Решение Совета ЕЭК № 87

УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 ПРАВИЛА надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза 1. Определения Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее: «важная отсутствующая информация » (important missing information) – значимые пробелы в имеющихся знаниях об определенных аспектах безопасности лекарственного препарата или группах пациентов, которым назначается лекарственный препарат; «важный идентифицированный риск», «важный потенциальный риск» (important identified risk and important potential risk) – идентифицированный риск или потенциальный риск, который может оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата или иметь последствия для общественного здоровья; «валидированный сигнал» (validated signal) – сигнал, для которого в процессе выполнения валидации и оценки подтверждающих данных установлено, что имеющаяся документация достаточна для предположения наличия новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом подозреваемого лекарственного препарата и развитием неблагоприятного последствия и, следовательно, определена

2 необходимость осуществления комплекса дальнейших действий по оценке сигнала; «воздействие, связанное с родом занятий » (occupational exposure) – воздействие лекарственного препарата, которому подвергся человек в результате выполнения деятельности как профессиональной, так и не связанной с профессиональной деятельностью; «дата окончания сбора данных» (data lock point) – дата завершения сбора данных для включения в периодический обновляемый отчет по безопасности; «деятельность по минимизации риска (меры по минимизации риска)» (risk minimization activity (risk minimization measure)) – комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшение вероятности возникновения нежелательной реакции, связанной с воздействием лекарственного препарата, либо на уменьшение степени тяжести нежелательной реакции в случае ее развития; «завершенное клиническое исследование» (completed clinical trial) – исследование, по которому подготовлен заключительный отчет о клиническом исследовании; «закрытый сигнал» (closed signal) – сигнал, оценка которого была завершена в отчетный период составления периодического обновляемого отчета по безопасности; «злоупотребление лекарственным препаратом» (abuse of a medicinal products) – постоянное или разовое чрезмерное употребление лекарственного препарата, которое сопровождается неблагоприятными физиологическими или психологическими эффектами; «идентифицированный риск» (identified risk) – нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого получено

3 адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом; «индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (отчет о нежелательной реакции (на лекарственный препарат))» (individual case safety report (ICSR) (adverse (drug) reaction report)) – информация, передаваемая в соответствии с установленными формой и содержанием, об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени; «источники получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях лекарственного препарата по запросу» (solicited sources of individual case safety reports) – организованные системы по сбору данных, которые включают в себя клинические испытания (исследования), реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования лекарственного препарата, другие программы по поддержке пациентов и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов к лечению; «качество системы фармаконадзора» (quality of a pharmacovigilance system) – все характеристики системы фармаконадзора, которые в соответствии с оценкой вероятности приводят к результатам, соответствующим целям системы фармаконадзора; «клиническое исследование» (clinical trial (study)) – клиническое изучение, удовлетворяющее хотя бы одному из следующих условий: назначение субъекту клинического изучения конкретной терапевтической стратегии (вмешательства) происходит заранее и не является рутинной клинической практикой (то есть шаблонными (однотипными) медицинскими диагностическими и лечебными

4 процедурами, технологиями или мероприятиями, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи) в государстве – члене Евразийского экономического союза, исследовательские центры которого принимают участие в данном клиническом изучении; решение о назначении исследуемого лекарственного препарата принимается совместно с решением о включении субъекта в клиническое изучение; субъектам клинического изучения, помимо процедур рутинной клинической практики, выполняются дополнительные проц едуры диагностики или мониторинга; «контроль и обеспечение качества системы фармаконадзора» (quality control and assurance) – мониторинг, оценка, обеспечение эффективности и соответствия структурных элементов и процессов системы фармаконадзора установленным требованиям; «лекарственное средство» (medicinal product)» – средство, представляющее собой либо содержащее вещество или комбинацию веществ, предназначенные для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия или для диагностики заболеваний и состояния человека; «лекарственный препарат» (drug, remedy) – лекарственное средство в виде лекарственной формы, вступающее в контакт с организмом человека; «мастер-файл системы фармаконадзора, МФСФ » (pharmacovigilance system master file (PSMF)) – подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного

5 удостоверения в отношении данных об одном или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах; «международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата, МДОРЛС» (development international birth date (DIBD)) – дата первого одобрения (или авторизации) проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира; «международная дата регистрации, МДР» (international birth date (IBD)) – дата первой регистрации (одобрения к применению) в любой стране мира лекарственного препарата, содержащего определенное действующее вещество; «надлежащая практика фармаконадзора, НПФ » (Good Pharmacovigilance practices (GVP)) – руководство по осуществлению фармаконадзора в государствах – членах Евразийского экономического союза; «нежелательная реакция» (adverse reaction) – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного (исследуемого) препарата и предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного (исследуемого) препарата. Нежелательные реакции могут возникать при применении лекарственного препарата в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению или с их нарушением либо в результате воздействия, связанного с родом занятий. Случаи применения с нарушением общей характеристики лекарственного препарата или инструкции по медицинскому применению включают в себя применение, не соответствующее общей характеристике или инструкции, передозировку, злоупотребление, неправильное употребление и медицинские ошибки;

6 «нежелательное явление» (adverse event) – любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования, которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением. Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (в том числе отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно- следственной связи с применением лекарственного препарата, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением лекарственного препарата; «неинтервенционное исследование» (non-interventional studies) – исследование, которое соответствует следующим условиям: лекарственный препарат назначается в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата; решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но рутинной клинической практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование; к пациентам не применяются какие -либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы. Неинтервенционные исследования определяются применяемым методологическим подходом, а не научными целями. Неинтервенционные исследования включают в себя исследования базы данных или пересмотр медицинских карт, в которых уже описаны все рассматриваемые явления (в частности исследования «случай – контроль», перекрестные и когортные исследования).

7 Неинтервенционные исследования также вкл ючают в себя исследования, подразумевающие сбор первичных данных (в частности проспективные неинтервенционные исследования и реестры, в которых фиксируются полученные данные рутинного лечебного процесса), при выполнении вышеизложенных условий. В данном контексте могут проводиться интервью, опросы и отбираться пробы крови в рамках обычной клинической практики; «неправильное применение» (misuse) – намеренное и ненадлежащее применение лекарственного препарата, которое не соответствует действующей общей характеристике лекарственного препарата или инструкции по медицинскому применению; «непредвиденная нежелательная реакция» (unexpected adverse reaction) – нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике лекарственного препарата либо в брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата; «новый идентифицированный сигнал » (newly identified signal) – сигнал, впервые идентифицированный в течение отчетного периода периодического обновляемого отчета по безопасности, с указаниями дальнейших действий для его оценки; «основная информация по безопасности держателя регистрационного удостоверения, ОИБК» (сompany core safety information (CCSI)) – информация, имеющая отношение к безопасности лекарственного препарата, содержащаяся в перечне основных данных о лекарственном препарате держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата, разработанная им и представляемая по его заявлению в уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза, на рынках которых реализуется данный

8 лекарственный препарат, за исключением случаев, когда в информацию вносятся изменения по требованию этих уполномоченных органов. ОИБК представляет собой информацию справочного характера, которая определяет статус перечисленных и неперечисленных нежелательных реакций с целью составления периодического обновляемого отчета по безопасности лекарственного препарата, но не определяет ожидаемые и неожиданные нежелательные реакции для выполнения требований по незамедлительному представлению сообщений о нежелательных реакциях; «отсутствующая информация» (missing information) – недостаток сведений по безопасности или об особенностях применения лекарственного препарата у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми; «отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата, РООБ» (development safety update report (DSUR)) – периодический обновляемый отчет по безопасности лекарственного препарата, находящегося в разработке; «ошибка применения лекарственного препарата» (medication error)» – любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке, введении или приеме лекарственного препарата; «передозировка» (overdose) – применение лекарственного препарата за 1 прием либо в течение дня в количестве, которое превышает рекомендуемую максимальную суточную д озу в соответствии с действующей общей характеристикой лекарственного препарата. Учитывается также кумулятивный эффект, связанный с передозировкой;

9 «перечень основных данных о лекарственном препарате держателя регистрационного удостоверения, ПОДЛС» (сompany сore data sheet (CCDS)) – документ, разработанный держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата, содержащий наряду c информацией по безопасности материал, имеющий отношение к указаниям по применению, дозировке, фармакологическим свойствам, и другую информацию, касающуюся лекарственного препарата; «периодический обновляемый отчет по безопасности, ПООБ» (periodic safety update report (PSUR)) – отчет для представления оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата в определенный период времени в течение пострегистрационного этапа; «план управления рисками» (risk management plan) – подробное описание системы управления рисками; «пострегистрационное исследование безопасности, ПРИБ» (post- authorisation safety study (PASS)) – исследование, имеющее отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками. Пострегистрационное исследование безопасности может быть интервенционным клиническим исследованием или может проводиться как исследование наблюдательного неинтервенционного дизайна; «потенциальный риск» (potential risk) – нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений на наличие взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена;

10 «потребитель» (consumer) – лицо, не являющееся работником системы здравоохранения, например, пациент, адвокат, друг или родственник (родитель), ребенок пациента; «применение «вне инструкции» (off-label) – намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению; «проблема по безопасности» (safety concern) – важный идентифицируемый риск, важный потенциальный риск или важная отсутствующая информация; «продолжающееся клиническое исследование» (ongoing clinical trail) – исследование, в которое началось включение пациентов, либо которое проводится на текущий момент времени, либо по которому завершен анализ, но финального отчета о клиническом исследовании не имеется; «риски, связанные с применением лекарственного препарата» (risks related to use of a medicinal product) – риски, связанные с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациентов или населения или ведущие к нежелательному воздействию на окружающую среду; «серьезная нежелательная реакция» (serious adverse reaction) – нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний. Любая непреднамеренная подозреваемая

11 передача инфекционного агента через лекарственный препарат также считается серьезной нежелательной реакцией; «сигнал» (signal) – информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или сово купностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала. Как правило, для генерирования сигнала требуется более 1 единичного сообщения в зависимости от серьезности нежелательного явления и качества информации; «сигнал, по которому выполняется работа » (ongoing signal) – сигнал, который был выявлен до отчетного периода периодического обновляемого отчета по безопасности и на дату окончания сбора данных находился в процессе оценки; «система качества системы фармаконадзора» (quality system of a pharmacovigilance system) – организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие нормам регулирования; «система управления рисками » (risk management system) – комплекс действий и мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности; «система фармаконадзора» (pharmacovigilance system) – система, организуемая держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов и уполномоченными органами

12 государств – членов Евразийского экономического союза для выполнения задач и обязанностей по фармаконадзору, предназначенная для контроля безопасности лекарственных препаратов, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов, разработки и внедрения мер по обеспечению применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском; «соотношение «польза – риск» (risk-benefit balance) – оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения); «спонтанное сообщение (спонтанное извещение)» (spontaneous report (spontaneous notification)) – добровольная передача работником сферы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу государства – члена Евразийского экономического союза, держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата или другой уполномоченной организации (в том числе Всемирной организации здравоохранения, региональным центрам фармаконадзора, токсикологическим центрам) данных, которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или применения иного метода организованного сбора данных; «справочная информация по безопасности лекарственного препарата» (reference safety information) – информация, включенная в

13 основную информацию по безопасности держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата; «существенные изменения показаний к медицинско му применению» (significant change in indication) – изменения показаний к применению, которые включают в себя изменение разрешенных показаний к применению лекарственного препарата, при котором новая целевая популяция существенно отличается от той, для которой первоначально было разрешено применение лекарственного препарата, включение нового нозологического показания к применению, новой возрастной группы (например, педиатрические показания), изменение степени тяжести показания от более тяжелого состояния к менее тяжелому, переход от второй линии терапии к первой линии и иные изменения, существенно влияющие на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата; «требования к уровню качества» (quality requirements) – характеристики системы качества, которые с определенной вероятностью приводят к достижению требуемых результатов или целей; «фармаконадзор» (pharmacovigilance) – вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов; «целевая популяция» (target population (treatment) (treatment population target)) – пациенты, которым может назначаться лекарственный препарат в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, предусмотренными действующей общей характеристикой лекарственного препарата.

14 2. Требования к системе качества 2.1. Система качества 2.1.1. Система качества является неотъемлемой составляющей системы фармаконадзора. Система качества должна охватывать организационную структуру, области ответственности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора. Система качества должна включать в себя надлежащее управление ресурсами, контроль соответствия требованиям законодательства государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответс твенно – государства-члены, Союз) международных договоров и актов, составляющих право Союза, и управление документацией. 2.1.2. Система качества предусматривает: создание структуры системы и планирование интегрированных и согласованных процессов (планирование качества); выполнение задач и обязанностей системы качества (контроль качества); контроль и оценку эффективности работы структур и процессов системы качества (обеспечение качества); корректировку и улучшение структуры и процессов системы качества (улучшение качества). 2.1.3. Общими целями системы качества в системе фармаконадзора являются: выполнение требований законодательства государства-члена, международных договоров и актов, составляющих право Союза, и обязанностей по фармаконадзору; предотвращение нежелательных последствий применен ия зарегистрированных лекарственных препаратов;

15 обеспечение применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском; содействие защите здоровья пациентов и общественного здоровья. 2.2. Принципы надлежащей практики фармаконадзора 2.2.1. Для выполнения общих целей качества, указанных в пункте 2.1.3 настоящих Правил, следует придерживаться следующих принципов при разработке систем и процессов, а также при выполнении всех задач и обязанностей: обеспечение удовлетворения требований пациентов, медицинских работников и общества в целом в отношении безопасности лекарственных препаратов; обеспечение эффективного руководства по внедрению системы качества и мотивации персонала; вовлечение всех сотрудников организации (предприятия) в процесс поддержки системы фармаконадзора на уровне возложенных на них обязанностей; вовлечение всех сотрудников организации (предприятия) в постоянный процесс повышения качества системы фармаконадзора; организация ресурсной базы и поставленных перед системой фармаконадзора задач в форме структур и процессов таким образом, чтобы обеспечивать активную, соответствующую уровню риска, непрерывную работу по фармаконадзору; учет и оценка всех имеющиеся доказательных данных о соотношении «польза – риск». Для принятия дальнейших решений должны рассматриваться и оцениваться все данные, которые могут оказать влияние на данное соотношение и применение лекарственного препарата;

16 содействие развитию эффективного сотрудничества между разработчиками, держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, уполномоченными органами государств- членов, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими заинтересованными сторонами в соответствии с законодательством государств-членов. 2.3. Ответственные за систему качества 2.3.1. За обеспечение работы системы фармаконадзора в соответствии с требованиями к системе качества несут ответственность все специалисты, выполняющие работу по организации системы качества. Необходимо обеспечить системный подход к внедрению и поддержанию системы качества на надлежащем уровне. Организация должна обеспечить достаточное количество компетентных и обученных специалистов, имеющих соответствующую профессиональную подготовку, для выполнения требуемого объема р абот по фармаконадзору на надлежащем уровне. 2.3.2. Руководителями организации должен быть обеспечен системный подход к обеспечению качества. Руководители организаций в рамках выполнения функций по обеспечению системного подхода несут ответственность за: обеспечение документирования системы качества в соответствии с требованиями настоящих Правил; обеспечение надлежащего контроля и документирования всех изменений в системе фармаконадзора и системе качества фармаконадзора; обеспечение возможности обучения;

17 обеспечение требуемыми ресурсами (в том числе необходимыми помещениями, оборудованием и т. д.); выполнение регулярной оценки работы системы фармаконадзора, включая интегрированную систему качества, с подтверждением ее эффективности. При необходимости должны реализовываться корректировочные и предупредительные мероприятия; обеспечение наличия эффективного механизма реализации соответствующих мер в случае выявления изменений профиля безопасности разрабатываемых и выпускаемых лекарственных препаратов; обеспечение своевременного выявления и принятия при необходимости корректировочных и предупредительных мер в случае несоблюдения требований к качеству системы фармаконадзора; обеспечение проведения регулярных аудитов системы. 2.4. Обучение персонала 2.4.1. Возможность обеспечения требуемого качества выполнения процессов, связанных с фармаконадзором, и получаемых результатов непосредственно связана с наличием достаточного количества компетентного, квалифицированного и обученного персонала. 2.4.2. В организации должен быть разработан и должен выполняться план обучения специалистов по фармаконадзору. Обучение должно включать вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучен ие должно быть направлено на повышение соответствующих профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия всех специалистов требованиям к

18 квалификации, профессиональным навыкам, знаниям и пониманию выполняемых процедур, связанных с фармаконадзором. Все специалисты должны быть обучены выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности лекарственных препаратов. 2.4.3. Действующие в организации процессы по проведени ю обучения должны предусматривать элементы контроля результатов обучения по достижению требуемого понимания и выполнения функций по фармаконадзору. 2.4.4. В организации требуется проведение соответствующего обучения определенным аспектам фармаконадзора специалистов других подразделений, деятельность которых может повлиять на показатели системы фармаконадзора и выполнение функций по фармаконадзору. Указанная деятельность включает в себя в том числе проведение клинических исследований, работу с жалобами, подготовку медицинской информации, продажу и маркетинг, подготовку регистрационных документов, правовые вопросы и аудит. 2.5. Средства и оборудование для фармаконадзора 2.5.1. Достижение требуемого уровня качества осуществления процессов фармаконадзора и получаемых результатов связано также с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах. 2.5.2. Средства и оборудование должны располагаться, быть сконструированными, адаптированными и обслуживаемыми таким образом, чтобы соответствовать поставленной цели согласно целям качества в фармаконадзоре. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления фармаконадзора,

19 подлежат соответствующей проверке, квалификации и (или) валидации для подтверждения соответствия предназначенной цели. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации следует использовать документированную оценку риска. Этот метод управления рисками необходимо применять в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования. 2.6. Обеспечение держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов соответствия требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза 2.6.1. В целях обеспечения соответствия требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза, держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов должны выполняться процессы по обеспечению качества системы, целями которых являются: выполнение постоянного мониторинга данных по фармаконадзору, разработка и внедрение мер минимизации риска при определении их необходимости, надлежащая оценка данных по безопасности вне зависимости от источника их получения (со стороны пациентов, медицинских и фармацевтических работников, опубликованных в медицинской литературе, выявленных в ходе пострегистрационных исследований); выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности лекарственного препарата, включая информацию о нежелательных реакциях, развившихся в том числе при применении не в соответствии с утвержденной общей характеристикой лекарственного

20 препарата (далее – ОХЛП) или инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) (далее – ИМП (ЛВ)); выполнение требований законодательства государства-члена по представлению в уполномоченный орган государства-члена информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности лекарственных препаратов. С целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты представляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений должны быть разработаны и внедрены соответствующие стандартные операционные процедуры; обеспечение эффективной взаимосвязи с уполномоченными органами государств-членов, включая информирование об изменениях профиля безопасности лекарственных препаратов и новых рисках, мастер-файле системы фармаконадзора, системы управления рисками, мер минимизации риска, периодического обновляемого отчета по безопасности, корректировочных и предупредительных мерах, пострегистрационных исследованиях по безопасности; обеспечение соответствия информации о лекарственных препаратах (ОХЛП, ИМП (ЛВ)) современному уровню научных знаний; обеспечение медицинских работников и пациентов информацией по безопасности. 2.7. Обеспечение уполномоченными органами государств-членов соответствия требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза 2.7.1. Уполномоченные органы государств-членов должны иметь соответствующую систему обеспечения качества процессов в целях: оценки качества представляемых данных по фармаконадзору;

21 оценки и обработки данных по фармаконадзору в соответствии с требованиями законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза; обеспечения гарантированной независимости в выполнении деятельности по фармаконадзору; эффективного информирования пациентов, медицинских работников, держателей регистрационных удостоверений и общества в целом; проведения инспекций, включая дорегистрационное инспектирование. 2.7.2. Независимость в выполнении деятельности по фармаконадзору определяется принятием всех регуляторных решений только в интересах здоровья пациента и общественного здоровья. 2.8. Управление документацией 2.8.1. Система управления документацией является частью системы качества, распространяется на все документы системы фармаконадзора и обеспечивает возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры оценки новых данных по безопасности в отношении времени выполнения оценки и принятых решений. 2.8.2. Система управления документацией должна обеспечивать: качество данных по фармаконадзору, включая их полноту, точность и целостность; эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных; хранение документов, имеющих отношение к системам фармаконадзора и осуществлению фармаконадзора по каждому из лекарственных препаратов, согласно применимым срокам хранения.

22 2.8.3. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата (далее – держатель регистрационного удостоверения) должен обеспечить надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации по фармаконадзору с целью выполнения процедур точного репортирования, интерпретации и верификации данных. Держателем регистрационного удостоверения должна быть обеспечена система прослеживаемости и последующей оценки сообщений о нежелательных реакциях. В рамках настоящих Правил «репортирование» означает процесс передачи в установленной форме информации о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государства-члена или подчиненные им экспертные организации в сферу компетенции которых включен фармаконадзор. 2.8.4. Система управления документацией должна включать в себя комплекс мер по обеспечению безопасности и конфиденциальности данных в целях выполнения требований по защите персональных данных пациентов в соответствии с требованиями законодательства государства-члена. Указанные меры должны включать в себя строгое ограничение, согласно которому доступ к документации и базам данных имеется только у уполномоченных лиц. 2.8.5. Система управления документацией должна включать в себя процессы обеспечения защиты информации по фармаконадзору от потери и разрушения. 2.9. Документация системы качества 2.9.1. Все элементы, требования и положения системы качества должны быть документированы и систематизированы соответствующим

23 образом в виде таких руководств и процедур в письменной форме, как план по качеству, руководство по качеству и отчеты по качеству. 2.9.2. План по качеству определяет основные цели системы качества и процессы, которые должны быть внедрены для достижения поставленных целей. Процедуры по качеству представляют собой описание установленного порядка выполнения процессов и могут иметь форму стандартных операционных процедур и рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству определяет область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству включают в себя полученные результаты работы системы либо подтверждения выполняемо й деятельности. 2.9.3. Система качества должна быть отражена в следующих документах: документация по организационной структуре и обязанностям персонала; план обучения и отчеты по проведенному обучению; инструкции по соответствию процессов управления; инструкции по критическим процессам фармаконадзора, включая обеспечение непрерывности процесса; индикаторы выполнения процессов, которые используются для постоянного мониторирования надлежащего выполнения функций по фармаконадзору; отчеты по аудиту и последующему аудиту системы качества, включая полученные данные и результаты. 2.9.4. Документация по системе качества должна также включать в себя:

24 методы мониторирования эффективности функционирования системы качества и, в частности, ее способность выполнения задач системы качества; отчеты по результатам выполненных процедур по фармаконадзору, подтверждающие выполнение предусмотренных этапов и действий; документы и отчеты по средствам и оборудованию, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение всех стадий, предусмотренных соответствующими требованиями, протоколами и процедурами; отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие предупредительных и корректирующих мероприятий, оценку эффективности принятых мер. 2.10. Дополнительная документация по системе качества держателя регистрационного удостоверения В дополнение к требуемой документации по системе качества держатель регистрационного удостоверения должен утвердить в виде документа в письменной форме организационную структуру, определяющую иерархическую взаимосвязь управляющего и контролирующего персонала, а также обязанности и функции персонала, систему управления ресурсами. 2.11. Дополнительная документация по системе качества уполномоченных органов государств-членов В дополнение к требуемой документации по системе качества уполномоченный орган государства-члена должен документировать организационную структуру, распределение задач и ответственности

25 всего персонала, а также определить контактные лица для обеспечения взаимодействия между уполномоченными органами государств-членов, держателями регистрационных удостоверений и лицами, представляющими информацию о рисках, связанных с лекарственными препаратами. 2.12. Критические процессы в фармаконадзоре 2.12.1. Критические процессы в фармаконадзоре включают в себя: непрерывный мониторинг профиля безопасности и соотношения «польза – риск» зарегистрированных лекарственных препаратов; внедрение, реализацию и оценку системы управления рисками с оценкой эффективности мер минимизации риска; процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях: сбор, обработку, управление, контроль качества, получение недостающих данных, присвоение номера, классификацию, выявление повторных сообщений, оценку и своевременное представление; выявление, изучение и оценку сигналов; разработку, подготовку (включая оценку данных и контроль качества), представление и оценку периодических обновляемых отчетов по безопасности; выполнение обязательств при вызове уполномоченными органами государств-членов и представление ответов на запросы уполномоченных органов государств-членов, включая представление в уполномоченные органы государств-членов правильной и полной информации; обеспечение взаимодействия между фармаконадзором и системой контроля качества лекарственных препаратов;

26 информирование уполномоченных органов государств-членов обо всех изменениях в оценке соотношения «польза – риск» зарегистрированных лекарственных препаратов; информирование медицинских и фармацевтических работников, пациентов обо всех изменениях в оценке соотношения «польза – риск» с целью обеспечения безопасности и эффективного применения лекарственных препаратов; обеспечение соответствия информации о лекарств енном препарате, включая общую характеристику лекарственного препарата для медицинского применения, современному уровню научных медицинских знаний, включая сделанные заключения об оценке и рекомендации уполномоченных органов государств-членов; выполнение всех требуемых действий в случае изменения регистрационного статуса по причине пересмотра профиля безопасности. 2.12.2. План обеспечения непрерывности процесса должен включать в себя: определение событий, которые могут существенно повлиять на персонал организации в целом либо на структуры и процессы фармаконадзора в частности; резервные системы на случай необходимости экстренного обмена информацией внутри организации, с другими организациями, выполняющими функции по фармаконадзору, с другими разработчиками, держателями регистрационных удостоверений и уполномоченными органами государств-членов.

27 2.13. Контроль функционирования и эффективности системы фармаконадзора и ее системы качества 2.13.1. Методы контроля деятельности и эффективности системы фармаконадзора должны включать в себя: обзор и анализ системы лицами, ответственными за управление системой; аудиты; контроль соответствия требованиям; инспекции; оценку эффективности принятых мер по минимизации риска и обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственных препаратов. 2.13.2. В целях выполнения мониторинга в организации должны быть заранее определены индикаторы, по которым выполняется оценка эффективности функционирования системы фармаконадзора с точки зрения требований качества. 2.13.3. Аудит системы качества, основанный на оценке риска, должен выполняться регулярно через определенные интервалы времени с целью подтверждения соответствия установленным требованиям к качеству и определения эффективности. Аудит системы качества должен включать аудит системы фармаконадзора, имеющей интегрированную систему качества. Аудит должен выполняться специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. По результатам каждого аудита системы качества и последующего аудита должен составляться отчет, подлежащий оценке лицами, ответственными за организацию соответствующих аудируемых процессов. В случае необходимости по результатам аудита должны приниматься корректирующие и предупредительные меры.

28 2.13.4. Уполномоченные органы государств-членов должны обеспечить мониторинг выполнения держателями регистрационных удостоверений функций и обязанностей по фармаконадзору. В число мер по обеспечению мониторинга входит выполнение инспектирования держателей регистрационных удостоверений со стор оны уполномоченных органов государств-членов. 2.14. Уполномоченное лицо по фармаконадзору 2.14.1. Держатель регистрационного удостоверения должен назначить и иметь в постоянном распоряжении уполномоченное лицо по фармаконадзору (далее – УЛФ) в государствах-членах, обладающее требуемой квалификацией. Держатель регистрационных удостоверений сообщает фамилию и контактную информацию об УЛФ в уполномоченные органы государств-членов. При изменении данной информации держатель регистрационных удостоверений должен проинформировать уполномоченные органы государств-членов в срок, устанавливаемый законодательством государств-членов. 2.14.2. В каждой системе фармаконадзора может быть только одно УЛФ. Услуги УЛФ может использовать более одного д ержателя регистрационных удостоверений в общих или отдельных системах фармаконадзора, или лицо может выполнять функции УЛФ более чем для одной системы фармаконадзора одного держателя регистрационных удостоверений при условии, что УЛФ в состоянии выполнять все свои обязанности. В дополнение к назначению УЛФ уполномоченные органы государств-членов вправе требовать назначения контактного лица по фармаконадзору на национальном уровне, подчиненного УЛФ. Контактное лицо на национальном уровне может выполнять функции УЛФ.

29 2.14.3. Обязанности УЛФ должны определяться должностной инструкцией. 2.14.4. Держатель регистрационного удостоверения предоставляет УЛФ достаточные полномочия по управлению деятельностью по фармаконадзору и системой качества. Держатель регистрационного удостоверения предоставляет УЛФ доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также соответствующие полномочия и обеспечивает получение информации о любых изменениях в мастер -файле. Полномочия, касающиеся системы фармаконадзора и мастер-файла системы фармаконадзора, должны позволять УЛФ вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности. 2.14.5. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает наличие всех систем и процессов, позволяющих УЛФ выполнять возложенные на него обязанности. С этой целью держатель регистрационного удостоверения разрабатывает механизмы, при помощи которых УЛФ получает всю необходимую информацию и имеет доступ ко всем данным, которые ему могут потребоваться, например: информация о чрезвычайных ситуациях по изменениям профиля безопасности и другая информация в отношении оценки соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора; информация о продолжающихся и закончившихся клинических исследованиях и прочих исследованиях, о которых знает держатель регистрационного удостоверения и которые могут иметь отношение к безопасности лекарственных препаратов;

30 информация из иных источников, кроме источников держателя регистрационного удостоверения, например, источников, с которыми держатель регистрационного удостоверения имеет контрактные договоренности; процедуры фармаконадзора, которые разрабатывает держатель регистрационного удостоверения на каждом уровне с целью обеспечения согласованности и соблюдения требований в пределах организации. 2.14.6. УЛФ получает информацию от руководящего персонала о результатах постоянных обзоров системы качества и предпринятых мерах, данные о соответствии требованиям, планируемым аудитам системы фармаконадзора. УЛФ имеет полномочия инициировать аудит в случае необходимости. Руководящий персонал предоставляет УЛФ копию плана корректирующих и предупредительных мероприятий после каждого аудита, чтобы УЛФ могло убедиться в принятии соответствующих корректирующих мероприятий. 2.14.7. Держатель регистрационного удостоверения обеспечивает возможность получения информации УЛФ из базы данных нежелательных реакций, имеющейся в его распоряжении. 2.15. Квалификация лица, уполномоченного по фармаконадзору в Союзе 2.15.1. УЛФ должно иметь соответствующие теоретические и практические знания по осуществлению деятельности по фармаконадзору. УЛФ должно иметь навыки управления системами фармаконадзора, а также проведения экспертизы или иметь доступ к проведению экспертизы в таких областях, как медицина, фармацевтические науки, а также эпидемиология и биостатистика.

31 2.15.2. Держатель регистрационного удостоверения проводит обучение УЛФ в области своей системы фармаконадзора перед тем, как УЛФ займет должность уполномоченного лица. Обучение и его результаты должны надлежащим образом документироваться. 2.16. Функции лица, уполномоченного по фармаконадзору в Союзе 2.16.1. Квалифицированное лицо, уполномоченное по фармаконадзору в Союзе, является физическим лицом. 2.16.2. УЛФ, назначенное держателем регистрационных удостоверений, должно иметь квалификацию в соответствии с пунктом 2.15 настоящих Правил и быть в постоянном распоряжении держателя регистрационных удостоверений. УЛФ должно проживать и работать в одном из государств-членов. УЛФ отвечает за создание и функционирование системы фармаконадзора держателя регистрационных удостоверений и, следовательно, имеет достаточно полномочий для оказания влияния на осуществление деятельности по фармаконадзору и систему качества системы фармаконадзора, содействие, соблюдение и повышение уровня соблюдения требований законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. Следовательно, УЛФ должно обладать полномочиями и ответственностью в отношении мастер-файла системы фармаконадзора с тем, чтобы обеспечивать и повышать уровень соблюдения требований законодательства государств -членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. 2.16.3. В отношении лекарственных препаратов, на которые распространяется система фармаконадзора держателя регистрационных удостоверений, УЛФ имеет следующие обязанности:

32 выполнять обзор профилей безопасности лекарственных препаратов и чрезвычайных ситуаций по изменению профилей безопасности; владеть полной информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений, и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению лекарственных препаратов; владеть полной информацией о мерах минимизации рисков; принимать участие в изучении и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности; владеть полной информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности, проведение которых назначено уполномоченным органом государств-членов, включая результаты таких исследований; дополнять планы управления рисками; обеспечивать выполнение функций по фармаконадзору и представлять все документы, имеющие отношение к фармаконадзору, согласно требованиям законодательства государств -членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза; обеспечивать необходимое качество, включая точность и полноту, данных по фармаконадзору, представляемых в уполномоченные органы государств-членов; представлять полные и своевременные ответы на зап росы уполномоченных органов государств-членов о представлении дополнительной информации, необходимой для оценки пользы и риска лекарственных препаратов;

33 представлять любую информацию, имеющую отношение к оценке соотношения «польза – риск», в уполномоченные органы государств- членов; оказывать помощь в подготовке регуляторных мер в ответ на чрезвычайные ситуации безопасности (например, изменения в рекомендациях по медицинскому применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов и медицинских работников); функционировать в качестве единого контактного лица по фармаконадзору для уполномоченных органов государств-членов, а также в качестве контактного лица для инспекций по фармаконадзору с обеспечением 24-часового доступа. 2.16.4. УЛФ осуществляет контроль функционирования всех аспектов системы фармаконадзора, включая ее систему качества (например, стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к представлению данных в части полноты и своевременности, представлению периодических обновляемых отчетов по безопасности, отчетов об аудитах и к обучению персонала по фармаконадзору). УЛФ должно располагать информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на лекарственные препараты, включая все выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛФ также должно располагать информацией обо всех существенных изменениях, внесенных в базу данных (например, изменения, которые могут оказать влияние на деятельность по фармаконадзору). УЛФ может делегировать выполнение специфических заданий под своим наблюдением лицам с соответствующей квалификацией и обучением, например, осуществление деятельности в качестве

34 экспертов по безопасности определенных лекарственных препаратов, при условии, что УЛФ будет осуществлять контроль функционирования всей системы и профилей безопасности всех лекарственных препаратов. Такое делегирование выполняемых функций должно быть надлежащим образом документировано. 2.17. Специфические процессы системы качества у держателей регистрационных удостоверений в Союзе 2.17.1. Держатель регистрационных удостоверений разрабатывает дополнительные специальные процессы системы качества с целью: представления данных о нежелательных реакциях в базы данных государств-членов и Союза в сроки, установленные законодательством государств-членов, международными договорами и актами, составляющими право Союза; сохранения документов, в которых описана систем а фармаконадзора, до тех пор, пока существует система, описанная в мастер-файле системы фармаконадзора, в течение не менее 5 лет после прекращения ее существования; сохранения данных по фармаконадзору и документов, имеющих отношение к зарегистрированным лекарственным препаратам в течение не менее 10 лет после прекращения действия удостоверений о государственной регистрации; обновления информации о лекарственных препаратах согласно последним научным знаниям, включая оценку профиля безопасности и соотношение «польза – риск», а также рекомендациям, размещенным на сайтах уполномоченных органов государств-членов в информационно- телекоммуникационной сети «Интернет». С этой целью держатель регистрационных удостоверений постоянно проверяет сайты

35 уполномоченных органов государств-членов на наличие соответствующих изменений в оценке профиля безопасности и соотношения «польза – риск», включая изменения в рекомендациях по медицинскому применению и иные меры регуляторного характера. 2.17.2. В течение периода хранения документации держатели регистрационных удостоверений обеспечивают восстанавливаемость документов. 2.17.3. Документы можно хранить в электронном формате при условии надлежащей валидации электронной системы и существования договоренностей по защите системы, дост упу и резервному копированию данных. В случае перевода документов из бумажного формата в электронный процесс перевода должен гарантировать сохранение всей информации в оригинальном формате и обеспечение сохранения читаемости на протяжении всего времени хра нения средствами, используемыми для хранения. 2.17.4. В случае поглощения другой организацией бизнеса держателя регистрационных удостоверений все документы должны быть переданы и сохранены в полном объеме. 2.18. Требования к системе качества при делегировании держателем регистрационных удостоверений выполняемых функций по фармаконадзору 2.18.1. Держатель регистрационного удостоверения может делегировать все или часть своих задач по фармаконадзору, включая функции УЛФ, другой организации или лицу (если к такому лицу могут быть применены такие же требования, как к организации). При этом ответственность за выполнение задач и обязанностей по

36 фармаконадзору, обеспечение качества и целостность системы фармаконадзора несет держатель регистрационного удостоверения. 2.18.2. В случае делегирования определенных задач по фармаконадзору держателем регистрационного удостоверения другой организации держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за применение эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе фармаконадзора, определяемые надлежащей практикой фармаконадзора, также применяются к другой организации, которой делегированы задачи. 2.18.3. При делегировании задач другой организации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подробное, четкое и постоянно обновляемое документальное оформление контрактных договоренностей между держателем регистрационного удостоверения и другой организацией с описанием договоренностей по делегированным задачам и ответственности каждой из сторон. Описание делегированной деятельности и (или) услуг должно быть включено в мастер-файл системы фармаконадзора. Другая организация может подвергаться проверкам по усмотрению уполномоченного органа в соответствующем государстве-члене. 2.18.4. В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по фармаконадзору рекомендуется выполнение держателем регистрационного удостоверения регулярных аудитов организаций, которым были делегированы функции по фармаконадзору. 2.19. Общие обязанности по фармаконадзору в рамках международных договоров и актов, составляющих право Союза 2.19.1. Уполномоченные органы государств -членов несут ответственность за выполнение задач по фармаконадзору, возлагаемых

37 на них законодательством государства-члена, международными договорами и актами, составляющими право Союза. С этой целью каждый уполномоченный орган государства -члена обеспечивает функционирование системы фармаконадзора, создает и применяет надлежащую эффективную систему качества осуществляемой деятельности по фармаконадзору. 2.19.2. Государства-члены сотрудничают с целью постоянного совершенствования систем фармаконадзора по достижению высоких стандартов защиты здоровья общественности, включая использование объединенных ресурсов в целях оптимизации использов ания имеющейся ресурсной базы в рамках Союза. 2.19.3. Государства-члены определяют контактные точки с целью упрощения взаимодействия уполномоченных органов государств- членов, держателей регистрационных удостоверений и лиц, представляющих информацию по фармаконадзору. 2.20. Функции уполномоченных органов государств-членов 2.20.1. Каждое государство-член должно назначить уполномоченный орган, ответственный за осуществление фармаконадзора. 2.20.2. Каждый уполномоченный орган государства-члена должен внедрить и обеспечить эффективное функционирование системы фармаконадзора при выполнении своих задач и участии в деятельности по фармаконадзору в рамках Союза. В данном контексте уполномоченный орган государства-члена отвечает за контроль безопасности каждого лекарственного препарата, зарегистрированного на территориях государства-члена.

38 2.20.3. Задачи и обязанности уполномоченных органов государств- членов по фармаконадзору включают в себя сотрудничество при обнаружении сигналов и применение мер минимизации риска при принятии соответствующих решений. 2.20.4. Уполномоченные органы государств-членов отвечают за проверку осуществления держателями регистрационных удостоверений фармаконадзора лекарственных препаратов на своей территории, включая выполнение инспекций систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений. Уполномоченный орган каждого государства-члена обеспечивает представление всех данных по каждой из процедур по фармаконадзору в уполномоченные органы других государств-членов в соответствии с законодательством государства- члена, международными договорами и актами, составляющими право Союза. 2.21. Планирование готовности к фармаконадзору при возникновении экстренных ситуаций в общественном здравоохранении 2.21.1. Системы фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов государств-членов должны быть адаптированы к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении. По мере необходимости должны быть разработаны планы готовности. Экстренная ситуация в общественном здравоохранении представляет собой угрозу общественному здоровью, признанную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) либо уполномоченными органами государств-членов.

39 Требования фармаконадзора к экстренным ситуация м в общественном здравоохранении оцениваются уполномоченными органами государств-членов на индивидуальной основе. О требованиях фармаконадзора сообщается держателям регистрационных удостоверений и общественности. Уполномоченные органы государств-членов публикуют уведомления об экстренных ситуациях на своих официальных сайтах. 3. Мастер-файл системы фармаконадзора 3.1. Структуры и процессы 3.1.1. Мастер-файл системы фармаконадзора предназначен для описания системы фармаконадзора и документированного подтверждения ее соответствия требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. Мастер-файл позволяет надлежащим образом осуществить планирование и проведение аудитов системы фармаконадзора держателем регистрационного удостоверения, а также инспектирований уполномоченными органами государств -членов. Мастер-файл включает в себя обзор системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения, что позволяет сделать ее общую оценку уполномоченными органами государств -членов на регистрационном и пострегистрационном этапах. 3.1.2. Составление мастер-файла и актуализация информации, содержащейся в нем, позволяют держателю регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по фармаконадзору:

40 убедиться в том, что система фармаконадзора внедрена согласно требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза; подтвердить соответствие системы действующим требованиям; получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований; получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по фармаконадзору. 3.1.3. Использование мастер-файла способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствования системы фармаконадзора. Требования к представлению краткого описания системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения соответствующим органом изменений облегчают планирование и эффективное проведение уполномоченными органами государств-членов инспекций на основании метода оценки рисков. 3.2. Регистрация и поддержание мастер-файла 3.2.1. Местонахождение. Мастер-файл системы фармаконадзора должен находиться на территориях государств-членов, либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору, либо в мес те, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление фармаконадзора, независимо от формата (бумажный или электронный). Уполномоченный орган государства-члена должен быть проинформирован о месте расположения мастер-файла, а также должен незамедлит ельно информироваться о любых изменениях места его расположения. Требуемая информация по расположению мастер-файла включает в себя

41 указание на местонахождение (адрес) держателя регистрационного удостоверения или третьей стороны по соглашению. Этот адрес может отличаться от адреса заявителя или держателя регистрационного удостоверения, например, в случае указания адреса другого офиса держателя регистрационного удостоверения или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по соглашению. При определении основного места осуществления деятельности по фармаконадзору держатель регистрационного удостоверения должен учитывать наилучшее местонахождение для системы фармаконадзора в целом. Держатель регистрационных удостоверений должен иметь соответствующее обоснование для принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Союза или невозможно определить основное местонахождение, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по фармаконадзору. 3.2.2. Передача обязанностей по мастер -файлу системы фармаконадзора. 3.2.2.1. Передачу или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы фармаконадзора необходимо оформлять документально и контролировать с целью подтверждения выполнения держателем регистрационных удостоверений своих обязанностей. Уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть проинформировано об изменениях, вносимых в мастер-файл системы фармаконадзора в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы. Типы изменений, о которых следует незамедлительно информировать уполномоченное лицо по фармаконадзору:

42 изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, или изменение его местонахождения, сведения о которых должны сообщаться в уполномоченные органы государств-членов; добавление корректирующих и (или) предупредительных мероприятий в мастер-файл системы фармаконадзора (например, по результатам проведения аудитов и инспекций) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы фармаконадзора; изменения, вносимые в содержащуюся в мастер -файле информацию, которые удовлетворяют критериям надлежащего контроля системы фармаконадзора (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований); изменения установленной договоренности о представлении мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченные органы государств-членов. 3.2.2.2. Уполномоченное лицо по фармаконадзору должно в письменном виде подтвердить его уведомление в отношении следующих изменений: включение лекарственных препаратов в систему фармаконадзора, за которую отвечает уполномоченное лицо в фармаконадзору; передача обязанностей по системе фармаконадзора уполномоченному лицу по фармаконадзору. 3.3. Описание систем фармаконадзора В мастер-файле системы фармаконадзора должна быть описана система фармаконадзора 1 или более лекарственных препаратов держателя регистрационных удостоверений. К разным категориям лекарственных препаратов держатель регистрационных удостоверений

43 может применять разные системы фармаконадзора. Каждая такая система должна быть описана в отдельном мастер-файле системы фармаконадзора. Эти мастер-файлы должны в целом охватывать все лекарственные препараты держателя регистрационных удостоверений, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации. В случае если у держателя регистрационных удостоверений функционирует более чем 1 система фармаконадзора, например, специфические системы фармаконадзора для определенных видов лекарственных препаратов (вакцины, санитарно -гигиеническая продукция и т. д.) или система фармаконадзора охватывает лекарственные препараты более 1 держателя регистрационных удостоверений, представляется 1 мастер-файл системы фармаконадзора, описывающий каждую систему. Держателем регистрационного удостоверения должно быть назначено уполномоченное лицо по фармаконадзору, ответственное за создание и ведение системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора. Если 1 система фармаконадзора используется несколькими держателями регистрационных удостоверений, каждый держатель регистрационных удостоверений несет ответственность за наличие мастер-файла системы фармаконадзора, в котором описана система фармаконадзора выпускаемой им продукции. Держатель регистрационного удостоверения может делегировать через письменное соглашение (например, партнеру по лицензии или субподрядчику) часть деятельности или всю деятельность по фармаконадзору, за надлежащее выполнение которой несет ответственность держатель регистрационного удостоверения. В этом случае мастер-файл системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения может

44 иметь перекрестную ссылку на мастер-файл или на часть мастер-файла системы фармаконадзора, управляемого системой стороны, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации со стороны держателя регистрационного удостоверения и уполномоченных органов государств -членов. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить соответствие содержания ссылочных файлов системе фармаконадзора, применимой к лекарственному препарату. В соответствующих случаях в приложении указывается перечень мастер-файлов системы фармаконадзора, поддерживаемых одним держателем регистрационных удостоверений. В прилагаемую информацию включаются данные о местонахождении мастер-файлов, информация об УЛФ и соответствующих лекарственных препаратах. В краткой информации, представляемой в уполномоченные органы государств-членов, не может быть указано несколько мест нахождения одного мастер-файла системы фармаконадзора. При делегировании деятельности по системе фармаконадзора и ее мастер-файлу держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за систему фармаконадзора, представление информации о расположении мастер-файла системы фармаконадзора, ведении мастер-файла системы фармаконадзора и его представлении в уполномоченные органы государств-членов по запросу. В наличии должны быть письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора, его представлению и поддержанию, а также осуществлению фармаконадзора. При использовании системы фармаконадзора неск олькими держателями регистрационных удостоверений рекомендуется, чтобы

45 партнеры согласовали совместное ведение соответствующих разделов в рамках своих мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений и его представлении в уполномоченные органы государств-членов должно быть указано в письменных соглашениях. Важно, чтобы держатель регистрационных удостоверений убедился в том, что система фармаконадзора, распространяемая на их продукцию, соответствует необходимым требованиям. 3.4. Обязательная информация в мастер-файле системы фармаконадзора Мастер-файл системы фармаконадзора должен включать в себя документы с описанием системы фармаконадзора. Содержание мастер- файла системы фармаконадзора д олжно отражать доступность информации по безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в государствах-членах. Мастер-файл должен иметь оглавление с целью обеспечения возможности ориентирования в документе. 3.4.1. Раздел мастер-файла об УЛФ. Информация об УЛФ в мастер-файле должна включать в себя: описание обязанностей, гарантирующих наличие у УЛФ соответствующих полномочий по системе фармаконадзора с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям; краткое резюме с основной информацией о роли УЛФ; контактную информацию об УЛФ, которая должна включать в себя фамилию, почтовый адрес, номера телефона, факса, электронную почту и рабочий адрес;

46 информацию о применении резервных соглашений в случае отсутствия УЛФ. В случае делегирования определенных задач УЛФ иному исполнителю перечень делегированных задач должен быть включен в приложения с указанием описания делегированной деятельности и лиц, которым она была делегирована; описание квалификации и опыта УЛФ, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору. 3.4.2. Раздел мастер-файла об организационной структуре держателя регистрационного удостоверения. 3.4.2.1. Необходимо представить описание организационной структуры соответствующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения. Описание должно давать четкое представление о задействованных организациях, основных структурных подразделениях, занимающихся фармаконадзором, и взаимоотношениях между организациями и структурными подразделениями, имеющими отношение к выполнению деятельности по фармаконадзору. В мастер- файле системы фармаконадзора должна быть представлена следующая информация: организационная структура держателя регистрационного удостоверения, включая указание положения УЛФ в организации; адрес места нахождения, по которому осуществляется деятельность по фармаконадзору, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку периодического обновляемого отчета по безопасности, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением предрегистрационных и пострегистрационных исследований и

47 управление изменениями, вносимыми в информацию по безопасности лекарственного препарата. 3.4.2.2. Раздел мастер-файла о деятельности по фармаконадзору, передаваемой на аутсорсинг. 3.4.2.2.1. Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать описание деятельности и (или) услуг по выполнению обязательств по фармаконадзору, переданных на аутсорсинг. 3.4.2.2.2. Информация в разделе должна содержать подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами (например, соглашение о совместном маркетинге лекарственного препарата, соглашение о выполнении деятельности по фармаконадзору подрядчиками, а также иные коммерческие соглашения). Необходимо указать местонахождение и описать систему имеющихся соглашений о деятельности по фармаконадзору, передаваемой на аутсорсинг. Описание системы соглашений может быть составлено в виде перечня или таблицы. При описании системы соглашений в виде таблицы приводятся сведения об участвующих сторонах, принятых обязательствах, лекарственных препаратах по которым осуществляется фармаконадзор и территориях государств-членов на которых осуществляется фармаконадзор. При описании системы соглашений в виде перечня его структурируют по видам используемых услуг (например, представление медицинской информации, аудиторские услуги, обеспечение программ поддержки пациентов, обработка данных об исследованиях), видам коммерческих соглашений (соглашение о дистрибьюции лекарственных препаратов, соглашение о совместном маркетинге, соглашение о совместных правах на регистрационное удостоверение, и т. д.) и видам технического обеспечения деятельности по фармаконадзору (размещение компьютерных систем на серверах

48 провайдера, архивирование и хранение данных по фармаконадзору и т. д.). Копии отдельных соглашений представляются по запросу уполномоченных органов государств-членов или в ходе проведения инспекции и аудита, их перечень приводится в приложениях. 3.4.2.2.3. Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать копии подписанных соглашений о такой значимой деятельности, переданной на аутсорсинг, как: оказание услуг по фармаконадзору (уполномоченное лицо по фармаконадзору, ввод данных по безопасности, подготовка периодического обновляемого отчета по безопасности, представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных по безопасности и т. д.); делегирование деятельности по мастер -файлу системы фармаконадзора. 3.4.3. Раздел мастер-файла об источниках получения данных по безопасности. 3.4.3.1. Описание основных отделов, касающихся сбора индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, должно включать в себя все стороны, ответственные за сбор сообщений, получаемых по запросу, и спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств-членов. В описание должны быть включены места нахождения медицинской информации, а также дочерние офисы организации. Эта информация может быть составлена в форме списка с указанием государства, характера деятельности и лекарственных препаратов (если данная деятельность зависит от вида лекарственного препарата). Информация о третьих сторонах (партнерах по лицензии,

49 местным дистрибьюторским или маркетинговым соглашениям) также включается в раздел, в котором описаны соглашения. 3.4.3.2. Источники информации по безопасности также должны включать в себя список текущих исследований, регистров, программ поддержки или наблюдений, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения. В списке должен быть описан (на мировом уровне) статус каждого исследования или программы, соответствующее государство, лекарственные препараты и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования должны быть указаны по отдельности согласно действующему веществу лекарственных препаратов. Список должен содержать все исследования (программы), текущие исследования (программы), а также исследования (программы), завершенные в течение последних 2 лет. 3.4.4. Раздел мастер-файла о компьютерных системах и базах данных. 3.4.4.1. В мастер-файле системы фармаконадзора должно быть описано расположение, функциональные возможности и эксплуатационная ответственность за компьютерные системы и базы данных, используемые для получения, верификации, представления информации по безопасности и оценки ее соответствия поставленным задачам. 3.4.4.2. В случае использования ряда компьютерных систем или баз данных должна быть описана их применимость к деятельности по фармаконадзору таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы фармаконадзора. Кроме того, должны быть описаны статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы, а также смена контроля, структура испытаний, резервные процедуры и архивы

50 электронных данных, необходимые для соблюдения требований фармаконадзора, и имеющаяся документация. Что касается систем на бумажных носителях (когда электронная система используется только для срочного представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), необходимо описать управление данными, механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным. 3.4.5 Раздел мастер-файла о процессах. 3.4.5.1. Важным компонентом системы фармаконадзора является наличие на месте осуществления деятельности стандартных процедур в письменной форме. В подразделах 2.6, 2.9-2.12 настоящих Правил описан требуемый минимальный набор письменных процедур фармаконадзора. В мастер-файле системы фармаконадзора должна быть описана имеющаяся процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры, руководства и т. д.), типы данных (например, тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и способ ведения записей (например, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения). 3.4.5.2. В мастер-файл системы фармаконадзора должно быть включено описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по фармаконадзору, которые должны включать в себя следующие аспекты: постоянный мониторинг соотношения «польза – риск» лекарственного препарата, результат оценки и процесс принятия решения о соответствующих мерах, процесс генерирования, верификации и оценки сигналов, получение выходных данных из баз данных по безопасности, обмен данными с клиническими отделами и т. д.;

51 система управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков. В случае если в этом процессе задействовано несколько подразделений, порядок их взаимодействия определяется письменными процедурами или соглашениями; сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и представление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций. В процедурах по данному разделу должно быть четкое разграничение локальных и международных видов деятельности; планирование, составление и представление периодических обновляемых отчетов по безопасности; представление потребителям, медицинским работникам и в уполномоченные органы государств-членов информации о проблемах по безопасности; внесение изменений, касающихся безопасности, в ОХЛП и ИМП (ЛВ). Процедуры должны охватывать внутренний и внешний обмен данными. 3.4.5.3. По каждому направлению деятельности держатель регистрационного удостоверения должен быть способен представить подтверждение функционирования у него системы своевременного принятия надлежащих решений и действий. 3.4.5.4. Должны быть представлены данные о других направлениях деятельности, подтверждающие наличие надлежащей системы обеспечения качества в системе фармаконадзора. К таким данным, в частности, относятся данные о функциях и обязанностях УЛФ, реагировании на запросы уполномоченных органов государств-членов о представлении информации, литературном поиске, контроле изменений в базах данных по безопасности, соглашениях об обмене данными по безопасности, архивировании данных по безопасности, аудите

52 фармаконадзора, контроле системы качества и обучении. В ходе обзора можно использовать таблицу со всеми процедурными документами фармаконадзора (включающую их наименования и номера). 3.4.6. Раздел мастер-файла о применении системы фармаконадзора. Мастер-файл системы фармаконадзора должен включать в себя подтверждение непрерывного проведения мониторинга функционирования системы фармаконадзора, включая контроль основных результатов, а также описание методов мониторинга и как минимум содержать: описание процедуры оценки правильности представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Должны быть представлены рисунки (графики), подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями законодательства государств-членов; описание контрольных показателей, используемых для контроля качества представленной информации и деятельности по фармаконадзору. К таким показателям относятся информация, полученная от уполномоченных органов государств -членов, в отношении качества представления сообщений о нежелательных реакциях, ПООБ или другие представляемые данные; анализ своевременности представления ПООБ в уполномоченные органы государств-членов (должны быть отражены последние данные, используемые держателем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований); анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с установленными конечными сроками, а также дату и

53 описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы в уполномоченный орган; в соответствующих случаях – анализ выполнения обязательств согласно плану управления рисками либо других обязательств или требований, имеющих отношение к фармаконадзору. Необходимо описать и пояснить цели применения системы фармаконадзора. В соответствующих случаях необходимо приложить к мастер-файлу системы фармаконадзора список показателей деятельности по фармаконадзору. 3.4.7. Раздел мастер-файла по фармаконадзору о системе качества. В разделе представляется описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в фармаконадзоре. 3.4.7.1. Процедурные документы. Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору, с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. Список должен содержать номер документа, наименование, дату вступления в силу (для стандартных операционных процедур, рабочих инструкций, руководств и т. д.) и описание доступа к документам. Должны быть указаны ста ндартные операционные процедуры, принадлежащие провайдерам услуг и другим третьим сторонам. 3.4.7.2. Обучение. Представляется описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по фармаконадзору: организационная структура с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по фармаконадзору, включая ссылку на место хранения квалификационных документов;

54 список мест нахождения персонала; краткое описание контекста обучения, включая ссылку на место хранения документов об обучении; инструкции по критическим процессам. Персонал должен быть соответствующим образом обучен осуществлению деятельности по фармаконадзору. Это касается не только персонала в подразделениях фармаконадзора, но и лиц, которые могут получать сообщения по безопасности. 3.4.7.3. Аудит. Информация об аудите системы обеспечения качества в системе фармаконадзора должна быть включена в мастер -файл системы фармаконадзора. В приложение необходимо включить описание метода планирования аудитов системы фармаконадзора и механизмов репортирования, а также список запланированных и завершенных аудитов системы фармаконадзора. Этот список должен содержать даты, область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по фармаконадзору или места выполнения функций по фармаконадзору, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств. Мастер-файл системы фармаконадзора должен содержать также комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что в перечне проведенных аудитов должны быть указаны результаты, которые были оценены как существенные или критические, а также краткое описание плана корректирующих или предупредительных действий с конечными сроками исполнения. Должна быть указана ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документы с планом корректирующих и предупредительных мер.

55 Комментарии, корректирующие и предупредительные меры, а также информация о нахождении отчета о проведении аудита должны быть включены в мастер-файл системы фармаконадзора до тех пор, пока не будут в полной мере осуществлены корректирующие и (или) предупредительные действия, то есть комментарии удаляются только после того, как будут продемонстрированы результаты осуществления корректирующих действий и (или) представлено подтверждение (в том числе независимой стороны) значительного улучшения системы. В качестве средства управления системой фармаконадзора и обеспечения основания для проведения аудита или инспекции, мастер- файл системы фармаконадзора должен содержать также описание процессов регистрации, обработки и устранения выявленных в системе управления качеством отклонений. 3.4.8. Приложение к мастер-файлу. Приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора должно содержать следующие документы: перечень лекарственных препаратов, которые зарегистрированы держателем регистрационного удостоверения в государствах-членах и в третьих государствах, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора, включая наименования лекарственных препаратов, международные непатентованные наименования действующих веществ и наименование государства, в котором действует регистрационное удостоверение, номера регистрационных удостоверений. Перечень должен быть структурирован согласно действующим веществам, и в соответствующих случаях должен содержать указание на существование специфических требований к контролю безопасности

56 лекарственного препарата (например, введение мер минимизации рисков, описанных в плане управления рисками). В случае совместных систем фармаконадзора должен быть включен перечень лекарственных препаратов и держателей регистрационных удостоверений, которые применяют систему фармаконадзора, описанную в мастер-файле системы фармаконадзора, таким образом, чтобы в наличии был полный перечень лекарственных препаратов, на которые распространяется мастер-файл системы фармаконадзора; перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной деятельности по фармаконадзору, включая соответствующие лекарственные препараты и территории; перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по фармаконадзору; список всех завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов; перечень показателей деятельности по фармаконадзору (когда это применимо); перечень находящихся в ведении держателя регистрационных удостоверений других мастер-файлов системы фармаконадзора (когда это применимо). 3.5. Контроль изменений, версии и архивирование 3.5.1. Уполномоченные органы государств-членов могут запросить информацию о важных изменениях в системе фармаконадзора, которые могут включать в себя в том числе следующие изменения: а) изменения в базе (базах) данных по безопасности системы фармаконадзора, которые могут включать в себя изменения в самой базе

57 данных или во взаимосвязанных базах данных, изменения в статусе валидации базы данных, а также изменения в информации о передаваемых или переносимых данных; б) изменения в оказании значимых услуг по фармаконадзору, особенно если речь идет о важных контрактных договоренностях по представлению данных по безопасности; в) такие организационные изменения, как поглощение одной компании другой, слияние, изменение места осуществления деятельности по фармаконадзору или делегирование (передача) управления мастер-файлом системы фармаконадзора. 3.5.2. Поскольку мастер-файл системы фармаконадзора включает в себя перечни лекарственных препаратов и видов деятельности, которые могут периодически меняться, держатели регистрационных удостоверений должны применять системы контроля изменений и разработать надежные способы постоянной осведомленности о соответствующих изменениях с целью надлежащего пересмотра мастер- файла системы фармаконадзора. Помимо этого, изменения, вносимые в мастер-файл системы фармаконадзора, должны регистрироваться таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений (с указанием даты и контекста изменений). Такую постоянно обновляемую информацию, как перечни лекарственных препаратов, стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, можно регистрировать через историю изменений, которые могут включать в себя данные контролируемых систем (например, электронные системы управления данными или правовые базы данных). Таким образом, можно управлять замененными версиями документов за пределами текстового наполнения маст ер-файла системы фармаконадзора при условии учета истории изменений и их

58 представления уполномоченным органам государств-членов по запросу. Существенные или важные описательные изменения текстового наполнения мастер-файла могут потребовать создания новой версии мастер-файла системы фармаконадзора. 3.5.3. Держатели регистрационных удостоверений должны обосновать выбранный метод и разработать процедуры контроля документации с целью надлежащего управления процессом поддержания мастер-файла системы фармаконадзора. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и инспекций, мастер-файл системы фармаконадзора содержит описание системы фармаконадзора в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы фармаконадзора на предшествующих этапах может потребовать дополнительного ознакомления с системой. 3.5.4. При внесении изменений в мастер -файл системы фармаконадзора также необходимо учитывать совместные системы фармаконадзора и делегированную деятельность по фармаконадзору. Надлежащий контроль изменений предусматривает регистрацию даты и контекста уведомлений о вносимых изменениях уполномоченных органов государств-членов, УЛФ и третьих сторон. 3.5.5. Мастер-файл системы фармаконадзора должен быть составлен в читаемой и доступной форме. Необходимо представить описание процедуры архивирования на электронных и (или) печатных носителях мастер-файла системы фармаконадзора. 3.6. Представление мастер-файла системы фармаконадзора УЛФ должно иметь постоянный доступ к мастер-файлу системы фармаконадзора. Уполномоченным органам государств-членов должен

59 быть обеспечен постоянный доступ к мастер -файлу системы фармаконадзора по запросу. Информация в мастер-файле системы фармаконадзора должна быть исчерпывающей, правильной и отражать действующую систему фармаконадзора в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла и при необходимости выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса, изменений в нормах регулирования. Держателем регистрационных удостоверений должен быть обеспечен доступ уполномоченных органов государств-членов к мастер-файлу системы фармаконадзора в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса. 3.6.1. Формат и структура Мастер-файл системы фармаконадзора может быть в электронной форме при условии сохранения возможности представления четко структурированной печатной копии по запросу уполномоченных органов государств-членов. В любом формате мастер-файл системы фармаконадзора должен быть в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки всех документов и прослеживаемость изменений. Может потребоваться ограничение доступа к мастер-файлу системы фармаконадзора с целью осуществления надлежащего контроля его содержания и распределения обязанностей по управлению мастер-файлом системы фармаконадзора (в контексте контроля изменений и архивирования).

60 3.7. Обязанности участников системы фармаконадзора 3.7.1. Держатели регистрационных удостоверений. 3.7.1.1. Держатели регистрационных удостоверений должны разработать и внедрить систему фармаконадзора с целью контроля и наблюдения за одним или более лекарственным препаратом. Они также отвечают за создание и поддержание мастер -файла системы фармаконадзора, в котором осуществляется регистрация деятельности по фармаконадзору в отношении одного или более зарегистрированных лекарственных препаратов. Держателю регистрационного удостоверения необходимо назначить одно УЛФ, отвечающее за создание и функционирование системы фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора. 3.7.1.2. При подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата заявитель должен иметь в своем распоряжении описание системы фармаконадзора, которая будет функционировать на территории Союза или территории отдельных государств-членов. В ходе оценки заявления на регистрацию от заявителя может потребоваться представление с целью ознакомления копии мастер- файла системы фармаконадзора. 3.7.1.3. Держатель регистрационного удостоверения отвечает за создание мастер-файла системы фармаконадзора в государствах-членах и регистрацию местонахождения мастер-файла в уполномоченных органах государств-членов при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата. В мастер-файле системы фармаконадзора необходимо описать действующую в текущий момент времени систему фармаконадзора. Можно включить информацию о компонентах

61 системы, которые будут внедряться в будущем и которые должны быть указаны как запланированные, а не внедренные или действующие. 3.7.1.4. Работа по созданию, поддержанию и представлению мастер-файла системы фармаконадзора в уполномоченные органы государств-членов может быть передана третьей стороне, но держатель регистрационного удостоверения сохраняет за собой полную ответственность за соблюдение требований законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. Поддержание мастер-файла системы фармаконадзора в действующем и доступном состоянии (постоянный доступ для аудита и инспекции) можно делегировать, но держатель регистрационного удостоверения на постоянной основе несет ответственность за обеспечение выполнения данной функции на уровне, соответствующем требованиям законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза. 3.7.1.5. В случае смены УЛФ или соответствующей контактной информации, а также местонахождения мастер -файла системы фармаконадзора держатель регистрационного удостоверения представляет в уполномоченные органы государств-членов заявление о внесении соответствующих изменений. Держатели регистрационных удостоверений несут ответственность за обновление информации об УЛФ и адресе нахождения мастер-файла системы фармаконадзора. 3.7.2. Уполномоченные органы государств-членов. 3.7.2.1. Уполномоченные органы государств-членов отвечают за контроль систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений. Полный мастер-файл системы фармаконадзора может быть запрошен в любое время (например, при возникновении вопросов по системе фармаконадзора, или профилю безопасности лекарственного

62 препарата, или при подготовке к инспекции). Информацию об изменениях в краткой информации по системе фармаконадзора или в содержании мастер-файла системы фармаконадзора также используют в ходе планирования и проведения инспекции. 3.7.2.2. Уполномоченные органы государств-членов обмениваются информацией о системах фармаконадзора, в том числе в целях передачи данных в национальные программы инспекций, разработанные на основе анализа рисков. Инспекторы уполномоченных органов государств-членов сообщают о несоблюдении обязательных требований, включая требования по мастер-файлу системы фармаконадзора и системе фармаконадзора. 3.8. Доступность мастер-файла системы фармаконадзора 3.8.1. Мастер-файл системы фармаконадзора поддерживают в действующем и доступном состоянии для уполномоченного лица по фармаконадзору. Он также должен быть постоянно доступен для инспекции независимо от того, было ли сделано заранее соответствующее уведомление или нет. 3.8.2. Держатель регистрационных удостоверений поддерживает и представляет по запросу уполномоченного органа государства-члена копию мастер-файла системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения представляет копию мастер-файла в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса. Мастер-файл системы фармаконадзора представляют в читаемом виде в электронном формате или на бумажном носителе. 3.8.3. Если один и тот же мастер-файл системы фармаконадзора используют более одного держателя регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы фармаконадзора),

63 соответствующий мастер-файл системы фармаконадзора должен быть доступен для каждого из них таким образом, чтобы каждый из держателей регистрационных удостоверений имел возможность представить мастер-файл в уполномоченный орган государства-члена в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса. 3.8.4. Мастер-файл системы фармаконадзора, как правило, не запрашивается в ходе проведения оценки новых заявлений на получение регистрации лекарственного препарата (т. е. до регистрации лекарственного препарата), но может быть запрошен в особых случаях, в частности в случае внедрения новой системы фармаконадзора или при выявлении проблем по безопасности лекарственного препарата либо вопросов по соответствию требованиям законодательства государства- члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза, по фармаконадзору. 4. Инспектирование системы фармаконадзора 4.1. Введение 4.1.1. В целях подтверждения выполнения держ ателями регистрационных удостоверений обязательств по фармаконадзору уполномоченные органы государств-членов обязаны проводить инспекции по фармаконадзору держателей регистрационных удостоверений или иных организаций, привлеченных держателями регистрационных удостоверений для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции по фармаконадзору должны проводиться инспекторами, назначаемыми органами государств -членов, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и мастер-файлом системы фармаконадзора у

64 держателя регистрационного удостоверения или иных организаций, привлеченных держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по фармаконадзору. Держатель регистрационного удостоверения обязан по требов анию уполномоченного органа государства-члена представлять мастер-файл системы фармаконадзора, который будет использоваться для информирования о проведении инспекций. 4.1.2. Целями инспекций по фармаконадзору являются: а) подтверждение наличия у держателя регистрационного удостоверения персонала, систем, а также помещения, средств и оборудования, необходимых для выполнения обязательств по фармаконадзору; б) выявление, оценка и регистрация несоответствий, которые могут представлять опасность для здоровья нас еления, и информирование об этом инспектируемой стороны; в) использование результатов инспекций в качестве основы для обязательных для держателя регистрационного удостоверения действий (при необходимости). 4.1.3. Уполномоченный орган государства-члена вправе проводить инспекции по фармаконадзору перед регистрацией лекарственных препаратов для проверки соответствия действующей системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения требованиям законодательства государства-члена и настоящих Правил. Уполномоченные органы государств -членов осуществляют взаимодействие по обмену информацией в части инспекций, которые планируются, и результатов инспекций, которые уже проведены. 4.1.4. Программы инспекций по фармаконадзору включают в себя плановые инспекции в соответствии с основанным на рисках подходе,

65 а также внеплановые инспекции, осуществляемые с целью оценки предполагаемых несоответствий или потенциальных рисков, которые могут оказать влияние на выполнение функций по фармаконадзору определенного лекарственного препарата. 4.1.5. Результаты инспекции должны быть предоставлены инспектируемому субъекту, который получает возможность высказать свои комментарии в случае выявления несоответствия требованиям законодательства государства-члена и настоящих Правил. Держатель регистрационного удостоверения обязан своевременно устранить выявленное несоответствие, разработав и внедрив план корректирующих и предупредительных мероприятий. 4.1.6. В случае выявления в результате инспекции несоблюдения держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору уполномоченный орган государства-члена обязан информировать уполномоченные органы других государств-членов о выявленном нарушении. В случае необходимости уполномоченный орган государства-члена должен обеспечить, чтобы к держателю регистрационного удостоверения применялись эффективные, соразмерные и сдерживающие меры воздействия. Информация о проведении и результатах инспекций в рамках фармаконадзора, а также о последующем контроле и оценке последстви й размещается государствами-членами на официальных сайтах соответствующих уполномоченных органов государств-членов в информационно- телекоммуникационной сети «Интернет».

