the duration of treatment, where it should be limited; 4.5.5. the action to be taken in case of an overdose (such as symptoms, emergency procedures); 4.5.6. what to do when one or more doses have not been taken; 4.5.7. indication, if necessary, of the risk of withdrawal effects; 4.5.8. a specific recommendation to consult the doctor or the pharmacist, as appropriate, for any clarification on the use of the product; 4.6. a description of the adverse reactions which may occur under normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken in such a case; 4.7. a reference to the expiry date indicated on the label, with: 4.7.1. a warning against using the product after that date; 4.7.2. where appropriate, special storage precautions; 4.7.3. if necessary, a warning concerning certain visible signs of deterioration;

3 4.7.4. the full qualitative composition (in active substances and excipients) and the quantitative composition in active substances, using common names, for each presentation of the medicinal product; 4.7.5. for each presentation of the product, the pharmaceutical form and content in weight, volume or units of dosage; 4.7.6. the name and address of the marketing authorisation holder (hereinafter referred to as the MAH) and, where applicable, the name of his appointed representatives in each Member State; 4.7.7. the name and address of the manufacturer; 4.8. where the medicinal product is authorised under different names in the Member States concerned, a list of the names authorised in each Member State; 4.9. the date on which the PL was last revised. For medicinal products subject to additional monitoring, the following additional statement shall be included ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol and followed by an appropriate standardised explanatory sentence. For all medicinal products, a standardised text shall be included, expressly asking patients to communicate any expected adverse reaction, including lack of efficacy, to his/her doctor, pharmacist, healthcare professional or directly to the spontaneous reporting system, and specifying the different ways of reporting available (electronic reporting, postal address and/or others). 4.10. The list set out in paragraph 4.3 of these Requirements shall: a) take into account the particular condition of certain categories of users (children, pregnant or breastfeeding women, the elderly, persons with specific pathological conditions); b) mention, if appropriate, possible effects on the ability to drive vehicles or to operate machinery; c) list those excipients knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicinal product and which are included in the Appendix 1 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. 4.11. The PL shall reflect the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible, clear and easy to use, which may be conducted at the discretion of the applicant. 4.12. By 1 January 2025, the competent authorities/assessment organisations of the Member States shall present to the Eurasian Economic Commission (hereinafter referred to as the Commission) an assessment report on current shortcomings in the SmPCs and the PLs and how they could be improved, to be publicly available in the internet, in order to better meet the needs of patients and healthcare professionals. The Expert Committee of the Commission shall, if appropriate, and on the basis of the report, and consultation with appropriate stakeholders, present proposals to the Commission in order to improve the readability, layout and content of these documents. 4.13. One or more mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of a medicinal product, together with the draft package leaflet, shall be submitted when the marketing authorisation is requested. Where such consultations were conducted, the results of assessments carried out in cooperation with target patient groups shall be provided to the competent authority/assessment organisation of the Member States for authorising the marketing. 4.14. All proposed changes to an aspect of the labelling or the package leaflet covered by this Section and not connected with the SmPC shall be submitted to the authorities competent for authorising marketing. If the competent authorities of the Member Stateshave not opposed a proposed change within 90 days following the introduction of the request, the applicant may put the change into effect.

4 4.15 The PL may include symbols or pictograms designed to clarify certain information mentioned in paragraph 4.1 of these Requirements and other information compatible with the SmPC which is useful to the patient, to the exclusion of any element of a promotional nature. 4.16. The PL must be written and designed in such a way as to be clear and understandable, enabling users to act appropriately, when necessary with the help of health professionals. The package leaflet must be clearly legible in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of these Requirements, by that Member State. This information may be provided in several languages, provided that the same information is given in all the languages used. 4.17. Where the medicinal product is not intended to be delivered directly to the patient, or where there are severe problems in respect of the availability of the medicinal product, the competent authorities of the Member States may, subject to measures they consider necessary to safeguard human health, grant an exemption to the obligation that certain particulars should appear on the labelling and in the PL. They may also grant a full or partial exemption to the obligation that the information must be in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market. 4.18. Where the provisions of this Section are not complied with, and a notice served on the person concerned has remained without effect, the competent authorities of the Member States may suspend the marketing authorisation procedure, until the labelling and the package leaflet of the medicinal product in question have been made to comply with the requirements of this Section. 4.19. In addition to the clear mention of the words ‘homeopathic medicinal product’, the labelling and, where appropriate, the PL for the medicinal products subject to simplified registration shall bear the following, and no other, information: a) the scientific name of the stock or stocks followed by the degree of dilution, making use of the symbols of the Union Pharmacopoeia; if the homeopathic medicinal product is composed of two or more stocks, the scientific names of the stocks on the labelling may be supplemented by an invented name, b) name and address of the MAH and, where appropriate, of the manufacturer, c) method of administration and, if necessary, route, d) expiry date, in clear terms (month, year), e) pharmaceutical form, f) contents of the sales presentation, g) special storage precautions, if any, h) a special warning if necessary for the medicinal product, i) registration number, j) ‘homeopathic medicinal product without approved therapeutic indications’, k) a warning advising the user to consult a doctor if the symptoms persist. 4.20. Combined PLs may be used for different product strengths and/or forms. See the recommendation provided in product information templates in accordance with Appendix 16 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. The templates, however, do not address issues in relation to design and layout or provide detail on how to develop patient accessible language. The template is explicit in instructing applicants to ensure information design is considered along with the need for translation into all languages, including Russian where harmonised texts are not in good quality Russian. Applicants will need to refer to these Requirements in order to maximise the quality of the full colour mock- ups which will be provided to the competent authorities of the Member States with application and notification submissions and which will form part of the approval of the marketing authorisation. General advice consultations with the target groups is provided below in Section 7 of these Requirements.

5 5. Order and content of the information 5.1 Order of the information Section 4 of these Requirements sets out the six main sections of the PL and the information which must be included within each of these sections. These are: Identification of the medicine The name, the active substance (only one active substance name shall be used in following order: in accordance with the Union Pharmacopoeia, pharmacopoeias of Member States or main pharmacopeias in accordance with the Eurasian Economic Union Member States Pharmacopeia Harmonisation Conception), the pharmaceutical form, strength of the product should be stated. Therapeutic Indications The conditions for which the medicine is authorised must be listed. This section should include any benefit information considered appropriate. Information necessary before taking the medicine Situations where the medicine should not be used, any precautions, warnings, interactions with other medicines or foods, information for special groups of patients (pregnant or nursing mothers), and any effects the medicine may have on the patient’s ability to drive. Dosage recommendations How to take or use the medicine including both the route and method of administration, how often it should be given, how long the course of treatment will last, what to do if a dose is missed and if relevant what do in the event of an overdose and the risk of withdrawal effects. Description of adverse reactions All the effects which may occur under normal use of the medicine and what action the patient should take if any of these occur. These should be listed by seriousness and then by frequency. Additional information This covers information on excipient details, a description of the product, registered pack sizes, storage conditions, name and address of the MAH and manufacturer Although there is no need to adhere to the order of the subsections within each of these sections MAHs will need to consider how best to set out the information required to appear. Where particular subsections of section 4 of these Requirements do not apply for a particular medicine there is no need to include reference to this in the mock- up provided. Further information to assist applicants is available in the PL template (Appendix 15 to to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use). 5.2 Content Section 4 of these Requirements requires the leaflet to be drawn up in accordance with the SmPC. How the information is worded is equally important in making sure the key messages for safe use can be understood. Before submitting your leaflet for user testing make sure you have considered the way in which the information is written and take account of best practice in this area. Your writing style should be considered in advance of submitting a leaflet for user testing in order to have the best chance of success. The content cannot be identical to the information presented in the SmPC and will need to be translated into official language of the Member State. This will ensure that the resulting mock-up meets the requirement to be clear and understandable and to be clearly legible in the official language of the Member State.

6 Translations of the PL into other languages in common use in the Member States are permitted provided that the information presented is identical in all languages. Only the official language leaflet will be subject to approval as part of the marketing authorisation. A “harmonised text’ version of both the label and PIL text shall be agreed by assessment organisations of the Member States which grant a marketing authorisation. This enables all Member States to translate the information into their own national language. Where you have not addressed the need for colloquial Russian prior to the end of the Union procedure you may be required to translate the version of the information for the mock-up. Further information is available from the Appendix 17 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. Key points to note: consistency with the SmPC and compliance with Section 4 of these Requirements and Appendix 15 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use must first be achieved; complex language and medical jargon cause difficulty in understanding by patients; translate all the information into lay language; make sure you use colloquial language of the official language of the Member State; use short sentences and/or bullet points; certain of the phrases in the template provided in Appendix 15 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use can confuse so consider more colloquial terms for the Member State; do not use the system organ class arrangement for side effects as patients are unable to follow this logic. Side effects should be grouped by seriousness to enable patients to understand when to take action and what that action should be; make sure risks are communicated clearly to patients. Explanations (including frequency with respect to the side effects) are known to be helpful to readers and can put the risk in context. 5.3 Using templates A template will help to make sure that the information required by the Directive appears in the correct order (Section 4 of these Requirements). This will not help with design and layout, however, and once you have the text for the leaflet you will still need to make sure that the design and layout of the words produces a high quality document which patients will be able to read and understand. This is acknowledged in the preamble to the template guidance provided in Appendix 16 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. Findings from the survey indicate that the wordings of many of the headings and subheadings in the template are not well understood by patients. You should make sure that when preparing your mock-up PL for testing you reword your PL to ensure that all the information is translated into terms which the patient can understand. Particular care needs to be taken with the sections in the PL covering contraindications, warnings and precautions and the side effects sections. These are often very long and written in complex language. Make sure that you have used the guidance below on design to help reduce the likelihood of problems arising in testing. 6. Design and layout A well written and clearly designed PL can maximise the number of people who can use the information to make decisions about their medicine so that they can use it safely and effectively. Information design essentially makes complex information easy to use and easy to understand. It is a particularly important aspect of document development where the risk of

7 misunderstanding is likely to come with a cost - highly likely in the field of medicines information. This is an iterative process and in deciding on a design for a particular PL there are likely to be a number of different designs and modifications in the development process. Many test houses will offer to review and improve the design and layout of the information in the PL to ensure a high quality PL is achieved and there is more chance of a successful outcome in the user test. You may take advantage of these services when drawing up the PL. 6.1 Information Design Whether this is the first time you have written and designed a PL, or even if you have some experience, you may need advice on best practice in information design. In its broadest sense information design - although a complete subject in its own right - covers the following: 6.1.1. Information architecture How the information is set out in the document is an important feature of information design. It provides order and structure to the document as well as looking at navigation tools within the document. Very little information is read from beginning to end (with the exception of novels) and the way in which the information is arranged is important in ensuring that readers can find their way around it. Making the information easy to use is an important output from this. 6.1.2. Typography Typography can be defined as designing with type in order to communicate a message. The typeface used and other elements of graphic design such as colour of text need to be chosen with the audience in mind. When used well these aspects organise and communicate the information in a way which meets the needs of the reader. No matter how well written the text is in the PL if it is set out in a typography which is difficult to read it is unlikely that patients will take the time or be encouraged to read it. White space within the written text is helpful in creating a feeling of openness about the information being presented. The use of columns which are familiar to most readers through newsprint help readers to easily assimilate information. Line length and line spacing are important aspects of design and should be taken into account when deciding on an appropriate layout. Appendix 17 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use gives detailed guidance on the minimum font size which is considered to be acceptable. 6.1.3. Clear language This is already a legal requirement of the Member State for PLs. Section 4 of these Requirements requires that the information is clearly comprehensible and easily legible. If the PL looks attractive but still retains the use of poor language, or the widespread use of technical terminology again the opportunity to communicate with the patient will be lost. 6.2 The intended audience and how this will help meet their needs in product information Before writing the PL and setting it out on the page you will need to consider where the medicine is going to be used, who will be taking it and what particular issues will need to be resolved. Involving potential patients at an early stage in the drafting of the PL should ensure success in the testing later on. There is scope to consider the needs of older people, those whose official language of the Member State may not be mother tongue, people with learning difficulties or those with a condition (for example diabetes) which may affect their vision. Key patient groups which should be considered are set out below. 6.2.1. Children or young adults

8 If the medicine is used by these patients you will need to consider how the information needs of this special population are being met by the document. You might need to signpost the reader to other sources of information specifically tailored to that age group or provide a tear off section of the PL which covers the key messages for safe use in a way that they can easily access the information provided. 6.2.2. Hospital products If the medicine is being administered or use in hospital or in a clinic setting you will need to consider how the information for the clinical staff and the patient can be separated at the point of use so that each has access to information which is relevant to them. Information for the healthcare professional will need to be presented in a separate tear-off portion of the leaflet which addresses the issues which they need to be aware of whilst administering the medicine. The patient separately needs access to the statutory information which provides them with key messages for safe use and which they can retain. 6.2.3. Eye preparations If the medicine is an eye-preparation you will need to make sure that the text size for the information is sufficiently large to enable patients who may have sight difficulties to easily read the information provided. This may mean you need to consider the use of a larger document, or that you need to consider alternative designs (landscape rather than portrait for example) to maximise the space available. 6.3 Key information for the patient Before writing the information and setting it out on the page you will need to decide for each medicine what the key messages for safe use are for the product. This will enable you to consider what information to include in headlines and which particular pieces of information need to stand out to the reader. Having defined the key messages for safe use with each medicine you will then be able to use these to devise a questionnaire for any user testing. 6.4 Helping patients navigate the information How the information is set out in the document is important. The order in which the information must be presented is prescribed in Section 4 of these Requirements and the templates (provided in Appendix 15 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use) help ensure that the information appears in relevant location in the PL. If you use the template to help you place the information you must make sure that the information is then translated into language appropriate for your audience. You will then need to think about how you place headings and sub-headings on the page to help the reader navigate the information. Headings within the PL are a vital means of seeing at glance how the information works and in addition headings serve two functions. the headings indicate where a section starts and help the reader to find the information they are looking for. a heading tells you what sort of information will appear in the section below so helping the reader to understand the information. Headings must be visually prominent so that readers can easily distinguish a heading from the rest of the document. This makes scanning the document for particular pieces of information easier. Prominence can be achieved in a number of ways and may include: the use of reversed text - white lettering on a dark background heading text larger than the information which follows and in a bold font

9 heading text larger than the information which follows in strong contrasting colour. Headings must accurately describe the contents of the section of text which follows and as a rule of thumb the heading should be shorter than the information which follows. Some sections within the PL are lengthy and benefit from the use of subheadings to further aid the reader find their way through the information which follows. This is particularly important for section 2 of the PL which will require the careful use of headings and sub-heading in a suitable hierarchy to partition the different pieces of information which must appear here. 6.5 Other factors to consider Other items which are useful to consider in improving the design and layout of the information include factors such as the use of colour, symbols and pictograms to aid understanding and location of key pieces of information. A number of key points came out from this in relation to design and layout and you are advised to consider these in addition to the earlier points: make sure headings are placed consistently and stand out by using either a larger font or by emboldening the text. judicious use of colour can help but make sure contrast is good and there are not too many colours which can in itself be a problem. patients like an index. This is very important if you are using a booklet format which is known to be more difficult to navigate. make sure the text size used is as large as possible and that there is good use of white space. Dense text means patients lose concentration and therefore cannot find the information required. long lists of side effects are frightening and short bullet points have been found to be helpful. Group the side effects by seriousness and make sure that where patients need to take urgent action this is clear. make sure related information is located together and not split over different columns or sides of the leaflet. A list of quality criteria has also been created to score the PL assessment. Quality criteria are attached at Appendix 18 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. When applied to a leaflet intended for submission these quickly provide a numerical score which gives an indication of quality and where further changes could increase the score allocated. 7. User testing 7.1 Legal basis In accordance with Section 4 of these Requirements: “The package leaflet shall reflect the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible clear and easy to use…’The results of assessments carried out in cooperation with target patient groups shall also be provided to the competent authority. User testing or other form of patient consultation ensures that patients’ views on the content and design and layout are taken into account so that the final PL which is submitted as part of the Marketing Authorisation enables most medicine users to take safe and accurate decisions about their medicines. 7.2 What User Testing Is Appendix 17 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use describes one method of testing the PL but recognises that other methods maybe valid provided that they demonstrate the patients using the document can both find and understand key messages for safe use associated with the particular medicine.