66 4.2. Структуры и процессы 4.2.1. Типы инспекций. 4.2.1.1. Инспекции системы фармаконадзора в целом и по отдельным лекарственным препаратам. 4.2.1.1.1. Инспекции в рамках системы фармаконадзора направлены на оценку и анализ имеющихся процедур, систем, персонала, помещений и оборудования, а также определения их соответствия обязательствам по фармаконадзору, установленным законодательством государств-членов и настоящими Правилами. В ходе выполнения данного анализа могут использоваться конкретные примеры лекарственных препаратов для демонстрации и проверки работы системы фармаконадзора. 4.2.1.1.2. Инспекции, направленные на оценку выполнения функций по фармаконадзору в отношении определенного лекарственного препарата, включают в том числе оценку и анализ мероприятий и документации, связанной с указанным лекарственным препаратом. Определенные аспекты общей системы фармаконадзора, используемые при выполнении функций в отношении инспектируемого лекарственного препарата, также могут подлежать оценке в рамках инспекции по фармаконадзору, связанной с лекарственным препаратом. 4.2.1.2. Плановые и внеплановые инспекции системы фармаконадзора. 4.2.1.2.1. Плановые инспекции системы фармаконадзора проводятся в соответствии с предварительно составленной программой инспекций. В целях оптимизации планирования мероприятий по контролю функционирования системы фармаконадзора рекомендуется применять подход, основанный на оценке потенциальных рисков

67 невыполнения соответствующих обязательств. Плановые инспекции представляют собой системные инспекции, но можно выбрать один или несколько определенных лекарственных препаратов в качестве примеров для проверки функционирования системы фармаконадзора и получения практического доказательства ее эффективного функционирования и соответствия требованиям законодательства государства-члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза. В программу стандартной инспекции можно, например, включить оценку состояния системы по конкретным проблемам, выявленным экспертами. 4.2.1.2.2. Внеплановые инспекции системы фармаконадзора проводятся в случае выявления инициирующего фактора (системной проблемы), при этом инспекция рассматривается как наиболее оптимальный способ изучения и оценки выявленной проблемы. Внеплановые инспекции направлены на оценку конкретных процессов фармаконадзора или включают в себя изучение выявленной проблемы (вопросов) и ее влияния на определенный лекарственный препарат. В определенных случаях в зависимости от выявленной инициирующей проблемы могут выполняться инспекции с полной оценкой системы фармаконадзора. Внеплановые инспекции выполняются в случае выявления одного или нескольких из следующих инициирующих факторов. 4.2.1.2.2.1. Факторы в части соотношения «польза – риск» лекарственного препарата: изменение соотношения «польза – риск», если представляется необходимым дальнейшая оценка системы путем проведения инспекции;

68 задержка в выполнении, либо ненадлежащее выполнение процедуры выявления риска или информирования об изменении соотношения «польза – риск», либо невыполнение данной процедуры; представление информации по проблемам фармаконадзора в средства массовой информации без предварительного или одновременного уведомления уполномоченных органов государств- членов; несоблюдение требований законодательства государства-члена, международных договоров и актов, составляющих право Союза, или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата, выявленное в ходе мониторинга деятельности по фармаконадзору уполномоченными органами государств-членов; приостановление обращения или изъятие с рынка лекарственного препарата без предварительного уведомления уполномоченных органов государств-членов. 4.2.1.2.2.2. Факторы в части обязательств по представлению информации (срочных и периодических): задержка либо упущения в представлении информации по безопасности в соответствии с требованиями законодательства государства-члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза; низкое качество (в том числе неточность, непрослеживаемость, отсутствие целостности) либо неполнота представляемой информации; несоответствие между представляемой информацией и другими источниками информации. 4.2.1.2.2.3. Факторы в части запросов уполномоченных органов государств-членов:

69 отказ от представления запрашиваемой информации в сроки, указанные уполномоченными органами государств-членов; низкое качество представляемых данных или их ненадлежащее представление по запросам от уполномоченных органов государств- членов о представлении информации. 4.2.1.2.2.4. Факторы в части выполнения установленных обязательств: обеспокоенность (обоснованное мнение относительно отсутствия в распоряжении держателя регистрационного удостоверения организационной структуры, ресурсной базы или системы обеспечения качества системы фармаконадзора) по поводу состояния или выполнения обязательств в рамках плана по управлению рисками; задержка или невыполнение конкретных обязательств, касающихся мониторинга безопасности продукции, выявленные во время процедуры экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата; низкое качество отчетов, представленных в ответ на запрос о выполнении установленных обязательств. 4.2.1.2.2.5. Факторы в части инспекции: задержка во внедрении или ненадлежащее выполнение корректирующих и предупредительных действий; получение при выполнении других инспекций на соответствие требованиям надлежащих фармацевтических практик информации о несоблюдении требований законодательства государства-члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза, или обязательств по обеспечению безопасности лекарственного препарата;

70 проверка информации, полученной от других уполномоченных органов государств-членов, которые могли выявить несоответствия системы фармаконадзора. 4.2.1.2.2.6. Иные факторы: проблемы, выявленные при рассмотрении мастер-файла системы фармаконадзора; иная информация или поступающие жалобы (претензии), указывающие на отсутствие у держателя регистрационного удостоверения системы фармаконадзора или системы обеспечения ее качества. 4.2.1.3. Дорегистрационные инспекции. 4.2.1.3.1. Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора выполняются до выдачи заявителю регистрационного удостоверения. Целью таких инспекций является изучение функционирующей или планируемой системы фармаконадзора в соответствии с представленным заявителем описанием системы. Дорегистрационные инспекции системы фармаконадзора не являются обязательными, но могут потребоваться при определенных обстоятельствах. Принципы запроса о проведении дорегистрационной инспекции должны быть определены заранее и не должны являться причиной необоснованных инспектирований, которые могут задержать выдачу регистрационных удостоверений. При рассмотрении целесообразности и обоснованности выполнения дорегистрационных инспекций следует учитывать следующие факторы: заявитель ранее не работал с имеющейся системой фармаконадзора на территориях государств-членов или находится на стадии создания новой системы фармаконадзора;

71 получена информация (например, история предшествующих инспекций либо уведомление (информация) других уполномоченных органов государств-членов о несоответствии) о том, что держатель регистрационного удостоверения имеет нарекания по выполнению требований к системе фармаконадзора. Если у держателя регистрационного удостоверения имеется история серьезных и (или) постоянных несоответствий системы фармаконадзора действующим требованиям, то дорегистрационная инспекция системы фармаконадзора может быть одним из механизмов подтверждения того, что система была соответствующим образом исправлена или усовершенствована; при наличии проблем, касающихся безопасности определенных лекарственных препаратов, может быть признано необходимым оценить возможности со стороны держателя регистрационных удостоверений: реализации мероприятия по минимизации рисков, связанных с конкретным лекарственным препаратом; надлежащего выполнения особых требований по обеспечению безопасности применения лекарственных препаратов, которые могут быть установлены; надлежащего выполнения процедур в рамках рутинного фармаконадзора лекарственного препарата, вызывающего опасения в отношении профиля безопасности. Принятие решения по выполнению дорегистрационной инспекции включает в себя оценку рисков с комплексной оценкой вопросов, касающихся определенных лекарственных препаратов и системы. 4.2.1.3.2. В случае если в результате дорегистрационной инспекции системы фармаконадзора возникает обеспокоенность по поводу способности держателя регистрационного удостоверения

72 выполнять требования к системе фармаконадзора, установленные законодательством государства-члена и настоящими Правилами, уполномоченный орган государства-члена может принять следующие меры: а) отказ в регистрации, подтверждении регистрации (перерегистрации) или иных процедурах, связанных с регистрацией; б) выполнение повторной инспекции до выдачи регистрационного удостоверения с целью подтверждения устранения критических несоответствий и выполнения рекомендаций; в) выдача регистрационного удостоверения с рекомендацией проведения инспекции системы фармаконадзора на раннем пострегистрационном этапе. 4.2.1.4. Пострегистрационные инспекции. Пострегистрационные инспекции системы фармаконадзора проводятся после выдачи удостоверения о государственной регистрации и предназначены для оценки выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обяза тельств по фармаконадзору. Пострегистрационные инспекции могут быть любого типа в соответствии с пунктами 4.2.1.1 и 4.2.1.2 настоящих Правил. 4.2.1.5. Объявленные и внезапные инспекции. Большинство инспекций системы фармаконадзора будут объявленными, что предполагает уведомление инспектируемой стороны о необходимости обеспечения присутствия соответствующих лиц во время проведения инспекции. В ряде случаев целесообразным является проведение внезапных инспекций либо уведомление инспектируемой стороны накануне проведения инспекции (например, если предварительное объявление может поставить под угрозу цели

73 инспекции или если инспекция проводится в сжатые сроки по безотлагательным причинам, связанным с угрозой безопасности). 4.2.1.6. Повторные инспекции. Повторные инспекции могут проводиться на регулярной основе в рамках программы плановых инспекций системы фармаконадзора. Необходимо оценить факторы риска с целью определения приоритетов повторных инспекций. Повторная инспекция на раннем этапе может проводиться в случае, если выявлено значительное число несоответствий и требуется подтверждение надлежащего выполнения действий и мероприятий, направленных на устранение замечаний, и оценки постоянного выполнения обязательств и соблюдения требований к системе фармаконадзора, в том числе оценки изменений в системе фармаконадзора. Повторная инспекция на раннем этапе также целесообразна вскоре после проведения предыдущей инспекции в случае наличия информации о невыполнении инспектируемой стороной надлежащих корректирующих и предупредительных мероприятий по предписанию более ранней инспекции. 4.2.1.7. Дистанционные инспекции. Дистанционные инспекции системы фармаконадзора проводятся инспекторами без выезда к держателю регистрационного удостоверения либо организации, которой делегировано выполнение функций по фармаконадзору. Указанные инспекции могут проводиться с использованием таких средств связи, как информационно - телекоммуникационная сеть «Интернет» или телефонная связь. Подобный тип инспекций может также использоваться в случае возникновения логистических трудностей при проведении инспекции на месте в случае исключительных обстоятельств. Решение о проведении дистанционной инспекции по усмотрению инспекторов подлежит

74 согласованию с уполномоченным органом государства -члена, выдающим поручение на проведение инспекции. Логистические аспекты дистанционной инспекции следует согласовывать с держателем регистрационного удостоверения. В случае если в ходе проведения дистанционной инспекции выявляются вопросы, требующие выполнения оценки системы фармаконадзора непосредственно на месте, принимается решение о проведении инспекции с выездом на место инспектирования. 4.2.2. Планирование инспекций. 4.2.2.1. Планирование инспекций систем фармаконадзора должно основываться на системном подходе, ориентированном на оценку рисков, с целью оптимального использования ресурсов в рамках осуществляемой деятельности по контролю и обеспечению высокого уровня защиты здоровья населения. Подход к планированию инспекций, основанный на рисках, позволяет определить частоту, направленность и объем инспектирования. 4.2.2.2. Программы инспекций систем фармаконадзора составляются уполномоченными органами государств-членов с учетом следующих факторов: а) факторы, связанные с инспекцией: история выявления несоответствий по результатам предыдущих инспекций фармаконадзора или других типов инспекций (в соответствии с надлежащими фармацевтическими практиками); дата повторной инспекции, рекомендованная инспекторами или экспертами в результате предыдущей инспекции; б) факторы, связанные с лекарственными препаратами:

75 регистрация лекарственного препарата, для которого назначены дополнительные мероприятия по фармаконадзору или мероприятия, направленные на минимизацию рисков; регистрация лекарственного препарата, для которого назначено проведение пострегистрационных исследований по безопасности или назначен дополнительный мониторинг; регистрация и поставка лекарственного препарата с большим объемом продаж, т. е. с потенциально значимым воздействием на большую популяцию пациентов; регистрация лекарственного препарата, не имеющего альтернативы на рынке государства-члена; в) факторы, связанные с держателем регистрационного удостоверения: держатель регистрационного удостоверения, который никогда не подвергался инспекции системы фармаконадзора; держатель регистрационного удостоверения, имеющий в обращении значительное число лекарственных препаратов на рынках государств-членов; держатель регистрационного удостоверения, ранее не имевший удостоверений о государственной регистрации на территориях государств-членов; негативная информация в отношении выполнения обязательных требований и (или) в связи с возникновением проблем по безопасности лекарственных препаратов, полученная со стороны уполномоченных органов государств-членов и иных государств, осуществляющих фармаконадзор, а также уполномоченных органов в других областях регулирования обращения лекарственных препаратов (т. е. соответствующих надлежащих фармацевтических практиках);

76 такие изменения в организационной структуре держателя регистрационного удостоверения, как слияния и поглощения; г) факторы, связанные с системой фармаконадзора: держатель регистрационного удостоверения, имеющий субподрядную организацию по осуществлению деятельности по фармаконадзору (в части функций УЛФ в Союзе, представления отчетов по безопасности и т. д.) и (или) несколько организаций, привлеченных для осуществления мероприятий по фармаконадзору; замена УЛФ с момента последней инспекции; изменения в базе (базах) данных по безопасности лекарственных препаратов, которые могут включать в себя изменение самой базы данных или взаимосвязанных баз данных, статус валидации базы данных, а также информации о переданных или перенесенных данных; изменения в договорных отношениях с поставщиками услуг по фармаконадзору или мест выполнения функций по фармаконадзору; делегирование или передача управления мастер-файлом системы фармаконадзора. 4.2.2.3. Уполномоченные органы государств-членов вправе запрашивать требуемую информацию у держателей регистрационных удостоверений в целях планирования инспекций на основании подхода по оценке рисков, в случае если на момент планирования она не является доступной. 4.2.3. Инспектируемые объекты. Любая сторона, осуществляющая мероприятия по фармаконадзору полностью или частично от имени держателя регистрационного удостоверения либо совместно с ним, может подвергаться инспекции на подтверждение способности надлежащего выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательств и соблюдения

77 обязательных требований по фармаконадзору. Объекты для инспектирования могут быть расположены на территориях государств- членов либо за их пределами. Инспекции объектов за пределами Союза могут проводиться, если главный центр фармаконадзора, базы данных и (или) выполняемая деятельность по фармаконадзору находятся за пределами Союза. Тип и количество инспектируемых объектов должны выбираться соответствующим образом, чтобы гарантировать достижение ключевых целей инспекции. 4.2.4. Объем инспекции. Объем инспекции зависит от целей инспекции, охвата предыдущими инспекциями уполномоченными органами государств- членов, а также от типа инспекции. При планировании объема инспекции необходимо учитывать: а) информацию, представленную в мастер -файле системы фармаконадзора; б) информацию о функционировании системы фармаконадзора, например, данные о соответствии системы, имеющиеся у уполномоченного органа государства-члена; в) конкретные факторы инициирования инспекции в соответствии с пунктом 4.2.1.2 настоящих Правил. 4.2.4.1. Стандартные инспекции фармаконадзора. В процессе проведения стандартных инспекций системы фармаконадзора проверяется соблюдение требований законодательства государства-члена и международных договоров и актов, составляющих право Союза, по фармаконадзору. Если это применимо, инспектирование должно включать оценку следующих элементов системы:

78 а) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях на лекарственный препарат (далее – ИСНР): сбор, получение и обмен сообщениями, полученными из всех источников, от объектов и организаций в рамках системы фармаконадзора, в том числе от тех организаций, которые на контрактной основе выполняют обязательства по фармаконадзору для держателя регистрационного удостоверения, а также от иных подразделений организации, не относящихся к системе фармаконадзора; оценка сообщений, в том числе механизмы получения и процедура регистрации оценки лиц, представивших сообщения, используемая терминология, оценка серьезности, ожидаемости и пр ичинно- следственной связи; регистрация результатов последующего наблюдения и исходов (например, исход в случаях воздействия лекарственного препарата на плод в период беременности и медицинское подтверждение сообщений, полученных со стороны пациентов); выполнение требований законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза, по представлению различных типов ИСНР в соответствующие уполномоченные органы государств-членов; ведение документации и архивирование ИСНР; б) периодические обновляемые отчеты по безопасности (если применимо): полнота и достоверность включенных данных, обоснованность решений, относящихся к данным, которые не включены; решение вопросов по изменению профиля безопасности, представление соответствующих анализов и мер;

79 оформление ПООБ в соответствии с установленными требованиями; своевременность представления; в) непрерывная оценка профиля безопасности: использование всех источников информации для обнаружения сигнала; правильное применение методологии анализа информации; соответствие процедур расследования и последующих действий (например, внедрение рекомендаций после анализа данных); реализация плана управления рисками или других обязательств; своевременное выявление и представление полных и точных данных уполномоченным органам государств-членов, в частности в ответ на конкретные запросы данных; включение утвержденных изменений в сообщения, касающиеся безопасности, и информацию о лекарственном препарате; г) интервенционные (при необходимости) и неинтервенционные клинические исследования : представление сообщений о подозреваемых серьезных неожиданных нежелательных реакциях в соответствии с требованиями законодательства государств-членов; получение, регистрация и оценка случаев нежелательных реакций, выявленных в ходе интервенционных и неинтервенционных клинических исследований; представление результатов исследования и соответствующей информации по безопасности лекарственных препаратов в форме отчетов согласно требованиям законодательства государств-членов; соответствующий выбор справочной информации по безопасности, поддержание актуального уровня информации в

80 брошюрах исследователя или информации по безопасности для пациента; включение данных исследования в текущую оценку профиля безопасности лекарственного препарата; д) процедуры системы фармаконадзора: роли и обязанности УЛФ, например, доступ к системе качества фармаконадзора, мастер-файлу системы фармаконадзора, показателям эффективности и индикаторам системы, отчетам по аудитам и инспекциям, а также их способность принимать меры по улучшению соответствия; роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения в отношении системы фармаконадзора; точность, полнота и поддержание актуального уровня информации в мастер-файле системы фармаконадзора; качество и соответствие уровня подготовки, квалификации и опыта персонала; охват и соответствие системы качества в отношении системы фармаконадзора, в том числе выполнение процессов контроля качества и обеспечения качества; пригодность используемых компьютеризированных систем для выполнения конкретных функций; соглашения со всеми участвующими сторонами, соответствующим образом отражающие обязанности и мероприятия по выполнению фармаконадзора, а также надлежащее их выполнение. Инспекция может включать в себя оценку соответствия осуществляемых мер минимизации рисков установленным требованиям.

81 4.2.4.2. Внеплановые инспекции. Объем внеплановой инспекции зависит от причин ее назначения. В число оцениваемых аспектов системы могут войти указанные в пункте 4.2.4.1 настоящих Правил, а также следующие аспекты: а) вовлечение и информированность УЛФ по вопросам, связанным с конкретным лекарственным препаратом; б) углубленное изучение процессов, процедур принятия решений, выполнения информирования и реализации м ер, связанных с конкретным фактором инициирования инспекции и (или) лекарственным препаратом. 4.2.4.3. Повторные инспекции. 4.2.4.3.1. Определяя объемы работ по проведению повторной инспекции, нужно учитывать следующие аспекты: а) анализ состояния системы и (или) плана корректирующих и предупредительных мероприятий, разработанного по результатам предыдущей инспекции фармаконадзора; б) анализ значительных изменений, которые внесены в систему фармаконадзора со времени последней инспекции фармаконадзора (например, изменение базы данных фармаконадзора, слияние или поглощение компании, значительные изменения в договорных видах деятельности, замена УЛФ); в) анализ процессов и (или) вопросов в отношении конкретного лекарственного препарата, выявленных в результате оценки информации, представленной держателем регистрационного удостоверения, или не включенных в объем инспектирования предыдущей инспекцией. 4.2.4.3.2. Объем повторной инспекции определяется результатами предшествующих инспекций и может быть расширен с учетом ряда

82 факторов (например, времени от даты проведения предшествующей инспекции, объема предшествующей инспекции, если это применимо). 4.2.5. Процесс инспекции. 4.2.5.1. Инспекции фармаконадзора необходимо планировать, координировать, проводить, представлять отчеты о них, контролировать выполнение замечаний и документировать в соответствии с процедурами инспекций, выполняемых на территориях государств- членов. Совершенствованию и гармонизации проведения инспекций будут способствовать согласованные процессы и процедуры, совместные проверки, обмен опытом и обучение инспекторатов уполномоченных органов государств-членов. 4.2.5.2. Процедуры по инспекциям фармаконадзора систем фармаконадзора должны включать в себя следующие процессы: а) обмен информацией; б) планирование инспекций; в) дорегистрационные инспекции; г) координация инспекций систем фармаконадзора в государствах- членах; д) координация инспекций, проводимых в государствах, не являющихся членами Союза (в том числе инспекций подрядчиков); е) подготовка инспекций систем фармаконадзора; ж) проведение инспекций систем фармаконадзора; з) отчетность по инспекциям систем фармаконадзора и последующий контроль; и) информирование и приоритетность инспекций фармаконадзора и полученных результатов; к) ведение учета и архивирования документов, полученных в результате инспекций систем фармаконадзора;

83 л) внезапные инспекции; м) санкции и регуляторные или принудительные меры в случае серьезного несоблюдения требований законодательства государств- членов и настоящих Правил; н) рекомендации по подготовке инспекторов, выполняющих инспекции систем фармаконадзора, и обмену опытом работы. 4.2.5.3. При необходимости возможна разработка новых процедур. 4.2.6. Контроль выполнения замечаний инспекции. В случае выявления в ходе выполнения инспекции несоблюдения обязательств по фармаконадзору требуется установление последующего контроля до полного выполнения плана корре ктирующих и предупредительных действий. Следует учитывать следующие методы контроля: а) анализ плана корректирующих и предупредительных действий держателя регистрационных удостоверений; б) анализ периодических обновляемых отчетов о ходе работ (в случае необходимости); в) повторная инспекция для оценки надлежащего выполнения плана корректирующих и предупредительных действий; г) запрос о представлении ранее не представленных данных, изменений (например, в информацию о лекарственном препарате), анализа влияния (например, результат анализа ранее не включенных в анализ данных при выполнении процедуры выявления сигнала); д) запрос о выполнении надлежащего информирования, включая внесение изменений в информацию, представляемую в рамках маркетинговой деятельности, и (или) рекламную информацию;

84 е) запрос о встрече с держателем регистрационного удостоверения с целью обсуждения выявленных недостатков (несоответствий) и их влияния на план мероприятий; ж) передача результатов инспекции другим уполномоченным органам государств-членов; з) другие действия, связанные с лекарственным препаратом, в зависимости от влияния недостатков (несоответствий) и результатов последующих действий (сюда могут входить отзывы или действия, связанные с выдачей регистрационных удостоверений или разрешений на проведение клинических испытаний). 4.2.7. Действия и санкции уполномоченных органов государств- членов. 4.2.7.1. Уполномоченные органы государств-членов обеспечивают контроль выполнения держателями регистрационных удостоверений обязанностей по фармаконадзору в соответствии с законодательством государств-членов и настоящими Правилами. В случае обнаружения несоблюдения требований или невыполнения обязательств по фармаконадзору действия, которые нужно предпринять, должны определяться по каждому конкретному случаю отдельно. Какие действия предпринять, должно зависеть от потенциального негативного влияния несоответствий (несоблюдений) на здоровье населения, но любой случай несоответствий (несоблюдений) может учитываться при применении принудительных мер. При необходимости уполномоченный орган государства-члена должен обеспечить, чтобы к держателю регистрационного удостоверения применялись эффективные, соразмерные и сдерживающие меры воздействия. 4.2.7.2. В соответствии с настоящими Правилами и пр и необходимости с правилами, установленными законодательством

85 государств-членов, в случае несоблюдения обязательств по фармаконадзору возможны следующие варианты регулирования: а) обучение и содействие: уполномоченные органы государств- членов вправе общать ся с представителями держателей регистрационных удостоверений (например, на собрании), чтобы обобщить выявленные несоответствия, разъяснить установленные требования и ожидания уполномоченного органа государства-члена, а также рассмотреть корректирующие и предупредительные действия, предлагаемые держателем регистрационных удостоверений; б) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов в рамках договоренностей по обеспечению конфиденциальности; в) инспектирование держателей регистрационных удостоверений, которые не соблюдают обязательства или не выполняют требования, может проводиться с целью определения степени несоблюдения (невыполнения) законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза, и в последующем с целью подтверждения их соблюдения (выполнения); г) письмо-предупреждение, заявление о несоблюдении (невыполнении) или уведомление о нарушении , выдаваемые уполномоченным органом государства-члена с указанием нормативного правового акта, который был нарушен, с целью напоми нания держателям регистрационных удостоверений об их обязательствах по фармаконадзору или мерах, которые они должны принять, а также о сроках, установленных для устранения несоответствий или нарушений; д) рассмотрение уполномоченными органами государств-членов вопроса об опубликовании списка держателей регистрационных удостоверений, которые серьезно или постоянно нарушают требования

86 законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза; е) действия в отношении регистрационного удостоверения или заявления на регистрацию лекарственного препарата, например: экстренное введение ограничений, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата; приостановка или аннулирование регистрационного удостоверения лекарственного препарата; приостановка рассмотрения новых заявлений на получение удостоверений о государственной регистрации до реализации корректирующих и предупредительных действий; назначение дорегистрационных инспекций системы фармаконадзора; ж) отзыв лекарственного препарата с рынка (например, в случае если в информацию о лекарственном препарате не включены важные предупреждения по безопасности); з) действия, связанные с маркетинговой или рекламной информацией; и) внесение поправок в протоколы или приостановка клинических исследований в случае выявлении изменений профиля безопасности конкретного лекарственного препарата; к) административные штрафы в соответствии с законодательством государств-членов. 4.2.8. Квалификация и обучение инспекторов. Инспекторы, которые участвуют в проведении инспекций систем фармаконадзора, должны быть специалистами уполномоченных органов государств-членов или лицами, назначенными в соответствии с требованиями законодательства государства-члена, а также должны

87 соблюдать положения руководства по качеству инспектората уполномоченного органа государства-члена. Рекомендуется, чтобы назначение инспекторов основывалось на их опыте и минимальных требованиях, определенных уполномоченным органом государства- члена. Инспекторы должны пройти обучение в том объеме, который необходим для обеспечения их компетентности в тех областях, которые необходимы для подготовки и проведения инспекций, а также подготовки отчета о проведенных инспекциях. Они должны также пройти обучение процессам и требованиям фармаконадзора таким образом, чтобы быть способными оценить различные аспекты системы фармаконадзора в случае отсутствия соответствующего опыта. 4.2.9. Управление качеством процесса инспекции фармаконадзора. Качество процесса инспекции системы фармаконадзора регулируется уполномоченными органами государства-члена, входит в число вопросов, на которые распространяется система качества системы фармаконадзора уполномоченного органа государства-члена, и подлежит аудиту. 4.3. Сотрудничество в рамках Союза 4.3.1. Коллективное использование информации. Уполномоченные органы государств-членов обязаны сотрудничать, чтобы облегчить обмен информацией по инспекциям системы фармаконадзора, в частности: а) информацией об инспекциях, которые за планированы и проведены, с целью устранения ненужных повторов и дублирования работ в Союзе, а также для оптимизации использования инспекционных ресурсов;

88 б) информацией об объеме инспекции с тем, чтобы планировать будущие инспекции; в) информацией о результатах инспекции, в частности в том случае, когда результатом является выявление факта невыполнения держателем регистрационных удостоверений требований законодательства государств-членов и настоящих Правил. Уполномоченные органы государств -членов обмениваются информацией о критических и существенных выявленных недостатках, а также кратким изложением корректирующих и предупредительных действий и их дальнейшим контролем. 4.4. Роль держателей регистрационных удостоверений Держатели регистрационных удостоверени й, имеющие зарегистрированные на территориях государств-членов лекарственные препараты, подлежат инспекциям системы фармаконадзора. Держатели регистрационных удостоверений обязаны: а) всегда быть готовыми к инспекции, поскольку инспекции могут быть внезапными; б) вести и представлять по требованию инспекторов не позднее 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса мастер- файл системы фармаконадзора; в) гарантировать получение согласия до начала инспекции на проведение инспекции от объектов, выбранных для инспекции, к которым могут относиться организации, выполняющие функции по фармаконадзору по соглашению с держателем регистрационных удостоверений;

89 г) представить инспекторам любую информацию и (или) документацию, которая необходима для подготовки к инспекции, в установленные сроки или во время проведения инспекции; д) гарантировать, что соответствующий персонал, участвующий в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, будет присутствовать во время инспекции и давать разъяснения по возникающим вопросам; е) гарантировать надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупредительных мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков (несоответствий) с установлением приоритетов по критическим и существенным недостаткам (несоответствиям). 4.5. Инспекционные сборы Сборы за проведение инспекций взимаются в соответствии с законодательством государств-членов. 5. Аудит системы фармаконадзора 5.1. Структуры и процессы 5.1.1. Аудит системы фармаконадзора и его цели. 5.1.1.1. Целью проведения аудита системы фармаконадзора является подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы фармаконадзора путем анализа и оценки объективных фактов, включая систему качества системы фармаконадзора. 5.1.1.2. Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения

90 и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита отражают стандарты выполнения и контроля деятельности, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе фармаконадзора критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе к системе качества выполняемых процедур по фармаконадзору, которые определяются требованиями законодательства государств-членов и настоящих Правил. 5.1.2. Основанный на риске подход к аудитам системы фармаконадзора. Основанным на риске подходом является такой подход, при котором используются методы определения области риска. Под риском понимается вероятность наступления события, которое окажет влияние на достижение поставленных целей, с учетом серьезности его последствий и (или) вероятности не обнаружения другими методами. Основанный на риске подход к аудитам ориентирован на области самого высокого риска для системы фармаконадзора организации, в том числе для системы качества системы фармаконадзора. Первостепенное значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах:

91 планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), которая должна утверждаться высшим руководством; планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита, а также области распространения аудита; планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудитов в соответствии с относительным уровнем риска, а также рекомендации по аудиту. Оценка риска должна документально подтверждаться для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы фармаконадзора в организации. 5.1.2.1. Планирование аудита на стратегическом уровне. 5.1.2.1.1. Стратегия аудита представляет собой определение на высшем уровне планирования аудиторских мероприятий, проведение которых запланировано на срок более 1 года (как правило, на срок 2 – 5 лет). Стратегия аудита включает в себя перечень аудиторских проверок, выполнение которых может быть достаточным. Стратегия аудита используется для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, а также методов и допущений (включая, например, оценку риска), на которых основана программа аудита. 5.1.2.1.2. Стратегия аудита должна охватывать организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего

92 контроля всех составляющих системы фармаконадзора, включая следующие: а) все процессы и задачи системы фармаконадзора; б) система качества деятельности в системе фармаконадзора; в) взаимодействие и связующие звенья с другими подразделениями (при необходимости); г) мероприятия по фармаконадзору, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (например, региональным центрам, представляющим информацию, филиалам держателя регистрационного удостоверения, таким третьим лицам, как подрядные организации и другие держатели регистрационных удостоверений). 5.1.2.1.3. Факторы риска, которые следует учитывать при выполнении процедуры оценки риска, включают в себя в том числе следующие факторы: а) изменения в законодательстве государств -членов по фармаконадзору или настоящих Правилах; б) крупная реорганизация или другие преобразования системы фармаконадзора, слияния, приобретения; в) изменение ключевых управленческих функций; г) риск нехватки надлежащим образом подготовленных и опытных сотрудников фармаконадзора (например, ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, увеличения объемов работ); д) существенные изменения в системе фармаконадзора с момента предыдущего аудита (например, введение новой базы данных по деятельности по фармаконадзору или значительное обновление существующей базы данных, изменения процессов и видов

93 деятельности с учетом новых требований законодательства государств- членов); е) первый лекарственный препарат на рынке (для держателей регистрационных удостоверений); ж) лекарственный препарат на рынке с введенными мерами минимизации рисков или другими условиями обращения, связанными с профилем безопасности лекарственных препаратов (например, назначение дополнительного мониторинга); з) степень критичности процесса, в частности: для уполномоченных органов государств-членов – насколько критична область или процесс по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора государств-членов и общей цели системы здравоохранения; для держателей регистрационных удостоверений – насколько критична область или процесс по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора. При принятии решения о проведении аудита какого-либо филиала или третьего лица держатель регистрационного удостоверения должен учитывать характер и критичность мероприятий по фармаконадзору, которые проводятся в настоящее время филиалом или третьей стороной от имени держателя регистрационного удостоверения, помимо учета других факторов, включенных в настоящей перечень; и) результаты предыдущих аудитов (проводились ли когда-либо аудиты этой области или процесса, результаты предыдущего аудита); к) выявленные процедурные недостатки (не соответствия), касающиеся конкретных областей деятельности или процессов; л) другие организационные изменения, которые могут негативно отразиться на области деятельности или процессе (например, если

94 происходит изменение такой вспомогательной функции, как информационно-технологическая поддержка). 5.1.2.2. Планирование аудита на тактическом уровне. 5.1.2.2.1. Программа аудита представляет собой перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок, обычно на 1 год. Подготовка программы аудитов должна осуществляться в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. Программа аудита должна быть одобрена высшим руководством с общей ответственностью за оперативную и управленческую структуру. 5.1.2.2.2. Программа аудита основывается на надлежащей оценке рисков и должна быть ориентирована на оценку следующих аспектов: а) система качества системы фармаконадзора; б) критические процессы в системе фармаконадзора; в) ключевые системы контроля, опирающиеся на мероприятия фармаконадзора; г) области высокого риска после внедрения процедур контроля и мер минимизации риска. 5.1.2.2.3. Основанная на риске программа аудита должна также учитывать результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, а также непосредственного указания руководства и (или) лиц, которые несут ответственность за систему фармаконадзора. 5.1.2.2.4. Документация программы аудита должна включать в себя краткое описание плана каждого аудита, который будет проведен, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, которые являются частью программы аудитов, должны основываться на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке риска аудиты системы фармаконадзора

95 должны выполняться регулярно в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза. Внесение обоснованных изменений в программу аудита должно быть надлежащим образом документировано. 5.1.2.3. Планирование и отчетность по аудиту на оперативном уровне. 5.1.2.3.1. Планирование и сбор данных на местах. Организация должна внедрить процедуры, принятые в виде документов в письменной форме, с учетом планирования и проведения отдельных аудитов. Сроки реализации всех мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, должны быть установлены в соответствующих процедурах, связанных с проведением аудита. Организация должна обеспечить проведение аудитов в соответствии с этими процедурами согласно настоящему разделу. Отдельные аудиты системы фармаконадзора должны проводиться в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках в соответствии с пунктом 5.1.2.2 настоящих Правил. При планировании отдельных аудитов аудитор определяет и оценивает риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования. Метод выполнения аудита надлежащим образом документируется в плане проведения аудита. 5.1.2.3.2. Отчетность. Выводы аудиторов документально отражаются в аудиторском заключении и своевременно докладываются руководству. Процесс аудита должен включать в себя механизмы передачи выводов аудита объекту аудита, получения обратной связи и представления аудиторской

96 отчетности руководству и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, ответственным за систему фармаконадзора, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза, и рекомендациями по аудиту системы фармаконадзора. Результаты аудита должны представляться в соответствии с относительным уровнем риска и классифицироваться с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему фармаконадзора, процессы и компоненты процессов. Система классификации должна быть определена в описании системы качества фармаконадзора и должна учитывать следующие пороговые значения, которые следует использовать в дальнейшей отчетности: критическим является принципиальный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, который негативно влияет на всю систему фармаконадзора и (или) права, безопасность и благополучие пациентов, и (или) представляет собой потенциальную угрозу здоровью населения и (или) серьезное нарушение требований законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза; существенным является значительный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или выполняемых процедур фармаконадзора, что отрицательно сказывается на всем процессе и (или) потенциально может сказаться на правах, безопасности и благополучии пациентов, и (или) может представлять потенциальную опасность для здоровья населения и (или) представляет собой

97 нарушение требований законодательства государств-членов и международных договоров и актов, составляющих право Союза , которое, однако, не считается серьезным. несущественным является недостаток (несоответствие) какого- либо компонента одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы фармаконадзора, которые, как ожидается, не могут отрицательно сказаться на всей системе фармаконадзора или процессе, и (или) правах, безопасности и благополучии пациентов. По вопросам, которые необходимо решать в срочном порядке, необходимо незамедлительно информировать руководство объекта аудита и высшее руководство. 5.1.2.4. Действия, основанные на результатах аудита и последующего контроля аудитов. 5.1.2.4.1. Незамедлительные действия, оперативные действия, действия в разумные сроки, а также вопросы, по которым необходимо срочное принятие решения либо срочное информирование, указанные в настоящем разделе, предназначены для выполнения в сроки, которые являются надлежащими, уместными и соответствующими относительному риску для системы фармаконадзора. Необходимо установить приоритеты корректирующих и предупредительных действий для устранения выявленных критических и существенных недостатков (несоответствий). Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком (несоответствием), могут варьироваться в зависимости от характера выводов и запланированного действия. 5.1.2.4.2. Руководство организации обеспечивает наличие в организации механизма, позволяющего надлежащим образом решать вопросы, связанные с результатами аудита системы фармаконадзора.

98 Комплекс мероприятий должен включать в себя анализ изначальной причины выявленного недостатка, влияния выявленных результатов аудита, а также подготовку плана корректирующих и предупредительных мероприятий. 5.1.2.4.3. Высшее руководство и лица, наделенные руководящими полномочиями, должны позаботиться о том, чтобы предпринять все необходимые эффективные меры по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение согласованных действий должно систематически контролироваться. Информация о ходе реализации корректировочных и предупредительных мероприятий должна периодически доводиться до сведения высшего руководства сообразно запланированным действиям. Подтверждение завершения комплекса корректировочных и предупредительных мероприятий должно надлежащим образом документироваться. Программа аудита должна предусматривать потенциальную возможность проведения контрольных аудитов, которые выполняются по мере необходимости, с целью подтверждения завершения выполнения согласованн ых действий. 5.1.3. Система качества и документирования. 5.1.3.1. Компетентность аудиторов и управления качеством аудиторской деятельности. 5.1.3.1.1. Независимость и объективность аудита и работы аудиторов. Организация должна назначить конкретное лицо, которое будет отвечать за деятельность по аудиту в области фармаконадзора. Деятельность по выполнению аудитов системы фармаконадзора должна быть независимой. Руководство организации должно обеспечить и документировать независимость и объективность аудиторов.

99 Аудиторы должны быть свободны от вмешательства в определение объема аудита, проведение аудита системы фармаконадзора и информирование о результатах аудита. Основная отчетность должна направляться высшему руководству, которое несет полную ответственностью за исполнительскую и управленческую структуру, что позволяет аудитору выполнять свои обязанности и представлять независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы могут консультироваться с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по фармаконадзору, а также с лицом, уполномоченным по фармаконадзору, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ. 5.1.3.1.2. Квалификация, профессионализм, опыт и непрерывное повышение квалификации аудиторов. Аудиторы должны обладать требуемой квалификацией и поддерживать ее в части знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий системы фармаконадзора, а также для участия в них. Аудиторы должны обладать навыками, умениями и знаниями в части: а) принципов, процедур и методов аудита; б) существующих нормативных правовых актов, руководств и других требований, относящихся к системе фармаконадзора; в) мероприятий, процессов и процедур фармаконадзора; г) систем управления; д) организационных систем. 5.1.3.1.3. Оценка качества аудиторской деятельности. Оценка качества аудиторской деятельности может осуществляться посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов объекта аудита и самооценки аудиторской

100 деятельности (например, контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур). 5.1.3.2. Аудиты, проведенные внешними поставщиками аудиторских услуг. Основная ответственность за функционирование и эффективность системы фармаконадзора лежит на организации. В случае если организация принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы фармаконадзора на основе соответствующих требований настоящих Правил, следует соблюсти следующие требования: а) требования и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий должны быть доведены организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме; б) объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита должны быть доведены организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме; в) организация должна получить документальное подтверждение независимости и объективности внешних поставщиков аудиторских услуг; г) внешний поставщик аудиторских услуг должен также соблюдать соответствующие требования, предусмотренные настоящими Правилами. 5.1.3.3. Хранение отчетов об аудитах. Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, должны храниться в соответствии с требованиями, указанными в разделе 2 настоящих Правил.

101 5.2. Требования к проведению аудита 5.2.l. Держатели регистрационных удостоверений. 5.2.l.1. Требования к проведению аудита. Держатели регистрационных удостоверений обязаны регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы фармаконадзора, включая аудит системы качества системы фармаконадзора, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.1.1.1. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать отчеты о результатах аудита системы фармаконадзора, а также представлять информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе фармаконадзора в государствах-членах, вне зависимости от места его проведения. 5.2.l.2. Уполномоченные органы государств-членов. 5.2.l.2.1. Требования к проведению аудита. Уполномоченный орган государства-члена должен регулярно проводить независимые проверки задач системы фармаконадзора государств-членов, регулярный аудит своей системы фармаконадзора и основанные на рисках аудиты системы качества с целью обеспечения

102 соответствия системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.1.2.2. Принятая методология. В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования и реализации аудитов и подготовки их отчетности аудиты, проводимые в уполномоченных органах государств-членов, должны основываться на принятой терминологии и методологии. 5.2.2. Требования к аудиторской отчетности. 5.2.2.1. Отчетность держателя регистрационного удостоверения. 5.2.2.1.1. Держатель регистрационного удостоверения должен включить пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы фармаконадзора в мастер-файл системы фармаконадзора. Основываясь на результатах аудита, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указываются корректирующие и предупредительные мероприятия. После выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле может быть удалена. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы фармаконадзора требуются объективные подтверждающие данные. 5.2.2.1.2. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных законодательством государств-членов, настоящими Правилами и внутренними правилами, применяемыми к

103 отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.2.2. Отчетность уполномоченных органов государств-членов. Уполномоченные органы государств -членов должны гарантировать, что они обеспечивают соблюдение обязательств по представлению отчетности по выполненным аудитам в соответствии с настоящими Правилами, международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов, а также внутренними правилами, применяемыми к отчетности. 5.2.3. Конфиденциальность. С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, следует обращаться с соблюдением требований законодательством государства-члена, в том числе в сфере защиты персональных данных и конфиденциальной информации. 6. Cистема управления рисками 6.1. Введение Процесс управления рисками состоит из 3 взаимосвязанных и повторяющихся стадий: составление характеристики профиля безопасности лекарственного препарата, включая известные и неизвестные аспекты; планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышение общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата; планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценка эффективности этой деятельности.

104 6.2. Структуры и процессы 6.2.1. Принципы управления рисками. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения «польза – риск» с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики и минимизации рисков, внедрению мероприятий по характеристике и минимизации рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер. 6.2.2. Ответственность за управление рисками в рамках организации. Основными участниками процесса, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов. 6.2.2.1. Держатели регистрационных удостоверений. В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за:

105 а) обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и представление получаемых результатов в соответствующие уполномоченные органы государств- членов; б) принятие всех необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственных препаратов, ее своевременное обновление и представление новой информации по мере ее получения. 6.2.2.2. Уполномоченные органы государств-членов. Обязанностями уполномоченных органов государств-членов в отношении процесса управления рисками являются: а) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственных препаратов, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации (при необходимости); б) принятие соответствующих регуляторных мер по минимизации рисков, связанных с лекарственными препаратами, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в отношении лекарственных препаратов;

106 в) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на национальном уровне; г) эффективный обмен данными с заинтересованными сторонами при наличии новой доступной информации. В этот обмен входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам и т. д.; д) обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков (при их определении) всеми держателями регистрационных удостоверений в отношении как оригинальных, так и воспроизведенных, биоаналогичных лекарственных препаратов; е) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов, в том числе уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, включая уведомление об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате. 6.2.3. Цели плана управления рисками. 6.2.3.1. План управления рисками (далее – ПУР) содержит информацию, которая должна соответствовать следующим требованиям: а) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата; б) указывать, каким образом можно дополнять дальнейшую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата; в) документально подтверждать принятие мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий;

107 г) документально подтверждать выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата. 6.2.3.2. Для выполнения требований, указанных в пункте 6.2.3.1 настоящих Правил, в информацию, содержащуюся в ПУР, должны быть включены: а) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата; б) указание, какова степень уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических исследований, будет достигаться в повседневной медицинской практике, и документально подтверждать возможную необходимость исследований эффективности в пострегистрационном периоде; в) указание планируемого способа оценки эффективности мер по минимизации рисков. 6.2.3.3. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, требующих составления ПООБ, некоторые (части) модули ПУР могут использоваться в целях составления ПООБ. 6.2.4. Структура ПУР. ПУР включает в себя 7 информационных частей: часть I – обзорная информация по лекарственному препарату; часть II – спецификация по безопасности: модуль СI – эпидемиология показаний по целевым популяциям; модуль СII – доклиническая часть;

108 модуль СIII – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований; модуль СIV – популяции, не изученные в ходе клинических исследований; модуль СV – пострегистрационный опыт применения; модуль СVI – дополнительные требования к спецификации по безопасности; модуль СVII – идентифицированные и потенциальные риски; модуль СVIII – обобщенная информация по проблемам по безопасности; часть III – план по фармаконадзору; часть IV – план пострегистрационных исследований эффективности; часть V – меры по минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков); часть VI – резюме ПУР; часть VII – приложения. Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из лекарственных препаратов должна быть предусмотрена отдельная часть. 6.2.5. Подробное описание каждой части ПУР. 6.2.5.1. Часть I ПУР – обзорная информация по лекарственному препарату (лекарственным препаратам). Данная часть должна содержать административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату (лекарственным препаратам), на которое составляется ПУР. Указанная часть должна содержать следующую информацию: а) информация об активном веществе:

109 активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата (лекарственных препаратов); фармакотерапевтическая группа (код АТХ (АТС)); наименование держателя регистрационного удостоверения; дата и государство первой регистрации в мире (если применимо); дата и государство, в котором было начато медицинское применение (если применимо); количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР; б) административная информация о ПУР: дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; дата представления ПУР и номер версии; перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялись и представлялись часть или модуль; в) информация по каждому лекарственному препарату, включенному в ПУР: торговые наименования в государствах-членах; краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя: химический класс, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин)); показания (одобренные и предлагаемые (если применимо)); режим дозирования (одобренный и предлагаемый (если применимо)); лекарственные формы и дозировка (одобренные и предлагаемые (если применимо));

110 общемировой регуляторный статус с указанием по странам (дата регистрации или отказа в регистрации, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии). 6.2.5.2. Часть II ПУР – спецификация по безопасности. Целью данной части является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата с указанием известной информации по безопасности, а также определения разделов профиля безопасности, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации. Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана минимизации рисков. Спецификация безопасности в ПУР включает в себя 8 разделов: модуль СI – эпидемиология показаний по целевым популяциям; модуль СII – доклиническая часть; модуль СIII – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований; модуль СIV – популяции, не изученные в ходе клинических исследований; модуль СV – пострегистрационный опыт применения; модуль СVI – дополнительные требования к спецификации по безопасности; модуль СVII – идентифицированные и потенциальные риски; модуль СVIII – обобщенная информация по проблемам по безопасности. Спецификация по безопасности может включать в себя дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного

111 препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска, связанного с формой выпуска, и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности. 6.2.5.2.1. Модуль СI ПУР – эпидемиология показаний по целевым популяциям. Эпидемиология показаний является предметом описания и оценки в данном модуле. Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Следует также предоставить информацию о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. В модуль включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначен ли лекарственный препарат для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов. 6.2.5.2.2. Модуль СII ПУР – доклиническая часть. Данный модуль ПУР должен содержать резюме важных данных, полученных в результате проведения доклинических исследований безопасности, например:

112 исследование токсичности (ключевые данные о токсичности, полученные в ходе исследования, например, о хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности); данные об общих фармакологических свойствах (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT-интервала, нервную систему и т. д.); данные о реакциях взаимодействия лекарственного препарата; иные данные о токсичности. В модуле должна содержаться информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыту применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, должны обсуждаться аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (в частности, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях). Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Информацию по прочим особым группам населения необходимо приводить в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

113 6.2.5.2.3. Модуль СIII ПУР – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований. В модуле должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например, в форме таблиц или графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (в виде «пациенто-лет», «пациенто-месяцев»), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования (популяции, включенные в ослепленное рандомизированное исследование, и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп таких в случаях, как правило, включает в себя: возраст и пол; показания; дозировку; расовое происхождение. Продолжительность воздействия должна быть изображена либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени), либо в формате таблицы. В случае необходимости должна быть представлена информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с

114 соответствующим генетическим полиморфизмом). Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также генетического полиморфизма). При представлении данных о возрасте должны быть выбраны категории, которые имеют отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам должны быть разделены в соответствии с принятыми возрастными категориями (например, по категориям 65–74 лет, 75–84 лет и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация должна строиться исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты должны представляться в конце каждой таблицы или диаграммы (по мере необходимости). За исключением случаев, когда это является необходимым, данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам (если это обосновано). В случае если одна и та же группа пациентов была включена в более чем одно исследование (например, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраста, пола и расы один раз. В случае если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, должны быть даны соответствующие разъяснения. Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале данного модуля и в сводных таблицах должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических исследований, специфичные для данного показания.

115 6.2.5.2.4. Модуль СIV ПУР – популяции, не изученные в ходе клинических исследований. В данном модуле ПУР должна быть представлена информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования. Ограничения клинических исследований также должны быть представлены с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, которые могут возникнуть в зависимости от параметров исследований (например, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также должна быть представлена информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по следующим причинам: количество включенных в исследования пациентов; кумулятивное воздействие лекарственного препарата (например, специфическая органотоксичность); длительность применения (например, при оценке канцерогенности). Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, сведения об этом также следует включить в качестве проблемы по безопасности в модуль СVIII ПУР. 6.2.5.2.4.1. Рассматриваемые группы пациентов должны включать следующие популяции (но могут не ограничиваться ими):

116 педиатрическая популяция – дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или (при необходимости) с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, то есть с учетом конкретных периодов развития); пожилые пациенты. Должны оцениваться последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет. Оценка соответственным образом должна учитывать наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (например, почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов (например, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата). Следует оценить необходимость проведения в плановом порядке лабораторного скрининга при назначении лекарственного препарата в данной подгруппе пациентов. В оценке должны отдельно рассматриваться нежелательные реакции, которые могут представлять особую опасность для пожилых пациентов (например, головокружение или воздействие на центральную нервную систему); беременные или кормящие женщины. Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, должны рассматриваться последствия применения лекарственного препарата в период беременности и кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, необходимо оценить исходы и течение любых беременностей, которые были зафиксированы в ходе клинического исследования лекарственного препарата. Если условием включения в клиническое исследование было

117 применение контрацептивных средств, анализ течения и исходов беременности также должен включать анализ причин, по которым принятые меры контрацепции не имели успеха (если применимо), а также последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики; пациенты с нарушениями функции печени; пациенты с нарушениями функции почек; пациенты с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями); пациенты, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических исследований. Должен рассматриваться любой опыт применения лекарственного препарата у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания; подгруппы пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, влияние применения лекарственного препарата у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Следует оценить возможное влияние на целевую популяцию, а также определить, насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом может представлять собой проблему по безопасности. Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это следует рассматривать как

118 отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Также эта информация должна быть отражена в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий; пациенты различного расового и (или) этнического происхождения. Должны рассматриваться опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения, а также влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. При наличии вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности. 6.2.5.2.5. Модуль СV ПУР – пострегистрационный опыт применения. Целью данного модуля ПУР является представление информации о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат, особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле СIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные по безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации по безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными. 6.2.5.2.5.1. Модуль СV ПУР. Раздел «Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата».

119 В данном разделе модуля указываются все регуляторные действия на любом рынке, предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата (в том числе по инициативе держателя регистрационного удостоверения). Данный перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты. При составлении обновлений ПУР в данной части должны быть описаны действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР, с кратким описанием причин их принятия. 6.2.5.2.5.2. Модуль С V ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований». По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационн ого удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Данные должны быть стратифицированы (по возможности) по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата применяются дополнительные переменные стратификации (например, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения). Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия лекарственного препарата с использованием обоснованной методики расчета воздействия исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета воздействия исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом или количественном измерении и соотнесения его со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если

120 лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения. Этот способ не является применимым для большинства лекарственных препаратов, поскольку их режимы дозирования и курсы применения, как правило, нефиксированы. Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно для каждого пути введения (если возможно). Уполномоченные органы государств-членов могут запросить дополнительную стратификацию данных по воздействию (например, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний). Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально должен представлять данные с соответствующей стратификацией (если ее проведение принципиально возможно). 6.2.5.2.5.3. Модуль С V ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований». Если пострегистрационное использование лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, определенных в модуле СIV ПУР как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, следует представить оценку числа пациентов, подвергшихся воздействию, и указать метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у

121 педиатрической популяции должна быть сделана ссылка на раздел «Особые аспекты применения в педиатрии» модуля СVI ПУР. Также должна быть представлена информация в профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В разделе должна быть представлена любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов. Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также должны быть рассмотрены в рамках оценки специфического риска в модуле СVI ПУР, но в данном разделе следует указание о рисках и группах пациентов, подверженных им. 6.2.5.2.5.4. Модуль СV ПУР. Раздел «Утвержденные показания к применению и фактическое применение». Для обновления спецификации по безопасности должны быть сделаны конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от применения, прогнозируемого в модуле СVII ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В данный раздел включается информация, полученная из исследований использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые было включено исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, которые проводились по запросу уполномоченных органов государств-членов для целей, отличных от управления рисками. Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических

122 пациентов различных возрастных категорий, а также применение по неодобренным в ОХЛП показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования. В случае если у уполномоченного органа государства-члена возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата по неодобренным показаниям, держатель регистрационного удостоверения должен количественно оценить данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных. 6.2.5.2.5.5. Модуль СV ПУР. Раздел «Применение в ходе эпидемиологических исследований». Данный раздел содержит перечень эпидемиологических исследований, которые включали (включают) сбор и оценку данных по безопасности. Должна быть представлена следующая информация: название исследования, тип исследования (например, когортное исследование, исследование «случай-контроль»), изучаемая популяция (включая наименование государства и другие популяционные характеристики), продолжительность исследования, количество пациентов в каждой категории, заболевание (при необходимости), статус исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР должна быть включена ссылка, а в приложении № 7 к ПУР представлена соответствующая публикация. 6.2.5.2.6. Модуль СVI ПУР – дополнительные требования к спецификации по безопасности. 6.2.5.2.6.1. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск передозировки». Особое внимание следует уделить лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки как

123 преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозо зависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (например, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер минимизации рисков, изложенных в модуле V ПУР. 6.2.5.2.6.2. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск передачи инфекционных агентов». Держатель регистрационного удостоверения должен сделать оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. В отношении вакцин необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса. 6.2.5.2.6.3. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях». В разделе следует сделать оценку потенциального риска злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях. Необходимо рассмотреть целесообразность мер (при необходимости) по ограничению злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях ( например, использование специальных красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограничение размера упаковки и контролируемое распространение лекарственного препарата).

124 6.2.5.2.6.4. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов». Держатель регистрационного удостоверения должен регулярно проводить оценку возможности возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок он должен оценить общие источники ошибок при назначении или приеме лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель должен принять во внимание возможные причины возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. Должны учитываться наименование, характеристики формы выпуска (например, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), информация в ОХЛП (например, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка лекарственного препарата. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости маркировки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильного пути введения, следует также рассмотреть вопрос о том, как избежать подобного неправильного пути введения. Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является применение лекарственного препарата совместно с другими лекарственными препаратами, вводимыми каким-либо потенциально опасным путем. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности.

125 При наличии форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило, назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска. Если лекарственный препарат предназначен для использования у слабовидящей группы населения, особое внимание необходимо уделить возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, которые при установлении риска должны рассматриваться в качестве проблемы по безопасности. Оцениваются риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми. Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть рассмотрены, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения. В случае необходимости следует указать, каким образом все указанные риски были приняты во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата. В случае если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, они должны быть рассмотрены в обновлении ПУР и предложены пути минимизации ошибок.

126 В случае изменениях состава и дозировки лекарственного препарата риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности, а меры, которые будут предприняты д ержателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом, приводятся в рамках плана минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата. Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправность медицинского устройства). 6.2.5.2.6.5. Модуль СVI ПУР. Раздел «Особые аспекты применения в педиатрии». В данном разделе рассматриваются следующие аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле СIV ПУР: а) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований. Указываются любые рекомендации по последующему длительному мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование. Предложения о проведении определенных долгосроч ных педиатрических исследований необходимо рассмотреть на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний. Если

127 существуют сомнения в отношении необходимости данных долгосрочных педиатрических исследований, надлежит представить соответствующие обоснования; б) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению. Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в разделе «Опыт пострегистрационного применения» модуля СV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.2 настоящих Правил) и в разделе «Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований» модуля СV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.3 настоящих Правил). 6.2.5.2.6.6. Модуль СVI ПУР. Раздел «Прогнозируемое пострегистрационное использование». Для предрегистрационного ПУР или при подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.

128 Необходимо сделать оценку потенциал ьной возможности применения лекарственного препарата вне одобренных показаний к применению. 6.2.5.2.7. Модуль СVII ПУР. «Идентифицированные и потенциальные риски». Данный модуль ПУР содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах. 6.2.5.2.7.1. Модуль С VII ПУР. Раздел «Новые идентифицированные риски». В данном разделе должны быть перечислены проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, которые будут подробно проанализированы в соответствующем разделе модуля СVII ПУР. В данном разделе указываются причинный фактор проблемы по безопасности, информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском, дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям по данному аспекту риска. 6.2.5.2.7.2. Модуль СVII ПУР. Раздел «Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках». В данном разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел должен быть кратким и не должен представлять

129 собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований, либо копировать предлагаемое или фактическое содержание раздела «Нежелательные реакции» ОХЛП. Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Любой риск, который должен или может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности ОХЛП, необходимо включать в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также следует включать в данный раздел. Кроме того, риски, которые обычно не настолько серьезны, чтобы в отнош ении их требовались конкретные предупреждения или меры предосторожности, но которые возникают в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияют на качество жизни пациента, что может привести к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (например, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), следует рассмотреть на предмет включения в данный раздел. Для некоторых лекарственных препаратов должны быть рассмотрены риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (например, для трансдермальных пластырей). Также могут быть случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду (например, вещества, которые являются особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не должны быть утилизированы на свалках).

130 Представление данных о рисках должно включать в себя следующую подробную информацию: частота; воздействие на здоровье населения (степень тяжести, серьезность, обратимость, исход); воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни); факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы); предотвратимость (то есть предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этапе); возможный механизм развития; источник данных и уровень доказательности. Данные по частоте развития должны быть приведены с учетом достоверности и указанием источника данных по безопасности. Частота развития не должна оцениваться на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифициро ванных рисков необходимо вычислить точную частоту, следует основываться на систематических исследованиях (например, клинические исследования или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и число пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска. Должно быть указано, какой используется показатель частоты, то есть в каких единицах измерения выражен знаменатель (например, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц

131 (курсы лечения, рецепты и т.д.)). Также следует указать доверительные интервалы. При использовании единицы измерения «количество пациентов в установленный промежуток времени » необходимо основываться на предположении о том, что функция опасности должна быть практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее следует разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости следует определить период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска должна быть представлена для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп. Что касается важных идентифицированных рисков, необходимо представить информацию о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Необходимо также обобщить данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости. Может быть использована функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций. В отношении потенциальных рисков необходимо представить данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции. В ПУР, включающем в себя единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило, рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности (например, случайное внутривенное введение может представлять собой проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как для его пероральной лекарственной формы, так формы для подкожного введения).

132 В ПУР, включающем в себя несколько лекарственных препаратов, которые могут иметь значитель ные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразн о классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. В данной классификации необходимо предусмотреть следующие заголовки: а) риски, связанные с действующим веществом. В эту категорию могут входить важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов; б) риски, связанные с определенным составом или способом введения. Могут включатся в ПУР с двумя лекарственными формами лекарственного препарата (например на форму для внутримышечного введения пролонгированного действия и форму для перорального введения. При этом дополнительные риски, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения); в) риски, связанные с целевой популяцией. Педиатрическая популяция представляет собой наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой могут проявляться дополнительные риски, касающиеся физического, психического и полового развития, что не будет применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов; г) риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

133 6.2.5.2.7.3. Модуль СVII ПУР. Раздел «Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания». Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия необходимо рассматривать как в отношении схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов. Для каждого воздействия следует обобщить имеющиеся данные и доказательную базу, подтверждаю щую взаимодействие и возможный механизм. Проводится оценка потенциальных рисков для здоровья, возникающих по различным показаниям и в различных группах населения. Клинически важные взаимодействия необходимо включить в раздел ПУР о б идентифицированных и потенциальных рисках. 6.2.5.2.7.4. Модуль СVII ПУР. Раздел «Фармакологические классовые эффекты». В данном разделе даются характеристика и оценка важных рисков, свойственных для фармакологического класса. Оценивается соотнесение частоты развития нежелательных реакций при применении лекарственного препарата с частотой, характерной для других лекарственных препаратов данной фармакологической группы. Если риск, возникновение которого является общим для других лекарственных препаратов фармакологического класса, не считается проблемой по безопасности в отношении лекарственного препарата и, следовательно, не включается в перечень идентифицированных и потенциальных рисков, в данном разделе необходимо представить подтверждающие это доказательства.

134 6.2.5.2.8. Модуль СVIII ПУР – обобщенная информация по проблемам безопасности. В модуле указывается обобщенная информация по определяемым проблемам по безопасности, которая классифицируется как: а) важный идентифицированный риск; б) важный потенциальный риск; в) важная отсутствующая информация. Если ПУР включает несколько лекарственных препаратов, целесообразно в данном модуле разделение обобщенной информации по проблемам по безопасности на группы (аналогично представлению данных в разделах модуля СVII ПУР). При этом допускается использовать представление информации в виде следующих групп: проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом; проблемы по безопасности, связанные с определенным составом или способом введения; проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией; проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта. 6.2.5.3. Часть III ПУР – план по фармаконадзору. Целью плана по фармаконадзору является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и (или) характеризовать риски, указанные в требованиях по безопасности. План по фармаконадзору представляет собой структурированный план, разработанный с целью: выявления новых проблем по безопасности; дальнейшей характеристики известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;

135 исследования действительного наличия потенциальных проблем по безопасности; определения методов получения важной отсутствующей информации. План по фармаконадзору должен быть основан на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле СVIII части II ПУР – спецификация по безопасности. Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. В отношении каждой проблемы по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен перечислить запланированные со своей стороны мероприятия по фармаконадзору. Планы по фармаконадзору должны быть соразмерны рискам применения лекарственного препарата. Если рутинные мероприятия по фармаконадзору обоснованно оцениваются как достаточные для обеспечения надлежащего пострегистрационного мониторинга безопасности и не требуют дополнительных действий (например, исследований безопасности), необходимо основываться на «рутинном фармаконадзоре», направленном на дальнейшую работу с проблемами по безопасности. 6.2.5.3.1. Часть III ПУР. Раздел «Рутинные мероприятия по фармаконадзору». Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства по фармаконадзору государств-членов. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о системах и процессах, реализу емых держателем

136 регистрационных удостоверений для достижения указанной цели, данная информация не дублируется в ПУР. Уполномоченный орган государства-члена вправе предложить держателю регистрационного удостоверения изменить действующие процедуры сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, полученной в рамках спонтанного репортирования. В этом случае в данном разделе держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинных мероприятий по фармаконадзору, внесенным согласно предложениям уполномоченного органа государства-члена. Если для выполнения рутинных мероприятий по фармаконадзору держателю регистрационного удостоверения требуется составить специальные опросники по последующему набл юдению за нежелательными реакциями или если он планирует использовать специальные опросники для получения структурированной информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, то в приложении № 6 к ПУР держатель регистрационного удостоверения должен представить копии данных опросников. Использование специальных опросников по последующему наблюдению за репортируемыми подозреваемыми нежелательными реакциями относится к рутинным мероприятиям по фармаконадзору. 6.2.5.3.2. Часть III. ПУР. Раздел «Дополнительные мероприятия по фармаконадзору». Держатель регистрационного удостоверения должен оценить ситуации, в которых требуется принятие дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели по надлежащей оценке и изучению риска при помощи рутинных методов фармаконадзора.

137 Цели дополнительных мероприятий по фармаконадзору, как правило, различаются в зависимости от проблем по безопасности, на которые они направлены. Исследования в рамках плана по фармаконадзору должны быть связаны с проблемами по безопасности, обозначенными в спецификации по безопасности, вне зависимости от того, нацелены исследования на выявление и характеристику рисков или только на оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков. Держатель регистрационного удостоверения должен включить сюда все исследования, направленные на изучение и оценку проблем по безопасности, а также исследования, которые могут предоставить полезную информацию по безопасности, хотя при этом оцениваемые в рамках ПУР проблемы по безопасности могут не входить в число приоритетов исследования. Эти исследования включают в себя пострегистрационные исследования безопасности, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования или дополнительные доклинические исследования. При проведении данных исследований следует руководствоваться международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов. Протоколы исследований в рамках плана по фармаконадзору и резюме отчетов по результатам исследований, выполненных в рамках дополнительных мероприятий по фармаконадзору, должны быть представлены в приложениях к ПУР. Влияние новых данных на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата должно быть тщательно оценено , спецификация по безопасности, план по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны быть доработаны соответствующим образом с учетом полученных данных по безопасности.

138 6.2.5.3.2.1. Особые ситуации по пострегистрационным исследованиям по безопасности. Исследования эффективности мер по минимизации рисков следует включить в план по фармаконадзору вместе с особыми факторами опасности, а также подробно описать в плане по минимизации рисков. Они должны включать следующие основ ные аспекты (но не ограничиваться ими): исследования использования лекарственных препаратов могут проводиться по требованию уполномоченных органов государств- членов для мониторинга использования лекарственных препаратов на определенной территории, часто в связи с оценкой механизмов компенсации государством населению средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов. Данный тип исследований непосредственно не предназначен для изучения аспектов безопасности лекарственных препаратов, но может дать полезную информацию о том, являются ли мероприятия по минимизации рисков эффективными, а также о демографии целевых групп населения; совместные исследования. Если проблема по безопасности распространяется более чем на один лекарственный препарат (либо на одно действующее вещество приходится несколько держателей регистрационного удостоверения), уполномоченный орган государства- члена должен предложить держателям регистрационного удостоверения провести совместное ПРИБ. Проведение совместных исследований также может быть необходимым в случаях, когда количество пациентов ограничено (редкие заболевания) или неблагоприятные реакции наблюдаются редко. Уполномоченный орган государства-члена должен способствовать соглашению заинтересованных держателей регистрационных удостоверений разработать единый протокол для

139 ПРИБ и совместно проводить исследование. Если в течение срока, определенного уполномоченным органом государства-члена, заинтересованные держатели регистрационных удостоверений так и не смогли прийти к соглашению о создании единого протокола, уполномоченный орган государства-члена вправе назначить проведение ПРИБ и определить общий основной протокол или ключевые элементы протокола, которые держатели регистрационного удостоверения должны будут соблюдать в требуемые сроки; регистр, который представляет собой вид проспективных неинтервенционных когортных исследований. Рекомендуется предусмотреть в регистре включение группы сравнения, в связи с этим регистр заболеваний будет являться, как правило, более предпочтительным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом. Протокол регистра должен предусматривать внесение в реестр данных по пациентам, которым выписаны соответствующие лекарственные препараты или которые имеют одно и то же заболевание. 6.2.5.3.3. Часть III ПУР. Раздел «Планы действий по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности». При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой: проблема по безопасности; цель предлагаемых действий; предлагаемые действия; основные этапы оценки и отчетности.

140 Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда будет являться рутинный фармаконадзор. Помимо перечисления дополнительных мероприятий в пункте «Предлагаемые действия» данного раздела ПУР, в приложении № 5 к ПУР необходимо представить протоколы для проведения любых исследований (в виде проекта или другого документа). 6.2.5.3.4. Часть III ПУР. Раздел «Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору». В данном разделе должна быть представлена сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения. 6.2.5.4. Часть IV ПУР – план пострегистрационных исследований эффективности. Требования к пострегистрационным исследованиям по безопасности относятся исключительно к одобренным показаниям лекарственного препарата, а не к исследованиям дополнительных, не одобренных показаний. Исследования по безопасности, являющиеся особыми обязательствами и (или) условием для получения удостоверения о государственной регистрации, необходимо также включить в данную часть ПУР. 6.2.5.4.1. Часть IV ПУР. Раздел «Представление данных об эффективности». С целью объяснения причин предложенных исследований эффективности и включения обосновывающих данных в ПУР в данном разделе представляется обобщающая информация по доказанной эффективности лекарственного препарата, а также указание, на каких клинических исследованиях и конечных точках основана данная оценка.

141 Должна быть выполнена оценка твердости конечных точек, на которых основана оценка эффективности. В данном разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам: применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции; факторы, которые могут повлиять на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике; вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях. В данном разделе должна быть представлена сводная таблица запланированных исследований с указанием сроков и основных этапов выполнения. Проекты протоколов для данных клинических исследований, включаются в приложение № 7 к ПУР. 6.2.5.5. Часть V ПУР – меры по минимизации рисков. В соответствии со спецификацией по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен оценить, какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План по минимизации рисков должен включать подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые должны быть проведены с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности. Предлагаемые меры минимизации по рисков по каждой из проблем по безопасности могут включать более одного мероприятия по минимизации рисков. Мероприятия по минимизации рисков могут состоять из рутинных мероприятий по минимизации рисков и дополнительных мероприятий

142 по минимизации рисков. Все мероприятия по минимизации рисков должны иметь четко обозначенную цель. 6.2.5.5.1. Часть V ПУР. Раздел «Рутинные меры по минимизации рисков». Рутинные меры по минимизации рисков включают в себя мероприятия (действия), которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на: ОХЛП; маркировку лекарственного препарата; ИМП (ЛВ); размеры упаковки; регуляторный статус лекарственного препарата. ОХЛП и ИМП (ЛВ) являются важными инструментами минимизации риска, поскольку представляют собой контролируемый и стандартизованный формат информирования медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов о лекарственном препарате. Размер упаковки, позволяющий ограничить количество единиц выписанного лекарственного препарата, является еще одним из рутинных мероприятий по минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через меньшие промежутки времени, что оптимизирует процесс контроля его состояния и сократит время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковок на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях – на одну дозированную единицу) также может быть полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка.

143 Регуляторный статус лекарственного препарата, при котором вводится контроль условий его отпуска населению, может помочь снизить риски, связанные с его использованием или неправильным применением. Это может быть достигнуто путем регулирования условий, при которых лекарственный препарат может быть назначен, или условий, при которых пациент может получить лекарственный препарат. В регистрационное удостоверение необходимо включить подробную информацию о любых условиях, ограничениях поставок или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат может стать доступным для пациентов. Обычно это называется «регуляторным статусом» лекарственного препарата. Данный статус включает в себя информацию о том, подлежит ли лекарственный препарат продаже по рецепту или без рецепта. Он также может ограничивать места распространения (например, ограничение применением только в стационарном учреждении). В отношении лекарственных препаратов, приобрести которые можно только по рецепту, необходимо ввести дополнительные условия, а именно классифицировать их на лекарственные препараты, которые можно приобрести только по специальному рецепту. Большинство проблем по безопасности могут быть соответствующим образом решены при осуществлении рутинных мероприятий по минимизации рисков. Тем не менее в отношении некоторых рисков рутинные мероприятия по минимизации рисков могут быть недостаточными, поэтому могут потребоваться дополнительные мероприятия по минимизации рисков.

144 6.2.5.5.2. Часть V ПУР. Раздел «Дополнительные мероприятия по минимизации рисков». Дополнительные мероприятия по минимизации рисков (то есть мероприятия, которые не относятся к рутинным мероприятиям по минимизации рисков) должны быть предложены, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Ряд дополнительных мероприятий по минимизации рисков основан на способах информирования, которые выходят за рамки ОХЛП и ИМП (ЛВ). По дополнительным мероприятиям по минимизации рисков представляются детальное описание и обоснование необходимости их применения. В данный раздел ПУР необходимо включить только те мероприятия, которые связаны с безопасным и эффективным использованием, они также должны быть научно обоснованными, разработанными и выполняться специалистами с соответствующей квалификацией. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом государств-членов становятся условием для получения регистрационного удостоверения. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (в том числе черновой вариант учебных материалов) должна быть представлена в приложении № 9 к ПУР. Обучающие материалы не должны носить рекламный характер. Уполномоченные органы государств-членов согласовывают и утверждают обучающие материалы, разработанные в рамках плана по минимизации рисков.

145 Для лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, рекомендуется разрабатывать максимально близкие по форме и содержанию обучающие материалы и материалы для пациентов. 6.2.5.5.3. Формат плана (планов) по минимизации рисков. Каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности, должна быть проанализирована в данном разделе ПУР по следующей форме: описание проблемы по безопасности; цель предложенных действий; рутинные меры минимизации рисков; дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости; способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей; цель минимизации рисков (критерии оценки успешности принятых мер); основные этапы оценки и отчетности. Для рутинных мер по минимизации рисков текст, предлагаемый в ОХЛП и ИМП (ЛВ), должен быть представлен вместе с детальным описанием других рутинных мероприятий по минимизации рисков, предложенных в связи с проблемами по безопасности. 6.2.5.5.4. Обновления плана по минимизации рисков. При обновлении ПУР должен включать оценку выполняемых рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Результаты официальной оценки мероприятий по минимизации рисков также должны быть включены в данный раздел. В рамках данной

146 критической оценки держатель регистрационного удостоверения должен выявлять и оценивать факторы, которые либо способствуют достижению поставленных целей по минимизации риска, либо показывают низкий уровень эффективности мероприятий по минимизации рисков. Должен быть дан комментарий в отношении возможной необходимости введения дополнительных мероприятий и (или) изменения выполняемых мероприятий по минимизации рисков по каждой проблеме по безопасности. 6.2.5.5.5. Часть V ПУР. Раздел «Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков». Мероприятия по минимизации рисков представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат. Оценку эффективности деятельности по минимизации рисков при реализации этих целей следует выполнять на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата, чтобы убедиться в том, что неблагоприятные последствия, связанные с нежелательными реакциями, минимизированы и, следовательно, соотношение «польза – риск» лекарственного препарата оптимизировано. В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков необходимо разработать и внедрить альтернативные мероприятия. В определенных случаях в результате оценки стратегии может быть сделан вывод, что мероприятия по минимизации рисков не могут контролировать риски в требуемой степени для обеспечения применения лекарственного препарата при

147 превышении пользы над риском, что означает необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которой польза перевешивает риски. 6.2.5.6. Часть VI ПУР – резюме плана по минимизации рисков. Резюме ПУР для каждого лекарственного препарата должны быть доступны общественности. Резюме должно включать ключевые элементы ПУР с особым выделением мероприятий по минимизации рисков. Что касается спецификации по безопасности рассматриваемого лекарственного препарата, она должна содержать важную информацию об идентифицированных и потенциальных рисках, а также об отсутствующей информации. Данная часть ПУР должна содержать следующие обобщенные разделы информации, основанной на модулях СI, СVIII части II ПУР и частях IV и V ПУР: обзор эпидемиологии заболеваний; обобщенные данные по оценке эффективности и пользы; отсутствующая информация по эффективности и пользе; обобщенная информация по проблемам по безопасности; таблицы: сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности; планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора, включающая детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения. 6.2.5.6.1. Часть VI ПУР. Раздел «Обзор эпидемиологии заболевания и обобщенные данные по оценке эффективности и пользы».

148 Держатель регистрационного удостоверения должен обобщить данные по эпидемиологии заболевания или состояния, являющегося показанием к назначению лекарственного препарата, с учетом детального описания в модуле СI части II ПУР. При этом информация доносится до целевой популяции методом изложения фактов и на соответствующем неспециализированном языке. Если лекарственный препарат применяется в качестве диагностического средства, используется при анестезии или имеет иные сходные показания, не связанные с конкретным заболеванием или состоянием, данный раздел обзора может быть опущен. 6.2.5.6.2. Часть VI ПУР. Раздел «Обобщенная информация по проблемам по безопасности (изложенная на доступном для потребителя языке)». В данном разделе следует кратко описать проблемы по безопасности на языке, понятном для пациентов (лиц, осуществляющих уход за пациентами). Раздел также включает описание частоты и степени тяжести состояний, обусловленных проблемами по безопасности. Что касается важных потенциальных рисков, необходимо разъяснить причины возникновения данных рисков, а также возможных неопределенностей в их оценке (например, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в клинических исследованиях при назначении данного лекарственного препарата). В отношении важной отсутствующей информации указывается, какое влияние это может оказать на целевую популяцию и как отражается на рекомендациях (например, наличие противопоказаний, предостережений).

149 6.2.5.6.3. Часть VI ПУР. Раздел «Сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности». В данном разделе необходимо перечислить проблемы по безопасности и представить резюме мероприятий по минимизации рисков, предложенных для каждой проблемы по безопасности. При наличии более одного плана минимизации рисков (представленных в части V ПУР) для каждого из них необходимо представить отдельную таблицу. 6.2.5.6.4. Часть VI ПУР. Раздел «Планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора». В данном разделе должен быть представлен список (в табличном формате) планируемых мероприятий в отношении исследования эффективности и дальнейшего изучения проблем по безопасности. Целью является представление обзора запланированного пострегистрационного развития лекарственного препарата в отношении оценки эффективности и фармаконадзора, а также рассмотрение основных этапов, связанных с каждым исследованием или мероприятием. Данная таблица должна объединять таблицы из пунктов 6.2.5.3.4 и 6.2.5.4.1 настоящих Правил. В каждой строке таблицы указывается причина проведения исследования, название и краткое описание исследования, сроки и основные этапы выполнения. 6.2.5.6.5. Часть VI ПУР. Раздел «Резюме изменений, внесенных в план управления рисками». В разделе представляется информация в табличной форме с перечнем всех существенных изменений, внесенных в ПУР, в хронологическом порядке. Информация должна включать, например, дату включения в план новых проблем по безопасности или исключения

150 обозначенных ранее, даты добавления или окончания новых исследований безопасности, краткое резюме изменений, внесенных в план мероприятий по минимизации рисков, а также даты согласования данных изменений. 6.2.5.7. Часть VII ПУР – приложения к ПУР. ПУР должен содержать следующие приложения: приложение № 1 к ПУР: Текущая (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) версия ОХЛП и ИМП (ЛВ); приложение № 2 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований; приложение № 3 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований; приложение № 4 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР; приложение № 5 к ПУР: Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями; приложение № 6 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР; приложение № 7 к ПУР: Новые доступные отчеты об исследованиях; приложение № 8 к ПУР: Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо); приложение № 9 к ПУР: Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал); 6.2.6. Взаимосвязь между ПУР и периодическим обновляемым отчетом по безопасности.

151 Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются ПУР и ПООБ. Главной целью ПООБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими. ПООБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы лекарственного препарата в установленные временные периоды, поэтому в нем будет рассматриваться общий профиль риска и пользы лекарственного препарата (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков будет классифицироваться как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и рассматриваться в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР. В случае если ПООБ и ПУР представляются одновременно, ПУР должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПООБ. Например, если в ПООБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесении к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПООБ. План по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны в этом случае быть соответствующим образом обновлены с отражением предложений держателя регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам по минимизации сопряженного риска.

152 6.2.7. Принципы оценки ПУР. Основные вопросы, которые должны быть рассмотрены при подготовке или пересмотре ПУР для лекарственного препарата, включают анализ информации, выполняемый с учетом профиля соответствующего документа системы фармаконадзора, или анализ мероприятий по фармаконадзору. 6.2.7.1. Спецификация по безопасности анализируется по следующим вопросам: были ли включены в спецификацию по безопасности все соответствующие части; были ли пересмотрены все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, то есть имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, которые не были рассмотрены в спецификации по безопасности; если часть целевой популяции не была изучена, были ли включены соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией; какие существуют ограничения базы данных по безопасности и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля по безопасности лекарственного препарата; включает ли специфик ация по безопасности оценку специфических рисков, таких, например, как применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения и развития зависимости, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов; представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (то есть важные выявленные риски,

153 важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся лекарственных препаратов; содержит ли спецификация по безопасности генерического лекарственного препарата все проблемы по безопасности, установленные для референтного лекарственного препарата; соответствует ли указанное место лекарственного препарата в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике. 6.2.7.2. План по фармаконадзору анализируется по следующим вопросам: все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план по фармаконадзору; достаточно ли рутинных мероприятий по фармаконадзору (как это представлено в описании системы фармаконадзора) или есть необходимость в проведении дополнительных мероприятий по фармаконадзору; дано ли четкое определение и описание деятельности по фармаконадзору в плане по фармаконадзору, является ли данная информация достаточной для идентификации, или характеристики рисков, или представления отсутствующей информации; включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата; являются ли предложенные дополнительные исследования необходимыми и (или) полезными; согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане по фармаконадзору адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми;

154 определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана по фармаконадзору. 6.2.7.3. Планы пострегистрационных исследований безопасности анализируются по следующим вопросам: соответствуют ли описание эффективности лекарственного препарата и информация об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье; носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (то есть не являются ли они исследованиями, которые не ставят перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и которые предназначены для повышения спроса на лекарственный препарат); насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения. 6.2.7.4. Мероприятия по минимизации рисков анализируются по следующим вопросам: соответствующим ли образом информация о лекарственном препарате отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию; необходимо ли включить в информацию о лекарственном препарате потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного препарата; соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в ОХЛП;

155 рассмотрены пути снижения риска медицинских ошибок при применении лекарственного препарата; были ли мероприятия по минимизации риска использованы при разработке ОХЛП, ИМП (ЛВ) , специальных мер применения лекарственного препарата (включая разработку специальной конструкции устройства ввода и контейнеров в случае необходимости) и дизайна упаковки; были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными; были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные; включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными; были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально. 6.2.7.5. При оценке необходимости подготовки обновления ПУР анализируются следующие вопросы: были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности; были ли в план по фармаконадзору внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных); насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков; были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;

156 свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения «польза – риск» (если это еще не было сделано в ПООБ). 6.2.8. Системы качества и управление документацией. Несмотря на то что в процесс написания ПУР мо жет быть вовлечено много экспертов, окончательную ответственность за его качество, точность и научную целостность несут уполномоченные лица по фармаконадзору в государствах-членах. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР, когда становится доступной новая информация, и должен применять принципы обеспечения качества, изложенные в разделе 2 настоящих Правил. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить контроль и документирование процедуры представления ПУР в уполномоченные органы государств-членов с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР. Данные записи, ПУР и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках ПУР, могут подвергнуться проверке квалифицированными инспекторами по фармаконадзору. 6.3. Требования к представлению 6.3.1. Ситуации, в которых должен быть представлен ПУР. Представление ПУР или (в соответствующих случаях) его обновления могут потребоваться в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата. 6.3.1.1. При первичной подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата ПУР представляется в следующих случаях:

157 при подаче на регистрацию лекарст венного препарата, содержащего ранее не зарегистрированное государством-членом действующее вещество; при подаче на регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированную государством-членом комбинацию действующих веществ; при заявлении на регистрацию лекарственного препарата биологического происхождения. Уполномоченный орган государства-члена вправе потребовать представление ПУР при заявлении на регистрацию лекарственного препарата в иных случаях, когда обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском требует введения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или мероприятий по минимизации рисков. 6.3.1.2. Уполномоченный орган государства-члена вправе потребовать представление ПУР в следующих случаях: при внесении значительных изменений в существующее регистрационное удостоверение лекарственного препарата, область применения, аспекты производственного процесса (например, новая лекарственная форма, новый способ введения, новый способ производства биотехнологических лекарственных препаратов, введение педиатрических показаний, другие значительные изменения в показаниях); если существует проблема по безопасности, оказывающая влияние на соотношение «польза – риск»; при подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата, если в отношении лекарственного препарата имеется существующий ПУР.

158 6.3.1.1. Требования в особых ситуациях. Как правило, необходимо представлять все части ПУР. Тем не менее в некоторых случаях, описанных ниже, в соответствии с концепцией пропорциональности некоторые части или модули могут быть опущены, если только уполномоченный орган государства-члена не представляет иных требований. Любые проблемы по безопасности, выявленные в отношении референтного лекарственного препарата в разделе, исключенном из общего представления ПУР, необходимо включить в модуль СVIII ПУР, за исключением случаев, когда они больше не являются актуальными. Первичная подача на регистрацию генерических лекарственных препаратов. В случае первичной подачи на регистрацию генерических лекарственных препаратов, для которых по оригинальным лекарственным препаратам введен ПУР, модули СII–СV спецификации по безопасности ПУР могут быть опущены. Модуль СVI спецификации по безопасности ПУР должен быть основан на представлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального лекарственного препарата, если только генерический лекарственный препарат не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это может повлиять на профиль безопасности, либо если иное не требует уполномоченный орган государства-члена. Если в отношении оригинального лекарственного препарата не введено никаких дополнительных мероприятий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности в качестве условия для получения регистрационного удостоверения, части III и IV ПУР и раздел о планируемом пострегистрационном развитии в части VI ПУР могут не представляться.

159 При представлении обновления ПУР в его необходимо включить модуль СV спецификации по безопасности ПУР. Подача на включение нового показания по медицинскому применению лекарственного препарата, зарегистрированного на территориях государства-члена на протяжении последних 10 лет. При подаче заявления на включение нового показания на уже зарегистрированный на протяжении последних 10 лет на территориях государств-членов лекарственный препарат данные клинических исследования, связанные с уже одобренными показаниями, могут быть исключены из модуля СIII спецификации по безопасности ПУР, а модуль СIV спецификации по безопасности ПУР должен включать информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию, если только уполномоченный орган государства-члена не представляет иных требований. Тем не менее могут быть включены данные об опыте использования уже зарегистрированных лекарственных препаратов у особых групп населения, которые анализируются в модуле СIV спецификации по безопасности ПУР. При подаче заявлений на первичную государственную регистрацию требования к представлению информации по частям ПУР приведены в таблице 1.

160 Таблица 1.Требования к представлению информации по частям ПУР при подаче заявления на регистрацию Вид лекарственного препарата Часть I Часть II Части CI CII CIII CIV CV CVI CVIa CVII CVIII III IV V VI VII Новое действующее вещество + + + + + + + + + + + + + + + Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат + + + + + + + + + + + + + + + Генерический лекарственный препарат + + + + + * * + * + Фиксированные комбинации + + ‡ ‡ + + + + + + + + + + + Гибридный лекарственный препарат + + * * + + + + + + + + + + Примечания: 1. Символ «‡» означает, что информация по данному разделу может не представляться в отдельных случаях (при наличии документального обоснования). 2. Символ «*» означает, что предъявляются модифицированные требования к составлению части.

161 Первоначальный ПУР для лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территориях государства-члена на протяжении 10 лет. Если уполномоченный орган государства-члена не определяет иные требования, то держатели регистрационных удостоверений, которые должны представить первоначальный ПУР для реализуемых на рынке государства-члена лекарственных препаратов, могут опустить модули СII и СIV спецификации по безопасности ПУР при соблюдении всех следующих условий: лекарственный препарат был размещен на рынке в течение последних 10 лет или ранее до установления требования к ПУР; требование к ПУР не связано с подачей заявки на внесение значительного изменения в существующее регистрац ионное удостоверение, область применения, аспекты производственного процесса. Если данное условие не применимо, данные клинических исследований, связанные с этими изменениями, должны быть представлены в модуле СIII спецификации по безопасности ПУР, а модуль СIV спецификации по безопасности ПУР может быть исключен. Обсуждение существующих пострегистрационных данных и их применимости к целевым группам пациентов должно быть подробно расписано в разделе СV спецификации по безопасности ПУР. 6.3.2. Обновления плана управления рисками. Если ПУР был ранее представлен держателем регистрационного удостоверения при процедуре регистрации для действующего вещества, любые последующие представления должны подаваться в виде обновления за исключением случаев, когда оговаривались иные требования. Каждое представление ПУР должно иметь четкий номер версии и быть датировано. Это относится к представлению ПУР

162 полностью или только к его части или модулю. Версии с изменениями, имеющие идентифицирующую информацию, должны быть представлены вместе с сопроводительным письмом, включающим подробное описание изменений с момента последней представленной версии. Сроки представления обновлений ПУР устанавливаются при его введении и также являются условием сохранения регуляторного статуса. Данные установленные сроки являются максимально допустимыми и не снимают ответственность с держателя регистрационного удостоверения по контролю профиля безопасности лекарственного препарата и требований по представлению обновленного ПУР в случае выявления значительных изменений в оценке соотношения «польза – риск» соответствующих лекарственных препаратов, включенных в ПУР, вне установленного графика подачи обновлений. Если с момента последнего представления в ПУР не было внесено никаких изменений (то есть плановое обновление происходит вскоре после окончания процедуры), держатель регистрационного удостоверения может представить письмо, в котором объясняется отсутствие изменений, и по согласованию с уполномоченным органом государства-члена не представлять обновление ПУР. Если не оговорено иное, в случаях, когда ПООБ и ПУР являются необходимыми для лекарственного препарата, плановые обновления ПУР должны быть представлены в то же время, что и плановые обновления ПООБ. После обновления ПУР план по минимизации рисков при необходимости должен включать оценку эффективности и результатов рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации

163 рисков (в соответствии с требованиями подпункта 6.2.5.5.4 настоящих Правил). 6.3.3. Прозрачность. Уполномоченные органы государств-членов обеспечивают взаимную доступность отчетов о результатах оценки представляемых ПУР и резюме ПУР через интегрированную информационную систему Союза. 7. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты 7.1. Структуры и процессы Настоящий раздел определяет основные принципы процедур сбора, регистрации и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты. 7.1.1. Сбор сообщений о нежелательных реакциях. Уполномоченным органам государств-членов и держателям регистрационных удостоверений следует принимать соответствующие меры, чтобы проводить сбор и упорядочение сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, связываемых с применением лекарственных препаратов, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу. В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему фармаконадзора. Система должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях (в отношении подлинности, разборчивости,

164 точности, последовательности), возможности выполнения проверки и максимальной полноте данных для их клинической оценки. Следует структурировать систему таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами государств-членов и держателями регистрационных удостоверений в сроки, устанавливаемые законодательством государств- членов. 7.1.1.1. Сообщения, полученные не по запросу. 7.1.1.1.1. Спонтанные сообщения. Спонтанное сообщение – это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес уполномоченного органа государства-члена, держателя регистрационного удостоверения или другой организации (например, региональный центр, токсикологический центр) без предварительного запроса и которое описывает одну или более подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался один или более лекарственных препаратов. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных видов организованного сбора данных. Первоисточником подозреваемой нежелательной реакции является лицо, которое представило информацию о случае развития нежелательной реакции. В случае если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, в том числе от работника системы здравоохранения, пациента или потребителя, данные по всем первоисточникам должны быть включены в раздел «Первоисточник» формы сообщения о нежелательной реакции.

165 Получение сообщений в ответ на меры стимулирования в виде рассылки «Обращений к специалистам системы здравоохранения», публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями держателей регистрационных удостоверений или судебных исков в отношении класса лекарственных средств, следует также считать спонтанными сообщениями. Сообщения пациента или потребителя о нежелательных реакциях следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание на наличие причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание на отсутствие взаимосвязи между нежелательным явлением и п риемом подозреваемого лекарственного препарата. 7.1.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе. Научная медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. Держателям регистрационных

166 удостоверений следует быть информированными о возможных публикациях путем выполнения систематического обзора литературы, широко используемых справочных баз данных (в том числе Medline, Excerpta Medica или Embase), не реже 1 раза в неделю. Держателю регистрационного удостоверения следует удостовериться, что обзор литературы включает в себя использование баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату. Помимо этого, следует предусмотреть, чтобы представительства всех компаний были осведомлены о публикациях в местных медицинских изданиях и соответствующим образом информировали о них отдел безопасности компании. Держателям регистрационных удостоверений следует просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, публикуемых в научно-медицинской литературе, в том числе важные опубликованные тезисы в материалах конференций или проекты монографий, чтобы выявлять и регистрировать сообщения о нежелательных реакциях, связанных с лекарственными препаратами, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований. Если в публикации упоминается несколько лекарственных препаратов, то соответствующему держателю регистрационн ого удостоверения следует рассматривать лекарственные препараты, которые определяются авторами публикации как имеющие по меньшей мере возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми нежелательными реакциями. Это относится также и к сообщениям, опубликованным в научно-медицинской литературе в

167 государствах, в которых держатель регистрационного удостоверения имеет удостоверение о регистрации, но никогда не осуществлял коммерческое внедрение лекарственного препарата. Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям законодательства государств-членов. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, определяется с момента, когда в распоряжении держателя регистрационного удостоверения оказалась информация о случае нежелательной реакции, отвечающая требованиям к минимальной информации для срочного репортирования. Следует оформлять один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении представлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылки на публикации следует приводить как источник сообщения о нежелательной реакции. 7.1.1.1.3. Сообщения из других источников. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильных печатных изданий или других средств информации, ему следует обрабатывать его как спонтанное сообщение. Следует приложить максимум усилий, чтобы проработать случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. К данному типу сообщений применяются требования в отношении времени представления сообщений, как и для всех спонтанных сообщений.

168 7.1.1.1.4. Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средств информации. Держателям регистрационных удостоверений следует регулярно просматривать в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации веб-сайты, веб- страницы, блоги, видеоблоги, социальные сети, интернет-форумы, видеочаты, порталы по теме здравоохранения, находящиеся под их управлением или ответственностью, на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если держатель регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их (при этом пожертвование (финансовое или иное) в адрес организации или сайта производителем лекарственных препаратов или держателем регистрационного удостоверения не является владением, при условии, что производитель лекарственных препаратов или держатель регистрационных удостоверений не контролирует окончательное содержание сайта). Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование в отношении времени представления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов, начиная с даты, когда информация была размещена. Держателям регистрационных удостоверений рекомендуется выполнение активного мониторинга специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, в том числе сайтов поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, чтобы проверять, описывают ли они важные вопросы безопасности, которые

169 могут потребовать составления сообщения в соответствии с требованиями. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации должна определяться рисками, связанными с мониторируемым лекарственным препаратом. Случаи подозреваемых нежелательных реакций, описанные в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации, полученные без запроса, следует обрабатывать как спонтанные сообщения с применением к ним требований в отношении времени репортирования, как для иных спонтанных сообщений. В отношении случаев нежелательных реакций, описанных в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к проверке существования реального лица, то есть возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (например, был представлен действительный адрес электронной почты). Контактные данные следует использовать только для целей фармаконадзора. Если отсутствует страна первоисточника, то в качестве страны первоисточника следует использовать страну, где информация была получена, в зависимости от того, где выполняется мониторинг. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования.

170 7.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу, – это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают в себя клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных об эффективности или приверженности пациентов. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от какой-либо из этих систем сбора данных, не следует считать спонтанными сообщениями. В рамках процедуры репортирования сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, следует классифицировать как сообщения, полученные в ходе исследований, и выполнять оценку причинно-следственной связи с целью их соответствия условиям срочного репортирования. 7.1.2. Валидация сообщений. 7.1.2.1. Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, которые имеют положительные результаты валидации. С целью выполнения этого требования все сообщения о нежелательных лекарственных реакциях до их представления в уполномоченные органы государств-членов должны быть подвергнуты валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает в себя:

171 идентифицируемый репортер (первоисточник), который может быть идентифицирован по имени или инициалам, адресу или квалификации (например, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, пациент, потребитель или другое лицо, не являющееся специалистом в сфере здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтвердить сообщение или выполнить последующее наблюдение, если это необходимо. Следует, чтобы были идентифицируемыми все стороны, которые представляют информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу. Если репортер не желает представлять контактные данные, следует считать сообщение о нежелательной реакции валидным при условии, что организация, проинформированная о случае, способна подтвердить его напрямую с репортером; идентифицируемый пациент, который может быть идентифицирован путем указания его инициалов, идентификационного номера, даты рождения, возраста или возрастной группы и пола. Информация об идентификации пациента должна быть максимально полной; по меньшей мере один подозреваемый лекарственный препарат; по меньшей мере одна подозреваемая нежелательная реакция. Если первоисточником сделано утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией, и получатель (уполномоченный орган государства-члена или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку минимальная требуемая информация

172 является неполной. Сообщение также определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию и не представлено указание вида нежелательной реакции или описание перенесенной нежелательной реакции. 7.1.2.2. При сборе сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях через информационно-телекоммуникационную сеть «Интернет» или цифровые средства информации термин «идентифицируемый» относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента. 7.1.2.3. Отсутствие какого-либо из этих 4 элементов минимальной информации означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательной реакции. Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений должны проявлять особую тщательность в работе по сбору недостающих элементов данных в сообщениях. Тем не менее сообщения о нежелательных реакциях, минимальная информация о которых является неполной, следует регистрировать в рамках системы фармаконадзора с целью их использования в текущей деятельности по оценке безопасности. 7.1.2.4. Если одной стороне ( уполномоченному органу государства-члена или держателю регистрационного удостоверения) становится известно, что репортер мог сообщить о подозреваемой нежелательной реакции также и другой заинтересованной стороне, такое сообщение тем не менее следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции. Сообщение о нежелательной реакции должно включать всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения.

173 7.1.2.5. Если имеется несогласие между исследователем и держателем регистрационного удостоверения или спонсором исследования в оценке причинно -следственной связи между назначением подозреваемого лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции при проведении пострегистрационных неинтервенционных исследований, не следует переводить случай нежелательной реакции в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В сообщении о нежелательной реакции следует представить мнения исследователя и держателя регистрационного удостоверения или спонсора исследования. 7.1.3. Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях. 7.1.3.1. Если при первоначальном получении сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях информация в них неполная, следует проводить последующую работу с такими сообщениями, чтобы получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития нежелательных реакций. 7.1.3.2. Применяемые методы восстановления информации следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. По возможности следует получать письменное подтверждение сведений, представленных в устной форме. Эту стандартную деятельность по фармаконадзору следует осуществлять с применением мер, поощряющих первоисточник (репортера) представлять новую информацию, важную для научной оценки репортируемого вопроса безопасности. 7.1.3.3. Если информация получена непосредственно от пациента или потребителя, предполагающего наличие нежелательной реакции, и является неполной, следует предпринять попытки получения согласия

174 на представление дополнительной информации у соответствующего медицинского работника. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) случай нежелательной реакции, исходное сообщение по которому представлено потребителем или пациентом, следует точно отразить данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции. 7.1.3.4. В отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с лекарственными препаратами биологического происхождения, особую важность имеет точная идентификация соответствующего лекарственного препарата в отношении его изготовления. Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания торгового наименования лекарственного препарата и номера партии лекарственного препарата. 7.1.4. Управление данными. 7.1.4.1. Электронные данные и сообщения на бумажных носителях о подозреваемых нежелательных реакциях следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями (включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров), в соответствии с требованиями законодательства государства-члена о неприкосновенности данных. Следует хранить в тайне идентифицируемые персональные сведения о составляющих отчеты специалистах системы здравоохранения (репортерах). 7.1.4.2. Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по фармаконадзору, следует обеспечить строгий контроль доступа к документам и базам данных и предоставить право доступа только уполномоченному персоналу. Данное требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы

175 прохождения и обращения данных. В связи с этим следует реализовать процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных. 7.1.4.3. Если передача данных по фармаконадзору происходит в пределах организации или между организациями, следует применять такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены. В данном случае следует обеспечить процесс подтверждения и (или) сверки информации. Информацией о сообщении о случае развития нежелательной реакции могут обмениваться только заинтересованные лица в анонимном формате. 7.1.4.4. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать к ним доступ уполномоченных лиц в режиме реального времени. 7.1.4.5. Процедура использования специальной терминологии при вводе данных должна мониторироваться и быть валидированной путем выполнения аудита по обеспечению качества систематически либо посредством проведения периодической выборочной оценки. Персонал должен быть проинструктирован о процедуре ввода данных с использованием терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), следует обрабатывать непредвзято, без трансформации информации и вмешательства в ее текст, во время ввода данных или передачи электронных данных следует избегать изменений (добавления или удаления информации) . Сообщения должны включать дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст следует перекодировать с использованием соответствующей терминологии.

176 7.1.4.6. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать прослеживаемость («аудиторский след») всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источников полученных данных, а также даты и места, в которое эти данные передаются. 7.1.4.7. Следует регулярно проводить проверку базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях. 7.1.5. Управление качеством. 7.1.5.1. Уполномоченным органам государств-членов и держателям регистрационных удостоверений следует разработать и внедрить систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие системы фармаконадзора необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях (например, на таких стадиях, как сбор данных, передача данных, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях). Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, следует проверять с помощью процедур контроля качества, которые делают возможной валидацию сохраненных данных сопоставлением с исходными данными или их изображениями. В связи с этим следует иметь постоянный доступ к данным первоисточника (например, к письмам, сообщениям, полученным (переданным) по электронной почте, записям телефонных разговоров, которые содержат подробные сведения о реакции) или изображениям данных источника. 7.1.5.2. Письменные СОП должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для

177 всех участвующих в работе с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и при необходимости об изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, осуществление которой производится по контракту с третьими сторонами, письменные СОП которых следует проверять, чтобы удостовериться, что такие СОП являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям. 7.1.5.3. Следует проводить надлежащее обучение персонала, который непосредственно осуществляет деятельность по фармаконадзору, а также персонала других отделов, которые могут заниматься получением или обработкой сообщений по безопасности (например, подразделения по клинической разработке, продажам, медицинской информации, юридической работе, контролю качества) Обучение должно проводиться по соответствующим разделам законодательства и руководств в сфере фармаконадзора, а также включать специальное обучение по выполнению обработки отчетов. 7.1.6. Особые ситуации. 7.1.6.1. Использование лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью. 7.1.6.1.1. Беременность. Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, когда эмбрион или плод мог подвергаться воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии лекарственного препарата на развитие ребенка. Если действующее вещество (или 1 из его метаболитов) имеет длительный период

178 полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия лекарственного препарата на плод, в случае если лекарственный препарат принимался до зачатия. Следует обеспечить наличие максимально подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарственных препаратов на организм матери и плода во время беременности с целью возможности проведения оценки причинно-следственной связи. Для оценки таких сообщений могут быть разработаны и использоваться стандартные вопросники. Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с воздействием лекарственного препарата во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями международных договоров и актов, составляющих право Союза, и законодательством государств-членов. Такие случаи включают: сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка; сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте; сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные. Не подлежат срочному репортированию такие иные случаи, как сообщения о прерывании беременности без указания информации о наличии или отсутствии врожденного порока развития, сообщения о воздействии лекарственного препарата на течение беременности без данных об исходе или сообщения, в которых содержится информация о нормальном исходе, поскольку в них не содержится однозначного указания на наличие подозреваемой нежелательной реакции. Однако

179 данные сообщения следует обрабатывать также, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на лекарственный препарат. В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственного препарата на организм матери и плода во время беременности могут подлежать срочному репортированию. Данное требование (условие) может быть включено в ПУР и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению лекарственного препарата во время беременности или его выраженной тератогенностью и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга безопасности (например, в отношении лекарственных средств, подобных талидомиду, изотретиноину). Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы государств-членов о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, сигнала о группе сходных аномальных исходов беременности). 7.1.6.1.2. Кормление грудью. Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые возникают у младенцев после воздействия на их организм лекарственного препарата при его проникновении в грудное молоко. 7.1.6.2. Использование лекарственного препарата в педиатрии и у пожилых людей. Следует предпринять все возможные меры для установления и указания возраста или возрастной группы пациента, если о случае нежелательного действия сообщает специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель, для того чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы по безопасности, специфичные для определенной возрастной группы населения.

180 Если использование лекарственного препарата распространено среди групп пациентов, не включенных в одобренную ОХЛП, важно, чтобы уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений осуществляли мониторинг любых последующих проблем по безопасности и принимали соответствующие меры по работе с сигналами об этих проблемах. Держателям регистрационных удостоверений и уполномоченным органам государств-членов следует поощрять специалистов системы здравоохранения составлять и представлять сообщения обо всех подозреваемых нежелательных реакциях, даже если эти реакции имеют место среди групп населения, не включенных в одобренную область применения лекарственного препарата согласно его ОХЛП. 7.1.6.3. Сообщения о передозировке, злоупотреблении и неправильном применении лекарственного препарата, а также о медицинских ошибках или воздействии лекарственного препарата, связанных с профессиональной деятельностью. В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка или воздействие лекарственного препарата, связанные с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, сведения о них не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные следует вносить в соответствующий ПООБ и ПУР (если применимо). Если данные сообщения содержат данные по безопасности, влияю щие на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, о них следует уведомлять уполномоченные органы государств-членов в соответствии с требованиями законодательства государства-члена.

181 7.1.6.4. Отсутствие терапевтической эффективности. Сообщения об отсутствии терапевтической эффективности следует регистрировать и выполнять последующую работу по получению полной информации. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочному репортированию и учитываются в ПООБ. В определенных случаях может потребоваться представление сообщений об отсутствии терапевтической эффективности в течение 15-дневного срока. К таким случаям относятся отсутствие терапевтической эффективности при применении подозреваемого лекарственного препарата для лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни (включая угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами либо сопровождающиеся появлением нового устойчивого штамма микроорганизма, ранее считавшегося восприимчивым), а также в случае если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы. Для вакцин следует сообщать о случаях отсутствия эффективности, в частности, чтобы выделить потенциальные сигналы о сниженной иммуногенности в подгр уппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы могут потребовать оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности. 7.1.7. Срочное представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности лекарственного препарата. Представлению в уполномоченные органы государств-членов подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени выполнения процедуры срочного репортирования сообщений начинается с того момента, когда

182 информация, содержащая минимальные критерии для представления сообщения, стала доступна держателю регистрационного удостоверения (включая медицинских представителей и подрядчиков). Эта дата считается датой начала отсчета («день ноль»). Если держатель регистрационного удостоверения отдает часть деятельности по фармаконадзору на аутсорсинг, необходимо обеспечить наличие принятых в форме письменного документа точных процедур или заключенных соглашений о разделении обязанностей в области фармаконадзора между аутсорсинговой организацией (лицом) и держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях в полном объеме. Данные процедуры должны определять, в частности, процессы обмена информацией по безопасности лекарственного препарата, в том числе временные интервалы представления информации и обязанность представлять сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. Следует избегать дублирования передачи сообщений в уполномоченные органы государств-членов. В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени («день ноль») начинается с даты уведомления о публикации, содержащей минимальную информацию. Если с аутсорсинговым лицом или организацией установлены договорные отношения на выполнение поиска по литературным источникам и (или) составление сообщений о нежелательных реакциях, необходимо, чтобы были оформлены письменные подробные соглашения о распределении обязанностей, позволяющие гарантировать, что держатель регистрационного

183 удостоверения сможет выполнить требования законодательства государства-члена по репортированию. Если получена дополнительная важная информация о ранее представленном сообщении о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения в отношении данной реакции начинается заново (то есть срок подачи последующего сообщения отсчитывается с даты получения важной последующей информации). При составлении сообщения важной дополнительной информацией считается новая медицинская или административная информация о подозреваемой нежелательной реакции, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем или может изменить его классификацию по степени тяжести. Несущественная дополнительная информация включает обновленные комментарии относительно выполненной оценки случаев или исправления типографических ошибок в предыдущем сообщении о случае. 7.1.7.1. Требования по срочному представлению сообщений о нежелательных реакциях. Держатели регистрационных удостоверений в течение 15 календарных дней с даты получения держателем регистрационного удостоверения или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации в соответствии с пунктом 7.1.7 настоящих Правил представляют в уполномоченный орган государства-члена: сообщение о серьезной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории государства-члена; сообщение о серьезной непредвиденной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территориях иных государств.

184 Установленный срок репортирования распространяется на первичную и дополнительную информацию о нежелательной реакции на лекарственный препарат. В случае перевода нежелательной реакции из категории серьезной нежелательной реакции в несерьезную нежелательную реакцию данная информация должна быть представлена в уполномоченный орган государства-члена в течение 15 календарных дней. 7.1.7.2. Способ и фо рма представления сообщений о нежелательных реакциях. Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях держателям регистрационных удостоверений следует представлять в уполномоченный орган государства-члена в электронном виде. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях должен соответствовать формату, установленному руководством Международной конференции по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (далее – ICH) «Управление данными по клинической безопасности. Элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» (E2B). 7.1.7.3. Требования по срочному представлению иной информации по безопасности лекарственных препаратов. Срочному представлению в течение не более 15 календарных дней подлежит следующая важная информация по безопасности, которая может свидетельствовать об изменениях в соотношении «польза – риск» лекарственного препарата: превышение ожидаемой частоты развития серьезных нежелательных реакций, которое может оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата;

185 ограничения в распространении лекарственного препарата, отзыв лекарственного препарата с рынка, непродление, аннулирование или приостановка действия регистрационных удостоверений (разрешений на маркетинг) на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью лекарственного препарата, а также инициированные уполномоченными органами государств-членов или держателями регистрационных удостоверений данного лекарственного препарата; внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью лекарственного препарата; проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного исследования, клинического исследования или доклинического исследования; данные по безопасности, которые установлены в результате деятельности по выявлению сигнала и могут оказать влияние на соотношение «польза – риск»; проблемы по безопасности, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с ОХЛП; проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в ОХЛП, ИМП (ЛВ) или маркировке лекарственного препарата; недостаточная эффективность лекарственных препаратов, применяемых при патологии, представляющей угрозу жизни человека, а также вакцин и контрацептивных средств (или ее отсутствие); проблемы по безопасности, связанные с исходным сырьем для производства лекарственного препарата и (или) его поставками. Данная информация по безопасности представляется в письменном виде в уполномоченный орган государства-члена, на

186 территории которого зарегистрирован подозреваемый лекарственный препарат. Представление указанной информации по безопасности или эффективности лекарственного препарата следует выполнять незамедлительно, после того, как о ней стало известно держателю регистрационного удостоверения или его уполномоченному представителю. В представляемой информации следует привести описание вышеуказанных данных по безопасности или эффективности подозреваемого лекарственного препарата, действия или меры, предлагаемые в отношении подозреваемого лекарственного препарата. Указанные аспекты профиля безопасности подлежат включению в соответствующие разделы ПООБ лекарственного препарата и анализу. 7.2. Сбор сообщений о нежелательных реакциях. 7.2.1. Обязанности государств-членов. Уполномоченные органы каждого государства-члена должны располагать системой сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, которые выявляются на его территории и на которые обращают внимание специалисты системы здравоохранения, пациенты, потребители или держатели регистрационных удостоверений. Уполномоченные органы каждого государства-члена должны применять соответствующие меры для поощрения специалистов системы здравоохранения на своей территории к представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в уполномоченный орган государства-члена. Кроме того, уполномоченный орган государства-члена вправе наложить на специалистов системы здравоохранения специальные обязательства по представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях

187 на лекарственные препараты в уполномоченный орган государства- члена. В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные формы бланков с возможностью их непосредственного заполнения пользователем должны находиться в свободном доступе на официальных сайтах уполномоченных органов (уполномоченных организаций) в информационно - телекоммуникационной сети «Интернет» вместе с информацией о различных способах представления информации о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов. Уполномоченными органами государств-членов должно быть обеспечено включение в единую базу данных нежелательных реакций государств-членов всех сообщений о серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территориях государств-членов, представленных в соответствующий уполномоченный орган государства-члена и оцененных как валидные. Уполномоченным органам государств-членов следует применять меры «выражения признательности» за работу по представлению сообщений о нежелательных реакциях, вк лючая представление репортерам дополнительной информации о результатах дальнейшего рассмотрения сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты. При представлении сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты держателями регистрационных удостоверений, уполномоченные органы государств-членов, на территориях которых имела место подозреваемая нежелательная

188 реакция, вправе привлекать держателей регистрационных удостоверений к последующей работе по данным сообщениям. Каждое государство-член должно обеспечить, чтобы его уполномоченный орган, ответственный за контроль обращения лекарственных препаратов, был проинформирован о любой подозреваемой нежелательной реакции, на которую обратили внимание специалисты любого другого органа государственного управления, ведомства, учреждения или организации, ответственных за безопасность пациентов в данном государстве, и чтобы эти сообщения были представлены в национальную базу данных. В случаях когда сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях были направлены непосредственно в иные органы государственного управления, ведомства, организации и (или) учреждения в данном государстве- члене, уполномоченный орган государства-члена, в полномочия которого входит осуществление фармаконадзора в сфере обращения лекарственных средств, должен иметь с ними соглашения об обмене данными, для того, чтобы эти сообщения направлялись в данный уполномоченный орган государства-члена. Указанное требование распространяется также на случаи развития нежелательных реакций на лекарственные препараты, которые явились следствием медицинских ошибок. 7.2.2. Обязанности держателей регистрационных удостоверений. Каждый держатель регистрационного удостоверения должен установить и поддерживать систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты, которые поступают в его распоряжение как в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, так и в ходе проведения

189 пострегистрационных исследований. Держатели регистрационных удостоверений должны создать механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания сообщений и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях. Обязанность по сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях держателями регистрационных удостоверений распространяется в том числе на сообщения, относящиеся к лекарственным препаратам, владение которыми не может быть исключено исходя из указанных в сообщении о подозреваемой нежелательной реакции на лекарственный препарат наименования действующего вещества, состава, номера партии, способа введения, государства первоисточника или государства развития подозреваемой нежелательной реакции. 7.2.2.1. Спонтанные сообщения. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств- членов или за их пределами. Такие сообщения включаю все сигналы о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими подходящими способами. Держатели регистрационных удостоверений могут использовать свои сайты в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» для содействия сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив на них бланки для заполнения сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для непосредственной связи.

190 7.2.2.2. Сообщения, полученные по запросу. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств-членов или за их пределами и выявленных в ходе пострегистрационных исследований. В данные сообщения, полученные по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, который инициируется, управляется или финансируется держателями регистрационных удостоверений. Данные сообщения также включают сведения поступившие в ходе выпо лнения неинтервенционных пострегистрационных исследований, программ использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированны х программ использования незарегистрированного лекарственного препарата, других программ поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, программ поддержки пациентов и сбора информации об эффективности или приверженности пациентов лечению, а также ведения реестров. Держатели регистрационных удостоверений должны внедрить и использовать механизмы сбора полной и всесторонней информации о случаях подозреваемых нежелательных реакций при первичном составлении сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях по результату получения спонтанных сообщений о таких реакциях в целях обеспечения возможности проведения надлежащей оценки сообщения и выполнения требований по срочному репортированию в уполномоченные органы государств-членов (если применимо).

191 7.2.2.2.1. Сообщения, полученные в ходе проведения неинтервенционных исследований. Если данные о подозреваемой нежелательной реакции получены в ходе выполнения неинтервенционных исследований, следует раздельно анализировать данные исследований со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и исследованиями с такими дизайнами, которые основаны на вторичном использовании данных (например, исследования, основанные на пересмотре медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы). Сообщение составляется если репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие, как минимум, возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. Сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, следует включать в заключительный отчет об исследовании. В отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репорт ер или держатель регистрационного удостоверения подозревает, что имеется, как минимум, возможная причинно-следственной связь с подозреваемым лекарственным препаратом. Прочие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеется подозрение, что они связаны с лекарственными препаратами, которые не входят в число исследуемых лекарственных препаратов и в которых не установлено взаимодействие с исследуемые лекарственными препаратами, исследователям следует

192 направлять в уполномоченные органы государств-членов (если это применимо). При проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные по выявленным нежелательным реакциям суммируются в заключительном отчете об исследовании. Держатель регистрационного удостоверения вправе уточнить требования по представлению сообщений о нежелательных реакциях в соответствующих уполномоченных органах государства-члена. Держателю регистрационного удостоверения следует соблюдать законодательство государства-члена, применяемое к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в независимые этические комитеты государств-членов и исследователям. 7.2.2.2.2. Программа использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированная программа использования незарегистрированного лекарственного препарата. Если держатель регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены о факте подозреваемой нежелательной реакции или выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках проведения программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания или персонализированной программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом:

193 в случае если нежелательная реакция была выявлена путем активного поиска, следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, у которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого лекарственного препарата определяется первоисточником сообщения или держателем регистрационного удостоверения как возможная (как минимум). Эти сообщения следует рассматривать как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу; в случае если нежелательная реакция была выявлена не путем активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат следует рассматривать как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и представлять как соответствующее сообщение. 7.2.2.2.3. Программа поддержки пациентов. Программа поддержки пациентов являются разновидностью систем организованного сбора данных, при которых держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к использованию лекарственного препарата большими группами пациентов. Примерами пострегистрационных программ поддержки пациентов являются программы мониторинга заболеваний, мониторинга пациентов, сбора информации о приверженности пациентов лечению, мониторинга в рамках систем компенсации (возмещения). Допускается проведение активного поиска нежелательных реакций в ходе выполнения различных видов систем организованного сбора данных, в этом случае эти нежелательные реакции следует учитывать как сообщения, полученные по запросу. Отчеты следует составлять только о нежелательных реакциях, в которых репортером или

194 держателем регистрационного удостоверения причинно-следственная связь установлена как возможная (как минимум). В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в процессе активного поиска (запроса), все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, которые были сообщены держателю регистрационного удостоверения медицинским работником или пациентом, следует рассматривать как сообщения о полученной не по запросу подозреваемой нежелательной реакции и представлять сообщение соответствующим образом. 7.2.2.3. Сообщения, опубликованные в научно -медицинской литературе. Держателям регистрационных удостоверений следует осуществлять мониторинг публикаций в научно -медицинской литературе во всех государствах, в которых разрешено применение соответствующих лекарственных препаратов, и представлять обнаруженные сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям международных договоров и актов, составляющих право Союза. Срочному репортированию не подлежат следующие выявленные при мониторинге публикаций научно -медицинской литературы сообщения (информация) о нежелательных реакциях: если владение лекарственным препаратом держателем регистрационного удостоверения можно исключить на основании указанных в сообщении наименовании действующего вещества, составе, способе введения, стране первоисточника сообщения или стране происхождения подозреваемой нежелательной реакции;

195 сообщения на основе информации научных публикаций, которые представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или содержат сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений. Данный вид научных публикаций описывает нежелательные реакции, которые развиваются в группе пациентов, принимающих определенный лекарственный препарат, с целью выявления или количественной оценки угрозы для безопасности человека, связанной с лекарственным препаратом. Данные статьи часто связаны с фармакоэпидемиологическими исследованиями, их главной целью является обнаружение или оценка определенных рисков, которые могли бы повлиять на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата в целом. Сведения по безопасности, представленные в таких научных публикациях, следует рассматривать в соответствующих разделах ПООБ и они должны приниматься во внимание при анализе влияния этих сведений на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. О любой новой информации по безопасности, которая может повлиять на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, следует незамедлительно уведомлять уполномоченный орган государства-члена, на территории которого зарегистрирован лекарственный препарат. 7.2.2.4. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами. Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением лекарственного препарата, фальсификация которого подозревается либо установлена, или лекарственного препарата ненадлежащего качества, данное сообщение подлежит репортированию (в случае отнесения его к валидному сообщению).

196 В этих случаях в целях охраны общественного здоровья может потребоваться проведение таких срочных мер, как отзыв с рынка 1 дефектной серии лекарственного препарата или более. Держателям регистрационных удостоверений следует использовать систему, обеспечивающую проведение незамедлительной оценки и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным лекарственным препаратом или дефектом качества лекарственного препарата. В случае подтверждения наличия дефекта качества требуется незамедлительное уведомление держателем регистрационного удостоверения непосредственного производителя лекарственного препарата и уполномоченных органов государств-членов. 7.2.2.5. Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат. Инфекционным агентом считается любой микроорганизм, вирус или инфекционная частица (например, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию), патогенные или непатогенные. Подозрение на факт передачи инфекционных агентов через лекарственный препарат рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства государств-членов. Данное требование распространяется также на вакцины. Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, а также лабораторных результатов исследований, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Следует уделять особое внимание обнаружению инфекций

197 или возбудителей инфекций, о которых имеется информации, что они способны передаваться через лекарственный препарат, но при этом следует учитывать также и риск появления неизвестных возбудителей. Оценку подозреваемой передачи инфекционного агента посредством лекарственного препарата следует проводить с особой осторожностью и обеспечивать, насколько это возможно, разграничение причин инфицирования (например, инъекция или прием), источника инфекции (например, контаминация лекарственного препарата) и клинического состояния пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация). Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата повышает степень доказательности передачи возбудителя инфекции и подозрения на наличие дефекта качества лекарственного препарата. 7.2.2.6. Период между подачей заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его государственной регистрации. В период времени между подачей заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его государственной регистрации у держателя регистрационного удостоверения может появиться информация, изменяющая соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. В обязанности держателя регистрационного удостоверения входит обеспечение незамедлительного представления данной информации

198 уполномоченному органу государства-члена, который проводит экспертизу и регистрацию лекарственного препарата. 7.2.2.7. Период после приостановления действия или отзыва регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с рассматриваемым лекарственным препаратом, после приостановления действия его регистрационного удостоверения с выполнением репортирования в случаях, которые удовлетворяют критериям срочного репортирования. В случае отзыва регистрационного удостоверения уполномоченные органы должны понуждать держателя регистрационного удостоверения продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат (например, для облегчения выполнения оценки в случае развития отсроченных нежелательных реакций или для получения ретроспективных сообщений о нежелательных реакциях). 7.2.2.8. Составление отчетов в период чрезвычайных ситуаций в сфере здравоохранения. Чрезвычайная ситуация в сфере здравоохранения – это угроза общественному здоровью, официально установленная Всемирной организацией здравоохранения. В случае чрезвычайной ситуации в сфере здравоохранении уполномоченные органы вправе вносить поправки в требования к регулярности составления отчетов о подозреваемых нежелательных реакциях. Такие поправки принимаются отдельно для каждого случая чрезвычайной ситуации и извещения о них размещаются на официальных сайтах уполномоченных органов

199 государств-членов в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет». 7.2.2.9. Сообщения основанные на судебных исках в отношении вреда, причиненного применением лекарственных препаратов. С сообщениями, возникающими по результатам рассмотрения судебных исков в отношении применения лекарственных препаратов, следует работать как с сообщениями, полученными без запроса. Следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно - следственной связи нежелательного воздействия с подозреваемым лекарственным препаратом. В этих случаях незамедлительное репортирование осуществляется, если сообщение удовлетворяет критериям, установленным международными договорами и актами, составляющими право Союза и законодательством государств-членов. 7.3. Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях 7.3.1. Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах. В сообщении о нежелательной реакции следует указывать наименования подозреваемых, взаимодействующих и (или) сопутствующих лекарственных препаратов, их режимы дозирования и даты начала и окончания терапии. Для комбинированных лекарственных препаратов, которые содержат более одного действующего вещества, необходимо отдельно указывать каждое действующее вещество. Если в сообщении описываемый случай нежелательной реакции указан как связанный с терапевтическим классом лекарственных

200 препаратов, такое сообщение считается неполным и не отвечает критериям незамедлительного представления в уполномоченные органы. В этом случае лицо, ответственное за представление сообщения в уполномоченные органы государств-членов, должно принять необходимые меры по сб ору недостающей информации о подозреваемом лекарственном препарате. 7.3.2. Подозреваемая нежелательная реакция. В сообщении о нежелательной реакции должен быть указан вид или приведено описание подозреваемой нежелательной реакции. 7.3.3. Описание нежелательной реакции и оценка причинно- следственной связи. Для каждого отдельного сообщения представляется вся имеющаяся информация по развившейся нежелательной реакции. Информация о развитии нежелательной реакции должна быть представлена в логической и временной последовательности, в соответствии с хронологией изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание должно быть всесторонним и выступать как самостоятельный медицинский отчет, содержащий все известные важные клинические данные и связанные с ними сведения (лабораторные, диагностические и иные сведения), включая характеристику пациента, детализацию лечения, историю болезни, клиническое течение проявлений, диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции. Должны быть обобщены важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования (если применимо).

201 Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений вправе сделать комментарии в отношении характера и оценки причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией дополнительно к оценке причинно-следственной связи, которую сделал первоисточник (репортер), если эта оценка представлена. 7.3.4. Результаты анализов и инструментальных исследований. В описании нежелательной реакции следует фиксир овать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции (явления) (включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (например, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом)). Следует сообщать о положительных и об отрицательных результатах анализов и инструментальных исследований. 7.3.5. Последующая информация. Отправителю сообщения о нежелательной реакции следует направлять последующую информацию по нежелательной реакции незамедлительно, если получена новая важная медицинская информация. Важная новая информация означает в том числе новые подозреваемые нежелательные реакции, изменение в оценке причинно- следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, если они влияют на медицинскую оценку нежелательной реакции. Идентификация важной новой информации, требующей срочного репортирования, всегда нуждается в медицинском заключении. Следует учитывать как значительные изменения информации о нежелательных реакциях любые ситуации, при которых по отдельным

202 случаям нежелательных реакций происходит понижение критериев серьезности и (или) оценки причинно-следственной (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную или оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) и сообщать о таких случаях согласно требованиям к срочному представлению информации о нежелательных реакциях. В случае если последующая информация вносит незначительные изменения в первоначальные данные и оценку нежелательной реакции, она не подлежит незамедлительному представлению. Как незначительные изменения рассматриваются изменения отдельных хронологических дат в процессе описания и оценки нежелательной реакции без влияния на оценку либо передачу случая или исправления опечаток в предыдущей версии случая. Следует тем не менее получить медицинское экспертное мнение отно сительно значимости последующей информации, так как формальная оценка является недостаточной (например, изменение в сообщении о нежелательной реакции даты рождения пациента представляет собой существенное изменение информации о возрасте пациента, если приводит к переносу информации о нежелательном действии лекарственного препарата на иную возрастную группу пациентов). 7.3.6. Аннулирование случаев. Аннулированный случай – это случай, информацию о котором более не следует учитывать в процедурах оценки. Аннулирование выполняется, если было обнаружено, что вся информация о случае является ошибочной или в случае дублирования отчетов о случае нежелательной реакции. Процесс аннулирования случая выполняется

203 посредством уведомления отправителем получателя о том, что случай более не рассматривается как действительный. Однако сообщение при этом следует сохранить в базе данных фармаконадзора отправителя. 7.4. Сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения Уполномоченными органами государств-членов обеспечивается регулярное представление сообщений о выявленных на их территориях и подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в Сотрудничающий центр Всемирной организации здравоохранения с целью включения информации об этих случаях в базу данных нежелательных реакций Всемирной организации здравоохранения. 8. Периодический обновляемый отчет по безопасности Периодический обновляемый отчет по безопасности (ПООБ) представляет собой документ по фармаконадзору, который позволяет держателю регистрационного удостоверения представить оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода. Уполномоченными органами государств-членов должна выполняться оценка ПООБ с установлением возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. По результатам оценки ПООБ уполномоченный орган государства-члена определяет необходимость выполнения дальнейших исследований безопасности или эффективности лекарственного препарата, применения тех или иных действий в отношении регистрационного статуса лекарственного

204 препарата или внесения изменений в его ОХЛП в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском. 8.1. Цели ПООБ 8.1.1. Основной целью ПООБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения «польза – риск» лекарственного препарата с учетом всех новых данных по безопасности и кумулятивного влияния этих данных на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. ПООБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах жизненного цикла лекарственного препарата. 8.1.2. Держателем регистрационного удостоверения должны постоянно выполняться оценка и анализ влияния новых данных на соотношение «польза – риск», проводиться переоценка данного показателя, а также определяться необходимость оптимизации соотношения «польза – риск» путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации при выявлении новой информация по безопасности лекарственного препарата в процессе его пострегистрационного применения. 8.2. Принципы оценки соотношения «польза – риск» в ПООБ Оценка соотношения «польза – риск» должна носить непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов посредством реализации эффективных мер по минимизации риска. Информация по безопасности и эффективности лекарственного препарата, собираемая на протяжении

205 соответствующих промежутков времени, которые составляют отчетные периоды, является основой для такой оценки и анализа. Оценка включает следующие этапы. 8.2.1. Критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период, с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках либо дополнении информацией этих сигналов уже имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам. 8.2.2. Критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований, так и при применении лекарственного препарата в медицинской практике) и оценка влияния этой информации на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. 8.2.3. Выполнение интегрального анализа соотношения «польза – риск» на основании всех кумулятивных данных начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата или даты первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования в каком-либо из государств. 8.2.4. Обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются. 8.2.5. Определение плана оценки сигналов, рисков и (или) предложений по дополнительным мерам по фармаконадзору. 8.3. Принципы подготовки ПООБ Держатель регистрационного удостоверения должен готовить единый ПООБ для всех производимых лекарственных препаратов,

206 содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ по всем одобренным показаниям для данных лекарственных препаратов, способам их введения, формам выпуска и режимам дозирования. В частных случаях может потребоваться представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования как отдельного раздела ПООБ с соответствующим описанием и анализом аспектов профиля безопасности и без подготовки отдельного ПООБ. Подготовка отдельного ПООБ может быть обоснована в исключительных случаях (например, при наличии формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению данного лекарственного препарата от других его форм выпуска). 8.4. Содержание ПООБ 8.4.1. ПООБ должен включать кумулятивные данные, начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата и выделять новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при проведении общей оценки безопасности лекарственного препарата и интегрированной оценки его соотношения «польза – риск». ПООБ должен включать обобщающую информацию обо всех источниках получения значимых данных по эффективности и безопасности лекарственного препарата, которые должны учитываться при выполнении очередной оценки соотношения «польза – риск» и которые доступны держателю регистрационного удостоверения. Указанная информация включает: обобщающую информацию о результатах медицинского применения лекарственного препарата:

207 данные спонтанного репортирования; данные медицинской литературы; данные, полученные в ходе использования активных методов мониторинга (например, анализ внутренних или внешних бах данных); сигналы по безопасности, которые еще проходят рассмотрение и оценку держателем регистрационного удостоверения; информацию, полученную от партнеров по маркетингу или дистрибьюции; обобщающую информацию о клинических исследованиях: обобщение данных продолжающихся клинических исследований или иных исследований, которые выполняются держателем регистрационного удостоверения или его представителем, либо были завершены в отчетный период; данные терапевтического применения исследуемого лекарственного препарата; данные обсервационных или эпидемиологических исследований; данные исследований по оценке использования лекарственного препарата; данные доклинических исследований (токсикологических и исследований in vitro); данные клинических исследований, выполняемых партнерами держателя регистрационного удостоверения по разработке или размещению на рынке лекарственного препарата; данные клинических исследований, в которых была выявлена недостаточная терапевтическая эффективность, что может оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата;

208 обобщающую информацию из других источников: данные, полученные из иных источников, имеющих отношение к оценке эффективности или безопасности лекарственных препаратов аналогической фармакотерапевтической группы; данные иных ПООБ или отчетов по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (например, контрактных партнеров или инициаторов исследований); важную информацию, полученную после завершения подготовки ПООБ. 8.4.2. ПООБ должен включать следующие разделы: 8.4.2.1. Титульный лист, включая подпись лица, ответственного за подготовку ПООБ. 8.4.2.2. Краткое изложение (резюме) ПООБ. 8.4.2.3. Содержание ПООБ в табличном формате. 8.4.2.4. Введение. 8.4.2.5. Регистрационный статус лекарственного препарата в мире. 8.4.2.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с поступившими данными по безопасности лекарственного препарата. 8.4.2.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата. 8.4.2.8. Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата: а) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях; б) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата по данным его применения на рынке.

209 8.4.2.9. Обобщенные табличные данные: а) справочная информация; б) обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований; в) обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата; 8.4.2.10. Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период: а) завершенные клинические исследования; б) продолжающиеся клинические исследования; в) длительный последующий мониторинг состояния пациентов; г) иное терапевтическое применение лекарственного препарата; д) новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата в фиксированных комбинациях доз. 8.4.2.11. Данные неинтервенционных исследований. 8.4.2.12. Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников. 8.4.2.13. Данные доклинических исследований. 8.4.2.14. Использованные источники литературы. 8.4.2.15. Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности. 8.4.2.16. Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях. 8.4.2.17. Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ. 8.4.2.18. Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные).

210 8.4.2.19. Сигналы и оценка риска: а) обобщающая информация по проблемам безопасности; б) оценка сигнала; в) оценка рисков и новой информации; г) характеристика рисков; д) эффективность мер по минимизации риска (если они применялись). 8.4.2.20. Оценка пользы: а) важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике; б) новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике; в) характеристика пользы. 8.4.2.21. Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям: а) интегрированный анализ в контексте соотношения «польза – риск» (включая медицинскую потребность и важные альтернативы); б) оценка процедуры анализа соотношения «польза – риск». 8.4.2.22. Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки. 8.4.2.23. Приложения к ПООБ. 8.4.3. Титульный лист. На титульном листе должны быть указание номера ПООБ (ПООБ должны иметь последовательную нумерацию), наименование лекарственного препарата, международная дата регистрации, отчетный период (либо указание на внеочередной порядок подачи ПООБ по запросу уполномоченного органа государства-члена), дата составления

211 отчета, данные держателя регистрационного удостоверения и указание на конфиденциальность информации, включенной в ПООБ. Титульный лист ПООБ должен быть заверен подписью. 8.4.4. Краткое изложение (резюме) ПООБ. Целью краткого изложения содержания является краткое представление в обобщенном виде содержания и наиболее важной информации, составляющей ПООБ. Данный раздел должен включать следующую информацию: введение, указание номера отчета и отчетного периода; наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения; оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований; оценка интервала пострегистрационного применения и кумулятивного воздействия за этот пострегистрационный период; перечень государств, на территориях которых разрешено применение лекарственного препарата; обобщенная информация об оценке соотношения «польза – риск»; принятые и предлагаемые действия, связанные с аспектами профиля безопасности, включая существенные изменения, внесенные в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в ОХЛП на пострегистрационном этапе, или иные меры по минимизации риска; заключение. 8.4.5. Раздел краткого изложения содержания отчета должен сопровождаться таблицей содержания ПООБ.

212 8.5. Требования к содержанию каждого раздела ПООБ. 8.5.1. Раздел ПООБ «Введение». Введение должно содержать следующую информацию: международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета; наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения; краткое описание популяций, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования; краткое описание и разъяснение любой имеющей отношение к требуемой информации в ПООБ, которая не была включена в подаваемый ПООБ. 8.5.2. Раздел ПООБ «Регистрационный статус лекарственного препарата в мире». В данном разделе ПООБ должна быть представлена краткая обзорная информация, включающая даты первичных регистраций в государствах, одобренные показания к применению, зарегистрированные формы выпуска и дозировки с указанием действующих регистраций на дату подготовки ПООБ. 8.5.3. Раздел ПООБ «Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности лекарственного препарата». В разделе представляется описание существенных мер, принятых уполномоченными органами государств -членов, держателем регистрационного удостоверения, спонсором клинических исследований, комитетом по мониторингу и оценке данных, комитетом по этике на основании данных по безопасности за отчетный период как в отношении

213 продолжающихся клинических исследований , так и пострегистрационного применения, которые: оказали существенное влияние на соотношение «польза – риск» зарегистрированного лекарственного препарата; оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата. В разделе должны быть указаны основания для принятия данных мер и при необходимости дополнительная информация (при наличии). 8.5.3.1. Меры, принятые в отношении исследуемого лекарственного препарата, могут включать: а) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования по аспектам безопасности или этическим вопросам; б) частичная или полная приостановка клинического исследования либо полная остановка клиническая исследования ранее планируемого срока по причине выявленных данных по безопасности или недостаточной терапевтической эффективности; в) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения; г) отказ в выдаче разрешения на применение по показанию, исследуемому в ходе клинического исследования, включая добровольный отказ от подачи заявления на регистрацию; д) введение мер по минимизации риска, включая: изменения, вносимые в протокол исследования и обусловленные данными по безопасности или эффективности (например, изменение режима дозирования, изменения критериев включения или невключения, введение дополнительных мер по мониторингу субъектов исследования, ограничение продолжительности исследования);

214 ограничения исследуемой популяции или показаний к применению: изменения информированного согласия, связанные с аспектами профиля безопасности; изменения состава лекарственного препарата; дополнительное требование уполномоченных органов государств- членов по особому порядку представления информации по безопасности лекарственного препарата; специальное информирование врачей -исследователей или медицинских работников; планирование проведения новых исследований по оценке аспектов профиля безопасности. 8.5.3.2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата, включают: а) отказ в продлении действия регистрационного удостоверения; б) приостановка или отзыв регистрационного удостоверения; в) введение плана по минимизации риска, включая: существенные ограничения в распространении или введение иных мер минимизации риска; существенные изменения ОХЛП, которые могут повлиять на программу разработки, включая ограничения показаний к назначению или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат; специальное информирование медицинских работников; требование уполномоченных органов государств-членов по проведению пострегистрационного исследования. 8.5.4. Раздел ПООБ «Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата». В данном разделе перечисляется информация обо всех существенных изменениях, внесенных в справочную информацию по

215 безопасности лекарственного препарата за отчетный период. Данные существенные изменения включают в себя изменения в разделы противопоказаний, предостережений, особых указаний, дополнение информацией о серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, реакциях взаимодействия, важные данные продолжающихся и завершенных клинических исследований, важные данные доклинических исследований (например, изучение канцерогенности). Информация о данных изменениях должна быть представлена в соответствующих разделах ПООБ. В приложении к ПООБ должна содержаться версия справочной информации по безопасности лекарственного препарата с соответствующими изменениями. Держатель регистрационного удостоверения также представляет информацию о внесенных и находящихся на этапе внесения изменениях в ОХЛП на основании обновленной версии основной информации по безопасности держателя регистрационного удостоверения с представлением ее в приложении. 8.5.5. Раздел ПООБ «Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата». ПООБ должен содержать точную оценку числа пациентов, которые подверглись воздействию лекарственного препарата, включая все данные об объеме продаж и количестве назначений. Данная оценка должна сопровождаться качественным и количественным анализом применения в реальной медицинской практике с указанием того, каким образом это может отличаться от одобренного применения, основываясь на всех данных доступных держателю регистрационного удостоверения и результатах наблюдательных исследований по оценке использования лекарственного препарата.

216 В данном разделе должна быть представлена оценка объема и характеристики популяции, подвергшейся воздействию лекарственного препарата (включая краткое описание используемого для оценки метода и указания недостатков используемого метода). Согласующиеся методы по оценке воздействия на субъекта или пациента должны использоваться во всех разделах ПООБ для одного лекарственного препарата. Если уместной является замена используемого метода оценки, оба метода и расчеты по ним должны быть представлены в ПООБ с объяснением замены. 8.5.5.1. Подраздел ПООБ «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях». Данный подраздел ПООБ должен содержать следующую информацию о пациентах, включенных в клинические исследования (рекомендуется использовать табличный формат): а) кумулятивное число субъектов исследования, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо и (или) активного препарата сравнения с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, длительное время находящихся в обращении, указанная детальная информация может быть недоступна; б) более детальная кумулятивная информация о субъектах исследования, подвергшихся воздействию (при наличии) (например, сгруппированная по возрасту, полу, расовой принадлежности по всей программе разработки); в) важные различия между исследованиями в отношении назначаемых доз, путей введения, подгрупп пациентов;

217 г) в случае если клинические исследования проводились на особых группах пациентов (например, беременные женщины, пациенты с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы, пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом), должны быть представлены данные о воздействии; д) при наличии существенных различий по времени воздействия между субъектами, рандомизированными на получение исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения, или несоответствий по продолжительности воздействия между клиническими исследованиями необходимо провести оценку воздействия в выражении субъект-время (пациенто-дни, -месяцы или -годы); е) данные о воздействии исследуемого препарата на здоровых добровольцев могут иметь меньшую значимость для оценки профиля безопасности лекарственного средства в целом в зависимости от типа наблюдаемых нежелательных реакций, в особенности если пациенты подвергаются воздействию единичной дозы. Подобные данные должны быть представлены отдельно с пояснениями (при необходимости); ж) в случае если в обобщенной информации о нежелательных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований, указаны серьезные нежелательные реакции, должно быть по возможности сделано соответствующее указание по оценке воздействия на пациента; з) для определенных особо важных клинических исследований демографическая характеристика пациентов должна быть представлена отдельно. 8.5.5.2. Подраздел ПООБ «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, по данным его применения на рынке».

218 По возможности должны быть представлена отдельная оценка кумулятивного воздействия (начиная с международной даты регистрации) и воздействия за определенный интервал (с даты окончания сбора данных по предшествующему ПООБ). В разделе должно быть приведены оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию, и метод, с помощью которого выполнялись определение и оценка. Должно быть представлено обоснование, если невозможно провести расчет числа пациентов, подвергшихся воздействию. Если невозможно выполнить оценку числа пациентов, должны быть представлены альтернативные варианты оценки с указанием метода их выполнения. Альтернативными показателями оценки воздействия являются показатель пациенто-дней и число назначений (выписываний). Только в тех случаях, когда данные показатели недоступны, может быть использована оценка объема продаж, выраженная в весовых единицах или дозах. Может быть применена концепция установленной суточной дозы (Defined Daily Dose, DDD) для получения данных о воздействии на пациентов. Данные о воздействии должны быть приведены по следующим категориям использования лекарственного препарата: 8.5.5.2.1. Пострегистрационное применение (за исключением клинических исследований). Должна быть представлена общая оценка. Данные должны быть представлены с разбивкой по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, если это применимо. В зависимости от лекарственного препарата иные переменные могут быть приведены, как значимые (например, число выполненных вакцинаций, способ введения и продолжительность лечения). В случае если была выявлена серия сообщений о нежелательных реакциях, предполагающая наличие сигнала, должны быть по

219 возможности представлены данные по воздействию лекарственного препарата на соответствующую подгруппу пациентов. 8.5.5.2.2. Пострегистрационное применение у особых популяционных групп. В случае если на пострегистрационном этапе лекарственный препарат используется у особых популяционных групп, должны быть представлены доступная информация о кумулятивном числе пациентов, подвергшихся воздействию, и используемый метод расчета. Источники этих данных могут включать неинтервенционные исследования, разработанные непосредственно для получения данных по особым популяционным подгруппам, включая регистры. Популяции, включаемые в оценку по данному разделу, включают в том числе следующее: а) педиатрическая популяция; б) популяция пожилого возраста; в) женщины в период беременности и кормления; г) пациенты с нарушениями функции печени и (или) почек; д) пациенты с иной важной сопутствующей патологией; е) пациенты, степень тяжести заболевания которых отлична от исследуемой в ходе клинических исследований; ж) субпопуляции с носительством генетического полиморфизма; з) пациенты с иной расовой или этнической принадлежностью. 8.5.5.2.3. Особенности применения лекарственного препарата. В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна информация об определенных особенностях применения лекарственного препарата, должно быть приведено описание данных особенностей и сделана соответствующая оценка и интерпретация данных по безопасности. К числу таких особенностей относится в частности применение лекарственного препарата в медицинской

220 практике по показаниям, не включенным в число одобренных. Если имеются соответствующие данные, держатель регистрационного удостоверения может сделать комментарий о том, насколько данное применение поддерживается клиническими протоколами, доказательной базой клинических исследований либо обусловлено отсутствием в целом зарегистрированных альтернатив. Должна быть представлена количественная оценка объема данного применения при наличии подобных данных. 8.5.6. Раздел ПООБ «Обобщенные табличные данные». Целью данного раздела ПООБ является представление данных о нежелательных реакциях и явлениях, выявленных в ходе клинических исследований, в форме обобщенных табличных данных. Держатель регистрационного удостоверения может привести определенные аспекты данных в графическом виде с целью облегчения восприятия и понимания. Отнесение сигнала к числу серьезных нежелательных реакций в обобщенных табличных данных должно соответствовать классификации этого сигнала по результатам оценки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях с использованием критериев серьезности, установленных законодательством государств-членов и международными договорами и актами, составляющими право Союза. Оценка серьезности не должна изменяться при подготовке данных для включения в ПООБ. 8.5.6.1. Подраздел ПООБ «Справочная информация». В данном подразделе указывается версия терминологического классификатора, используемого для анализа нежелательных явлений и реакций. 8.5.6.2. Подраздел ПООБ «Обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований».

221 В данном подразделе ПООБ должно быть приведено обоснование по приложению, которое включает кумулятивные обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были выявлены в ходе клинических исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения, начиная с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата до даты окончания сбора данных по текущему ПООБ. Держатель регистрационного удостоверения должен дать объяснения по всем исключаемым данным (например, данные результатов клинического исследования могут быть недоступны на протяжении нескольких лет). Данные в табличной форме должны быть сгруппированы в соответствии с классификационным отнесением нежелательных реакций по органо-системным классам для исследуемого лекарственного препарата, а также для препаратов сравнения (активных и плацебо). Когда это является целесообразным, данные должны быть представлены в группированном виде по клиническим исследованиям, показаниям, путям введения и иным переменным. Должны быть рассмотрены следующие аспекты: представление оценки причинно-следственной связи по редким нежелательным реакциям. Следует представлять данные обо всех серьезных нежелательных явлениях для исследуемого лекарственного препарата и для препаратов сравнения (активных и плацебо) с тем, чтобы была возможность сделать групповое сравнение, в том числе в отношении частоты. Полезным является представление данных, отражающее взаимосвязь назначаемой дозы и частоты; обобщенные табличные данные должны включать как ослепленные, так и разослепленные данные о серьезных нежелательных явлениях в клинических исследованиях. Разослепленные данные могут быть

222 представлены по результатам завершенных клинических исследований и отдельным индивидуальным случаям, которые были разослеплены по определенным причинам (например, по аспектам безопасности или для выполнения требований незамедлительного репортирования). Спонсоры клинического исследования и держатели регистрационных удостоверений не выполняют разослепление непосредственно в связи с подготовкой ПООБ; определенные нежелательные реакции могут быть исключены из обобщающей информации, но все подобные исключения должны обосновываться в ПООБ. Например, нежелательные реакции, которые были определены в протоколе как исключающиеся из процедуры незамедлительного репортирования и только включаемые в общую базу данных по причине того, что они являются присущими целевой популяции или совпадают с конечными точками. 8.5.6.3. Подраздел ПООБ «Обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата». В данном разделе ПООБ представляется обоснование по приложению, включающему в табличной форме обобщающие данные о нежелательных реакциях кумулятивно за весь период и за отчетный период, от даты международной регистрации лекарственного препарата до даты окончания сбора данных, включаются сведения о нежелательных реакциях, полученных в ходе неинтервенционных исследований и спонтанного репортирования, включая данные от медицинских и фармацевтических работников, потребителей, пациентов, уполномоченных органов государств-членов и данных, опубликованных в медицинской литературе. Серьезные и несерьезные нежелательные реакции должны быть представлены в отдельных таблицах. В таблице данные должны быть распределены согласно классификации по органо-

223 функциональным классам. По особо важным аспектам профиля безопасности могут быть представлены отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам. 8.5.7. Раздел ПООБ «Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период». В приложении к данному разделу держатель регистрационного удостоверения должен представить перечисление организованных им интервенционных клинических исследований, которые были завершены или продолжают выполняться в отчетный период, с целью возможности идентификации, характеристики и количественной оценки уровня рисков, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска. По возможности данные следует разбить на категории по половому и возрастному признаку (в особенности взрослую и детскую популяции), показаниям, режимам дозирования и регионам. Сигналы, выявленные в ходе клинических исследований, должны быть представлены в табличной форме в разделе ПООБ «Обзор по сигналам: новые, находящиеся в работе или завершенные». Проводится оценка сигналов на предмет отнесения их к потенциальным или идентифицированным рискам. Риск должен быть оценен и характеризован в подразделах ПООБ «Оценка рисков и новой информации» и «Характеристика рисков». В данном разделе ПООБ должна быть представлена обобщающая информация о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных из следующих источников за отчетный период:

224 8.5.7.1. Подраздел ПООБ «Завершенные клинические исследования». Данный подраздел ПООБ должен представлять краткую информацию о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных в результате завершенных за отчетный период клинических исследований. Данная информация должна быть представлена в сжатом виде или в форме синопсиса. Он может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам по безопасности. 8.5.7.2. Подраздел ПООБ «Продолжающиеся клинические исследования». В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна какая-либо клинически важная информация, которая была получена в ходе продолжающихся клинических исследований (например, выявленная в ходе промежуточного анализа безопасности или в результате разослепления выявленных серьезных нежелательных явлений), в данном разделе должна быть кратко изложена новая информация по безопасности. Этот подраздел также может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства новых сигналов по безопасности. 8.5.7.3. Подраздел ПООБ «Длительный последующий мониторинг состояния пациентов». Если имеются данные о длительном последующем наблюдении пациентов, включенных в клинические исследования, в подразделе приводится информация о полученных в результате длительного

225 последующего наблюдения значимых с точки зрения профиля безопасности данных. 8.5.7.4. Подраздел ПООБ «Иное терапевтическое применение лекарственного препарата». Данный подраздел должен включать клинически важную информацию по безопасности, полученную в результате других программ, проведенных держателем регистрационного удостоверения, по специальным протоколам (например, программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, индивидуального доступа и др.). 8.5.7.5. Подраздел ПООБ «Новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата фиксированных комбинациях доз». В случае если иное не определено уполномоченными органами государств-членов, в отношении комбинированной терапии должны быть представлены следующие данные: а) в случае если лекарственный препарат одобрен для назначения в качестве компонента фиксированной лекарственной терапии или многокомпонентного режима лекарственной терапии, в подразделе должны быть обобщены важные данные по безопасности применения комбинированной терапии; б) в случае если лекарственный препарат является комбинированным лекарственным препаратом, данный подраздел должен обобщать важную информацию по безопасности по каждому из индивидуальных компонентов. 8.5.8. Раздел ПООБ «Данные неинтервенционных исследований». В данном разделе обобщается информация по безопасности или данные, которые получены по результатам неинтервенционных

226 клинических исследований (например, обсервационных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга), организованных держателем регистрационного удостоверения, стали доступны в отчетный период и влияют на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Раздел должен включать данные, имеющие отношение к аспектам профиля безопасности и полученные по результатам исследований по оценке использования лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен включать в приложение к ПООБ перечень всех неинтервенционных исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения и выполненных с целью выявления, характеристики и количественной оценки вызывающих опасения аспектов профиля безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска, которые были выполнены или выполняются в отчетный период (например, пострегистрационные исследования безопасности). Отчеты о стадии выполнения или итоговые отчеты, которые были подготовлены на протяжении отчетного периода, должны включаться в приложение к ПООБ. 8.5.9. Раздел ПООБ «Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников». В разделе должна быть обобщена информация, которая относится к оценке соотношения «польза – риск» лекарственного препарата и получена по результатам иных клинических исследований либо получена из иных источников, к которым у держателя регистрационного удостоверения был доступ за отчетный период (например, результаты

227 мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и др.). 8.5.10. Раздел ПООБ «Данные доклинических исследований». В разделе представляется обобщенная информация о значимых в отношении профиля безопасности данных, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro (например, исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности или иммунотоксичности), выполняемых или завершенных в отчетный период. Оценка влияния полученных данных на профиль безопасности должна быть представлена в разделе ПООБ «Сигналы и оценка риска» и разделе ПООБ «Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям». 8.5.11. Раздел ПООБ «Использованные источники литературы». В разделе представляется обобщенная информация о полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы в прошедшей экспертную оценку научной литературе либо были получены из неопубликованных монографий, которые относятся к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период. Литературный поиск для подготовки ПООБ должен быть шире, чем литературный поиск индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, поскольку должен включать также исследования, в ходе которых были оценены исходы с точки зрения безопасности в группах субъектов исследования. Особые аспекты профиля безопасности, которые должны приниматься во внимание при поиске информации, но которые могут быть не выявлены при выполнении поиска с целью получения данных по индивидуальным случаям нежелательных реакций, включают:

228 исходы беременности (включая прерывание беременности), которые не сопровождались нежелательными последствиями; применение лекарственного препарата в педиатрической популяции; применение лекарственного препарата по программам использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и персонализированным программам назначения; отсутствие эффективности лекарственного препарата; асимптоматическая передозировка, несоответствующее ОХЛП и неправильное применение лекарственного препарата; медицинские ошибки, не сопровождавшиеся развитием нежелательных явлений; важные результаты доклинических исследований. В случае если это применимо, в данном разделе также должна быть проанализирована информация о других активных веществах фармакологической группы, к которой относится лекарственный препарат. 8.5.12. Раздел ПООБ «Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности». Данный раздел ПООБ создается только в тех случаях, когда по договоренности с уполномоченными органами госуд арств-членов держателем регистрационного удостоверения подготавливается более 1 ПООБ на лекарственный препарат (в случае лекарственного препарата с фиксированной комбинацией доз, лекарственного препарата с множественными показаниями для применения и (или) различными формами выпуска). Как правило, держатель регистрационного удостоверения должен подготовить 1 ПООБ на 1 действующее вещество. В частных случаях по решению уполномоченных органов государств-членов держателем подготавливается серия ПООБ для одного

229 лекарственного препарата. При этом в данном разделе каждого последующего ПООБ такой серии должны быть обобщены значимые данные по безопасности из других ПООБ, если только такое обобщение не представлено в иных разделах данного ПООБ. При наличии доступа на основании контрактных договоренностей к данным ПООБ других держателей регистрационных удостоверений, спонсоров клинических исследований или иных партнеров на аналогичные лекарственные препараты держатель регистрационного удостоверения должен представить в обобщенном виде значимые данные по безопасности, полученные из представляемых ими ПООБ за отчетный период. 8.5.13. Раздел ПООБ «Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях». Если при выполнении клинических исследований для лекарственных препаратов, которые используются для лечения и профилактики серьезных и жизнеугрожающих заболеваний, получены данные, которые могут свидетельствовать об их недостаточной терапевтической эффективности либо недостаточной терапевтической эффективности в отношении проводимого лечения, то такие данные указывают на наличие значительного риска для целевой популяции и должны быть проанализированы и обобщены в данном разделе ПООБ. В случае если это применимо к оценке соотношения «польза – риск», данные, которые получены при проведении клинических исследований и подтверждают недостаточную терапевтическую лекарственных препаратов, не предназначенных для лечения жизнеугрожающей патологии, должны также быть проанализированы в данном разделе ПООБ.

230 8.5.14. Раздел ПООБ «Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ». В данном разделе ПООБ обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, которые были получены после окончания сбора данных, но до подготовки окончательной редакции ПООБ. Сюда относятся значимые клинические данные новых публикаций, значимые данные последующего наблюдения за пациентами, клинически важные токсикологические данные, а также все действия держателя регистрационного удостоверения, независимых комитетов по оценке данных, уполномоченных органов государств-членов, предпринятые в отношении проблем, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата. Новые индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях не должны включаться в раздел, за исключением случаев, когда они могут представлять принципиально важный случай, подтверждающий факт наличия нежелательной реакции (например, первый зарегистрированный случай развития важного нежелательного явления у человека) или важный сигнал по безопасности. Данные раздела должны быть учтены при составлении подраздела «Оценка рисков и новой информации» раздела ПООБ «Сигналы и оценка риска». 8.5.15. Раздел ПООБ «Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные)». Целью данного раздела является представление максимально полного обзора выявленных сигналов (оценка которых еще не начиналась), сигналов, которые получены в период проведения оценки нежелательных реакций, а также сигналов за отчетный период, оценка которых уже завершена.

231 Держателем регистрационного удостоверения должны быть представлены краткое описание метода, который используется для выявления сигналов, и источников данных для выявления сигналов. К новым выявленным сигналам относятся сигналы, которые были выявлены за отчетный период. К рассматриваемым сигналам относятся сигналы, которые проходили процедуру оценки на момент окончания сбора данных. К завершенным относятся сигналы, оценка которых была завершена за отчетный период. Сигналы, которые за отчетный период являются одновременно новыми и завершенными (в отношении процедуры проведения их оценки), должны быть отнесены в раздел завершенных сигналов. Раздел ПООБ должен включать данные по рассматриваемым и завершенным за отчетный период сигналам, представленные в табличной форме. Таблица является приложением к ПООБ. По усмотрению держателя регистрационного удостоверения данная информация может также включать кумулятивные данные по сигналам (включая ранее завершенные сигналы), при этом должна быть указана дата, с которой отсчитывается срок выполненного обобщения по сигналам. Детальная оценка сигналов включается в подразделы ПООБ «Оценка сигнала» и «Оценка рисков и новой информации». 8.5.16. Раздел ПООБ «Сигналы и оценка риска». 8.5.16.1. Подраздел ПООБ «Обобщающая информация по проблемам безопасности». 8.5.16.1.1. Целью подраздела ПООБ является представление базисной обобщающей информации по важным аспектам профиля безопасности, которые являются проблемами безопасности лекарственного препарата, с указанием по каждому аспекту по безопасности сведений о том, какая новая информация и новая оценка по

232 данным аспектам может быть сделана. При определении важности каждого из аспектов риска следует рассмотреть следующие факторы: а) серьезность риска связанного с лекарственным препаратом с медицинской точки зрения, включая влияние на индивидуальное состояние пациентов; б) частота, предсказуемость, предотвратимость и обратимость риска; в) потенциальное влияние на общественное здоровье (частота риска в популяции, размер популяции, подвергшийся воздействию); г) оценка общественной приемлемости риска в случаях возможного влияния лекарственного препарата на общественное здоровье (например, отказ от программы вакцинации). 8.5.16.1.2. Обобщающая информация должна представлять имеющиеся сведения по лекарственному препарату от начала отчетного периода ПООБ и отражать: важные идентифицированные риски; важные потенциальные риски; важную отсутствующую информацию. 8.5.16.1.3. В отношении лекарственных препаратов, имеющих спецификацию по безопасности, информация, включаемая в данный подраздел, должна совпадать с об общающей информацией, представленной в текущей версии спецификации по безопасности на дату начала отчетного периода ПООБ. В отношении лекарственных препаратов, не имеющих спецификацию по безопасности, данный подраздел должен представлять информацию о важны х идентифицированных, потенциальных рисках и важной отсутствующей информации, связанной с применением лекарственного препарата на основании

233 данных предрегистрационного и пострегистрационного периода. Примеры могут включать в себя следующую информацию: важные нежелательные реакции; сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами; выявленные медицинские ошибки или промахи, в случаях, не сопровождающихся развитием нежелательных реакций; взаимодействие с продуктами питания или иными веществами; результаты воздействия при выполнении профессиональной деятельности; классовые фармакологические эффекты. Обобщение по важной отсутствующей информации должно оценить критичность пробелов в имеющихся знаниях по определенным аспектам профиля безопасности для целевых популяций. 8.5.16.2. Подраздел ПООБ «Оценка сигнала». 8.5.16.2.1. Информация, представляемая в подразделе, должна обобщать результаты оценки сигналов по безопасности, которая была завершена в отчетный период. Могут быть две основные категории: а) сигналы, которые по результатам оценки могут быть отнесены к категории потенциальных или идентифицируемых рисков, включая отсутствие терапевтической эффективности (раздел ПООБ «Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях»); б) сигналы, которые по результатам оценки были отклонены как ложные сигналы на основании научной оценки имеющейся на дату проведения процедуры информации. По данной категории сигналов должно быть представлено описание каждого сигнала с целью

234 обоснования его отклонения от категории сигнала. Данное описание может быть включено в основной текст ПООБ или в приложение к отчету. 8.5.16.2.2. Для сигналов, по которым была завершена процедура оценки за отчетный период, рекомендуется соблюдение соответствия между объемом и детализацией данных по оценке сигнала и значимостью данного аспекта профиля безопасности для общественного здоровья, а также степенью достаточности доказательной базы, которая включает в себя следующие аспекты: а) источник или побудительный момент формирования сигнала; б) обоснование, имеющее отношение к оценке; в) методы оценки, включая источники данных, критерии поиска или аналитические подходы; г) результаты (обобщенная информация) критического анализа данных, рассматриваемых при оценке сигнала; д) обсуждение; е) заключение, включая предлагаемые действия. 8.5.16.3. Подраздел ПООБ «Оценка рисков и новой информации». Держатель регистрационного удостоверения должен представить критическую оценку новой информации за отчетный период в отношении новых или ранее выявленных рисков (важную или иную). Данный подраздел ПООБ должен содержать описание и оценку всех рисков, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски. В раздел не включается обобщающая или повторяющаяся информация, включенная в другие разделы ПООБ, но представляется интерпретация и оценка новой информации применительно к характеристике профиля риска.