10 The method described is a diagnostic test which shows how the leaflet performs in practice rather than a content based test such as a SMOGG test. It is a performance-based, flexible development tool which identifies barriers to people’s ability to understand and use the information presented and indicates problem areas which should be rectified. It is particularly useful as part of a PL development process. If testing reveals barriers to understanding, carefully considered changes to the PL will be needed to improve it. Other methods are acceptable to the regulatory agencies. Those who have, recognise the importance of observing one-to-one interviews to help understand how patients navigate the information provided. The competent authorities of the Member States will not require any particular method of testing to have been used, but will look for evidence that people who are likely to rely on the PL can find and appropriately use the information. The MAHs are advised to ensure that you have: clearly defined before the test what the most important information is – for example, what the medicine is for, the dosage and any significant side effects and warnings. This will vary depending on the active substance in the medicine in question. The questions asked of the participants should cover the key messages for safe use. These key messages for safe use are most likely to come from sections 1 – 4 of the PL but the distribution and spread of questions will vary from one medicine to another. Although for some medicines there may be a need to ask a question from sections 5 or 6 of the PL this would not be usual. Make sure you cover all the key messages for safe use in the questionnaire to be sure of a successful outcome; reflected in the test sample populations who are particularly likely to rely on the leaflet for the medicine in question (these may include carers). It will not be essential to reflect all patient populations in every circumstance – it will be sufficient that those involved can imagine having the condition for which the product is indicated. Healthcare professionals and other staff/people who routinely work with medicines information must be excluded to avoid bias. People who are familiar with the medicine would not normally be appropriate, although they can be a useful source of advice in the design stage; provided credible evidence that test participants can find and appropriately use the information. The questions included in the protocol will be assessed to ensure that they reflect the key safety messages identified. Questions must be open, allow the participant to imagine themselves in a particular scenario and must not lead them to the answer within the PL. Each question must perform satisfactorily. It is not appropriate for data to be accumulated and for one or more key messages not to be found and understood by participants. Assessors will be looking for relevant questions to be asked of participants and for each question to individually meet the success criteria determined prior to testing. 7.2.1. Interpretation of the Success Criteria Success criteria state that 90% of literate adults should be able to find the information and of these 90% should be able to understand the information. Over two rounds of 10 participants on the final proposed leaflet we would expect 16/20 participants to have both found and understood the information. Where results fall below this level we would expect revisions to the PL to be made and further testing to be carried out. Where alternative test methods are proposed different success criteria may be appropriate. Nevertheless, whatever success criteria are proposed each question must satisfy the criteria individually. 7.2.2. Preparing the report for submission In putting together the report for submission to the competent authorities of the Member States you should take into account guidance already published. In addition it is helpful to include the following sections in the report: 7.2.2.1. Key messages for safe use.

11 Identify these up-front for the particular medicine. Discuss how the questions have been derived based on the key messages for safe use. 7.2.2.2. Participant selection and demographics Discuss how the participant population chosen reflects the likely patient population for the medicine in question, both in sex and age spread. Discuss exclusion criteria and educational level of participants to ensure bias is removed. 7.2.2.3. Report each round of testing Graphical representation works well but if graphs are used they must be clearly labelled and easy to interpret. Each question must pass the success criteria Indicate which questions participants have problems with. This may be in terms of location or understanding or both. If you use subjective criteria such as ‘easily’, ‘with difficulty’ etc to describe how participants find information, please be aware that the competent authority of the Member State would consider those responses stating ‘with difficulty’ or ‘with lots of difficulty’ to be unsuccessful and that you should discuss how ease of finding the information can be improved by making changes to the PL. Propose changes to the PL to address the difficulties. Retest and report further rounds. 7.2.2.4. Discuss any general feedback from the participants on the PL and propose changes to address any concerns of a general nature. 7.2.2.5 All versions of the leaflet. 7.2.2.6. The original data obtained from the interviews is not needed; a summary of the verbatim responses will suffice. If more information is needed, it will be asked for it during the assessment. You should not submit data on how each participant performed during the test. The leaflet is being tested, not the participants, and therefore these data are not relevant. 7.3 When is user testing required Where a user testing is performed, the appropriate evidence to be included in the submission. An applicant for a generic/biosimilar product may also perform user testing. However, this does not mean that a user test (or similar) will have been carried out on all PLs. When carrying out a user test or other test a full colour mock-up of the leaflet intended for marketing must be used. It is not acceptable to use a ‘text’ version since design and layout have a significant influence on a patient’s ability to find and understand key messages for safe use. Leaflets for medicines administered by healthcare professionals in a hospital or clinic setting must still have supporting data demonstrating that they comply with the provisions of Section 4 of these Requirements. A user test (or similar) will always be required for PLs in the following circumstances since providing such results will prevent from potential observations of the competent authorities/assessment organisations of the Member States on information of low quality given to a patient: medicines containing New Chemical Entities or with a novel presentation; those medicines which have undergone a change in legal status; where significant new safety information has been introduced into a previously tested PL:

12 addition of large amounts of new clinical advice (more than single words or phrases) due to safety restrictions; exposure to new patient populations as a result of extending the use of the product. These changes can result in the movement of blocks of text, often a reduction in font size, re-orientation of the information, change in design and layout often with the introduction of additional columns or the use of booklet. All of these design changes will not have been considered in any previous user test or bridging study carried out and will need further data demonstrating compliance with Section 4 of these Requirements. Applicants are advised to consult the competent authoritities of the Member States. When significant changes are introduced to the design and layout of a previously tested PL. Often it is necessary to alter the dimensions of a leaflet to suit a new production facility. Where the orientation and placement of the information remains the same this will not necessitate the need for further testing or a bridging study to be carried out. Changes in orientation and/or placement of text size of text and introduction of alternative formats (flat leaflet moving to booklet) on the other hand will require supplementary bridging data, focus testing or in some cases a full user test to be carried out. Where a label serves to communicate the information required by Section 4 of these Requirements this will need to be subject to user testing. A user test (or similar) will not be required when changes to the PL are to introduce a new word or phrase within a section which has previously been subject to testing or when the changes to the design and layout do not impact on placement or size of the information presented. 7.4 Submission of a bridging study The term bridging has been described to apply to leaflets which are sufficiently similar in both content and layout. In bridging, a successful user test on one PIL [the ‘parent’ PL] can be used as a justification for not testing other similar leaflets [‘daughter’ PILs]. In some circumstances it may be appropriate for some ‘daughter PLs to rely on the results of testing for more than one ‘parent’ PL. Since the design and layout of the information is crucial to how the information is used and understood, ‘daughter’ PLs should be of the same design, layout and writing style as the ‘parent’ PL in order for bridging to be successful. A bridging proposal is unlikely to be acceptable to the competent authority of the Member State where this concept has not been adhered to. 7.4.1 Key Messages for Safe Use A successful user test will have identified up-front the key messages for safe use with the particular medicine in question. For each medicine these messages will be different. The questionnaire will have to address these key messages and provide evidence that patients can find and understand these messages so that they can use the medicine safely. Such a user test could then be relied upon to support a PL drawn up in the same manner for a closely related medicine. In a bridging study the key messages for safe use for both the ‘parent’ and ‘daughter’ PLs need not be identical. However, high profile safety issues should be included in the key points tested for each daughter PL. 7.4.2 Format, Design and Layout The design and layout of the information in the PL is crucial to the way in which patients access the key messages for safe use. In order for bridging to be successful both the ‘parent’ and ‘daughter’ PLs should have a common design and layout. Common design and layout will include the following important aspects: font style and font size; headings and sub-headings including consistency of placement;

13 PL dimensions including whether the document is laid out in portrait or landscape format and number of columns; use of colour and choice of colour; style of writing and language used; layout of critical safety sections of the PIL; use of pictograms. Each different leaflet design (with particular dimensions) or variations in format (such as a booklet, or peelable leaflet) will need to have been the subject of a number of successful user test exercises in order for other leaflets to claim similarity to a particular format in a bridging study. The number of tests required for a particular format will depend on the complexity of the information conveyed in each case and will be judged on a case-by-case basis. 7.4.3 Applying bridging in practice There may be particular circumstances where bridging could be used. Each of these is discussed in this section and acceptance criteria are explored. In all cases the target patient population will be similar. a) Line Extensions Bridging will normally be acceptable for PILs of the same active moiety for different strengths or routes of administration. In these cases the ‘parent’ PL should be the one which contains the more/most complex information for the patient. For example the PL for diazepam oral solution could be designated the ‘parent’ PL for diazepam tablets (‘daughter’ PL). Where a medicine is presented in a formulation not normally supplied to patients for self medication the relevant PL could be bridged to that for the same medicine which is self- administered. For example the PL for diazepam injection (‘daughter’) could be bridged to the PL for diazepam oral solution (‘parent’). Where potentially similar products require the patient to understand significantly different methods of administration different criteria will apply. Examples include but are not restricted to an inhalation device and a patch. Here it will be important to ensure that the information in relation to the posology has been the subject of a successful user test. However, a ‘daughter’ PL could rely on user tests carried out on the PLs associated with more than one product. For example a ‘double’ bridge could be applied to the PL for a salbutamol inhaler (‘daughter’) which could be bridged to a successful user test for a PL for an oral salbutamol preparation (covers information relating to the active moiety) and to the PL for a beclometasone product with an identical inhaler device (covers information relating to delivery). Where a company portfolio includes a range of conventional topical dosage forms (ointments; creams; eye, ear or nose drops or ointments/creams; scalp applications; lotions), individual tests of the administration instructions will not normally be required unless these contain untested pictograms (see below). However, the requirement remains that the daughter PLs must be of the same design, layout and writing style. (b) Medicines in the same “drug class’ A therapeutically similar product is defined as a group of medicines which have similar modes of action. The following examples are included but this list is not exhaustive and inclusion of these therapeutically similar examples within particular classes does not necessarily mean that bridging will automatically be accepted for PLs in these categories: Cardio-vascular:

14 thiazide and related diuretics, beta-blockers, ace-inhibitors Central Nervous System agents: Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors tricyclic and similar anti-depressants anti-histamines benzodiazepines opioid analgesics Anti-infectives: penicillins, cephalosporins & macrolides antifungals Musculo-skeletal: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Endocrine: Glucocorticoids Malignant Disease: alkylating cytotoxics Nutrition: intravenous nutrition Obstetrics/Gynaenaecology: oral contraceptives Medicines which are considered to be a ‘group’ simply in terms of the therapy area they cover but which actually contain many different medicines with differing modes of action and key messages for safe use will be considered on a case by case basis. For example the following medicines will not normally be considered appropriate for successful bridging due to the differing clinical considerations: Anti-arrythymics such as amiodarone and disopyramide Anti-epileptics such as valproate, lamotrigine and phenytoin Disease modifying anti-rheumatics such as gold and penicillamine In therapy areas where there are many different medicines with differing modes of action but the key issues around safe use are much less critical, bridging may be acceptable. The following are given as examples Antacids and anti-spasmodics cough preparations vitamins mouthwashes emollients and skin cleansers. In most cases, the chosen parent PL will be that containing the widest range of information. c) Same Key Messages for Safe Use Where the key messages for safe use which have been identified for a range of medicines are similar and the PLs are designed, laid out and written in an identical manner bridging here will be easiest to justify. d) Same Patient Population Medicines within the same therapeutic class are normally used within the same patient population. However, a small number of medicines are used in more than one therapeutic area. An example of this would be glucocorticoids. In such examples ‘double’ bridging can be applied making sure that the ‘parent’ PLs to which the ‘daughter’ PLs are bridged covers all key messages

15 for safe use arising from the contraindications, warnings precautions and side effects and also addresses issues relating to indications and posology. e) Combination medicines Generally, the PL for the combination medicine should be considered as the ‘parent’ PL for the purpose of bridging to the individual component ‘daughter’ PLs. You will need to make sure that any key messages for safe use relating to the individual components have been addressed in the questionnaire for the combination PL. It may be possible to use the individual component PLs as the ‘parent’ PLs and bridge to the combination PL as the ‘daughter’ provided any differences in layout and length of the combination PL have been the subject of successful user testing within the company portfolio. f) Short PILs for medicines with minor therapeutic actions Short PLs for such products are unlikely to need to be the subject of a specific user test. It will be sufficient to rely on the successful tests carried out for other products within the portfolio even though these may not be in the same therapeutic class. Examples of such medicines are water for injection, aqueous cream, hypromellose eye drops. g) OTC medicines with a variety of minor components Remedies and OTC products with multiple ingredients can be bridged with PLs which have been successfully tested for the main active ingredient(s) e.g. compound analgesics based on paracetamol. The requirements for the PL format to be the same still apply. h) Pictograms Pictograms used within a company house style will need to be tested as part of a user test. For bridging to encompass pictograms successfully the pictograms in ‘daughter’ PLs should have the same design, dimensions and colours as those in the ‘parent’ PL. i) Bridging between companies Each company is expected to rely on his own data. However, if a letter of access is provided, a second company may apply to use the same PL as another marketing authorisation holder provided the content of the PL (with the exception of specific company information) is identical. In both cases the design and layout for the PLs concerned should be identical in all aspects as discussed above. The use of different company logos will be acceptable provided these are placed consistently in the two PLs and take up a similar amount of space. A statement should also be made that the applicant has seen the originator’s data and confirm that the user test was acceptable. 7.4.4 Drafting and submitting a bridging report Each marketing authorisation will have to include data which demonstrates that patients can find and understand the information which is necessary for safe and effective use. A bridging report is a full report - but will not include the original data submitted in respect of the ‘parent’ PL. The user test for the ‘parent’ PL should have been submitted and approved prior to the approval of the ‘daughter’ PL(s). That does not prevent a series of PLs being submitted concurrently for assessment thereby enabling you to take advantage of the bulk fee arrangements. a) Identifying the Key Messages for Safe Use The bridging report will need to discuss first of all the key messages for safe use within the ‘daughter’ PL and justify how these are covered within the test carried out on the ‘parent’ PL. Where the key messages are not identical (and this will apply to many bridged PLs) the bridging report will need to critically appraise these differences and address the relevance of the questionnaire to the ‘daughter’ PL. Synergies and similarities in the key messages should be discussed. b) Design and Layout Issues

16 There will need to be a critical comparison of the design and layout of both ‘daughter’ and ‘parent’ PLs and synergies and similarities drawn out in support of the bridging exercise. c) Complexity of Message and Language Used A critical discussion of the complexity of the messages contained within the ‘parent’ and ‘daughter’ PLs should be presented. The language used in both PLs should be discussed and compared. Again similarities and synergies should be discussed. All reports should address any general issues raised by participants in the user test concerning aspects of the PL which they liked or disliked. 7.5 Carrying out a focus test A focus test may be appropriate in a number of circumstances. A focus test will look at a specific area of the leaflet only and may be used to support a particular change to the leaflet (following a change to the SmPC) or as part of the initial grant of the Marketing Authorisation where a discreet aspect of the leaflet cannot be assured by means of bridging to already approved PLs. A focus test will be carried out in a similar manner to a full user test. However, a lesser set of questions will be needed as only a discreet portion of the PL is being concentrated on. Participant groupings, however, will need to follow the guidance above for a full user test in order to provide a robust data set for review. The guidance concerning success criteria is also relevant. Because a focus test is likely to take a shorter time than a full user test you may carry this out using participants drawn together for a full user test on a PL for a different product during the same user testing session. 7.6 Assessment of the data submitted in line with Section 4 of these Requirements An assessor of the competent authority of the Member State will consider whether the PL meets the legal requirements as set out in Section 4 of these Requirements, including the order of the information. The assessor will then consider the design and layout of the PL, including the font style and size and the way in which the information is written and make a decision on the overall readability of the PL as intended for marketing. We will then consider which key pieces of safety information are essential for safe use of the medicine and judge whether or not the applicant has identified a similar set of key safety messages for inclusion within the protocol and questionnaire for the user test. The user test (or other form of consultation with target patient groups) will then be assessed. The assessor will be looking for evidence that the participants in the test have been able to first find and then understand those key safety messages identified prior to undertaking the testing. The suitability of subjects will be considered by the assessor and you will need to make sure sufficient detail is provided in the report concerning their background and their relevance to the target patient population for the medicine in question. Participants should not be used more frequently than once every six months to take part in such testing. Where the data indicate that patients experience difficulties with particular questions, revisions to the way in which the information is expressed may be required. 8. Inclusion of addition information 8.1 General provisions The inclusion on the label and in the PL of other information compatible with the SmPC, which is useful for the patient and, importantly, not promotional, is permitted.

17 Many patients, particularly those who take prescription medicines long-term, will benefit from additional information about the way in which the medicine works and the disease it is intended to treat. Information permitted under this category may include additional facts about the use of the medicine and also general background information about the disease and how to manage it. 8.2 Signposting to other sources of information The PL has a key part to play in providing information to patients about their medicine, to promote safe use of the product. The primary focus of companies should be on ensuring that the PL provides good information on the use of the product but one PL cannot meet all the information needs of all patients. Additional information may be sought by some medicine takers. These Requirements set out additional measures that can be taken to use the PL as a signpost to sources of further information for patients. Examples may include details of patient support organisations or services provided by the manufacturer such as leaflets, magazines and telephone support. All materials should be designed to support patients in making informed choices about their healthcare. The three key principles must also be applied the PL: The information must be compatible with the SmPC - This means that the information must relate to the approved indications and usage of the product. It must be useful to patients and/or carers for the purpose of health education, as described above. All materials must be non-promotional - Information about therapeutic options must not be included in the PL itself. A balanced overview of the therapeutic options and their place in recognised therapeutic regimes can be provided in supporting materials but comparative statements (e.g. newer/ more effective/ better tolerated/ more evidence to support use than XXX, etc.) are not permitted. 8.3 Possible signposts 8.3.1 Signposting to information in alternative formats The PL is the most obvious way for companies to make people aware of the availability of alternative formats of the leaflet such as Braille, CD, audio or large print for example. Place this prominently in the leaflet in at least 14 point bold text.

APPENDIX 2 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use REQUIREMENTS on Description of Composition of Pegylated (Conjugated) Proteins in the Summary of Product Characteristics, Medication Guide (Patient Leaflet). In order to ensure clarity and uniformity in description of composition of medicinal products containing pegylated (conjugated) proteins as the active substance, the following terms should be used: ‘Degree of modification’ means average number (a) of polymer molecules bound to the protein; Mass definitions: ‘Protein moiety (X)’ means the molecular mass of protein contained in the protein conjugate; ‘Protein conjugate (Y)’ means the average total molecular mass of the conjugated protein- polymer active substance; ‘Free protein’ means the mass of the unconjugated protein. Strength and filling of pegylated (conjugated) protein medicinal products should be determined based on the protein quantity taking into account the general molecular structure. To prevent confusion about protein quantity, the composition and effects of protein conjugate need to be thoroughly described in the Summary of Product Characteristics. 1. Section 2 (Qualitative and quantitative composition) of the Summary of Product Characteristics The section should mention: The composition expressed in accordance with the determination of strength, as assayed, with a clear indication that the amount relates to protein content only and A description of the protein conjugate in the following way: The active substance is a covalent conjugate of < type of protein, production system > with <name of polymer contained in conjugated. The potency of this product should not be compared to the one of another pegylated or non- pegylated protein of the same therapeutic class. For more information, see 5.1. 2. Section 5.1 (Pharmacodynamic properties) of the Summary of Product Characteristics Section 5.1: The structure of the protein may be described as follows: <type of protein> is conjugated with <name of polymer contained in conjugate> at a degree of substitution of <n moles of polymer/mole of proteind The average molecular mass is approximately <Y> of which the protein moiety constitutes approximately <X>. This may be followed by a description of isoforms when relevant, the molar activity of the conjugate compared with the non-substituted protein, differences in activity related to isoforms, etc. 3. Section 5.2 (Pharmacokinetic properties) of the Summary of Product Characteristics Section 5.2: Comparative pharmacokinetic data with the non-conjugated protein may be shortly outlined when relevant, followed by a detailed description of the pharmacokinetics of the conjugate. When relevant, the behaviour of isoforms and stability of conjugates in vivo should be detailed.

APPENDIX 3 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use the REQUIREMENTS on Pharmaceutical Aspects Of The Product Information For Human Vaccines in the Summary of Product Characteristics and Medication Guide (Patient Leaflet) I. INTRODUCTION AND SCOPE This document provides guidance on the content and presentation of the pharmaceutical particulars applicable to the product information (Summary of Product Characteristics, labelling, and Package Leaflet) for human vaccines. The need for special guidance arises from the complexity of many aspects of vaccine composition and formulation. Moreover, it provides guidance on the format and content of sections 4 (Clinical particulars) and 5 (Pharmacological properties) of the the Summary of Product Characteristics that raise some issues specific for vaccines. The fundamental requirements for product information particulars for medicines appear elsewhere in these Requirements. Applicants are advised to take this Appendix into account when submitting applications for Marketing Authorisation (MA) for new vaccines, and on the occasions of applying for renewals of existing vaccine MAs. Guidance specific to the product information for influenza vaccines will be provided separately. II. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS The pharmaceutical sections of the Summary of Product Characteristics are 1 to 3, 6.1 to 6.6. The pharmacological and clinical sections addressed in this Appendix include section 4.1 to 4.9 and 5.1 of the Summary of Product Characteristics 1. Name of the medicinal product The entries under Section 1. in the Summary of Product Characteristicsfor vaccines should appear in the following order: a) Invented name, b) [strength], c) pharmaceutical form, d) common name of the product. 1.1. Trade name of the medicinal product Before appropriate Union provisions are enacted, the legislation of the Union Member States on medicinal product trade names should be observed. 1.2. Strength It is acceptable not to include the strength where it is not straightforward. 1.3. Pharmaceutical form Although the these Requirements allow the omission of the pharmaceutical form in cases where it is not straightforward, it is recommended that the pharmaceutical form should be stated for all vaccines. The appropriate standard term, or a combination of standard terms of the pharmaceutical dose form nomenclature, should be used to express the pharmaceutical form.

2 In the special case of the pre-filled syringe presentation of a vaccine which is also marketed in (a) different container(s), the pharmaceutical form of the pre-filled syringe presentation only should be expressed as ‘<solution> <suspension> for injection in a pre-filled syringe’. In all other cases, the container should not be included in the pharmaceutical form. 1.4. Common name of the vaccine The common name should be understood to mean the title of the relevant Union Pharmacopoeia monograph, where one exists. In cases where there is no Union Pharmacopoeia monograph, the stylistics and precedents of Union Pharmacopoeia monograph titles should be observed, including the use of words such as ‘live’, ‘adsorbed’ or ‘virosome’ in parenthesis, if relevant. 2. Qualitative and Quantitative Composition The principal entries under Section 2. in the Summary of Product Characteristics should appear in the following order: qualitative and quantitative declaration of each active substance, qualitative and quantitative declaration of any adjuvant or adsorbent present, a reference to the list of excipients in Section 6.1 of Summary of Product Characteristics, and take into account the following guidance: 2.1. Active substance(s) The qualitative and quantitative composition, in terms of the presence of the active substance(s), should normally be expressed per dose unit. For polyvalent vaccines, the active substances would ideally appear in the order of the relevant monograph title of the European Pharmacopoeia, where one exists. However, in the case of a presentation consisting of more than one container or chamber, the composition should be presented on a per container/chamber basis. Abbreviations for active substance names (including carrier protein) should not be used in the Summary of Product Characteristics. In Section 2 of the Summary of Product Characteristics, the usual common name or chemical description of active substances shall be used. As there are no INNs for vaccine antigens, each active substance name should be in conformity with Union Pharmacopoeia monograph terminology for vaccine antigens in so far as is possible. For non-pharmacopoeial active substances, the active substance name should ideally be expressed according to its formal Latin/Greek name, or according to the disease being protected against, taking historical and pharmacopoeial precedents for the naming of similar vaccine antigens into account. Taxonomic names for cellular microorganisms should be italicised. Names of microbial genera should not be abbreviated. Generally, for bacteria and viruses, the strain, serotype or other appropriate sub-species designation should be included in the name of each antigen, if relevant. The nature of any cellular system(s) used for production, and if relevant the use of recombinant DNA technology, including the use of the expression ‘produced in XXX cells <by recombinant DNA technology>’ should be mentioned in the SPC, following the pattern set by the following examples: ‘produced in human diploid (MRC-5) cells’; ‘produced in Escherichia coli cells by recombinant DNA technology’; ‘produced in chick-embryo cells’. For polyvalent vaccines, the information on the cellular system(s) used for production may be presented as (a) footnote(s) within Section 2. Otherwise, the inclusion of a mention of the production process in vaccine active substance names should normally be restricted to the use of the following terms: ‘live, attenuated’ (in the case of vaccines containing living micro-organisms), ‘inactivated’ (in the case of vaccines containing killed micro-organisms).

3 Information on the means used to attenuate or inactivate an active substance should not be given, unless this information is necessary for defining the nature of the active substance, for example in the case of a formaldehyde/heat treated cholera vaccine antigen. 2.2. Adjuvants/ad sorbents If an adjuvant or adsorbent is present in the vaccine, it should be included in Section 2 (Qualitative and Quantitative Composition). Union Pharmacopoeia nomenclature should be employed where possible, with the exception that ‘aluminium hydroxide, hydrated, for adsorption’ may be written as ‘aluminium hydroxide, hydrated’. Aluminium compounds are normally referred to as adsorbents. The quantitative declaration of aluminium compounds should be in terms of the quantity of A1 per dose. For polyvalent vaccines in particular, and also for monovalent vaccines where this is found convenient, the qualitative and quantitative particulars for the adjuvant(s)/adsorbent(s) may be presented as (a) footnote(s) within Section 2 of the Summary of Product Characteristics. Abbreviations for adjuvant/adsorbent names should not be used in the Summary of Product Characteristics or Patient Leaflet. Where justified, however, abbreviations may be considered for the labelling on space limitation grounds, on condition that any such abbreviations are designated in Section 2Summary of Product Characteristics. 2.3. Multidose preparations In case of multidose preparation include the following statement: ‘This is a multidose container. See Section 6.5 for the number of doses per vial’. 2.4. Reference to the list of excipients The section should conclude with the statement ‘For excipients, see Section 6.1’. 3. Pharmaceutical form The statement of pharmaceutical form appearing in Section 3 of the Summary of Product Characteristics should be identical to that appearing in Section 1 of the Summary of Product Characteristics. This section should conclude with a description of the product as presented for marketing. 4. Clinical particulars 4.1. Therapeutic indications The indication should routinely cover: a) The disease(s) to be prevented (including specific types of an organism if appropriate) b) The minimum age for use (e.g. infants from the age of 2 months) c) Appropriate age categories (e.g. neonates, infants, children, adolescents, adults) d) The maximum age for use if such a limit would be appropriate based on factors such as the disease epidemiology or antigen content of the vaccine It may also be necessary to mention particular populations for which the vaccine is suitable (e.g. naive, primed, at risk). Populations for which the vaccine is not suitable should usually be mentioned elsewhere. 4.2 Posology and method of administration 4.2.1. Posology If appropriate, this section should clearly describe and separate doses and schedules for primary and booster vaccinations. In general, the recommendations should reflect the minimum age at the time of the first dose, minimum dose interval and minimum interval between the last dose of the primary series and first (and perhaps sequential) booster dose(s) that were evaluated in clinical studies.

4 For most vaccines intended for use in infancy, and for many intended to boost antigens routinely delivered in infancy, it will be necessary to include a general statement regarding the need to follow official guidance on the exact timing of these doses. Advice on dose and schedule may need to be given separately for different age groups or other defined populations (e.g. the immunosuppressed). It may be appropriate to state whether interchangeability of vaccines within a schedule can be recommended. 4.2.2. Method of administration The route of administration should be specified (e.g. oral, i.m.). For injectable vaccines, the route of injection should be specified, preferably with the place of first choice (e.g. deltoid muscle). Important statements may include: <For oral use only, do not inject> <Do not inject intravascularly> <Exceptional administration subcutaneously to patients with thrombocytopenia or bleeding disorders. Any data on safety or immune responses under these circumstances should usually appear in 4.4>. 4.3. Contraindications The contraindications should usually be limited to absolute contra-indications that should apply at the time of administration. The following should usually appear as a minimum: <{Tradename} should not be administered to subjects with known hypersensitivity to any component of the vaccine>. <As with other vaccines, {Tradename} should be postponed in subjects suffering from an acute severe febrile illness>. 4.4. Special Warnings and precautions for use Appropriate common statements might include: <As with all injectable vaccines, appropriate medical treatment and supervision should always be readily available in case of a rare anaphylactic event following the administration of the vaccine. <(Tradename) should under no circumstances be administered intravascularly>. <Thiomersal has been used in the manufacturing process of this medicinal product and residues of it are present in the final product. Therefore, sensitisation reactions may occur>. <As with any vaccine, a protective immune response may not be elicited in all vaccines>. This section may also describe: Lack of protection or limits of any cross protection there may be against strains or serotypes not in the vaccine. Situations (e.g. administration to persons already in the incubation phase) or populations (e.g. elderly) in which the efficacy of the vaccine has not been investigated or could not be anticipated. Factors that might be associated with an impaired immune response. For live attenuated vaccines, the potential for transmission of vaccine strains should be described, as well as the possibility of reversion to virulence or of re-assortment with wild-type strains.

5 4.5. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction The section should clearly differentiate endorsements for concomitant administration that are based on clinical data as opposed to statements based on general principles. In general, satisfactory data obtained on concomitant administration with a representative vaccine of a certain type (e.g. giving a combination vaccine against diphtheria, tetanus, pertussis and other antigens vaccine with one of the MMRs on the market) should serve to support a general statement for co- administration. Clinically important or potentially clinically important immune interference should be mentioned. If there are no data regarding co-administration with a type of vaccine that is very likely to have to be co-administered, this should be stated. Appropriate common statements may include: <It may be expected that in patients receiving immunosuppressive treatment or patients with immunodeficiency, an adequate immune response may not be elicited>. <Immunoglobulin is not to be given with {Tradename} or <If it is necessary to provide immediate protection, {Tradename} may be given at the same time as (normal/x-specific) immunoglobulin. Injections of {Tradename} and immunoglobulin should be made into separate limbs>. 4.6. Pregnancy and lactation For vaccines that will be administered only in the pre-pubertal years, it is sufficient to state: <{Tradename} is not intended for use in adults. Human data on use in pregnancy or lactation and animal reproduction studies are not available>. For vaccines to be used in individuals of childbearing age, the section should describe the available nonclinical and clinical experience. For inactivated vaccines, it is usual to advise the following: <As with other inactivated vaccines, harm to the fetus is not anticipated. However, {Tradename} should only be used during pregnancy when there is a clear risk of infection>. For live attenuated vaccines it is usual for use to be contra-indicated in pregnancy. However, if the vaccine is a well known product for which there is reported experience, it may be sufficient to discourage vaccination during pregnancy unless clearly necessary. Regarding lactation, in the absence of data, it is usual to state for inactivated vaccines: <The effect on breastfed infants of administration of {Tradename} to their mothers has not been studied>. Recommendations for live attenuated vaccines must be considered on a case-by-case basis. 4.7. Effects on ability to drive and use machines For vaccines that will be administered only in the pre-pubertal years, it may be sufficient to state: <{Tradename} is not intended for use in adults>. The usual considerations apply regarding statements to be made when the vaccine is intended for adults. 4.8. Undesirable effects Some considerations specific to vaccines may include: a) Details of local and systemic reactions b) Special notes on certain adverse drug reactions such as fevers, febrile convulsions

6 c) adverse drug reactions and adverse drug reaction rates separated according to age group, number of doses, previous vaccination history, occurring in studies or reported from post-marketing surveillance d) Special notes on any increased rate of adverse drug reaction(s) observed on concomitant administration with other vaccines. 4.9. Overdose Any experience with overdose should be mentioned. It may be appropriate to mention that overdose is unlikely due to the mode of presentation (e.g. single dose pre-filled syringe). 5. Pharmacological properties 5.1 Pharmacodynamic properties This section should briefly summarise (tabulation may be appropriate) the most pertinent immunological data (using the most relevant parameters) and any estimates of efficacy or effectiveness considered to be valid (with caveats regarding the population in which these were measured). As necessary, the data should be broken down by primary series and boosting, by age group or by other factors, such as immunosuppression. The section may include details of the established or putative immunological correlate of protection. 6. Pharmaceutical particulars 6.1. List of Excipients The excipients should be listed in accordance with these Requirements using the appropriate common names. As with all excipients, preservatives should be listed qualitatively but not quantitatively in Section 6.1. Residues of reagents used in production should not be listed in Section 6.1. Certain residues such as residues of antibiotic or other antimicrobial agents used in production that are known allergens with a potential for inducing undesirable effects should, however, be mentioned in Section 4.3. For vaccines, which are presented in more than one container or in dual-chamber syringes, the excipients should be listed per container or per chamber. Abbreviations for excipients should not be used in the Summary of Product Characteristics or Patient Leaflet. However, where justified by space considerations, abbreviations for excipient names may appear on the labelling, on condition that these abbreviations are designated in Section 6.1. Adjuvants and adsorbents should not be listed in Section 6.1. However, if such materials are present in the vaccine, this section should contain a reference to their appearance in Section 2. 6.2. Incompatibilities Only pharmaceutical (i.e. physical, chemical or biological) incompatibilities should be stated in Section 6.2. The appropriate standard statement viz. <Not applicable>, <ln the absence of compatibility studies, the vaccine must not be mixed with other medicinal products>, or <The vaccine must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in Section 6.6> should appear. Pharmacological incompatibilities of the vaccine such as in vivo interactions with other drugs or with food should not appear in Section 6.2 as they belong in the clinical parts of the Summary of Product Characteristics. 6.3. Shelf life The shelf-life declaration(s) should be in accordance with these Requirements and with related guidance documents, addressing the shelf lives of un-reconstituted and reconstituted vaccines as necessary.

7 6.4. Special precautions for storage The declaration of the precautions for storage should be in accordance with these Requirements and with related guidance documents of the Union. 6.5. Nature and contents of container The declaration of the nature and contents of the container(s) should be in accordance with these Requirements and with related guidance documents of the Union. In the case of multidose presentations, the number of doses per vial should be stated. 6.6. Instructions for use, handling <and disposal> In the case of vaccines intended for reconstitution, the appearance of the product before reconstitution will be found in Section 3, while the post-reconstitution appearance belongs in 6.6. For all vaccines, there should also be a direction to examine the appearance of the product before administration. Additional directions should be added as necessary. Information necessary for the pharmacist or other health professional to prepare the product for administration to the vaccinee should appear in 6.6. However, information necessary for the physician or other health care professional to administer the product to the vaccinee should not appear in Section 6.6, as this information belongs in the clinical sections of the SmPC. In the case of live vaccines, there should, as a minimum, be a direction for disposal of product, materials which have come into contact with the product, and/or waste material, in accordance with legal provisions of the Union Member States for the proper disposal of such materials. In the case of inactivated vaccines, there should, as a minimum, be a direction for safe disposal in accordance with local legal provisions of the Union Member States. III. REQUIREMENTS SPECIFIC TO VACCINE LABELLING These Requirements and templates provide comprehensive guidance on labelling. For vaccines, the following additional guidance should be taken into account. 1. Outer Packaging For the statement of active substances, the active substance(s), and the adjuvant/adsorbent, if present, should be expressed qualitatively, and quantitatively per dose unit, as they appear in Section 2 of the SmPC, with the exception that, in the case of space limitations, abbreviations for certain adjuvants or adsorbents, as designated in the SmPC, may be acceptable in special circumstances. For multidose presentations, the number of doses in the container(s) should be stated. Information about the cellular systems used as production substrates may be omitted from the carton labelling. The word ‘micrograms’ should normally be spelled out as such in the labelling, with the exception that, in the case of severe space limitations, it may be acceptable to use ‘g’ if justified and there are no safety concerns. The list of excipients should appear on the carton labelling and be expressed as in Section 6.1 of the Summary of Product Characteristics. However, where there are space limitations, abbreviations for certain excipients, as designated in the Summary of Product Characteristics, may be acceptable. For cartons containing ancillary items such as swabs, needles etc, carton labels should include a list of the total contents of the carton. A full statement of the precautions for disposal of unused product and/or waste material should appear on the carton labelling, unless space considerations prevent this, in which case a reference to the appearance of the disposal directions in the Patient Leaflet is sufficient.