235 Новая информация должна быть представлена по следующим разделам: новые потенциальные риски; новые идентифицированные риски; новая информация по ранее выявленным рискам (потенциальным и идентифицированным); обновление по важной отсутствующей информации. Представляется краткое описание важных рисков. Для рисков, относимых к иным рискам и не относимых к «важным» рискам, по которым была получена новая информация за отчетный период, уровень детализации должен соответствовать имеющейся доказательной базе по этим рискам и значимости их влияния на общественное здоровье. Вся новая информация по влиянию лекарственного препарата на популяцию либо данные по ранее отсутствующей информации должны быть критически оценены. Указываются, какие из аспектов профилей безопасности, вызывающих опасения, и неясных аспектов профиля безопасности остались невыясненными. 8.5.16.4. Подраздел ПООБ «Характеристика рисков». В подразделе дается характеристика важных идентифицированных рисков и важных потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация. 8.5.16.4.1. С учетом источника данных информация по рискам должна включать в себя следующее (если применимо): а) частота; б) число выявленных случаев (числитель) и точность оценки; в) объем назначений (знаменатель), выраженное как число пациентов, пациенто – месяцев (лет) и др. и точность оценки;

236 г) оценка относительного риска и ее точность; д) оценка абсолютного риска и ее точность; е) влияние на пациента (симптомы, качество жизни); ж) влияние на общественное здоровье; з) факторы риска (например, индивидуальные факторы риска (возраст, беременность, период лактации, нарушение функции печени или почек, значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и (или) этническая принадлежность, доза); и) продолжительность лечения, период риска; к) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам); л) обратимость; м) потенциальный механизм; н) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов (при наличии). 8.5.16.4.2. При подготовке ПООБ для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, формами выпуска или способами введения в случае наличия существенных различий по идентифицированным и потенциальным рискам может быть обоснованным представление данных по рискам отдельно по показаниям, формам выпуска или способам введения. Могут быть представлены следующие разделы: а) риски, характерные для действующего вещества; б) риски, характерные для определенных форм выпуска или способов введения (включая воздействие при выполнении профессиональной деятельности); в) риски, характерные для определенных популяций;

237 г) риски, связанные с применением без назначения врача (для действующих веществ, которые представлены в формах, отпускаемых по рецепту и без рецепта); д) проблемы по безопасности, связанные с отсутствующей информацией. 8.5.16.5. Подраздел ПООБ «Эффективность мер минимизации риска (если они применялись)». Меры минимизации риска включают в себя действия, направленные на предотвращение нежелательных реакций, связанных с воздействием лекарственного препарата, либо снижение степени их тяжести при возникновении. Целью деятельности по минимизации риска является снижение вероятности развития или степени тяжести нежелательных лекарственных реакций. Меры минимизации риска включают в себя рутинные меры минимизации риска (например, изменения в ОХЛП) или дополнительные меры минимизации риска (например, прямое информирование специалистов системы здравоохранении или образовательные материалы). В подразделе должны быть представлены результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и (или) ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету. 8.5.17. Раздел ПООБ «Оценка пользы». 8.5.17.1. Подраздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе

238 клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ. В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация должна иметь отношение к одобренным показаниям к применению. Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и (или) способами введения польза должна быть охарактеризована в отдельности по каждому фактору. Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период были выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел должен включать в себя достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе «Характеристика пользы» ПООБ. Содержание и степень детализации информации, представленной в разделе, может варьироваться по различным лекарственным препаратам (при необходимости) следующие аспекты: эпидемиология и происхождение заболевания; характеристика пользы (например, диагностическая, профилактическая, симптоматическая, болезнь-модифицирующая); важные конечные точки, подтверждающие пользу (например, влияние на смертность, симптоматику, исходы); доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препара том сравнения (например, сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования);

239 тенденции и (или) доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (например, возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, если это имеет отношении к оценке соотношения «польза – риск». 8.5.17.2. Подраздел ПООБ «Новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике». Для некоторых лекарственных препаратов за отчетный период может быть получена новая информация по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике, которая должна быть представлена в подразделе. Отдельная информация по доказательной базе в отношении неодобренных показаний по применению не включается в раздел, за исключением случаев, если это имеет отношение к оценке соотношения «польза – риск». Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды могут повлиять на соотношение «польза – риск» с течением времени. Содержание и степень детализации информации, представляемой в данном разделе, может варьироваться в зависимости от лекарственного препарата. В случае отсутствия новой информации за отчетный период может приводится ссылка на раздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ.

240 8.5.17.3. Подраздел ПООБ «Характеристика пользы». В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям. В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел должен содержать ссылку на подраздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ. В случае если за отчетный период была получена новая информация по терапевтической пользе и не было значимых изменений профиля безопасности, в разделе кратко приводятся объединенные данные по базисной и новой информации. В случае наличия существенных изменений профиля безопасности либо получения новых данных, предполагающих значительно меньший уровень терапевтической пользы по сравнению с изначально продемонстрированным, в разделе должна быть приведена краткая критическая оценка доказательной базы по безопасности и эффективности в ходе клинических исследований и медицинской практики с указанием следующей информации: краткое описание доказательного уровня данных по терапевтической пользе (проводится оценка сравнительного аспекта эффективности, степени выраженности эффекта, правильности статистической обработки, слабых и сильных аспектов методологии, соответствия данных в разных исследованиях; новая информация, поставившая под сомнение суррогатные конечные точки (при наличии);

241 клиническая значимость выраженности терапевтического эффекта; обобщаемость терапевтического эффекта между целевыми подгруппами (например, информация о недостаточности терапевтического эффекта по какой-либо популяционной подгруппе); адекватность характеристики «доза – терапевтический ответ»; продолжительность эффекта; сравнительная эффективность; определение степени, в которой данные по эффективности, полученные в клинических исследованиях, могут быть обобщены с популяцией, в которой применяется лекарственный препарат в медицинской практике. 8.5.18. Раздел ПООБ «Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям». В разделе держателем регистрационного удостоверения должна быть представлена обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата при его применении в клинической практике. Представляется критический анализ и объединенная информация по предыдущим разделам в части пользы и риска без дублирования с информацией в подразделах «Оценка рисков и новой информации» и «Характеристика пользы» ПООБ. 8.5.18.1. Подраздел ПООБ «Интегрированный анализ в контексте соотношения «польза – риск» (включая медицинскую потребность и важные альтернативы)». В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным показаниям, включая отсутствие лечения).

242 8.5.18.2. Подраздел ПООБ «Оценка процедуры анализа соотношения «польза – риск». Соотношение «польза – риск» имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение «польза – риск» должно быть оценено отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения «польза – риск» между подгруппами в рамках 1 показания оценка соотношения «польза – риск» должна быть представлена отдельно и для популяционных подгрупп (если применимо). 8.5.18.2.1. Основные вопросы в отношении пользы и рисков: ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, должна быть объединена с целью оценки их соотношения; оценивается контекст применения лекарственного препарата (излечение, профилактика, диагностика), степень тяжести и серьезность заболевания, целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания); в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы; в отношении риска оценивается клиническая значимость (например, характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по

243 одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением; при формулировке оценки соотношения «польза – риск» рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки. 8.5.18.2.2. Представляются описание и аргументация используемой методологии для оценки соотношения «польза – риск»: а) предположения, рассмотрение, со отнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения «польза – риск»; б) комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления; в) если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки; г) экономическая оценка (например, «стоимость – эффективность») не должна рассматриваться при оценке соотношения «польза – риск». 8.5.19. Раздел ПООБ «Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки». Заключительный раздел ПООБ должен содержать заключение о влиянии новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения «польза – риск» по каждому одобренному показанию, а также по подгруппам пациентов (если применимо). Основываясь на оценке кумулятивных данных по безопасности и анализу соотношения «польза – риск», держатель регистрационного удостоверения должен оценить необходимость изменения информации о

244 лекарственном препарате и предложить контекст соответствующих изменений. Заключение должно включать в себя предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценке соотношения «польза – риск» с целью их последующего обсуждения с уполномоченными органами государств-членов. Данные предложения могут включать в себя меры минимизации риска. В отношении лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска, предложения должны быть включены в план по фармаконадзору и план минимизации риска. 8.5.20. Раздел ПООБ «Приложения к ПООБ». Раздел должен включать в себя следующие приложения: а) справочная информация; б) кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований; в) кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения; г) табличные данные по сигналам; д) оценка сигналов (если применимо); е) перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности. 8.6. Система качества ПООБ на уровне держателя регистрационных удостоверений Держатель регистрационного удостоверения должен иметь сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля

245 качества, обзора и представления ПООБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы должны быть описаны в процедурах, принятых в виде письменного документа, системы качества держателя регистрационного удостоверения. Процессы фармаконадзора включают в себя ряд направлений, которые могут оказать непосредственное влияние на качество ПООБ (например, обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований, обзор литературы, выявление, валидация и оценка сигнала, дополнительные меры по фармаконадзору и пострегистрационной исследовательской деятельности, процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и др.). Система качества должна описывать взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей имеющей отношение информации для включения в ПООБ. Должны быть разработаны и внедрены документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПООБ. Важность интегрированной оценки соотношения «польза – риск» определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов или отделов при подготовке ПООБ. ПООБ должен содержать оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны уполномоченных органов государств-членов. У держателя регистрационного удостоверения должен быть разработан и внедрен механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы уполномоченных органов государств-членов. Представление обобщающих табличных данных должно подвергаться процедуре верификации данных в отношении баз данных

246 держателя регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций и явлений. Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества должны быть надлежащим образом документированы. Надлежащая система качества держателя регистрационного удостоверения должна исключить риск невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как: непредставление отчета: полное непредставление ПООБ, нарушение графика или сроков подачи ПООБ (без предварительного согласования с уполномоченными органами государств-членов); необоснованное непредставление запрошенной информации; низкое качество отчетов (плохое документирование либо недостаточная информация или оценк а, представленные для выполнения анализа новой информации по безопасности, сигналов по безопасности, оценки риска, оценки пользы и интегрированного анализа соотношения «польза – риск», отсутствие указания о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска); представление ПООБ без отражения ранее полученных запросов от уполномоченных органов государств-членов. Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПООБ должны быть документированы и приняты соответствующие корректировочные и предупредительные мероприятия. Данная документация должна быть доступна в любое время.

247 В случае делегирования обязанностей по подготовке ПООБ третьим сторонам держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям права Союза и законодательства государств-членов. 8.7. Обучение персонала процедурам по ПООБ Ответственностью лица, уполномоченного по фармаконадзору, является обеспечение надлежащей квалификации, опыта и обучения персонала по фармаконадзору, оценке медицинской информации и контроля качества, задействованных в процедурах подготовки, обзора, контроля качества, оценки и представления ПООБ. Следует осуществлять необходимое обучение по различным процессам, аспектам знаний и навыкам, связанным с фармаконадзором. Направления обучения должны включать в себя аспекты права Союза и законодательства государств-членов, руководств, научную оценку данных, письменные процедуры по аспектам подготовки ПООБ. Документирование процесса обучения должно подтверждать его прохождение до начала выполнения соответствующих функций по ПООБ. 8.8. Порядок представления ПООБ 8.8.1. Стандартный порядок представления ПООБ. Периодичность и сроки представления ПООБ лекарственных препаратов определяются согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами государств-членов.

248 Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПООБ составляет: каждые 6 месяцев от международной даты регистрации в течение первых 2 лет; ежегодно в течение последующих 2 лет; далее – каждые 3 года. Срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. 8.8.2. Внеочередная подача ПООБ. ПООБ подлежит подаче незамедлительно. Подготовка ПООБ должна осуществляться не более, чем 60 календарных дней с даты получения письменного запроса уполномоченного органа государства-члена. 8.8.3. Форма подачи ПООБ. ПООБ подлежит подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском языке или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: краткое изложение основного содержания, интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям и заключение. По запросу уполномоченного органа государства-члена держатель регистрационного удостоверения обязан в течении 30 календарных дней со дня получения такого запроса представить перевод на русский язык других разделов ПООБ. 8.9. Процесс оценки ПООБ на территориях государств-членов Уполномоченными органами государств -членов должно обеспечиваться выполнение оценки ПООБ с целью определения

249 соответствия требованиям права Союза и законодательства государств-членов, а также возможных изменений профиля безопасности лекарственного препарата и влияния этих изменений на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. 9. Управление сигналом 9.1. Структуры и процессы 9.1.1. Источники получения сигналов и их обработка. 9.1.1.1. Источники получения сигналов включают в себя все данные, получаемые при применении лекарственных препаратов, включая доклинические и клинические данные, данные методов фармаконадзора и системы контроля качества. Данные могут включать в себя сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации. 9.1.1.2. Сигналы из спонтанных сообщений можно обнаружить в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, ПООБ или другой информации, представленной держателями регистрационных удостоверений в рамках процедур, определенных правом Союза и законодательством государств-членов (например, изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов. 9.1.1.3. Сигналы могут быть выявлены при проведении различных видов исследований, включая доклинические, интервенционные и

250 неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга могут помогать в выявлении сигналов, а также стимулировать процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций. 9.1.1.4. Другие источники информации вклю чают в себя информационно-телекоммуникационную сеть «Интернет», цифровые средства (общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) или другие системы, через которые пациенты и потребители могут сообщить об опыте развития нежелательных реакций на лекарстве нные препараты. 9.1.2. Методология обработки сигналов. 9.1.2.1. Обнаружение сигналов должно придерживаться структурированной и признанной методологии, которая может варьироваться в зависимости от вида лекарственного препарата, в отношении которого выполняется процедура. 9.1.2.2. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, необходимо применять структурированную и признанную методологию, которая должна учитывать клиническую значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственную связь, биологическую правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные. 9.1.2.3. При приоритизации сигналов учитывают новизну выявленной взаимосвязи или лекарственного препарата, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.

251 9.1.3. Процесс обработки сигналов. 9.1.3.1. Введение. 9.1.3.1.1. Процесс обработки сигналов включает в себя стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Правила выполнения обработки сигналов имеют отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов. 9.1.3.1.2. Процесс обработки сигналов включает в себя следующие стадии: а) выявление сигнала; б) валидация сигнала; в) анализ и приоритизация сигнала; г) оценка сигнала; д) рекомендации по действиям; е) обмен информацией. 9.1.3.1.3. Представленные выше стадии процесса обработки изложены в логической последовательности. Работа с отдельными доступными источниками информации, используемыми для обнаружения сигналов, может потребовать гибкости в обработке сигналов, в частности: если обнаружение сигналов базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура может включать верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала; если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования, как правило, невозможно оценить каждое индивидуальное сообщение, и в результате валидации может потребоваться сбор дополнительных данных.

252 Рекомендации по действиям (с последующим принятием решения в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов) и обмен информацией являются компонентами, которые необходимо учитывать на каждой стадии процесса. 9.1.3.2. Выявление сигнала. 9.1.3.2.1. Ко всем методам выявления сигнала применяютс я следующие требования: а) используемый метод должен соответствовать объему данных (например, использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных); б) необходимо учитывать данные из всех соответствующих источников; в) должны быть внедрены системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных; г) результаты обзора кумулятивных данных должны своевременно и надлежащим образом оцениваться квалифицированным лицом; д) при обнаружении угрозы общественному здоровью должны предприниматься незамедлительные и эффективные действия; е) процесс выявления сигналов должен быть надлежащим образом документирован, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов. 9.1.3.2.2. Обнаружение сигналов по безопасности можно осуществлять на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих методов. 9.1.3.2.2.1. Обзор индивидуальных отчетов по безопасности.

253 Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или могут быть опубликованы в медицинской литературе. Наличие 1 сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (например, об анафилактическом шоке) может быть достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, должна включать в себя количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (например, возраст и пол), подозреваемый лекарственный препарат (например, введенная доза) и нежелательную реакцию (например, признаки и симптомы) , временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема лекарственного препарата, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и дос товерность биологической и фармакологической связи. 9.1.3.2.2.2. Статистические анализы в больших базах данных. Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, то есть более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующее действующее вещество или лекарственный препарат по сравнению с другими действующими веществами или лекарственными препаратами в базе данных. Использовани е статистических методов подходит не для всех ситуаций. При использовании статистических методов и выборе критериев

254 идентификации сигналов следует учитывать объем данных, полноту доступной информации и серьезность нежелательной реакции. Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики действующего вещества или лекарственного препарата, показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков. 9.1.3.2.2.3. Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов по безопасности. Статистические отчеты могут быть предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Такие фильтрующие методы могут упростить отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в этом фильтрующем процессе (например, не менее 3 сообщений), может варьироваться в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования лекарственных препаратов. При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях следует в дальнейшем изучать по отдельности. Независимо от используемого статистического метода процедура обнаружения сигналов всегда должна включать в себя клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом выявления и валидации сигнала.

255 9.1.3.3. Валидация сигнала. 9.1.3.3.1. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала. При выполнении процедуры валидации сигнала независимо от источника его получения необходимо учитывать: 9.1.3.3.1.1. Клиническая значимость, например: уровень доказательности в отношении причины явления (например, количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности (вероятности) механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения лекарственного препарата, альтернативного объяснения или иных причинных факторов); серьезность нежелательной реакции и ее исход; новизна реакции (например, новые и серьезные нежелательные реакции); клинический контекст (например, подозрение на клинический синдром, включая другие реакции); возможные лекарственные взаимодействия и реакции у особых групп пациентов. 9.1.3.3.1.2. Предшествующая информация: информация уже включена в ОХЛП или ИМП (ЛВ); сигнал уже оценен уполномоченным органом государства-члена в ПООБ или ПУР, либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для регуляторной процедуры.

256 Как правило, валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. Однако по уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длитель ности персистирования, степени тяжести или исхода (например, выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в ОХЛП или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом государства-члена. 9.1.3.3.1.3. Наличие других источников информации, объем данных которых по определенной нежелательной реакции превышает предшествующую информацию: а) литературные данные о подобных сообщениях; б) экспериментальные результаты или биологические механизмы; в) обзор более крупных баз данных (объединенные базы данных уполномоченных органов государств-членов). 9.1.3.3.2. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки. 9.1.3.3.3. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа, например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения

257 должны пересматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений. 9.1.3.3.4. Держатели регистрационных у достоверений и уполномоченные органы государств-членов должны иметь системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно- следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов. 9.1.3.4. Анализ и приоритизация сигналов. 9.1.3.4.1. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение «польза – риск» лекарственного препарата у пациентов, подвергающихся воздействию. Процесс приоритизации должен включать в себя: а) доказательность и согласованность информации, например, биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике), источники или страны, из которых получены данные; б) влияние на пациентов в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения

258 применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели; в) влияние на общественное здоровье в зависимости от степени использования лекарственного препарата в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (например, лекарственные препараты, используемые беременными женщинами, детьми или пожилыми людьми) и способа использования лекарственного препарата (например, неправильное использование или использование не по заявленным показаниям). Влияние на общественное здоровье может включать в себя оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество должно быть изучено по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию; г) повышенная частота или степень тяжести известного нежелательного действия; д) новизна подозреваемой нежелательной реакции, например, если неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику; е) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового действующего вещества находится на рассмотрении в уполномоченном органе государства-члена и сигнал по безопасности получен из третьей страны, в которой этот лекарственный препарат зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также должно быть уделено внимание.

259 9.1.3.4.2. В некоторых случаях приоритетное значение оценки может быть отдано сигналам, полученным в отношении лекарственных препаратов или явлений с потенциально высоким вниманием со стороны средств массовой информации и заинтересованных сторон фармаконадзора с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки. 9.1.3.4.3. Результат процедуры приоритизации сигнала должен включать в себя рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала. 9.1.3.4.4. Результат процедуры приоритизации сигнала должен быть занесен в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала. 9.1.3.5. Оценка сигналов. 9.1.3.5.1. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого лекарственного средства с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия регуляторных мер. Оценка состоит из тщательного фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор должен включать доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от держат елей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов государств-членов. Также необходимо учитывать рекомендации внешних экспертов.

260 Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения необходимо операционное определение. 9.1.3.5.2. В некоторых случаях сигналы необходимо оценивать согласно терапевтическому уровню или классу системы органов либо на уровне стандартизированного запроса (при использовании словаря медицинской терминологии MedDRA). Поиск информации может потребовать включения других лекарственных препаратов одного класса и других нежелательных реакций, например, относительно других терминов, имеющих отношение к сложному заболеванию (например, неврит зрительного нерва как возможный первый признак множественного склероза), ранней стадии реакции (например, удлинение интервала QT) или клиническим осложнениям соответствующей нежелательной реакции (например, обезвоживание или острая почечная недостаточность). 9.1.3.5.3. Сбор информации из разных источников может занять время. В целях оптимизации процесса может быть использован, например, пошаговый метод оценки сигнала. В отношении нового сигнала о тяжелой неблагоприятной реакции можно принять временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.

261 9.1.3.6. Рекомендации по действиям уполномоченных органов государств-членов. 9.1.3.6.1. Рекомендации по результатам оценки могут варьироваться в соответствии с требованиями, установленными актами органов Союза или законодательством государств-членов, и выводам по результатам оценки сигнала. Несмотря на то, что рекомендации составляются после оценки сигнала на основании совокупной информации, не обходимость действий оценивают в ходе всего процесса управления сигналом, определяя обоснованность и целесообразность более ранних действий по минимизации риска. 9.1.3.6.2. Действия по результатам оценки сигнала могут включать в себя дополнительное изучение рисков или меры минимизации рисков, если механизмы развития подозреваемой неблагоприятной реакции указывают на возможность предупреждения или снижение степени тяжести нежелательной реакции. Если вывод основан на ограниченной информации, может потребоваться проведение пострегистрационного исследования безопасности с целью изучения потенциального вопроса или проблемы по безопасности. 9.1.3.6.3. Если уполномоченный орган государства -члена запрашивает у держателя регистрационного удостоверения проведение дополнительных действий, в таком запросе необходимо указать срок выполнения действий, включая отчеты о достигнутых целях и промежуточных результатах пропорционально степени тяжести и влиянию проблемы по безопасности на общественное здоровье. Держатель регистрационного удостоверения и уполномоченные органы государств-членов должны учитывать возможность проведения исследования в установленные сроки с учетом параметров исследуемого

262 вопроса безопасности, например, частоты развития и потребности в проспективном дизайне исследования. Следует учитывать временные меры по обеспечению безопасного и эффективного применения лекарственного препарата или устранению риска, включая возможность временного приостановления действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата. 9.1.3.6.4. В случае отсутствия риска для пациентов уполномоченный орган государства-члена может принять решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий. 9.1.3.7. Обмен информацией. 9.1.3.7.1. Следует обеспечить возможность выполнения обмена информацией между уполномоченными органами государств-членов, держателями регистрационного удостоверения и другими участниками с целью распространения информации о сигналах, сбора дополнительных данных, дальнейшей оценки вопроса безопасности и принятия решения о защите здоровья пациентов. Временные требования по обмену информацией могут варьироваться в зависимости от проблемы по безопасности, но информация о сигналах должна быть распространена незамедлительно после выполнения процедуры их валидации и признания их валидированными. 9.1.3.7.2. Держатели регистрационных удостоверений передают всю соответствующую информацию о сигналах в уполномоченные органы государств-членов (что составляет часть обязательств по фармаконадзору и мониторингу соотношения «польза – риск» лекарственного препарата). Валидированные сигналы, которые могут оказывать влияние на общественное здоровье и соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, должны быть незамедлительно

263 переданы в уполномоченные органы государств-членов, а также в соответствующих случаях представлены предложения по возможным действиям. 9.1.3.7.3. Уполномоченные органы государств-членов передают результаты оценки сигналов держателям регистрационного удостоверения. 9.1.4. Требования к качеству. 9.1.4.1. Прослеживаемость. Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также иные ключевые процедуры должны надлежащим образом документироваться и периодически отслеживаться. Системы отслеживания т акже должны быть документированы и включать в себя сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи должны подлежать архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами. 9.1.4.2. Системы качества и документация. 9.1.4.2.1. Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и (при необходимости) усовершенствования системы. Исходя из данных требований должна быть разработана система обеспечения и контроля качества в соответствии со стандартами системы качества, которая

264 должна применяться ко всем процессам управления сигналами. Должны быть разработаны, документально оформлены и внедрены подробные процедуры системы качества. Необходимо распределить функции и обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупредительных мер. Сюда также должны относиться обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Должна быть гарантирована конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче). 9.1.4.2.2. Система отслеживания должна обеспечивать получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала подлежат архивированию. Данные должны включать результаты валидации сигнала. 9.1.4.2.3. Может потребоваться изучение документации держателя регистрационного удостоверения о соблюдении данных положений до и после процедуры регистрации в целях выполнения оценки выполняемой деятельности или инспектирования. 9.1.4.3. Обучение. Персонал должен быть специально обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс может включать в себя персонал отдела

265 по фармаконадзору, а также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например, персонал административного (правового) отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать в себя терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть надлежащим образом документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию. 9.2. Роли и обязанности. 9.2.1. Роли и обязанности уполномоченных органов государств-членов. Уполномоченный орган государства-члена: контролирует данные на своей территории, включая данные, полученные из иных источников, указанных в подразделе 9.1.1 настоящих Правил; выполняет валидацию и иные этапы процедуры обработки сигналов, полученных из доступных источников; передает сигналы, прошедшие через процедуры валидации и оценки, в соответствующие экспертные комитеты государств с целью определения целесообразности последующих действий по дальнейшему изучению или минимизации риска; выполняет информирование других уполномоченных органов государств-членов о выявленных сигналах, прошедших валидацию, и разработанных мерах.

266 9.2.2. Функции и обязанности держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения: контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам; контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов. Обнаружение сигналов должно включать в себя их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, указанной в подразделе 9.1.3.3 настоящих Правил; выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в уполномоченные органы государств-членов; уведомляет уполномоченные органы государств-членов в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов; сотрудничает с уполномоченными органами государств-членов в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации; обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала. 9.2.3. Процессы последующего регулирования. В случае принятия уполномоченным органом государств-членов решения о необходимости дополнительных действий сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур могут быть приняты следующие решения: дополнительные оценка или действия не требуются;

267 держатель регистрационного удостоверения должен провести дополнительную оценку данных и представить результаты такой оценки согласно установленным временным срокам; держатель регистрационного удостоверения должен предоставить ПООБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности; держатель регистрационного удостоверения должен профинансировать пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставить заключительные результаты такого исследования; держатель регистрационного удостоверения должен представить ПУР или его обновленный вариант; держатель регистрационного удостоверения должен принять меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата; регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или не продлено; должны быть введены срочные ограничения по безопасности; необходимо выполнение внепланового инспектирования системы фармаконадзора с целью подтверждения того, что держатель регистрационного удостоверения соблюдает требования к системе фармаконадзора, установленные актами органов Союза и законодательством государств-членов; необходимо включение подозреваемого лекарственного препарата в перечень продукции, которая подлежит дополнительному мониторингу.

268 9.2.5. Открытость. Государства-члены должны осуществлять контроль своевременности доведения до общественности важной информации о проблемах по безопасности, выявленных системой фармаконадзора, путем публикации на веб-портале и при помощи других доступных средств доведения информации. 10. Пострегистрационные исследования безопасности 10.1. Введение Пострегистрационное исследование безопасности (далее – ПРИБ) лекарственного препарата может инициироваться, контролироваться или финансироваться держателем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным органом государств-членов как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования. ПРИБ может представлять собой клиническое исследование или неинтервенционное исследование. 10.2. Структуры и процессы 10.2.1. Область применения. Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым держателем регистрационного удостоверения на территории

269 государств-членов добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него уполномоченными органами государств-членов. ПРИБ включают в себя исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных. Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться требования, предусмотренные актами органов Союза и законодательством государств-членов, к организации и проведению клинических исследований. 10.3. Терминология В настоящем разделе используются следующие понятия, которые означают следующее: «дата начала исследования» – дата начала сбора данных; «начало сбора данных» – дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование, в форме (базе) сбора данных исследования или в случае повторного использования данных – дата начала извлечения данных; «конец сбора данных» – дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных. 10.4. Общие принципы Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования

270 не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению лекарственного препарата на рынке. Задачи ПРИБ могут включать в себя: количественную оценку потенциальных или идентифицированных рисков, например, оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный лекарственный препарат, или популяцией, применявшей другой лекарственный препарат или класс лекарственных препаратов, а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарственного препарата; оценка рисков лекарственного препарата, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (например, беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью); оценка риска, связанного с длительн ым применением лекарственного препарата; подтверждение отсутствия рисков лекарственных препаратов; оценка стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений по безопасности медицинской продукции (например, показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки); оценка эффективности мер по минимизации риска (например, изучение аспектов использования лекарственного препарата, опрос пациентов или медицинских работников). При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составлении отчетов об исследованиях держателями

271 регистрационных удостоверений должны учитываться соответствующие научные руководства. Уполномоченным органам государств-членов для оценки протоколов исследований и отчетов об исследованиях также следует принимать во внимание актуальные версии применимых научных руководств, методические стандарты по фармакоэпидемиологии. Для ПРИБ, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками держателя регистрационного удостоверения, держатель регистрационного удостоверения должен гарантировать, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей. 10.5. Протокол исследования. Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом. Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого планируется проведение пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности лекарственного препарата. Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства -члена, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации об исследовании, включая протокол исследования,

272 в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до начала сбора данных. В случае проведения ПРИБ также на территории других государств-членов следует обеспечить информирование уполномоченных органов этих государств с представлением краткого описания протокола исследования. В целях выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть задействовано в рассмотрении и утверждении протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению фармаконадзора на национальном уровне должно быть проинформировано о любом ПРИБ, проводимом на территории соответствующего государства-члена, а также должно получать копию протокола исследования. 10.5.1. Формат и содержание протокола испытаний. Протокол исследования должен содержать следующие разделы: 10.5.1.1. Наименование ПРИБ: информативное наименование, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый лекарственный препарат или группу исследуемого лекарственного препарата, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции. 10.5.1.2. Держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения. 10.5.1.3. Ответственные стороны: имена, должности, квалификации, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей – координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. Перечень всех

273 вовлеченных в исследование учреждений и исследователей должен быть доступен по запросу уполномоченных органов государств-членов. 10.5.1.4. Краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы: наименование исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола; обоснование и предпосылки проведения; цель и задачи исследования; дизайн исследования; исследуемая популяция; мониторируемые показатели; источники данных; размер исследования (объем выборки); анализ данных; основные этапы. 10.5.1.5. Изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение. 10.5.1.6. Основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования: начало сбора данных; окончание сбора данных; отчеты о ходе выполнения исследования;

274 промежуточные отчеты о результатах исследования, если это применимо; итоговый отчет о результатах исследования. Должны быть представлены данные по любым другим важным этапам проведения исследования. 10.5.1.7. Обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор может включать в себя результаты с оответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор должен содержать ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования. 10.5.1.8. Задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые должны быть получены в результате проведения исследования. 10.5.1.9. Методы исследования: описание методов исследования, включая: 10.5.1.9.1. Дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора.

275 10.5.1.9.2. Условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и невключения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимы наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, необходимо объяснение критериев выбора и пригодности исследований. 10.5.1.9.3. Переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. 10.5.1.9.4. Источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. При использовании валидированных источников данных, инструментов и измерений необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, необходимо представление планов проведения пилотного исследования. Необходимо представить описание всех задействованных комитетов экспертов и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, необходимо указание любой информации в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае

276 систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей. 10.5.1.9.5. Объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые могут минимально определить предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью. 10.5.1.9.6. Управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое будет использовано в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных. 10.5.1.9.7. Анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты, любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого а нализа чувствительности. 10.5.1.9.8. Контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ, описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и

277 (или) квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп (если применимо). 10.5.1.9.9. Ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Необходимо обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок. 10.5.1.10. Защита субъектов исследования: меры безопасности с целью обеспечения соответствия требованиям законодательства государства-члена по обеспечению благосостояния и прав участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности. 10.5.1.11. Управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях: процедуры сбора, управления и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая может оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата при проведении исследования. 10.5.1.12. Планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации. 10.5.1.13. Ссылки. Раздел может включать в себя любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (например, анкеты, формы репортирования). Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, например, тестирование анкет (опросников) или простые подсчеты медицинских явлений или

278 назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, должны размещаться в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, должны быть полностью описаны в протоколе (например, пилотная оценка используемого опросника для пациентов). 10.5.2. Контроль за внесением изменений в протокол исследования. Внесение изменений и обновлений в протокол исследования должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесение изменений в протокол привело к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза и законодательством государств-членов. Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования с изменениями или обновлениями в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого проводится пострегистрационное неинтервенционное исследование безопасности лекарственного препарата. Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства -члена, держатель

279 регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации о внесении любых существенных изменений в протокол исследования в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до момента их введения. 10.6. Представление данных по фармаконадзору в уполномоченные органы государств-членов. 10.6.1. Данные, значимые для оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение «польза – риск» соответствующего лекарственного препарата. Любая новая информация, которая может повлиять на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата, незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый лекарственный препарат. Данные, которые могут оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата, могут включать в себя данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях, или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности. Данное информирование не должно влиять на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо). 10.6.2. Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению.

280 Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности должна представляться в срочном порядке в уполномоченные органы государств -членов в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях должны выполняться в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме должны быть изложены в протоколе исследования. 10.6.3. Отчеты об исследованиях. 10.6.3.1. Промежуточная отчетность. Уполномоченный орган государства-члена может запросить представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств-членов. Запросы на представление промежуточных отчетов могут быть сделаны до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса может быть информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также важная информация по безопасности лекарственного препарата. Время представления промежуточных отчетов должно быть согласовано с уполномоченными органами государств-членов и указано в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо).

281 Содержание промежуточного отчета должно следовать логической последовательности и должно включать в себя все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования, например, число включенных в исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета уполномоченным органом государства-члена может быть запрошена дополнительная информация. 10.6.3.2. Итоговый отчет исследования. Итоговый отчет ПРИБ должен быть подан в уполномоченные органы государств-членов как можно скорее после его завершения и в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных. Держатель регистрационного удостоверения подает итоговый отчет ПРИБ в уполномоченные органы государств-членов, в которых проводится исследование. Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем регистрационного удостоверения, также рекомендуется передать итоговый отчет об исследовании уполномоченным органам государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат. Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного органа государства-члена, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель регистрационного удостоверения должен в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных должен представить итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации.

282 В случае остановки исследования подается итоговый отчет с объяснением причины остановки исследования. Итоговый отчет ПРИБ должен включать в себя следующие разделы и информацию: 10.6.3.2.1. Наименование: наименование, включающее в себя общеупотребительную терминологию и указывающее дизайн исследования, подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета. 10.6.3.2.2. Краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате. 10.6.3.2.3. Держатель регистрационного удостоверения: наименование держателя регистрационного удостоверения и его адрес. 10.6.3.2.4. Исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченных в исследование организаций и мест выполнения исследования. 10.6.3.2.5. Контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования: начало сбора данных; конец сбора данных; отчетность о ходе исследования, запрошенная уполномоченным органом государства-члена; промежуточная отчетность о результатах исследования (если применимо); итоговый отчет о результатах исследования; любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике (если применимо) и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований.

283 10.6.3.2.6. Обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование. 10.6.3.2.7. Цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, в соответствии с протоколом испытаний. 10.6.3.2.8. Изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления. 10.6.3.2.9. Методы исследования, в том числе: дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна; условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных, в случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием; пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование. Должны быть указаны источники и методы подбора участников, включая (где применимо) методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования;

284 переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. При необходимости, представляются диагностические критерии; источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если применимо), а также сопоставимость методов оценки (при наличии более 1 метода). Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, должна сообщаться любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа должны быть описаны все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей; ошибки: описание предпринятых действий или мер по обращению с потенциальными источниками ошибок; объем выборки: объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки; преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных; статистические методы: описание по следующим аспектам: основные методы обобщения;

285 все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и в отношении мета-анализов – методы комбинирования результатов исследований; любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий; подход к решению проблемы по недоступным данным; оценка чувствительности исследования; все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений; контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных. 10.6.3.2.10. Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Должны быть представлены как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных должна быть выполнена количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел должен включать в себя следующие подразделы: а) участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (например, число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе). В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе; б) описательные данные: характеристики участников исследования, информация о воздействии и потенциальных

286 искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (например, объем выборки, последующее наблюдение); в) данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов; г) основные результаты: результаты неадаптированной оценки (если применимо), адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (например, 95 % доверительный интервал). Если применимо, оценка относительного риска должна быть переведена в абсолютный риск для значимого периода времени; д) другие виды анализа: другие проведенные анализы, например, анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности; е) нежелательные явления и нежелательные реакции: управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. В отношении определенных дизайнов исследований, таких как «случай – контроль» или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих в себя анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, должно быть указано о невозможности провести оценки степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев. 10.6.3.2.11. Обсуждение: а) ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования, ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным

287 текущим результатам, влияние результатов на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, если это применимо; б) ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (например, отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений. Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок; в) интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений; г) обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования. 10.6.3.2.12. Ссылки. 10.6.3.2.13. Другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее. 10.6.3.3. Резюме итогового отчета исследования должно включать в себя обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате: а) наименование с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору; б) ключевые слова (не более 5 ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования); в) обоснование и предпосылки; г) цель и задачи исследования;

288 д) план исследования; е) условия; ж) пациенты и объем выборки; з) переменные и источники данных; и) результаты; к) обсуждение (включая (если применимо) оценку влияния результатов исследования на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата); л) держатель регистрационного удостоверения; м) имя и сведения по главному исследователю. 10.7. Публикация результатов исследования авторами. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется заранее согласовать стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками держателя регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования вне зависимости от авторства данных. В этом случае держатель регистрационного удостоверения должен быть уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись должны быть научно обоснованы. Держатель регистрационного удостоверения должен иметь право запросить удаление конфиденциальной информации.

289 10.7.1. Представление опубликованных результатов исследования в уполномоченные органы государств-членов. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченные органы государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат, в течение 2 недель с даты приема публикации в издательстве. 10.8. Защита данных Держатели регистрационных удостоверений и исследователи должны соблюдать законодательство государств-членов, на территории которых проводится исследование по защите личных данных пациентов. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать. В то же время конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена. 10.9. Системы качества, аудиты и проверки Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных должно фиксироваться, чтобы обеспечить прослеживаемость. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных,

290 включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки. 10.10. Влияние на систему управления рисками Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное пострегистр ационное исследование безопасности), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в ПУР, должны включаться в ПУР. Протокол исследования должен прилагаться к ПУР. В случае если ПУР отсутствует, должен быть разработан новый ПУР, включающий в себя данные пострегистрационного исследования безопасности. Во все соответствующие разделы и модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план фармаконадзора и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска. 10.11. Процедура обязательных пострегистрационных исследований безопасности В государствах-членах проведение пострегистрационного исследования безопасности (ПРИБ) может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность (обоснованное экспертное мнение относительно отсутствия важных данных, характеризующих профиль безопасности лекарственного препарата, получение которых требует выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки риска (рисков) при помощи рутинных методов фармаконадзора)

291 в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Данное требование уполномоченного органа должно быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности, должно быть зафиксировано в письменном виде и должно включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование может также включать в себя рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов могут входить методы активного мониторинга (например, мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (например, когортное исследование (мониторинг), исследование типа случай- контроль, исследование серии случаев и иные), кл инические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования. В течение 30 календарных дней после получения письменного уведомления от уполномоченных органов о назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе держатель регистрационного удостоверения вправе запросить возможность представления в качестве ПРИБ письменных наблюдений относительно безопасности лекарственного средства. Уполномоченные органы государств-членов определяют временные рамки периода за который представляются такие наблюдений. На основании анализа данных письменных наблюдений, представленных держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган государства-члена должен отозвать или подтвердить обязательство.

292 10.12. Контроль за неинтервенционным пострегистрационными исследованиями безопасности. 10.12.1. Роль и обязанности держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение соответствия исследования критериям неинтервенционного исследования. Держатель регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения его аудита, проверки и верификации. 10.12.2. Уполномоченные органы государств-членов. После получения решения уполномоченных органов о назначении проведения неинтервенционного ПРИБ держатель регистрационного удостоверения разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченный орган государства-члена на рассмотрение. В течение 60 календарных дней от даты представления проекта протокола уполномоченный орган государства -члена составляет ответ относительно: утверждения проекта протокола исследования; рекомендаций по внесению изменений в протокол исследования; отказа в согласовании протокола исследования; уведомления держателя регистрационного удостоверения, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под требования международных договоров и актов, составляющих право Союза и законодательство государства-члена в области проведения клинических исследований. Отказ должен включать подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев:

293 если есть основания полагать, что проведение исследования способствует маркетинговому продвижению лекарственного препарата; если план исследования не позволяет выполнить задачи исследования. Исследование может быть начато только после письменного утверждения протокола уполномоченным органом государства-члена. После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган государства-члена до их введения. Уполномоченный орган государства-члена в течение 30 календарных дней после подачи изменений к плану исследования должен выполнить оценку этих изменений и сообщить держателю регистрационного удостоверения об их утверждении или отклонении. По завершении исследования держатель регистрационного удостоверения представляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченный орган государства-члена как можно скорее, но не позднее 365 календарных дней (12 месяцев) после окончания сбора данных, если уполномоченным органом государства-члена не было предоставлено письменное разрешение на увеличение периода времени для представления отчета. Уполномоченным органом государства-члена выполняется рассмотрение итогового отчета с последующим представлением держателю регистрационного удостоверения результатов оценки отчета, которые могут включать в том числе дополнительные вопросы к держателю регистрационного удостоверения. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата уполномоченный орган государства-члена должен определить необходимость рекомендаций по внесению изменений в статус регистрации лекарственного препарата, его

294 применение либо определить необходимость применения иных надлежащих мер с целью обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском. 11. Информирование по безопасности 11.1. Структуры и процессы 11.1.1. Задачи информирования по безопасности. Информирование по безопасности направлено на: а) представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов; б) содействие оптимизации медицинской практики (в том числе практики самолечения) при необходимости; в) изменение подходов, сложившейся практики и характера использования лекарственных препаратов; г) поддержку деятельности, связанной с минимизацией рисков; д) содействие принятию обоснованных решений о рациональном использовании лекарственных препаратов. Помимо вышеуказанного, надлежащая информация по безопасности способствует укреплению доверия населения к регуляторной системе. 11.1.2. Принципы информирования по безопасности. Следует применять следующие принципы информирования по безопасности: а) необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по фармаконадзору и

295 управлению рисками. Данный компонент должен являться частью процесса оценки риска; б) необходимость обеспечения надлежащей координации деятельности и взаимодействия между различными сторонами, участвующими в создании и обмене информацией по безопасности (уполномоченные органы государств-членов, иные государственные органы и держатели регистрационных удостоверений); в) необходимость включения в информацию по безопасности актуальных, четких, достоверных и корректных сведений для передачи целевой аудитории в установленные сроки в целях обеспечения возможности принятия соответствующих мер; г) необходимость адаптации информации по безопасности путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации для различных целевых аудиторий (например, пациентов и работников сферы здравоохранения), при условии сохранения точности и соответствия передаваемой информации; д) необходимость представления информации о рисках с учетом общей оценки пользы лекарственного препарата, включая доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, предполагаемом периоде восстановления; е) информирование по безопасности должно способствовать разрешению неопределенностей в данных по безопасности. Это особенно актуально в случае появления новой информации при выполнении уполномоченными органами государств-членов процедур оценки данных по безопасности. Польза информирования на данном

296 этапе должна быть соотнесена с риском возникновения ошибки, которая может возникнуть в случае, если имевшиеся неопределенные аспекты профиля не смогли быть надлежащим образом разъяснены; ж) в определенных случаях при представлении информации по безопасности необходимо учитывать конкурирующие риски (например, риск отказа от лечения); з) необходимость использования наиболее обоснованных количественных показателей при описании и сравнении рисков (например, показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков). Для сравнения рисков группы должны быть сходны по своим характеристикам. Также могут быть использованы и другие способы представления информации (графиче ское представление оценки рисков и (или) соотношения «польза – риск»); и) необходимость проведения предварительного консультирования или тестирования медицинских работников или пациентов при подготовке информации по безопасности, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам; к) информирование по безопасности должно включать представление последующей информации (например, последующих изменений в рекомендациях, разрешения проблемы по безопасности) (при необходимости); л) выполнение оценки эффективности информирования по безопасности (при необходимости); м) соответствие информации по безопасности требованиям о защите персональных данных. 11.1.3. Целевые аудитории. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое уполномоченными

297 органами государств-членов и держателями регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения и пациенты, которые используют лекарственные препараты. Ключевую роль в основной целевой аудитории играют работники системы здравоохранения. Эффективное информирование по безопасности лекарственных препаратов позволяет им проводить фармакотерапию с учетом наиболее актуальных сведений по безопасности и выработанных рекомендаций, а также представлять понятные и полезные сведения пациентам, способствуя обеспечению безопасности пациентов и повышению их доверия к регуляторной системе и системе здравоохранения. Средства массовой информации также являются целевой аудиторией для информации по безопасности. Способность средств массовой информации охватывать пациентов, работников системы здравоохранения и широкие слои населения является важным фактором распространения новой и важной информации о лекарственных препаратах. Распространение информации по безопасности через средства массовой информации оказывает влияние на общественное восприятие, поэтому важно, чтобы средства массовой информации получали информацию по безопасности непосредственно от уполномоченных органов государств-членов в дополнение к той информации, которую они получают из других источников (например, от держателей регистрационных удостоверений). 11.1.4. Содержание информации по безопасности. Принимая во внимание принципы, изложенные в подпункте 11.1.2 настоящих Правил, информация по безопасности, должна содержать: а) появляющиеся важные сведения о любом зарегистрированном лекарственном препарате, которые оказывают влияние на соотношение

298 «польза – риска» лекарственного препарата при любых условиях применения; б) причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме; в) необходимые рекомендации для работников системы здравоохранения и пациентов, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование; г) указание на соглашение между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом государства-члена о представлении информации по безопасности (при необходимости); д) сведения обо всех предложенных изменениях в информации о лекарственном препарате (например, в ОХЛП или ИМП (ЛВ)); е) библиографический список или ссылки на источники, где можно найти более подробную информацию о конкретном аспекте безопасности, указанному в информировании по безопасности; ж) напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченный орган государства-члена через национальную систему спонтанного репортирования. Информация по безопасности не должна вводить в заблуждение и должна быть представлена объективно. Информация по безопасности не должна содержать каких-либо материалов и сообщений, которые могут представлять собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение лекарственного препарата. 11.1.5. Способы информирования по безопасности. При выполнении информирования по безопасности необходимо использовать весь спектр разнообразных средств передачи информации для достижения целевых аудиторий и удовлетворения их растущих потребностей. Различные средства коммуникации и каналы передачи

299 информации, которые следует использовать, подробно рассматриваются ниже в подпунктах 11.1.5.1 – 11.1.5.5. 11.1.5.1. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения. Под непосредственным обращением к работникам системы здравоохранения в настоящих Правилах подразумевается представление держателями регистрационных удостоверений или уполномоченными органами государств-членов важной информации по безопасности напрямую работникам системы здравоохранения с целью сообщения им о необходимости совершения определенных действий или адаптации их практики в отношении лекарственного препарата в соответствии с новыми данными по безопасности. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения не является ответом на вопросы работников системы здравоохранения либо учебными материалами в рамках рутинной деятельности по минимизации рисков. Разработка информационного материала для непосредственного обращения предполагает сотрудничество между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом государства-члена. Держатель регистрационного удостоверения должен получить одобрение соответствующего уполномоченного органа государства- члена в части содержания информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования. Согласование между уполномоченным органом государства-члена и держателем регистрационного удостоверения должно быть завершено

300 до начала распространения держателем регистрационного удостоверения информационных материалов. Одобрение уполномоченного органа государства-члена должно быть получено в отношении содержания информации и плана информирования, включая целевую аудиторию и график распространения информации. Держателю регистрационного удостоверения необходимо выделить не менее 2 рабочих дней для представления комментариев на замечания уполномоченного органа государства-члена в части содержания информационного материала или плана информирования. В случае необходимости на данную процедуру может быть выделено больше времени по усмотрению уполномоченного органа государства-члена, сроки могут быть адаптированы с учетом срочности ситуации. При наличии нескольких держателей регистрационных удостоверений на одно и то же действующее вещество, для которого необходимо выпустить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения, сообщение должно носить единый согласованный характер. При подготовке информации для непосредственного обращения рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что представляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории. 11.1.5.1.1. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения может выступать в качестве дополнительных мер минимизации рисков ПУР.

301 Информация для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения должна распространяться при необходимости принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении лекарственного препарата в следующих случаях: а) приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленной изменениями профиля безопасности лекарственного препарата; б) важное изменение в рекомендациях по применению лекарственного препарата по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленные изменением профиля безопасности лекарственного препарата; в) ограничения в доступности или прекращение производства лекарственного препарата, что может неблагоприятно сказаться на системе оказания медицинской помощи. 11.1.5.1.2. Ситуации, при которых должна рассматриваться необходимость непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения: а) появление в рекомендациях по применению лекарственного препарата новых важных предостережений или особых указаний; б) новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска; в) появление обоснованных данных о том, что лекарственный препарат является не столь эффективным, как считалось ранее; г) новые рекомендации по предотвращению развит ия, или купированию нежелательных реакций либо злоупотреблений, или снижению риска медицинских ошибок;

302 д) информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия регуляторных мер (в этом случае непосредственное обращение должно содействовать тщательному мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, представлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска). Уполномоченный орган государства-члена вправе распространить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения или запросить держателя регистрационного удостоверения подготовить, согласовать и распространить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения в случае, если уполномоченный орган государства- члена считает это необходимым для дальнейшего безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Уполномоченные органы государств-членов вправе опубликовать окончательный вариант информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения. Уполномоченные органы государств-членов могут также выпускать дополнительное сообщение по безопасности (при необходимости) и распространять информационный материал среди соответствующих организаций и работников системы здравоохранения. 11.1.5.2. Информация для неспециалистов. Информационный материал, написанный простым (непрофессиональным) языком (например, в формате вопросов и ответов), помогает пациентам и населению разобраться в научных данных и регуляторных мерах, касающихся проблем по безопасности.

303 Документы на непрофессиональном языке должны содержать рекомендации и советы уполномоченных органов государств-членов по минимизации рисков для пациентов и работников системы здравоохранения в отношении проблем, связанных с безопасностью, и должны сопровождаться соответствующей справочной информацией. Уполномоченные органы государств -членов размещают информацию для неспециалистов на медицинских интернет-порталах государств-членов и могут дополнительно распространять их среди соответствующих сторон, например, пациентов и организаций здравоохранения. Рекомендуется привлекать пациентов и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что представляемая ими информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории. 11.1.5.3. Информация в прессе. К информации, размещаемой в прессе, относятся пресс-релизы и пресс-конференции, которые в первую очередь предназначены для журналистов. Уполномоченные органы государств-членов могут направлять пресс-релизы напрямую журналистам в дополнение к их размещению на сайтах уполномоченных органов государств-членов, что позволит журналистам напрямую получить информацию, которая соответствует научной оценке уполномоченного органа государства -члена. Взаимодействие со СМИ является важным способом охвата более широкой аудитории, а также способствует укреплению доверия к регуляторной системе.

304 Держатели регистрационных удостоверений могут подготовить и опубликовать пресс-релиз с представлением своей позиции по проблеме, связанной с безопасностью, но они должны содержать ссылки на все регуляторные меры, принимаемые уполномоченным органом государств-членов. Соответствующие выполняемые обзоры должны быть указаны в любой информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения. Поскольку пресс-релизы, помимо журналистов, могут быть прочитаны другими читателями (например, работниками системы здравоохранения, пациентами и широкой аудиторией), в них необходимо делать ссылку на информационные материалы, имеющие отношение к данной проблеме по безопасности. В случаях если готовится также непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения, следует обеспечить информирование работников системы здравоохранения, либо до публикации, либо одновременно с публикацией или распространением пресс-релиза, чтобы предоставить возможность медицинским работникам быть подготовленными к ответам на вопросы пациентов. В случае если проблема по безопасности представляет повышенный интерес для средств массовой информации либо в случае необходимости доведения до населения многоплановой и сложной информации по важному для здоровья населения вопросу, уполномоченными органами государств -членов в качестве эффективного метода информирования общественности может быть рассмотрен вопрос проведения пресс-конференции с журналистами. 11.1.5.4. Веб-сайт. Веб-сайт представляет собой важный инструмент информирования населения (включая пациентов и работников системы

305 здравоохранения). Уполномоченные органы государств-членов, а также держатели регистрационных удостоверений должны гарантировать, что важная информация по безопасности, размещенная на контролируемых ими веб-сайтах, будет легкодоступной и понятной пользователям. Информация на сайтах должна постоянно обновляться, а любая устаревшая информация должна быть отмечена соответствующим образом или удалена. 11.1.5.5. Другие средства интернет-коммуникаций. Информация по безопасности может также распространяться в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» посредством других веб-приложений. При использовании более новых, высокоскоростных каналов связи следует принять необходимые меры, чтобы не допустить нарушения точности передаваемой информации. В коммуникационной практике следует учитывать появляющиеся новые средства коммуникации, используемые различными целевыми аудиториями. 11.1.5.6. Информационные письма и бюллетени. Информационные письма и бюллетени предназначены для регулярного представления новой информации о лекарственных препаратах и их безопасности и эффективности. С помощью этих механизмов информирования уполномоченные органы государств- членов могут охватить большую аудиторию, используя веб-приложения и другие доступные средства. 11.1.5.7. Взаимодействие между уполномоченными органами государств-членов. При принятии одним из уполномоченных органов государств- членов мер регуляторного характера в отношении определенной проблемы безопасности у других уполномоченных органов государств-

306 членов может возникнуть необходимость отвечать на запросы или обмениваться информацией по этому же вопросу. Рекомендуется использовать межрегуляторные информационные материалы в форме документов, подготовленных уполномоченным органом государства- члена, в помощь своим коллегам для ответов на внешние запросы или обмена информацией по конкретной проблеме по безопасности. 11.1.5.8. Ответы на запросы населения. Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений должны располагать действующими системами реагирования на запросы отдельных граждан о лекарственных препаратах. Ответы должны содержать информацию, находящуюся в открытом доступе, и включать в себя соответствующие рекомендации для пациентов и работников системы здравоохранения, представленные уполномоченными органами государств-членов. Если вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту следует порекомендовать обратиться к специалистам системы здравоохранения. 11.1.5.9. Другие средства передачи информации. Кроме рассмотренных выше способов информирования, существуют другие инструменты и каналы передачи информации по безопасности (например, публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций). Некоторые инструменты и способы информирования могут использоваться в области управления рисками, мероприятия по минимизации рисков часто включают в себя специальные программы информирования о рисках. Инструменты, используемые в этих программах, такие как памятки для пациентов или руководства по

307 безопасности для работников системы здравоохранения, рассматриваются в разделе 12 настоящих Правил. 11.1.6. Эффективность информации по безопасности. Информация по безопасности считается эффективной, если передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было задумано, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информации должны применяться соответствующие механизмы, основанные на четких параметрах (показателях). На основании выполненной оценки эффективности должны быть сделаны выводы, определены приоритеты в отношении дальнейшей деятельности по информированию, а также при необхо димости выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия потребностям целевой аудитории. Для установления соответствия информации по безопасности требованиям подпункта 11.1.2 настоящих Правил следует использовать подход, основанный на исследовании. При применении данного подхода могут быть сопоставлены различные результаты, в том числе поведение, отношения и знания. Держатели регистрационных удостоверений несут ответственность за оценку эффективности прямого информирования медицинских работников по проблемам безопасности. Держатели регистрационных удостоверений должны информировать уполномоченные органы государств-членов о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях (например, проблемах со списком получателей или сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректировочные и предупредительные меры должны быть приняты во

308 всех случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения. 11.1.7. Требования к системе качества информирования по безопасности. В соответствии с требованиями к системе качества информирования по безопасности, изложенными в разделе 2 настоящих Правил, требуется наличие соответствующих процедур, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности принципам, определяемым подпунктом 11.1.2 настоящих Правил. Должно быть обеспечено выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества. 11.2. Взаимодействие в области информирования по безопасности на территориях государств-членов. 11.2.1. Взаимодействие уполномоченных органов государств- членов в области информирования по безопасности лекарственных препаратов. В рамках информационного взаимодействия уполномоченных органов государств-членов уполномоченными органами выполняется регулярный обмен информацией в отношении планируемой к размещению информации по безопасности. 11.2.1.1. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения по вопросам безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных на территориях государств-членов В случае если лекарственный препарат зарегистрирован на территории одного или нескольких государств-членов, уполномоченные органы государств-членов обмениваются информацией в части

309 содержания информации для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования, прошедших процедуру согласования. Уполномоченные органы государств-членов обмениваются окончательным вариантом информационного материала и плана передачи информации с использованием системы информационного взаимодействия. 11.2.2. Требования к держателям регистрационных удостоверений. Держатель регистрационного удостоверения обязан информировать уполномоченные органы государств -членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат, о своем намерении сделать публичное сообщение, или информирование, или размещение информации, относящейся к информации по фармаконадзору, или проблемам, связанным с безопасностью, а также с применением соответствующего лекарственного препарата. Представление информации уполномоченным органам государств- членов с целью информирования и получения согласования должно быть сделано с условием запрета на ее публикацию до истечения срока, как минимум 24 часа до ее публикации. Уведомление уполномоченных органов государств-членов одновременно с представлением информации населению возможно только в исключительных случаях и по веским причинам. К таким случаям и причинам относятся обоснованная угроза жизни, здоровью или благополучию широких слоев населения, а также случаи, определенные и обоснованные (исходя из прецедентного опыта) в Руководстве по качеству системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения.

310 Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за объективность и точность представляемой населению информации. В случае если держатель регистрационного удостоверения получает информацию о том, что третья сторона н амеревается распространить информацию, которая может повлиять на соотношение «пользы – риска» лекарственного препарата, зарегистрированного на территориях государств-членов, держатель регистрационного удостоверения должен сообщить об этом в соответствующие уполномоченные органы государств-членов. 11.2.3. Взаимодействие с третьими сторонами. Третьим сторонам (научным журналам, научным обществам, организациям пациентов и др.) рекомендуется информировать уполномоченные органы государств-членов о появляющейся новой информации по безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в рамках Союза. В случае если планируется публикация данной информации, необходимо ознакомить с ней уполномоченные органы государств-членов до ее публикации. 12. Меры минимизации риска 12.1. Введение Меры минимизации риска представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат.

311 Меры минимизации риска, включенные в данный модуль, должны рассматриваться в контексте основной части требований к системе минимизации риска в соответствии с разделом 6 настоящих Правил. Меры минимизации риска могут включать рутинные меры минимизации риска или дополнительные меры минимизации риска. Рутинные меры минимизации риска, указанные в разделе 6 настоящих Правил, распространяются на все лекарственные препараты. Большинство проблем, связанных с безопасностью, могут быть надлежащим образом управляться рутинными мерами минимизации риска, однако в отношении некоторых рисков рутинные меры минимизации риска могут быть недостаточными, и для обеспечения надлежащего управления рисками и (или) улучшения соотношения «польза – риск» лекарственного препарата понадобятся дополнительные меры управления рисками. Данный раздел содержит руководство по применению дополнительных мер минимизации риска и выбору инструментов минимизации риска. Меры минимизации риска определяются на основании проблем, связанных с безопасностью, представленных в спецификации по безопасности. Каждую проблему, связанную с безопасностью, следует рассматривать в индивидуальном порядке, при выборе наиболее целесообразной меры минимизации риска необходимо учитывать серьезность потенциальных нежелательных реакций, степень их тяжести, предотвратимость или клинические действия, необходимые для снижения риска, показания к применению, путь и способ введения лекарственного препарата, целевые популяции и тип учреждений здравоохранения, где применяется лекарственный препарат.

312 Проблема, связанная с безопасностью, может быть адресована более чем в одной мере по минимизации риска, а определенная мера минимизации риска может распространяться более чем на одну проблему по безопасности. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение надлежащего контроля выполнения мер минимизации риска, которые включены в согласованный уполномоченными органами государств-членов ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации. Уполномоченные органы государств-членов несут ответственность за контроль результатов введения и реализации мер минимизации риска, которые включены в ПУР или которые сформулированы как условия государственной регистрации. 12.2. Структуры и процессы 12.2.1. Общие принципы. Меры минимизации риска имеют своей целью о птимизацию безопасного и эффективного использования лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла. Соотношение «польза – риск» лекарственного препарата может быть улучшено путем снижения риска и степени тяжести последствий нежелательных реакций, а также оптимизации пользы путем целевого подбора и (или) исключения пациентов либо путем тщательного мониторинга лечения (специфическая схема приема, соответствующий лабораторный мониторинг, последующее наблюдение за пациентами и т.д.). Меры минимизации риска должны являться руководством для оптимального использования лекарственного препарата в медицинской практике в целях гарантии предоставления оптимального лекарственного препарата

313 для определенного пациента в оптимальной дозе в нужное время специалистом, имеющим надлежащую подготовку по назначению лекарственного препарата и ведению пациента, а также с достоверной информацией и при надлежащем контроле. Существует ряд разнообразных методов, используемых в качестве дополнительных мер минимизации риска. Данный раздел регулирования обращения лекарственных препаратов находится в стадии непрерывного развития, и имеющиеся методы будут дополняться новыми, в том числе ориентированными на более широкое использование информационных технологий. Успешное осуществление дополнительных мер минимизации риска требует участия всех заинтересованных сторон, в том числе держателей регистрационных удостоверений, пациентов и сотрудников системы здравоохранения. Дополнительные меры минимизации риска должны иметь четко определенную цель, соответствующую общей цели минимизации специфических рисков и (или) оптимизации соотношения «польза – риск». Конкретные цели и заранее определенные параметры оценки достижения поставленной цели с ключевыми этапами должны стать руководством при разработке дополнительных мер минимизации риска. Должен быть обеспечен надлежащий мониторинг по заранее определяемым параметрам как на этапе внедрения, так и эффективности в процессе и по окончанию выполнения. Характеристика проблемы, связанной с безопасностью, в контексте характеристики соотношения пользы и риска лекарственного препарата, терапевтической значимости лекарственного препарата, целевой популяции и необходимыми клиническими действиями, направленными на минимизацию риска, является факторами, которые

314 необходимо учитывать при выборе инструментов или методов минимизации риска и стратегии внедрения мер минимизации риска с целью обеспечения достижения желаемых результатов по охране общественного здоровья. Выполнение регулярной промежуточной оценки эффективности реализуемых мер минимизации риска должно быть направлено на своевременное выявление их недостаточной эффективности и внедрение соответствующих к орректирующих мероприятий. План по минимизации риска является составляющей частью ПУР. План по минимизации риска должен включать следующие разделы: а) обоснование необходимости введения дополнительных мер минимизации риска (в связи с определенными проблемами безопасности). В данном разделе должно быть сформулировано обоснование предложенных дополнительных мер минимизации риска, которое должно включать конкретные цели по каждой из предложенных мер. Должно быть дано четкое описание того, как предлагаемая дополнительная мера минимизации риска будет направлена на конкретную проблему, связанную с безопасностью; б) описание дополнительных мер минимизации риска. В данном разделе должно быть представлено описание выбранных дополнительных мер минимизации риска, включая оп исание инструментов или методов, которые будут использованы, и ключевых элементов содержания; в) план выполнения. В данном разделе должно быть представлено подробное описание предложений по выполнению дополнительных мер минимизации риска (например, характерис тика вмешательств, детальная информация о целевой аудитории, план проведения образовательных программ и (или) распространения образовательных

315 инструментов, механизм координации данных мер с другими держателями регистрационных удостоверений, при необходимости); г) план оценки. В данном разделе должен быть представлен подробный план с ключевыми этапами по оценке эффективности дополнительных мер минимизации риска с точки зрения выполнения запланированного процесса и с точки зрения общих показателей влияния на исходы (например, снижение риска). 12.2.2. Меры минимизации риска. Дополнительные меры минимизации риска предлагаются в случаях, если они оцениваются как условия безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Предлагаемые дополнительные меры минимизации риска должны быть научно обоснованными, а также должны разрабатываться и представляться специалистами с соответствующей квалификацией. Дополнительные меры минимизации риска могут иметь различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры могут использоваться с целью обеспечения надлежащей процедуры выбора соответствующих пациентов, для которых польза применения лекарственного препарата превышает риск, и исключения пациентов, которым применение лекарственного препарата противопоказано, с целью обеспечения надлежащего мониторинга терапии, имеющего отношение к контролю важных рисков и (или) надлежащего управления нежелательной реакцией в случае ее развития. Дополнительно могут быть разработаны специфические меры минимизации риска в отношении риска медицинской ошибки и (или) в целях обеспечения надлежащего назначения лекарственного препарата в случаях, если достижение этой цели только посредством представления

316 информации о лекарственном препарате в ИМП (ЛВ) или информации на этикетке является практически неосуществимым. Если сделан запрос на дополнительные меры минимизации риска, обоснование для запроса должно быть документировано, а также должно быть сделано указание конкретных проблем, связанных с безопасностью, и представлено детальное планирование этапов выполнения мер минимизации рисков и их оценки. Дополнительные меры минимизации рисков могут включать следующие: а) образовательная программа; б) программа контролируемого доступа; в) другие меры по минимизации риска. 12.2.2.1. Образовательная программа. Дополнительные инструменты или методы минимизации риска, которые могут быть использованы в образовательной программе, основаны на целевом информировании с представлением информации, содержащейся в ОХЛП или ИМП (ЛВ). Любой образовательный материал должен быть ориентирован на достижение определенных целей минимизации риска. Целью образовательной программы является оптимизация применения лекарственного препарата посредством позитивного влияния на действия сотрудников системы здравоохранения и пациентов в целях минимизации риска. Образовательные материалы должны быть созданы исходя из предположения, что существует практически выполнимая и действенная рекомендация для целевого образования и что применение данной меры считается важной и значимой для минимизации риска и (или) оптимизации соотношения «польза – риск».

317 Используемые в контексте образовательной программы образовательные инструменты могут иметь несколько различных целевых аудиторий, могут быть направлены более чем на 1 проблему, связанную с безопасностью, и могут передаваться с использованием комбинации инструментов и средств массовой информации (на бумажном носителе, аудио, видео, в информационно- телекоммуникационной сети «Интернет», персональное обучение). Рекомендуется представление материалов в диапазоне форматов в целях обеспечения доступа, в том числе в случае выхода из строя средства информирования или невозможности использования информационно- телекоммуникационной сети «Интернет». Содержание любых образовательных материалов должно быть полностью согласовано с действующей одобренной информацией на лекарственный препарат, такой как ОХЛП или ИМП (ЛВ). Элементы рекламы (прямые или завуалированные) не должны включаться в содержание. Акцент образовательных материалов должен быть сделан на риски, имеющие отношение к лекарственному препарату, и управление такими рисками, требующими дополнительных мер минимизации риска. Любая образовательная программа должна быть полностью отделена от рекламных действий, а контактную информацию врачей и пациентов, полученную посредством образовательных программ, не следует использовать в рекламных целях. Образовательные инструменты, описанные ниже, можно рассматривать в индивидуальном порядке или в комбинации при разработке образовательной программы в целях дополнительной минимизации риска.

318 12.2.2.1.1. Образовательные инструменты. Образовательные инструменты должны иметь определенную направленность и включать однозначное определение риска по рассматриваемой проблеме, характеристику данного риск а и конкретных действий, которые должны быть предприняты работниками системы здравоохранения и (или) пациентами в целях минимизации таких рисков. Данная информация должна быть акцентирована на четко определенных действиях, имеющих отношение к специфически м проблемам по безопасности в плане минимизации риска, и не должна включать информацию, которая не имеет непосредственного отношения к проблеме по безопасности и которая надлежащим образом представлена в ОХЛП или ИМП (ЛВ). Элементы информации для включени я в образовательные инструменты или методы могут предусматривать: а) руководство по назначению лекарственного препарата, включая выбор пациента, контроль и мониторинг, направленные на минимизацию важных выборочных рисков; б) руководство по управлению такими рисками (для сотрудников системы здравоохранения, пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними); в) руководство по представлению информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес для характеристики определенного риска. 12.2.2.1.1.1. Образовательные инструменты или методы для сотрудников системы здравоохранения. Целью любого образовательного инструмента или метода для сотрудников системы здравоохранения является представление

319 специфических рекомендаций по применению , и (или) противопоказаний, и (или) предостережений, связанных с лекарственным препаратом и специфическими рисками, нуждающимися в дополнительных мерах по минимизации риска, включая: а) выбор пациентов; б) методику лечения, режим дозирования, контроль и мониторинг; в) специальные административные процедуры или отпуск лекарственного препарата; г) детальная информация, которую необходимо представить пациентам. Выбор формата образовательного инструмента или метода зависит от представляемой информации. Если необходимо совершит ь определенное количество действий перед выпиской рецепта индивидуальному пациенту, то подходящим форматом может быть контрольный лист. Формат брошюры может быть более подходящим для осознания специалистами конкретных рисков с акцентом на раннем выявлении и управлении нежелательными реакциями, в то время как плакаты могут содержать применимые терапевтические руководства или схемы приема лекарственного препарата. Может быть отдано предпочтение другим форматам, в зависимости от направленности, объема информации, целевой аудитории и иных факторов. 12.2.2.1.1.2. Образовательные инструменты или методы для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Образовательные инструменты или методы для пациента должны быть нацелены на улучшение понимания пациентами или лицами, осуществляющими уход, признаков и симптомов, существенных для раннего выявления специфических нежелательных реакций, требующих принятия дополнительных мер по минимизации риска, а также

320 оптимизации дальнейшего ведения пациента. Если это является уместным, образовательный инструмент или метод может быть использован для представления информации и напоминания пациенту о важных действиях (по ведению записей по дозированию лекарственных препаратов или диагностическим процедурам, которые должны быть зарегистрированы или выполнены пациентом с последующим обсуждением с работниками системы здравоохранения в целях обеспечения соблюдения любых этапов, необходимых для эффективного применения лекарственного препарата и др.). 12.2.2.1.1.3. Памятка для пациента. Целью данного инструмента является гарантия того, что специальная информация в отношении текущего лечения пациента и связанных с лечением рисков (например, потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами) всегда имеется в распоряжении пациента и доступна соответствующему сотруднику системы здравоохранения. Информация должна содержать необходимый минимум для передачи ключевых инструкций по минимизации риска и необходимых действий, облегчающих состояние при любых обстоятельствах, в том числе экстренных. Одной из ключевых характеристик данного инструмента должна быть портативность. 12.2.2.1.2. Программа контролируемого доступа. Программа контролируемого доступа состоит из оперативных мер, нацеленных на контроль доступа к лекарственному препарату за пределами уровня контроля, гарантированного стандартными мерами по минимизации риска, то есть регуляторным статусом лекарственного препарата. Контролируемый доступ следует рассматривать в качестве метода минимизации серьезного риска для лекарственного препарата с

321 доказанной пользой, которую нельзя достигнуть без дополнительных мер минимизации вследствие риска воздействия на здоровье пациентов. Примеры требований, которые должны быть выполнены до назначения лекарственного препарата, и (или) отпуска, и (или) использования в программе контролируемого доступа, перечислены ниже (они могут выполняться индивидуально или в комбинации с другими требованиями): а) специфические методы контроля и (или) обследования пациента для обеспечения соответствия определенным клиническим критериям; б) врач, выписывающий лекарственный препарат, фармацевтический работник, отпускающий лекарственный препарат, и (или) пациент, документально подтверждают со своей стороны получение и понимание информации в отношении серьезного риска, сопряженного с применением лекарственного препарата; в) точные процедуры по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации в специальной системе сбора данных (в регистре пациентов) и др.; г) лекарственные препараты могут быть получены только в аптеках, имеющих лицензию на отпуск такого лекарственного препарата. В определенных случаях в качестве инструмента контролируемого доступа могут быть использованы требования о проведении специального обследования или контроля состояния пациента. Например, контроль состояния пациента, лабораторные показатели или иные характеристики (ЭКГ и др.) до лечения и (или) в процессе лечения, анализы функции печени, регулярные анализы крови, тест на беременность (который может являться компонентом программы

322 предотвращения беременности). Меры должны быть введены в действие в целях обеспечения контроля в соответствии с ОХЛП, когда это является критическим фактором с точки зрения соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. 12.2.2.1.3. Другие меры минимизации риска. 12.2.2.1.3.1. Программа предотвращения беременности. Программа предотвращения беременности представляет собой совокупность мер, направленных на минимизацию риска воздействия лекарственного препарата с известным или потенциальным тератогенным действием на плод в период беременности. Данная программа должна обеспечивать внедрение такого механизма контроля, при котором пациенты женского пола не были беременными в начале терапии или не забеременели на протяжении курса лечения и (или) определенного промежутка времени после прекращения терапии. Программа предотвращения беременности также может быть ориентирована на пациентов мужского пола в случае, если применение лекарственного препарата биологическим отцом может иметь негативные последствия для исхода беременности. Программа предотвращения беременности сочетает применение образовательных инструментов и соответствующих инструментов контроля доступа к лекарственному препарату. Следующие элементы следует рассматривать как индивидуально, так и в совокупности при планировании программы предотвращения беременности: а) образовательные инструменты, направленные на сотрудников системы здравоохранения и пациентов, в целях информирования в отношении тератогенного риска и необходимых действий для минимизации данного риска (руководство по использованию более чем 1 метода контрацепции и руководство по различным видам

323 контрацептивных средств, информация для пациента в отношении длительности периода, в течение которого следуе т избегать беременности после прекращения лечения и др.); б) контролируемый доступ на уровне назначения или отпуска лекарственного препарата с обеспечением выполнения теста на беременность и контролем отрицательных результатов медицинским и фармацевтическим работником перед назначением или отпуском лекарственного препарата; в) ограничение максимального срока действия рецепта 30 календарными днями; г) консультирование в случае непреднамеренной беременности и оценка исхода случайной беременности. Следует также рассмотреть целесообразность внедрения и дизайн регистра беременных для регистрации данных по всем пациентам, которые забеременели в процессе лечения или в соответствующий период времени с момента окончания лечения (например, в течение 3 месяцев). 12.2.2.1.3.2. Непосредственное обращение к сотрудникам системы здравоохранения. Непосредственное обращение к сотрудникам системы здравоохранения является активной формой информирования по безопасности, посредством которой информация представляется держателем регистрационного удостоверения или уполномоченным органом государств-членов непосредственно сотрудникам системы здравоохранения в целях информирования их о необходимости предпринять серьезные действия или адаптировать принятую медицинскую практику с целью минимизации определенных рисков и

324 (или) снижения тяжести нежелательных реакций лекарственного препарата, указанных в разделе 11 настоящих Правил. 12.2.3. Выполнение мер минимизации рисков. Дополнительные меры минимизации риска могут включать 1 или несколько активных мер, которые должны внедряться и выполняться в рамках определенной целевой группе. Надлежащее внимание должно уделяться как временным рамкам реализации меры минимизации риска, так и процедурам, направленным на достижение целей в целевой группе. Например, однократное выполнение образовательных инструментов или методов «перед запуском» программы по реализации мер может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы охватить информацией всех медицинских сотрудников, потенциально выписывающих лекарственный препарат, и (или) потребителей, в том числе новых медицинских работников и потребителей. Может возникнуть необходимость в дополнительном периодическом перераспределении инструментов или методов после запуска программы по реализации мер. Надлежащее внимание должно уделяться общему формату образовательных инструментов или методов для обеспечения четкого различия с различными рекламными материалами. Представление образовательных материалов для согласования в уполномоченный орган государства-члена должно осуществляться отдельно от передачи рекламного материала, при этом в сопроводительном письме должно быть обозначено, являются ли материалы рекламными или образовательными. Образовательные материалы следует распространять отдельно от рекламных материалов с указанием того, что они не являются рекламными. Механизмы обеспечения качества должны гарантировать, что имеющиеся системы

325 распространения соответствуют поставленной цели меры минимизации риска и являются контролируемыми. 12.2.4. Оценка эффективности мер минимизации риска. Оценка эффективности мер минимизации риска является необходимой для установления эффективности активных мер минимизации риска, причин неэффективности, а также необходимости корректирующих действий. Оценка эффективности мер выполняется по каждой мере минимизации риска и для программы в целом. Оценка эффективности мер должна рассматривать различные аспекты выполняемой меры минимизации риска: сам процесс (то есть степень выполнения запланированной программы), ее воздействие на осведомленность и изменения в поведении целевой группы, а также результат (в какой степени были достигнуты цели минимизации риска и за какой срок). Время оценки каждого аспекта активной меры должно быть тщательно спланировано в рамках ПУР до инициирования мер. Для оценки эффективности мер минимизации риска следует использовать 2 группы показателей: а) показатели процесса; б) показатели результата. Показатели процесса необходимы для сбора доказательств успешности осуществления всех этапов мер минимизации риска. Данная группа показателей процесса должна обеспечить оценку степени выполнения запланированной программы и достижение требуемого влияния на поведение или действия целевой группы. Показатели выполнения программы должны быть определены заранее и отслеживаться на протяжении выполнения программы. Полученные данные и опыт могут быть использованы для оптимизации корректирующих действий в случае их не обходимости. Оценка

326 выполнения процесса также может улучшить понимание процессов и причинных механизмов, в силу которых дополнительные меры минимизации риска позволили или не позволили добиться желаемого контроля специфических рисков. Показатели результата обеспечивают общую оценку степени контроля риска, достигнутого посредством внедрения мер минимизации риска. Например, если целью оперативной меры является снижение частоты и (или) тяжести нежелательной реакции, конечный критерий успеха будет привязан к данной цели. По результатам процедуры оценки эффективности мер минимизации риска делается вывод о возможности дальнейшего выполнения оцениваемой меры минимизации риска без изменений либо о необходимости ее изменения. Оценка эффективности мер минимизации риска может свидетельствовать, что деятельность по минимизации риска является недостаточной и должна быть усилена (посредством внесения изменений в предостережения или рекомендации в ОХЛП и ИМП (ЛВ), улучшения четкости рекомендаций по минимизации риска и (или) подключением дополнительных инструментов по минимизации риска или улучшением существующих и др.). Иным результатом процедуры оценки может стать выявление несоответствия мер минимизации риска либо отсутствия в процедуре оценки требуемой направленности, в связи с чем может быть уменьшен объем работ по программе или рассмотрено ее упрощение (уменьшение числа инструментов, или методов минимизации риска, или частоты выполнения отдельных мер по минимизации риска). В дополнение к оценке эффективности мер минимизации риска в управлении проблемами, связанными с безопасностью, также важно

327 оценить, может ли дополнительная мера минимизации риска иметь непреднамеренные (негативные) последствия для рассматриваемой проблемы здоровья населения в приближенном или отдаленном временном интервале. 12.2.4.1. Показатели процесса. Показатели процесса являются параметрами оценки объема выполнения изначальной программы и (или) изменений в ее выполнении. Показатели процесса должны дополнять, а не замещать оценку достижения намеченных целей посредством реализации мер минимизации риска (показатели результата). В зависимости от характера активных мер, различные показатели процесса могут быть определены для оценки их эффективности. 12.2.4.1.1. Достижение целевой популяции. Когда меры минимизации риска включают предоставление информации и руководств для сотрудников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством образовательных методов, следует использовать меры оценки распространения информации для получения базовых данных по выполнению. Данные показатели должны быть ориентированы на оценку соответствия используемого инструмента для целевой группы (например, соответствующий язык, рисунки, диаграммы, графические инструменты) или оценку фактического получения материалов целевой группой. 12.2.4.1.2. Оценка клинических знаний. В целях оценки осведомленности целевой группы и уровня знаний, полученных посредством образовательных оперативных мер и (или) представления информации (ОХЛП и др.), следует применять строгие научные методы аналитических опросов.