8 2. Small immediate packaging Pharmaceutical form short terms according to the current ‘List of Standard terms’ may be used in case of space limitation (total text space equals 5 to 10 cm 2 ), but only if consistently used in all language versions of the label. In cases of severe space limitation (total text space is less than 5 cm 2 ), the pharmaceutical form may be omitted. 3. Peel-off labelling MA Holders may consider the addition to the immediate packaging of peel-off labels, which could be used for inserting immunisation details into patient records. IV. PACKAGE LEAFLET (PL) The package leaflet should be drawn up in accordance with the Summary of Product Characteristics, and be written in clear and understandable terms for the user. As in the Summary of Product Characteristics, abbreviations of terms should not be used, as there are no space limitations in the leaflet. The nature of any cellular system(s) used for production, and if relevant the use of recombinant DNA technology, should be mentioned in the leaflet in a manner consistent with the SmPC, including the use of the expression such as ‘produced in XXX cells <by recombinant DNA technology>‘. Complete information regarding instructions for use, handling and disposal by the user should be included in the Patient Leaflet. The word ‘micrograms’ should be used instead of the abbreviation ‘pg’. Where an adjuvant or adsorbent is present in a vaccine, the leaflet should include the following or an equivalent statement: ‘Substance-X is included in this vaccine as an <adjuvant>,<adsorbent>. <Adjuvants> <Adsorbants> are substances included in certain vaccines to accelerate, improve and/or prolong the protective effects of the vaccine’. V. LIST OF EXAMPLES 1. Examples of common names for multi-component vaccines Diphtheria, tetanus and pertussis vaccine (adsorbed). Diphtheria, tetanus and pertussis (acellular, component) vaccine (adsorbed). Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component) and hepatitis В (rDNA) vaccine (adsorbed). Hepatitis A (inactivated) and hepatitis В (rDNA) vaccine (adsorbed). Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component) and haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed). Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), hepatitis В (rDNA) and poliomyelitis (inactivated) vaccine (adsorbed). Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), hepatitis В (rDNA), poliomyelitis (inactivated) and Haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed).

9 2. Examples of how to present Section 2 (Qualitative and Quantitative Composition) of the Summary of Product Characteristics Diphtheria, tetanus, pertussis and hepatitis В (rDNA) vaccine (adsorbed) 1 dose (0.5 ml) contains: Diphtheria toxoid 1 not less than x 1U Tetanus toxoid 1 not less than x 1U Bordetella pertussis 1 <strain/agglutinogen type> (inactivated) not less than x 1U Hepatitis В surface antigen 2,3 x µg 1 Adsorbed on aluminium hydroxide, hydrated (x mg Al). 2 Produced in yeast cells (Saccharomyces cerevisiae) by recombinant DNA technology. 3 Adsorbed on aluminium phosphate (x mg Al). For excipients, see 6.1 Hepatitis A (inactivated') and hepatitis В (rDNA) vaccine (adsorbed) 1 dose (1 ml) contains: Hepatitis A virus <strain> (inactivated) 1,2 x ELISA Units Hepatitis В surface antigen 3,4 x μg 1 Produced on human diploid (MRC-5) cells. 2 Adsorbed on aluminium hydroxide, hydrated (x mg Al). 3 Produced in yeast cells (Saccharomyces cerevisiae) by recombinant DNA technology. 4 Adsorbed on aluminium phosphate (x mg Al). For excipients, see 6.1. Haemophilus type b conjugate and hepatitis В (rDNA) vaccine 1 dose (0.5 ml) contains: Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol phosphate) x μg conjugated to Neisseria meningitidis serogroup В <strain> y-z μg outer membrane protein complex as carrier Hepatitis В surface antigen 1,2 x μg 1 Produced in recombinant yeast cells (Saccharomyces cerevisiae) by recombinant DNA technology. 2 Adsorbed от aluminium hydroxide, hydrated (x mg Al). For excipients, see 6.1 Rotavirus vaccine After reconstitution, 1 dose (2.5 ml) contains: Reassortant rhesus/human rotavirus serotype l (live, attenuated) x 10 5 pfu 1 Reassortant rhesus/human rotavirus serotype 2 (live, attenuated) x 10 5 pfu 1 Reassortant rhesus/human rotavirus serotype 42 (live, attenuated) x 10 5 pfu 1 Rhesus rotavirus serotype 3 (live, attenuated) x 10 5 pfu 1 1 Plaque-forming units For excipients, see 6.1

10 Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular. component), hepatitis В (rDNA), poliomyelitis (inactivated) and Haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed) After reconstitution, 1 dose (0.5 ml) contains: Originally contained in the suspension: Diphtheria toxoid 1 not less than x 1U Tetanus toxoid 1 not less than x 1U Bordetella pertussis Pertussis toxoid 1 x μg Filamentous haemagglutinin 1 x μg Pertactin 1 x μg Hepatitis В surface antigen 2,3 x μg Poliovirus (inactivated) type 1 < strain> x D-antigen unit type 2 <strain> x D-antigen unit type 3 <strain> x D-antigen unit Originally contained in the powder: Haemophilus (polyribosylribitol phosphate) 3 x μg conjugated to tetanus toxoid as carrier protein y-z μg 1 Adsorbed on aluminium hydroxide, hydrated (x milligrams Al). 2 Produces in recombinant yeast cells (Saccharomyces cerevisiae) by recombinant DNA technology. 3 Adsorbed on aluminium phosphate (x milligrams Al). For excipients, see 6.1. Hepatitis В vaccine (rDNA) 1 dose (1.0 ml) contains: Hepatitis В surface antigens (S, pre-Sl, and pre-S2 protein monomers) 1,2 x pμ 1 Produced in murine (C127I) cells by recombinant DNA technology. 2 Adsorbed on aluminium oxide, hydrated (x mg Al). For excipients, see 6.1. Measles, mumps and rubella vaccine (live) After reconstitution, 1 dose (0.5 ml) contains: Measles virus 1 <strain> (live, attenuated) not less than 1 x 10 3 ССШ50 2 Mumps virus 1 <strain> (live, attenuated) not less than 5 x 10 3 ССШ50 2 Rubella virus 1 <strain> (live, attenuated) not less than 1 x 10 3 ССШ50 2 1 produced on < cellular system used for production> cells. 2 The statistically determined quantity of virus expected to infect 50 per cent of a cell culture. For excipients, see 6.1. Pneumococcal polysaccharide vaccine (heptavalent. adsorbed) 1 dose (0.5 ml) contains: Streptococcus pneumoniae serotype 4, polysaccharide 1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 6B, polysaccharide1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 9V, polysaccharide1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 14, polysaccharide1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 18C, polysaccharide1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 19F, polysaccharide1 x μg Streptococcus pneumoniae serotype 23F, polysaccharide1 x μg 1 Conjugated to CRM197 protein as a carrier (total y-z pg per dose), and adsorbed on aluminium hydroxide, hydrated (total 0.5 mg A1 per dose). For excipients, see 6.1.

11 3. Examples of entries under SPC 6.5 Nature and Contents of Container Example 1 0.5 ml suspension in pre-filled syringe (Type I glass) with plunger stopper (chlorobutyl rubber) with or without needle in pack sizes of 5 or 10. Not all pack sizes may be marketed. Example 2 1.0 ml suspension in a vial (type I glass) with stopper (chlorobutyl rubber) with needle, in a pack size of 1. Example 3 0.5 ml suspension and 0.5 ml of solution in prefilled syringe (Type I glass) with dual chambers, a plunger stopper (chlorobromobutyl rubber blend), a tip cap (bromobutyl rubber) and a by-pass stopper (bromobutyl rubber), in a pack size of 1. Example 4 10ml (20 x 0.5ml doses) suspension in a vial (Type I glass) with stopper (bromobutyl rubber), in a pack size of 1.

APPENDIX 4 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use GUIDANCE on dictionaries to be used for description of adverse reactions in the Medication Guide and Summary of Product Characteristics for a medicinal product for human use All Adverse Drug Reactions should be grouped according to the following order based on system organ classes (SOC). A pragmatic approach to the location of terms should be taken in order to make the identification of adverse reactions simpler and clinically appropriate for the reader. For example, it may be helpful on some occasions - solely in the context of the SmPC - to use secondary SOC locations of some Preferred Terms (PT). For example, if the PT ‘Liver function test abnormal’, ‘Hepatitis’ and ‘Hepatic encephalopathy’ are to be included in an Summary of Product Characteristics, it would be acceptable to include them all under the SOC ‘Hepatobiliary disorders' instead of distributing the reactions among the SOCs ‘Hepatobiliary disorders', ‘Nervous system disorders' and ‘Investigations'. SOC List Infections and infestations Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Blood and lymphatic system disorders Immune system disorders Endocrine disorders Metabolism and nutrition disorders Psychiatric disorders Nervous system disorders Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Renal and urinary disorders Pregnancy, puerperium and perinatal conditions Reproductive system and breast disorders

2 Congenital, familial and genetic disorders General disorders and administration site conditions Investigations Injury, poisoning and procedural complications Surgical and medical procedures Social circumstances Adverse reaction descriptions should be based on the most suitable term. This will usually be at the PT level, although there may be instances where the use of Lowest Level Terms (LLT) or group terms, such as high-level terms (HLT) may be appropriate. It is acceptable to adapt the names group terms if this makes their meaning more transparent to the reader of the Summary of Product Characteristics; e.g. the use of the suffixes NEC and NOS are not appropriate for inclusion in the Summary of Product Characteristics. The adverse reaction term should be expressed in natural word order, e.g. ‘Interstitial pneumonia’ in preference to ‘Pneumonia interstitial’. It may be appropriate to modify terms in other ways in the interests of comprehensibility. The most widely recognised term for a particular condition should be used, e.g. the use of ‘Churg Strauss syndrome’ might be more appropriate than the use of ‘Allergic granulomatous angiitis’. Within each SOC, adverse reactions should be classified according to their frequency of occurrence. Prior to estimating frequency of occurrence of adverse events from systematic studies (clinical trials or other sources), appropriate levels of the hierarchy should be used in order to group together clinically related conditions in a meaningful way. For example, if ‘postural dizziness’, ‘exertional dizziness’ and ‘unspecified dizziness’ were each reported by 2% of patients, this might reasonably be represented in the SmPC as ‘Dizziness’ occurring in 6% of patients (assuming that only one report of dizziness applied to each patient). It may also be appropriate to use ad hoc groupings of terms, or to adapt group terms if the established group terms are not completely suitable, e.g. reports of adverse reactions represented as ‘Diarrhoea’, ‘Diarrhoea aggravated’, ‘Loose stools’, ‘Stools watery’, ‘Intestinal hypermotility’ or other might all reasonably be represented as the single term ‘Diarrhoea’ in the interest of making the SmPC relevant and comprehensible to patients. The total number of those cases should be used to estimate the frequency of diarrhoea.

APPENDIX 5 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use EXAMPLES of Statements for Use in Section 4.6 'Pregnancy And Lactation' of the Summary of Product Characteristics In these Examples, the following bracket conventions are used: {text} - Information to be filled in based on formulation or properties of a medicinal product. <text> - Text to be selected or deleted as appropriate to a medicinal product. [text] Guidance and explanatory notes only. 1. Subsection ‘Pregnancy’ Example 1 [1]<Based on human experience [specify] {Active substance} causes <congenital malformations [specify] when administered during pregnancy.> [or] <harmful pharmacological effects during pregnancy and/or on the fetus/newborn child.> {Trade name} is contraindicated <during pregnancy><during {trimester} of pregnancy> [this case is a strict contraindication] (see section 4.3). <Women of childbearing potential have to use effective contraception <during <and up to {number} weeks after> treatment.>> Example 2 [2] <Based on human experience [specify] {Active substance} is suggested / suspected to cause congenital malformations [specify] when administered during pregnancy. a) <Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).> [or] b) <Animal studies are insufficient with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).> {Trade name} should not be used <during pregnancy><during {trimester} of pregnancy> unless the clinical condition of the woman requires treatment with {Active substance}. <Women of childbearing potential have to use effective contraception <during <and up to {number} weeks after> treatment.>> Example 3 [3] <Based on human experience [specify] {Active substance} is suggested / suspected to cause congenital malformations [specify] when administered during pregnancy. Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).> {Trade name} should not be used<during pregnancy><during {trimester} of pregnancy> unless the clinical condition of the woman requires treatment with {Active substance}. <Women of childbearing potential have to use effective contraception <during <and up to {number} weeks after)> treatment.>> Example 4 [4] <There are no or limited amount of data from the use of {Active substance} in pregnant women. a) <Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).> [or] b) <Animal studies are insufficient with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).>

2 {Trade name} is not recommended <during pregnancy><during {trimester} of pregnancy> and in women of childbearing potential not using contraception.> Example 5 [5] <There are no or limited amount of data (less than 300 pregnancy outcomes) from the use of {Active substance} in pregnant women. Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).> As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of {Trade name} <during pregnancy> <during {trimester} of pregnancy>. > Example 6 [6] <A moderate amount of data on pregnant women (between 300-1000 pregnancy outcomes) indicate no malformative or feto/ neonatal toxicity of {Active substance}. a) <Animal studies have shown reproductive toxicity (see section 5.3).> [or] b) <Animal studies are insufficient with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).> As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of {trade name} <during pregnancy > <during {trimester} of pregnancy.> Example 7 [7] <A moderate amount of data on pregnant women (between 300-1000 pregnancy outcomes) indicate no malformative or feto/ neonatal toxicity of {Active substance}.> Animal studies do not indicate reproductive toxicity (see section 5.3). The use of {trade name} may be considered <during pregnancy><during {trimester} of pregnancy>, if necessary. Example 8 [8] <A large amount of data on pregnant women (more than 1000 pregnancy outcomes) indicate no malformative nor feto/ neonatal toxicity of {Active substance}.> {Trade name} can be used <during pregnancy><during {trimester} of pregnancy> if clinically needed. Example 9 [9] <No effects during pregnancy are anticipated, since systemic exposure to {Active substance} is negligible.> {Trade name} can be used during pregnancy. [E.g. medicinal products for which negligible systemic exposure/negligible pharmacodynamic systemic activity has been demonstrated in clinical situation] 2. Subsection ‘Lactation’ Example 1 [1] <{Active substance}/metabolites are excreted in human milk and effects have been shown in breastfed newborns/infants of treated women.> [or] <{Active substance}/metabolites have been identified in breastfed newborns/infants of treated women. <The effect of {Active substance} on newborns/infants is unknown.> [or] <There is insufficient information on the effects of {Active substance} in newborns/infants.>> [or] <{Active substance}/metabolites are excreted in human milk to such an extent that effects on the breastfed newborns/infants are likely.> <{Trade name}<is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3)> [or] <should not be used during breast-feeding>.> [or]

3 <Breast-feeding should be discontinued during treatment with {Trade name}.> [or] <A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/abstain from {Trade name} therapy taking into account the benefit of breast feeding for the child and the benefit of therapy for the woman.> Example 2 [2] <It is unknown whether {Active substance}/metabolites are excreted in human milk.> [or] <There is insufficient information on the excretion of {Active substance}/metabolites in human milk.> [or] <There is insufficient information on the excretion of {Active substance}/metabolites in animal milk.> [or] <Available pharmacodynamic/toxicological data in animals have shown excretion of {Active substance}/metabolites in milk (for details see 5.3).> [or] <Physico-chemical data suggest excretion of {Active substance}/metabolites in human milk.> A risk to the newborns/infants cannot be excluded. <{Trade name} <is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3)> [or] <should not be used during breast-feeding>.> [or] <Breast-feeding should be discontinued during treatment with {Trade name}.> [or] <A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/abstain from {Trade name} therapy taking into account the benefit of breast feeding for the child and the benefit of therapy for the woman.> Example 3 [3] <No effects of {Active substance} have been shown in breastfed newborns/infants of treated mothers.> [or] <No effects on the breastfed newborn/infant are anticipated since the systemic exposure of the breast-feeding woman to {Active substance} is negligible.> [or] <{Active substance}/metabolites have not been identified in plasma of breastfed newborns/infants of treated mothers.> [or] <{Active substance}/metabolites are not excreted in human milk.> [or] <{Active substance}/metabolites are excreted in human milk, but at therapeutic doses of {Trade name} no effects on the breastfed newborns/infants are anticipated.> {Trade name} can be used during breast-feeding.