328 Аналитический опрос обычно включает основные стандартные вопросы, ответы на которые допускается представлять по телефону, в личном интервью или отправлять по почте (электронной почте). Аналитические опросы следует время от времени повторять. Такой подход может быть адаптирован к контролю отношения и осведомленности в репрезентативных группах сотрудников системы здравоохранения и (или) пациентов посредством соответствующих психометрических величин. Для выполнения оценки следует определить адекватный объем выборки, включение в которую выполнять с использованием рандомизации. Надлежащее внимание следует уделить целям аналитического опроса, дизайну исследования, объему выборки и репрезентативности, операционным определениям зависимых и независимых переменных, а также статистическому анализу. Тщательное внимание должно быть также уделено выбору наиболее соответствующих инструментов по сбору данных (анкеты, опросники и др.). 12.2.4.1.3. Оценка клинических действий. В целях оценки эффективности образовательных оперативных мер и (или) информационного обеспечения следует определить не только клинические знания, но и основанные на них клинические действия (например, назначение лекарственного препарата). Исследования по использованию лекарственного препарата посредством вторичного использования данных электронных медицинских карт следует рассматривать как ценный инструмент для количественной оценки клинических действий для представителя целевой группы. Анализ листов назначения лекарственных препаратов, особенно во взаимосвязи с другими данными пациентов (клинические,

329 демографические данные и др.), может обеспечить оценку назначения лекарственных препаратов, включая совместное назначение 2 взаимодействующих лекарственных препаратов, соответствие рекомендациям по лабораторному мониторингу, а также выбор и контроль состояния пациента. Применяя соответствующие статистические методы (анализ динамических рядов, анализы выживаемости, логистическая регрессия и др.) для когорты потребителей лекарственных препаратов, можно сделать оценку различных аспектов назначения или применения лекарственных препаратов, что может позволить выполнить прогноз минимизации риска, выходящий за рамки исключительно описания полученных доказательств. 12.2.4.2. Показатели результата. Конечными индикаторами успешности программы минимизации риска являются результаты повышения безопасности применения лекарственного препарата (частота и (или) степень тяжести нежелательных реакций в связи с воздействием л екарственного препарата на пациента вне рамок интервенционного исследования, то есть его воздействие в рамках неинтервенционного исследования). Результаты по безопасности должны являться индикаторами успешности программы минимизации риска. Оценка, основанная на данных показателях, должна включать сравнение эпидемиологических мер частотности результата, такие как показатель частоты или кумулятивной частоты нежелательной реакции, полученный в контексте исследований безопасности на пострегистрационном этапе. В соответствии с любым подходом научные и признанные принципы эпидемиологического исследования всегда должны быть

330 руководством для оценки конечного рассматриваемого показателя результата. Следует учитывать сравнение частоты до и после выполнения мер минимизации риска. Когда выполнение оценки и расчета до и после выполнения мер является практически неосуществимым (например, меры минимизации риска были введены в действие в момент получения регистрационного удостоверения), показатель частоты исхода, полученный на этапе после выполнения мер, соотносится с заранее определенным референтным значением, полученным из литературных источников, ретроспективных данных медицинских карт пациентов, ожидаемой частоты в общей популяции (наблюдаемый анализ в сравнении с предполагаемым и др.), и должен учитывать возможный эффект стимулирования репортирования. Выбор группы сравнения должен быть надлежащим образом обоснован. Уровень спонтанного репортирования (число сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях за фиксированный период времени) не следует рассматривать как приемлемую оценку частоты нежелательных явлений в популяции, получающей лечение, за исключением особых обстоятельств, когда базисная частота нежелательного явления в группе незначительная и существует выраженная взаимосвязь между лечением и нежелательной реакцией. При таких обстоятельствах, когда прямое определение степени риска в рассматриваемой группе является практически неосуществимым, спонтанные сообщения могли бы позволить сделать предположение относительно приблизительного значения частоты нежелательной реакции в группе при условии, что некоторые обоснованные данные могут быть получены для оценки показателя

331 уровня репортирования в контексте применения лекарственного препарата. Характерные погрешности, которые влияют на уровень репортирования в отношении предполагаемых нежелательных реакций, могут привести к результатам, вводящим в заблуждение. Например, введение программы минимизации риска как реакция на проблему, связанную с безопасностью, выявленную на этапе пострегистрационного мониторинга лекарственного препарата, может способствовать повышению осведомленности в отношении определенных нежелательных реакций, что в конечном счете может привести к повышенному показателю репортирования. При таких обстоятельствах анализ спонтанного репортирования может привести к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось неэффективным. Сниженные показатели отчетности за определенный временной промежуток могут также привести к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось эффективным. 12.2.5. Координация. Если несколько лекарственных препаратов, в том числе лекарственные препараты с одинаковым действующим веществом имеются в наличии на рынке, должен быть выработан целостный подход в применении дополнительных мер минимизации риска, предусмотренный уполномоченными органами государств-членов. Когда возникает необходимость в координационных действиях для группы лекарственных препаратов, должен быть выработан согласованный подход. При таких обстоятельствах предварительное планирование должно обеспечить, чтобы эффективность мер минимизации риска оценивалась для каждого отдельного

332 лекарственного препарата, а также для лекарственных препаратов в совокупности. 12.2.6. Системы качества мер минимизации риска. Хотя в разработку и осуществление мер минимизации риска могут быть вовлечены многие эксперты, окончательная ответственность за качество, точность и научную целостность таких мер возлагается на держателя регистрационного удостоверения и уполномоченного лица по фармаконадзору в государствах-членах. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР в случае появления новой информации, а также должен применять принципы качества, указанные в разделе 2 настоящих Правил. Отслеживаемые версии ПУР должны быть переданы для рассмотрения и выполнения оценки уполномоченными органами государств-членов. Отчеты, ПУР и включенные в план системы управления риском, а также любые документы в отношении мер по минимизации риска могут подвергаться аудиту или инспектированию. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить, чтобы механизмы отчетности по результатам исследований или анализов по оценке эффективности мер минимизации риска подтверждались документально. Данные документы могут подвергаться аудиту или инспекции. 12.3. Ответственность уполномоченных органов государств-членов Уполномоченные органы государств-членов несут ответственность на национальном уровне за осуществление дополнительных мер

333 минимизации риска, применяемых как условие по безопасному и эффективному использованию лекарственного препарата. В отношении мер минимизации риска, которые были введены после выдачи регистрационного удостоверения, уполномоченные органы государств-членов должны обеспечить оперативное рассмотрение и согласование представленных мер с держателем регистрационного удостоверения. Уполномоченные органы государств-членов при необходимости могут оказать содействие согласованию внедряемых мер минимизации риска для воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) с одинаковым действующим веществом. В случае необходимости введения дополнительных мер минимизации риска для воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), обусловленных проблемами, связанными с безопасностью действующего вещества, меры минимизации риска, применяемые к воспроизведенным лекарственным препаратам (генерикам), следует привести в соответствие с мерами минимизации риска для референтного лекарственного препарата. При определенных обстоятельствах в отношении гибридных лекарственных препаратов могут понадобиться дополнительные меры минимизации риска, помимо мер минимизации риска, вводимых для референтного лекарственного препарата (например, обусловленные различиями в составе, способе назначения или проблемами несовместимости). Уполномоченные органы государств-членов должны обеспечить применение любого инструмента или метода по минимизации риска. Уполномоченные органы государств-членов должны согласовать с заявителем или держателем регистрационного удостоверения формат и средства инструментов или методов минимизации риска, включая

334 печатные материалы, интернет-платформы и иные аудио-видео средства, а также планирование (график) оперативных мер перед выходом лекарственного препарата на их рынок или в другое время в случае необходимости. Уполномоченный орган государства-члена принимает самостоятельное решение в отношении выбора соответствующих национальных образовательных материалов и иных инструментов или методов по минимизации риска, при этом рекомендуется согласование уполномоченными органами государств-членов ключевых элементов ПУР. Уполномоченные органы государств-членов на национальном уровне осуществляют контроль результатов введения мер минимизации риска. 12.4. Ответственность держателей регистрационных удостоверений Держатель регистрационного удостоверения должен определить цели предложенных дополнительных мер минимизации риска и показатели оценки их эффективности. Любые дополнительные оперативные меры минимизации риска должны быть разработаны в соответствии с общими принципами, указанными в разделах 12.2.1 и 12.2.2 настоящих Правил, и иметь полное документальное подтверждение в программе по минимизации риска в соответствии с разделом 6 настоящих Правил. Меры, одобренные уполномоченным органом государства-члена в плане минимизации риска, должны быть выполнены на национальном уровне. Держатель регистрационного удостоверения должен представлять информацию в отношении статуса выполнения дополнительных мер минимизации риска по результатам

335 предварительной договоренности с уполномоченными органами государств-членов, а также информировать уполномоченные органы государств-членов в отношении любых изменений, сложностей или вопросов, возникающих при выполнении дополнительных мер минимизации риска. Любые соответствующие изменения в отношении инструментов или методов выполнения мер минимизации риска должны быть согласованы с уполномоченными органами государств-членов. При введении в действие инструментов или методов на основе информационных технологий держатель регистрационного удостоверения должен применять требования, характерные для каждого государства-члена, с учетом потенциальных проблем, связанных с доступностью, распознаваемостью, ответственностью, конфиденциальностью и защитой данных. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) держатель регистрационного удостоверения должен разработать меры минимизации риска в соответствии с объемом, направленностью, содержанием и форматом инструментов или методов, применяемых для оригинального лекарственного препарата. Составление графика и планирование оперативных мер должны быть надлежащим образом скоординированы в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения. Оценка эффективности мер минимизации риска в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) осуществляется держателем регистрационного удостоверения в сотрудничестве с уполномоченными органами государств-членов. В случае обоснованности проведения исследований в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения настоятельно рекомендуется проведение совместных исследований. Например, если назначено

336 проведение проспективного когортного исследования, включение в исследование должно быть независимым от назначения лекарственного препарата с определенным торговым наименованием или от определенного производителя лекарственного препарата. В этих случаях регистрация данных определенного лекарственного препарата является важной в целях быстрой идентификации любого нового риска, присущего конкретному лекарственному препарату. Держатель регистрационного удостоверения должен контролировать результаты мер минимизации риска, которые включены в ПУР. Общие принципы оценки эффективности указаны в пункте 12.2.4. настоящих Правил. Держатель регистрационного удостоверения должен представить отчет в отношении оценки эффективности дополнительных мер минимизации риска, имеющих отношение к оценке соотношения «польза – риск» в ПООБ. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить своевременную связь с уполномоченными органами государств-членов для выполнения соответствующей регуляторной оценки. 12.5. Сотрудники системы здравоохранения и пациенты Взаимодействие сотрудников системы здравоохранения и пациентов является крайне важным фактором, необходимым для успешного выполнения образовательных программ и (или) программ контролируемого доступа в целях оптимизации соотношения «польза – риск». Необходимо уделять особое внимание любой мере минимизации риска, которая может быть введена для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственных препаратов.

337 12.6. Влияние эффективности мер по минимизации риска на план управления рисками и периодический обновляемый отчет по безопасности Обновления ПООБ и ПУР должны включать суммарную оценку результата дополнительных мер минимизации риска, введенных для уменьшения важных рисков, связанных с применением лекарственного препарата. В ПУР акцент должен быть сделан на том, как выполняемая деятельность и ее результаты отражаются на планировании мер минимизации риска и (или) фармаконадзора. В ПООБ должна быть сделана оценка воздействия введенных мер на профиль безопасности и (или) соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. Акцент должен быть сделан на информацию, которая получена в процессе отчетного периода или с момента осуществления недавних мер по минимизации риска. Результаты оценки эффективности мер минимизации риска во всех случаях подлежат включению в ПУР. Как часть такой критической оценки держатель регистрационного удостоверения должен сделать наблюдения в отношении факторов, способствующих достижению цели или приводящих к недостаточности или неэффективности мер минимизации риска. Такой критический анализ может включать ссылку на опыт за пределами государств-членов (при наличии). Оценка эффективности мер минимизации риска должна быть акцентирована на то, были ли они успешными в отношении минимизации целевого риска. Оценка выполняется с использованием комбинации показателей процесса и результата в соответствии пунктом 12.2.4. настоящих Правил. Рекомендуется сделать разграничение между мерами минимизации риска, введенными в

338 момент выдачи удостоверения о государственной регистрации, и теми мерами, которые были введены позднее на пострегистрационном этапе. Оценка эффективности мер минимизации риска должна быть представлена с учетом следующих рекомендаций: а) оценка должна представлять контекст путем: краткого описания введенных мер минимизации риска; определения их целей; описания выбранного процесса и показателей результата; б) оценка должна включать соответствующий анализ характера нежелательных реакций, включая их серьезность и предотвратимость. Где это уместно, следует также включить логистические факторы, которые могут повлиять на клиническое выполнение мер минимизации риска; в) оценка должна включать исследование выполнения мер минимизации риска в рутинной клинической практике, включая все отклонения от первоначального плана. Такая оценка может включать результаты исследований использования лекарственного препарата; г) показатели результата (частота и (или) серьезность нежелательных реакций) должны являться ключевыми конечными точками при оценке степени достижения поставленных задач при выполнении мер минимизации риска. Предложения в отношении изменений по совершенствованию мер управления рисками должны быть представлены в соответствующем разделе ПООБ. План минимизации рисков следует обновлять с учетом поступающей информации в отношении эффективности мер минимизации риска. Частота обновления ПУР должна быть пропорциональной рискам, связанным с применением лекарственного препарата. Обновления ПУР

339 должны быть акцентированы на программу минимизации риска и представление обновлений по осуществлению мер минимизации риска, где это применимо. В случае обновления ограниченного количества разделов, они должны быть перечислены в сопроводительном письме при представлении документации. В случае если по результатам выполнения мер минимизации риска требуется внесение изменений в ОХЛП, основания и данные изменения должны подтверждаться подачей ПООБ, отражающего указанные аспекты. 12.7. Прозрачность Уполномоченные органы государств -членов обеспечивают прозрачность и доступность информации по введенным мерам минимизации риска путем их размещения на соответствующих интернет-порталах следующей информации: действующей редакции ОХЛП, резюме ПУР с указанием введенных мер минимизации риска. 13. Дополнительный мониторинг 13.1. Введение Фармаконадзор является необходимой функцией системы здравоохранения и направлен на быстрое выявление и реагирование на потенциальные угрозы безопасности, связанные с использованием лекарственного препарата. Государственная регистрация лекарственного препарата осуществляется на основании положительного на момент регистрации соотношения «польза – риск» лекарственного препарата для

340 определенный целевой группы пациентов в пределах одобренных показаний и рекомендаций по применению. Однако не все риски могут быть выявлены к моменту первоначальной регистрации, некоторые риски выявляются на пострегистрационном этапе при широком применении лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для обеспечения возможности выполнения контроля безопасности лекарственных препаратов пропорционально уровню риска, сопряженному с их применением, целесообразным является формирование перечня лекарственных препаратов, требующих расширенного сбора данных по безопасности после их регистрации, что означает введение концепции дополнительного мониторинга в отношении некоторых лекарственных препаратов. Уполномоченными органами государств -членов создается, поддерживается в актуальном состоянии и публикуется единый список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу (далее – список) на территориях государств-членов. Такие лекарственные препараты в ОХЛП и ИМП (ЛВ) обозначаются перевернутым черным равнобедренным треугольником , который сопровождается следующей пояснительной надписью: «Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.».

341 13.2. Структуры и процессы 13.2.1. Принципы присвоения статуса дополнительного мониторинга лекарственному препарату. Регистрация всех лекарственных препаратов осуществляется на основании признания соотношения «польза – риск» положительным с учетом имеющихся на момент регистрации сведений (данных клинических исследований, которые проводились при разработке лекарственного препарата). Однако нежелательные реакции, которые возникают редко либо развиваются при длительном применении, могут стать очевидными только после применения лекарственного препарата более широким кругом пациентов и (или) после длительного приема. Кроме того, преимущества и риски, связанные с прим енением лекарственного препарата, возможно, оценивались в условиях, отличающихся от условий повседневной медицинской практики, например, клинические исследования могут исключать определенные типы пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями или сопутствующими лекарственными препаратами. Таким образом, после выхода лекарственного препарата на рынок его использование различными популяционными группами требует постоянного мониторинга. Держатели регистрационного удостоверения и уполномоченные органы государств-членов осуществляют постоянный мониторинг лекарственных препаратов для получения появляющейся информации по безопасности, а также выполняют оценку ее влияния на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. Однако некоторые лекарственные препараты требуют выполнения более интенсивного сбора данных по безопасности после прохождения государственной регистрации с тем, чтобы максимально быстро

342 выявлять новые значимые проблемы, связанные с безопасностью, и немедленно предпринимать надлежащие меры. Для повышения эффективности мониторинга безопасности определенных лекарственных препаратов и стимулирования представления спонтанных сообщений о выявленных нежелательных реакциях введена концепция дополнительного мониторинга. Статус дополнительного мониторинга может присваиваться лекарственному препарату во время выдачи удостоверения о государственной регистрации или на более поздних этапах жизненного цикла лекарственного препарата при выявлении в процессе пострегистрационного мониторинга новой проблемы, связанной с безопасностью. В частности, статус дополнительного мониторинга важен при выдаче регистрационных удостоверений на лекарственные препараты, содержащие новое действующее вещество, для всех лекарственных препаратов биологического происхождения, которые являются приоритетами для осуществления фармаконадзора. Уполномоченные органы государств-членов могут также потребовать введение статуса дополнительного мониторинга для лекарственного препарата при определенных обстоятельствах, например, по результатам проведения пострегистрационного исследования безопасности или ограничений в отношении безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. 13.2.2. Обмен данными и прозрачность. Статус дополнительного мониторинга должен доводиться до сведения работников системы здравоохранения и пациентов таким образом, чтобы число сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях повышалось, но при этом не создавалась чрезмерная тревога. Это можно достигнуть, например, подчеркивая необходимость лучшей

343 характеристики профиля безопасности нового лекарственного препарата путем выявления дополнительных рисков, но соотнося эти потенциальные риски с доказанными преимуществами и терапевтической пользой данного лекарственно го препарата. Общедоступный список лекарственных препаратов со статусом дополнительного мониторинга должен постоянно обновляться уполномоченным органом государства-члена в сфере обращения лекарственных средств. Кроме того, сотрудники системы здравоохранения и пациенты должны иметь возможность легко распознавать эти продукты по их маркировке. Публикация списка вместе с соответствующим сообщением должна побуждать сотрудников системы здравоохранения и пациентов сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты, подлежащие дополнительному мониторингу. 13.3. Критерии включения лекарственного препарата в список дополнительного мониторинга. 13.3.1. Обязательные критерии включения. В список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу, включаются следующие категории лекарственных препаратов: а) лекарственные препараты, регистрируемые на территориях государств-членов, содержащие новое действующее вещество, которое до вступления в силу настоящих Правил не было зарегистрировано ни в одном из государств-членов в составе какого-либо лекарственного препарата;

344 б) лекарственные препараты биологического происхождения, регистрируемые на территории государства-члена после вступления в силу настоящих Правил; в) лекарственные препараты, на которые уполномоченным органом государства-члена было затребовано выполнение пострегистрационного исследования безопасности на момент выдачи удостоверения о государственной регистрации или после выдачи удостоверения о государственной регистрации. 13.3.2. Дополнительные (факультативные) критерии включения. По запросу уполномоченного органа государства -члена лекарственные препараты могут быть включены в список подлежащих дополнительному мониторингу на основании следующих дополнительных критериев включения: рекомендации по применению лекарственного препарата содержат существенные ограничения, необходимые для обеспечения его безопасного и эффективного применения; уполномоченным органом государства -члена определено использование иных мер по обеспечению безопасности лекарственного препарата в системе управления рисками; уполномоченным органом государства -члена установлено обязательство для держателя регистрационного удостоверения провести пострегистрационное исследование эффективности. Решение по включению лекарственного препарата в список подлежащих дополнительному мониторингу должно также учитывать вопрос о целесообразности данного статуса с учетом иных дополнительных мероприятий фармаконадзора, предложенных в ПУР.

345 13.4. Критерии определения начального времени корректировки списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу. 13.4.1. Обязательные критерии. Для лекарственных препаратов, содержащих новые действующие вещества, а также для всех лекарственных препаратов биологического происхождения начальный период включения составляет 5 лет с даты государственной регистрации на территории государства-члена. 13.4.2. Дополнительные критерии. Для лекарственных препаратов, включенных список на основании установления определенных условий (проведение пострегистрационных исследований безопасности, эффективности, требований к системе управления рисками), период включения в список связан с выполнением соответствующих условий и обязательств, возложенных на держателя регистрационного удостоверения, и определяется уполномоченным органом государств-членов сообразно их выполнению и получаемым результатам. На протяжении жизненного цикла лекарственного препарата возможно его неоднократное включение в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу. 13.5. Обязанности уполномоченных органов государств-членов Уполномоченным органам государств-членов следует: а) информировать уполномоченные органы других государств- членов о принятом решении по включению регистрируемых (зарегистрированных) лекарственных препаратов в список подлежащих дополнительному мониторингу, обеспечить представление электронной ссылки на веб-страницу уполномоченного органа государства-члена, где

346 открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме ПУР; б) опубликовать на сайтах в информационно - телекоммуникационной сети «Интернет» список лекарственных препаратов, зарегистрированных на территориях государств-членов, которые подлежат дополнительному мониторингу. В списке указывается электронная ссылка на сайт уполномоченного органа государства-члена в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», где открыт общий доступ к информации о лекарственном препарате и резюме ПУР; в) информировать уполномоченные органы других государств- членов о зарегистрированных по национальной процедуре лекарственных препаратах, включенных в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу; г) учитывать список подлежащих дополнительному мониторингу лекарственных препаратов при определении частоты и особенностей выполняемых процедур по обнаружению сигналов; д) информировать соответствующего держателя регистрационного удостоверения о принятии решения по включению в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу; е) принимать все надлежащие меры для того, чтобы сотрудники системы здравоохранения и пациенты сообщали о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат, включенный в список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу; ж) выполнять ежемесячное обновление списка лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу.

347 13.6. Обязанности держателей регистрационных удостоверений Держатель регистрационного удостоверения обязан: а) включить в ОХЛП и ИМП (ЛВ) своих лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, символ черного треугольника , а также стандартное пояснение о дополнительном мониторинге; б) включить информацию о статусе дополнительного мониторинга в любой материал, который будет распространяться среди работников системы здравоохранения и пациентов, а также должен приложить все усилия, чтобы стимулировать репортирование нежелательных реакций, как это согласовано с уполномоченными органами государств-членов; в) представить уполномоченным органам государств-членов данные и подтверждения статуса выполнения каких-либо условий, накладываемых данными уполномоченными органами; г) представить соответствующие изменения в ОХЛП и ИМП (ЛВ) по включению или удалению черного символа и стандартизированной пояснительной формулировки в порядке, установленном правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией, и требованиями к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией. 13.7. Черный символ и пояснительная записка Для лекарственных препаратов, включенных в список подлежащих дополнительному мониторингу, ОХЛП и ИМП (ЛВ) должны содержать

ADOPTED by Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission No. 87 of 3 November 2016 RULES OF GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE (GVP) OF EURASIAN ECONOMIC UNION 1. DEFINITIONS For the purpose of this Guidelines the definitions are used that mean the following: important missing information – Significant gaps in available knowledge related to certain aspects of the safety of a medicinal product or to particular patient populations administered a medicinal product. important identified risk, important potential risk – An identified risk or potential risk that could have an impact on the risk-benefit balance of a medicinal product or have implications for public health. validated signal – A signal where the signal validation process of evaluating the data supporting the detected that the available documentation is sufficient to presume a new potential causal association or a new aspect of a known association between the use of the suspected medicinal product and the development of an unfavorable consequence and therefore justifies to the need for a complex of further actions to evaluate the signal. occupational exposure – An exposure to a medicinal product as a result a human being to the medicinal product in the course of performance of one’s professional or non-professional occupation. data lock point – The date of termination of the termination of data collection to be included in a Periodic Safety Update Report. risk minimization activity (risk minimization measure) – A complex of measures intended to prevent or reduce the probability of the occurrence of an adverse reaction associated with the exposure to a medicinal product or to reduce its severity should it occur. completed clinical trial – Study for which a final clinical study report has been prepared. closed signal – A signal for which an evaluation was completed during the reporting period of a periodic safety update report preparation. abuse of a medicinal products – Persistent or sporadic, excessive use of a medicinal

2 product, which is accompanied by unfavourable psychological or psychological effects. identified risk – An untoward consequence of pharmacotherapy for which there is adequate evidence of an association with the medicinal product of interest. individual case safety report (ICSR) (adverse (drug) reaction report) – An information transferred according to the established form and contents of a one or several suspected adverse drug reactions to a medicinal product that occur in a single patient at a specific point of time. solicited sources of individual case safety reports – Organized data collection systems that include clinical trials (studies), registries, post-marketing programs reflecting personalized use of a medicinal product, other patient support and disease monitoring programs, surveys of patients or healthcare providers or information gathering on efficacy or patient compliance. quality of a pharmacovigilance system – All the characteristics of the pharmacovigilance system, which are considered to produce, according to estimated likelihoods, outcomes relevant to the objectives of pharmacovigilance. clinical trial (study) – A clinical trial (study) that satisfies at least one of the following conditions: - the prescription to a subject of clinical trial of a specific therapeutic strategy (intervention) occurs in advance and is not routine clinical practice (that is, stereotyped (one-type) medical diagnostic and treatment procedures, technologies or activities that are performed for a given patient group or this standard of care) in a state - a member of the Eurasian Economic Union, whose research centers participate in this clinical study; - the decision to prescribe the investigational medicinal product is taken together with the decision to include the subject in the clinical research; - subjects of clinical study, in addition to procedures of routine clinical practice, perform additional diagnostic or monitoring procedures; quality control and assurance – Monitoring, assessment, assurance of efficacy and compliance with requirements established for the structural elements and processes of a pharmacovigilance system. medicinal product – A product represent or containing a substance or combination of substances designed for treating or preventing disease in human beings or restoring, correcting, or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological, or metabolic action, or to making a diagnosis of a disease and human condition. drug, remedy – A medicinal product available as a specific dosage form, which interacts with the human body.

3 pharmacovigilance system master file (PSMF) – A detailed description of the pharmacovigilance system used by the marketing authorization holder with respect to one or more authorized medicinal products. development international birth date (DIBD) – Date of first approval (or authorisation) for conducting an interventional clinical trial in any country in the world. international birth date (IBD) – The date of the first registration (marketing authorization) in any country in the world for any product containing the certain active substance. Good Pharmacovigilance Practices (GVP) – guidelines for the implementation of pharmacovigilance in the Eurasian Economic Union State Members. adverse reaction – An unintentional, unfavorable reaction of the human body associated with the use of a medicinal (investigational) product and involving at least a possible relationship with the use of the suspected medicinal (investigational) product. Adverse reactions can occur when a medicinal product is used in accordance with the approved Summary of Product Characteristic or in accordance with the Prescribing Information or with the violation of them, or as a result of occupational exposure. Cases where a medicinal product is used with the violation of approved Summary of Product Characteristic or approved Prescribing Information include off-label use, overdose, abuse, misuse, and medication error. adverse event – Any unfavourable change in the health status of a patient or clinical study / trial subject administered a medicinal (investigational) product, regardless of the cause-and-effect relationship with its use. An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (e.g. an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. non-interventional studies – A study that meets the following conditions: - the medicinal product is prescribed in accordance with the Summary of Product Characteristic of the medicinal product; - the decision to prescribe a specific treatment to a patient is not accepted in advance according to the study protocol, but routine clinical practice, and the administration of the medicinal product is clearly separated from the decision to include the patient in the study; No additional diagnostic or control procedures are applied to patients, and epidemiological methods are used to analyze the data obtained. Non-intervention studies are determined by the methodological approach used, and not by scientific goals. Non-intervention studies include database research or revision of medical records, in which all the phenomena

4 under consideration have been described (in particular, case-control studies, cross-over and cohort studies). Non-intervention studies also include studies that involve the collection of primary data (in particular, prospective non-interventional studies and registers in which the findings of the routine treatment process are recorded), provided that the above conditions are met. Interviews, surveys, and blood samples can be conducted in this context within the framework of routine clinical practice; misuse - Intentionally and inappropriately use of the medicinal product not in accordance with the authorized Summary of Product Characteristic or the authorized Prescribing Information. unexpected adverse reaction – An adverse reaction whose nature, severity, or outcome disagree with the information contained in the current Summary of Product Characteristic or in the Investigator's Brochure in the event of an unregistered medicinal product. newly identified signal – A signal identified for the first time during the reporting period of a periodic safety update report, specifying further actions for its assessment. company core safety information (CCSI) – An information related to the safety of a medicinal product and contained in the Company Core Data Sheet of the marketing authorization holder, developed by the marketing authorization holder, and claimed by the marketing authorization holder to have been submitted to the competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union countries where the respective medicinal product is marketed, except where this information is modified upon request of the competent authorities of Member States. The CCSI contains reference information, which defines the status of listed and unlisted adverse drug reactions required for compilation of a periodic safety update report for the medicinal product but which does not define expected and unexpected adverse drug reactions required to fulfill the requirements for expedited adverse reaction reporting. missing information – Gaps in knowledge about a medicinal product, related to safety or use in particular patient populations, which could be clinically significant. development safety update report (DSUR) – A periodic safety update report for a medicinal product undergoing development. medication error – Any unintentional error of the healthcare professional, patient, or consumer in the prescribing, dispensing, dosage, or administration of a medicinal product. overdose – Administration of a quantity of a medicinal product given per one administration or cumulatively during a day, which is above the maximum recommended dose according to the authorized Summary of Product Characteristic. The cumulative effect of overdose should be taken into account as well.

5 company core data sheet (CCDS) – A document developed by the marketing authorization holder, which contains, along with the Company Core Safety Information, materials related to the indications, dosing, pharmacological properties, and other information concerning the medicinal product. periodic safety update report (PSUR) – A report providing an evaluation of the risk - benefit balance of a medicinal product by the marketing authorization holder at certain time points within the post-marketing stage. risk management plan – A detailed description of the risk management system. postauthorisation safety study (PASS) – Any study related to an authorized medicinal product and conducted with the aim to identifying, characterising or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of a medicinal product, or evaluate the effectiveness of risk management measures. A post-marketing safety study may be an interventional clinical trial, or it may have an observational, non-interventional study design. potential risk – An undesirable consequence of pharmacological therapy for which there is some basis for suspicion of an association with the medicinal product of interest but where this association has not been duly confirmed. consumer – A person who is not a health care professional, such as a patient, lawyer, friend, or relative (parent), child of a patient. off-label – Intentionally used of the medicinal product for a medical purpose not in accordance with the authorized Summary of Product Characteristic or Prescribing Information. safety concern – An important identifiable risk, important potential risk, or important missing information. ongoing clinical trial – A trial in which enrollment of subjects has already commenced, or currently underway, or in which analyses have been completed but no final clinical trial report is available yet. risks related to use of a medicinal product – Risks associated with the quality, safety, or efficacy of a medicinal product with regard to a patient's or public health or resulting in an undesirable environmental impact. serious adverse reaction – An adverse reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity or in a congenital anomaly or birth defect, necessitates medical intervention to prevent the development of the aforementioned conditions. Any unintentional suspected transmission of an infectious agent with a medicinal product is considered a serious adverse reaction as well. signal – Information arising from one or multiple sources, which suggests a new

6 potentially causal association, or a new aspect of a known association, between the effects of a medicinal product and an event or set of related events, which is judged to be of sufficient likelihood to justify verification of the signal. As a general rule, more than a one single report is required to generate a signal, depending on the seriousness of the adverse event and the quality of the information. ongoing signal – A signal that was detected before the reporting period of a periodic safety update report and was still in the process of assessment at the data lock point. quality system of a pharmacovigilance system – The organizational structure, responsibilities, procedures, processes and resources of the pharmacovigilance system including appropriate resource and documentation management and compliance with regulatory requirements. risk management system – A complex of pharmacovigilance-related activities and interventions designed to identify, characterize, prevent, or minimize risks associated with medicinal products, including assessment of the efficacy of these interventions and activities. pharmacovigilance system – A system used by marketing authorization holders of medicinal products and national competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union Member States to fulfil the pharmacovigilance-related tasks and responsibilities, designed with the aim to monitor the safety of medicinal products, detect in a timely manner any change to risk - benefit balance of medicinal products, and develop and adopt measures ensuring a favourable risk - benefit balance of the use of medicinal products. risk-benefit balance – An estimate of the positive therapeutic effects of a medicinal product compared with the risk associated with its use (the concept of risk applies to any risk associated with the quality, safety, or efficacy of a medicinal product with regard to a patient's or public health). spontaneous report (spontaneous notification) – An unsolicited communication by a health care professional, or consumer to a competent authority of the Eurasian Economic Union Member State, marketing authorization holder, or other authorized organization (such as the World Health Organization, Regional Pharmacovigilance Centres, Poison Control Centres) the data, which describes one or more suspected adverse reactions in a patient who was given one or more medicinal products and which does not derive from a clinical study or any other organized data collection scheme. reference safety information – Information included in the Company Core Safety Information of the Marketing Authorization Holder of the medicinal product. significant change in indication – Changes in therapeutic indications that include a change of authorized indication(s) for use of a medicinal product where the new treatment

7 target population differs significantly from the one for which the medicinal product was previously authorized; inclusion of a new disease area, a new age group (such as pediatric indications), or a move from severe disease to a less severely affected population; a move from second-line to first-line therapy, and other changes considerably affecting the risk - benefit balance of the medicinal product. quality requirements – The characteristics of a quality system that are likely to produce the desired outcome, or quality objectives. pharmacovigilance – Activities undertaken with the aim to detect, evaluate, understand, and prevent undesirable consequences of the use of medicinal products. target population (treatment) (treatment population target) – Patients that may be administered a medicinal product in accordance with the authorized indication(s) and contraindications specified in the current version of the Summary of Product Characteristic.

8 2. REQUIREMENTS TO QUALITY SYSTEM 2.1. Quality System 2.1.1. A quality system is an integral component of a pharmacovigilance system. A quality system shall cover the organizational structure, scopes of responsibility, procedures, processes and resources of a pharmacovigilance system. A quality system shall include the proper management of resources, control of compliance with regulatory requirements of EAEU member-states (regulatory standards) and records management. 2.1.2. A quality system includes:  creation of a system structure and the planning of integrated and concerted processes (quality planning);  fulfillment of tasks and duties of a quality system (quality control);  control and assessment of the efficiency of work of the structures and processes of the quality system (quality assurance);  correction and improvement of the structure and processes of the quality system (quality improvement); 2.1.3. The general goals of a quality system in a pharmacovigilance system are:  fulfillment of regulatory requirements (regulatory standards) and pharmacovigilance duties;  prevention of the adverse consequences of the use of authorized medicinal drugs;  provision of the use of medicinal drugs when benefit exceeds risk;  assistance in the protection of patients and public health. 2.2. Principles of Good Pharmacovigilance Practice 2.2.1. To fulfill the general goals of quality set forth in item 2.1.3 the following principles should be adhered to while developing systems and processes and fulfilling all tasks and duties:  provision of meeting the requirements of patients, healthcare workers and society in whole in relation to the safety of medicinal drugs;  provision of the effective management of quality system implementation and staff motivation;  involvement of all personnel of an organization (enterprise) into the process of supporting the pharmacovigilance system at the level of duties imposed thereon;  involvement of all personnel of an organization into the permanent process of upgrading the quality of the pharmacovigilance system;

9  organization of a resource base and tasks set before a pharmacovigilance system in the form of structures and processes in such a way that to provide an active, in line with the level of risk, constant work in pharmacovigilance;  all available evidence on the risk-benefit balance of medicinal products should be sought and assessed, and all data which may influence this balance and the use of a medicinal drug should be reviewed and assessed for further decision taking;  assistance in the development of the effective cooperation between the developers, MAHs, competent authorities of Member States, healthcare institutions, patients, public healthcare workers, scientific organizations and other parties concerned in accordance with the provisions of the current legislation. 2.3. Persons responsible for a quality system 2.3.1. The provision of the work of a pharmacovigilance system in accordance with the requirements to a quality system is the responsibility of all specialists who perform work on the organization of a quality system. It is necessary to provide a systematic approach to implementation and support of a quality system at a proper level. An organization should provide a sufficient number of competent and trained specialists having a proper professional education for fulfilling a required volume of works on pharmacovigilance at a proper level. 2.3.2. The heads of organizations should provide a system approach to the provision of quality. Within the scope of performing functions involving the provision of a system approach the heads of organizations bear responsibility for:  provision of the documentation of a quality system in accordance with these requirements;  provision of the proper control and documentation of all changes in a pharmacovigilance system and a pharmacovigilance quality system;  provision of the possibility of education;  provision of required resources (including the required rooms, equipment, etc.);  regular assessment of a pharmacovigilance system work including the integrated quality system with the confirmation of its efficiency. If necessary, the required corrective and preventive measures should be implemented;  provision of the availability of an effective mechanism for the implementation of relative measures, should a change in the safety profile of the developed/produced medicinal drugs be detected;  provision of timely detection and adoption, if necessary, of the corrective and preventive measures, if requirements to the quality of a pharmacovigilance system are not met;

10  provision of the regular auditing of the system. 2.4. Staff training 2.4.1. The possibility of providing the required quality of pharmacovigilance process execution and the results obtained is directly connected with the availability of the sufficient number of competent, qualified and well-trained personnel. 2.4.2. An organization should develop and fulfill the plan of training specialists in pharmacovigilance. The education should include basic training and further training during the whole period of work in accordance with the fulfilled functions and assigned tasks. The education should be aimed at improving the corresponding professional skills, introduction of scientific achievements into practice and the performed procedures, the provision of the conformity of all specialists to qualification requirements, professional skills, knowledge and understanding of the procedures performed in pharmacovigilance. All specialists should be trained in performing procedures in detecting changes in safety profile of medicinal drugs. 2.4.3. The training processes which an organization applies should include the elements of control of the results of education when the required understanding and fulfillment of pharmacovigilance functions are achieved. 2.4.4. An organization should conduct a relative training in certain aspects of pharmacovigilance for specialists of other departments whose activity may influence the indices of a pharmacovigilance system and the fulfillment of pharmacovigilance functions. This activity includes but not limited to the following types: the conduct of clinical studies/trials, complaints handling, preparation of medical information, sale and marketing, preparation of registration documents, legal issues and audit. 2.5. Facilities and equipment for pharmacovigilance 2.5.1. The achievement of a required level of quality in the performance of pharmacovigilance processes and the received results is also connected with the provision of the system with necessary facilities and equipment used in these processes. 2.5.2. Facilities and equipment should be located, constructed, adapted and maintained in such a way that corresponds to a target goal according to quality aims in pharmacovigilance. Facilities, equipment and their functional properties important for carrying out pharmacovigilance are subject to a relating check, qualification and/or validation to confirm compliance with a target goal. To determine a scope of examination, qualification or validation the documented assessment of risk should be used. This method of risk management should be used during the whole lifetime of facilities and equipment with regard to such factors as

11 influence on a patient's safety and data quality and the complexity of corresponding facilities and equipment. 2.6. Provision of compliance with the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union by MAHs 2.6.1. For the purpose of providing compliance with regulatory requirements (regulatory standards) MAHs should fulfill special processes for assuring quality of a system the goal of which is:  execution of constant pharmacovigilance data monitoring, development and implementation of risk minimization measures when determining their necessity, the proper assessment of safety data irrespective of their source (from patients, medical and pharmaceutical workers, those published in medical literature, identified during post-authorization studies);  execution of the scientific assessment of the whole information on safety profile of a medicinal drug including information on adverse reactions developed as well while using a medicinal drug not in compliance with the approved medicinal product information or instruction for medical use (package leaflet);  to meet legislative requirements of Member State to submit to a competent authority of Member State information on adverse reactions and other information on safety. For the purpose of the proper fulfillment of this function and provision of quality, integrity and completeness of provided information, the proper validation of signals and the exclusion of message duplication the corresponding standard operating procedures should be developed and implemented;  provision of an effective interrelation with competent authorities of Member States including information on changes in the safety profile of medicinal drugs and new risks, in a master file of pharmacovigilance system, a risk management system, risk minimization measures, a periodic safety report, corrective and preventive measures, post-authorization safety studies;  provision of compliance of medicinal product information (instruction for medical use, package leaflet) with current knowledge;  provision of public healthcare workers and patients with relative safety information. 2.7. Assurance of compliance with the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union 2.7.1. Сompetent authorities of Member States should have a relative quality assurance

12 system for processes to provide:  assessment of quality of provided pharmacovigilance data;  assessment and processing of pharmacovigilance data in accordance with current legislative requirements;  ensuring guaranteed independence in performing pharmacovigilance activity;  effective informing of patients, public healthcare workers, MAHs and society in whole;  conduct of inspections including pre-authorization inspection. 2.7.2. Independence in performing pharmacovigilance activity is determined by taking all regulatory decisions in the interest of a patient's health and public health. 2.8. Records management 2.8.1. A records management system is a part of a quality system; it covers all documents of pharmacovigilance system and provides the possibility of data search and traceability of performed procedures including procedures for the assessment of new safety data in relation to the time of assessment performance and decisions taken. 2.8.2. A records management system should provide:  pharmacovigilance data quality including completeness, accuracy and integrity;  effective internal and external transmission of data;  retention of documents relating to pharmacovigilance systems and the performance of pharmacovigilance for each medicinal drug according to applicable retention periods. 2.8.3. An Marketing Authorization Holder of the medicinal product (MAH) should provide proper documentation, handling and storage of all information on pharmacovigilance for performing procedures of the accurate reporting, interpretation and verification of data. An MAH should ensure the system of traceability and subsequent assessment of messages of adverse reactions. Under these Guidelines the “reporting” means a process for submission in accordance with the established procedure the information on adverse drug reactions to competent authorities of Member States or to the expert organizations under the competent authority responsibility which are authorized for pharmacovigilance activities. 2.8.4. A records management system should include a complex of measures for providing safety and confidentiality of data to fulfill personal patient data protection requirements in accordance with the current legislative requirements. The mentioned above measures should include a strict restriction of access to documentation and databases except authorized persons. 2.8.5. A records management system should include the processes of providing pharmacovigilance information protection from loss and destruction.

13 2.9. Quality system documentation 2.9.1. All elements, requirements and provisions of a quality system should be duly documented and systematized in the form of written manuals and procedures such as a quality plan, quality guidance and quality reports. 2.9.2. A quality plan determines the main goals of a quality system and processes which should be introduced to achieve the target goals. Quality procedures are a description of the established order of performing processes and may have a form of standard operating procedures and other forms of operating instructions or guidance. A quality guidance determines the area of distribution of a quality system, processes of a quality system and their interconnection. Quality reports include the obtained results of the system work or the confirmation of the executed activity. 2.9.3. A quality system should be presented in the following documents:  documentation on the organizational structure and staff duties;  an education plan and reports on training given;  instructions for the compliance management process;  instructions on pharmacovigilance critical processes including the provision of process continuity;  process performance indicators which are used for the permanent monitoring of the proper fulfillment of pharmacovigilance functions;  audit reports and quality system subsequent audit reports including the obtained data and received results. 2.9.4. Quality system documentation should also include:  methods of monitoring the efficiency of quality system functioning and in particular its ability to fulfill the tasks of a quality system;  reports on results of performed pharmacovigilance procedures which confirm the fulfillment of all required stages and actions;  documents and reports on facilities and equipment including the check of functional properties; activity by qualification and validation which confirm the fulfillment of all stages of corresponding requirements, protocols and procedures;  reports that confirm the control of deviations from the established quality system, the taking of corrective and preventive measures, assessment of the efficiency of the taken measures. 2.10. Additional quality system documentation by MAH In addition to the documentation required under a quality system an MAH should document an organizational structure which determined a hierarchic relationship between

14 management personnel and supervisory personnel and the duties and functions of the personnel, a resources management system. 2.11. Additional quality system documentation by competent authorities of Member States In addition to the documentation required under a quality system a competent authority of Member States should document an organizational structure, the assignments of tasks and responsibilities of all personnel and appoint contact persons to provide interaction between competent authorities of Member States, MAHs and persons who give information on risks connected with medicinal drugs. 2.12. Critical processes in pharmacovigilance 2.12.1. Critical processes in pharmacovigilance include:  constant monitoring of the safety profile and risk-benefit balance of authorized medicinal products;  introduction, implementation and evaluation of the risk management system with the assessment of risk minimization measures;  procedures of work with individual adverse reaction reports: collection, processing, management, quality control, receipt of missing data, number assignment, qualification, discovering repeated reports, assessment and timely presentation;  detection, investigation and assessment of signals;  development, preparation (including the assessment of data and quality control), presentation and assessment of periodic safety reports;  fulfillment of obligations on summoning by competent authorities of Member States and provision of answers to competent authorities of Member States' requests, including provision of accurate and complete information to competent authorities of Member States;  provision of interaction between pharmacovigilance and the system of quality control of medicinal drugs;  provision of information to competent authorities of Member States on all changes in the assessment of the risk-benefit balance of authorized medicinal drugs;  provision of information to healthcare and pharmaceutical professionals on all changes in the assessment of the risk-benefit balance to ensure safety and efficient use of medicinal drugs;

15  provision of medicinal drug information maintenance including instruction for medical use, in accordance with the current level of scientific medical knowledge including conclusions made on the assessment and recommendations of competent authorities of Member States;  fulfillment of all required actions in case of change in the authorization status because of the revision of safety profile. 2.12.2. The process continuity assurance plan should include:  determination of events that may significantly influence a company's staff in whole or the structures and processes of pharmacovigilance in particular;  standby systems in case of necessity of the urgent exchange of information intracompany, with other organizations which distribute the execution of pharmacovigilance functions, with other developers/MAHs and competent authorities of Member States. 2.13. Control of the functioning and efficiency of the pharmacovigilance system and its quality system 2.13.1. Methods of control of the functioning and efficiency of the pharmacovigilance system should include:  overview and analysis of the system by persons responsible for the system management;  audits;  compliance control;  inspections;  evaluation of the efficiency of the taken risk minimization measures and the provision of safe and effective use of medicinal drugs. 2.13.2. To conduct monitoring in a company there should be first determined indicators by which the assessment of efficiency of a pharmacovigilance system is carried out from the viewpoint of quality requirements. 2.13.3. A quality system audit based on risk assessment should be conducted regularly in a certain period to confirm compliance with established quality requirements and determine efficiency. A quality system audit should include an audit of a pharmacovigilance system having an integrated quality system. An audit should be carried out by specialists not involved into the performance of functions and procedures subject to audit. By the results of each quality system audit and a subsequent audit there should be made a report which is to be evaluated by persons responsible for the organization of corresponding audited processes. If necessary, corrective and preventive measures should be taken by the results of the audit. 2.13.4. Competent authorities of Member States should provide the monitoring of performance by MAHs of their pharmacovigilance functions and obligations established by

16 legislation. The measures for the provision of monitoring include the inspection of MAHs by competent authorities of Member States. 2.14. A Qualified person responsible for pharmacovigilance 2.14.1. An MAH should appoint and have at its permanent disposal a qualified person responsible for pharmacovigilance (QPPV) in the member-states. An MAH informs on the qualified person's name and contact details to competent authorities of Member States. When changing this information an MAH should inform competent authorities of Member States in time set by the national legislation. 2.14.2. In each pharmacovigilance system there should be only one QPPV. More than one MAH, in the common or separate systems of pharmacovigilance, may use the qualified person's services or a person may perform the QPPV's functions for more than one pharmacovigilance system of one MAH providing that the QPPV is able to perform all his duties. In addition to the QPPV, the competent bodies of member-states may on legal grounds require the assignment of a contact person for pharmacovigilance at the national level, reporting to the QPPV. A contact person at the national level may also act as the QPPV. 2.14.3. The QPPV duties should be defined in the job description. 2.14.4. An MAH confers the qualified person with sufficient powers for managing a pharmacovigilance activity and a quality system. An MAH gives the QPPV access to the pharmacovigilance system master file and also powers thereunder and provides the receipt of information on any changes in the master file. Powers under a pharmacovigilance system and a master file of the pharmacovigilance system should permit the QPPV to introduce changes into the system, risk management plans and the preparation of regulating actions in response to emergency situations in safety profile change. 2.14.5. An MAH provides the availability of all systems and processes which permit the QPPV to fulfill duties imposed thereon. For this purpose an MAH develops mechanisms whereby the QPPV receives all necessary information and has access to all data which he may need, for example:  emergency situations in changing safety profile and all other information in relation to the assessment of risk-benefit balance of medicinal drugs which are covered by the pharmacovigilance system;  the ongoing and completed clinical studies/trials and other studies/trials which an MAH is aware of and which may be related to medicinal drug safety;  information from other sources, except the sources of an MAH, for example, sources with which an MAH has contractual agreements;

17  the pharmacovigilance procedures which an MAH develops at each level to provide consistency and in-house compliance with the requirements. 2.14.6. The QPPV receives information from executive staff by the results of permanent quality system reviews and measures taken; and data on compliance with the requirements, and forthcoming audits of the pharmacovigilance system The QPPV has powers to initiate audit, if necessary. Executive staff will give the QPPV a copy of the plan of corrective and preventive measures after each audit so that the QPPV may assure himself of the corresponding corrective measures being taken. 2.14.7. An MAH will make it possible for the QPPV to receive information from adverse reactions database he has at his disposal. 2.15. Qualification of a person authorized for pharmacovigilance in the EAEU 2.15.1. The QPPV should have corresponding theoretical and practical knowledge on conducting pharmacovigilance activity. The QPPV should have skills in the management of pharmacovigilance systems and conducting expertise or have access to conducting expertise in such spheres as medicine, pharmaceutical sciences and epidemiology and biostatistics. 2.15.2. An MAH will conduct training for the QPPV in the areas of his pharmacovigilance system before the qualified person's taking his post as a qualified person. The training and its results should be duly documented. 2.16. Functions of a person qualified for pharmacovigilance in the EAEU 2.16.1. A person qualified for pharmacovigilance in the EAEU is a physical person. 2.16.2. The QPPV whom the MAH appoints should have a proper qualification (see item 2.15) and be at the MAH's constant disposal. The QPPV shall reside and work in one of the EAEU member-states. The QPPV shall be responsible for the creation and functioning of the MAH's pharmacovigilance system and, consequently, will have sufficient powers to influence the pharmacovigilance activity and the quality system of the pharmacovigilance system, the assistance, compliance and improving the observance of legislative requirements of the EAEU member-states. Consequently, the QPPV shall have powers and responsibility relating to a pharmacovigilance system master file so as to provide and improve the observance of legislative requirements of the EAEU member-states. 2.16.3. As for medicinal drugs that are covered by the pharmacovigilance system of the MAH the QPPV has the following duties:  to carry on the review of the safety profiles of medicinal drugs and emergency situations in safety profile change;

18  to possess full information on the conditions and duties established upon issuing market authorizations and other obligations relating to the safety and safe use of medicinal drugs;  to possess full information on risk minimization measures;  to take part in reviewing and approving the protocols of the post-authorization safety studies;  to possess full information on post-authorization safety studies the conduct of which the competent authority of the member-states has instituted, including the results of such studies;  to add risk management plans;  to ensure the fulfillment of pharmacovigilance functions and submit all documents relating to pharmacovigilance according to the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union;  to provide the required quality including the accuracy and completeness of pharmacovigilance data submitted to the competent authorities of Member States of the EAEU member-states;  to provide full and timely answers to all requests from competent authorities of Member States to submit additional information necessary to estimate the benefit and risk of medicinal drugs;  to submit any information concerning the assessment of the risk-benefit balance to competent authorities of Member States in the EAEU member-states;  to provide assistance in the preparation of regulatory measures in response to safety emergency situations (for example, changes in medicinal use recommendations, urgent restrictions and bringing information to patients and healthcare professions);  to function as a single pharmacovigilance contact person for competent authorities of Member States of the EAEU member-states and as a contact person for pharmacovigilance inspections with 24-hour access. 2.16.4. The QPPV carries out control of functioning all aspects of the pharmacovigilance system including its quality system (for example, standard operating procedures, contractual agreements, database operations, fulfillment of the quality system requirements, observance of requirements to the presentation of data in the part of completeness and good-timing; submission of periodic safety reports, audit reports and staff training in pharmacovigilance). The QPPV shall possess information on the validation status of database on medicinal drug adverse reactions including all deficiencies detected during validation and corrective actions undertaken. The QPPV shall also possess information on all significant changes entered into database (for example, changes that may influence the activity of pharmacovigilance). The QPPV may delegate the fulfillment of specific tasks under his surveillance to persons

19 having relative qualification and training, for example, carrying out activities as safety experts of certain medicinal drugs assuming that the QPPV will conduct control of the functioning of the whole system and safety profiles of all medicinal drugs. Such a delegation of the functions performed should be duly documented. 2.17. Specific processes of quality system of the MAHs in the EAEU 2.17.1. An MAH should develop additional special processes of a quality system with the aim of:  submitting data on adverse reactions into the national databases of the EAEU member-states within the time required by legislation;  retention of documents which describe the pharmacovigilance system till the system described in the master file of the pharmacovigilance system exists during at least 5 years after it ceases to exist;  retention of pharmacovigilance data and documents relating to authorized medicinal drugs within at least 10 years upon termination of certificates of state registration;  updating information on medicinal drugs according to the latest scientific knowledge including the assessment of the safety profile and risk-benefit balance and also recommendations placed on the web-portals of competent authorities of Member States. For this purpose an MAH constantly checks the web-portals of competent authorities of Member States for corresponding changes in the assessment of the safety profile and risk-benefit balance including changes in recommendations for medicinal use and other measures of a regulatory nature. 2.17.2. Within the period of documentation retention the MAHs provide the recoverability of documents. 2.17.3. Documents may be retained in electronic format providing the proper validation of the electronic system and the existence of agreements on the system protection, access and data backup. In case of converting documents from paper format into electronic one the process of conversion should guarantee the preservation of all information in the readable format and ensure the preservation of readability for the whole period of storage by means used for storage. 2.17.4. Should the MAH's business be taken over, all documents shall be handed over and retained in full volume. 2.18. Requirements to the quality system when an MAH delegates the performed pharmacovigilance functions 2.18.1. An MAH may delegates all or part of his pharmacovigilance tasks including a

20 QPPV's functions to another organization or person (if to such a person may be applied the requirements same as to an organization). Given that the absolute responsibility for fulfilling pharmacovigilance tasks and responsibilities, provision of quality and integrity of the pharmacovigilance system will always bear the MAH. 2.18.2. In case of delegating specified pharmacovigilance tasks by a MAH to another organization, the MAH reserves the responsibility for using an effective quality system for executing these tasks. Requirements to the pharmacovigilance system determined by a good pharmacovigilance practice are also applied to the other organization which the tasks were delegated to. 2.18.3. When delegating tasks to another organization an MAH will provide a detailed accurate and regular updated documentation of contractual agreements between the MAH and another organization with the description of agreements on delegated tasks and responsibility of each of the parties. The description of a delegated activity and/or services should be included in the master file of the pharmacovigilance system. Another organization may be inspected at the discretion of a competent authority in a relative EAEU member-state. 2.18.4. To control the execution of contractual pharmacovigilance agreements it is recommended that the MAH should regular audit the organizations which were delegated pharmacovigilance functions. 2.19. General pharmacovigilance duties in the frame of the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union 2.19.1 The competent authorities of Member States of the EAEU member-states shall bear responsibility for fulfilling the pharmacovigilance tasks which are assigned to them by the corresponding national legislation. For this purpose each competent authority of an EAEU member-state provides the functioning of the pharmacovigilance system, and creates and applies an appropriate efficient quality system of the conducted pharmacovigilance activity. 2.19.2. The EAEU member-states will cooperate to constantly improve the pharmacovigilance systems for achieving high standards of public health protection including the use of united resources to optimize the use of the available resource base within the EAEU. 2.19.3. The member-states shall determine contact points to streamline the interaction of the competent authorities of Member States, MAHs and persons who provide information on pharmacovigilance. 2.20. Functions of the competent authorities of Member States 2.20.1. Each member-state shall appoint a competent authority responsible for

21 performing pharmacovigilance. 2.20.2. Each competent authority of an member-state shall introduce and provide effective functioning of a pharmacovigilance system when it performs its tasks and participates in pharmacovigilance activity in the EAEU. In this context competent authority of an EAEU member-state will be responsible for safety control of each medicinal drug registered within the EAEU member-state. 2.20.3. The tasks and duties of pharmacovigilance competent authorities of Member States include cooperation when signals are detected and the introduction of risk minimization measures when corresponding decisions are taken. 2.20.4. The competent authorities of Member States will be responsible for verifying the performance of medicinal drug pharmacovigilance by MAHs on their territories including the inspections of the MAHs' pharmacovigilance systems. The competent authority of each EAEU member-state will provide the presentation of all data on each pharmacovigilance procedure to the competent authorities of Member States in accordance with the current legislation and the regulatory requirements of the EAEU member-states. 2.21. Planning of readiness to pharmacovigilance under emergency situations in pubic healthcare 2.21.1. The pharmacovigilance systems of the MAHs and competent authorities of Member States shall be adapted to emergency situations in public healthcare. Necessary plans of readiness shall be developed when needed. An emergency situation in public healthcare is a threat to public health acknowledged by the World Health Organization (WHO) or by the authorized bodies of the EAEU member-states. Pharmacovigilance requirements to emergency situations in public healthcare are estimated by the competent authorities of Member States on an individual basis. MAHs and general public are informed on pharmacovigilance requirements. Competent authorities of Member States publish notifications of emergency situations on their web-sites.

22 3. PHARMACOVIGILANCE SYSTEM MASTER FILE 3.1. Structures and processes 3.1.1. A master file of a pharmacovigilance system is designed for describing a pharmacovigilance system and documentary confirmation of its compliance with regulatory requirements of EAEU member-states. The master file permits to appropriately carry out the planning and auditing of a pharmacovigilance system by an MAH and also inspections by competent authorities of Member States. The master file includes review of an MAH's pharmacovigilance system which permits to make its general assessment by competent authorities of Member States at the authorization and post-authorization stages. 3.1.2. The making of a master file and information support therein at an actual level will permit the MAH and the QPPV:  to make sure that the pharmacovigilance system has been introduced according to legislative requirements of EAEU member-states;  to confirm the system compliance with current requirements;  to obtain information on the system inefficiency or to detect incompliance with the current requirements;  to obtain information on risks or the inefficiency of the performance of certain directions of pharmacovigilance activity. 3.1.3. The use of master-file promotes the optimization of the process of appropriate system management and the improvement of a pharmacovigilance system. Requirements to the submission of a brief description of an MAH's pharmacovigilance system in the form of a master file and the chronology of change introductions by a corresponding authority facilitate the planning and effective inspecting by competent authorities of Member States on the basis of a method of risk assessment. 3.2. Registration and maintenance of a master-file 3 2.1. Location A master file of a pharmacovigilance system shall be located within the EAEU or at the place of principal activity in a pharmacovigilance system or at the place where a QPPV bears responsibility for conducting pharmacovigilance, irrespective of the format (paper or electronic). The competent authority of an EAEU member-state shall be informed on of the place of location of a master file and shall be immediately informed on any changes in its location. The required information on the location of a master file includes the indication of the physical address of an MAH or a third party under contract. This address may differ from the

23 address of an applicant/MAH, for example, the address of another office of the MAH, or in case of the performance of principal activity by a third party under contract. When determining the place of principal pharmacovigilance activity an MAH shall take into consideration the most relevant place of location of a pharmacovigilance system as a whole. An MAH should have a relative justification of decision taking on the location of a master file. In a situation when the principal activity is carried out outside the EAEU or it is impossible to determine the main place location, the place of location of a master file will be at default a QPPV's place of activity. 3.2.2. The delegation of powers for a master file of a pharmacovigilance system 3.2.2.1. The transfer or delegation of duties and activity for a master file of a pharmacovigilance system should be documented and controlled to confirm that the MAH performs his duties. A QPPV should be informed on changes introduced into a master file of pharmacovigilance system for his exercising powers to introduce changes for improving the system. The types of changes which a QPPV should be immediately informed on:  changes in a master file of a pharmacovigilance system or in its location which competent authorities of Member States should be informed on;  addition of corrective and/or preventive measures into a master file of a pharmacovigilance system (for example, by the results of audits and inspections) and management of deviations from the processes specified in the quality management system of a pharmacovigilance system;  changes in information entered in a master file which meet the criteria of the appropriate control of a pharmacovigilance system (in the framework of the capacity of the system, functioning and observance of requirements);  changes in the established agreement on the submission of a master file of a pharmacovigilance system to competent authorities of Member States; 3.2.2.2. A qualified person for pharmacovigilance should confirm in writing that he was informed on the following changes:  inclusion of medicinal drugs into the pharmacovigilance system which the QPPV is responsible for;  delegation of pharmacovigilance system duties to the QPPV. 3.3. Description of pharmacovigilance systems A master file of a pharmacovigilance system should describe a pharmacovigilance system of 1 or more medicinal drugs of an MAH. Different pharmacovigilance systems may be applied to different categories of medicinal drugs of an MAH. Each such a system should be described in a separate master file of a pharmacovigilance system. These master files should in whole

24 cover all an MAH's medicinal drugs which were issued a state market authorization certificate. If an MAH functions more than 1 pharmacovigilance system, for example, specific pharmacovigilance systems to determine the types of medicinal drugs (vaccines, sanitary and hygienic products, etc.) or a pharmacovigilance system covers medicinal drugs of more than 1 MAH, then 1 master file of the pharmacovigilance system is presented which describes each system. A qualified person for pharmacovigilance responsible for the creation and maintenance of a pharmacovigilance system described in a master file of a pharmacovigilance system should be appointed by an MAH. If one pharmacovigilance system is used by several MAHs, each MAH bears responsibility for the availability of a master file of the pharmacovigilance system which describes a pharmacovigilance system for the products he turns out. An MAH may delegate through a written agreement (for example, to a license partner or a subcontractor) a part or all pharmacovigilance activity, for proper fulfillment of which the MAH will bear responsibility. In this case the master file of the MAH's pharmacovigilance system may have a cross reference to all or part of the master file of the pharmacovigilance system which is under control of the system of the party which was delegated the activity based on the agreement on access to this system information on the part of the MAH and competent authorities of Member States. The MAH should provide the compliance of the content of the reference file to the pharmacovigilance system applied to a medicinal drug(s). In appropriate cases the attachment specifies the list of all master files of the pharmacovigilance system supported by one MAH. The attached information includes data on the location of master files, information on the QPPV and a corresponding medicinal drug(s). The brief information submitted to competent authorities of Member States should not include several locations of one master file of the pharmacovigilance system. On delegating the pharmacovigilance activity and its master file an MAH reserves all full responsibility for the pharmacovigilance system, submission of information on the location of the pharmacovigilance system master file, maintaining the pharmacovigilance system master file and its submission to competent authorities of Member States on request. There should be written agreements with the description of functions and responsibilities for the pharmacovigilance system master file, for its submission and maintenance, and for the conduct of pharmacovigilance. If several MAHs use a pharmacovigilance system it is recommended that the partners should agree upon a joint maintenance of the corresponding sections within their own master files in the system. The accessibility of a pharmacovigilance system master file for all

25 corresponding MAHs and its submission to competent authorities of Member States should be specified in written agreements. It is important that an MAH will assure itself that the pharmacovigilance system covering its products meets all necessary requirements. 3.4. Mandatory information in a pharmacovigilance system master file A pharmacovigilance system master file should include appropriate documents with the description of a pharmacovigilance system. The content of a pharmacovigilance system master file should reflect the accessibility of information on the safety of medicinal drugs authorized in the EAEU member-states. The content should have index to provide the possibility of quick familiarization in the document. 3.4.1. The master file section of a QPPV. Information on a QPPV in a master file should include:  description of obligations which guaranty that a QPPV has corresponding pharmacovigilance system powers to provide, promote and increase the level of compliance with the requirements.  a brief summary with key information on the role of a QPPV;  contact information of a QPPV, which should include the name, postal address, telephone number, fax, e-mail and business address;  information on the use of standby agreements, if a qualified person responsible for pharmacovigilance is absent. If a QPPV delegates certain tasks to another executor, the list of the delegated tasks should be included into the attachment with specification of the description of the delegated activity and whom it was delegated to;  description of the qualification of the QPPV and the experience relating to pharmacovigilance activity; 3.4.2. The master file section of the organizational structure of an MAH 3.4.2.1. It is necessary to submit the description of the organizational structure of the appropriate pharmacovigilance system of an MAH. The description should give a clear-cut idea of involved companies, main departments of pharmacovigilance and the interrelations between the organizations and structural units having relations to the performance of pharmacovigilance activity. A pharmacovigilance system master file should include the following information:  the organization structure of an MAH, including the designation of the QPPV's position in the organization.  the site address at which pharmacovigilance activity is carried out including the collection and assessment of individual reports on adverse reactions, the data entry of the reports into the safety database, the preparation of a periodical safety update report, the

26 identification and analysis of signals, the maintenance of risk management plans, the management of pre- and post-authorization studies/trials and management of changes introduced in medicinal drug safety information. 3.4.2.2. The master file section on outsourced activity. 3.4.2.2.1. A pharmacovigilance system master file should contain the description of the delegated activity and/or services for the fulfillment of pharmacovigilance obligations. 3.4.2.2.2. Information in the section should include the confirmation of interconnection with other organizational structures (e.g. joint marketing agreements, pharmacovigilance agreements with a partner, and other commercial contracts).. The description of the site and structure of the outsourced contracts and agreements on the fulfillment of pharmacovigilance activity should be given. Such a description may be in the form of a list/table: participating parties, undertaken obligations, an appropriate medicinal drug(s) and territories of member states where the pharmacovigilance activity is carried out. In case of listing agreements, this list should be structured with the types of organizations which provide services (for example, medical information, audits, patient support programs,, study data processing), with the types of commercial agreements (product distribution agreement, joint marketing, licensing in product registration etc.) and with the types of technical providers (computer systems hosting, archiving and storage of pharmacovigilance information etc.). Individual contractual agreements are submitted by request from national competent bodies or during inspection and audit, their list is given in the attachments. 3.4.2.2.3. A pharmacovigilance system master file shall contain copies of signed agreements on delegating significant activity, such as:  providing services on pharmacovigilance (a pharmacovigilance qualified person, safety data entry, preparation of a periodic safety update report, submission of individual case safety reports on adverse reactions in electronic format, safety data assessment, etc.);  Delegation of activity for a pharmacovigilance system master file. 3.4.3. The master file section on safety data sources 3.4.3.1. The description of the main safety units for the collection of adverse reaction individual reports should include all in a global sense parties responsible for collection of reports received on request and spontaneous reports of adverse reactions to medicinal drugs authorized within the member-states. Hereinto should be included the sites of medical information and affiliated offices. Such information may be in the form of a list with specification of a country, nature of activity and medicinal drugs (if such activity depends on the type of a medicinal drug). Information on third parties (license partners or local distributing/marketing agreements) also should be included into the section where contracts and

27 agreements are described. 3.4.3.2. Safety information sources should also include the current list of studies/trials, registers, programs of support or observations sponsored by an MAH. The list should describe at the world level a status of each study/program, appropriate countries, medicinal drugs and main goals. Interventional and non-interventional studies/trials should be specified separately according to the active substance of medicinal drugs. The list should contain all studies/programs, current studies/programs and also the studies/programs completed within the last two years. 3.4.4. The master file section on computer systems and databases 3.4.4.1. A pharmacovigilance system master file should describe the location, functional capabilities and operating responsibility for computer systems and databases used for obtaining, verification, presentation of safety information and the assessment of its consistency with the assigned tasks. 3.4.4.2. If a number of computer systems/databases is used, their applicability to the pharmacovigilance activity should be described in such a way that the volume of computerization was understandable within the pharmacovigilance system. The status of validation of the main aspects of the functional capacities of a computer system should also be described as well as the change of control, the structure of tests, standby procedures and archives of electronic data important for meeting the pharmacovigilance requirements, the description of the available documentation. As for paper systems (when the electronic system is used only for the expedite reporting of ICSR), it is necessary to describe data management, mechanisms used to provide integrity and access to data. 3.4.5. The master file section on processes 3.4.5.1. An important component of any pharmacovigilance system is the availability of written standard procedures at the place of activity. Sections 2.6, 2.9-2.12 of the guidance describes the required minimal set of the pharmacovigilance written procedures. A pharmacovigilance system master file should describe the available procedure documentation (references to concrete standard operating procedures, guidances, etc.), types of data (for example, the type of data on individual adverse reaction cases) and the method of record keeping (for example, safety database, and paper files at the place of receipt). 3.4.5.2. A pharmacovigilance system master file should include the description of processes, procedures for the processing and registration of data, while performing pharmacovigilance activity, which should include the following aspects:  permanent monitoring of the risk-benefit profile of a medicinal drug, the results of an assessment and the decision making process for taking appropriate measures; the process of

28 signal generation, verification and evaluation; receipt of output data form safety databases, data exchange with clinic departments, etc.;  risk management system and monitoring of the outcome of risk minimization measures; if this process involves several departments, the order of their interaction is determined by written procedures or agreements;  ICSR collection, verification, follow up, assessment and reporting; procedures in this section should clarify what are local and what are global activities. ;  the scheduling , making and submission of periodic safety update reports;  communication of safety concerns to consumers, healthcare professionals and competent authorities of Member States;  implementation of safety variations to the summary of product characteristics and patient information leaflet; the procedures should cover both internal and external communications. 3.4.5.3. For each line of activity an MAH should be able to present the confirmation of the functioning of the system of timely proper decision and action taking. 3.4.5.4. There should be presented data on the functioning of other directions of activity confirming the availability of a proper system of quality assurance in the pharmacovigilance system. In particular this includes a QPPV's functions and duties, responses to competent authorities of Member States' requests for information, literature search, and the control of changes in safety databases, agreements on safety data exchange, archiving of safety data, pharmacovigilance auditing, quality system control and training. During the review a table with all pharmacovigilance procedure documents (the name and number) may be used. 3.4.6. The master file section on a pharmacovigilance system performance A pharmacovigilance system master file should include the confirmation of the permanent monitoring of the pharmacovigilance system functioning, including the control of the basic results. A pharmacovigilance system master file should include the description of the monitoring methods and contain at least:  description of a procedure for estimating the correctness of submitting individual adverse reaction reports. There should be submitted the pictures/diagrams that confirm the timeliness of the presentation of information in accordance with the requirements of the current legislation of EAEU member-states;  the description of control indicators used for quality control of the submitted information and pharmacovigilance activity. It includes information received from competent authorities of Member States relating to the quality of presentation of adverse reaction reports, PSUR or other submitted data;

29  the analysis of timeliness of the PSUR submission to the EAEU competent authorities of Member States (it should include the latest data which an MAH uses for assessing the compliance with the requirements);  the analysis of timeliness of introducing changes in safety against the established deadlines and also the date and description of necessary changes in safety which were identified, but not submitted yet.  in corresponding cases the analysis of the fulfillment of obligations under the risk management plan or other obligations or requirements relating to pharmacovigilance. It is necessary to describe and explain the purposes of using a pharmacovigilance system. The attachment to the pharmacovigilance system master file should include a list of activity indices. In corresponding cases a list of pharmacovigilance activity indices should be included. 3.4.7. The pharmacovigilance system master file section on quality system The section presents the description of the quality management system in the framework of the structure of an organization and the use of the quality system in pharmacovigilance. It includes the following: 3.4.7.1. Procedural documents A list of documented procedures and processes which are related to pharmacovigilance activity with the specification of their interrelation with other functions and approaches to the assessment of the procedures. The list shall contain the number of a document, the name, the effective date (for all standard operating procedures, work instructions, manuals, etc.) and the description of access to documents. There should be specified standard operating procedures pertaining to service providers and other third parties. 3.4.7.2. Training There is given the description of resource management in the process of performing pharmacovigilance activity:  the organizational structure with a quantity of people taking part in pharmacovigilance activity, including a reference to the location of qualification documents;  a list of personnel's locations;  a short description of the context of training, including a reference to the location of training documents; and  critical process instructions.  the personnel shall be appropriately trained in pharmacovigilance activity. This concerns not only to personnel in pharmacovigilance departments, but also persons who may receive safety reports.