APPENDIX 6 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use STANDARD STATEMENTS for declaration of storage conditions of medicinal products <Do not store above <25°C> <30°C>> or <Store below <25°C> <30°C>> <Store in a refrigerator (2°C – 8°C)> <Store and transport refrigerated (2°C – 8°C)>* <Store in a freezer [temperature range]> <Store and transport frozen [temperature range]>** <Do not <refrigerate> <or> <freeze>> <Store in the original <package>>**** <Keep the [container]*** tightly closed>**** <Keep the [container]*** in the outer carton>**** <This medicinal product does not require any special storage conditions> <This medicinal product does not require any special temperature storage conditions>***** <in order to protect from <light> <moisture>> Notes: In these Standard Statements, the following bracket conventions are used: [text] information to be filled in based on formulation or properties of a medicinal product <text> - Text to be selected or deleted as appropriate to a medicinal product * The stability data generated at 25C/60%RH (ACC) should be taken into account when deciding whether or not transport under refrigeration is necessary. The statement should only be used in exceptional cases. ** The statement should be used only when based on stability studies the appropriate decision was made. *** The actual name of the container should be used (e.g. bottle, blister, etc.) **** It should be specified if the product is sensitive to light and/or moisture. ***** Depending on the pharmaceutical form and the properties of the product, there may be a risk of deterioration due to physical changes if subjected to low temperatures. Low temperatures may also have an effect on the packaging in certain cases. An additional statement may be necessary to take account of this possibility.

APPENDIX 7 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use REQUIREMENTS for maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution 1. General statement: This Document applies to all sterile products for human use, with the exception of Radiopharmaceuticals and extemporaneously prepared or modified preparations. Because it is difficult to predict all the possible conditions under which the product will be opened, diluted, reconstituted and stored, etc., the user is responsible for maintaining the quality of the product that is administered to the patient. In order to help the user in this responsibility, the applicant should conduct appropriate studies and provide the relevant information in the User Information Texts, (e.g. SmPC, Package Leaflet, labels) following the examples given in italics below. The applicant should also take note of the recommendations contained in the Union Pharmacopoeia, with respect to storage times and conditions for specific categories of sterile products, once opened. This guidance relates to the time between opening the product and time of administration to the patient; it takes no account of the duration of the administration process itself. 2. Unpreserved sterile products 2.1 General <Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for x hours/days at y °С.> <From a microbiological point of view, unless the method of opening/reconstitution/dilution precludes the risk of microbial contamination, the product should be used immediately.> <If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.> 2.2. Specific text for Preparations for Infusion or Injection <Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for x hours/days at y °С.> <From a microbiological point of view, the product should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °С, unless reconstitution / dilution (etc) has taken place in controlled and validated aseptic conditions.> 2.3 Aqueous preserved sterile products (including antimicrobial preservatives or intrinsically self-preserving). Non-aqueous, e.g. oily preparations <Chemical and physical in use stability has been demonstrated for x hours/days at y °С.> <From a microbiological point of view, once opened, the product may be stored for a maximum of z days at t °С. Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.> The applicant should justify the values of z and t on a case by case basis; z should not normally be greater than 28 days.

APPENDIX 8 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use RULES for Combined Summaries of Product Characteristics and Patient Leaflets for Different Strengths 1. Criteria for combined SmPCs for several strengths In order to simplify the handling and review of product information annexes, it is recommended to use combined SmPCs throughout the evaluation and after the adoption of the opinion for different strengths of the same pharmaceutical form for all languages. The SmPCs must be fully identical to the exclusion of minor strength-specific details, e.g. if the indications are different for the different strengths, the SmPCs cannot be combined. In case of combined terms, only the primary pharmaceutical form should be considered, e.g. solution for injection in vial and solution for injection in pre-filled syringe can be combined. Different pharmaceutical forms will always be presented in separate SmPCs. As a general rule, combined SmPCs should be used for initial Marketing Authorisation Applications. 2. Implementation These Rules are reflected in recommendations on the SmPC template (Appendix 11 to these Requirements). 2.1. For initial Marketing Authorisation Applications: applicants are encouraged to use combined SmPCs. 2.2. For existing Marketing Authorisations: Marketing Authorisation Holders are encouraged to take the opportunity of the following procedures to combine the SmPC: Renewal Line Extension Type IB and II variations affecting the Annexes to product information. 3. Presentation of combined SmPCs (see example below) Subheadings have to be included under each of the sections where information specific to the different strengths can be provided. The subheading should be underlined and should specify the name of the product, the strength(s) it applies to and the pharmaceutical form (e.g. X 5 mg tablet, X 10 mg tablet, etc.). Some line spacing should be inserted after the strength specific information to clearly indicate where the latter stops and where the common information starts again. No subheading is required in Section 1 'Name of the medicinal product'.

2 Example 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT [Trade name] X 5 mg tablets [Trade name] X 10 mg tablets 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION [Trade name] X 5 mg tablets Each tablet contains 5 mg of Z. [Trade name] X 10 mg tablets Each tablet contains 10 mg of Z. For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Tablet [Trade name] X 5 mg tablets White to slightly yellow tablets engraved with "5" on one side and "Y" on the other. [Trade name] X 10 mg tablets White to slightly yellow tablets engraved with "10"on one side and "Y" on the other. The following sections can include different information for the purpose of combined SmPCs: 4. CLINICAL PARTICULARS (4.2. Posology and method of administration) 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS (6.1. List of excipients) (6.3. Shelf life) (6.5 Nature and contents of container <and special equipment for use, administration or implantation>) (6.6 Special precautions for disposal and other handling) 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 4. Combined package leaflet The process to request a combined PL is a separate one, independent from the use of a combined SmPC. Therefore, combined SmPCs can be used if the relevant criteria are met even if a combined PL has not been accepted. An applicant can apply for a combined printed PL for more than one strength of the same pharmaceutical form. A combined PL can be acceptable if the following three conditions are met: a) The posology in the SmPC/PL foresees at least two dosages (e.g. titration phase, dose adjustment based on clinical response or for special populations); b) The PLs are fully identical to the exclusion of minor strength-specific details, and c) The proposed combined PL does not cause any confusion or risk of misuse for the patient or user. In order to request a combined PL, the applicant has to include a justification/rationale as part of the application for a Marketing Authorisation, a Renewal, a Variation. The request will be discussed within the assessment and a decision will be made on a case-by-case basis.

APPENDIX 9 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use RECOMMENDATIONS on the expression of strength (active substance quantity) in the name of medicinal products 1. General considerations A medicinal product to be labelled as “(trade) name + strength + pharmaceutical form”. This is considered to be the full name of the product, therefore wherever in this document reference is made to “name”, it is understood to mean the full name of the product containing the three elements. The active substance is required to be indicated immediately below the full name. According to paragragh 1 of the Section III of the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use, the strength in the name of a product is the quantity of the active substance which is relevant for the correct identification and use of the product. In addition, it should be consistent with the information given in section 2 and section 4.2 of the Summary of Product Characteristics (hereinafter referred to as the SmPC). The quantity of an active substance per unit mass or volume of a medicinal product is also known as concentration and is used mainly for non-unit-dose medicinal products. For some types of pharmaceutical forms, the strength is expressed based on the amount of an active substance released from the pharmaceutical form per time unit. Consequently, the purpose of the strength in the name of a product is to give the most relevant information regarding the content of the product in view of its use, easy identification and distinction from other presentations, and prescription by the physician, also taking into account other aspects of the medication management process. The strength expression should be based on user/prescription criteria, rather than on quality/analytical criteria. The level of detail may therefore be different between section 1 and section 2 of the SmPC, and it may often not be necessary to include certain ‘redundant’ information in the strength in section 1 which can be found in other, more technical sections in the SmPC/labelling. Where for instance strength in the name will reflect the total quantity of active substance in the container only, other sections in the SmPC/labelling will have to contain a clear reference to the total volume and also to the concentration per unit of volume. Similarly, where strength in the name is expressed as a concentration per unit volume, other sections in the SmPC/labelling will have to clearly mention the total quantity of active substance and total volume of the product. The accurate reflection of these key elements on the proposed labelling and packaging material by the applicant will be a key aspect during the mock-up and specimen review with the aim to reduce the risk of medication errors. The design applied by the pharmaceutical company should ensure the prominent and unambiguous identification of the key information for the correct use of the product. The strength/concentration should normally be expressed for medicinal products containing one, two, or three components. In some cases, the strength/concentration for medicinal products with four or five components may be expressed. The strength/concentration of medicinal products should be expressed on the primary and secondary packaging, and included in the information on the medicinal product presented to

2 patients and healthcare professionals in the Medication Guide, official and reference publications, and electronic information systems. These Recommendations intended not only in order to achieve harmonisation across similar medicinal products and pharmaceutical forms, but especially in order to make improvements to medicines labelling to ensure the correct and safe use of medicines and minimise medication errors. The recommendations apply only to the determination of the strength in the name of medicinal products and do not automatically affect other regulatory decisions (e.g. policies regarding the system of issuing authorisation numbers, fees calculation, classification of extension versus variation applications, etc.). 2. Recommendations on the expression of strength in the name of medicinal products The most appropriate ‘strength’ in the name of a medicinal product will have to be taken on a case-by-case basis. In addition to the factors mentioned in point 1 above, there are some additional factors that may have to be considered for the correct determination of the most appropriate ‘strength’, e.g. the strength used on the labelling of investigational medicinal products in clinical trials1 or the presence of a measuring device. Where a suitable measuring device is included in the pack and there is a single or multiple fixed dose to be administered by means of the device, its impact on the expression of strength should be taken into account. 2.1. For expression of the strength/concentration, the following abbreviations of units of measurement are used: g - gram mg - milligram g - microgram ml - milliliter For expression of the strength, potency units referred to in subparagraph 1.1 of Section III of the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use might be used. When expressing the strengths, the name of the dosage unit should not be given. For example, 200 mg, not 200 mg/tablet, and 20 IU, not 20 IU/vial. 2.2. Quantitative expression of strength/concentration 2.2.1. When expressing the strength/concentration, its numerical value should be expressed in a rational form, which is achieved by choosing the appropriate units of measurement or the appropriate prefixes to form decimal numbers and fractional units for measurement. 2.2.2. When expressing the strength/concentration, the units of measurement that allow using whole numbers, not fractions, or whole number with first- and second-order fractional units should be used. For example, 50 μg, not 0.05 mg; 200 mg, and not 0.2 g; 1.5 mg, not 0.0015 g. 2.2.3. When expressing the strength/concentration, the units of measurement that avoid numbers containing more than three digits (1,000 or higher) should be used. For example, 1.5 g, not 1500 mg, and 5 mg, not 5000 μg. Where the strength is not expressed in terms of mass, in particular, when it is in IUs or other units, the acronyms ‘M’ and ‘bn’ shall be considered acceptable on the packaging ― for example, 5 M IU, however, these should not be used in the SmPC or PL. 2.2.4. Where a medicinal product having a single name and the same pharmaceutical form but with different amount of active substance is manufactured, the strengths shall be expressed in the same units for the whole product line. For example, 0.75 g, 1 g, and 1.5 g, not 750 mg, 1 g and 1.5 g; and 250 mg, 500 mg, and 1000 mg, not 250 mg, 500 mg and 1 g.

3 2.2.5. When esters, salts, solvates are used as active substances, the active substance content shall be indicated as equivalent to the active moiety (acid, base, anhydrous, or dry matter). For example, when ketotifen fumarate is used as an active substance, the content of active substance shall be indicated as equivalent to ketotifen. When the salts and esters used differ in pharmacological action, it is the strength might be expressed as equivalent to the entire molecule of the active substance (for example, benzylpenicillin sodium salt). 2.2.6. For formulations containing two active substances, the content of each of the two active substances should be expressed using a sign and the same measurement units, for example ‘25 mg/50 mg’. For formulations containing more than two active substances, the content of each of the active substances should be expressed sequentially in an order corresponding to the ususal name, using the ‘+’ or ‘/’ sign. For example: ‘Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide’ – ‘5 mg + 160 mg + 12.5 mg’, where 5 mg is the content of amlodipine, 160 mg is the content of valsartan, and 12.5 mg is the content of hydrochlorothiazide; Amlodipine / Valsartan / Hydrochlorothiazide – 5 mg / 160 mg / 12.5 mg, where 5 mg is the content of amlodipine, 160 mg is the content of valsartan, and 12.5 mg is the content of hydrochlorothiazide. In addition, the same measurement units should be used to express the content of each of the active substances (in case it is expressed in mass units). 2.3. Expressing concentrations of medicinal products 2.3.1. To express the concentration for a combination, the measurement unit ratios used are given in subparagraph 2.1 of these Recommendations: g/ml mg/ml µg/ml mg/g µg/g µg/mg IU/ml IU/g IU/mg 2.3.2 The expression of strength as a percentage should not be used, except when it concerns authorised medicinal products (or a new strength of such product) for which the strength has traditionally been expressed in such a way, in particular, infusion and injection solutions: isotonic sodium chloride solutions, and glucose and albumin solutions. The percentage symbol ‘%’ might be used in the following cases: m/m expressing the number of grams of active substance per 100 grams of the medicinal product; m/v expressing the number of grams of active substance in 100 millilitres of the medicinal product; v/v, number of millilitres of the active substance in 100 millilitres of the medicinal product. 2.3.3. When expressing the concentration of an active substance in the medicinal product as a unit of mass or volume, the figure ‘1’ should not be indicated. For example, 200 IU/ml not 200 IU/1 ml.

4 2.3.4. Expressing the content of the medicinal product active substance in a different amount of mass or volume is allowed if the amount of medicine is indicated along with that, for example 200 IU/0.5 ml. 2.3.5. For formulations containing more than two active substances, the concentration should be expressed taking into account subparagraph 2.2.6 of these Recommendations, for example (25 mg/50 mg)/5 ml or (25 mg + 50 mg)/5 ml. The variables used in the table to reflect the different scenarios are defined as follows: x mg/ml = concentration; z mg = total active substance; y ml = total volume; z mg/y ml = total active substance per total volume. Pharmaceutical form Container 1 Preferred strength in the name 2 Format 3 Oral preparations Solid unit-dose preparations (e.g. tablets, capsules) Single dose Amount per unit dose z mg Solid preparations (e.g. granules) Multi-dose Amount per unit weight x mg/g Semi-solid preparations (e.g. oral paste, gel) Single dose Total amount in the container z mg Semi-solid preparations (e.g. oral paste, gel) Multi-dose Amount per unit weight x mg/g Liquid preparations (e.g. ampoule, sachet) Single dose Total amount in the container z mg Liquid preparations (e.g. oral solution) Multi-dose Amount per unit volume x mg/ml Powders/granules for liquid preparations Single dose Total amount in the container z mg Powders/granules for liquid preparations Multi-dose Amount per unit volume after reconstitution x mg/ml Parenteral preparations Liquid preparations Single dose (in cases of ‘total’ use 4 ) Total amount in the container z mg 5 Single dose (in cases of ‘partial’ use 4 ) Amount per unit volume x mg/ml 5 Liquid preparations Multi-dose Amount per unit volume x mg/ml Powders for liquid preparations 6 Single dose Total amount in the container z mg Multi-dose Amount per unit volume after reconstitution x mg/ml Concentrates Single dose (in cases of ‘total’ use 4 ) Total amount in the container z mg 5 Single dose (in cases of ‘partial’ use 4 ) Amount per unit volume before dilution x mg/ml 5 Concentrates Multi-dose Amount per unit x mg/ml

5 volume before dilution Implants Implants Total amount in implant z mg Cutaneous, transdermal (according to standard terms), rectal, vaginal, oromucosal and gingival preparations Solid preparations (e.g. suppository, tablet, capsule) Single dose Amount per unit dose z mg Solid preparations (e.g. powder) Multi-dose Amount per unit weight x mg/g Transdermal preparations for systemic use (e.g. transdermal patch) Single dose Nominal amount released per unit time x mg/y h Transdermal preparations for local use (e.g. transdermal patch) Single dose Total amount in the patch z mg Semi-solid preparations (e.g. cream, gel, ointment) Single dose Multi- dose Amount per unit weight x mg/g Liquid preparations Single dose Total amount in the container z mg Liquid preparations Multi-dose Amount per unit volume x mg/ml Preparations for inhalation Inhalation products (e.g. hard capsules, pressurised products, gases) Single dose Multi- dose Amount per delivered dose x mg/dose Nebuliser solution/ suspension/emulsion Single dose Total amount in the container z mg Nebuliser solution/ suspension/emulsion Multi-dose Amount per unit volume x mg/ml Eye, ear and nose preparations Liquid preparations Single dose Multi- dose Amount per unit volume x mg/ml Semi-solid preparations (e.g. ointment) Single dose Multi- dose Amount per unit weight x mg/g 1 A single dose container holds a quantity of the preparation intended for total or partial use on one occasion only. A multi-dose container holds a quantity of the preparation suitable for two or more doses. 2 Amount of active substance or moiety, as appropriate. 3 Besides strength/concentration expression conventions given in the Table, other acceptable units might be used to express strength/concentration. 4 Total use: when the amount of active substance in the individual container is given in total as a single administration. Partial use: when the dose to be administered is calculated on an individual patient basis (in mg/kg bodyweight, in mg/m2) and any unused portion of the preparation is to be discarded. 5 Where the concentration is included as the ‘strength’ in the name of the medicinal product, the total content per total volume must also be prominently displayed on the packaging. Where the total quantity of active substance in the

6 container is included as the ‘strength’ in the name of the medicinal product, the total volume or total content per total volume and concentration must also be displayed on the packaging. Where the total quantity per total volume is included as the ‘strength’ in the name of the medicinal product, the concentration must also be displayed on the packaging. 6 Where a unique recommendation exists regarding the volume for reconstitution, the strength may alternatively be expressed as total amount per total volume after reconstitution “z mg/y ml”. 2.4. Special cases for expressing the strength/concentration. 2.4.1. The strength of medicinal products for oral administration in multidose packages which reconstituted before use should be expressed pertaining to the method of administration. For example, ‘powder for suspension for ingestion 4 mg/ml’ is, in the absence of a dosage delivery device, ‘powder for suspension for ingestion 20 mg/5 ml’ when presented with a dosage delivery device. 2.4.2. For radiopharmaceutical products, the total radioactivity should be expressed as the radioactivity of the nuclide in becquerels (GBq, MBq, kBq) for the dosage unit (for dose-unit products) or as the radioactive concentration expressed by nuclide radioactivity in becquerels (GBq, MBq, kBq) in a primary packaging unit (for non-dose-unit products). 2.4.3. The strength/concentration is not expressed for the following medicinal products: pharmaceutical form: ‘medical gas’, ‘oil’, ‘liquid’; in the form of packaged herbal substances and intended for the preparation of aqueous extracts; complex saline solutions for injection by infusion; homeopathic medicinal products; multivitamin preparations and preparations containing multivitamins in combination with mineral components, etc. 2.4.5. The packaging/labelling of liquid medicinal products meant for injection may have the concentration indicated of the active substance in 1 ml, in addition to the strength. For packaging contents with a volume of less than 1 ml, it is permitted to indicate the active substance content in the packaging’s total volume, for example, 12.5 mg/0.625 ml. If the medicinal product prescription depends on its concentration in percentage terms, it is also possible to indicate the active substance content in the packaging’s total volume, for example, 1% (100 mg/10 ml).

APPENDIX 13 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use SAMPLE Patient Leaflet for a Homeopathic Medicinal Product Subject to Simplified Registration In this sample Patient Leaflet, the homeopathic medicinal product is designated as XXXX® Patient Leaflet inserted in the medicinal product pack. Patient Leaflet: patient information on XXXX® Tablets Adults use only Please read all of this leaflet carefully before taking this medicine, it contains important information. This homeopathic medicinal product is OTC product. To achieve best possible results, please follow directions provided in this Leaflet. • Please keep this leaflet; you might need to read it again • Talk to your prescribing doctor or pharmacist for additional information or consultation • If symptoms worsen or if symptoms do not improve after 2 weeks, consult your doctor immediately. • Where any side effect becomes serious or you have noticed any side effects not listed in this Patient Leaflet, please talk to your doctor or pharmacist. The following information is provided in this Patient Leaflet: 1. What XXXX® is and what it is used for 2. What you need to know before you take XXXX® 3. How to use XXXX® 4. Possible side effects 5. How to store XXXX® 6. More detailed information 1. WHAT XXXX®IS AND WHAT IT IS USED FOR Area of use A homeopathic medicinal product without approved therapeutic indications, have well- established use for the relief of menopausal symptoms, hot flashes, hyperhidrosis, palpitation, internal anxiety and insomnia. The efficacy of this homeopathic medicinal product in non-clinical tests and clinical studies has not been demonstrated (the mandatory statement for all registrable homeopathic medicinal products). This homeopathic medicinal product has been registered based on such well-established use. 2. WHAT YOU NEED TO KNOW BEFORE YOU TAKE XXXX® Do not take XXXX® if you are allergic or intolerant to active substances, wheat starch or other XXXX® ingredients.

2 When using XXXX® please take special care in the following cases: where symptoms persist or arise unclear or new symptoms, please consult your doctor; talk to your doctor or pharmacist before taking this medicine if you are taking or have recently taken any other medicines; effect of XXXX® on other medicines has not been described; when taking XXXX® with food or drinks; effect of a homeopathic medicinal may be reduced by smoking or other bad habits (such as taking alcohol); pregnancy or breastfeeding; the product in not indicated during pregnant or breastfeeding; driving and machinery use; no specific cautions indicated. Important information on certain ingredients of XXXX® This medicinal product contains lactose. If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars contact your doctor before taking this product. Contains x g lactose per dose. This should be taken into account in patients with diabetes mellitus Contraindicated if you are allergic to wheat starch. 3. HOW TO USE XXXX® If otherwise prescribed by a healthcare professional, take 1 tablet 3 times a day. Tablets to be taken half an hour before or after meals. If symptoms subside, dosage may be reduced. Do not use homeopathic medicines for a long time without doctor’s advice. If you take too much of XXXX® tablets Consequences of overdose is unknown. If you took too much of this medicine, speak to a doctor. If you forget to take this medicine Do not take a double dose to make up for a missed dose. If you stop taking XXXX® Harmful consequences are unknown if you stop taking XXXX®. General notice If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist. 4. POSSIBLE SIDE EFFECTS Like all medicines, XXXX® can cause side effects, although not everybody gets them. In rare cases vaginal bleeding is possible. In this case stop taking the medicine and seek doctor’s advice. Wheat starch may cause allergic reaction. Note. When taking a homeopathic medicinal product, symptoms might worsen. In this case stop taking the medicine and seek doctor’s advice. If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. 5. HOW TO STORE THIS MEDICINE No special storage conditions are warranted.

3 Keep this medicine out of the sight and reach of children. Do not use this homeopathic medicinal product after the expiry date which is stated on the carton. 6. MORE DETAILED INFORMATION XXXX® contains Active substances per a tablet: 1. Cimicifuga D2 trit. 25 mg 2. Ignatia D3 trit 25 mg 3. Sanguinaria D6 trit 25 mg 4. Sepia D2 trit 25 mg Components 1 to 3 were potentiated together at the final step. Other ingredients: lactose monohydrate, magnesium sterate, wheat starch. What X looks like and contents of the pack XXXX® is a grey tablet; minor coarseness is allowed. 100 tablets in a pack. Manufacturer. This leaflet was last revised on January 2016.

APPENDIX 14 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use STANDARD METHOD of Undertaking a Test of a Patient Leaflet An applicant/marketing authorisation holder (hereinafter referred to as the MAH) should take effort to ensure that the package leaflet reflects the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible, clear and easy to use and that these results of assessments carried out in cooperation with target patient groups are also provided to the to the competent authorities of the Eurasian Economic Union Member State (hereinafter referred to as the Member States). This information is included as an example of a method that could be used for consultation with target patient groups. These provisions permit user testing as well as other appropriate forms of consultation. 1. User testing User testing means to test the readability of a specimen with a group of selected test subjects. It is a development tool which is flexible and aims to identify whether or not the information as presented, conveys the correct messages to those who read it. Testing itself does not improve the quality of the information but it will indicate where there are problem areas which should be rectified. The user testing should be part of Module 1 of the application dossier. Care should be taken that user testing is performed on the basis of the PL as it is actually supplied with the product. This will require the use of a full mock-up of the PL in the colours and style and on the paper as used for the PL in the marketed pack. In particular, in the case of multilingual PL, colour, style (including type size) and paper of the language version subject to user testing should be identical to the package leaflet as supplied with the marketed pack. The method described covers one-to-one, face-to-face, structured sets of interviews, involving at least 20 participants reflecting the population for whom the medicine is intended. 2. Other methods Other methods than user testing may be acceptable provided that the outcome ensures that the information is legible, clear and easy to use so that patients can locate important information within the PL, understand it and enables the user to act appropriately. Such alternative methodology will have to be justified by the applicant/MAH and will be considered on a case-by-case basis. 2.1. Performing the test Testing of PL may be done by the MAH or by a company contracted to carry out such testing on its behalf. It should be carried out by an experienced interviewer with good interview, observational and listening skills. Ideally the person writing the package leaflet should help draw out the questionnaire and occasionally accompany the interviewer during testing, to enable direct transfer of learning. In addition, it may be useful to involve patient associations or ‘expert patients’ in the design of the test. A full colour mock-up or specimen of the package leaflet intended for the market place must be used for testing. 2.2. Recruiting participants Ensure a range of different types of people who are able to imagine needing to use the medicine. People selected should be representative of the population to be treated. For most medicines these criteria will be sufficient since the PL information will need to be accessible to all newly diagnosed patients. However, for some medicines you will need to involve carers.

2 Be sure to exclude people who are directly involved with medicines such as doctors, nurses and pharmacists. Remember that information which can be used by the least able will be beneficial for all users. Try and include: particular age groups such as young people and older people - especially if the medicine is particularly relevant to their age group; new users or people who do not normally use medicines, particularly for information provided with new medicines likely to be used by a wide range of people (e.g. analgesics or antihistamines); people who do not use written documents in their working life; people who find written information difficult. Recruit participants from wherever is most relevant and practical. For example you could use: older people’s meeting points, self-help groups, patient support groups, community centres, parent and toddler groups. 2.3. Suggested testing procedure Only small numbers of participants are needed. The aim is to meet the success criteria in a total of 20 participants (excluding the pilot test). The important thing is not to re-test participants whom you have already tested. You can achieve this by undertaking: a pilot of around 3-6 participants is recommended to test that the questions will work in practice; as you gain experience, you may be able to use just two or three participants in the pilot test or move straight to the main testing phase; during testing review the results and make any necessary amendments to the package leaflet; repeat tests until you have satisfactory data from a group of 10 participants; a final test of a further 10 to see if the success criteria are also met in this further 10 (i.e. in 20 participants in total on the final proposed package leaflet). 3. Preparing for the test 3.1. You are advised to: draw up a new protocol for each medicine; include questions that reflect all the important and difficult issues, and use rigorous assessment criteria; make sure the questions cover finding, understanding and the participants ability to act appropriately; include a set of expected correct answers; design the test to last no more than 45 minutes, to avoid tiring participants. Ensure that the questions reflect any specific issues for safe and effective use and compliance issues related to the medicine being tested. Testing is most beneficial when the questions relate to areas where patients’ fears are greatest, such as side effects. Avoiding serious safety issues with a medicine during user testing of the PL is not recommended. 3.2. The interviewer should: reassure the participants that it is the document which is being tested not them; allow the participant to read the whole of the PL if they wish; use a written set of questions for reference;

3 ask the questions orally; adopt a conversational manner, allowing ample opportunity for interaction with the participant; ask participants, once they have located the required information, not to read it directly from the leaflet but to put it into their own words where appropriate. As well as recording the answers to the questions, observe how each participant handles the PL and searches for information, noting, for example, whether people become lost or confused. This will yield valuable information about how to improve the structure of the PL. 3.3. The questions should: adequately cover any critical safety issues with the medicine; be kept to a minimum; usually 12-15 will be enough, though more may be required in special cases, e.g. if there are significant safety issues to be investigated; cover a balance of general and specific issues; a general issue might be what to do if a dose is missed, while a specific issue might relate to a side effect that occurs particularly with that medicine; be phrased differently from the text of the leaflet to avoid participants providing answers based merely on identifying groups of words; appear in a random order (i.e. not in the order the information appears in the leaflet); cover the preparation/handling instructions for products with complex administration devices; the use of dummy containers and active demonstration by participants is encouraged. Copies of the protocol(s) including the questions asked, the responses offered, the interviewer’s written observations and the different versions of the package leaflet tested must be submitted in module m-1-3-4 of the application dossier to the competent authority for review. Information on how to present the results is set out in section 7 of Appendix 12 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. 4. Success criteria The purpose of user testing is to achieve a legible, clear and easy to use package leaflet and as such all suggestions from the user testing should be taken into consideration or otherwise justified. Questions asked within the test should be drafted carefully in order to test properly that key messages for safe use specific to the medicine can be understood and found within the text. Drafting easy or trivial questions simply with an aim of ensuring success must not occur. A satisfactory test outcome for the method outlined above is when the information requested within the package leaflet can be found by 90% of test participants, of whom 90% can show that they understand it. That means to have 16 out of 20 participants able to find the information and answer each question correctly and act appropriately. The success criteria will need to be achieved with each question. Results cannot be aggregated. If you use a different performance based method, different success criteria may be appropriate. Competent authorities/assessment organisations of the Member States will consider these on a case-by-case basis.

APPENDIX 15 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use TEMPLATE for the Medication Guide (Patient Leaflet) In these Template, the following bracket conventions are used: {text} - Information to be filled in based on formulation or properties of a medicinal product. <text> - Text to be selected or deleted (in italics) as appropriate to a medicinal product. ХХХХ® stands for the name of a medicinal product Package leaflet: Information for the <patient> <user> {(Invented) name strength pharmaceutical form} {Active substance(s)} <▼ This medicine is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. You can help by reporting any side effects you may get. See the end of section 4 for how to report side effects.> <Read all of this leaflet carefully before you start <taking> <using> this medicine because it contains important information for you. Keep this leaflet. You may need to read it again. If you have any further questions, ask your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. <This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them, even if their signs of illness are the same as yours.> If you get any side effects, talk to your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. See section 4.> 3. <Read all of this leaflet carefully before you start <taking> <using> this medicine because it contains important information for you. Always <take> <use> this medicine exactly as described in this leaflet or as your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse> <has> <have> told you. Keep this leaflet. You may need to read it again. Ask your pharmacist if you need more information or advice. If you get any side effects, talk to your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. See section 4. You must talk to a doctor if you do not feel better or if you feel worse <after {number of} days>.> WHAT IS IN THIS LEAFLET 1. What ХХХХ® is and what it is used for 2. What you need to know before you <take> <use> ХХХХ® 3. How to <take> <use> ХХХХ® 4. Possible side effects 5. How to store ХХХХ® 6. Contents of the pack and other information 1. WHAT ХХХХ® IS AND WHAT IT IS USED FOR <You must talk to a doctor if you do not feel better or if you feel worse <after {number of} days>.> 2. WHAT YOU NEED TO KNOW BEFORE YOU <TAKE> <USE> ХХХХ®

2 Do not <take> <use> ХХХХ®<:> <if you are allergic to {active substance(s)} or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).> Warnings and precautions Talk to your doctor <or> <,> <pharmacist> <or nurse> before <taking> <using> ХХХХ® Children <and adolescents> Other medicines and ХХХХ® <Tell your <doctor> <or> <pharmacist> if you are <taking> <using>, have recently <taken> <used> or might <take> <use> any other medicines.> ХХХХ® with <food> <and> <,> <drink> <and> <alcohol> Pregnancy <and> <,> breast-feeding <and fertility> <If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask your <doctor> <or> <pharmacist> for advice before taking this medicine.> Driving and using machines <X contains {name the excipient(s)}> 3. HOW TO <TAKE> <USE> ХХХХ® <Always <take> <use> this medicine exactly as your doctor <or pharmacist> has told you. Check with your <doctor> <or> <pharmacist> if you are not sure.> <The recommended dose is...> <Always <take> <use> this medicine exactly as described in this leaflet or as your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse> <has> <have> told you. Check with your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse> if you are not sure.> <The recommended dose is...> <Use in children <and adolescents>> <The score line is only there to help you break the tablet if you have difficulty swallowing it whole.> <The tablet can be divided into equal doses.> <The score line is not intended for breaking the tablet.> <If you <take> <use> more ХХХХ® than you should> <If you forget to <take> <use> ХХХХ®> <Do not take a double dose to make up for a forgotten <tablet> <dose> <…>.> <If you stop <taking> <using> ХХХХ®> <If you have any further questions on the use of this medicine, ask your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>.> 4. POSSIBLE SIDE EFFECTS Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them. <Additional side effects in children <and adolescents>> Reporting of side effects If you get any side effects, talk to your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly

3 via the spontaneous reporting system including lack of efficacy. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.> 5. HOW TO STORE ХХХХ® <Keep this medicine out of the sight and reach of children>. <Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the <label> <carton> <bottle> <…> <after {abbreviation used for expiry date}.> <The expiry date refers to the last day of that month.> <Do not use this medicine if you notice {description of the visible signs of deterioration}.> <Do not throw away any medicines via wastewater <or household waste>. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.> 6. CONTENTS OF THE PACK AND OTHER INFORMATION {Full list of active substance(s) and excipient(s)} What ХХХХ® contains <The active substance(s) is (are)…> The other <ingredient(s)> <(excipient(s))> is (are)...> What ХХХХ® looks like and contents of the pack Marketing Authorisation Holder and Manufacturer {Name and address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> <For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder: {Country} {Name} <{Address}{Town} {Postal code} – country> Tel: + {Telephone number} <{website>> This leaflet was last revised in <{MM/YYYY}><{month YYYY}>. <This medicine has been given ‘conditional approval’. This means that there is more evidence to come about this medicine. The new information on medicinal products will be reviewed at least every year and this leaflet will be updated as necessary.> <This medicine has been authorised under ‘exceptional circumstances’. This means that <because of the rarity of this disease> <for scientific reasons> <for ethical reasons> it has been impossible to get complete information on this medicine. The any new information on these medicinal products will be reviewed every year and this leaflet will be updated as necessary.> <Other sources of information> <Detailed information on this medicine is available on the Union web site> <There are also links to other websites about rare diseases and treatments.> <This leaflet is available in all Union languages on the Union website.> < > <---------------------------------------------------------------------------------> <The following information is intended for healthcare professionals only:>

APPENDIX 16 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use RULES of Completing the Template of the Medication Guide (Patient Leaflet) Throughout the text ‘XXXX’ stands for the (trade) name of the medicine. Headings and standard statements given in the template must be used whenever they are applicable. If the applicant needs to deviate from these headings/statements to accommodate medicine-specific requirements (e.g. for medicines administered by healthcare professionals, ‘take’/’use’ could be replaced by ‘are given’ or ‘are administered’), alternative or additional headings/statements will be considered on a case-by-case basis. When requested, applicants should justify the use of alternative headings (e.g. by reference to user testing results). For certain medicines not all items may be relevant, in this case the corresponding heading should not be included. The purpose of the templates is to ensure that all the information required by the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Union) is included in the text versions of all packaging components in the order specified. Design and layout are key elements for the readability of the final printed material. This template ensures a certain degree of consistency across authorised medicines. Applicants shall ensure that, on request from patients' organisations, the package leaflet is made available in formats appropriate for the blind and partially sighted. Marketing authorisation holders are, therefore, encouraged to include a statement at the end of the package leaflet to inform about the availability of such alternative formats. Package leaflet: Information for the <patient> <user> {(Invented) name strength pharmaceutical form} {Active substance(s)} [The (invented) name of the medicine (referred to as ‘this medicine’ throughout the package leaflet, wherever practical) followed by the strength and pharmaceutical form (i.e. as it appears in section 1 of the SmPC) should be stated here in bold. This should be followed by the active substance(s) (as stated in paragraph 11 of the Requirements for Labelling of Medicinal Products), which may be written on the line below. In the remainder of the document the invented name should appear without bold or underline and should not be used excessively throughout the text.] [For medicinal products subject to additional monitoring ONLY: The black symbol and the statements should only appear here. The black symbol shall be a black inverted equilateral triangle ▼: the symbol shall be proportional to the font size of the subsequent standardised text and in any case each side of the triangle shall have a minimum length of 5 mm. For the purpose of preparing the product information annexes please use the black trianlge as presented in this template (see below).] <▼ This medicine is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. You can help by reporting any side effects you may get (including cases of lack of efficacy).