30 3.4.7.3. Audit Information on the audit of the quality assurance system in the pharmacovigilance system should be included into the pharmacovigilance system master file. The attachment should include the description of the planning method of pharmacovigilance system audits and mechanisms of reporting and the current list of the planned and accomplished audits of the pharmacovigilance system. This list should include the date, area of conduct and the status of audit completion by service providers, the specific types of pharmacovigilance activity or the places of pharmacovigilance functions, and the operating areas of interaction relating to the fulfillment of obligations. A pharmacovigilance system master file should also include comments on audits during which significant results were received. This means that the results which were estimated as significant or critical ones should be present in the list of accomplished audits; the same concerns a brief description of the corrective or preventive action plan with final schedule times. There should be given a reference to the full report on the accomplished audit, documents with the corrective or preventive action plan. Comments, corrective and preventive measures and notation on the location of the accomplished audit report should be included into a pharmacovigilance system master file until the corrective and/or preventive measures are executed in full scale, i.e. comments will be deleted only when the achieved results of corrective actions are demonstrated and/or confirmation is given or an independent party confirms a significant improvement in the system. As a means of pharmacovigilance system management and a support tool for making an audit or an inspection a pharmacovigilance system master file should also contain the description of the process of the registration, processing and elimination of deviations revealed in the quality management system. 3.4.8. Annex to the master file The annex to the pharmacovigilance system master file should include the following documents:  a list of medicinal drugs which an MAH authorized in the EAEU member-states and other countries, which are covered by the pharmacovigilance system master file, including the name of a medicinal drug, the international nonproprietary name (INN) of the active substance and the name of the country where the certificate of the state registration is valid, the number(s) of the state registration certificates.  the list should be structured by active substances and in the corresponding cases it is necessary to point out the existence of specific requirements to the drug safety control (for

31 example, the introduction of risk minimization measures described in the risk management plan).  in case of joint pharmacovigilance systems there should be included a list of medicinal drugs and MAHs that use the pharmacovigilance system described in the pharmacovigilance system master file, in such a way that a full list of medicinal drugs which the pharmacovigilance system master file covers is available.  a list of contractual agreements concerning the activity delegated under pharmacovigilance including the corresponding medicinal drugs and the territory(-ies).  a list of tasks delegated by a qualified person for pharmacovigilance;  a list of all audits accomplished for 10-year period, and a list of planned audits.  a list of indicators of pharmacovigilance activities, if applicable.  a list of other pharmacovigilance system master files under the supervision of an MAH, if applicable. 3.5. Change control, versions and archiving 3.5.1. Competent authorities of Member States may ask for information on important changes in the pharmacovigilance system which may include but not limited to the following: a) changes in database on the pharmacovigilance system safety which may include changes in the database itself or in interconnected databases, changes in the validation status of the database and changes in information on transmitted or carry-over data; b) changes in the rendering significant pharmacovigilance services, especially, if the question is about important contractual agreements on the provision of safety data; c) organizational changes, such as a company takeover by another company, merging, change of the place of the pharmacovigilance activity or delegating/transfer of control over the pharmacovigilance system master file. 3.5.2. As the pharmacovigilance system master file includes the lists of medicinal drugs and the types of activity which may periodically be changed, MAHs shall use change control systems and develop the valid methods of permanent awareness of relative changes for the purpose of proper review of the pharmacovigilance system master file. Besides the changes introduced into the pharmacovigilance system master file shall be registered in such a way that the history of changes (with specification of the date and context of changes) was permanently available. The permanently renewed information such as the lists of medicinal drugs and standard operating procedures or compliance data may be registered through the history of changes which may include the controlled system data (e.g., the electronic systems of data management or regulatory and legal databases). Thus, it is possible to manage the changed

32 versions of documents outside the text content of the pharmacovigilance system master file providing the history of changes accounting and their submission to competent authorities of Member States on request. The significant or important descriptive changes in the text content of the master file may require the creation of a new version of the pharmacovigilance system master file. 3.5.3. MAHs shall justify the chosen method and develop the procedures for documentation control to proper control the process of support of the pharmacovigilance system master file. The basic principle consists in that being a reason for audits and inspections the pharmacovigilance system master file contains the description of the pharmacovigilance system at the current time, but the estimation of the functioning and orientation of the pharmacovigilance system at the previous stages may require the additional familiarization with the system. 3.5.4. When introducing changes into the pharmacovigilance system master file it is also necessary to take into consideration the joint pharmacovigilance systems and the activity delegated under pharmacovigilance. The proper control of changes includes the registration of the date and context of the notifications of competent authorities of Member States, the QPPV and third parties about the introduced changes. 3.5.5. A pharmacovigilance system master file should be in a readable and accessible form. It is necessary to present a description of the procedure of archiving on the electronic and/or printed media of the pharmacovigilance systems master file. 3.6. Presentation of a pharmacovigilance system master file The QPPV shall have a permanent access to the pharmacovigilance system master file. Competent authorities of Member States shall be provided with a permanent access to the pharmacovigilance system master file on request. Information in the pharmacovigilance system master file should be exhaustive, true and reflect the current pharmacovigilance system at the current time which means the mandatory update of the master file information and, if necessary, the review with regard to the obtained experience, technical and scientific progress and amendments to regulatory requirements (regulatory standards). MAHs should provide competent authorities of Member States with access to the pharmacovigilance system master file for not more than 7 days upon receipt of a corresponding request. 3.6.1. Format and structure The pharmacovigilance system master file may be in electronic format on condition of providing a clear structured printed copy on request by competent authorities of Member States. In any format the pharmacovigilance system master file shall be in readable, full and accessible

33 form ensuring the possibility of the assessment of all documents and traceability of changes. It may be required to limit access to the pharmacovigilance system master file to provide an appropriate control of its content and the distribution of certain duties on the management of the pharmacovigilance system master file (in the context of the control of changes and archiving). 3.7. Pharmacovigilance system stakeholders responsibilities 3.7.1. Marketing Authorization Holders 3.7.1.1. Marketing Authorization Holders should develop and introduce a pharmacovigilance system for control and observation over one or several medicinal drugs. They will be also responsible for the creation and support of the pharmacovigilance system master file which will make registration of the pharmacovigilance activity in relation to one or more authorized medicinal drugs. An MAH should appoint one qualified person for pharmacovigilance who will be responsible for the creation and functioning of the pharmacovigilance system described in the pharmacovigilance system master file. 3.7.1.2. When submitting an application for state registration the applicant shall have at its disposal the description of the pharmacovigilance system which will function on the territory of the state registration of a medicinal drug. In the process of evaluating an application for obtaining permission for state registration the applicant may be asked to submit a copy of the pharmacovigilance system master file for information. 3.7.1.3. An MAH will be responsible for the creation of the pharmacovigilance system master file in the member-states and for registration of the location of the master file in competent authorities of Member States on submitting an application for state registration. In the pharmacovigilance system master file it is necessary to describe the pharmacovigilance system which is valid as of the current date on the territory of the application submission. There may be included information on the system components which will be introduced in future, but they should be specified as the planned ones, but not as the implemented or current ones. 3.7.1.4. The work on the creation, support and presentation of the pharmacovigilance system master file to competent bodies may be assigned to a third party, but an MAH will reserve the full responsibility for compliance with legislative requirements of EAEU member-states. The maintenance of the pharmacovigilance system master file in the current and accessible condition (the permanent access for audit and inspection) may be delegated, an MAH's responsibility for ensuring the performing this function at a level required by EAEU legislation is retained on a permanent basis. 3.7.1.5. In the event of the change of a QPPV or relative contact information and the location of the pharmacovigilance system master file the MAH, the MAH will submit an

34 application for the corresponding changes to the national competent authorities of Member States. MAHs will also bear responsibility for updating information on a QPPV and the address of location of the pharmacovigilance system master file. 3.7.2. Competent authorities of Member States 3.7.2.1. Competent authorities of Member States are responsible for monitoring MAHs' pharmacovigilance systems. A full pharmacovigilance system master file may be requested at any time, e.g. in the case of questions on the pharmacovigilance system and/or the safety profile of a medicinal drug or during the preparation to an inspection. Information on changes in the brief information on the pharmacovigilance system or in the content of the pharmacovigilance system master file is also used while planning and conducting the inspection. 3.7.2.2. Competent authorities of Member States will exchange information on pharmacovigilance systems and use the information for convey information to national inspection programs based on risk assessment. The inspectors of the national competent authorities of Member States will inform on the non-compliance with the mandatory regulatory requirements, including incompliance with the requirements for the pharmacovigilance system master file and the pharmacovigilance system. 3.8. Accessibility of a pharmacovigilance system master file 3.8.1. The pharmacovigilance system master file should be maintained in a current state and be permanently available to the QPPV. It should be also permanently accessible for inspection irrespective of the fact whether the notification was sent in advance or was not sent at all. 3.8.2. An MAH should maintain and make available on request from the competent authorities of Member States of the EAEU member-states a copy of the pharmacovigilance system master file. An MAH should submit a copy of the pharmacovigilance system master file not later than 7 days for the date of receipt of the request from the national competent authority. A pharmacovigilance system master file should be presented in a readable electronic format or in a clearly structured printed copy. 3.8.3. If the same pharmacovigilance system master file is used by more than one MAH (where a common pharmacovigilance system is used), the corresponding pharmacovigilance system master file should be accessible to each of them in such a way that each MAH had the possibility to submit a master file to competent authorities of Member States within not more than 7 days upon receipt of request. 3.8.4. The pharmacovigilance system master file is not routinely requested during the assessment of new marketing authorization applications (i.e. before the authorization of a

35 medicinal drug), but it may be requested for in special cases, in particular, in the event of implementation of a new pharmacovigilance system, or if product specific safety concerns or issues with compliance with the pharmacovigilance regulatory requirements of the EAEU member-states (regulatory standards) have been identified.

36 4. INSPECTION OF THE PHARMACOVIGILANCE SYSTEM 4.1 Introduction 4.1.1 In order to determine that marketing authorization holders comply with pharmacovigilance obligations and fulfil their pharmacovigilance obligations, the competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states concerned shall conduct pharmacovigilance inspections of marketing authorization holders or any organizations employed to fulfil a marketing authorization holder’s pharmacovigilance obligations. Pharmacovigilance inspections shall be carried out by inspectors appointed by the national competent authorities of Member States and empowered to inspect the premises, records, materials, documents, and the Pharmacovigilance System Master File of the marketing authorization holder or any organizations employed by the marketing authorization holder to perform pharmacovigilance obligations. Marketing authorization holders are required to provide, upon request of the competent authority, the Pharmacovigilance System Master File, which will be used to inform inspection conduct. 4.1.2 The objectives of pharmacovigilance inspections are a) to determine that the marketing authorization holder has personnel, systems, facilities, means and equipment in place to meet their pharmacovigilance obligations; b) to identify, evaluate, record, and inform the inspected party of non-compliance which may pose a risk to public health; c) to use the inspection results as a basis for actions to be taken by the Marketing Authorization Holder, if necessary. 4.1.3 The competent authority has a right to conduct pre-authorization pharmacovigilance inspections to verify that the pharmacovigilance system currently operated by the Marketing Authorization Holder is consistent with requirements set forth in applicable laws and the Good Pharmacovigilance Practices. Competent authorities of Member States shall interact in exchanging information concerning inspections that are planned and those that have been conducted. 4.1.4 Pharmacovigilance inspection programmes include routine inspections scheduled according to a risk - based approach, and also incorporate “for cause” inspections, which have been triggered to examine suspected non-compliance or potential risks, with an possible impact on the pharmacovigilance functions with regard to a specific medicinal product. 4.1.5 The results of an inspection will be provided to the inspected entity, who will be given the opportunity to comment on any identified non-compliance of the requirements of legislation and good pharmacovigilance practice. Any non-compliance should also be rectified

37 by the marketing authorization holder in a timely manner through the development and implementation of a corrective and preventive action plan. 4.1.6 If the outcome of the inspection is that the marketing authorization holder does not comply with the pharmacovigilance obligations, competent authority of the member state concerned shall inform the other competent authorities of Eurasian Economic Union member states about the violations identified. Where appropriate, the competent authority of member state concerned shall take the necessary measures to ensure that the marketing authorization holder is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. Information on the conduct and outcome of pharmacovigilance inspections and the follow-up and evaluation of the consequences is made publicly available by the Eurasian Economic Union member states on the websites of the competent authorities of Member States concerned. 4.2. Structures and processes 4.2.1. Inspection types 4.2.1.1. Overall inspections of the pharmacovigilance system and product-related inspections 4.2.1.1.1. Pharmacovigilance system inspections are designed to review and analyse the procedures, systems, personnel, facilities, and equipment in place, as well as to determine their compliance with regulatory pharmacovigilance obligations and Good Pharmacovigilance Practice. As part of this review, product specific examples may be used to demonstrate and check the operation of the pharmacovigilance system. 4.2.1.1.2. Product-related pharmacovigilance inspections are focused on assessment and analysis of product-related pharmacovigilance issues. Some aspects of the general pharmacovigilance system used for the functions of the inspected medicinal product may still be examined as part of a product-related inspection. 4.2.1.2. Routine and “for cause” pharmacovigilance inspections 4.2.1.2.1. Routine pharmacovigilance inspections are inspections scheduled in advance as part of inspection programmes. To optimize the planning of pharmacovigilance system monitoring measures, it is recommended that an approach should be implemented that is based on assessment of potential risks to the implementation of respective pharmacovigilance obligations. Scheduled inspections are usually system inspections but one or more specific medicinal products may be selected as examples to verify the implementation of the pharmacovigilance system and to provide practical evidence of its effective functioning and compliance with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union. A standard inspection programme may include, for instance, an assessment of the

38 system’s on particular concerns raised by experts. 4.2.1.2.2.“For cause” pharmacovigilance inspections are undertaken when a triggering factor (systemic problem) is recognized, and an inspection is considered an appropriate way to investigate and evaluate the identified problem. “For cause” inspections focus on specific pharmacovigilance processes or include an examination of identified compliance problems (issues) and their impact for a specific product. In certain cases, full pharmacovigilance system inspections may also be performed resulting from a trigger. “For cause” inspections may arise when one or more of the triggers listed below are identified: 4.2.1.2.2.1. With regard to the risk - benefit balance of the product: - change in the risk - benefit balance where further examination through an inspection of the pharmacovigilance system is considered appropriate; - delays or failure to identify or communicate a risk or a change in the risk - benefit balance, or inappropriate performance of this procedure; - communication of information on pharmacovigilance concerns to the general public without giving prior or simultaneous notification to the competent authorities of Member States; - non-compliance with the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union а or product safety issues identified during the monitoring of pharmacovigilance activities by the competent authorities of Member States; - suspension or medicinal product withdrawal with no advance notice to the competent authorities of Member States; 4.2.1.2.2.2. Reporting obligations (expedited and periodic): - delays or omissions in reporting safety issues in accordance with the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union; - poor quality (including inaccuracy, untraceability, lack of integrity) or incomplete reports; - inconsistencies between reports and other information sources; 4.2.1.2.2.3. Requests from the competent authorities of Member States: - failure to provide the requested information or data within the deadline specified by the competent authorities of Member States; - poor quality or inadequate provision of data to fulfil requests for information from the competent authorities of Member States; 4.2.1.2.2.4. Fulfilment of commitments: - сoncerns (reasonable opinion regarding the absence of an organizational structure, resource base or quality assurance system of the pharmacovigilance system at the disposal of

39 the Marketing Authorization Holder of the registration certificate) about the status or fulfilment of risk management plan commitments; - delays or failure to carry out specific obligations relating to the monitoring of product safety, identified at the time of the marketing authorization; - poor quality of reports requested as specific obligations; 4.2.1.2.2.5. Inspections: - delays in the implementation or inappropriate implementation of corrective and preventive actions; - information such as non-compliance with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union; - inspection of information received from other competent authorities of Member States, which may highlight issues of non-compliance in pharmacovigilance system; 4.2.1.2.2.6. Others: - concerns following review of the Pharmacovigilance system master file; - other sources of information or complaints, indicating that the marketing authorisation holder does not have a pharmacovigilance system or a system for ensuring its quality. 4.2.1.3 Pre-authorization inspections 4.2.1.3.1. Pre-authorization pharmacovigilance inspections are inspections performed before a marketing authorization is granted. These inspections are conducted with the intent of examining the existing or proposed pharmacovigilance system as it has been described by the applicant in support of the marketing authorization application. Pre-authorization inspections are not mandatory, but may be requested in specific circumstances. Principles for requesting pre-authorization inspections should be developed beforehand to avoid performing unnecessary inspections, which may delay the granting of a marketing authorization. The following factors shall be taken into account upon consideration of feasibility and validity of pre-authorization inspections: - the applicant has not previously operated a pharmacovigilance system within the Eurasian Economic Union or is in the process of establishing a new pharmacovigilance system; - previous information (for instance, inspection history and non-compliance notifications or information from other competent authorities of Member States) indicates that the applicant has a poor history or culture of compliance with the pharmacovigilance system requirements. If the marketing authorization holder has a history of serious and / or persistent pharmacovigilance non-compliance, a pre-authorization pharmacovigilance inspection may be one mechanism to confirm that corrections/improvements have been made to the system;

40 - due to product-specific safety concerns, it may be considered appropriate to examine the applicant’s ability: - to implement product specific risk - minimization activities; - to meet specific safety conditions which may be imposed; - to manage routine pharmacovigilance for the product causing a safety profile concern. A risk assessment based on a combination of product-specific and system-related issues should be performed before a pre-authorization pharmacovigilance inspection is requested. 4.2.1.3.2. If the outcome of the pre-authorization inspection of the pharmacovigilance system raises concerns about the applicant’s ability to comply with the requirements established for the pharmacovigilance system established by applicable legislation of member stste and Good Pharmacovigilance Practice of EAEU, the following recommendations may be considered by the competent authority: a) non-approval of the marketing authorization; b) a re-inspection prior to approval of the marketing authorization to confirm that critical findings and recommendations have been addressed; c) granting of the marketing authorization with the recommendation to perform an early post-authorization pharmacovigilance inspection. 4.2.1.4. Post-authorization inspections Post-authorization pharmacovigilance inspections are inspections performed after a marketing authorization is granted and are intended to examine whether the marketing authorization holder complies with its pharmacovigilance obligations. Post-authorization pharmacovigilance inspections can be any of the types mentioned under 4.2.1.1 and 4.2.1.2. 4.2.1.5. Announced and unannounced inspections The majority of pharmacovigilance system inspections will be announced, i. e. notified in advance to the inspected party, to ensure the availability of relevant individuals for the inspection. However, on occasion, it may be appropriate to conduct unannounced inspections or to announce an inspection to the inspected party at short notice (for instance, when the announcement could compromise the objectives of the inspection or when the inspection is conducted in a short time frame due to urgent safety reasons). 4.2.1.6. Re-inspections A re-inspection may be conducted on a routine basis as part of a routine pharmacovigilance inspection programme. Risk factors should be assessed in order to prioritize re-inspections. Early re-inspection may take place where significant non-compliance has been identified and where it is necessary to verify actions and measures taken to address findings and to evaluate ongoing compliance with the pharmacovigilance obligations and requirements

41 established for the pharmacovigilance system, including evaluation of changes in the pharmacovigilance system. Early re-inspection may also be appropriate when it is known from a previous inspection that the inspected party had failed to implement appropriately corrective and preventive actions in response to an earlier inspection. 4.2.1.7. Remote inspections These are pharmacovigilance inspections performed by inspectors remote from the premises of the marketing authorization holder or other organizations employed by the marketing authorization holder to perform pharmacovigilance functions. Communication mechanisms such as the internet or telephone may be used in the conduct of the inspection. This approach may also be taken where there are logistical challenges to an on-site inspection during exceptional circumstances. Such approaches are taken at the discretion of the inspectors and in agreement with the competent authority commissioning the inspection. The logistical aspects of the remote inspection should be considered following liaison with the marketing authorization holder. A remote inspection may lead to a visit to the inspection site if it is considered that the remote inspection has revealed issues which require on-site inspection or if the objectives of the inspection could not be met by remote inspection. 4.2.2. Inspection planning 4.2.2.1. Pharmacovigilance inspection planning should be based on a systematic and risk - based approach to make the best use of surveillance and enforcement resources whilst maintaining a high level of public health protection. A risk - based approach to inspection planning will enable the frequency, scope and breadth of inspections to be determined accordingly. 4.2.2.2. Factors which may be taken into consideration by the competent authorities of Member States when establishing pharmacovigilance inspection programmes may include: a) inspection related factors: - non-compliance history identified during previous pharmacovigilance inspections or other types of inspections (GCP, GMP, GLP, and GDP); - re-inspection date recommended by the inspectors or assessors as a result of a previous inspection; b) factors related to medicinal products: - marketing authorization for a medicinal product with additional pharmacovigilance activities or risk - minimization activities; - marketing authorization for a medicinal product with requirement for post-authorization safety studies or designation for additional monitoring;

42 - marketing authorization for a medicinal product (or products) with large sales volume, i. e. products associated with potentially large patient exposure; - medicinal product(s) with limited alternative in the market place of the Eurasian Economic Union member states; c) marketing authorization holder related factors: - marketing authorization holder that has never been subject to a pharmacovigilance inspection; - marketing authorization holder with many medicinal products in the markets of the Eurasian Economic Union member states; - marketing authorization holder with no previous marketing authorizations in the Eurasian Economic Union member states; - negative information with regard to compliance with legal requirements and/or product safety concerns raised by competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states or other countries, as well as competent authorities of Member States in other areas regulating the circulation of medicinal products (i. e. GCP, GMP, GLP, and GDP); - changes in the organizational structure of the marketing authorization holder organization, such as mergers and acquisitions; d) pharmacovigilance system related factors: - marketing authorization holder with sub-contracted pharmacovigilance activities (function of the qualified person responsible for pharmacovigilance in the Eurasian Economic Union (QPPV), reporting of safety data etc.) and / or multiple organizations employed to perform pharmacovigilance activities; - change of QPPV since the last inspection; - changes to the pharmacovigilance safety database(s), which could include a change in the database itself or associated databases, the validation status of the database, as well as information about transferred or migrated data; - changes in contractual arrangements with pharmacovigilance service providers or the sites at which pharmacovigilance is conducted; - delegation or transfer of Pharmacovigilance System Master File management. 4.2.2.3. The competent authorities of Member States may solicit information from marketing authorization holders for risk - based inspection planning purposes if it is not readily available elsewhere. 4.2.3. Sites to be inspected Any party carrying out pharmacovigilance activities in whole or in part, on behalf of, or in conjunction with the marketing authorization holder may be inspected, in order to confirm their capability to support the marketing authorization holder’s compliance with

43 pharmacovigilance obligations and legal requirements established for the pharmacovigilance system. The sites to be inspected may be located in the Eurasian Economic Union member states or outside the EAEU. Inspections of sites outside the Eurasian Economic Union might be appropriate where the main pharmacovigilance centre, databases and / or pharmacovigilance activities are located outside the Eurasian Economic Union. The type and number of sites to be inspected should be selected appropriately to ensure that the key objectives within the scope of the inspection are met. 4.2.4. Scope of inspection The inspection scope will depend on the objectives of the inspection as well as the coverage of any previous inspections by the competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states and the type of inspection. The following elements should be considered when preparing the scope of the inspection: a) information supplied in the Pharmacovigilance System Master File; b) information concerning the functioning of the pharmacovigilance system, for instance system compliance data available from the competent authority; c) specific inspection triggers (see Paragraph 4.2.1.2); 4.2.4.1 . Routine pharmacovigilance inspections Routine inspections of the pharmacovigilance system should examine compliance with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union, and the scope of such inspections should include the following elements, as appropriate: a) procedures to handle individual case safety reports (ICSRs): - collecting, receiving and exchanging reports - from all types of sources, sites and departments within the pharmacovigilance system, including from those organizations employed to fulfil the marketing authorization holder’s pharmacovigilance obligations and departments other than drug safety; - assessment, including mechanisms for obtaining and recording reporter assessments, company application of event terms, seriousness, expectedness and causality assessment; - follow-up and outcome recording, for example final outcome of cases of exposure to a medicinal product in pregnancy and medical confirmation of consumer reported events; - reporting to the relevant competent authorities of Member States according to the legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union for various types of reported ICSRs; - record keeping and archiving for ICSRs; b) periodic safety update reports (PSURs) (if applicable): - completeness and accuracy of the data included, appropriateness of decisions concerning data that are not included;

44 - addressing safety profile related topics, providing relevant analyses and actions; - formatting according to applicable legal requirements; - timeliness of submissions; c) ongoing safety profile evaluation: - use of all relevant sources of information for signal detection; - appropriately applied methodology concerning analysis of information; - appropriateness of investigations and follow-up actions, for instance the implementation of recommendations following data review; - implementation of the risk management plan or other commitments; - timely identification and provision of complete and accurate data to the competent authorities of Member States, in particular in response to specific requests for data; - implementation of approved changes to safety communications and product information; d) interventional (where appropriate) and non-interventional clinical trials: - reporting suspected unexpected serious adverse reactions in accordance with the legal requirements of the Eurasian Economic Union member states; - receiving, recording, and assessing adverse drug reactions cases from interventional and non-interventional clinical trials; - submission of study results and relevant safety information in the form of reports prepared in accordance with the legal requirements of the Eurasian Economic Union member states; - appropriate selection of reference safety information, maintenance of investigator brochures and patient information with respect to safety; - the inclusion of study data in ongoing safety profile evaluation for medicinal products; e) pharmacovigilance system procedures: - QPPV roles and responsibilities, for instance access to the quality system, the pharmacovigilance system master file, performance metrics and system indicators, audit and inspection reports, and their ability to take action to improve compliance; - the roles and responsibilities of the marketing authorization holder in relation to the pharmacovigilance system; - accuracy, completeness, and maintenance of the pharmacovigilance system master file; - quality and adequacy of training, qualifications and experience of staff; - coverage and adherence to the quality system in relation to the pharmacovigilance system, including quality control and quality assurance processes; - fitness for purpose of computerised systems for the performance of specific functions; - contracts and agreements with all relevant parties appropriately reflect responsibilities and activities in the fulfilment of pharmacovigilance, and are adhered to. The inspection may include the assessment of compliance of implemented risk –

45 minimization activities with the established requirements. 4.2.4.2 For cause inspections The scope of the inspection will depend on the specific triggers. Some, but not all of the system aspects listed in Paragraph 4.2.4.1. and below, may be relevant: a) QPPV involvement and awareness of product-specific issues; b) in-depth examination of processes, decision-making procedures, communications and actions relating to a specific trigger and / or medicinal product. 4.2.4.3 Re-inspections 4.2.4.3.1. For the scope of a re-inspection, the following aspects should be considered: a) review of the status of the system and / or corrective and preventive action plan resulting from the previous pharmacovigilance inspection; b) review of significant changes that have been made to the pharmacovigilance system since the last pharmacovigilance inspection (for instance, change in the pharmacovigilance database, company mergers or acquisitions, significant changes in contracted activities, change in QPPV); c) review of process and / or product-specific issues identified from the assessment of information provided by the marketing authorization holder, or not covered in a prior inspection. 4.2.4.3.2. The scope of re-inspection will depend on results obtained in previous inspections, and it may be appropriate to broaden its scope based on a number of factors (for instance, time that has elapsed since the previous inspection or scope of the previous inspection, as appropriate). 4.2.5 Inspection process 4.2.5.1. Pharmacovigilance inspections should be planned, coordinated, conducted, reported on, followed-up and documented in accordance with inspection procedures performed in the Eurasian Economic Union member states. Improvement and harmonization of inspection conduct is promoted by agreed processes and procedures, joint inspections and sharing of experience as well as training by competent authority inspectorates. 4.2.5.2. The procedures on pharmacovigilance inspections of pharmacovigilance systems should cover the following processes: a) sharing of information; b) inspection planning; c) pre-authorization inspections; d) coordination of pharmacovigilance inspections in the Eurasian Economic Union;

46 e) coordination of third country inspections (including inspections of contractors in third countries); f) preparation of pharmacovigilance inspections; g) conduct of pharmacovigilance inspections; h) reporting of pharmacovigilance inspections and inspection follow-up; i) communication and prioritization of pharmacovigilance inspections and findings; j) record-keeping and archiving of documents obtained or resulting from pharmacovigilance inspections; k) unannounced inspections; l) sanctions and regulatory or enforcement measures in case of serious non-compliance with applicable legal requirements and Good Pharmacovigilance Practice; m) recommendations on the training of inspectors performing pharmacovigilance inspections and exchange of experience. 4.2.5.3. New procedures may also be developed when necessary. 4.2.6 Inspection follow-up When non-compliance with pharmacovigilance obligations is identified during an inspection, follow-up will be required until a corrective and preventive action plan is completed. The following follow-up actions should be considered, as appropriate: a) review of the marketing authorization holder’s corrective and preventive action plan; b) review of the periodic progress reports, when deemed necessary; c) re-inspection to assess appropriate implementation of the corrective and preventive action plan; d) requests for submission of previously un-submitted data; submission of variations (for instance, to amend the product information); submission of impact analyses (for instance, following review of data that were not previously considered during routine signal detection activities); e) requests for issuing safety communications, including amendments of marketing and / or advertising information; f) requests for a meeting with the marketing authorization holder to discuss the deficiencies / nonconformities and their impact on the action plan; g) communication of the inspection findings to other competent authorities of Member States; h) other product-related actions depending on the impact of the deficiencies / nonconformities and the outcome of follow-up actions (this may include recalls or actions relating to the marketing authorizations or clinical trial authorizations).

47 4.2.7 Regulatory actions and sanctions 4.2.7.1. Under the legislation of the Eurasian Economic Union member states, in order to protect public health, the competent authorities of Member States are obliged to ensure compliance of marketing authorization holders with pharmacovigilance obligations. When non-compliance with pharmacovigilance obligations is detected, the necessary action will be judged on a case-by-case basis. What action is taken will depend on the potential negative public health impact of the deficiencies/non-compliances, but any instance of deficiency / non-compliance may be considered for enforcement action. The Eurasian Economic Union member state concerned shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorization holder is subject to effective, proportionate, and dissuasive penalties. 4.2.7.2. In the event of non-compliance, possible regulatory options include the following, in accordance with Guidelines and, as applicable, rules set in the legislation of the Eurasian Economic Union member states: a) education and facilitation: national competent authorities of Member States may communicate with marketing authorization holder representatives (for instance, in a meeting) to summarize the identified non-compliances, to clarify the legal requirements and the expectations of the competent authority, and to review the marketing authorization holder’s proposals for corrective and preventive actions; b) provision of information to other competent authorities of Member States under the framework of confidentiality arrangements; c) inspection: non-compliant marketing authorization holders may be inspected to determine the extent of their non-compliance with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union, and then re-inspected to ensure that compliance is achieved; d) warning letter, non-compliance statement or infringement notice issued by competent authorities of Member States with identification guideline that has been breached, reminding marketing authorization holders of their pharmacovigilance obligations or specifying the measures that the marketing authorization holder must take and in what timeframe in order to rectify the non-compliance and in order to prevent a further case of non-compliance; e) competent authorities of Member States may consider making public a list of marketing authorization holders found to be seriously or persistently non-compliant with regard to the requirements of the pharmacovigilance legislation; f) actions against a marketing authorization or marketing authorization application, such as: - urgent restrictions related to the safety profile of a medicinal product;

48 - suspension or revocation of the marketing authorization; - delays in approvals of new marketing authorization applications until corrective and preventive actions have been implemented; - requests for pre-authorization inspections of the pharmacovigilance system; g) product recalls: for instance, where important safety warnings have been omitted from the product information; h) action relating to marketing or advertising information; i) protocol amendments or suspension of clinical trials due to product-specific safety profile changes; j) administrative penalties according to legislation of Member States. 4.2.8. Qualification and training of inspectors Inspectors who are involved in the conduct of pharmacovigilance inspections should be officials of the competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states or individuals appointed in accordance with national regulation, and should follow the provisions of the national competent authority. It is recommended that inspectors are appointed based upon their experience and the minimum requirements defined by the national competent authority. The inspectors should undergo training to the extent necessary to ensure their competence in the skills required for preparing, conducting, and reporting inspections. They should also be trained in pharmacovigilance processes and requirements in such way that they are able, if not acquired by their experience, to comprehend the different aspects of a pharmacovigilance system. 4.2.9. Quality management of the pharmacovigilance inspection process Quality of the pharmacovigilance inspection process is managed by the national competent authorities of Member States and covered by their pharmacovigilance quality systems, meaning that the process is also subject to audit. 4.3 Operation of the Eurasian Economic Union network 4.3.1. Sharing of information The competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states shall cooperate to facilitate the exchange of information on pharmacovigilance system inspections and in particular: a) information on inspections planned and conducted in order to avoid unnecessary repetition and duplication of activities in the Eurasian Economic Union as well as to optimize the inspection resources; b) information on the scope of the inspection in order to focus future inspections;

49 c) information on the outcome of the inspection, in particular when the outcome is that the marketing authorization holder does not comply with the requirements laid down in pharmacovigilance legislation and Good Pharmacovigilance Practice. Information concerning critical and / or major findings and a summary of the corresponding corrective and preventive actions with their follow-up should be exchanged by the competent authorities of Member States. 4.4. Role of Marketing Authorization Holders Marketing authorization holders with products authorized in Eurasian Economic Union member states are subject to pharmacovigilance inspections. Marketing authorization holders have the following responsibilities in relation to inspections: - always to be inspection-ready as inspections may be unannounced; - to maintain and make available to the inspectors on request, no later than 7 calendar days after the receipt of a request, the pharmacovigilance system master file; - to ensure that the sites selected for inspection, which may include organizations employed by the marketing authorization holder to perform pharmacovigilance activities, agree to be inspected before the inspection is performed; - to make available to the inspectors any information and / or documentation required for the preparation of the inspection within the deadline given or during the conduct of the inspection; - to ensure that relevant staff involved in pharmacovigilance activities or related activities are present and available during the inspection for interviews or clarification of issues identified; - to ensure that appropriate and timely corrective and preventive action plans are implemented to address findings observed during an inspection, with appropriate prioritisation of critical and / or major deficiencies / non-compliances. 4.5. Inspection fees Inspection fees will be charged in accordance with the fee regulations, as required by the legislation of the Eurasian Economic Union Member states

50 5. AUDIT OF PHARMACOVIGILANCE SYSTEM 5.1. Structures and Processes 5.1.1. Audit of the pharmacovigilance system and its objectives. 5.1.1.1. The aim of pharmacovigilance system audit is a verification of the appropriateness and effectiveness of the implementation and operation of a pharmacovigilance system, by analysis and evaluation of objective evidence, including its quality system. 5.1.1.2. An audit is a systematic, disciplined, independent and documented process for obtaining and evaluating objectively evidence characterizing a pharmacovigilance system operation to determine the extent to which the audit criteria are fulfilled, contributing to the improvement of risk management, control and governance processes. Audit evidence consists of records, statements or other information, which are relevant to the audit criteria and verifiable. Audit criteria are the standards of performance and control against which the auditee and its activities will be assessed. In the context of pharmacovigilance system, audit criteria should reflect the requirements for the pharmacovigilance system, including its quality system for pharmacovigilance activities, as found in the legislation of member states and good pharmacovigilance practice 5.1.2. The risk-based approach to pharmacovigilance system audits A risk-based approach is one that uses techniques to determine the areas of risk. Risk is defined as the probability of an event occurring that will have an impact on the achievement of objectives, taking into account the severity of its outcome and/or probability of non-detection by other methods. The risk-based approach to audits focuses on the areas of highest risk to the organization's pharmacovigilance system, including its quality system for pharmacovigilance system. In the context of pharmacovigilance, the risk to public health is of prime importance. Risk is assessed at the following stages: - strategic level audit planning resulting in an audit strategy (long term approach), which should be endorsed by senior management; - tactical level audit planning resulting in an audit program, setting audit objectives, and the scope of the audit; - operational level audit planning resulting in an audit plan for individual audit engagements, prioritizing audit tasks based on risk assessment and utilizing risk-based sampling and testing approaches, and reporting of audit findings in line with their relative risk level and audit recommendations. Risk assessment should be documented for strategic, tactical and operational planning of audit activity of pharmacovigilance audit activity in the organizations. 5.1.2.1 .Strategic level audit planning

51 5.1.2.1.1. The audit strategy is a high level statement of how the audit activities will be delivered over a period of time, longer than the annual programme, usually for a period of 2-5 years. The audit strategy includes a list of audits that could reasonably be performed. The audit strategy is used to outline the areas highlighted for audit, the audit topics as well as the methods and assumptions (including e.g. risk assessment) on which the audit programme is based. 5.1.2.1.2. The audit strategy should cover the governance, risk management and internal controls of all parts of the pharmacovigilance system including: a) all pharmacovigilance processes and tasks; b) the quality system for pharmacovigilance activities; c) interactions and interfaces with other departments, as appropriate; d) pharmacovigilance activities conducted by affiliated organisations or activities delegated to another organisation (e.g. regional reporting centres, MAH affiliates or third parties, such as contract organisations and other Marketing Authorization Holders). 5.1.2.1.3. Risk factors that could be considered for the purposes of a risk assessment, including, but not limited to the following: a) Changes to pharmacovigilance legislation of member states or guidance on GVP; b) major re-organization or other transformations of the pharmacovigilance system, mergers, acquisitions; c) change in key managerial function(s); d) risk to availability of adequately trained and experienced pharmacovigilance staff (e.g. due to significant turn-over of staff, deficiencies in training processes, re-organisation, increase in volumes of work); e) significant changes to the pharmacovigilance system since the previous audit (e.g. introduction of a new database for pharmacovigilance activities or a significant upgrade to the existing database, changes to processes and activities in order to address new or amended regulatory requirements); f) first medicinal product on the market (for a marketing authorisation holder); g) medicinal product(s) on the market with specific risk minimisation measures or other specific safety conditions (for examples, requirements for additional monitoring); h) criticality of the process, e.g.: for competent authorities: how critical is the area/process to proper functioning of the pharmacovigilance system and the overall objective of safeguarding public health [healthcare system]; for marketing authorisation holders: how critical is the area/process to proper functioning of the pharmacovigilance system. When deciding when to audit an affiliate or third party, the

52 marketing authorisation holder should consider the nature and criticality of the pharmacovigilance activities that are being performed by an affiliate or third party on behalf of the marketing authorisation holder, in addition to considering the other factors included in this list; i) оutcome of previous audits (if the area/process has previously been audited, the findings of the previous audit); j) identified procedural gaps relating to specific areas/processes; k) Other organizational changes that could negatively impact on the area/process, e.g. if a change occurs to a support function (such as information technology support) this could negatively impact upon pharmacovigilance activities. 5.1.2.2. Tactical level audit planning 5.1.2.2.1. An audit program is a set of one or more audits planned for a specific timeframe, normally for a year. It should be prepared in line with the long-term audit strategy. The audit program should be approved by upper management with overall responsibility for the operational and governance structure. 5.1.2.2.2. The risk-based audit program should be based on an appropriate risk assessment and should focus on the assessment of following aspects: а) The quality system for pharmacovigilance system; b) Critical processes in pharmacovigilance system; c) Key control systems relied on pharmacovigilance activities; d) Areas identified as high risk, after control procedures and measures of risk minimization measures have been introduced. 5.1.2.2.3. The risk-based audit program should also take into account the results of previous audits in the areas with insufficient coverage, high-risk areas and areas identified by specific requests from management and/or persons responsible for pharmacovigilance system. 5.1.2.2.4. The audit program documentation should include a brief description of the plan for each audit to be conducted, including its scope and objectives. The rationale for the timing, periodicity and scope of the individual audits which form part of the audit program should be based on the documented risk assessment. Risk-based audits of pharmacovigilance system should be performed at regular intervals in accordance with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union. The introduction of substantiated amendments into an audit program should be duly documented. 5.1.2.3. Operational level audit planning and reporting 5.1.2.3.1. Planning and fieldwork The organization should ensure that written procedures are in place regarding the

53 planning and conduct of individual audits. Timeframes for all the measures required for the performance of an individual audit should be settled in the relevant audit related procedures. The organization should ensure that audits are conducted in accordance with the written procedures, in line with this section GVP. Individual audits of pharmacovigilance system should be undertaken in line with the approved risk-based audit program (refer to 5.1.2.2.). When planning individual audits, the auditor identifies and assesses the risks relevant to the area under review and employs the most appropriate sampling and testing methods. The method of audit is duly documented in an audit plan. 5.1.2.3.2. Reporting The findings of the auditors should be documented in an audit report and be communicated to management in a timely manner. The audit process should include mechanisms for communicating the audit findings to the auditee and receiving feedback, and submitting the audit reporting to management and relevant parties, including those responsible for pharmacovigilance system, in accordance with the EAEU countries legislative requirements, international acts and contracts comprising EAEU law and recommendations on audit of pharmacovigilance system. Audit findings should be reported in line with their relative risk level and should be classified in order to indicate their criticality to risks impacting the pharmacovigilance system, processes and parts of processes. The classification system should be defined in the description of the quality system for pharmacovigilance, and should take into consideration the thresholds noted below which should be used in further reporting: - critical is a fundamental deficiency/non-compliance in one or more processes or performed procedures of pharmacovigilance system that adversely affects the whole pharmacovigilance system and/or the rights, safety and well-being of patients, and/or that poses a potential risk to public health and/or represents a serious violation of applicable EAEU legislative requirements, international acts and contracts comprising EAEU law; - major is a significant deficiency/non-compliance in one or more processes or performed procedures of pharmacovigilance system, or a fundamental deficiency in part of one or more pharmacovigilance processes or performed procedures that adversely affects the whole process and/or could potentially affect the rights, safety or well-being of patients and/or could potentially pose a risk to public health and/or represents a violation of applicable EAEU legislative requirements, international acts and contracts comprising EAEU law, which is however not considered serious. - minor is a deficiency/non-compliance in the part of one or more processes or performed procedures or non-performed procedures of pharmacovigilance system that is not expected to

54 adversely affect the whole pharmacovigilance system or process and/or the rights, safety and well-being of patients. Issues that need to be urgently addressed should be communicated in an expedited manner to the auditee’s management and the upper management. 5.1.2.4. Actions based on audit findings and follow-up of audits 5.1.2.4.1. Actions specified in this section of the guidance, such as prompt actions, operative actions, actions in reasonable timeframe and issues that require urgent decision taking or urgent communicating, are intended to be executed within timelines, which are proper, appropriate and adequate to relative risk for a pharmacovigilance system. It is necessary to prioritize the corrective and preventive actions to eliminate the revealed critical and significant deficiencies/non-compliances. The exact timeframes for actions related to a revealed critical deficiency/non-compliance may vary depending on the character of findings and the planned action. 5.1.2.4.2. The management of the organization is responsible for ensuring that the organization has a mechanism in place to adequately address the issues connected with pharmacovigilance system audit findings. The set of measures should include the root cause analysis and impact analysis of the identified audit findings, and preparation of a corrective and preventive action plan. 5.1.2.4.3. Upper management and those charged with management responsibilities should ensure that all the necessary effective measures are implemented to address audit findings. The implementation of coordinated actions should be monitored in a systematic way. Information on the progress of implementation of corrective and preventive measures should be communicated on a periodic basis to senior management according to the planned actions. Evidence of completion of the complex of corrective and preventive measures should be duly recorded. Capacity for follow-up audits should be included into the audit program. They should be carried out as deemed necessary, in order to verify the completion of coordinated actions. 5.1.3 Quality system and record management practices 5.1.3.1. Competence of auditors and quality management of audit activities 5.1.3.1.1. Independence and objectivity of audit work and auditors The organization should assign a specific person responsible for the pharmacovigilance audit activities. . Pharmacovigilance system audit activities should be independent. The organization's management should ensure and document the auditors' independence and objectivity. Auditors should be free from interference in determining the scope of auditing, performing pharmacovigilance system audit and communicating audit results. The main

55 reporting line should be to the upper management with overall responsibility for operational and governance structure that allows the auditor(s) to fulfil their responsibilities and to provide independent, objective audit opinion. Auditors can consult with experts, personnel involved in pharmacovigilance processes, and with the person responsible for pharmacovigilance; while maintaining an unbiased attitude and absence of influence on the objectivity and quality of works performed. 5.1.3.1.2. Qualifications, skills and experience of auditors and continuing professional development. Auditors should demonstrate and maintain proficiency in terms of the knowledge, skills and abilities required to effectively conduct and/or participate in pharmacovigilance system audit activities. The auditors should have skills, abilities and knowledge in: a) audit principles, procedures and techniques; b) applicable laws, regulations and other requirements relevant to pharmacovigilance system; c) pharmacovigilance activities, processes and procedures; d) management systems; e) organizational systems. 5.1.3.1.3. Evaluation of the quality of audit activities Evaluation of audit work can be undertaken by means of ongoing and periodic assessment of all audit activities, auditee feedback and self-assessment of audit activities (e.g. quality assurance of audit activities, compliance to code of conduct, audit program, and audit procedures). 5.1.3.2 Audits undertaken by outsourced audit service providers Ultimate responsibility for the operation and effectiveness of the pharmacovigilance system resides within the organization. Where the organization decides to use an outsourced audit service provider to implement the pharmacovigilance audit requirements on the basis of this GVP and perform pharmacovigilance audits: a) the requirements and preparation of the audit risk assessment, the audit strategy and audit program and individual audit tasks should be specified to the outsourced service provider, by the organization, in writing; b) the scope, objectives and procedural requirements for the audit should be specified to the outsourced service provider, by the organization, in writing; c) the organization should obtain document assurance of the independence and objectivity of outsourced audit service providers; d) the outsourced audit service provider should also follow the relevant parts of this GVP.

56 5.1.3.3. Retention of audit reports Retention of the audit report and evidence of completion of action needs to be in line with the requirements stipulated in section 2. 5.2. Requirements to perform an audit 5.2.l. Marketing authorization holders 5.2.l.1. Requirement to perform an audit The marketing authorization is required to perform regular risk-based audit of their pharmacovigilance system including the audits of the pharmacovigilance system quality system to ensure that the quality system complies with the quality system requirements. The dates and results of audits and follow-up audits shall be duly documented. 5.2.1.1.1. The qualified person responsible for pharmacovigilance in the EAEU The QPPV should receive pharmacovigilance system audit reports, and provide information to the auditors relevant to the risk assessment, including knowledge of status of corrective and preventive actions. The QPPV should be notified of any audit findings relevant to the pharmacovigilance system in the EAEU irrespective of where the audit was conducted. 5.2.l.2. Competent authorities of Member States of the EAEU member-states 5.2.l.2.1. Requirements to conduct of audit The competent authority shall regularly perform independent inspection of the tasks of the national pharmacovigilance system and a regular audit of its pharmacovigilance system and the risk-based audits of the quality system to provide compliance of the quality system with specified requirements. The dates and findings of the audits conducted and the follow-up audits should be duly documented. 5.2.1.2.2. Recognized methodology To provide the coordinated and harmonized planning, implementation and reporting, the audits conducted in the competent authorities of Member States of the EAEU member-states should be based on the recognized terminology and methodology. 5.2.2. Requirements to audit reporting 5.2.2.1. Reporting of a marketing authorization holder 5.2.2.1.1. A marketing authorization holder shall place a notice concerning critical and major findings of any audit relating to the pharmacovigilance system in the pharmacovigilance system master file. Based on the audit findings the marketing authorization holder shall provide the preparation and implementation of a corresponding plan which should specify in details corrective and preventive measures. Once the corrective and preventive actions have been fully implemented, the note may be removed from the master file. Objective evidence is required in

57 order that any note of audit findings can be removed from the pharmacovigilance system master file. 5.2.2.1.2. A marketing authorization holder should provide the inclusion of a list of all scheduled and conducted audits into the annex to the pharmacovigilance system master file and the performance of all planned audits subject to the obligations on reporting set by legislation, GVP and internal reporting rules. The dates and findings of the conducted audits and the follow-up audits shall be duly documented. 5.2.2.2. Reporting by competent authorities in the EAEU member-states Competent authorities in the member-states should ensure that they comply with reporting commitments on submitting reports of the audits in line with legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union EAEU member-states legislation, and internal reporting rules. 5.2.3. Confidentiality Documents and information collected by an internal auditor should be treated according to requirements of the EAEU member-state legislation, including legislation concerning personal data and confidential information protection.

58 6. RISK MANAGEMENT SYSTEM 6.1. Introduction The risk management system consists of three stages which are inter-related and re-iterative:  Characterization of the safety profile of the medicinal drug, including both known and unknown aspects.  Planning of pharmacovigilance activities to characterize risks and identify new risks and increase the knowledge in general about the safety profile of the medicinal drug.  Planning and implementation of risk minimization and mitigation and assessment of the effectiveness of these activities. 6.2. Structures and processes 6.2.1. Principles of risk management The overall aim of the risk management process is to ensure that the benefits of a particular medicinal drug (or a series of medicinal drugs) exceed the risks by the greatest achievable margin for the individual patient and for the target population as a whole. This can be done either by increasing the benefits or by reducing the risks. The risk management system is cyclical by nature and consists of recurrent stages of the determination and analysis of risks and benefits, assessment of the risk-benefit balance and determination of the possibility for optimization, selection and planning of methods for risk characterization/minimization, introduction of risk characterization/ minimization measures, and data collection with monitoring of the efficacy of measures taken. 6.2.2. Responsibilities for risk management within an organization The principle organizations directly involved in medicinal drugs’ risk management planning are marketing authorization holders and the competent authorities of the Eurasian Economic Union member states who regulate the circulation of medicinal drugs. 6.2.2.1. Marketing authorization holders In relation to risk management of its medicinal drugs, a marketing authorization holder is responsible for the following: a) ensuring that it constantly monitors the risks of its medicinal drug(s) in compliance with relevant legislation of the Eurasian Economic Union member states and reports obtained results to the appropriate competent authorities of Member States of the member states; b) taking all appropriate actions to minimize the risks of the medicinal drug and

59 maximize the benefits, including ensuring the accuracy of all information produced by the marketing authorization holder in relation to its medicinal drugs, and actively updating and promptly communicating it when new information becomes available. 6.2.2.2. Competent authorities of Member States of the Eurasian Economic Union member states The general responsibilities of competent authorities of Member States of the member states in relation to the risk management process are: a) constantly monitoring the benefits and risks of medicinal drugs, including assessing the adverse drug reaction reports submitted by marketing authorization holders, health care and pharmaceutical professionals, patients and, where appropriate, other sources of information; b) taking appropriate regulatory actions to minimize the risks of the medicinal drug and maximize the potential benefits, including ensuring the accuracy and completeness of all information produced by the marketing authorization holders in relation to their medicinal drugs; c) ensuring the implementation of risk minimization activities at a national level; d) effectively communicating with stakeholders when new information becomes available. This includes providing information in an appropriate format to patients, health care and pharmaceutical professionals, patient groups, scientific societies, etc.; e) ensuring that all marketing authorization holders (both of original and generic medicinal drugs) take appropriate risk minimization measures when a risk is identified; f) providing information to other competent authorities of the member states, this includes notification of any safety activities in relation to a medicinal drug, including changes to the drug information of the original medicinal drug. 6.2.3. Objectives of a risk management plan 6.2.3.1. The risk management plan (RMP) contains information, which should fulfil the following requirements: a) identify and characterize the safety profile of the medicinal drug(s); b) indicate how to characterize further the safety profile of the medicinal drug(s) concerned; c) document measures to prevent or minimize the risks associated with the medicinal drug, including an assessment of the effectiveness of those interventions; d) document fulfilment of post-authorization drug safety obligations that have been imposed as a condition of the marketing authorization. 6.2.3.2. For the purpose of compliance with the requirements mentioned in the item

60 6.2.3.1 a RMP should also: a) describe known and unknown information about the safety profile of the concerned medicinal drug(s); b) indicate the level of certainty that efficacy shown in clinical trial target populations will be seen when the medicinal drug is used in the wider target populations seen in everyday medical practice and document the potential need for effectiveness studies in the post-authorization phase; c) determine the method of assessment of the effectiveness of risk minimization measures. 6.2.3.3. The RMP is a dynamic, stand-alone document, which should be updated throughout the life-cycle of the drugs. For drugs requiring submission of periodic safety update reports (PSURs), certain (parts of) modules of RMP may be used for PSUR purposes. 6.2.4. Structure of the risk management plan. The RMP consists of seven information parts:  Part I. Drug overview;  Part II. Safety specification;  Module SI: Epidemiology of the indication(s) and target population(s);  Module SII: Non-clinical part of the safety specification;  Module SIII: Clinical trial exposure;  Module SIV: Populations not studied in clinical studies/trials;  Module SV: Post-authorization experience;  Module SVI: Additional requirements for the safety specification;  Module SVII: Identified and potential risks;  Module SVIII: Summary of the safety concerns;  Part III. Pharmacovigilance plan  Part IV. Plans for post-authorization efficacy studies;  Part V. Risk minimization measures (including evaluation of the effectiveness of risk minimization measures);  Part VI. Summary of the risk management plan;  Part VII. Annexes. If the RMP covers several medicinal drugs, an individual part should be dedicated to each of these medicinal drugs. 6.2.5. Detailed description of each part of the RMP 6.2.5.1. RMP part I “Drug(s) overview” This should provide the administrative information on the RMP, as well as an

61 overview of the medicinal drug(s) covered within it. The information should include: a) Active substance information:  active substance(s) of the medicinal drug(s);  pharmacotherapeutic group(s) (ATC code);  name of the marketing authorization holder;  date and country of first authorization worldwide (if applicable);  date and country of first launch in medical practice worldwide (if applicable);  number of medicinal drug(s) to which this RMP refers. b) Administrative information on the RMP:  data lock point of the current RMP;  date submitted and the version number;  list of all parts and modules of the RMP with the date and version of the RMP when the part / module was last updated and submitted. c) Information for each medicinal drug included in the RMP:  trade name(s) in the Eurasian Economic Union member states;  brief description of the medicinal drug (including the following: chemical class, summary of the mechanism of action, important information about its composition (for instance, the origin of the active substance of biologicals, relevant adjuvants for vaccines);  indications (approved and proposed (if applicable));  dosing regimen (approved and proposed (if applicable));  pharmaceutical forms and strengths (approved and proposed (if applicable));  global regulatory status by country (marketing authorization or marketing authorization refusal date, market placement date, current marketing authorization status, explanatory comments). 6.2.5.2. RMP part II “Safety specification” The purpose of this section is to provide a synopsis of the safety profile of the medicinal drug(s) and should include known safety-related information, as well as definitions of the profile sections where the safety has not been sufficiently investigated. The safety specification should be a summary of the important identified risks of a medicinal drug, important potential risks, and important missing information. The safety specification of the RMP will form the basis of the pharmacovigilance plan, and of the risk minimization plan. The safety specification of the RMP includes eight sections:  Module SI: Epidemiology of the indication(s) and target population(s);

62  Module SII: Preclinical part;  Module SIII: Clinical trial exposure;  Module SIV: Populations not studied in clinical trials;  Module SV: Post-authorization experience;  Module SVI: Additional requirements for the safety specification;  Module SVII: Identified and potential risks;  Module SVIII: Summary of the safety concerns; The safety specification can include additional elements, depending on the properties of the medicinal drug and its development and investigation program, including quality aspects and their impact on the medicinal drug safety and efficacy profile, risks associated with the particular formulation and other safety profile-modifying aspects. 6.2.5.2.1. RMP module SI “Epidemiology of the indications and target population” The epidemiology of the indication(s) is the subject matter of the description and assessment in this Section. This description should include incidence, prevalence, mortality, relevant co-morbidities in the target population, and should, whenever possible, be stratified by age, sex, and racial and/or ethnic origin. Differences in the epidemiology in the different regions should be evaluated and described as well. Information should be provided on the important co-morbidities in the target population and on the possible effects of the medicinal drug on concomitant conditions. The RMP should include a statement of the intended purpose and impact of the medicinal drug, for instance, whether it is intended to prevent disease, to prevent particular serious outcomes due to certain conditions, or to reduce progression of a chronic disease. A summary of the role of the medicinal drug in the therapeutic arsenal should be provided as well. 6.2.5.2.2. RMP module SII “Preclinical part” This RMP module should present a summary of the important non-clinical safety findings, for instance:  toxicity (key issues identified in non-clinical studies, e.g. repeat-dose toxicity, reproductive toxicity, developmental toxicity, teratogenicity, nephrotoxicity, hepatotoxicity, genotoxicity, carcinogenicity);  general pharmacology data (e.g. cardiovascular effects, including QT interval prolongation, nervous system, etc.);  drug interaction data;  other toxicity-related information. Significant areas of toxicity, and the relevance of the findings to the use in humans, should be discussed in this section. The significance of such data will depend on the medicinal

63 drug properties, specifics of the target population and experience with other similar compounds or therapies in the same drug class. Besides, quality aspects if relevant to the safety profile of the medicinal drug (e.g. important information on the active substance or its impurities, for instance, genotoxic impurities) should be discussed. If a drug is intended for use in women of child-bearing age, data on the redrugive and developmental toxicity should be explicitly mentioned and the implications for use of the respective medicinal drug in this population discussed. For other special populations depending upon the indication and target population, consideration should be given to whether specific non-clinical data needs exist. 6.2.5.2.3. RMP module SIII “Clinical trial exposure” Data on the patients studied in clinical studies/trials should be provided in this module (what patient groups were enrolled to investigate the medicinal drug). This data should be provided in the format most appropriate for analysis, e.g. tables or graphs. The size of the study population should be detailed using both numbers of patients and patient time (patient-years, patient-months) during which study subjects were exposed to the medicinal drug. Information on the populations included in the clinical studies/trials should also be stratified for relevant categories and also by the type of study/trial (randomized blinded trial population only and all clinical trial populations). Stratifications of population-based subgroups would normally include:  age and gender;  indications;  dosing regimen;  racial origin. Duration of exposure should be provided either graphically (by plotting numbers of patients against time) or in tabular format. The exposure of special populations (pregnant women, breast-feeding women, renal impairment, hepatic impairment, cardiac impairment, sub-populations with relevant genetic polymorphisms) should be provided as appropriate. The degree of renal, hepatic, or cardiac impairment should be specified, as well as that of the genetic polymorphism. When presenting age data, categories should be chosen which are relevant to the target population. Pediatric data and the data on elderly patients should be stratified by conventionally used age categories (such as 65 – 74 years, 75 – 84 years, and 85+ years for elderly patients). For teratogenic medicinal drugs, stratification into age categories relating to child-bearing potential is appropriate for the female population. Final results should be pooled, totals should be provided at the end of each table/chart as appropriate. Unless clearly relevant, clinical study data should not be presented by individual trial

64 but should be pooled by graph and section as appropriate. Where patients have been enrolled in more than one trial (for instance, open label extension study following a clinical trial), they should only be included once in the age /sex /ethnic origin tables. Where differences in the total numbers of patients arise between tables, the tables should be annotated to reflect the reasons for discrepancy. When the RMP is being submitted with an application for a new indication, the clinical trial data for the new dosage form or route of administration specific to the application should be presented separately at the start of the section, as well as being included in the summary tables. 6.2.5.2.4. RMP module SIV “Populations not studied in clinical studies/trials” RMP module SIV should discuss which sub-populations within the expected target population have not been studied or have only been studied to a limited degree in the clinical study population. Limitations of the clinical studies/trials should also be presented in terms of the relevance of the inclusion and exclusion criteria in relation to the target population, as well as differences that may arise through trial settings (for instance, hospital or general practice). The conclusions, with respect to predicting the safety of the medicinal drug in target populations, should be based on accurate and detailed assessment of the limitations of available clinical study data or their absence for some of the subgroups. In addition, the limitations of the clinical study database should be discussed with regard to the detection of adverse drug reactions due to:  number of enrolled study subjects;  cumulative exposure (e.g. specific organ toxicity);  long-term use (e.g. carcinogenicity assessment). Where the missing information could constitute an important risk to the target population, it should be included as a safety concern in RMP module SVIII. 6.2.5.2.4.1. Populations to be considered for discussion should include (but might not be limited to):  Pediatric population – children (from birth to 18 years of age with consideration given to the different age categories, or, if justified, to other developmentally meaningful groups i.e. taking into consideration specific development periods);  Elderly patients. Effects of use of medicinal drugs in patients over the age of 65 should be assessed – with appropriate consideration given to use in the older end of the age spectrum of the group. The assessment of the effects of co-morbidity or particular impairments (e.g. renal, hepatic) as applied to this population subgroup is made with regard to several possible concurrent factors, such as multiplex co-morbidity and multi-drug therapy which make a

65 concurrent impact which modifies the safety profile of a medicinal drug. Consideration of whether particular laboratory screening should be performed routinely before use of the medicinal drug in patients of this patient subgroup should be assessed. In particular, any adverse reactions which might be of special concern in the elderly, e.g. dizziness or central nervous system effects, should be explored;  Pregnant or breastfeeding women. If the target population includes women of child-bearing age, the medicinal drug effects on pregnancy and/or breast-feeding should be considered. If the medicinal drug is not specifically intended for use during pregnancy, outcomes of any pregnancies which have occurred during clinical studies of the medicinal drug should be assessed. If the use of contraceptives was inclusion criteria for the clinical study, the discussion on gestation should also include an analysis of the reasons why the contraceptive measures in place failed (if applicable) and the effects for use under less controlled conditions of everyday medical practice;  Patients with hepatic impairment;  Patients with renal impairment;  Patients with other relevant co-morbidities (e.g. cardiovascular pathology, immunodeficiency conditions);  Patients with disease severity different from that revealed in clinical studies. Any experience of use in patients with different disease severities should be considered, particularly if the proposed indication is restricted to those patients with a specific disease severity.  Patient subgroups with known and relevant genetic polymorphism. The extent of pharmacogenetic effects, the use in patients with unknown or different genotypes and the effects of genetic biomarker use in the target patient group should be considered. Possible impact on target population is subject to assessment and it should be determined what a safety problem the use of a medicinal drug in patients with an unknown or different genotype may present. If a potentially clinically important genetic polymorphism has been identified but not fully studied in the clinical development program, this should be considered as missing information and/or a potential risk. This information should be also reflected in the safety specification and pharmacovigilance plan. Whether it is included as a safety concern will depend upon the clinical relevance of possible effects;  Patients of different racial and/or ethnic origins. The experience of drug use in patients with different racial and/or ethnic origins should be considered including its effects on efficacy, safety, and pharmacokinetics in the target populations. If there is a possibility that efficacy of a medicinal drug may be affected by differences in racial or ethnic origins, assessment should be

66 given to carry out post-authorization studies of efficacy. 6.2.5.2.5. RMP module SV “Post-authorization experience”. The purpose of this RMP module is to provide information on the number of patients who were prescribed with a medicinal drug in post-authorization period; peculiarities of use in post-authorization practice including use in special patient groups mentioned in RMP module SIV; the number of patients included into observational studies/trials during that safety data was collected and regulatory measures were taken to bring medicinal drug safety information into compliance with available data. 6.2.5.2.5.1. RMP module SV, section “Regulatory measures and actions taken by MAH related to medicinal drug safety” This sub-section of the module lists all regulatory actions (including those initiated by the MAH) in any market, taken in relation to revealed safety concerns for a medicinal drug. This list should include the enumeration and description of the regulatory actions taken with the specification of a country and date. When the RMP is updated, this part should contain description of actions taken since the last submission of the RMP with brief description of the reasons for their implementation. 6.2.5.2.5.2. RMP module SV, section “Non-study results of post-authorization use”. According to the results of marketing of the medicinal drug in various markets, the MAH should provide cumulative data on patients exposed in post-marketing period. Where possible, the information should be stratified by relevant variables which may include age, sex, indication, dose and geographic region. Depending upon the medicinal drug, other variables may be relevant (e.g. number of vaccination courses, route of administration or duration of treatment). It is necessary to make a quantitative and differentiated assessment of impact with the use of the valid method of calculation based on the specialties of use and target populations. The performance of calculation based on the quantity of a medicinal drug sold in a weight/quantitative measurement and correlation with an average recommended dose is possible only if the medicinal drug is always used at one dose level for a fixed course of use/prescription. This approach is not applicable with most medicinal drugs since their dose level and course of use are not fixed as a rule. If the medicinal drugs have different routes of administration, the calculation of exposure should be done separately, where possible. Competent authorities of Member States of the member states may request additional stratification of exposure data, (e.g. exposure data in different age groups or within different approved indications). However, if the medicinal drug is used in different indications with different dosing schedules or other delineating factors suitable for stratification, an MAH should initially provide such data where possible.

67 6.2.5.2.5.3. RMP module SV, section “Results of post-authorization use in patient groups not studied in clinical studies/trials” If there was post-authorization use of the medicinal drug in the special patient groups identified in RMP module SIV as having no or limited exposure, estimation of the number of patients exposed and the method of calculation should be provided whether or not the use is on- or off-label. For pediatric use, the reference should be made to RMP module SVI, section “Specific aspects of pediatric use”. Information in the safety profile of the medicinal drug for these specific patient groups, as compared with the rest of the target population, should also be provided. In this section any information regarding possible change in benefit profile (efficacy profile) in a special patient group should be provided. Any special patient groups found to be at an increased or decreased risk in relation to a particular aspect of safety profile should be discussed within specific risk assessment in RMP module SVI, but reference should be made in this section as to risks and patient groups affected. 6.2.5.2.5.4. RMP module SV, section “On-label and actual use” Updates to the safety specification should include certain references to how an actual use in the medical practice differed from the predicted one in RMP module SVII and from the approved indication(s) and contraindication(s) for use (off-label use). The section includes information obtained from the drug use studies (or as a result of other observational studies which included the studies of indications for use of the medicinal drug) including the drug use studies which were conducted on request of competent authorities of Member States of the member states for the purposes other than risk management. Off-label use includes among other issues the use in non-authorized pediatric patients in various age categories and use for indications not specified in SmPC in the cases when such use takes place beyond the clinical study/trial. When a competent authority of the member state raises concern regarding off-label use, a MAH should attempt to quantitatively assess this use, specifying the data assessment technique employed. 6.2.5.2.5.5. RMP module SV, section “Use in epidemiological studies” The section includes a listing of epidemiological studies which included/include the collection and evaluation of safety data. Information on the study title, study type (e.g. cohort, case-control), population studied (including country and other relevant population descriptors), duration of study, number of patients in each category, disease (if appropriate) and study status (completed or ongoing) should be provided. If a study has been published, a reference should be included in this RMP section, and a corresponding publication provided in RMP annex 7. 6.2.5.2.6. RMP module SVI “Additional requirements for the safety specification”

68 6.2.5.2.6.1. RMP module SVI, section “Potential risk of overdose” Special attention should be given to medicinal drugs where there is an potential risk of overdose, whether intentional or accidental. Examples include medicinal drugs where there is a narrow therapeutic margin or potential for major dose-related toxic reactions, and/or where there is a high risk of intentional overdose in target population (e.g. in depression). If an overdose risk was determined as a safety concern, additional measures are proposed for this safety aspect in the set of appropriate risk minimization measures proposed in RMP module V. 6.2.5.2.6.2. RMP module SVI, section “Potential risk of transmission of infectious agents” The MAH should assess the potential risk of transmission of infectious agents. This may be because of the nature of the manufacturing process or the materials involved. For vaccines, any potential risk of transmission of live virus should be considered. 6.2.5.2.6.3. RMP module SVI, section “Potential risk of abuse and illegal use” The assessment of potential risk of abuse and illegal use should be made in the section. If appropriate, the means of limiting such activity, e.g. by the use of colorants and/or flavorings in the dosage form, limited pack size and controlled distribution should be discussed in RMP. 6.2.5.2.6.4. RMP module SVI, section “Potential risk of medication errors in prescription/ administration of medicinal drugs” The MAH should consider routinely the possibility of medication errors in the prescription or administration of medicinal drugs. In particular, they should assess, prior to marketing of a medicinal drug, common sources of medication errors in its prescription/administration. During the development and design phase of a medicinal drug for marketing, the applicant needs to take into account potential reasons for administration errors. The following should be considered: name, presentation (e.g. size, shape and coloring of the pharmaceutical form and package), information in SmPC (e.g. regarding reconstitution, parenteral route of administration, dose calculation) and labelling. The guideline on the readability of the label and information for patient should be followed. If use of a medicinal drug has potential risk of serious harm when administered by an incorrect route, consideration should be given as to how such administration can be avoided. This is particularly reasonable when it is common medical practice to administer the medicinal drug at the same time as other medicinal drugs given by a hazardous route. In this situation, prescription errors should be included as a safety concern. The sufficiency of visual (or physical) differentiation between strengths of the same medicinal drug and between other medicinal drugs commonly administered or taken at the same time should be assessed. In case if there are other medicinal drugs containing the same

69 active substance on the market with formulations which are not proven to be bioequivalent, measures to avoid medication errors and to minimize risks should be proposed. When a medicinal drug is planned to be used by a visually impaired population group, special consideration should be given to the potential for medication error during administration of a medicinal drug that should be considered as a safety concern during risk determination. Assessment should be given to risk and preventive actions of accidental ingestion or other unintended use by children. Administration errors identified during drug development including clinical studies/trials should be considered, and information on the errors, their potential causes and remedies given. Where applicable an indication should be given of how these have been taken into account in the final stages of the medicinal drug design. If during the post-marketing period it becomes apparent that adverse reactions are occurring as a result of medication errors, this topic should be discussed in the updated RMP and ways of minimizing the errors proposed. If the formulation or strength of a medicinal drug is being changed, risk of administration errors should be included as a safety concern and the measures that the MAH will put in place to reduce confusion between old and new medicinal drug should be discussed in the RMP. It may be appropriate to assess risk minimization activities in relation to changes to the presentation, package size, route of administration or other characteristics of the released medicinal drug. If the medicinal drug is to be administered with a medical device (integrated or not), consideration should be given to all safety concerns which could represent a risk to the patient (medical device malfunctions). 6.2.5.2.6.5. RMP module SVI, section “Specific aspects of pediatric use” This section deals with aspects of pediatric use of medicinal drugs not covered in RMP module SIV. a) Issues identified in a pediatric study plan. Any recommendations for long term follow up of safety and efficacy during use in pediatric population should be detailed here. If this aspect is no longer considered as a subject of safety concern, this should be explained and justified correspondingly. Proposals for specific long term pediatric studies/trials should be considered at the time of application for a pediatric indication and if felt not to be necessary, justification should be provided; b) Potential for pediatric off-label use. Risk of a drug off-label use in the pediatric population or some part of it should be assessed in the case when nosology which is an

70 authorized indication for use of a medicinal drug also occurs in a pediatric population but this medicinal drug is not authorized for use in the latter. Any potential actual use should be discussed in section “Post-authorization experience” (as indicated in section 6.2.5.2. of this document) and in RMP module SV, section “Results of post-authorization use in patient groups not studied in clinical studies/trials” (as indicated in section 6.2.5.3. of this document). 6.2.5.2.6.6. RMP module SVI, section “Predicted post-authorization use” For pre-authorization RMP or on submission of an application for the introduction of significant changes into indications for medical use an MAH should submit a detailed information on the predicted use, assumed use of a medicinal drug by patients as time passed, the status of a medicinal drug in the therapeutic arsenal. It is necessary to evaluate the potential for the off-label use of a medicinal drug. 6.2.5.2.7. RMP module SVII "Identified and potential risks". This RMP module provides information on the important identified and potential risks associated with use of the medicinal drug including information on identified and potential adverse reactions, identified and potential interactions with other medicinal drugs, foods and other substances, and pharmacological class effects. 6.2.5.2.7.1. RMP module SVII, section “Newly identified risks” Safety concerns identified since the last submission of the RMP should be listed here and assessed in further details in the appropriate section of RMP module SVII. The causal factor of the safety concern should be stated in the section, whether this risk aspect is an important identified or important potential risk; justification on possible necessary measures of risk minimization or new special studies/trials for this risk aspect should be given. 6.2.5.2.7.2. RMP module SVII, section “Details of important identified and potential risks”. The section contains details of the most important identified and potential risks. This section should be concise and should not be a data sampling of tables or lists of adverse reactions from clinical trials, or the proposed or actual contents of section “Adverse reactions” of SmPC. The definition of an important risk depends on several factors including the impact on an individual patient, the seriousness of the risk and the impact on public health. Any risk which is/is likely to be included in the contraindications or warnings and precautions section of the SmPC should be included in this section. The interactions of important clinical significance and important pharmacological class effects should also be included into this section. In addition, risks, which, whilst not normally serious enough to require specific warnings or precautions but which occur in a significant proportion of the studied population group, affect the quality of the

71 patient’s life, and which could lead to serious consequences if untreated (e.g. severe nausea and vomiting connected with chemotherapy or other drug therapy) should also be considered for inclusion to this section. For some medicinal drugs, risks of disposal of the used medicinal drug (e.g. transdermal patches) should be reviewed. There may also be occasions where there is an environmental concern over medicinal drug disposal because of known harmful effects on the environment (e.g. substances which are particularly hazardous to aquatic wildlife and which should not be disposed of in landfill sites). Presentation of risk data should include the following detailed information:  Frequency;  Public health impact (severity and seriousness/reversibility/outcomes);  Impact on the individual patient (effect on quality of life);  Risk factors (including factors related to a patient, dose, at risk period, additive or synergistic factors);  Preventability (i.e. predictability, possibility of prevention of occurrence or possibility of detection at an early stage);  Potential mechanism of occurrence;  Evidence source(s) and strength of the evidence. The frequency of important identified risks should be expressed taking into account the confidence and the source of the safety data. The frequency should not be calculated based on the number of spontaneous reports as this method does not permit to assess the frequency parameter with the required level of confidence. When an accurate frequency is needed for an important identified risk, this should always be based on systematic studies (e.g. clinical studies/trials or epidemiological studies) in which both the number of patients exposed to the medicinal drug and the number of patients who experienced the respective identified risk are known. It should be stated clearly which frequency parameter is being used, the units of the denominator should be determined (e.g. number of patients or in patient-days or equivalent units (courses of treatment, prescriptions, etc.)). Confidence intervals should also be provided. When using the patient-time measurement units, the underlying assumption is that the hazard function must be nearly constant over the follow-up time. Otherwise it should be split into relevant categories where the assumption of constancy holds. This may be particularly important if treatment duration is a risk factor. Where appropriate, the period of major risk should be identified. Identified risk incidence rates should be presented for the whole population and for relevant population categories.

72 For important identified risks, the excess of incidence rate compared to a specified comparator group should be given. Data on time to occurrence of adverse events should be summarized using survival techniques. Cumulative hazard functions may also be used to represent the cumulative probability of occurrence of adverse reactions. For potential risks, the background incidence/prevalence in the target population(s) should be provided. For RMPs involving single medicinal drugs, risks which relate specifically to an indication or formulation can usually be handled as individual safety concerns (e.g. accidental IV administration could be a safety concern in a single medicinal drug with both oral and subcutaneous forms). For RMPs covering multiple medicinal drugs where there may be significant differences in the identified and potential risks for different medicinal drugs, it may be appropriate to categorize the risks to make it clearer which risk relates to which medicinal drug. Headings which could be considered include: a) Risks relating to the active substance. This would include important identified or potential risks which are common to all formulations of medicinal drugs, routes of administration and target population groups. It is likely that most risks will fall into this category for the majority of medicinal drugs; b) Risks related to a specific formulation or route of administration. Examples might include an RMP with two medicinal drugs (e.g. one a depot intramuscular formulation and the other an oral formulation). Additional concerns relating to accidental intravenous administration clearly would not be applicable to the oral medicinal drugs; c) Risks relating to a specific target population. The pediatric population is an obvious example of a target population where there may be additional risks relating to physical, mental and sexual development which would not be relevant to a medicinal drug intended solely for adult patients; d) Risks associated with switch to non-prescription status. 6.2.5.2.7.3. RMP module SVII, section “Identified and potential interactions including food-drug and drug-drug interactions” Identified and potential pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions should be discussed in relation to both the treatment regimens for the approved indications for use, but also in relation to commonly used medicinal drugs in the target population. For each, the available data and evidence base supporting the interaction and possible mechanism should be summarized. The potential health risks posed for the different indications and in the different population groups should be assessed. Interactions which are important clinically should be

73 included in RMP module of identified and potential risks. 6.2.5.2.7.4. RMP module SVII, section “Pharmacological class effects” The section gives the characteristics and assessments of important risks common to the pharmacological class. The discussion concerns the correlation of the frequency of drug-related adverse reactions with the frequency seen with other members of the same pharmacological class. If there is evidence that a risk, which is common to other members of the pharmacological class, is not thought to be a safety concern in relation to the medicinal drug, and consequently it is not included into the list of identified and potential risks, the evidence supporting this, should be provided in the section. 6.2.5.2.8. RMP module SVIII “Summary of the safety concerns” The section gives a summary of the safety concerns which are classified as: a) Important identified risk; b) Important potential risk; c) Important missing information. For RMPs covering multiple medicinal drugs it may be appropriate to subdivide the summary of safety concerns under specific headings (similar to the presentation of risks in RMP module SVII) and the following approach to subdivision could be used:  Safety concerns relating to the active substance;  Safety concerns related to a specific formulation or route of administration;  Safety concerns relating to the target population;  Safety concerns associated with switch to non-prescription status. 6.2.5.3. RMP Part III “Pharmacovigilance plan” The purpose of the pharmacovigilance plan is to determine how the MAH plans to identify and/or characterize the risks identified in the safety requirements. Pharmacovigilance plan provides a structured plan for:  The identification of new safety concerns;  Further characterization of known safety concerns including elucidation of risk factors;  The investigation of whether a potential safety concern is real or not;  How important missing information will be sought. The pharmacovigilance plan should be based on the safety concerns summarized in RMP Part II module SVIII "Safety specification". Pharmacovigilance activities can be divided into routine pharmacovigilance activities and additional pharmacovigilance activities. For each safety concern, the MAH should list its planned pharmacovigilance activities. Pharmacovigilance plans should be proportionate to the

74 risks of the medicinal drug. If routine pharmacovigilance activities are reasonably considered sufficient for post-authorization safety monitoring, without the need for additional actions (e.g. safety studies) “routine pharmacovigilance” should be entered against the safety concern. 6.2.5.3.1. RMP part III, section “Routine pharmacovigilance activities” Routine pharmacovigilance is the set of activities which an MAH regularly conducts to fulfill the legal requirements for pharmacovigilance of the member states. The pharmacovigilance system master file contains details of the systems and processes each MAH has in place to achieve this purpose. These details are not required to be submitted in the RMP. A competent authority of a Member State may make recommendations to an MAH for change in specific activities related to the collection, collation, assessment and submission of information on adverse reactions obtained in the process of spontaneous reporting. In this case in this section an MAH will give notes on the changes in the routine pharmacological activity introduced on the recommendation of the competent authority of a Member State. Where a MAH is requested, or plans to use, specific adverse reaction follow-up questionnaires to obtain structured information on reported adverse reactions of special interest, copies of these forms should be provided in RMP annex 6. Use of specific questionnaires as a follow-up to a reported suspected adverse reactions is considered to be routine pharmacovigilance. 6.2.5.3.2. RMP part III, section “Additional pharmacovigilance activities” MAHs should consider the situations when additional pharmacovigilance activities are needed because of the impossibility to reach the proper assessment/investigation of risk with routine pharmacovigilance methods. The objective(s) of additional pharmacovigilance activities will normally differ according to the safety concern to be addressed. Studies in the pharmacovigilance plan should relate to the safety concerns identified in the safety specification whether the studies are to identify and characterize risks, or to assess the effectiveness of risk minimization activities. The MAH should include all studies/trials designed to address/assess the safety concerns, and also studies/trials which may give useful safety information, although the security concerns assesses within the RMP may be not included into the priorities of the study. This includes post-authorization safety studies, pharmacoepidemiology studies, pharmacokinetic studies, clinical studies/trials or further pre-clinical work. The appropriate international agreements and government regulations of EAEU should be followed in the conduct of these studies/trials. Protocols for studies/trials in the pharmacovigilance plan and synopses of results of study/trial reports conducted within additional pharmacovigilance activities should be provided in the RMP annexes.

75 The impact of the new data on the risk-benefit balance of the medicinal drug should be carefully assessed and the safety specification, pharmacovigilance plan and risk minimization measures updated accordingly with regard to safety date obtained. 6.2.5.3.2.1. Particular situations with post authorization safety studies. The studies of the risk minimization measures effectiveness should be included into the pharmacovigilance plan together with particular safety factors and detailed in the risk minimization plan. They should contain the following main aspects including but not limited to:  Drug utilization studies can be conducted according the request of member states competent authorities of Member States to monitor medicinal drug use in the territory, often in relation to the evaluation of reimbursement strategy a state offers to population for expenses on medicinal drugs. This type of investigations is not designed immediately for studying safety aspects of medicinal drugs, but it may give useful information whether the risk minimization measures are effective or not, and on the demography of target population groups;  Joint studies. If a safety concern applies to more than one medicinal drug (or one active substance is per several MAHs) the competent authority of a Member State should encourage the MAHs concerned to conduct a joint PASS (a post-authorization safety study). The conduct of joint studies may also be necessary where there are limited patients (rare diseases) or adverse reactions are rare. The competent authority of a member state should facilitate the agreement of the concerned MAHs in developing a single protocol for the PASS and conducting the joint study. If, within a reasonable period of time, as determined by the competent authority of a Member State, the concerned MAHs have failed to agree on a common protocol, the competent authority of a Member State may impose a PASS and define either a common core protocol or key elements within a protocol which the MAHs concerned will have to implement within a timescale laid down;  Registry is a type of prospective non-interventional cohort studies. It is recommended that the registry should include a comparator group so a disease registry will usually be more suitable than a registry confined to a specific medicinal drug. The protocol for the registry will allow all patients who are prescribed the relevant medicinal drugs or who have the same disease, as appropriate, to be entered in the registry. 6.2.5.3.3. RMP part III, section “Action plans for safety concerns with additional pharmacovigilance requirements” For safety concerns with additional pharmacovigilance activities only, the action plan for each safety concern should be presented according to the following structure:  Safety concern;  Objective of proposed action(s);

76  Proposed action(s);  Main stages of assessment and reporting. One of the constituent measures proposed for each safety concern will always be “routine pharmacovigilance’. Besides listing additional actions in the item “Proposed action(s)” RMP annex 5 should include the protocols (a draft or other document) for the conduct of any studies. 6.2.5.3.4. RMP part III, section “Summary table of additional pharmacovigilance activities” In this section there should be given a summary table of all additional pharmacovigilance activities including the expected dates when results will be available. 6.2.5.4. RMP part IV “Plans for post-authorization efficacy studies”. The requirement for post-authorization safety studies refers solely to the current indication(s) and not to studies investigating additional non-approved indications. Safety studies being special obligations and/or a condition for obtaining a certificate of the state registration should also be included in this part of the RMP. 6.2.5.4.1. RMP part IV, section “Presentation of efficacy data”. As background to any proposed efficacy studies, and to provide supporting data on inclusion to RMP, there should be a summary of the proven efficacy of the medicinal drug and information on the clinical studies/trials and endpoints on which it was based. The robustness of the endpoints on which the efficacy evaluation is based should be assessed. The section includes a brief evaluation of the need for further post-authorization efficacy studies of the following aspects:  Applicability of the efficacy data to all patients in the target population;  Factors which might affect the efficacy of the medicinal drug in everyday medical practice;  Variability in therapeutic benefits in sub populations. A summary table showing an overview of the planned studies/trials together with timelines and milestones should be provided here. The draft protocols for these clinical studies/trials are included in RMP annex 7. 6.2.5.5. RMP Part V “Risk minimization measures” On the basis of the safety specification, an MAH should assess what risk minimization activities are needed for each safety concern. The risk minimization plan should provide details of the risk minimization measures which will be taken to reduce the risks associated with each specified safety concern. The proposed risk minimization measures for each safety concern may include more than one risk minimization measure. Risk minimization measures may consist of routine risk minimization measures and

77 additional risk minimization measures. All risk minimization measures should have a clearly specified objective. 6.2.5.4.1. RMP Part V “Routine risk minimization measures” Routine risk minimization activities include the measures/actions which are carried out in relation to every medicinal drug. Routine measures cover:  SmPC;  the labelling;  the package leaflet/patient information leaflet;  the package size(s);  the legal status of the medicinal drug. The SmPC and the package leaflet/patient information leaflet are important tools for risk minimization as they constitute a controlled and standardized format for informing healthcare and pharmaceutical professionals and patients about the medicinal drug. Package size which allows to limit the number of dosage units of prescribed medicinal drug is another routine risk minimization measure. Controlling the number of dosage units should mean that patients will need to see a healthcare professional at shorter intervals: optimizing the control over a patient's condition and reducing the length of time a patient is without review. The issue of small pack sizes (in special cases - in one dosage unit) can also be useful, especially if overdose is thought to be a major risk. Regulatory status of the medicinal drug controlling the conditions under which a medicinal drug may be made available can reduce the risks associated with its use or misuse. This can be achieved by controlling the conditions under which a medicinal drug may be prescribed, or the conditions under which a patient may receive a medicinal drug. When a marketing authorization is granted, it must include details of any conditions or restrictions imposed on the supply or the use of the medicinal drug, including the conditions under which a medicinal drug may be made available to patients. It is commonly referred to as the “regulatory status” of a medicinal drug. This status includes information on whether or not the medicinal drug is subject to medicinal prescription. It may also restrict the places where the medicinal drug can be administered (e.g. in a hospital only). For medicinal drugs only available on prescription, additional conditions should be imposed by classifying medicinal drugs into those available only upon a special medical prescription. Most of safety concerns may be adequately addressed by routine risk minimization activities. However, for some risks, routine risk minimization activities will not be sufficient and additional risk minimization activities will be necessary. 6.2.5.5.2. RMP part V, section “Additional risk minimization activities”

78 Additional risk minimization activities are those risk minimization measures (which are not the routine risk minimization activities listed above) should only be suggested when routine activities are insufficient for the safe and effective use of the medicinal drug. A number of additional risk minimization methods is based on the means of reporting which are beyond the SmPC and the package leaflet/patient information leaflet. For additional risk minimization measures a detailed description and a justification of the necessity to fulfill them are given. This section should include only those measures which are connected with the safe and efficient use; they should be also science based, developed and provided by suitably qualified people. Additional risk minimization activities will become, once agreed by the competent authority of the member states, the conditions of the marketing authorization. Where appropriate, full details of additional risk minimization activities (including draft educational materials) should be provided in RMP annex 9. Educational materials should be non-promotional. The competent authorities of Member States of the member states execute the agreement and approval of educational materials which are developed under the risk minimization plan. For the medicinal drugs containing the same active substance it is recommended to develop educational materials and materials for patients with as similar as possible format and content. 6.2.5.5.3. Format of risk minimization plan(s) For each safety concern specified in the safety specification the following information should be provided:  Safety concern description;  Objectives of the proposed activity(-ies);  Routine risk minimization activities;  Additional risk minimization activities (if any), individual tasks and justification of need;  How the effectiveness of risk minimization activities will be evaluated in terms of attainment of their stated objectives;  What the target is for risk minimization, i.e. what are the criteria for judging success;  Main stages of assessment and reporting. For routine risk minimization activities, the proposed text for the SmPC and the package leaflet/patient information leaflet should be provided along with details of any other routine risk minimization activities proposed for safety concerns. 6.2.5.5.4. Updating risk minimization plan

79 On updating a RMP should include the assessment of the performed routine and/or additional risk minimization measures. This section should also include the results of the official assessment of risk minimization measures. As part of this critical evaluation, the MAH should identify and assess factors contributing either to the achieving objectives on risk minimization or low effectiveness of risk minimization activities. A comment should be given on whether additional and/or different risk minimization activities are needed for each safety concern. 6.2.5.5.5. RMP part V, section “Evaluation of the effectiveness of risk minimization activities” Risk minimization measures are actions intended to prevent the occurrence of adverse reactions, or to reduce the frequency of occurrence or the severity of adverse reactions and minimization of adverse effects to a patient should the adverse reactions occur. The effectiveness of risk minimization activities in delivering these objectives needs to be evaluated throughout the lifecycle of a medicinal drug to ensure that the burden of adverse reactions are minimized and hence the overall risk-benefit balance is optimized. If a particular risk minimization strategy proves ineffective, then alternative activities need to be developed and put in place. In certain cases it may be judged that risk minimization activities cannot control the risks to the extent possible to ensure a positive risk-benefit balance and that the medicinal drug needs to be withdrawn either from the market or restricted to those patients subgroup only where the benefits outweigh the risks. 6.2.5.6. RMP part VI “Summary of risk minimization plan” A summary of the RMP for each medicinal drug shall be made publically available. The summary must include key elements of the RMP with a specific focus on risk minimization activities. With regard to the safety specification of the medicinal drug concerned, it should contain important information on identified and potential risks as well as missing information. The summary of the RMP part VI should contain the following information based on RMP modules SI, SVIII and RMP parts IV and V:  Overview of disease epidemiology;  Summary of benefit/efficacy data;  Missing information on benefit/efficacy data;  Summary of the safety concerns;  Tables:  Summary of risk minimization activities by each safety concern;

80  Post-authorization development plan (in relation to safety and efficacy) which includes a detailed description and explanation of all measures that are conditions for obtaining a marketing authorization. 6.2.5.6.1. RMP part VI, section “Overview of disease epidemiology and the summary of expected benefits” The MAH should summarize the epidemiology data on the diseases/conditions, the medicinal drug is indicated for, as presented in details in RMP part II module SI. This information is given as plain facts and in language appropriate to the target population. If the medicinal drug is a diagnostic drug or is used for anesthesia or has similar indications not associated with a particular disease/condition then this section of the overview may be omitted. 6.2.5.6.2. RMP part VI, section “Summary of safety concerns (in common language)” This section should describe in brief safety concerns in the suitable language for patients and caregivers. It should include the frequency and severity of safety concerns. For important potential risks the reasons why the risks arose should be explained together with possible uncertainties (e.g. the risk occurs in other medicinal drugs in the same class but was not seen in the clinical studies when prescribing this medicinal drug). For important missing information it should be stated how it may impact the target population and the recommendations (e.g. contraindication, use with caution etc.). 6.2.5.6.3. RMP part VI, section “Summary table of risk minimization activities by safety concerns” This section should include safety concerns and a summary of risk minimization activities proposed for each safety concern. If more than one risk minimization plan (RMP Part V) is available, for each plan there should be a separate table. 6.2.5.6.4. RMP part VI, section “Planned post-authorization activity on the assessment of efficacy and pharmacovigilance development” Data should be presented in the form of a table showing the planned activities in terms of efficacy studies and the further investigation of safety concerns. The objective is to present the review of the planned post-authorization development of a medicinal drug in terms of the assessment of efficacy and pharmacovigilance, and the consideration of the main stages in relation to each study or activity. This table should combine the tables form sections 6.2.5.3.4. and 6.2.5.4.1. Each row of the table should include the cause of the study, name of the study and a brief description of the study, timelines and main stages of the study. 6.2.5.6.5. RMP part VI, section “Summary of changes to the risk management plan” This section should include a table which provides a listing of all significant changes to the RMP in chronological order. This should include, for example, the date of the RMP when

81 new safety concerns were added or existing ones removed, dates when new safety studies were added or finished, and a brief summary of changes to the plan of risk minimization activities and the associated dates these changes were agreed. 6.2.5.7. RMP part VII “Annexes to the risk management plan” The RMP should contain the annexes listed below. RMP annex 1: Current (or proposed if a medicinal drug is not authorized) version of the SmPC and package leaflet/patient information leaflet; RMP annex 2: Synopsis of on-going and completed clinical studies/trials; RMP annex 3: Synopsis of on-going and completed pharmacoepidemiological studies/trials; RMP annex 4: Protocols for proposed and on-going studies in RMP part III; RMP annex 5: Specific adverse event follow-up forms; RMP annex 6: Protocols for proposed and on-going studies in RMP part IV; RMP annex 7: New available reports on studies/trials; RMP annex 8: Details of proposed additional risk minimization activities (if applicable); RMP annex 9: Other supporting data (including referenced material). 6.2.6. The relationship between the risk management plan and the periodic safety update report The primary post-authorization pharmacovigilance documents will be the RMP and the periodic safety update report (PSUR). The main purpose of the PSUR is integrated, post-authorization risk-benefit assessment whilst that of the RMP is pre- and post-authorization risk-benefit management and planning. As such the two documents are complementary. The PSUR examines the overall safety profile as part of an integrated risk-benefit evaluation of the medicinal drug at set time periods and as such will consider the overall risk-benefit balance of the medicinal drug (and a much wider range of suspected adverse reactions). It is anticipated that only a small proportion of these risks would be classified as important identified or important potential risks and become a safety concern discussed within the RMP. When a PSUR and a RMP are to be submitted together, the RMP should reflect the conclusions on safety and efficacy profile provided in PSUR. For example if a new signal is discussed in the PSUR and the PSUR concludes that this is an important identified or important potential risk, this risk should be included as a safety concern in the updated RMP submitted with the PSUR. The pharmacovigilance plan and the risk minimization plan should be updated to reflect the MAH’s proposals to further investigate the safety concern and minimize the relevant risk. 6.2.7. Principles for assessment of risk management plans The main issues which need to be considered when preparing or reviewing a risk

82 management plan for a medicinal drug should include analysis of information performed taking into account profile of the document of Pharmacovigilance system appropriate or analysis of pharmacovigilance activities. 6.2.7.1. Safety specification is analyzed according the following questions:  Have all appropriate parts of the safety specification been included?  Have all appropriate data been reviewed when compiling the safety specification, i.e. are there important (outstanding) issues from other sections of the dossier which have not been discussed in the safety specification?  If a part of the target population has not been studied, have appropriate safety concerns in relation to potential risks and missing information been included?  What are the limitations of the safety database and what reassurance does it provide regarding accuracy of assessment of the safety profile of the medicinal drug?  Does the safety specification include specific risks, e.g. off-label use, misuse and abuse, medication error, transmission of infectious disease, etc?  Does the safety specification provide a true reflection of the safety concerns (i.e. important identified risks, important potential risks and important missing information) with the medicinal drugs concerned?  If a generic medicinal drug, have all safety concerns specified for the reference medicinal drug been included in the safety specification?  Does its place in the therapeutic arsenal as described concur with the intended indication and current medical practice? 6.2.7.2. Pharmacovigilance plan is analyzed according the following questions:  Are all safety concerns from the safety specification covered in the pharmacovigilance plan?  Are routine pharmacovigilance activities adequate (as it is given in the description of the pharmacovigilance system) or are additional pharmacovigilance activities necessary?  Are the activities in the pharmacovigilance plan clearly defined and described and suitable for identifying or characterizing risks or providing missing information?  Does the RMP include appropriate and adequate proposals to monitor medication errors in the use of a medicinal drug?  Are the proposed additional studies/trials necessary and/or useful?  When draft protocols are provided, are the proposed studies in the pharmacovigilance plan adequate to address the scientific questions and are the studies feasible?

83  Are appropriate timelines and main stages defined for the proposed actions, the submission of their results and the updating of the pharmacovigilance plan? 6.2.7.3. Plans for post-authorization safety studies are analyzed according the following questions:  Does the description of the efficacy of the medicinal drug and studies and endpoints it was based on conform to the contents of the dossier?  Are any of the proposed studies of an advertising nature (i.e. a study that does not put a scientific issue as its primary aim and is designed to increase demand in a medicinal drug)?  How are data on efficacy reliable and is there necessity in a request for further study of efficacy as a condition for obtaining a marketing authorization? 6.2.7.4. Risk minimization measures are analyzed according the following questions:  Does the drug information adequately reflect all important identified risks and important missing information?  Are any potential risks sufficiently relevant to the safe and effective use of the medicinal drug that information about them should be included in the drug information?  Is the proposed wording about the risks and their revealing appropriate and in line with relevant information and recommendations given in the SmPC?  Has the MAH considered ways to reduce the risk of medication errors during the use of a medicinal drug?  Has this been included into appropriate drug information, measures (including device design where appropriate) and the package design?  Are proposed risk minimization activities appropriate and sufficient?  Have additional risk minimization activities been suggested and if so, are they risk proportionate and adequately justified?  Are the methodologies for measuring and assessing the effectiveness of risk minimization activities well described and appropriate?  Have criteria for evaluating the effectiveness of additional risk minimization activities been defined a priori? 6.2.7.5. The following questions are analyzed when an update is being assessed:  Has new data been incorporated into the safety specification?  Have appropriate changes been made to the pharmacovigilance plan (if necessary in the light of new data)?  How effective were the incorporated risk minimization measures?  Have appropriate changes to risk minimization measures been proposed if necessary?

84  Does the new data suggest that a formal evaluation of the risk-benefit balance (if not already done in a PSUR) is needed? 6.2.8. Quality systems and record management Although many experts may be involved in writing the RMP, the final responsibility for its quality, accuracy and scientific integrity lies on the qualified persons responsible for pharmacovigilance (QPPV) in the member states. The MAH is responsible for updating the RMP when new information becomes available and should apply the quality principles detailed in Module 2 of the guidance. The MAH should provide the control and documentation of the procedure for submission RMs to competent authorities of Member States of tne member states with the specification of submission dates and all the significant changes between each version of the RMP. These records, the RMPs and any documents relating to information within the RMP may be subject to inspection by appropriately qualified pharmacovigilance inspectors. 6.3. Requirements to submission 6.3.1. Situations when a risk management plan should be submitted An RMP or its update, as applicable, may need to be submitted at any time during a life-cycle of the medicinal drug. 6.3.1.1. When a primary application for the marketing authorization of a medicinal drug is filed, the RMP is submitted in the following cases:  If a marketing authorization application concerns a medicinal drug containing an active substance that was not earlier registered in an EAEU member state;  If a marketing authorization application concerns a medicinal drug containing a combination of active substances that were not earlier registered in an EAEU member state;  If a marketing authorization application concerns a medicinal drug of biological origin; A competent authority of a Member State may require a RMP to be submitted when a marketing authorization application is filed in other cases, when the provision of the use of a medicinal drug, when benefit exceeds risk, demands the introduction of additional pharmacovigilance measures or risk minimization measures. 6.3.1.2. A competent authority of a Member Sstate may require an RMP to be submitted in the following cases:  With an application involving significant changes to an existing marketing authorization, scope of use, aspects of manufacturing process (e.g. new formulation, new route of administration, new manufacturing process of a biotechnological medicinal drugs, pediatric indications, other significant changes in indication);  When there is a safety concern affecting the risk-benefit balance;

85  At the time of the renewal of the marketing authorization if the medicinal drug has an existing RMP. 6.3.1.1. Requirements in specific situations Normally all parts of an RMP should be submitted. However, in certain circumstances as detailed below, in line with the concept of proportionality, certain parts or modules may be omitted, unless otherwise requested by the competent authority of a member state. However, any safety concerns identified in a reference medicinal drug in a module which is omitted from the RMP should be included in RMP module CVIII unless clearly no longer relevant. Initial application for registration of generic medicinal drugs In the case of initial application for registration of new generics for which an RMP is submitted regarding brand name medicinal drugs, the modules SII-SV of safety specification may be omitted. RMP module SVI of safety specification should be based on the safety concerns specified for the brand name medicinal drug unless the generic differs significantly in properties which could relate to safety profile, or unless requested otherwise by the competent authority of the Member Sstate. Provided the brand name medicinal drug does not have any additional pharmacovigilance activities or efficacy studies imposed as a condition of the marketing authorization, RMP parts III and IV and the section of the planned post-authorization development in RMP part VI may be omitted. For updates to the RMP, RMP module SV should be included. Applications for inclusion of a new indication for medical use of a medicinal drug authorized in the territory of EAEU member states for last 10 years. While application for the inclusion of a new indication of a medicinal drug authorized in the territory of EAEU member states for last 10 years, the clinical studies/trials data related to the approved indications may be omitted from RMP module SIII of safety specification, and RMP module SIV of safety specification should include information only in relation to the target population groups under a new indication unless the competent authority of a Member State submits other requirements. However, data from experience of the use of the already authorized medicinal drugs in the special population groups which are the subject of RMP module SIV may be included. When initial marketing authorization application is filed, requirements to data submitted in RMP modules are given in Table 1. Table 1. Requirements to data submitted in RMP modules, when new marketing authorization application is filed

86 Type of a medicinal drug Part I Part II Parts SI SII SIII SIV SV SVI SVIa SVII SVIII III IV V VI VII New active substance + + + + + + + + + + + + + + + Biosimilar + + + + + + + + + + + + + + + Generic medicinal drug + + + + + * * + * + Fixed combinations + + ‡ ‡ + + + + + + + + + + + Hybrid medicinal drug + + * * + + + + + + + + + + ‡ May be omitted under certain circumstances * Modified requirement Initial risk management plan for medicinal drugs marketed in the territory of EAEU member states for 10 years. Unless otherwise requested by the competent authority of the Member State, MAHs required to submit an initial RMP for medicinal drugs marketed in the member state and may omit modules SIII and SIV of safety specification if the following conditions are met:  The medicinal drug was placed on the market 10 or more years before the requirement for an RMP is established; and  The requirement for an RMP is not due to an application for a significant change to an existing marketing authorization, scope of use, aspects of the manufacturing process. If this condition cannot be met, clinical study/trial data relating to this change should be supplied in RMP module SIII of safety specification, and RMP module SIV of safety specification may be omitted. Discussion of the existing post-authorization data and its applicability to the target patient groups should be extensively discussed in RMP module SV of safety specification. 6.3.2. Updates to the risk management plan If an RMP has previously been submitted by the MAH during registration procedure for the active substance, any following submissions shall be in the form of an update unless requested otherwise. Each submission of the RMP shall have a distinct version number and shall be dated. This applies whether the entire RMP or only its part or module is being submitted. Versions with changes containing identifying information should be submitted along with a cover letter detailing the changes since the last submitted version. The timelines for providing updates to the RMP will normally be set during its introduction and as a condition of retaining the regulatory status. These pre-established time frames are deadlines, they do not relieve the MAH of the responsibility for monitoring the safety profile of the medicinal products and the requirement to submit the updated RMP before the scheduled update submission time if a significant change occurs in the estimated

87 risk-benefit balance of the respective medicinal products included in the RMP. If no changes have been made in the RMP since the last submission (i.e. a scheduled renewal occurs soon after the procedure completion), the marketing authorization holder may prepare a letter explaining the absence of changes and not submit an RMP update as agreed upon with the competent authority of a Member State. Unless specified otherwise, when both PSUR and RMP are required for a medicinal drug, routine updates to the RMP should be submitted at the same time as the PSUR. When the RMP is updated, the risk minimization plan should include an evaluation of efficacy and the results of routine and/or additional risk minimization activities as applicable (in accordance with the subsection 6.2.5.5.4. of this guidance). 6.3.3. Transparency The competent authorities of Member States of the EAEU member states shall provide a mutual availability of assessment reports and summaries of RMPs via an appropriate web-portal.

88 7. MANAGEMENT OF ADVERSE DRUG REACTIONS INFORMATION 7.1 Structures and processes This section highlights the general principles in relation to the collection, recording, and reporting of suspected adverse reactions associated with medicinal products. 7.1.1. Collection of adverse reaction reports Competent authorities and marketing authorization holders should take appropriate measures in order to collect and collate all reports of suspected adverse reactions associated with medicinal products for human use originating from various unsolicited or solicited sources. In order to ensure acquisition of sufficient number of the adverse reactions’ reports and subsequent scientific evaluation of these reports it is necessary to develop a pharmacovigilance system. The system should be designed so that it helps to ensure appropriate assessment of the quality of the collected reports (as regards authenticity, legibility, accuracy, consistency), should be verifiable and as complete as possible for their clinical assessment. The system should also be structured in a way that allows for reports of suspected adverse reactions to be validated in a timely manner and exchanged between competent authorities of Member States and marketing authorization holders within the legal reporting time frame. 7.1.1.1. Unsolicited reports 7.1.1.1.1. Spontaneous reports A spontaneous report is an unsolicited communication by a health care professional, patient, or consumer to a competent authority, marketing authorization holder or other organization (for instance, Regional Centre, toxicological) that describes one or more suspected adverse reactions in a patient who was given one or more medicinal products Spontaneous reports do not include reports deriving from a study or any other organized data collection systems. The source of a suspected adverse reaction is the one which communicated information about the adverse drug reaction case. If information about the same adverse drug reaction is obtained from several sources, such as a health care professional, patient, or consumer, data from all these sources should be included in the “Source” section of the adverse reaction reporting form. Stimulated reporting that occurs consequent to a “Direct health care professional communication”, publications in the press, questioning of health care professionals by representatives of marketing authorization holders, or class action lawsuits should be

89 considered spontaneous reports as well. Unsolicited patient or consumer adverse reactions reports should be handled as spontaneous reports irrespective of any subsequent “medical confirmation”. If a spontaneous adverse event report is received that contains no indication of a causal relationship, this adverse event should be considered an adverse reaction. Therefore, all spontaneous reports received from health care professionals, patients, or consumers should be regarded as suspected adverse reactions basing on the fact that these reports contain source’s assumption on causal relationship. The exception is the reports where the reporter states no association between the adverse event and the use of the suspected medicinal product. 7.1.1.1.2. Adverse reaction reports published in medical literature The scientific medical literature is a significant source of information for the monitoring of the safety profile and of the risk-benefit balance of medicinal products, particularly in relation to the detection of new safety signals or emerging safety issues. Marketing authorization holders are therefore expected to maintain awareness of possible publications through a systematic literature review of widely used reference databases (for instance, Medline, Excerpta Medica, or Embase) no less frequently than once a week. The marketing authorization holder should ensure that the literature review includes the use of reference databases that contain the largest reference of articles in relation to the monitored medicinal product. In addition, marketing authorization holders should have procedures in place to monitor medical publications in local journals in countries where medicinal products have a marketing authorization, and to bring them to the attention of the company safety department as appropriate. Reports of suspected adverse reactions from the scientific medical literature, including relevant published abstracts from meetings and draft manuscripts, should be reviewed and assessed by marketing authorization holders to identify and record reports of adverse reactions associated with the medicinal products, originating from spontaneous reports or reports from non-interventional post-authorization studies. If multiple medicinal products are mentioned in the publication, only those which are identified by the publication's authors as having at least a possible causal relationship with the identified suspected adverse reaction should be considered by the concerned marketing authorization holder. This requirement also applies to reports published in the scientific medical literature of a country where the marketing authorization holder has received a state registration certificate but has never marketed the medicinal product. Reports assessed as valid should be submitted to the competent authorities of Member States of Member States in accordance with the current legal requirements. The clock start time

90 for adverse reaction report submission is the moment when the marketing authorization holder receives information concerning the adverse reaction which meets the requirements for minimum information requiring expedited reporting. One case should be created for each single identifiable patient in the report. Relevant medical information should be provided for assessment. Article references should be considered as the primary sources for the respective adverse reactions. 7.1.1.1.3. Reports from other sources If a marketing authorization holder becomes aware of a report of suspected adverse reactions originating from a non-medical source, for example the lay press or other media, it should be handled as a spontaneous report. Every attempt should be made to follow-up the case to obtain the minimum information that constitutes a valid adverse reaction report. The same reporting time frames should be applied as for other spontaneous reports. 7.1.1.1.4. Information on suspected adverse reactions from the internet or digital media Marketing authorization holders should regularly screen in internet or digital media: websites, web pages, blogs, video blogs, social media, internet forums, chat rooms, health portals under their management or responsibility, for potential reports of suspected adverse reactions. In this context, digital media is considered to be company-sponsored if it is owned, paid for, and / or controlled by the marketing authorization holder. A donation (financial or otherwise) to an organization / site by a medicinal product manufacturer / marketing authorization holder does not constitute ownership, provided that the medicinal product manufacturer / marketing authorization holder does not control the final content of the site. The frequency of the screening should allow for potential valid ICSRs to be reported to the competent authorities of Member States within the appropriate reporting time frame based on the date the information was posted. Marketing authorization holders may also consider actively monitor special dedicated websites or digital media, such as patient support sites or sites of certain disease groups, to check whether they cover important safety issues that may require reporting in accordance with applicable current requirements. The periodicity of monitoring of these websites or digital media should be determined by the risks associated with the monitored medicinal product. Unsolicited cases of suspected adverse reactions from the internet or digital media should be handled as spontaneous reports. The same reporting time frames as for spontaneous reports should be applied. In relation to cases from the internet or digital media, the identifiability of the reporter refers to the check of existence of a real person, that is, it should be possible to verify the contact

91 details of the reporter (for instance, an e-mail address under a valid format has been provided). The contact details should be used for the purposes of pharmacovigilance only. If the country of the primary source is missing, the country where the information was received, depending on where the monitoring took place, should be used as the primary source country. If a marketing authorization holder becomes aware of a report of a suspected adverse reaction described in any non-company-sponsored digital medium, the report should be assessed to determine whether it qualifies for expedited reporting. 7.1.1.2. Solicited reports Solicited reports of suspected adverse reactions are reports derived from organized data collection systems, which include clinical studies, non-interventional studies, registries, named patient use programmes for unauthorized medicinal products, other patient use programmes for unauthorized medicinal products, compassionate use and disease management programmes, surveys of patients or health care providers, or information gathering on efficacy or patient compliance. Reports of suspected adverse reactions obtained from any of these data collection systems should not be considered spontaneous. For the purpose of safety reporting, solicited reports should be classified as study reports, and should have an appropriate causality assessment, to consider whether they meet the criteria for expedited reporting. 7.1.2. Validation of reports 7.1.2.1. Only valid individual case safety reports qualify for expedited reporting. To meet this requirement, all reports of suspected adverse reactions should be validated before reporting them to the competent authorities of Member States to make sure that the minimum criteria for reporting are included in the reports. These minimum criteria for reporting are: - an identifiable reporter (primary source), characterized by name, initials, address, or qualification (for instance, physician, pharmacist, other health care professional, patient, consumer or other non-health care professional). A reporter is considered identifiable if the contact details of the reporter are available, so that report verification or follow-up activities can be performed if deemed necessary. All parties providing adverse reaction information, including solicited additional information, should be identifiable. If the reporter does not wish to provide contact details, the adverse reaction report should still be considered as valid if the organization informed on the case is able to confirm it directly with the reporter. - an identifiable patient characterized by initials, patient identification number, date of birth, age, age group, or gender. The patient identification information should be as complete as possible. - at least one suspected medicinal product.

92 - at least one suspected adverse reaction. If the primary source has made an explicit statement that a causal relationship between the medicinal product and the adverse reaction has been excluded and the receiver (competent authority or marketing authorization holder) agrees with this, the report I snot qualified as a valid individual case safety report since the minimum information is incomplete. The report is not also qualified as a valid individual case safety report if it is reported that the patient experienced an unspecified adverse reaction and there is no indication or description provided on the type of adverse reaction experienced. 7.1.2.2. When collecting reports of suspected adverse reactions via the internet or digital media, the term “identifiable” refers to the possibility of verification of the existence of a reporter and a patient. 7.1.2.3. The lack of any of these four elements means that the case is considered incomplete and does not qualify for expedited reporting. Competent authorities of Member States of member-states and marketing authorization holders are expected to exercise due diligence in following up the case to collect the missing data elements. Nevertheless, adverse reaction reports, for which the minimum information is incomplete, should be recorded within the pharmacovigilance system for use in on-going safety evaluation activities. 7.1.2.4. When one party (the competent authority or a marketing authorization holder) is made aware that the primary source may also have reported the suspected adverse reaction to another concerned party, the report should nevertheless be considered as a valid individual case safety report. All the relevant information necessary for the detection of the duplicate case should be included in the individual case safety report. 7.1.2.5. In the case of post-authorization non-interventional studies, where the investigator and the marketing authorization holder / sponsor disagree on causal relationship between the use of the suspected medicinal product and the adverse reaction expressed by the primary source, the case should not be downgraded to an adverse event of a lower relationship reliability category. The opinions of both, the primary source and the marketing authorization holder / study sponsor, should be recorded in the individual case safety report. 7.1.3. Follow-up of adverse reaction reports 7.1.3.1. When first received, the information in suspected adverse reactions reports may be incomplete. These reports should be followed-up as necessary to obtain supplementary detailed information significant for the scientific evaluation of the adverse reaction cases. 7.1.3.2. Follow-up methods should be tailored towards optimizing the collection of missing information. Written confirmation of verbal communications should be obtained as much as possible. These standard pharmacovigilance activities should be done in ways that encourage the primary source (reporter) to submit new information relevant for the scientific

93 evaluation of a particular safety concern. 7.1.3.3. When information is received directly from a patient or consumer suggesting that an adverse reaction may have occurred, if the information is incomplete, attempts should be made to obtain consent to contact a nominated health care professional to obtain further follow-up information. When such a case, initially reported by a patient or consumer, has been confirmed (totally or partially) by a health care professional, this information should be accuracy described in the individual case safety report. 7.1.3.4. With regard to suspected adverse drug reactions associated with biological medicinal products, the definite identification of the concerned medicinal product with regard to its manufacturing is of particular importance. Therefore, all appropriate measures should be taken to clearly identify the trade name of the medicinal product and the batch number. 7.1.4. Data management 7.1.4.1. Electronic data and paper reports of suspected adverse reactions should be stored and treated in the same way as other medical records with appropriate respect for confidentiality regarding patients’ and reporters’ identifiability and in accordance with the requirements of the national data privacy laws. Identifiable personal details of reporting health care professionals (reporters) should be kept in confidence. 7.1.4.2. In order to ensure pharmacovigilance data security and confidentiality, strict access controls should be applied to documents and to databases to authorized personnel only. This security requirement extends to the complete data path. In this aspect, procedures should be implemented to ensure security and non-corruption of data during data transfer. 7.1.4.3. When transfer of pharmacovigilance data occurs within an organization or between organizations, the mechanism should be such that there is confidence that all notifications are received. In that case, a confirmation and / or reconciliation process should be undertaken. Information related to an adverse reaction report may be communicated only between interested individuals, in anonymous format. 7.1.4.4. Electronic data storage should ensure online access. 7.1.4.5. The terminology use procedure should be monitored and validated by means of quality assurance audit, either systematically or as periodic random evaluations. Data entry staff should be instructed in the use of the terminologies, and their proficiency confirmed at regular intervals. Data received from the primary source (reporter) should be treated in an unbiased and unfiltered way and inferences, as well as imputations, should be avoided during data entry or electronic transmission. The reports should include the verbatim text as used by the primary source or an accurate translation of it. The original verbatim text should be coded using the appropriate terminology.

94 7.1.4.6. Electronic data storage should allow traceability (audit trail) of all data entered or modified, including the dates and sources of received data, as well as the dates and destinations of transmitted data. 7.1.4.7. Databases should be checked regularly with the aim to identify and handle duplicate adverse reaction reports. 7.1.5. Quality management 7.1.5.1. Competent authorities of Member States of member-states and marketing authorization holders should create and implement a quality management system to ensure compliance with the necessary quality standards at every stage of adverse reactions documentation, such as data collection, data transfer, data management, data coding and archiving, case validation, case evaluation, case follow-up, and individual case safety reporting. Conformity of stored data with source information and further report assessment should be verified by quality control procedures, which permit for the validation against the original data or images thereof. In this aspect, the source data (for instance, letters, e-mails, records of telephone calls that include details of a reaction) or an image of the source data should be easily accessible. 7.1.5.2. Written standard operating procedures should guarantee that the roles and responsibilities and the required tasks are clear to all parties involved and that there is provision for proper control and, when needed, change of the system. This is equally applicable to activities that are contracted out to third parties, whose procedures should be reviewed to verify that they are adequate and compliant with applicable requirements. 7.1.5.3. Staff directly performing pharmacovigilance activities, as well as other personnel who may receive or process safety reports (for instance, clinical development, sales, medical information, legal, quality control), should be appropriately trained. This training should cover applicable pharmacovigilance legislation and guidelines in addition to specific training in report processing activities. 7.1.6. Special situations 7.1.6.1. Use of a medicinal product during pregnancy or breastfeeding 7.1.6.1.1. Pregnancy Reports, where the embryo or fetus may have been exposed to medicinal products (either through maternal exposure or transmission of a medicinal product via semen following paternal exposure), should be followed-up in order to collect information on the outcome of the pregnancy and development of the child after birth. When an active substance (or one of its metabolites) has a long elimination half-life, this should be taken into account when assessing the possibility of exposure of the embryo, if the medicinal product was taken before conception.

95 Reports of exposure to medicinal products during pregnancy should contain as many detailed elements as possible in order to assess the causal relationships between any reported adverse events and the exposure to the suspected medicinal product. In this context the development and use of standard structured questionnaires is recommended. Individual cases with an unfavorable outcome associated with a medicinal product following exposure during pregnancy are classified as serious adverse reactions and should be reported urgently, in accordance with applicable legal requirements of member-states. This particularly refers to the following cases: - reports of congenital anomalies or developmental delay, in the fetus or the child; - reports of fetal death and spontaneous abortion; - reports of suspected adverse reactions in the neonate that are classified as serious. Other cases, such as reports of induced termination of pregnancy without information on congenital malformation, reports of pregnancy exposure without outcome data or reports which have a normal outcome, should not be reported urgently, since there is no suspected adverse reaction. These reports should, however, be handled along with other adverse drug reaction reports. However, in certain circumstances, all reports of pregnancy exposure with no suspected reactions may necessitate to be urgently reported. This may be a requirement / condition stipulated in the risk management plan; this is usually the case with medicinal products contraindicated in pregnancy or medicinal products with a special need for surveillance because of a high teratogenic potential (for instance, treatment with medicinal products similar to thalidomide, isotretinoin). A signal of a possible teratogen effect (for instance, through a cluster of similar abnormal pregnancy outcomes) should be notified immediately to the competent authorities of Member States. 7.1.6.1.2. Breastfeeding Suspected adverse reactions which occur in infants following exposure to a medicinal product from breast milk should be reported. 7.1.6.2. Use of a medicinal product in a pediatric or elderly population. All reasonable attempts should be made to obtain and submit the age or age group of the patient when a case is reported by a health care professional, patient, or consumer in order to be able to identify potential safety signals specific to a particular population. If use of a medicinal product is common in patient populations not specified in the approved Summary of Product Characteristics, it is essential that both the competent authorities of Member States of member-states and the marketing authorization holders monitor any

96 subsequent safety issues and take appropriate measures to address them. Marketing authorization holders and competent authorities of Member States of member-states should encourage preparation and presentation of reports on all suspected adverse drug reactions, even if they occur in population groups not specified in the Summary of Product Characteristics. 7.1.6.3. Reports of overdose, abuse, misuse, medication error or occupational exposure. Reports of overdose, abuse, misuse, medication error, or occupational exposure with no associated adverse reaction should not be reported urgently. They should be considered in the respective periodic safety update reports and risk management plan if applicable. When those reports constitute safety issues impacting on the risk - benefit balance of the medicinal product, they should be notified to the competent authorities of Member States of member-states in accordance with applicable legal requirements. 7.1.6.4. Lack of therapeutic efficacy Reports of lack of therapeutic efficacy should be recorded and followed-up if incomplete. They should not normally be reported urgently, but should be discussed in the periodic safety update report as applicable. However, in certain circumstances, reports of lack of therapeutic efficacy may require to be reported within a 15-day time frame. These cases include lack of therapeutic efficacy associated with the use of a suspected medicinal product administered for the treatment of life-threatening diseases (including life-threatening infectious diseases caused by a susceptible microorganism or development of a new resistant bacterial strain previously thought to be susceptible), as well as when the suspected medicinal product is a vaccine or contraceptive. For vaccines, cases of lack of therapeutic efficacy should be reported, in particular with the view to highlight potential signals of reduced immunogenicity in a sub-group of vaccines, waning immunity, or strain replacement. Such a signal may require prompt action and further investigation through post-authorization safety studies as appropriate. 7.1.7. Expedited reporting of individual case safety reports (ICSRs) and other information related to the safety of medicinal products Only valid individual case safety reports should be reported to the competent authorities of Member States. The clock for the reporting of a valid individual case safety report starts as soon as the information containing the minimum reporting criteria has been brought to the attention of the marketing authorization holder, including medical representatives and contractors. This date should be considered as day zero. Where the marketing authorization holder has set up contractual arrangements with a person or an organization, explicit procedures and detailed agreements should exist between the

97 marketing authorization holder and the person / organization to ensure that the marketing authorization holder can comply with the reporting obligations. These procedures should in particular specify the processes for exchange of safety information, including timelines and regulatory reporting responsibilities and should avoid duplicate reporting to the competent authorities of Member States. For individual case safety reports described in the scientific and medical literature, the clock starts (day zero) with awareness of a publication containing the minimum information for reporting. Where contractual arrangements are made with a person / organization to perform literature searches and / or report valid individual case safety reports, detailed agreements should exist to ensure that the marketing authorization holder can comply with the legal reporting obligations. When additional significant information is received for a previously reported adverse reaction case, the reporting time clock starts again for the submission of a follow-up report from the date of receipt of the relevant follow-up information. For the purpose of reporting, significant follow-up information corresponds to new medical or administrative information that could impact on the assessment or management of a case or could change its severity. Non-significant information includes updated comments on the case assessment or corrections of typographical errors in the previous case version. 7.1.7.1. Requirements for expedited reporting of adverse reactions Marketing authorization holders should submit to the competent authority of the respective member state within 15 calendar days after initial receipt of the minimum required information by the marketing authorization holder or its authorized representative (Paragraph 7.1.7. of the Guidelines): - a report of a serious adverse reaction to a medicinal product detected in the territory of the respective member state; - a report of a serious unexpected adverse reaction to a medicinal product detected in the territories of other countries. The established reporting time frame should be applied both to primary and follow-up information concerning an adverse reaction to a medicinal product. Where an adverse reaction case initially reported as serious becomes non-serious, based on new follow-up information, this information should still be reported to the competent authority within 15 calendar days. 7.1.7.2. Adverse reaction reporting method and format Individual case safety reports should be submitted by the marketing authorization holder to the competent authority of the member state electronically. The format of individual

98 case safety reports should conform to the requirements of the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines “Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)” (E2B). 7.1.7.3. Requirements for expedited reporting of other drug safety-related information. The following important safety information indicating a change in the risk – benefit balance of a medicinal product is subject to expedited reporting within 15 calendar days: - a higher-than-expected rate of serious adverse reactions, which may have an effect on the risk – benefit balance of a medicinal product; - limitations to the distribution of the medicinal product, state registration / marketing authorization withdrawal, non-renewal, revocation, or suspension outside the Eurasian Economic Union for safety- and efficacy-related reasons, initiated by either the competent authorities of Member States or the marketing authorization holders for the respective medicinal product; - an important change in the Summary of Product Characteristics for the medicinal product in other countries due to safety reasons; - a safety concern detected in the course of a non-interventional post-authorization study, clinical study, or preclinical study; - safety data obtained as a result of signal-detecting activities, if they can have an effect on the risk – benefit balance of the medicinal product; - safety concerns associated with off-label use of the medicinal product; - safety concerns associated with erroneous information included in the Summary of Product Characteristics or labeling of the medicinal product; - insufficient efficacy (or lack of efficacy) of medicinal products used in life-threatening conditions, as well as vaccines and contraceptive agents; - safety concerns related to the supply of raw materials. This safety information should be submitted in writing to the competent authority of the Member State that has authorized the suspected medicinal product. The aforementioned safety- or efficacy-related information for the medicinal product should be submitted immediately, as soon as it becomes known to the marketing authorization holder or its authorized representative. The submitted information should include the aforementioned safety- or efficacy-related data, as well as activities / measures proposed in relation to the suspected medicinal product. The specified aspects of the safety profile should be reflected and analyzed in respective sections of the periodic safety update report for the medicinal product.

99 7.2. Collection of adverse reaction reports 7.2.1. Responsibilities of the member states Each member state should have its own system for collection and registration of suspected adverse reactions detected in its territory and noticed by health care professionals, patients or consumers, or marketing authorization holders. Each member state should take all appropriate measures to encourage health care professionals working in its territory to submit reports of suspected adverse reactions to the national competent authority. Besides, the competent authority of the respective member state may impose special obligations on health care professionals. To optimize the adverse reaction reporting procedure, standard structured web-based questionnaires should be easily accessible through competent authorities’ drug-related web portals along with information concerning the various ways of submitting information concerning suspected adverse reactions associated with the use of medicinal products. The competent authorities of Member States of the member states should ensure that all reports of serious adverse reactions detected in their territory and submitted to the respective competent authority and deemed to be valid are included in the common adverse reactions database of the Eurasian Economic Union member states. Measures should be taken to express acknowledgement for adverse reaction reporting activities, including providing additional information to the reporters. With regard to reporting adverse reactions by marketing authorization holders, the competent authorities of Member States where the suspected adverse drug reaction took place may engage the marketing authorization holder to follow up these reports. Each member state should ensure that the competent authority responsible for the monitoring of the circulation of medicinal products in the respective member state is notified of any suspected adverse reaction noticed by employees of any other body, department, establishment, or organization responsible for patient safety in that state and that such reports are entered into the national database. If the report of a suspected adverse reaction was addressed directly to other bodies, departments, organizations, and / or establishments of the respective member state, the respective competent authority responsible for pharmacovigilance should have a data exchange agreement so that such reports can be directed to the competent authority. This requirement also applies to cases of adverse reactions associated with medical errors. 7.2.2. Responsibilities of marketing authorization holders Each marketing authorization holder should set up and maintain the system of collection and registration of all reports of suspected adverse reactions that were brought to its

100 attention, both those provided as spontaneous reports by health care professionals, patients, or consumers, and those obtained during post-authorization studies. Marketing authorization holders should have mechanisms in place to ensure follow-up and further processing of adverse reaction reports. The responsibility of marketing authorization holders to collect information concerning suspected adverse reactions also applies to reports on medicinal products possession of which cannot be ruled out based on the active substance name, composition, lot number, method of administration, country of the source, or country where the suspected adverse reaction developed. 7.2.2.1. Spontaneous reports Marketing authorization holders should register all spontaneous reports on suspected adverse reactions developing in or outside the Eurasian Economic Union. This includes reports of suspected adverse reactions obtained by electronic means or by any other appropriate means. Marketing authorization holders may use their websites to promote the collection of information on suspected adverse reactions by providing adverse reaction reporting forms or appropriate contact details for direct communication. 7.2.2.2. Solicited reports Marketing authorization holders should register all reports on suspected adverse reactions developing in or outside the Eurasian Economic Union and detected during post-authorization studies. Such solicited reports include reports obtained with organization data collection systems initiated, managed, or financed by marketing authorization holders. They also include non-interventional post-authorization studies, compassionate drug use programs, named patient drug use programs for unauthorized medicinal products, other patient support and disease monitoring programs, registries, patient support programs, and collection of efficacy or patient compliance information. Marketing authorization holders should have mechanisms in place to enable them to collect complete and comprehensive information from initial spontaneous reporting with the aim to ensure appropriate assessment and implementation where the requirements for expedited reporting to the competent authorities of Member States are applicable. 7.2.2.2.1. Reports from non-interventional studies With regard to data obtained in the course of non-interventional studies, a distinction should be made between studies with direct collection of primary data from patients and health care professionals and study designs based on secondary data use, such as studies that involve review of medical records or electronic records in the health care system, systematic revisions, or meta-analysis.

101 A report should be prepared when the reporter or marketing authorization holder presumes that there is at least a possible causal relationship with the suspected medicinal product. Adverse event reports where the causal relationship is considered to be uncertain should be included in the final study report. With regard to non-interventional studies with direct collection of primary data from patients and health care professionals, reports should be submitted on adverse reactions where the reporter or marketing authorization holder presumes that there is at least a possible causal relationship with the suspected medicinal product. The investigator should report to the competent authorities of Member States (if applicable) on other adverse reactions suspected to be associated with the use of medicinal products that are not studied and where there is no interaction with the investigational medicinal products. With regard to non-interventional studies based on secondary data use, no reporting of detected adverse reactions is required. All data concerning detected adverse reactions should be summarized in the final study report. In case of any doubts, the marketing authorization holder may consult the respective competent authorities of Member States of the member state concerning the requirements for adverse reaction reporting. The marketing authorization holder should follow the national legislation of member state on suspected adverse drug reactions submission requirements to independent Ethics Committees and investigators. 7.2.2.2.2. Compassionate drug use programs, named patient drug use programs for unauthorized medicinal products If the marketing authorization holder or health care professional has been notified or has detected a suspected adverse reaction within a compassionate drug use program or a named patient drug use program for an unauthorized medicinal product, adverse reactions should be reported in the following manner: • If an adverse reaction was detected as part of an active search, only adverse reactions deemed by the source or marketing authorization holder to have at least a possible causal relationship with the use of the suspected medicinal product should be reported. These reports should be considered as solicited adverse reaction reports. • If an adverse drug reaction was detected not as part of an active search or by request, all undesirable and unintentional adverse reactions to the medicinal product should be considered as unsolicited suspected adverse reaction reports; they should be reported in the appropriate manner. 7.2.2.2.3. Patient support program

102 A patient support program is an organized system where a marketing authorization holder receives and collects information relating to the use of a medicinal product by big patient groups. Examples include post-authorization patient support and disease management programs, surveys of patients, information gathering on patient compliance, and monitoring of compensation/re-imbursement schemes. An active search for adverse drug reactions may be undertaken within various organized data collection systems; in this case, they should be deemed as solicited reports. Only adverse drug reactions deemed by the reporter or marketing authorization holder to have at least a possible causal relationship with the use of the suspected medicinal product should be reported. If an adverse drug reaction was detected within an organized data collection system not as part of an active search or by request, all undesirable and unintentional adverse reactions to the medicinal product that have been reported to the marketing authorization holder by a health care professional or a patient should be considered as unsolicited suspected adverse reaction reports; they should be reported in the appropriate manner. 7.2.2.3. Reports published in scientific and medical literature Marketing authorization holders should monitor publications in the scientific and medical literature in all countries that have authorized respective medicinal products, and submit reports on found adverse reactions to the competent authorities of Member States according to legal requirements of the member states, International Treaties and legislation of the Union. The following adverse reaction reports (information) detected during monitoring of scientific medical literature are not to be expeditedly reported: • when ownership of the medicinal product by the marketing authorization holder can be excluded on the basis of the active substance name, composition, method of administration, country of the source, or country where the suspected adverse reaction developed. • reports based on information from scientific publications that provide summary analysis of data obtained from publicly available databases or those presenting patient information in tabulated or line listing format. This type of articles describes adverse drug reactions, which occur in a group of patients administered a certain medicinal product with the aim of identifying or quantifying a safety hazard related to a medicinal product. Such articles are often related to pharmacoepidemiological studies and their main objective is to detect / evaluate specific risks that could affect the overall risk – benefit balance of a medicinal product. Safety information presented in such scientific articles should be reviewed in respective sections of the periodic safety update report and be taken into account when considering the

103 impact on the risk – benefit balance of a medicinal product. Any new safety information that might affect the risk – benefit balance of a medicinal product should be notified immediately to the competent authorities of Member States of the member state that has authorized the medicinal product. 7.2.2.4. Suspected adverse reactions related to quality defect or falsified medicinal products When a report of suspected adverse reactions is associated with a suspected or confirmed falsified medicinal product or quality defect of a medicinal product, a valid individual case safety report should be reported. In these cases, in order to protect public health, it may become necessary to implement urgent measures, such as the recall of one or more defective batch(es) of a medicinal product from the market. Marketing authorization holders should have a system in place to ensure that reports of suspected adverse reactions related to falsified medicinal products or to quality defects of a medicinal products are assessed and investigated in a timely fashion. In case of confirmed quality defect marketing authorization holder should immediately notify the manufacturer of the medicinal product and the competent authorities of Member States of member states. 7.2.2.5. Suspected transmission via a medicinal product of an infectious agent Any microorganism, virus, or infectious particle (for instance, prion, protein transmitting transmissible spongiform encephalopathy), pathogenic or non-pathogenic, is considered an infectious agent. A suspicion of transmission of an infectious agents via a medicinal product should be regarded as a serious adverse reaction and should be expeditedly reported in accordance with the requirements of the member states legislation. This requirement also applies to vaccines. A transmission of an infectious agent via a medicinal product may be suspected from clinical signs or symptoms, or laboratory findings indicating an infection in a patient exposed to a medicinal product. Special attention should be on the detection of infections / infectious agents known to be potentially transmitted via a medicinal product, but the occurrence of unknown agents should also always be considered. In the context of evaluating a suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product, care should be taken to discriminate, whenever possible, between the cause (for instance, injection / administration) and the source (for instance, contamination) of the infection and the clinical conditions of the patient at the time of the presumed infection (immuno-suppressed condition / previous vaccination). Confirmation of contamination (including inadequate inactivation / decreased virulence

104 (attenuation) of infectious agents as active substances) of the concerned medicinal product increases the evidence for transmission of an infectious agent and may therefore be suggestive of a quality defect. 7.2.2.6. Period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization In the period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization, information that could impact on the risk - benefit balance of the medicinal product under evaluation may become available to the marketing authorization holder. It is the responsibility of the marketing authorization holder to ensure that this information is immediately submitted to the competent authority of the Member State where the application is under assessment. 7.2.2.7. Period after suspension, revocation or withdrawal of marketing authorization The marketing authorization holder shall continue to collect any reports of suspected adverse reactions related to the concerned medicinal product following the suspension of a marketing authorization. Reporting should still be continued for cases meeting the expedited reporting requirements. Where a marketing authorization is withdrawn or revoked, the competent authorities of Member States should encourage former marketing authorization holder to continue collecting reports of suspected adverse reactions to, for instance, facilitate the review of delayed onset adverse reactions or of retrospectively notified adverse drug reactions. 7.2.2.8. Period during a public health emergency A public health emergency is a public health threat duly recognized by the World Health Organization (WHO). In the event of a public health emergency, regular reporting requirements may be amended. Such arrangements will be considered on a case-by-case basis and will be appropriately notified on the official websites of the member states’ competent authorities. 7.2.2.9. Reports from class action lawsuits Stimulated reports arising from class action lawsuits should be managed as spontaneous reports. Reports should be submitted only for adverse reactions where the reporter or marketing authorization holder presumes that there is at least a possible causal relationship with the suspected medicinal product. In these cases, expedited reporting should be done in accordance with the legally established criteria of Eurasian Economic Union and member states.

105 7.3. Preparation of individual case safety reports 7.3.1. Information on suspected, interacting, and concomitantly administered medicinal products. An adverse reaction report should specify any suspected, interacting, and / or concomitantly administered medicinal products along with the dosing regimens and the treatment start and end dates. With regard to combination medicinal products containing more than one active substance, each active substance should be specified separately. Where a case of adverse reactions is reported to be related only to a therapeutic class, it is considered incomplete and does not qualify for expedited adverse reaction reporting. Efforts should be made to follow-up the adverse reaction in order to collect the missing information regarding the suspected medicinal product. 7.3.2. Suspected adverse reaction The report of suspected adverse reaction should comtaime the type or indicated or describtion of suspected adverse reaction report. 7.3.3. Case narrative and causality assessment For each individual case safety report, all available information on the respective adverse reaction should be presented. The information shall be presented in a logical time sequence, in the chronology of the patient’s experience, including clinical course, therapeutic measures, outcome and follow-up information obtained. The narrative should serve as a comprehensive, stand-alone “medical report” containing all known relevant clinical and related (laboratory, diagnostic, and other) information, including patient characteristics, therapy details, medical history, clinical course of the event(s), diagnosis, adverse reactions and their outcomes, relevant laboratory evidence, and any other information that supports or refutes the suspected adverse reactions. If applicable, any important relevant autopsy or post-mortem findings should also be summarized. The competent authorities of Member States and marketing authorization holders may comment on the causal relationship between the suspected medicinal product and the adverse reaction, in addition to the causality assessment of the source (reporter), if such is available. 7.3.4. Results of tests and instrumental investigations The adverse reaction description should capture the results of tests and procedures performed to diagnose or confirm the reaction / event, including those tests done to investigate a non-drug cause, (for instance, serologic tests for infectious hepatitis in suspected drug-induced hepatitis). Both positive and negative test results should be reported. 7.3 5. Follow-up information The sender of an adverse reaction report should immediately submit follow-up

106 information on the adverse reaction if any new important medical information is obtained. Important new information includes, for instance, new suspected adverse reactions, a change in the causality assessment, and any new information or data on changes in initial (previous) information, if this information has an impact on adverse reaction’s medical assessment. Identification of important new information requiring expedited reporting always necessitates medical judgement. Situations where the seriousness criteria and / or causality assessment are downgraded for certain cases (for instance, follow-up information leads to a change of the seriousness criteria from serious to non-serious; causality assessment is changed from any level to unlikely related) should also be considered as significant changes and reported in accordance with the expedited information submission requirements. When follow-up information only insignificantly alters the initial data and adverse reaction assessment, it should not be expeditedly reported. Examples of minor changes include insignificant changes in some dates, with no effect on the interpretation or submission of the case, or correction of misprints in the previous version of the case. Nevertheless, medical expert opinion should be obtained with regard to the relevance of the follow-up information, because formal assessment may be insufficient in some cases (for instance, a date of birth change may be a significant change in the patient’s age information). 7.3.6. Case withdrawal A withdrawn case is a case that should no longer be taken into account in the assessment procedures. A case should be withdrawn if it is found out that the entire case was a mistake or in the event of duplicate reports. The case withdrawal procedure includes notification of the recipient by the sender that the case is no longer valid. The report, however, should be retained in the sender’s pharmacovigilance database. 7.4. Collaboration with the World Health Organization The competent authorities of Member States of the member states should ensure regular submission to the World Health Organization Collaborating Centre of reports concerning suspected adverse reactions to medicinal products detected in their territory, so that they are included in the adverse reactions database of the World Health Organization.

107 8. PERIODIC SAFETY UPDA TE REPORT A periodic safety update report (PSUR) is a pharmacovigilance document intended to provide an evaluation of the benefit-risk balance of a medicinal product for submission by the marketing authorization holder at defined time points during the post-authorization phase. The competent authorities of the Eurasian Economic Union member states should evaluate PSURs to determine possible new detected risks and their impact on the assessment of the benefit-risk balance of the medicinal product. Based on the results of the evaluation, the competent authority shall determine if there is a need for further safety or efficacy studies / trials for the medicinal product, certain regulatory actions with regard to the regulatory status of the medicinal product, or introducing variations to the Summary of Product Characteristics for the medicinal product with the aim to ensure a favourable benefit–risk balance. 8.1. Objectives of the periodic update safety report (PSUR) 8.1.1. The main objective of a PSUR is to present a comprehensive and critical analysis of the –benefit-risk balance of the medicinal product taking into account all new safety-related information and its cumulative impact on the safety and efficacy profile of the medicinal product. The PSUR is therefore a tool for post-authorization evaluation of the –benefit-risk balance of a medicinal product at defined time points in the lifecycle of the product. 8.1.2. The marketing authorization holder should constantly evaluate and analyse the impact of new data on the benefit-risk balance, re-evaluate this parameter, and determine the need to optimize the –benefit-risk balance by introducing effective risk management and risk minimization measures when new safety information on a medicinal product is detected in the post-authorisation phase. 8.2. Principles for the evaluation of the –benefit-risk balance within PSURs Benefit-risk evaluation should be carried out constantly throughout the lifecycle of the medicinal product to promote and protect public health and to enhance patient safety through effective risk minimization activities. This evaluation and analysis should be based on safety and efficacy information collected throughout the corresponding time intervals (reporting periods). The evaluation should include the following stages: 8.2.1 Critically examining the safety information which has emerged during the reporting period to determine whether it has generated new possible detected signals, led to the

108 identification of new potential or identified risks, or contributed to knowledge of previously identified risks. 8.2.2 Critically summarizing all relevant new safety and efficacy information of the reporting period (obtained either within clinical studies / trials or in everyday medical practice) and evaluation of the impact of this information on the –benefit-risk balance of the medicinal product. 8.2.3 Conducting an integrated benefit-risk analysis based on the cumulative information available since the date of the first marketing authorisation of the medicinal product or the date of the first authorization for the conduct of an interventional clinical trial in any country. 8.2.4 Summarizing any risk minimization actions that may have been taken or implemented , as well as those that are planned to be implemented. 8.2.5 Outlining plans for signal or risk evaluations and / or proposals for additional pharmacovigilance activities. 8.3 Principles for the preparation of PSURs The marketing authorization holder shall prepare a single PSUR for all manufactured medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances with information covering all the authorized indications, routes of administration, pharmaceutical forms and dosing regimens. Where relevant, data relating to a particular indication, pharmaceutical form, route of administration, or dosing regimen, shall be presented in a separate section of the PSUR and any description and safety profile analysis shall be addressed accordingly, while no separate PSUR is necessary. There might be exceptional scenarios where the preparation of separate PSURs might be appropriate (for instance, in the event of different formulations for entirely different indications for a medicinal product, comparing to its other pharmaceutical forms). 8.4. Contents of the PSUR 8.4.1. The PSUR shall be based on all available data which has emerged since the the first marketing authorization date and shall focus on new information obtained in the reporting period. Cumulative information should be taken into account when performing the overall safety evaluation and integrated benefit - risk assessment. The PSUR shall provide summarizing information for all sources of important efficacy and safety data, which should be taken into account when performing the scheduled benefit – risk assessment and possessed by the marketing authorization holder. This information

109 includes: summarizing information concerning the medical use: - spontaneous reporting data; - medical literature data; - data obtained with active monitoring techniques (such as analysis of internal or external databases); - ongoing safety signals being reviewed and assessed by the marketing authorization holder; - information obtained from marketing or distribution partners; summarizing information from clinical studies / trials: - summarizing data from ongoing clinical studies / trials or other clinical studies / trials being conducted by the marketing authorization holder or its representative or clinical studies / trials completed during the reporting period; - data on therapeutic use of the investigational medicinal product; - observational or epidemiological studies data; - data on product usage and drug utilisation studies for the medicinal product; - preclinical studies data (toxicological studies and studies conducted in vitro); - data from clinical studies being conducted by partners of the marketing authorization holder in the development or marketing of the medicinal product; - data from clinical studies demonstrating a lack of therapeutic efficacy, which may have an impact on the benefit - risk assessment for the medicinal product; summarizing information from other sources: - data from other sources related to the efficacy or safety evaluation of medicinal products of a similar pharmacotherapeutic class; - data from other PSUR or development safety update reports (such as contracted partners or study initiators); - important information obtained after the PSUR has been prepared. 8.4.2. A PSUR should include the following sections: 8.4.2.1. Title page, including signature of the person responsible for the PSUR preparation 8.4.2.2. Executive summary 8.4.2.3. Table of Contents of the report: 8.4.2.4. Introduction

110 8.4.2.5. Worldwide marketing authorization status 8.4.2.6. Actions taken in the reporting period due to obtained safety data related to the medicinal product 8.4.2.7. Changes to reference safety information for the medicinal product 8.4.2.8. Estimated patients exposure a) Cumulative subject exposure in clinical trials b) Cumulative patient exposure from marketing experience 8.4.2.9. Data in summary tabulations a) Reference information b) Cumulative summary tabulations of serious adverse reactions from clinical trials c) Cumulative summary tabulations from post-authorization data sources 8.4.2.10. Summaries of significant findings from clinical trials during the reporting period; a) Completed clinical trials b) Ongoing clinical trials c) Long-term follow-up d) Other therapeutic use of the medicinal product e) New safety data related to fixed dose combination therapies 8.4.2.11. Findings from non-interventional studies 8.4.2.12. Information from other clinical trials and from other sources 8.4.2.13. Preclinical studies data 8.4.2.14. Literature data 8.4.2.15. Other periodic safety update reports 8.4.2.16. Lack of therapeutic efficacy of the medicinal product determined in controlled clinical trials 8.4.2.17. Important information obtained after PSUR preparation 8.4.2.18. Overview of signals (new, ongoing, and closed) 8.4.2.19. Signals and risk evaluation a) Summaries of safety concerns b) Signal evaluation c) Evaluation of risks and new information d) Characterization of risk e) Effectiveness of risk minimization activities (if applicable) 8.4.2.20. Benefit evaluation a) Important basic efficacy information on the medicinal product obtained in the

111 course of clinical studies and in everyday medical practice b) Newly identified information on efficacy obtained in the course of clinical studies and in everyday medical practice c) Characterization of benefits 8.4.2.21. Integrated benefit - risk analysis for authorized indications a) Integrated analysis in the context of benefit - risk balance (inlcuidng medical need and important alternatives) b) Evaluation of the benefit - risk analysis procedure 8.4.2.21. Conclusions and proposed following actions in the context of the performed evaluation 8.4.2.22. Appendices to the PSUR 8.4.3. Title page The title page should include the number of the report (reports should be numbered consecutively), the name of the medicinal product, the international birth date, the reporting period (or mention of the extraordinary nature of the submission at the request of the competent authority of a member-state), the date of the report, the marketing authorization holder details, and a statement of confidentiality of the information included in the PSUR. The title page shall be also certified by signature. 8.4.4. PSUR executive summary The purpose of the executive summary is to provide a concise summary of the content and the most important information in the periodic safety update report. This section should contain the following information: introduction, report number, and reporting period; medicinal product, its pharmacotherapeutic class, mechanism of action, indication(s), pharmaceutical formulation(s), dose(s), and method(s) of administration; estimated cumulative clinical trials exposure; estimated interval and cumulative exposure from this post-authorisation period; the list of countries in which the medicinal product is authorized; summary of the overall benefit - risk analysis evaluation; actions taken and proposed for safety reasons (for instance, significant changes to the Investigator's Brochure at the clinical research stage and to the Summary of Product Characteristics at the post-authorization stage, or other risk minimization activities); conclusion. 8.4.5. The executive summary should be followed by the table of contents of the periodic safety update report.