2 See the end of section 4 for how to report side effects. > For medicines available only on prescription, the following statements shall be made: <Read all of this leaflet carefully before you start <taking> <using> this medicine because it contains important information for you. Keep this leaflet. You may need to read it again. If you have any further questions, ask your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. <-This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them, even if their signs of illness are the same as yours.> [Do not include this statement in case of hospital use.] If you get any side effects, talk to your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. See section 4.> For medicines available without a prescription, the following information should be provided: <Read all of this leaflet carefully before you start <taking> <using> this medicine because it contains important information for you. Always <take> <use> this medicine exactly as described in this leaflet or as your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse> <has> <have> told you. Keep this leaflet. You may need to read it again. Ask your pharmacist if you need more information or advice. If you get any side effects, talk to your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. See section 4. You must talk to a doctor if you do not feel better or if you feel worse <after {number of} days>.> What is in this leaflet User testing to date has indicated that most patients value a content listing in the package leaflet. In order for this to be most useful it needs to be prominently displayed where it appears. The content listing would normally reflect the six main sections of the leaflet, where a flat leaflet is prepared. 1. What X is and what it is used for 2. What you need to know before you <take> <use> X 3. How to <take> <use> X 4. Possible side effects 5. How to store X 6. Contents of the pack and other information However, if a booklet format is used, or the flat leaflet contains many subsections, a more detailed content listing may be used (page numbers or column numbers, which enable readers to quickly find the information they are seeking, can only be included in the mock-up).] 1. What X is and what it is used for [Invented name, active substance(s) and pharmacotherapeutic group] [You should first of all include the invented name of the medicinal product and the active substance(s) included in it, if necessary, as per section 1 and 2 of the SmPC, e.g. ‘X contains the active substance Y’. The pharmacotherapeutic group and/or type of activity, as per section 5.1 of the SmPC should also be stated, e.g. ‘statins (used to lower cholesterol)’.] Therapeutic indications The therapeutic indications in line with section 4.1 of the SmPC should be stated here. It should be stated in which age group the medicine is indicated, specifying the age limits, e.g.

3 ‘X is used to treat {specify indication} in <adults> <new-born babies> <babies> <children> <adolescents> <aged {x to y}> <years> <months>‘. If appropriate, specify that: if the medicine is an advanced therapy medicine which contains cells or tissues, a description of those cells or tissues and of their specific origin, including the species of animal in cases of non-human origin, should be provided in line with section 2.1 of the SmPC. if the medicine is an advanced therapy medicine which contains medical devices or active implantable medical devices, a description of those devices and their specific origin should be provided in line with section 2.2 of the SmPC. Information on the benefits of using this medicine [On a case-by-case basis, information on the benefits of the treatment could be included in this section, as long as it is compatible with the SmPC, useful for the patient, and to the exclusion of any element of a promotional nature. This could be included under a separate sub-heading, e.g. entitled ‘How X works’. The information should be depicted in a clear and condensed way. For example, information could relate to: signs and symptoms of the target disease, in particular for non-prescription medicines, but also for medicines to be taken ‘on-demand’ (e.g. treatment of migraine); the benefit(s) of taking the medicine could be summarised (e.g. ‘this medicine reduces pain associated with arthritis’, ‘this medicine has been shown to reduce blood sugar, which helps to prevent complications from your diabetes’). This would be particularly important to encourage adherence to the treatment, e.g. for long-term and prevention treatment. Benefit may be described in terms of prevention of disease complications (e.g. anti-diabetic), if established. The timing of the effect may also be described if useful. In any case, information must be compatible with the SmPC, in particular section 5.1 of the SmPC; Information on the amount of time the medicine usually takes to work may be presented if relevant for the patient (pain-killer, antidepressant, etc). <You must talk to a doctor if you do not feel better or if you feel worse <after {number of} days>.>.] 2. What you need to know before you <take> <use> X [This section should include information which patients/users should be aware of before they start taking the medicine and while using it. This section of the package leaflet is the one which in user testing patients have most difficulty with due to its overall size. Inclusion of additional sub-headings (e.g. for information to particular category of users) with a clear hierarchy is therefore critical in helping patients to navigate this information.] 2.1. Contraindications Do not <take> <use> X<:> All contraindications mentioned in section 4.3 of the SmPC should be included here in the same order as presented in the SmPC. Other precautions and special warnings should be presented in the next section. Care must be taken to ensure that complex details are not omitted. It is not acceptable to state only the common or major contraindications. Belief that a patient cannot understand a contraindication is not a reason for omitting it. <if you are allergic to {active substance(s)} or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).>

4 include reference to residues, if applicable. Appropriate precautions for use; special warnings 2.2. Warnings and precautions Talk to your doctor <or> <pharmacist> <or nurse> before <taking> <using> X in case of long bulleted list, book-ends (i.e. whereby the statement recommending the action to talk to your doctor or pharmacist is repeated after each warning or precaution) are recommended. All warnings and precautions for use included in section 4.4 of the SmPC should be provided here (as in the SmPC, the order should be in principle determined by the importance of safety information provided) and it should also be made clear for each warning or precaution for use, what action the patient should take to minimise the potential risk. Detailed information on warnings and precautions relating to side effects that could occur while a patient is taking the medicine should be presented in section 4 (e.g. symptoms), with an appropriate cross-reference in section 2. Warnings relating to interactions, fertility, pregnancy and breast-feeding, the ability to drive and use machines, or excipients should be presented in the relevant subsequent subsections, unless they are of major safety importance (contraindication) in which case they should also be highlighted in the subsection ‘Do not take/use X’, above. An additional sub-heading could be included for information on additional monitoring tests that the patient will be required to undergo during treatment. 2.3. Children <and adolescents> When the medicine is indicated in children, the warnings and precautions which are specific to this population (and identified as such in section 4.4 of the SmPC) should be included under this sub¬heading. Where relevant, parents/carers should also be alerted in this section of potential children/teenager specific warnings included under ‘driving and using machines’. If there is no indication in some or all subsets of the paediatric population, information should reflect the paediatric subsection of section 4.2 of the SmPC, e.g. ‘Do not give this medicine to children between the ages of x and y <years> <months> because <of the risk of [...]> <it does not work> <the potential benefits are not greater than the risks>, <it is unlikely to be safe>‘. 2.4. Interactions with other medicines 2.4.1. Other medicines and X <Tell your <doctor> <or> <pharmacist> if you are <taking> <using>, have recently <taken> <used> or might <take> <use> any other medicines.> [Describe the effects of other medicines on the medicine in question and vice versa as per section 4.5 of the SmPC. Refer to other medicines by their pharmacotherapeutic group/type of activity and by their INN(s) (including the lay terms first and the INNs in brackets unless the interaction is only with one active in a class, e.g. ‘pravastatin (medicine used to lower cholesterol)’), where possible.] In some cases, where it may be helpful to the patient, you should describe in brief terms the consequence of the interaction. One possibility could be to distinguish the medicine which must not be used with the medicine, e.g.: ‘Do not take X with Y (a medicine used for Z) as this may result in the <loss of its effect><side effect>‘, those for which the combination should be avoided and those for which the combination would require some precaution (e.g. dose adjustment; in such a case please cross-refer to section 3 of this leaflet). For example, if hormonal oral contraceptives are likely to become ineffective as a

5 result of an interaction, patients should also be advised to use additional forms of contraceptives (e.g. barrier contraceptives).] Interactions with herbal or alternative therapies should be addressed if mentioned in section 4.5 of the SmPC. 2.4.2. Interactions with food and drink X with <food> <and> <,> <drink> <and> <alcohol> Interactions not related to medicines should be mentioned here if reference is made in section 4.5 of the SmPC. For example, patients should not consume milk in combination with tetracyclines and no alcohol should be consumed during treatment with benzodiazepines. This section should not be used to tell patients whether or not their medicine should be taken before, during or after meals as this should only be addressed in section 3 (below), but a cross-reference to section 3 can be included. 2.5. Use by pregnant or breast-feeding women, information on fertility Pregnancy <and> <,> breast-feeding <and fertility> Where the information is significantly different, pregnancy, breast-feeding and fertility information can be presented under separate sub-headings. Include conclusion summary of the information given in section 4.6 of the SmPC, in addition to the following optional statement: <If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask your <doctor> <or> <pharmacist> for advice before taking this medicine.> Please note that if the medicine is contraindicated in pregnancy and/or breast-feeding the same information should be presented in both subsections (‘Do not take/use X’ & ‘Pregnancy, breast-feeding and fertility’) of the leaflet and should include information on teratogenicity where this is known. 2.6. Effects on the ability to drive or to use machines <Driving and using machines> Where there is cautionary advice in section 4.7 of the SmPC this should be translated into meaningful colloquial language for the patient. Marketing authorisation holders should bear in mind that medicines taken by children may need specific advice. For example, regarding road safety, children who may not be old enough to drive may nevertheless cycle. The advice should include an explanation as to why the patient is advised not to drive or undertake these tasks, and whether or not they should discuss this with their doctor if they wish to do so. 2.7. Excipients warnings <X contains {name the excipient(s)}> If appropriate, warnings of those excipients knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicine and included in Appendix 1 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use, as per section 4.4 of the SmPC, should be mentioned here. This subsection should be omitted when the medicine does not contain any excipients of known effect. In case the information relates to another section of the package leaflet (e.g. alcohol), a cross reference to this section should be made; it will be necessary to refer back to the excipients warning from those sections relating to the effects (e.g. ability to drive, pregnancy and breast-feeding, paediatric information).

6 3. How to <take> <use> X In simple cases, the following 3 items can be combined as one paragraph. 3.1. Dose (SmPC section 4.2) For medicines available on prescription only: <Always <take> <use> this medicine exactly as your doctor <or pharmacist> has told you. Check with your <doctor> <or> <pharmacist> if you are not sure.> <The recommended dose is ... > For medicines available without prescription: <Always <take> <use> this medicine exactly as described in this leaflet or as your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse> <has> <have> told you. Check with your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse> if you are not sure.> <The recommended dose is ... > When available, information on maximum single, daily and/or total dose should also be included. Additional sub-headings may be included where the posology varies for different indications or for different populations (e.g. elderly, hepatic impairment, renal impairment). Include the recommended dose and specify, if necessary, the appropriate time(s) at which the medicine may or must be administered. 3.2. <Use in children <and adolescents>> When the medicine is indicated in different age groups with a different dose, method of administration, frequency of administration or duration of treatment, specific instructions for use for each age group should be clearly identified. If there are more appropriate strength(s) and/or pharmaceutical form(s) for administration in some or all subsets of the paediatric population (e.g. oral solution for infants), these should be mentioned, e.g. <Other form(s) of this medicine may be more suitable for children; ask your doctor or pharmacist.>. 3.3. Route(s) and/or method of administration (SmPC section 4.2) Route(s) of administration according to ‘Standard Terms’ published by the Council of Europe and an additional patient-friendly explanation may be given if necessary. Method of administration: directions for a proper use of the medicine, e.g. ‘Do not swallow’, ‘Do not chew’, ‘Shake well before use’ (user testing experience has shown it is useful to state the reasons for the inclusion of such a statement, e.g. ‘Do not break or crush the tablet(s). If you do, there is a danger you could overdose because this medicine will be absorbed into your body too quickly’). When applicable, there should be descriptions (if useful with illustrations) of opening techniques for child-resistant containers and other containers to be opened in an unusual way. Where relevant, guidance should always be included to clarify if the medicine must be taken with food, during/before meals, or clearly state if food/meals have no influence, etc. <The score line is only there to help you break the tablet if you have difficulty swallowing it whole.> <The tablet can be divided into equal doses.> <The score line is not intended for breaking the tablet.> 3.4. Duration of treatment (SmPC section 4.2)

7 If appropriate, especially for medicines available without prescription, precise statements should be included on: the usual duration of the therapy; the maximum duration of the therapy; the intervals with no treatment; the cases in which the duration of treatment should be limited.] For some medicines it may be necessary to include some additional information in this section although this need not be covered in all cases. The following headings can be used as a guide:] <If you <take> <use> more X than you should> Describe how to recognise symptoms if someone has taken an overdose and what to do as per SmPC section 4.9. <If you forget to <take> <use> X> Make clear to patients what they should do after irregular use of a medicine, e.g.: if information is available, try to include information on the maximum interval the missed dose can be caught up as per SmPC section 4.2. <Do not take a double dose to make up for a forgotten <tablet> <dose> <...>.> <If you stop <taking> <using> X> Indicate withdrawal effects and how to minimise them as per SmPC section(s) 4.2 and/or 4.4. A statement on the potential consequences of stopping the treatment before finishing the course of treatment and the need for a prior discussion with the treating physician, pharmacist or nurse should be included as appropriate. Close this section with: <If you have any further questions on the use of this medicine, ask your <doctor> <,> <or> <pharmacist> <or nurse>.> 4. Possible side effects 4.1. Description of side effects Begin this section of Patient Leaflet with: Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them. The section should generally be divided into two sections bearing in mind that there should be sufficient patient-friendly description of the overt clinical signs and symptoms to enable the patient to recognise all side effects which may occur as set out in section 4.8 of the SmPC: the most serious side effects need to be listed prominently first with clear instructions to the patients on what action to take (e.g. to stop taking the medicine and/or seek urgent medical advice. The use of the words ‘straight away’ or ‘immediately’ may be helpful in this context). then a list of all other side effects, listed by frequency and starting with the most frequent (without repeating the most serious included above). Within each section mentioned above, side effects should be arranged by frequency. The following frequency convention is recommended: Very common: may affect more than 1 in 10 people Common: may affect up to 1 in 10 people

8 Uncommon: may affect up to 1 in 100 people Rare: may affect up to 1 in 1,000 people Very rare: may affect up to 1 in 10,000 people Not known: frequency cannot be estimated from the available data This frequency convention should not appear before the list of side effects as this takes up space and has shown in user testing to be misleading to patients. In any case, when expressing the likelihood of side effects it is important to include verbal terms and numerical data, as far as possible. Bear in mind that user testing has shown that double sided expressions such as ‘affects more than 1 in 100 but less than 1 in 10’ are not well understood and should not be used. System organ class listings should not be used. However, patient-friendly terms for parts of the body may be used as headings where the frequency is not known (e.g. for older medicines) in order to break up an otherwise long list, e.g. skin, stomach and gut, etc. <Additional side effects in children <and adolescents >> If appropriate (and in line with information stated in section 4.8 of the SmPC), a subsection should highlight any clinically relevant differences in terms of side effects in any relevant subset of the paediatric population compared to another or to the adult population. For ALL medicinal products: The following sub-heading should appear at the end of section 4: 4.2. Reporting of side effects <If you get any side effects, talk to your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the spontaneous reporting system, including lack of efficacy, of the Eurasian Economic Union Member State {provide a link to the system}. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.> No reference to the reporting system of Union Member States should be included in the printed materials. The above brackets {} will only appear in the published version of the approved product information. The examples below are not exhaustive; the design and layout chosen for the package leaflet should drive the display of the details. Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the languages used. In case the details of the national reporting system are short, e.g. website only, you may wish to integrate the details within the text as per the example below: ‘If you get any side effects, talk to your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via www.xxx.xx.xx. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.’ In case the details of the national reporting system are long, e.g. website + alternative reporting details and/or leaflet addressed to more than one Union Member States, you may wish to follow the example below: ‘If you get any side effects, talk to your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly (see details below). By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.’ {Country}

9 {Name} <{Address}{Town} {Postal code} - country > Tel: + {Telephone number} or <website> {Name} 5. How to store X <Keep this medicine out of the sight and reach of children.> 5.1. Expiry date Where a specific abbreviation for Expiry date is used on the labelling, it should be mentioned here. Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the <label> <carton> <bottle> <...> <after {abbreviation used for expiry date}.> <The expiry date refers to the last day of that month.> 5.2. Storage conditions Information should be in accordance with section 6.4 of the SmPC; for storage condition statements. see Appendix 8 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use Where applicable, shelf life after reconstitution, dilution or after first opening the container Information should be in accordance with section 6.3 of the SmPC; please also refer to Appendix 7 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use. 5.3. Where appropriate, warnings against certain visible signs of deterioration <Do not use this medicine if you notice {description of the visible signs of deterioration}.> <Do not throw away any medicines via wastewater <or household waste>. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.> 6. Contents of the pack and other information 6.1. Full statement of the active substance(s) and excipient(s) <What X contains> The active substance(s) (expressed qualitatively and quantitatively) and the other ingredients (expressed qualitatively) should be identified using their names as given in sections 2 and 6.1 of the SmPC and in the language of the text. The active substance(s) is (are)... <Each <tablet> <capsule> contains x <gram> <milligram>...{active substance},> <The other <ingredient(s)> <(excipient(s))> is (are)...> A cross-reference to section 2 of the Patient Leaflet ‘X contains {name the excipients}’ should be included when applicable.] 6.2. Pharmaceutical form, nature and contents of container in weight, volume or units of dose What X looks like and contents of the pack The pharmaceutical form should be stated according to the Pharmaceutical dose form nomenclature of the Union subject to approval by the Commission and an additional patient-

10 friendly explanation may be given if necessary. Where the patient-friendly term is used on small immediate packaging materials, the patient friendly-term should be added in brackets. It is recommended to include a physical description, e.g. shape, colour, texture, imprint, etc as per section 3 of the SmPC. All pack sizes for this pharmaceutical form and strength should be detailed here as per section 6.5 of the SmPC, including a reference to any ancillary items included in the pack such as needles, swabs, etc. For multipacks, clearly indicate the pack content, e.g. ‘X is available in packs containing Y, Z or W tablets and in multipacks comprising N cartons, each containing M tablets’. If appropriate indicate that not all pack sizes may be marketed. A cross-reference to other pharmaceutical forms and strengths may be included. 6.3. Name and address of the marketing authorisation holder and of the manufacturer responsible for batch release, if different Marketing Authorisation Holder and Manufacturer {Name and address} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> [State the name and address of the Marketing Authorisation Holder as per section 7 of the SmPC and identify as such, e.g. <Marketing Authorisation Holder: ABC Pharm, etc. (full address)> State the name of the country and address to be stated in the language of the text, but for marketing authorisation holder established outside the Union, use of the Latin alphabet is allowed. Telephone, fax numbers or e-mail addresses may be included (no websites, no e-mails linking to websites). State the name and address of the manufacturer responsible for batch release and identify as such, e.g. <Manufacturer: DEF Ltd, etc.> State the name of the country and address to be stated in the language of the text, but for marketing authorisation holder established outside the Union, use of the Latin alphabet is allowed. Telephone or fax numbers, e-mail addresses or websites are not allowed. If MAH and manufacturer are the same, the general heading ‘Marketing Authorisation Holder and Manufacturer’ can be used. In cases where more than 1 manufacturer responsible for batch release is designated, all should be listed here (with or without grey-shading, depending on the option chosen for the printed package leaflet). However, the printed package leaflet of the medicinal product must clearly identify the manufacturer responsible for the release of the concerned batch or mention only the specific manufacturer responsible for the release of that batch in the Union. Where a medicinal product authorised under different trade names in different Member States, in this section the list of names approved in each Member State should be provided. 6.4. List of local representatives of the Marketing Authorisation Holder in the Union, where applicable. a) Listing of local representatives is not a requirement, but if included in the product information annexes, the full list for all Member States must be stated. However, a representative may be designated for more than one country and may also be the MAH where no other local representative is indicated.

11 In cases where the same representative is designated for more than one Member State, the representative’s details may be listed only once below the names of the Member States concerned. Where the same representative covers several Member States, his details should be provided under the name of each Member State. b) Where a local representative is located outside the country concerned and where an address is given, the country name must be included in the address of the local representative and must be given in the language(s) of the country(ies) for which the local representative is designated. c) ISO 3166-1:2013 Codes for the representation of names of countries and their subdivisions -- Part 1: Country codes may be used to replace the full name of the country heading. d) In order to save space in the printed package leaflet, local representatives may be presented sequentially rather than in a tabulated format. In case of multi-lingual leaflets, the list of local representatives can be printed only once at the end of the printed leaflet. e) The local representative may be indicated by name, telephone number and electronic e- mail address (optional) only. Postal address may be added space permitting. Website addresses or emails linking to websites are not allowed. f) If a representative of the marketing authorisation holder is outside the relevant Member State, indicate the name of the Member State. <For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder or Marketing Authorisation Holder: {Country} {Name} <{Address}{Town} {Postal code} - country > Tel: + {Telephone number} <website>> or < Complaints should be sent to the local representative of the Marketing Authorisation Holder or Marketing Authorisation Holder: {Country} {Name} <{Address}{Town} {Postal code} – country > Tel: + {Telephone number} <email>>. 6.5. This leaflet was last revised in <{MM/YYYY}><{month YYYY}>. Date of granting of the Marketing Authorisation/approval of latest variation or transfer (as per section 9 or 10 of the SmPC), e.g. the latest renewal, as applicable, implementation date of the Urgent Safety Restriction. Item to be completed by the Marketing Authorisation Holder at time of printing. For medicines approved under ‘conditional approval’, include the following statement: <This medicine has been given ‘conditional approval’. This means that there is more evidence to come about this medicine. The new information on the medicines will be reviewed at least every year and this leaflet will be updated as necessary.> For medicines approved under ‘exceptional circumstances’, include the following statement: <This medicine has been authorised under ‘exceptional circumstances’. This means that <because of the rarity of this disease> <for scientific reasons> <for ethical reasons> it has been impossible to get complete information on this medicine.

12 The any new information on these medicines will be reviewed every year and this leaflet will be updated as necessary.> 6.6. <Other sources of information> This section should include references to other sources of information which will be useful for the patient. Such sources of information must be compatible with the SmPC and non- promotional: a) Details of how patients can access the information in alternative formats such as Braille, audio, cd-rom or large print. Normally, this should appear in a large font to ensure visually impaired patients are aware of the service. b) Reference to the Union website: <Detailed information on this medicine is available on the Union web site> <There are also links to other websites about rare diseases and treatments.> the last part of the statement is applicable to orphan medicines only. This information should appear prominently in the printed material. < --------------------------------------------------------------------------------------------------------- > Cut line <The following information is intended for healthcare professionals only:> 6.7. If other additional scientific information is to be included in the package for the healthcare professional, this can be achieved by either: a) providing the complete SmPC as a separate document in the medicine pack, or b) adding the complete SmPC as a tear-off section at the end of the printed PL, so that the information for the patient (i.e. the package leaflet) and the information for the healthcare professional (i.e. the SmPC) are clearly differentiated. c) The intention to include the complete SmPC and the way in which this will be achieved must be justified by the applicant and indicated without actually repeating the complete latest SmPC text. Applicants should carefully consider whether including such scientific information in the pack is appropriate, taking into account the nature of the medicine. The product information must be presented in an identical way in all Member States languages.

APPENDIX 17 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use RULES for Ensuring Readability of The Package Leaflet and the Labelling 1. General considerations The package leaflet (hereinafter referred to as the PL) is intended for the patient/user. If the PL is well designed and clearly worded, this maximises the number of people who can use the information, including older children and adolescents, those with poor literacy skills and those with some degree of sight loss. Companies are encouraged to seek advice from specialists in information design when devising their house style for the PL to ensure that the design facilitates navigation and access to information. The following guidance sets out recommendations on various aspects related to the preparation of PLs. It is aimed at helping applicants/marketing authorisation holders (hereinafter referred to as the MAH) to fully comply with the Eurasian Economic Union requirements. 2. Type size and font Choose a font which is easy to read. Stylised fonts which are difficult to read should not be used. It is important to choose a font in which similar letters/numbers, such as “я”, “л” and “1” can be easily distinguished from each other. The type size should be as large as possible to aid readers. A type size of 8 points, as measured in font ‘Times New Roman’, not narrowed, with a space between lines of at least 3 mm, should be considered as a minimum (for the PL inserted in the medicinal product pack). Consideration should be given to using different text sizes to enable key information to stand out and to facilitate navigation in the text (for example, for headings). Consideration should be given to using larger type size where a medicinal product is especially intended for an indication linked to visual impairment. The widespread use of capitals should not be used. The brain recognises words in written documents by the word shape, so choose lower case text for large blocks of text. However, capitals may be useful for emphasis. Do not use italics and underlining as they make it more difficult for the reader to recognise the word-shape. Italics, however, may be considered when using Latin terms. 3. Design and layout of the information The use of “justified” text should in principle not be used. Line spaces should be kept clear. The space between lines is an important factor influencing the clarity of the text. As a general rule the space between one line and the next should be at least 1.5 times the space between words on a line, where practical. Contrast between the text and the background is important. Factors like paper weight, colour of the paper, size and weight of the type, colour of the type and the paper itself should be considered. Too little contrast between the text and the background adversely affects the accessibility of the information. Therefore, background images should in principle not be placed behind the text since they may interfere with the clarity of the information making it harder to read.

2 A column format for the text can help the reader navigate the information. The margin between the columns should be large enough to adequately separate the text. If space is limited a vertical line to separate the text may be used. Related information should be kept together so the text flows easily from one column to the next. Consideration should be given to using a landscape layout which can be helpful to patients. Where a multilingual PL is proposed there should be a clear demarcation between the different languages used; all the information provided in each language should be assembled. 4. Headings Headings are important and can help patients navigate the text if used well. Therefore, bold type face for the heading or a different colour, may help make this information stand out. The spacing above and below the headings should be consistently applied throughout the leaflet. Same level headings should appear consistently (numbering, bulleting, colour, indentation, font and size) to aid the reader. The use of multiple levels of headings should be considered carefully, as more than two levels may make it difficult for readers to find their way around the leaflet. However, where complex information has to be communicated multiple levels of headings may be needed. Using lines to separate the different sections within the text can also be helpful as a navigational tool. Include in the PL all main section headings of the SmPC. Sub-headings and associated text within the leaflet should only be included if these are relevant for the particular medicine. For example if there is no information in relation to excipients of known effect this section may be omitted from the package leaflet. 5. Print colour Accessibility is not only determined by print size. Characters may be printed in one or several colours allowing them to be clearly distinguished from the background. A different type size or colour is one way of making headings or other important information clearly recognisable. The relationship between the colours used is as important as the colours themselves. As a general rule dark text should be printed on a light background. But there may be occasions when reverse type (light text on a dark background) could be considered to highlight for instance particular warnings. In such circumstances the quality of the print will need careful consideration and may require the use of a larger type size or bold text. Similar colours should not be used for the text and background as legibility is impaired. 6. Syntax Some people may have poor reading skills, and some may have poor health literacy. Aim to use simple words of few syllables. Long sentences should not be used. It is better to use a couple of sentences rather than one longer sentence, especially for new information. Long paragraphs can confuse readers, particularly where lists of side effects are included. The use of bullet points for such lists is considered more appropriate. Where possible, no more than five or six bullet points in a list are recommended. When setting out the side effects it is particularly important to consider the order in which they are given so the patients/users may maximise the use of the information. In general, setting out the side effects by frequency of occurrence, starting with the highest frequency, is recommended to help communicate the level of risk to individuals. Frequency terms should be explained in a way patients/users can understand - for example “very common” (more than 1 in 10 patients). However, where a serious side effect exists which would require the patient/user to take urgent action this should be afforded greater prominence and

3 appear at the start of the section. Setting side effects by organ/system/class is not recommended since patients/users are in general not familiar with these classifications. 7. Style When writing, an active style should be used, instead of passive. For example: 'take 2 tablets' instead of '2 tablet should be taken',' 'you must....' is better than 'it is necessary ...' When telling patients what action to take, reasons should be provided. Instructions should come first, followed by the reasoning, for example: ‘take care with X if you have asthma - it may bring on an attack’. “Your medicine, this medicine, etc.” should be used rather than repeating the name of the product, as long as the context makes clear what is being referred to. Abbreviations and acronyms should not usually be used unless these are appropriate. When first used in the text, the meaning should be spelled out in full. Similarly scientific symbols (e.g. > or <) are not well understood and should not be used. Medical terms should be translated into language which patients can understand. Consistency should be assured in how translations are explained by giving the lay term with a description first and the detailed medical term immediately after. On a case by case basis the most appropriate term (lay or medical) may then be used thereafter throughout the package leaflet in order to achieve a readable text. Make sure that the language used alerts the reader to all the information relevant to him/her, and gives sufficient detail on how to recognise possible side effects and understand any action which may be necessary. 8. Paper The paper weight chosen should be such that the paper is sufficiently thick to reduce transparency which makes reading difficult, particularly where the text size is small. Glossy paper reflects light making the information difficult to read, so the use of uncoated paper should be considered. Make sure that when the leaflet is folded the creases do not interfere with the readability of the information. 9. Use of symbols and pictograms The use of images, pictograms and other graphics to aid comprehension of the information is permitted, but these exclude any element of a promotional nature. Symbols and pictograms can be useful provided the meaning of the symbol is clear and the size of the graphic makes it easily legible. They should only be used to aid navigation, clarify or highlight certain aspects of the text and should not replace the actual text. Evidence may be required to ensure that their meaning is generally understood and not misleading or confusing. If there is any doubt about the meaning of a particular pictogram it will be considered inappropriate. Particular care will be needed when symbols are transferred or used in other language versions of the PL and further user testing of these may be necessary.

4 10. Additional information 10.1. Product ranges There should, in principle, be a separate leaflet for each strength and pharmaceutical form of a medicinal product. On a case-by-case basis, Member States may however agree to allow the use of combined package leaflets for different strengths and/or different pharmaceutical forms (e.g. tablets and capsules), for instance where achieving a recommended dose necessitates a combination of different strengths, or when the dose varies from day to day depending on the clinical response. Simple reference to other strengths and pharmaceutical forms of the same medicine is always possible if necessary for the therapy. For instance, referring to a different strength, or referring in the package leaflet of a tablet which is unsuitable for children to the availability of an oral solution for children. 10.2. Products administered by a healthcare professional or in a hospital For a product administered by a healthcare professional, information from the SmPC (e.g. the instructions for use) could be included at the end of the PL e.g. in a tear-off portion, to be removed prior to giving the PL to the patient. Alternatively the complete SmPC could be provided in the pack along with the PL. For a product administered in hospital additional PLs (in addition to the one provided in the pack) may be made available on request to ensure that every patient receiving the medicine has access to the information. 11. Templates for the package leaflet Having used the templates provided in appendices 4 and 5 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use, marketing authorisation applicants/holders need to format the resulting text into the relevant full colour mock-ups or specimens of the package leaflet. Also applicants should remember that using the template does not suffice and consultations with target patient groups will still have to be carried out on the full colour mock-up or specimen of the PL in accordance with Appendix 3 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use.

APPENDIX 18 to the Requirements for the Medication Guide and Summary of Product Characteristics of medicinal products for human use QUALITY CRITERIA for PILs Score Process indicators 1. Evidence of involvement of patients in development evidence available; 1 none 0 2. Evidence that needs of special populations have been catered for discussion of special groups; 1 none 0 3. User testing carried out/bridged yes; no Leaflet indicators A. Scores for presentation - text readability and ease of navigation 1 All scored on a scale of 0 for examples of poor practice, 1 for acceptable, with up to 3 bonus points for examples of best practice on any criteria (max. 1/criterion) A1. Font choice, size and style clear and legible 1 difficult to read 0 A2. Use of text in capitals, italics, underlined, in boxes, etc. where these are not used 1 any example of poor use of these 0 A3. Contrast between text and background, colour good contrast used 1 poor colour contrast 0 A4. Format and line spacing good use of white space 1 dense text 0 A5. Use of columns, justification and length of lines, sentences and paragraphs

2 no example of poor use; 1 any example of poor use 0 A6. Use of headers where subheadings are used (Bonus for use of clear and sensible headings that aid navigation) 1 only the main headings are used 0 A7. Use of symbols and pictures good use; bonus when these have good evidence to support their use or clear pictorial instructions for use are included 1 score 0 where these are used badly without reference to patients 0 B. Scores for content B1. Pointers to further information sources signposting 1 no signposting 0 B2. Pointer to availability in alternative formats signposting 1 no signposting 0 B3 Use of lay terms instead of medical jargon mainly lay terms 1 medical jargon persists 0 B4. Headline inclusion headlines 1 no headlines 0 B5. Inclusion of benefit statement appropriate benefit information 1 no benefit information 0 B6. Grouping of side effects: side effects are ordered so that serious side effects come first (score bonus for prominence of key effects with need for action) 1 side effects not broken up at all 0 system organ class is not used 0 • Inclusion and presentation of side effect frequencies: frequencies are stated 1 no frequencies or word terms not defined 0 OVERALL Maximum score for leaflet indicators - 20 (10 for presentation + 10 for content)

3 Outcome indicators Aim for concordance - informed actions where any medicine usage is in accordance with dosage instructions and actions required to minimise risk. Surrogate measures: adverse Drug Reaction reports relating to incorrect usage; information from availability and usage surveys including Information Prescription work published by competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States, published surveys (in literature, etc.); uptake of accreditation by competent authorities of the Member States (when available); complaints from public and health professionals to competent authorities of the Member States about individual PILs; company measures, e.g. uptake of further information, helpline usage, consumer questions, etc; invited comments from patient organisations, health professionals and public on specific categories as part of planned category review.