112 8.5. Requirements for the contents of each PSUR section 8.5.1. PSUR section “Introduction” The Introduction should contain the following information: the international birth date, the reporting period, and the report sequence number; the name of the medicinal product, its pharmacotherapeutic class, mechanism of action, indication(s), pharmaceutical formulation(s), dose(s), and method(s) of administration; a brief description of the population(s) being treated with the medicinal product or enrolled in the clinical studies; a brief description and explanation of any relevant PSUR information that was not included in the PSUR being submitted. 8.5.2 PSUR section “Worldwide marketing authorization status" This section of the PSUR should contain a brief narrative overview including: the date of the first authorizations worldwide, the authorized indications, the authorized pharmaceutical forms and dosages, also specifying the marketing authorizations valid at the time of preparation of the PSUR. 8.5.3. PSUR section “Actions taken in the reporting period due to obtained safety data related to the medicinal product” This section of the PSUR should include a description of significant actions related to safety that have been taken worldwide during the reporting period, related to either investigational uses in clinical trials or marketing experience by the competent authorities of a member-state, the marketing authorization holder, sponsor of clinical trials, data monitoring committee, ethics committee, and that had either: a significant influence on the benefit-risk balance of the authorized medicinal product; an impact on the conduct of a specific clinical trial or on the overall clinical development programme of the medicinal product. The reason for each action should be provided and any additional relevant information should be included in this section (as appropriate). 8.5.3.1. Examples of actions taken in regard to the investigational medicinal product may include: a) refusal to authorize a clinical study / trial for safety or ethical reasons; b) partial or complete clinical study / trial suspension or early termination of an ongoing clinical study / trial because of safety findings or lack of therapeutic efficacy; c) withdrawal of the investigational medicinal product or comparator; d) failure to obtain marketing authorization for an indication studied in a clinical trial, including voluntary withdrawal of a marketing authorization application;

113 e) implementation of risk management activities, including: study / trial protocol modifications due to safety or efficacy concerns (such as dose regimen changes, changes in study inclusion / non-clusion criteria, intensification of subject monitoring, limitation in study / trial duration); restrictions in the study population or indications: changes to the informed consent document relating to safety concerns; medicinal product formulation changes; addition by competent authorities of member-states of a special safety-related reporting requirement; special issuance of a communication to investigators or health care professionals; plans for new studies to address safety concerns. 8.5.3.2. Actions related to an authorized medicinal product include: a) failure to obtain a marketing authorization renewal; b) suspension or withdrawal of a marketing authorization; c) introduction of risk minimization plan,including: significant restrictions on distribution or introduction of other risk minimization measures; significant changes in the Summary of Product Characteristics that might affect the development programme, including restrictions on use or population treated with the medicinal product in question; special communications to health care professionals; post-marketing study requirements imposed by the competent authorities of member-states. 8.5.4 PSUR section “Changes to reference safety information for the medicinal product” This PSUR section should list any significant changes made to the reference safety information within the reporting period. Such significant changes might include information relating to contraindications, warnings, precautions, additional information on serious adverse drug reactions, adverse drug reactions of special interest, drug interactions, important findings from ongoing or completed clinical studies / trials, and significant non-clinical findings (for instance, carcinogenicity studies). Specific information relevant to these changes should be provided in the appropriate sections of the PSUR. The PSUR Appendix should contain the new version of the reference safety information for the medicinal product containing respective changes. The marketing authorization holder should also provide information concerning

114 changes to the Summary of Product Characteristics that either have been made or are being made on the basis of the renewed Core Safety Information of the marketing authorization holder, which should be included in the Appendix. 8.5.5. PSUR section “Estimated patients exposure” PSURs shall provide an accurate estimate of the population exposed to the medicinal product, including all data relating to the volume of sales and volume of prescriptions. This estimate of exposure shall be accompanied by a qualitative and quantitative analysis of actual use in medical practice, which shall indicate, where appropriate, how actual use differs from the authorized indicated use based on all data available to the marketing authorization holder, including the results of observational studies on drug utilization. This PSUR section should provide estimates of the size and nature of the population exposed to the medicinal product (including a brief description of the method used to estimate exposure and the limitations of that method). Consistent methods for calculating subject / patient exposure should be used across PSURs for the same medicinal product. If a change in the method is appropriate, both methods and calculations should be provided in the PSUR, introducing the reason for change. 8.5.5.1. PSUR sub-section “Cumulative subject exposure in clinical trials” This section of the PSUR should contain the following information on the patients included in clinical studies / trials (a tabular format is recommended): a) cumulative number of subjects from ongoing and completed clinical studies / trials exposed to the investigational medicinal product, placebo, and / or active comparator since the development international birth date. It is recognized that for “old products” that have been in the circulation for a long time, detailed data might not be available; b) more detailed cumulative subject exposure in clinical study / trials should be presented (if available) (for instance, sub-grouped by age, sex, and racial group for the entire development programme); c) important differences among studies / trials in doses, routes of administration, or patient populations; d) if clinical studies / trials have been performed in special populations (for instance, pregnant women; patients with renal, hepatic, or cardiovascular system impairment; or patients with clinically relevant genetic polymorphisms), exposure data should be provided as appropriate; e) when there are substantial differences in time of exposure between subjects randomized to the investigational medicinal product or comparator, or disparities in length of exposure between clinical studies / trials, it can be useful to express exposure in subject-time

115 (subject-days, -months, or -years); f) data on investigational drug exposure in healthy volunteers might be less relevant to the overall safety profile assessment, depending on the type of adverse reaction, particularly when patients are exposed to a single dose. Such data can be presented separately with an explanation (as appropriate); g) if the serious adverse reactions from clinical studies / trials are presented in the summariezed information on adverse reactions, the corresponding patient exposure evaluation should also be presented, as far as possible; h) for individual studies / trials of particular importance, demographic characteristics of subjects should be provided separately. 8.5.5.2. PSUR sub-section “Cumulative patient exposure from marketing experience” Separate estimates should be provided for cumulative exposure (since the international birth date), when possible, and interval exposure (since the data lock point of the previous PSUR). In this sub-seciton the estimate of the number of patients exposed should be provided, along with the method used to determine the estimate. Justification should be provided if it is not possible to estimate the number of patients exposed. If it is not possible to estimate the number of patients exposed alternative estimates of exposure should be presented along with the method used to derive them. Examples of alternative measures of exposure include patient-days of exposure and number of prescriptions. Only if such measures are not available, measures of drug sales, such as tonnage or dosage units, may be used. The concept of a defined daily dose (DDD) may also be used to arrive at patient exposure estimates. The exposure data should be presented according to the following drug use categories: 8.5.5.2.1. Post-authorization (non-clinical study / trial) exposure (use): An overall estimation of patient exposure should be provided. The data should be presented by sex, age, indications, doses, formulations, and regions, where applicable. Depending upon the medicinal product, other variables may be included as relevant (such as number of performed vaccinations, method of administration, and duration of treatment). When there are patterns of adverse reaction reports indicating a safety signal, exposure data within relevant patient subgroup should be presented, if possible. 8.5.5.2.2. Post-authorization use in special populations: Where post-authorization use has occurred in special populations, available information regarding cumulative patient numbers exposed and the method of calculation should be provided. Sources of such data may include non-interventional studies designed to obtain this information in special population subgroups, including registries. Populations to be considered

116 for discussion in this section include, but might not be limited to: a) paediatric population; b) elderly population; c) pregnant or breastfeeding women; d) patients with hepatic and / or renal impairment; e) patients with other relevant co-morbidity; f) patients with disease severity different from that studied in clinical trials; g) sub-populations carrying relevant genetic polymorphism(s); h) populations with other racial and / or ethnic origins. 8.5.5.2.3. Specific use of the medicinal product If the marketing authorization holder becomes aware of a pattern of use of the medicinal product, a brief description of this pattern should be provided and the safety data assessed and interpreted in an appropriate manner. Examples of such patterns of use may include evidence of use for non-authorized indication. If known, the marketing authorization holder may briefly comment on whether other use beyond the recommendations may be linked to clinical guidelines, clinical trial evidence, or an absence of authorized alternative treatments. A quantitative estimate of the volume of such use should be presented, if such data are available. 8.5.6. PSUR section “Data in summary tabulations” The objective of this PSUR section is to present adverse reactions and events data obtained in the course of clinical studies by means of summary tabulations. At the discretion of the marketing authorization holder, graphical displays can be used to illustrate specific aspects of the data when useful to enhance perception and understanding. The rating of a signal to a serious adverse reaction in the summary tabulations should correspond to the classification of this signal resulted from evaluation of individual case safety reports using the seriousness criteria established by the legislation of the member-states and international agreements and acts, which constitute the law of the Union. Seriousness should not be changed specifically for the preparation of data to be included in the PSURs. 8.5.6.1 PSUR sub-section “Reference information” This sub-section of the PSUR should specify the version of the coding dictionary used for analysis of adverse events and reactions. 8.5.6.2 PSUR sub-section “Cumulative summary tabulations of serious adverse reactions from clinical trials” This PSUR sub-section should provide background for the appendix that provides a cumulative summary tabulation of serious adverse events reported in the marketing authorization holder’s clinical studies / trials, from the development international birth date to

117 the data lock point of the current PSUR. The marketing authorization holder should explain any omission of data (for instance, clinical study / trial results might not be available for several years). The tabulation(s) should be organized in accordance with the organ system class classification of adverse reactions for the investigational medicinal product, as well as for the comparator arm(s) (active comparators, placebo). When useful, data must be presented by clinical studies / trials, indications, routes of administration, and other variables. The following aspects should be considered: - Causality assessment for rare adverse drug reactions. The summary tabulations should include all serious adverse events both for the investigational medicinal product and for comparators (active comparators and placebo) in order to obtain group comparisons, including comparison of frequencies. It may be useful to present data reflecting the association between the administered dose and the frequency. - The tabulations should include blinded and unblinded serious adverse events data from clinical studies / trials. Unblinded data might originate from completed clinical trials and individual cases that have been unblinded for certain reasons (such as safety-related reasons or the requirement for expedited reporting). Sponsors of a clinical study / trial and marketing authorization holders should not unblind data for the specific purpose of preparing the PSUR. - Certain adverse events can be excluded from the clinical trials summary tabulations, but all such exclusions should be explained in the PSUR. For example, adverse events that have been defined in the protocol as “exempt” from expedited reporting and are entered only into the general study database because they are anticipated in the patient population, or those that represent study endpoints. 8.5.6.3. PSUR sub-section “Cumulative summary tabulations from post-authorization data sources” This sub-section of the PSUR should provide background for the appendix that provides cumulative and interval summary tabulations of adverse reactions, from the international birth date of the medicinal product to the data lock point of the current PSUR, and includes adverse reactions derived from non-interventional studies and spontaneous reports, including reports from health care and pharmaceutical professionals, consumers, patients, competent authorities of the member-states, as well as data published in medical literature. Serious and non-serious adverse reactions should be presented in separate tables. The data in the table should be organized in accordance with the organ function class classification. For particularly important safety profile concerns, additional tabulations of adverse reactions can be presented by indication, method of administration, and other parameters. 8.5.7 PSUR section “Summaries of significant findings from clinical trials during

118 the reporting period” The marketing authorization holder should include in the appendix a summary of sponsored interventional clinical studies / trials that have been completed or are ongoing in the reporting period, with the aim to ensure identification, characterization, and quantitative assessment of the risks levels, confirmation of the safety profile of the medicinal product, or assessment of the effectiveness of risk minimization activities. Whenever possible, data categorized by sex and age (particularly paediatrics versus adults), indication, dosing regimen, and region should be presented. Signals arising from clinical trial sources should be tabulated in PSUR section “Overview on signals: new, ongoing, and closed”. An assessment of the signals, whether a potential or an identified risk, should be presented. The risk should be evaluated and characterized in PSUR sub-sections “Evaluation of risks and new information” and “Characterization of risk”. This PSUR section should provide a summary of the clinically important emerging efficacy and safety findings obtained from the following sources within the reporting period: 8.5.7.1. PSUR sub-section “Completed clinical trials” This sub-section of the PSUR should provide a brief summary of clinically important emerging efficacy and safety data obtained from clinical studies / trials completed during the reporting period. This information can be presented in narrative format or as a synopsis. It could include information that supports or refutes previously identified safety signals, as well as evidence of new safety signals. 8.5.7.2. PSUR sub-section “Ongoing clinical trials” If the marketing authorization holder is aware of any clinically important information that has arisen from ongoing clinical studies / trials (for instance, through interim safety analyses or as a result of unblinding of subjects with serious adverse events), this sub-section should briefly summarize the newly identified safety concern(s). This section could also include information that supports or refutes previously identified safety signals, as well as evidence of new safety signals. 8.5.7.3 PSUR sub-section “Long-term follow-up” This sub-section should provide information from long-term follow-up that is important from the standpoint of the safety profile, if such long-term follow-up data are available for patients enrolled in clinical studies / trials. 8.5.7.4. PSUR sub-section “Other therapeutic use of medicinal product” This sub-section of the PSUR should include clinically important safety information from other programmes conducted by the marketing authorization holder that follow specific

119 protocols (for instance, expanded access programmes, compassionate use programmes, particular patient use, and others). 8.5.7.5. PSUR sub-section “New safety data related to fixed dose combination therapies” Unless otherwise specified by the requirements of the competent authorities of member-states, the following data should be presented for combination therapies: a) If the medicinal product is authorized as a component of a fixed combination product or a multi-drug regimen, this sub-section should summarize important safety findings from the use of the combination therapy. b) If the product itself is a fixed combination product, this sub-section should summarize important safety information arising from each of the individual components. 8.5.8. PSUR section “Findings from non-interventional studies” This section should summarize relevant safety information or data from non-interventional clinical studies (for instance, observational studies, epidemiological studies, registries, and active surveillance programmes) sponsored by the marketing authorization holder, that became available during the reporting period and impact the assessment of the benefit-risk balance of the medicinal product. This section should include relevant information on various aspects of the safety profile obtained in drug utilization studies. The marketing authorization holder should include an appendix listing all non-interventional studies sponsored by the marketing authorization holder and conducted with the aim of identifying, characterizing, or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk minimization measures, which were completed or ongoing during the reporting interval (for instance, post-authorization safety studies). Progress study reports or final study reports completed during the reporting period should be included in the appendix of the PSUR. 8.5.9. PSUR section “Information from other clinical trials and from other sources” This PSUR sub-section should summarize information relevant to the benefit - risk assessment of the medicinal product from other clinical trial / study sources or from other sources, which were accessible by the marketing authorization holder during the reporting period (for instance, results from meta-analysis of randomized clinical trials, safety information provided by co-development partners, etc). 8.5.10. PSUR section “Preclinical studies data” This PSUR section should summarize significant safety findings from preclinical in

120 vivo and in vitro studies (for instance, carcinogenicity, reproductive toxicity or immunotoxicity studies) ongoing or completed during the reporting period. An assessment of the impact of obtained data on the safety profile should be presented in Section “Signals and risk evaluation” and Section “Integrated benefit - risk analysis for authorized indications” of the PSUR. 8.5.11. PSUR section “Literature data” This PSUR section should include a summary of new and significant safety findings, either published in the peer-reviewed scientific literature or made available as unpublished manuscripts that the marketing authorization holder became aware of during the reporting period, when relevant to the medicinal product. Literature searches for PSURs should be wider than those for individual adverse reaction cases, because they should also include studies with evaluation of safety outcomes in groups of subjects. The special types of safety information that should be included, but which may not be found by a search constructed specifically to identify individual cases, include: a) pregnancy outcomes (including termination) with no adverse outcomes; b) use in paediatric populations; c) compassionate supply, named patient use programmes; d) lack of efficacy of a medicinal product; e) asymptomatic overdose, off-label use or misuse; f) medication error where no adverse events occurred; g) important preclinical results. If relevant and applicable, information on other active substances of the same pharmacological group should be considered in this section. 8.5.12. PSUR section “Other periodic safety updated reports” This PSUR section will only apply in certain circumstances where multiple PSURs for a medicinal product are prepared by the marketing authorization holder in agreement with the competent authorities of member-states (for fixed dose combination products or products with multiple indications and / or different formulations). In general, the marketing authorization holder should prepare a single PSUR for a single active substance. In particular cases series of PSURs are prepared for a single medicinal product, according to the decision of regulatory / competent authorities of member-states. In this case the present section of each next PSUR of such series should summarize significant safety findings from other PSURs, if they are not presented elsewhere within the report. When PSURs for similar medicinal products of other marketing authorization holders, sponsors of clinical studies / trials or other contractual partners are available, based on the

121 contractual agreements, the marketing authorization holder should summarize significant safety findings obtained from PSURs provided during the reporting period by other parties. 8.5.13. PSUR section “Lack of therapeutic efficacy of the medicinal product determined in controlled clinical trials” If in clinical studies / trials with medicinal products intended to treat or prevent serious or life-threatening illnesses there are data indicating lack of therapeutic efficacy, or lack of therapeutic efficacy relative to established therapy(ies), that could reflect a significant risk to the treated population and thus should be analyzed and summarized in this section of the PSUR. If applicable to benefit - risk assessment, clinical study / trial data demonstrating lack of therapeutic efficacy of medicinal products not intended for the treatment of life-threatening conditions should be analyzed in this section as well. 8.5.14. PSUR Section “Important information obtained after PSUR preparation” The potentially important safety and efficacy findings that arise after the data lock point but before preparation of the final version of PSUR, should be summarized in this PSUR section. Examples include clinically significant data from new publications, important follow-up data, clinically relevant toxicological findings, and any action that the marketing authorization holder, a data monitoring committee, or competent authorities of member-states have taken for safety reasons related to medicinal products. New individual case safety reports should not be routinely included in the section unless they are considered to constitute an important index case (for instance, the first instance of an important adverse event in human) or an important safety signal. The data presented in this section should also be taken into account in the sub-section “Evaluation of risks and new information” of the PSUR section “Signals and risk evaluation”. 8.5.15. PSUR section “Overview of signals (new, ongoing, and closed)” The purpose of this section is to provide a comprehensive overview of detected signals (which evaluation has not yet been started), signals received during the period of evaluation of adverse drug reaction, as well as signals with completed evaluation during the reporting period. The marketing authorization holder should present a brief description of the method used to identify signals, as well as the data sources used to identify signals. A new signal refers to a signal that has been identified during the reporting period. Ongoing signals are signals being evaluated at the time of the data lock point. Closed signals are signals for which completed during the reporting period. Signals that are both new and closed during the reporting period (as regards their evaluation) should be classified as closed signals. This section should include tabulated information related to signals ongoing and completed during the reporting period. The table should be included as an appendix to the

122 report. At the discretion of the marketing authorization holder, this information may also include cumulative data on the signals (including previously closed signals), and specify the date from which the signals were summarized. A detailed assessment of the signals should be included in PSUR sub-sections “Signal evaluation” and “Evaluation of risks and new information”. 8.5.16. PSUR section “Signals and risk evaluation” 8.5.16.1. PSUR sub-section “Summaries of safety concerns” The purpose of this sub-section is to provide a basic summary of important issues of the safety profile, which are safety concerns for a medicinal product, indicating which new information and new evaluations for each safety issue can be made. The following factors should be considered when determining the importance of each risk aspect: a) medical seriousness of the risk related to a medicinal product, including the impact on individual patients; b) its frequency, predictability, preventability, and reversibility; c) potential impact on public health (frequency of the risk in the population; size of exposed population); d) assessment of public acceptability of the risk in case of potential influence of a medicinal product to the public health(for instance, refusal of the vaccination programme). 8.5.16.1.2. Summarized information should present the available data for the medicinal product since the beginning of the PSUR reporting period, and should reflect the following: important identified risks; important potential risks; important missing information. 8.5.16.1.3. For medicinal products with an existing safety specification, the information in this sub-section should be the same as the safety specification summary that is current at the start of the reporting period of the PSUR. For products without an existing safety specification, this sub-section should provide information on the important identified and potential risks and important missing information associated with use of the medicinal product, based on pre- and post-authorization experience. Examples may include the following information: a) important adverse reactions; b) interactions with other medicinal products; c) identified medication errors or mistakes, where no adverse drug reactions developed;

123 d) interactions with foods and other substances; e) effects of occupational exposure; f) pharmacological class effects. The summary on important missing information should take into account whether there are critical gaps in knowledge for specific safety issues for the target populations. 8.5.16.2. PSUR sub-section “Signal evaluation” This sub-section of the PSUR should summarize the results of evaluations of safety signals that were closed during the reporting interval. The two main categories to be included in this sub-section are: a) Those signals that, following evaluation, have been categorized as either a potential or identified risk, including lack of therapeutic efficacy (PSUR section “Lack of therapeutic efficacy of the medicinal product determined in controlled clinical trials”). b) Those signals that, following evaluation, have been refuted as “false” signals based on scientific evaluation of the currently available information. For this category of signals, a concise description of each signal evaluation should be included in order to clearly describe the basis upon which the signal was deemed as deviating from the signals category. This description may be included in the main text of the PSUR or in an appendix to the report. 8.5.16.2.2.For signals with completed evaluation during the reporting period, it is recommended that the volume and level of detail provided in the description of the signal evaluation should reflect the medical significance of this safety profile aspect for public health, as well as the extent of the available evidence. This information should cover the following aspects: a) source or trigger of the signal; b) background relevant to the evaluation; c) methods of evaluation, including data sources, search criteria, or analytical approaches; d) results – (a summary) of critical analysis of the data considered in the signal evaluation; e) discussion; f) conclusions, including proposed actions. 8.5.16.3. PSUR sub-section “Evaluation of risks and new information” The marketing authorization holder should provide a critical appraisal of new information relevant to new or previously recognized risks (important or other) that has become available during the reporting period. This sub-section of the PSUR should include a description and an assessment of all

124 risks identified during the reporting period, as well as an assessment of the effects of newly available data on previously recognized risks. The sub-section should not include summarizing or duplicate information included in other PSUR sections, but should present an interpretation and assessment of the new information from the standpoint of characterizing the risk profile. New information should be presented for the following topics: New potential risks; New identified risks; New information on previously identified risks (potential and identified); Update on important missing information. A brief description of the important risks should be presented. For risks classified as other or unimportant risks for which new information became available during the reporting interval, it is recommended that the level of detail of the evaluation should be proportional to the available evidence on the respective risk and its medical significance and public health relevance. Any new information on populations exposed or data generated to address previously missing information should be critically assessed. Unresolved concerns and uncertainties related to the safety profile of the medicinal product should be acknowledged. 8.5.16.4. PSUR sub-section “Characterization of risk” This sub-section should characterize important identified and important potential risks based on cumulative data (including those not restricted to the reporting interval), and describe important missing information. 8.5.16.4.1. Depending on the nature of the data source, the information on risks should include, where applicable: a) frequency; b) numbers of cases (numerator) and precision of estimate; c) extent of use (denominator) expressed as numbers of patients, patient-months (patient-years), etc., and precision of estimate; d) estimate of relative risk and precision of estimate; e) estimate of absolute risk and precision of estimate; f) impact on the individual patient (effects on symptoms, quality of life); g) public health impact; h) risk factors (for instance, individual risk factors (age, pregnancy, lactation, hepatic / renal impairment, relevant co-morbidity, disease severity, genetic polymorphism, race and / or ethnicity, dose); i) duration of treatment, risk period;

125 j) preventability (predictability and the ability to monitor for a “sentinel” symptoms or laboratory marker should be assessed); k) reversibility; l) potential mechanism; and m) strength of evidence and its uncertainties, including analysis of conflicting evidence, if applicable. 8.5.16.4.2. For PSURs for products with several indications, formulations, or routes of administration, where there may be significant differences in the identified and potential risks, it may be appropriate to present risks by indication, formulation, or route of administration. Headings that could be considered include: a) risks relating to the active substance; b) risks related to a specific formulation or route of administration (including occupational exposure); c) risks relating to a specific population; d) risks associated with non-prescription use (for active compounds that are available as both prescription and non-prescription products); e) safety concerns related to missing information. 8.5.16.5. PSUR sub-section: “Effectiveness of risk minimization activities (if applicable)” Risk minimization activities include interventions intended to prevent the occurrence of adverse drug reactions associated with the exposure to a medicinal product or to reduce their severity should they occur. The aim of a risk minimization activity is to reduce the probability or severity of adverse drug reactions. Risk minimization activities may consist of routine risk minimization (for instance, a change in the Summary of Product Characteristics) or additional risk minimization activities (for instance, direct health care professional communication / educational materials). This sub-section shall contain the results of assessments of the effectiveness of risk minimization activities. Relevant information on the effectiveness and / or limitations of specific risk minimization activities for important identified risks that has become available during the reporting period should be summarized. Results of evaluations that became available during the reporting period should be provided in the PSUR appendix. 8.5.17. PSUR section “Benefit evaluation” 8.5.17.1 PSUR sub-section (“Important basic efficacy information on the medicinal product obtained in the course of clinical studies and in everyday medical practice”) This sub-section summarizes basic information on the efficacy of the medicinal product

126 demonstrated in the course of clinical studies and effectiveness demonstrated in everyday medical practice beginning from the start of the reporting period. This information should relate to authorized indication(s) of the medicinal product. For medicinal products with multiple indications, target populations, and / or routes of administration, the benefit should be characterized separately by these factors. For medicinal products shown to have significant changes in the safety or efficacy profile in the reporting period, this sub-section should provide sufficient information to support the updated characterization of benefit of the medicinal product reflected in the PSUR sub-section (“Characterization of benefits”). The contents and level of detail provided in this sub-section can vary by medicinal product, including (when applicable) the following aspects: - epidemiology and disease origin; - characteristics of benefits (for instance, diagnostic, prophylactic, symptomatic, disease-modifying); - important endpoints demonstrating benefits (such as effects on mortality, symptoms, and outcomes); - evidence of efficacy in clinical studies and in medical practice as compared with a comparator drug (for instance, comparative clinical studies with an active comparator, meta-analysis, observational studies); - trends and / or evidence of benefits presented for essential population subgroups (for instance, those based on age, gender, ethnicity, disease severity, genetic polymorphism), if this is relevant to benefit - risk assessment. 8.5.17.2 PSUR sub-section “Newly identified information on efficacy obtained in the course of clinical studies and in everyday medical practice” For some medicinal products, during the reporting period additional information on efficacy in the course of clinical studies and in medical practice may have become available, that should be presented in this subsection. Separate information on evidence related to unauthorized indications for use should not be included in this sub-section unless relevant for the benefit - risk evaluation. In this sub-section, particular attention should be given to vaccines, anti-infective agents, or other medicinal products where changes in the therapeutic environment may impact on the benefit-risk balance evaluation over time. The contents and level of detail of information provided in this sub-section can vary by medicinal product. If no information is obtained during the reporting period, a reference may be made to PSUR section “Important basic efficacy information on the medicinal product obtained

127 in the course of clinical studies and in everyday medical practice”. 8.5.17.3 PSUR sub-section “Characterization of benefits” This sub-section should provide an integration of the baseline and the new therapeutic benefit information that has become available during the reporting period, for authorized indications. When there are no new relevant benefit data and no significant changes in the safety profile, this sub-section should provide a reference to the information in sub-section “Important basic efficacy information on the medicinal product obtained in the course of clinical studies and in everyday medical practice”. When there is new therapeutic benefit information and no significant change in the safety profile in this reporting period, the integration of baseline and new information in this sub-section should be briefly presented. If significant changes in the safety profile occur or new information is obtained indicating a significantly lower level of therapeutic benefit than that demonstrated at baseline, this sub-section should provide a concise critical evaluation of the evidence on safety and efficacy in the course of clinical studies and in medical practice, mentioning the following informaiton: - a brief description of the strength of evidence of therapeutic benefit (providing evaluation of comparator(s) efficacy aspects, effect size, statistical rigor, methodological strengths and deficiencies, consistency of findings across trials / studies); - new information that challenges the validity of a surrogate endpoints (if used); clinical relevance of the therapeutic effect size; - generalizability of treatment response across the target patient populations (for instance, information that demonstrates lack of treatment effect in any sub-population); - adequacy of characterization of “dose-therapeutic response”; duration of effect; - comparative efficacy; - a determination of the extent to which efficacy findings from clinical trials are generalizable to patient population treated in medical practice. 8.5.18. PSUR section “Integrated benefit - risk analysis for authorized indications” The marketing authorization holder should provide in this section an overall appraisal of the benefit and risk of the medicinal product as used in clinical practice. This section should provide a critical analysis and integration of the information of the previous sections as regards

128 benefit and risks, and should not duplicate the information presented in PSUR sub-sections “Evaluation of risks and new information” and “Characterization of benefits”. 8.5.18.1. PSUR sub-section “Integrated analysis in the context of benefit – risk balance (including medical need and important alternatives)” This sub-section should provide a brief description of the medical need for the medicinal product in the authorized indications and summarized alternatives (medical, surgical or other indications; including no treatment). 8.5.18.2. PSUR sub-section “Evaluation of the benefit - risk analysis procedure” A –benefit-risk balance is specific to an indication and target population. Therefore, for medicinal products authorized for several indications, –the benefit-risk balance should be evaluated by each indication individually. If there are important differences in the –benefit-risk balance among populations within one indication, the benefit - risk evaluation should be presented separately and by population subgroups (if applicable). 8.5.18.2.1.Major aspects of benefit and risks: - The key information related to benefits and risks and considered in the previous sections should be integrated in order to evaluate their balance. - The context of use of the medicinal product should be considered (the recovery, prevention, diagnostics); the severity and seriousness of the disease; and the population to be treated (relatively healthy; chronic illnesses). - With respect to the benefits, factors to be considered include its nature, clinical importance, duration of effect, and generalizability, evidence of efficacy in non-responders to alternative treatments, the effect size, and individual elements of benefit. - With respect to risk, factors to be considered include its clinical importance (for instance, nature of toxicity, seriousness, frequency, predictability, preventability, reversibility, impact on patients), and also risk aspects related to use for unauthorized indications, new indications, misuse. - When formulating the benefit - risk evaluation, the strengths, weaknesses, and uncertainties of the evidence should be consideredwith description of their impact to the evaluation. Limitations of the provided assessment should be discussed. 8.5.18.2.2.A description and reasoning for the methodology used to develop the benefit - risk evaluation should be presented: - the assumptions, considerations, weighting that support the conclusions of the benefit - risk evaluation; - comments concerning the appropriateness of the presented benefit - risk assessment

129 format and their comparing; - if a quantitative assessment of benefit - risk is provided, a summary of the methods used for this assessment should be included; - economic considerations (for instance, “cost - effectiveness") should not be considered in the benefit - risk evaluation. 8.5.19. PSUR section “Conclusions and proposed following actions in the context of performed evaluation” The concluding PSUR section should include a conclusion on the implications of new information that arose during the reporting period in terms of the overall evaluation of benefit - risk for each authorized indication, as well as for patient subgroups (if appropriate). Based on the evaluation of the cumulative data on safety and the benefit - risk balance analysis, the marketing authorization holder should assess the need for changes to the product information and propose a context for changes as appropriate. The conclusions should include preliminary proposals to optimize or further evaluate the risk - benefit balance for further discussion with the relevant competent authorities of the member-states. This may include proposals for risk minimization activities. For medicinal products with a pharmacovigilance and risk minimization plan, the proposals should be incorporated into the pharmacovigilance plan and the risk minimization plan. 8.5.20. The PSUR section “Appendices to the PSUR” A PSUR should contain the following appendices: - Reference information; - Cumulative summary tabulations of serious adverse events from clinical studies / trials; - Cumulative and interval summary tabulations of serious and non-serious adverse reactions from post-marketing experience; - Tabular summary of safety signals; - Assessment of the signals (if applicable); - Listing of all post-authorization safety studies. 8.6 Quality systems for PSURs at the level of the Marketing Authorization Holder The marketing authorization holder should have in place structures and processes for the preparation, quality control, review, and submission of PSURs including follow-up control

130 during and after their assessment. These structures and processes should be described by means of procedures, implemented as written documents in the marketing authorization holder’s quality system. There are a number of areas in the pharmacovigilance process that can directly impact the quality of PSURs (for example, case management of spontaneous and clinical study reports, literature screening, signal identification, validation, and assessment, additional pharmacovigilance and post-marketing research activities, procedures for processing and integration of information for benefits and risks evaluation, etc). The quality system should describe the links between the processes, the communication channels, and the responsibilities s regards the procedure of gathering all the relevant information for the production of PSURs. Documented procedures should be elaborated and implemented onquality control checks of the processes to ensure the completeness and accuracy of the data presented in the PSURs. The importance of an integrated approach to benefit - risk evaluation should ensure the necessity of cross departmental or divisions input to PSUR preparation. The PSUR should also contain the assessment of specific safety issues requested by competent authorities of member-states. The marketing authorization holder should have mechanisms in place to ensure that the requests made by competent authorities of member-states during the time of their PSUR assessment are properly managed and answered. The provision of the data included in the summary tabulations should undergo source data verification against the marketing authorization holder’s safety database to ensure accuracy and completeness of the adverse events and reactions provided. The process for querying the safety database, the parameters used for the retrieval of the data and the quality control performed should be properly documented. An appropriate quality system should be used by the marketing authorization holder in order to avoid failure of the marketing authorization holder to comply with legal requirements, such as:  non-submission: complete non-submission of PSURs, submission outside the correct submission schedule or outside the correct time frames (without previous agreement with the competent authorities of member-states);  unjustified omission of information requested;  poor quality reports (poor documentation or insufficient information or evaluation provided to perform assessment of the new safety information, safety signals, risk evaluation, benefit evaluation and integrated benefit - risk analysis, misuse not highlighted, absence of use of standardized medical terminology, and inappropriate dismissal of cases, no reported risk factors);

131  submission of a PSUR where previous requests from competent authorities of member-states have not been addressed. Any significant deviations from the procedures relating to the preparation or submission of PSURs should be documented and the appropriate corrective and preventive action should be taken. This documentation should be available at all times. When the preparation of the PSUR is delegated to third parties, the marketing authorization holder should ensure that they are subject to a quality system compliant with the law of the Union and legislation of the member-states. 8.7. Training of staff members related to the PSUR process It is the responsibility of the qualified person responsible for the pharmacovigilance to ensure that the personnel, including pharmacovigilance, medical information, and quality control personnel involved in the preparation, review, quality control, assessment and submission of PSURs, are adequately qualified, experienced and trained.Specific training should be in place for the different aspects of the process, knowledge, and skills related to pharmacovigilance. Training should cover the aspects of the law of the Union and legislation of the member-states, guidelines, scientific evaluation of data and written procedures related to the PSUR preparation. Training records should demonstrate that it was delivered prior to performing respective PSUR-related activities. 8.8. The PSUR submission procedure 8.8.1. Standard submission schedule of PSURs The periodicity and timeline for submission of PSURs for medicinal products are determined in accordance with the list to be approved by the competent authorities of the member states. For medicinal products with an international nonproprietary name or group name not included in the aforementioned list, the periodicity for submission of PSURs is as follows: - every 6 months from the international birth date for the first 2 years; - annually for the next 2 years; - every 3 years thereafter. The time from the data lock point to the submission of a PSUR should not exceed 90 calendar days. 8.8.2. Extraordinary PSUR submission A PSUR should be submitted immediately. The preparation of PSUR should be performed within 60 calendar days from the date a written request is received from the

132 competent authority of a member state. 8.8.3. PSUR submission format A PSUR should be submitted in electronic format enabling text search in Russian or English, with mandatory translation into Russian of the following sections: the Executive summary, Integrated benefit - risk analysis for authorized indications, and Conclusion. At the request of the competent authority of a member-state, the marketing authorization holder must submit a Russian translation of any other PSUR sections within 30 calendar days after the receipt of such request. 8.9. PSUR assessment procedure in the territory of member states The competent authorities of member states must ensure assessment of PSURs with the aim to determine their compliance with requirements of the law of the Union and legislation of member states, as well as to evaluate possible changes in the safety profile of the medicinal product and the impact of these changes on the benefit-risk balance of the medicinal product in question.

133 9. SIGNAL MANAGEMENT 9.1. Structures and processes 9.1.1. Sources of signals and their processing 9.1.1.1. The sources of signals include all data obtained when using medicinal products including non-clinical, clinical, pharmacovigilance data and quality control system data. Data may include findings from spontaneous reporting systems, active surveillance systems, non-interventional studies, clinical studies, and other sources of information. 9.1.1.2. Signals from spontaneous reports may be detected in ICSRs, included in adverse reaction databases, articles from the scientific literature, PSURs or other information provided by MAHs in the context of regulatory procedures (e.g. variations and updates, renewals, post-authorization commitments) or from continuous monitoring of the risk-benefit balance of medicinal products. 9.1.1.3. Signals may arise from a wide range of different study/trial types, including non-clinical, interventional and non-interventional studies, systematic reviews and meta-analyses. Different types of active monitoring may assist in the identification of signals and stimulate the process of reporting of certain types of adverse reactions by specialists. 9.1.1.4. The other sources of information include the Internet, digital media (such as publicly available web-sites, social networks, blogs) or other systems via which the patients and consumers may report information about experience of the development of adverse reactions to medicinal products. 9.1.2. Methodology for signal processing 9.1.2.1. Signal detection should follow a structured and recognized methodology, which may vary depending on the type of medicinal product concerned. 9.1.2.2. In order to assess the evidence basis of a signal, a structured and recognized methodology should be applied taking into account the clinical significance, causal relationship, consistency of the data, consistency of exposure-reaction degree, causal relationship, biological plausibility, experimental findings, data on possible analogous by the nature of an event. 9.1.2.3. Different factors may be taken into account for the prioritization of signals, namely: whether the revealed association or a medicinal drug is new, factors relevant to the strength of the association, the seriousness of the reaction involved and factors of the documentation of a report. 9.1.3. The signal management process 9.1.3.1. Introduction 9.1.3.1.1. The signal management process covers all steps from detecting signals to

134 development of recommendations. The rules of signal management relate to all parties concerned participating in safety control of the authorized medicinal products. 9.1.3.1.2. The signal management process includes the following steps: a) Signal detection; b) Signal validation; c) Signal analysis and prioritization; d) Signal assessment; e) Recommendations for action; f) Exchange of information. 9.1.3.1.3. Although these steps generally follow a logical sequence, the wide range of sources of information available for signal detection may require some flexibility in the conduct of signal management e.g.: - when signal detection is primarily based on a review of ICSRs, this procedure may include verification and preliminary prioritization of a detected signal; - when a signal is detected from cumulative results of a study, it is usually not possible to assess each ICSR, and validation may require collection of additional data. Recommendations for action (followed by decision in accordance with the applicable legislation) and exchange of information are components to be considered at every step of the process. 9.1.3.2. Signal detection 9.1.3.2.1. Whichever methods are employed for the detection of signals, the following principles should be exercised: a) The method used should be appropriate for the data set; for example, the use of complex statistical tools may not be appropriate for smaller data sets; b) Data from all appropriate sources should be considered; c) Systems should be in place to ensure the quality of the signal detection activity; d) Any results of a review of cumulative data should be assessed appropriately by a qualified person in a timely manner; e) When a public health threat is detected, immediate and effective actions should be taken; f) The process of signal detection should be adequately documented including the rationale for the method and periodicity of the signal detection activities. 9.1.3.2.2. Detection of safety signals may be performed based on a review of ICSR databases, statistical analysis in large databases, or from a combination of both. 9.1.3.2.2.1. Review of ICSRs

135 ICSRs may originate from a spontaneous reporting system, active form of monitoring, clinical studies or medical literature. Even a single report of a serious or severe adverse reaction (for example, one case of anaphylactic collapse) may be sufficient to raise a signal and to take further actions. The information due to assessment should include the number of reports (after exclusion of duplicates and non-valid reports), the patient’s demographics (e.g. age and gender), the suspected medicinal drug (e.g. dose administered) and the adverse reaction (e.g. signs and symptoms), the temporal association, the clinical outcome in relation to drug continuation or discontinuation, the presence of potential alternative causes of adverse event, the reporter’s evaluation of causality and the plausibility of a biological and pharmacological relationship. 9.1.3.2.2.2. Statistical analyses of large databases Various statistical methods have been developed to automatically identify signals depending on disproportionate reporting, i.e. higher reporting for a suspected adverse reaction for a relevant active substance/medicinal product compared to other active substances/medicinal products in the database. Use of statistical methods may not be feasible in all situations. The data set, the completeness of the available information and the severity of the adverse reaction should be taken into account when considering the use of statistical methods and the selection of criteria for signal detection. The periodicity of statistical analysis of database and statistical report may vary according to the characteristics of active substance/medicinal product, its indication and potential or identified risks. 9.1.3.2.2.3. Combination of statistical methods and review of ICSRs Statistical reports may be designed to identify suspected adverse reactions that meet pre-defined criteria of frequency, severity, clinical importance, novelty or statistical association. Such filtering methods may facilitate the selection of the most important ICSRs to be reviewed at first stage. The thresholds used in this filtering process (for example, at least 3 cases reported) may vary according to the clinical importance of a suspected adverse reaction and a signal, the public health impact and the extent of usage of medicinal products. Where automatic screening is used in the process of signal detection, the corresponding ICSRs should be individually reviewed. Irrespective the statistical method used the signal detection should always involve clinical evaluation. A statistical method is a supporting tool in the process of signal detection and validation. 9.1.3.3. Signal validation

136 9.1.3.3.1. Upon signal detection, further data evaluation is implemented to verify and confirm that the available information contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal relation or a new aspect of a known relation. The results of validation determines the necessity of further assessment of a signal. To validate a signal irrespective of its source the following should be taken into account: 9.1.3.3.1.1. Clinical relevance including, for example: − strength of evidence for the cause of an event (e.g. number of reports with regard to exposure, temporal association, plausibility/probability of adverse reactions, results of withdrawal and repeated administration of a medicinal product, alternative explanation/other casual factors); − seriousness of an adverse reaction and its outcome; − novelty of the reaction (e.g. new and serious adverse reactions); − clinical context (e.g. clinical syndrome including other reactions being suspected); − Possible drug-drug interactions and reactions in special patient groups. 9.1.3.3.1.2. Precedential information: − information is already included in the summary of product characteristics (SmPC) or patient leaflet; − a signal has already been assessed by a competent authority in a PSUR or RMP, or was discussed at the level of a scientific expert committee or has been subject to a regulatory procedure. As a rule, signals not mentioned above should be validated. However, already known signals may need validation if there are suspected differences in frequency, persistence duration, severity or outcome (e.g. fatality revealed) as compared with data/characteristics included into the instruction for medical use or previously reviewed by the competent authority. 9.1.3.3.1.3. Availability of other relevant sources of information providing a richer set of data on a certain adverse reaction: - literature findings regarding similar reports; - experimental findings or biological mechanisms; - Screening of larger databases (combined databases of competent authorities of Member States). 9.1.3.3.2. A signal acquires the status of a validated one, if the process of verification of all documentation concerned evidences suspected new causal relation or a new aspect of the well-known relation and, consequently, is the rationale of further assessment. 9.1.3.3.3. Signals for which the validity of a suspected new causal relation or a new aspect of the known interrelation is not confirmed may require further analysis, e.g. in case of insufficient documentation for a corresponding event of adverse reaction. In such scenarios,

137 new reports of the adverse reaction or follow-up results of previously received cases from post-authorization period should be reviewed at appropriate time periods to ensure that all relevant reports are considered and reviewed. 9.1.3.3.4. MAHs and competent authorities of Member States should establish tracking systems to capture the results of signal validation including considering and tracing the reasons why signals were not validated as evidencing of an assumed new casual relation or a new aspect of the known interrelation as well as information that would facilitate the search of similar cases and signal validation. 9.1.3.4. Signal analysis and prioritization 9.1.3.4.1. A key element of the signal management process is to promptly identify their impact on public health or risk-benefit balance of a medicinal product in treated patients. This prioritization process should include: a) the strength of evidence and consistency of information, e.g., biological plausibility, a high number of evidential cases reported in a short period of time, the high disproportionality coefficient and increment over time, identification of the signal in various real-life settings (e.g. general practice and hospital settings), sources or countries of signal origin; b) Impact on patients depending on severity, reversibility, potential for prevention and clinical outcome of an adverse reaction, results of treatment termination in relation to the course of disease and other therapeutic indicators; c) The public health impact, depending on the extent of exposure to medicinal product of general patient population and groups at-risk (e.g. medicinal products used by pregnant women, children or the elderly) and the way medicinal product is used (e.g. misuse or off-label use). The public health impact may include estimation of the number of patients that may be affected by a serious adverse reaction and this number should be considered in relation to the general population, patients with a target disease and treated patient group; d) Increased frequency or severity of a known adverse effect; e) Novelty of the suspected adverse reaction, e.g. when an unknown suspected adverse reaction occurs shortly after a new medicinal product is induced to medical practice; f) if a marketing authorization application for a new active substance is still under review in the national competent authority and a safety signal is received from a third country where this medicinal product has been already authorized or in any adverse reaction database a severe adverse reaction from a third country was discovered, this signal should be also considered. 9.1.3.4.2. In some circumstances, priority of evaluation can be given to signals received for medicinal products or events with potential high media and pharmacovigilance stakeholder

138 interest in order to communicate the result to the public and healthcare professionals as early as possible. 9.1.3.4.3. The result of signal prioritization process should include a recommendation of the time frames for signal evaluation. 9.1.3.4.4. The result of the signal prioritization process should be entered in the tracking system, with the justification for the priority attributed. 9.1.3.5. Signal assessment 9.1.3.5.1. The objective of signal assessment is to study the evidence of causal relationship of an adverse reaction and suspected medicinal product to quantify the interrelation (preferably in absolute values) and to determine the necessity of collecting additional data or taking regulatory measures. An assessment consists in thorough pharmacological, medical and epidemiological examination of all available information on a relative signal. This review should include the available pharmacological, non-clinical and clinical data and be as complete as possible regarding the sources of information, including the application dossier and the follow-up changes, literature articles, spontaneous reports, and unpublished information held by MAHs and national competent authorities of Member States. Also recommendations from outside experts should be taken into account. When information is drawn from a range of sources, the strengths and limitations of each source should be considered in order to assess the contribution into the safety concern assessment. Summarizing information from different sources also requires the choice of an internationally agreed terminology of medical events. If no such terminological definition exists, an operational definition should be developed. 9.1.3.5.2. Signals may need to be assessed at the therapeutic level or System organ class or at the level of Standardized medical queries in a medical dictionary MedDRA. The search for information may need to be extended to other medicinal products of the same class and to other adverse reactions, such as to other terms linked to a complex disease (e.g. optic neuritis as a possible early sign of multiple sclerosis), to a prior stage of a reaction (e.g. QT prolongation) or to clinical complications of the corresponding adverse reaction (e.g. dehydration or acute renal failure). 9.1.3.5.3. The collection of information from different sources may take some time. To optimize the process the step-by-step method of signal assessment may be used. As for a new signal of a severe adverse reaction temporary measures may be taken, if eventually the first step of assessment based on available information supports the conclusion that there is a potential risk that needs to be prevented. 9.1.3.6. Recommendation for actions of competent authorities of Member States 9.1.3.6.1. Assessment finding recommendations may vary according to the applicable

139 legislation and signal assessment findings. Although the recommendation takes place after signal assessment based on cumulative information, the need for action should be considered throughout the signal management process defining the justification and expediency of earlier risk minimization actions. 9.1.3.6.2. Response to signal assessment findings may include additional study or risk minimization actions, if the mechanisms of the suspected adverse reaction occurrence point at the possibility of prevention or lowering the severity of the adverse reaction. If findings are based on limited information, it may be required to conduct post-authorization safety study to examine the potential safety issue/concern. 9.1.3.6.3. If a competent authority requests an MAH to take additional measures, the request should specify a time frame by which they should be completed, including provision of progress reports and interim results, proportionate to the severity and public health impact of the safety issue. An MAH and competent authorities of Member States should take into account the possibility of conducting a study within the set time frames with regard to the parameters of the studied safety concern, e.g. frequency of occurrence and need in prospective design of the study. The temporary measures for the provision of the safety and efficient use of a medicinal product or risk elimination including the possibility of the temporary suspension of the validity of the marketing authorization for a medicinal product should be taken into account. 9.1.3.6.4. If there is no risk for patients, a competent authority may take a decision that there is no need in further assessment or further actions. 9.1.3.7. Information exchange 9.1.3.7.1. A possibility should be provided to exchange information between competent authorities of Member States, MAHs and other parties to communicate information on signals, collect additional data, further assessment of a safety concern and take decisions on patients' health protection. Temporary requirements for information exchange may vary depending on a safety concern, but information should be translated immediately after a signal is rated as valid. 9.1.3.7.2. MAHs should communicate all relative information on signals to the competent authorities of Member States (as part of obligations on pharmacovigilance and the monitoring of the risk-benefit balance of a medicinal product). Validated signals which may have impact on public health and the risk-benefit balance of a medicinal product must be immediately reported to the competent authorities of Member States and in relative cases possible action proposals should be submitted. 9.1.3.7.3. Competent authorities of Member States forward signal assessment findings to MAHs. 9.1.4. Quality requirements

140 9.1.4.1. Tracking All validation, prioritization, assessment, time frames, decisions, actions, plans, reporting as well as all other key procedures should be recorded appropriately and tracked periodically. Tracking systems should be used for documentation and should also include signals, for which the validation process conducted was not suggestive of a new potentially causal relation or a new aspect of a known relation as they attract special attention in the case of the follow-up analysis. All records need to be archived in accordance with the effective procedures. 9.1.4.2. Quality systems and documentation 9.1.4.2.1. An essential feature of a signal management system is that it is clearly documented to ensure that the system functions properly and effectively, that the responsibilities and required actions are standardized, that these actions are conducted by people with appropriate qualification and are clear to all parties involved and that there is provision for appropriate control and, when needed, improvement of the system. Therefore, a system of quality assurance and quality control consistent with the quality system standards should be in place and applied to all signal management processes. Detailed procedures for this quality system should be developed, documented and implemented. The organizational roles and responsibilities for the activities and maintenance of documentation, quality control and review, and for ensuring corrective and preventive actions need to be assigned in-company and recorded. This should include the responsibilities for quality assurance auditing of the signal management system, including auditing of sub-contractors who perform any works in this field. Data and document confidentiality, its security and validity (including integrity when transferred) should be guaranteed. 9.1.4.2.2. Through their tracking system, all parties should keep an audit trail of their signal management activities and of the relevant queries and their outcomes. Information received, search, search findings, evaluation and decisions (positive and negative) on potential signals and also signal test findings should be archived. The data should include signal validation findings. 9.1.4.2.3. The examination of documentation of the MAHs may be requested to demonstrate compliance with these provisions before and after registration procedure to assess the activity performed or inspect. 9.1.4.3. Training Staff should be specifically trained in signal management activities in accordance with their functions and responsibilities. The process may include not only the pharmacovigilance staff, but as well the staff that may become aware of potential signals or that participate in the

141 signal management process, e.g. legal department staff, and staff of pre-clinical, medical, pharmacoepidemiological and marketing studies. Training should include the terminology and available databases with signal sources. The training system procedures and location of the training records should be properly documented, and curricula vitae of specialists and job descriptions should be archived. 9.2. Roles and responsibilities 9.2.1. Roles and responsibilities of competent authorities of members state. Competent authority of member state: - Shall monitor data available within its territory including data received from other sources specified in sub-section 1.1; - Shall perform validation and other stages of managing signals received from available sources; - Shall transfer signals that were validated and assessed to relative expert national committees to determine the expedience of further actions for further examination or risk minimization. - Shall inform other competent authorities of Member States of the EAEU member-states on the identified signals which underwent validation and the measures developed. 9.2.2. Roles and responsibilities of an MAH Marketing authorization holder: - Shall control all available signal data and information; - Shall monitor all emerging data in databases and perform the international signal detection; the signal detection should include their validation with regard to the components of submitted information set forth in section 1.3.3; - Shall perform the validation of all detected signals and inform of them to relative competent authorities of Member States; - Shall notify the competent authorities of Member States, should an urgent safety concern be identified as a result of signal detection activity; - Shall cooperate with a competent authority in fulfilling signal assessment procedures by way of submitting additional information on request; - Shall provide the availability of auditing trail in all signal identification procedures. 9.2.3. Processes of the follow-up regulation If a competent authority takes a decision on the necessity of additional actions, a signal is assessed and the follow-up actions are agreed upon in relation to marketing authorization

142 within the time frames proportionate to the severity and seriousness of a safety concern. By the results of the procedures the following decisions may be taken: - Additional assessment or actions are not needed; - MAH should conduct an additional assessment of data and submit the results of such an assessment according to the established time frames; - MAH should submit a PSUR with regard to the identified new aspect of a safety profile; - MAH should finance the post-authorization study in accordance with the agreed protocol and submit the final findings of such a study; - MAH should submit a risk management plan or its renewed variant; - MAH should take measures required for providing a safety and efficient use of a medicinal product; - The marketing authorization status is subject to alteration; the validity of a marketing authorization should be suspended, recalled or not to be extended; - Urgent safety restrictions should be imposed; - For cause inspection of the pharmacovigilance system should be conducted to confirm that MAH follows legislative requirements to the pharmacovigilance system. - The suspected medicinal product should be included into the list of production which is to be monitored additionally. 9.2.5. Transparency The EAEU member-states should control the expediency of providing general public with important information on safety concerns identified by the pharmacovigilance system by publications on the web-portal and with other available information dissemination tools.

143 10. POST-AUTHORIZATION SAFETY STUDIES 10.1. Introduction A post-authorization safety study (hereinafter - PASS) of a medicinal product may be initiated, managed, or financed by a marketing authorization holder voluntarily, or pursuant to an obligation imposed by competent authorities of Member States as a condition for the granting of a marketing authorization, or after the granting of a marketing authorization if it is presumed that risks might exist associated with an authorized medicinal product and requiring further investigation by means of studies. A PASS may be a clinical trial or a non-interventional study. 10.2. Structures and processes 10.2.1. Scope The requirements of this section apply to non-interventional PASS, which are initiated, managed, or financed by a marketing authorization holder and conducted in the territory of a Eurasian Economic Union member state voluntarily, or pursuant to an obligation imposed by a member state authorized body. PASS involves studies that collect information from patients and healthcare professionals, as well as those that make secondary use of data previously obtained for a different purpose and stored in medical records of patients or other (including electronic) data storage systems. If a PASS is a clinical trial, its conduct should comply with requirements stipulated by the Union bodies legislative acts and the member states legislation with regard to interventional clinical studies organization and conduct. 10.3. Terminology The following terminology is used in this section which defines the following: “date at which a study commences” - date of the start of data collection; “start of data collection” - the date from which information on the first study subject is first recorded in the study form (dataset) or, in the case of secondary use of data, the date from which data extraction starts; “end of data collection” - the date from which the analytical dataset is completely available. 10.4. General principles The principal objective of a non-interventional PASS is to obtain scientific evidence

144 with potential clinical importance or importance for public health. Such studies should not be conducted if their conduct helps to promote a medicinal product in a market. Tasks of a PASS may include: • to quantify potential or identified risks, for instance, to characterize the incidence rate, estimate the rate in comparison to a non-exposed population or a population exposed to another drug or class of drugs, and investigate risk factors and factors modifying the effects of a medicinal product; • to evaluate risks of a medicinal product used for authorized indications in patient populations not studied or insufficiently studied at the pre-authorization stage (for instance, pregnant women, specific age groups, patients with renal or hepatic impairment); • to evaluate the risks of a medicinal product after long-term use; • to provide evidence about the absence of risks associated with a medicinal product; • to assess standard clinical practice patterns of drug prescription that add knowledge regarding the safety of the medicinal product (for instance, indication, dosage, co-medication, medication errors); • to measure the effectiveness of a risk minimization measures (for instance, investigation of drug utilization aspects, patients and healthcare professionals surveys). Relevant scientific guidances should be considered by marketing authorization holders for the development of study protocols, the conduct of studies, and the writing of study reports. Member states authorized bodies should also take into consideration current scientific guidelines and methodological standards in pharmacoepidemiology for the evaluation of study protocols and study reports. For studies that are funded by a marketing authorization holder, including studies developed, conducted, and analyzed fully or partially by investigators who are not employees of the marketing authorization holder, the marketing authorization holder should ensure that the investigators are qualified by education, training, and experience to perform their tasks. 10.5. Study protocol All post-authorization safety studies must be conducted according to a scientifically based study protocol developed by individuals with appropriate scientific background and experience. For voluntarily initiated PASS, it is recommended that the marketing authorization holder should submit the study protocol, before the start of data collection, to the authorized body of the member state where the conduct of a post-authorization non-interventional safety study for medicinal product is planned. For PASS initiated by the marketing authorization holder pursuant to an obligation

145 imposed by the authorized body of the member state, the marketing authorization holder should ensure submission of the study information, including the study protocol, to the authorized body of the member state that imposed the PASS conduct obligation, before the start of data collection. If a PASS is conducted in other member states territories as well, the respective member states authorized bodies should be notified and provided with a brief description of the study protocol. In order to ensure compliance of the marketing authorization holder with its pharmacovigilance obligations, the qualified person responsible for pharmacovigilance (QPPV) should be involved in the review and sign-off of study protocols. The pharmacovigilance contact person at national level should be informed of any PASS conducted on the territory of that member state and given a copy of the study protocol. 10.5.1. Format and contents of the study protocol The study protocol should include the following sections: 10.5.1.1. PASS title: informative title including a commonly used term indicating the study design and the investigational medicinal product, substance or drug class concerned, as well as a sub-title with a version identifier and the date of the last version. 10.5.1.2. Marketing authorization holder: name and address of the marketing authorization holder. 10.5.1.3. Responsible parties: names, titles, qualifications, addresses, and affiliations of all main responsible parties, including the main author of the protocol, the principal investigators, coordinating investigators for each country and study sites in which the study is to be performed. A list of all collaborating institutions and investigators should be made available to the member states authorized bodies upon request. 10.5.1.4. Abstract: stand-alone summary of the study protocol including the following sub-sections: • Study title with subtitles, including the version and date of the protocol and the name and affiliation of the main author of the study protocol; • Rationale and background; • Research question and objectives; • Study design; • Study population; • varialbles; • Data sources; • Study (sample) size; • Data analysis;

146 • Milestones. 10.5.1.5. Amendments and updates: any substantial amendment and update to the study protocol after the start of data collection, including a justification for each amendment or update, the dates of each change and a reference to the section of the protocol where the change has been made. 10.5.1.6. Milestones: table with planned dates for the following study milestones: • Start of data collection; • End of data collection; • Study progress report(s); • Interim report(s) of study results, where applicable; • Final report of study results. Any other important timelines in the conduct of the study should be presented. 10.5.1.7. Rationale and background: short description of the safety hazard, the safety profile or the risk management measures that led to the initiation of the study, and short critical review of all available published and unpublished data containing estimation of the respective information or indication of gaps in knowledge that the study is intended to fill. The review may encompass results of relevant animal experiments, clinical studies, population statistics data, and previous epidemiological studies data. The review should cite the findings of similar studies, and the expected contribution of the current study. 10.5.1.8. Research question and objectives: research question that explains how the study will address the issue which led to the study being initiated, as well as research objectives, including any pre-specified hypotheses and main presumptions covering the data or information that should be obtained as a result of that study. 10.5.1.9. Research methods: description of the research methods, including the following: 10.5.1.9.1. Study design: overall research design and rationale for this choice. 10.5.1.9.2. Setting: study population defined in terms of persons, place, time period, and selection criteria. A fair rationale for all inclusion and exclusion criteria and description of their impact on the number of study subjects available for analysis are required. Where any sampling from a source population is undertaken, description of the source population and details of sampling methods should be provided. Where the study design is a systematic review or a meta-analysis, the criteria for the selection and eligibility of studies should be explained. 10.5.1.9.3. Variables: outcomes, exposures, and other variables, including measured risk factors, potential result confounding factors, and effect modifying factors, including operational definitions.

147 10.5.1.9.4. Data sources: strategies and data sources for determining exposures, outcomes, and all other variables relevant to the study objectives, such as potential result confounding factors and effect modifying factors. Where the study will use validated data sources, instruments, and measurements, any information on the validation method should be reported. If data collection methods or instruments are tested in a pilot study, the plans for the pilot study should be presented. Involvement of any expert committees and assessment procedures to validate diagnoses should be provided. Where the study will use an existing data source, such as electronic health records, any information on the validity of the recording and coding of the data should be reported. In case of a systematic review or meta-analysis, the search strategy and processes, as well as any methods for confirming data from investigators, should be described. 10.5.1.9.5. Study size: any projected study size, precision sought for study estimates, and calculation of the sample size that can minimally detect a pre-specified risk with a pre-specified statistical precision. 10.5.1.9.6. Data management: data management and statistical programmes and hardware to be used in the study procedures for data collection, retrieval and preparation. 10.5.1.9.7. Data analysis: the major steps that lead from raw data to a final result, including methods used to correct inconsistencies or errors, impute values, modify raw data, categorize, analyze, and present results, and procedures to control sources of bias and their influence on results; any statistical procedures to be applied to the data to obtain point estimates and confidence intervals of measures of occurrence or association, and any sensitivity analyses. 10.5.16.9.8. Quality control: description of any mechanisms and procedures to ensure data quality and integrity, including accuracy and legibility of collected data and original documents, storage of records and archiving of statistical programmes, description of available validation data for record verification procedures and validation of endpoints. As appropriate, certification and / or qualifications of any supporting laboratory or research groups should be included. 10.5.1.9.9. Limitations of the research methods: any potential limitations of the study design, data sources, and analytical methods, including issues relating to confounding, bias, generalizability, and random error. The likely success of efforts taken to reduce errors should be discussed. 10.5.1.10. Protection of study subjects: safeguards in order to comply with member state legislation requirements for ensuring the well-being and rights of participants in non-interventional post-authorization safety studies. 10.5.1.11. Data management and reporting of adverse events and adverse reactions:

148 procedures for the collection, management, and reporting of individual cases of adverse reactions and of any new information that might influence the evaluation of the benefit - risk balance of the medicinal product while the study is being conducted. 10.5.1.12. Plans for disseminating obtained data and communicating study results, including any plans for submission of progress reports, final reports, and publications. 10.5.1.13. References. This section may also include any additional or complementary information on specific aspects not previously addressed (for instance, questionnaires, case report forms). Feasibility studies that were carried out to support the development of the protocol, for example, the testing of a questionnaire or simple counts of medical events or prescriptions in a database to determine the statistical precision of the study, should be reported in the appropriate section of the study protocol along with a summary of their methods and results. Feasibility studies that are part of the research process should be fully described in the protocol (for example, a pilot evaluation of the questionnaire used for patients). 10.5.2. Monitoring of amendments to the study protocol The study protocol should be amended and updated as needed throughout the course of the study. Any substantial amendments to the protocol after the study start should be documented in the protocol in a traceable and auditable way, including the dates of the changes. If changes to the protocol lead to the study being considered an interventional clinical trial, the study shall subsequently be conducted in accordance with international agreements and legal documents that constitute the Union law and the member states legislation. For voluntarily initiated PASS, it is recommended that the marketing authorization holder should submit the amended or updated study protocol to the authorized body of the member state where the post-authorization non-interventional safety study for the medicinal product is being conducted. For PASS initiated by the marketing authorization holder pursuant to an obligation imposed by the authorized body of the member state, the marketing authorization holder should ensure submission of information concerning any significant changes made in the study protocol to the authorized body of the member state that imposed the obligation to conduct a PASS, before they are introduced. 10.6 Reporting of pharmacovigilance data to the member states authorized bodies. 10.6.1. Data relevant to the benefit - risk balance of the medicinal product The marketing authorization holder shall monitor the data generated while the study is

149 being conducted and consider their implications for the benefit – risk balance of the medicinal product concerned. Any new information that may affect the benefit – risk balance of the medicinal product should be communicated immediately to the authorized bodies of the member states in which the PASS is being conducted and in which the medicinal product in question is authorized. Information that might affect the benefit – risk balance of the medicinal product may include that arising from an analysis of information on suspected adverse reactions or results of interim analysis of aggregated safety data. This communication should not affect information on the results of studies, which should be provided by means of periodic safety update reports (PSURs) and in updates of the risk management plan, if applicable. 10.6.2. Suspected adverse reactions and other safety information subject to expedited reporting Information concerning serious unexpected adverse reactions and other safety information is subject to expedited reporting to authorized bodies of the member states in accordance with the provisions of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union. Procedures for the collection, management (including a review and assessment by the marketing authorization holder if appropriate), and reporting of suspected adverse reactions should be put in place at the sites conducting the clinical studies and summarized in the study protocol. 10.6.3. Study reports 10.6.3.1. Interim reports Interim reports for a PASS being conducted for medicinal products authorized in the member states territories may be requested by the member state authorized body. Requests for interim reports may be made before the study commences or at any time during the study conduct. They may be guided by the communication of efficacy and (or) safety profile-related information arising from the study or the need for information about the study progress in the context of regulatory procedures or important safety communication about the medicinal product. The timing of the interim reports should be agreed with the relevant member states authorized bodies and specified in the study protocol. PASS study progress should also be reported in any periodic safety update reports (PSURs) and in risk management plan updates, where applicable. The contents of the interim report should follow a logical sequence and should include all the available data that are judged relevant for the progress of the study, for example, number of patients who have entered the study, number of exposed patients, or number of patients

150 presenting the monitored outcome, problems encountered during the study conduct and deviations from the expected plan. After review of the report by the member states authorized body, additional information may be requested. 10.6.3.2. Final study report The final PASS report should be submitted to the member states authorized bodies as soon as possible after completion, within 12 months of the end of data collection. The marketing authorization holder should submit the final PASS report to the authorized bodies of the member states where the study is being conducted. For voluntarily initiated PASS, it is also recommended that the marketing authorization holder should present the final study protocol to the authorized bodies of the member states where the medicinal product in question is authorized. For PASS initiated by the marketing authorization holder pursuant to an obligation imposed by the member state authorized body, unless a permission for the deviation from the requirements has been presented, the final study report, including an abstract for publication, should be submitted by the marketing authorization holder within 12 months of the end of data collection. If a study is discontinued, a final report should be submitted and the reasons for terminating the study should be provided. The final study report should include the following sections and information: 10.6.3.2.1. Title: title including a commonly used term and indicating the study design, sub-titles with the date of the final report, name and affiliation of the main author of the study report. 10.6.3.2.2. Abstract: stand-alone summary in the format presented below. 10.6.3.2.3. Marketing authorization holder: name and address of the marketing authorization holder. 10.6.3.2.4. Investigators: names, titles, academic degrees, addresses and affiliations of all main responsible parties, as well as a list of all collaborating institutions and study sites. 10.6.3.2.5. Milestones: planned and actual dates for the following milestones of the study: • Start of data collection; • End of data collection; • Study progress report(s) requested by the member state authorized body; • Interim report(s) of study results, where applicable; • Final report of study results; • Any other important milestones applicable to the study, including the date of protocol

151 approval by an Ethics Committee if applicable, and the date of study registration in the electronic studies register. 10.6.3.2.6. Rationale and background for study conduct: short description of the safety concern that led to the study being initiated, as well as short critical review of all available published and unpublished data evaluating pertinent safety information or gaps in safety knowledge that the study is intended to fill. 10.6.3.2.7. Research question and objectives: research question and research objectives, including any pre-specified hypotheses, as stated in the study protocol. 10.6.3.2.8. Amendments and updates: list of any substantial amendments and updates to the initial study protocol after the start of data collection, including a justification for each amendment or update. 10.6.3.2.9. Research methods including: - Study design: key elements of the study design and the rationale for design choice. - Setting: setting, locations, and relevant dates for the study, including periods of recruitment, follow-up and data collection, in case of a systematic review or meta-analysis - study characteristics used as criteria for eligibility, with rationale. - Subjects: any target population and eligibility criteria of study subjects. Sources and methods of selection of participants should be provided, including, where relevant, methods for case ascertainment, as well as number of and reasons for dropouts. - Variables: all outcomes, exposures, predictors, potential result confounding factors, and effect modifying factors, including operational definitions. Diagnostic criteria should be presented if applicable. - Data sources and measurement: for each variable of interest, sources of data and details of methods of assessment and measurement (if applicable) should be provided, as well as a comparison of methods used for the assessment (if more than one method is used). If the study has used an existing data source, such as electronic health records, any information on the validity of the recording and coding of the data should be reported. In case of a systematic review or meta-analysis, a description of all information sources, search strategy, methods for selecting studies, methods of data extraction, and any processes for obtaining or confirming data from investigators should be provided. - Bias: a description of the actions or measures taken to handle potential sources of bias. - Sample size: sample size, rationale for any sample size calculation and any method for attaining the projected sample size.

152 - Data transformation: transformations, calculations or operations on the data, including how quantitative data were handled in the analyses and which groupings were chosen and why. - Statistical methods: description by the following aspects: • main summary measures; • all statistical methods applied to the study, including those used to control for confounding and, for meta-analyses, methods for combining results of studies; • any methods used to examine subgroups and interactions; • how missing data were addressed; • any sensitivity analysis; • any amendment to the plan of data analysis included in the study protocol, with a rationale for the change. - Quality control: mechanisms and procedures to ensure data quality and integrity. 10.6.3.2.10. Results: presentation of tables, graphs, and illustrations to present the pertinent data and reflect the analyses performed. Both unadjusted and adjusted results should be presented. Precision of estimates should be quantified using confidence intervals. This section should include the following sub-sections: • Participants: numbers of study subjects at each stage of the study (for instance, numbers potentially eligible, screened for eligibility, confirmed eligible, included in the study, completing follow-up, and analyzed, and reasons for non-participation at any stage). In the case of a systematic review or meta-analysis - number of studies screened, assessed for eligibility, and included in the review with reasons for exclusion at each stage. • Descriptive data: characteristics of study participants, information on exposures and potential confounders and number of participants with missing data for each variable of interest. In case of a systematic review or meta-analysis - characteristics of each study from which data were extracted (for instance, sample size, follow-up); • Outcome data: numbers of participants across categories of main outcomes; • Main results: unadjusted estimates and, if applicable, confounder-adjusted estimates and their precision (for instance, 95 % confidence interval). If relevant, estimates of relative risk should be translated into absolute risk for a meaningful time period; • Other analyses: other analyses done, for instance, analyses of subgroups and interactions, as well as sensitivity analyses; • Adverse events and adverse reactions: data management and submission of information concerning adverse events and adverse reactions to the member states authorized

153 bodies. For certain study designs, such as case-control or retrospective cohort studies, particularly those involving electronic health care records, systematic reviews and meta-analyses where it was not feasible to make a causality assessment at the individual case level, this should be stated. 10.6.3.2.11. Discussion: - Key results: key results with reference to the study objectives, prior research in support of or conflicting with the findings of the completed post-authorization safety study, and, where relevant, impact of the results on the benefit - risk balance of the medicinal product. - Limitations: limitations of the study taking into account circumstances that may have affected the quality and integrity of the data, limitations of the approach and methods used to minimize their impact (for instance, missing or incomplete data, imputations applied), sources of potential bias, and imprecision and validation of the events. Both direction and magnitude of potential biases should be discussed. - Interpretation: interpretation of study results considering objectives, limitations, multiplicity of analyses, results from similar studies and other relevant evidence. - Generalizability: the generalizability (external validity) of the study results. 10.6.3.2.12. References. 10.6.3.2.13. Other information: any additional or complementary information on specific study aspects not previously addressed. 10.6.3.3. The abstract of the final study report should include a summary of the study methods and findings presented in the following format: - Title, with subtitles, including the date of the abstract and the name and affiliation of the main author; - Key words (not more than five keywords indicating the main study characteristics); - Rationale and background; - Research question and objectives; - Study design; - Setting; - Subjects and sample size; - Variables and data sources; - Results; - Discussion (including, where applicable, an evaluation of the impact of study results on the benefit -risk balance of the medicinal product);

154 - Marketing authorization holder; - Name and affiliation of the principal investigator. 10.7. Publication of study results by authors For studies that are fully or partially conducted and analyzed by investigators who are not employees of the marketing authorization holder, the marketing authorization holder is recommended to agree in advance with the principal investigator a publication policy. It is recommended that the publication strategy should allow the principal investigator to independently prepare publications based on the study results irrespective of data ownership. In this case, the marketing authorization holder should be entitled to view the results and interpretations included in the manuscript and provide comments prior to submission of the manuscript for publication, avoiding unjustified delays in publication. Any requests for changes in the manuscript should be scientifically justified. The marketing authorization holder should be given a right to request removal of any confidential information. 10.7.1. Submission of study results publications to the member states authorized bodies It is recommended that the marketing authorization holder should communicate to the authorized bodies of member states, in which the medicinal product is authorized, the manuscript of the article within two weeks after acceptance for publication. 10.8. Data protection Marketing authorization holders and investigators shall follow relevant legislation of the member states in which the study is being conducted, for the personal patient data protection. The marketing authorization holder shall ensure that all study information is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation, and verification of that information and shall ensure that the confidentiality of the records of the study subjects remains protected. 10.9. Quality systems, audits and inspections The marketing authorization holder shall ensure the fulfilment of its pharmacovigilance obligations in relation to the study and that this can be audited, inspected, and verified. Any change in the data should be recorded to ensure traceability. The marketing authorization holder shall ensure that the analytical dataset and statistical programmes used for generating the data included in the final study report are kept in electronic format and are available for auditing and inspection.

155 10.10. Impact on the risk management system Non-interventional PASS (and, in general, any interventional or non-interventional post-authorization safety study) conducted to investigate a safety concern as described in RMP should be described in the RMP. The study protocol should be provided as an appendix to the RMP. If an RMP is absent, a new RMP should be developed that should contain data from the post-authorization safety study. Appropriate changes should be made in all respective sections and modules of the RMP, with consideration given to the study conduct, including the safety specification, the pharmacovigilance plan, and the risk minimization plan, as well as the review of risk minimization measures. 10.11. Procedure for mandatory post-authorization safety studies In the member states, conducting a post-authorization safety study (PASS) may be mandatory for the evaluation of a primary marketing authorization application or at the post-authorization stage, if there is any concern in relation to the safety profile of an authorized medicinal product (a sound expert opinion on absence of important safety data which characterize medicinal safety profile and which production requires active methods of safety investigation due to inability to perform such investigation or safety risk(s) evaluation with routine pharmacovigilance methods). This authorized body’s requirement should be justified in an appropriate manner by data from a safety and efficacy profile assessment; it should be prepared in writing and include objectives and timelines for submission and conduct of the study. This requirement may also include recommendations concerning key characteristics of the study (for instance, study design, settings, impact, outcomes, target population). Recommended methods may include active surveillance techniques (for instance, monitoring at certain clinical centres, prescription monitoring, registries), comparative observational non-interventional studies (for instance, cohort studies (monitoring), case – control studies, case series studies, etc.), clinical trials, drug utilization studies, and pharmacoepidemiological studies. Within 30 calendar days since receipt of the written member state authorized bodies notification on obligation on PASS at post-authorization stage the marketing authorization holder may ask to be permitted to submit written observations on medicine safety as a PASS. The member states authorized bodies define the time frame for the period for submission of such observations. On the basis of written observations submitted by the marketing authorization holder, the member states authorized bodies should revoke or confirm this obligation.

156 10.12. Control over non-interventional post-authorization safety studies 10.12.1. Roles and responsibilities of the marketing authorization holder The marketing authorization holder is responsible for ensuring that the study meets the criteria of a non-interventional study. The marketing authorization holder responsible for the PASS should ensure fulfilment of its pharmacovigilance commitments, as well as opportunities for its audit, inspection, and verification. 10.12.2. Competent bodies of the Member States Following decision of the member states authorized bodies an obligation to conduct a non-interventional PASS, the marketing authorization holder should develop a study protocol and submit it to the member state authorized body for review. Within 60 days from submission of the draft protocol, the national competent authority shall issue a response:  endorsing the draft protocol;  recommending necessary changes to the study protocol;  objecting the study protocol;  notifying the marketing authorization holder that the study is a clinical trial falling under the scope of international agreements and legal documents that constitute the Union law and the member states legislation in respect to clinical research conduct. The letter of objection shall set out in detail the grounds for the objection in any of the following cases: • if it is considered that the conduct of the study promotes the use of a medicinal product; and • if the design of the study does not fulfil the study objectives. The study may be initiated only after a written approval of the study protocol is issued by the member state authorized body. After the start of the study, any significant changes in the study protocol should be submitted to the member state authorized body before these changes are introduced. The member state authorized body should perform an assessment of the changes and notify the marketing authorization holder of their approval or rejection within 30 days of submission. Upon completion of the study, the marketing authorization holder shall submit a final study report, including an abstract for publication, to the member state authorized body as soon as possible and not later than 365 calendar days (12 months) after the end of data collection, unless a written waiver for deviating from the report submission time frame requirements has been granted by the member state authorized body. The member state authorized body shall

157 review the final study report and subsequently provide the marketing authorization holder with the results of the report’s assessment, which may include additional questions that the marketing authorization holder will have to answer. Based on the results of the report review and assessment of the potential effects of the obtained data on the benefit - risk balance of the medicinal product, the member state authorized body should determine if there is any need for recommendations for making changes in the regulatory status of the medicinal product, its administration, or determine the necessity for any other appropriate measures in order to ensure a favorable benefit - risk balance for the use of the medicinal product.

158 11. SAFETY COMMUNICATION 11.1. Structures and processes 11.1.1. Objectives of safety communication Safety communication aims at: a) providing timely, evidence-based information on the safe and effective use of medicines; b) facilitating optimization to healthcare practices (including self-medication practices) where necessary; c) changing approaches, set practice and behaviors in relation to the use of medicinal products; d) supporting risk minimization behavior ; e) facilitating informed decisions on the rational use of medicines. In addition to the above effective, high quality safety communication can support public confidence in the regulatory system. 11.1.2. Principles of safety communication The following principles of safety communication should be applied: • The need for communicating safety information should be considered throughout the pharmacovigilance and risk management process. This element should be part of risk assessment. • There should be adequate coordination and cooperation between the different parties involved in issuing safety communications (i.e. competent authorities, other public bodies and marketing authorization holders). • Safety communication should deliver relevant, clear, accurate and consistent messages and reach the target audiences at the right time for them to take appropriate action. • Safety communication should be tailored to the appropriate audiences (e.g. patients and healthcare professionals) by using appropriate language and taking account of the different levels of knowledge and information needs whilst maintaining the accuracy and consistency of the information conveyed. • Information on risks should be presented in the context of the benefits of the medicine and include available and relevant information on the seriousness, severity, frequency, risk factors, time to onset, reversibility of potential adverse reactions and, if available, expected time to recovery. • Safety communication should address the uncertainties related to a safety concern. This is of particular relevance for emerging information which is often communicated while competent authorities are performing their evaluations; the usefulness of communication at this

159 stage needs to be balanced against the potential risk of confusion if uncertainties are not properly clarified. • Information on competing risks such as the risk of non-treatment should be included where appropriate. • The most appropriate quantitative measures should be used when describing and comparing risks, e.g. the use of absolute risks and not just relative risks; for risk comparisons, denominators should be the same in size. The use of other tools such as such as graphical presentation of the risk and/or the benefit-risk balance may also be used. • Patients and healthcare professionals should, where possible, be consulted and messages pretested early in the preparation of safety communication, particularly on complex safety concerns. • Where relevant safety communication should be complemented at a later stage with follow-up communication e.g. on the resolution of a safety concern or updated recommendations (if required) • The effectiveness of safety communication should be evaluated where appropriate and possible. • Safety communication should comply with relevant requirements relating to individual data protection. 11.1.3. Target audiences The primary target audiences for safety communication issued by competent authorities of Member States and marketing authorization holders should be patients and healthcare professionals who use medicinal products. As primary target audiences, healthcare professionals play an essential role. Effective safety communication enables them to perform pharmacological therapy taking into consideration the most actual safety information and recommendations and to give clear and useful information to their patients, thereby promoting patient safety and confidence in the regulatory system. The media is also a target audience for safety communication. The capacity of the media to reach out to patients, healthcare professionals and the general public is a critical element for amplifying new and important information on medicines. The way safety information is communicated through the media will influence the public perception and it is therefore important that the media receives safety information directly from the competent authorities in addition to the information they receive from other sources, such as from the marketing authorization holders. 11.1.4. Content of safety information

160 Taking into account the principles in 11.1.2., safety information should contain: a) important emerging information on any authorized medicinal product which has an impact on the medicine’s benefit-risk balance under any conditions of use; b) the reason for initiating safety communication clearly explained in a form clear to the target audience; c) necessary recommendations to healthcare professionals and patients related with a safety concern communicated; d) when applicable, a statement on the agreement between the marketing authorization holder and the competent authority on the safety information provided; e) information on any proposed change to the product information (e.g. the summary of product characteristics or package leaflet); f) a list of literature references, when relevant or a references to the sources where more detailed information on safety aspect communicated can be found; g) where relevant, a reminder of the need to report suspected adverse reactions to the national competent authorities by means of national spontaneous reporting systems. The information in the safety communication shall not be misleading and shall be presented objectively. Safety information should not include any material or statement which might constitute advertising or other information aimed at the product promotion. 11.1.5. Means of safety communication The use of whole increasing variety of information transfer means should be considered when issuing safety communication in order to reach the target audiences and meet their growing expectations. Different communication tools and channels of the information transfer which can be used are discussed below in sections 11.1.5.1.-11.1.5.5. 11.1.5.1. Direct healthcare professional communication A direct healthcare professional communication is defined in this document as a communication intervention by which important safety information is delivered directly to individual healthcare professionals by a marketing authorization holder or a competent authority, to inform them of the need to take certain actions or adapt their practices in relation to a medicinal product according to new safety data. A direct healthcare professional communications are not replies to enquiries from healthcare professionals, nor are they meant as educational material for routine risk minimization activities. The preparation of informative material for direct healthcare professional communication involves cooperation between the marketing authorization holder and the competent authorities. The marketing authorization holder should receive approval from the respective competent authority of the Member State of EAEU concerning the informative

161 material content for direct healthcare professional communication. Agreement between the competent authority and the marketing authorization holder should be reached before informative materials are issued by the marketing authorization holder. The competent authority's approval should be obtained concerning the content and communication plan including the target audience and schedule of information communication. The marketing authorization holder should provide not less than two working days to comment on the remarks from the competent authority concerning informative material and communication plan. When necessary and as applicable, more time should be granted for this procedure at the discretion of the competent authority, the timelines can be adapted taking into consideration the situation urgency. Where there are several marketing authorization holders of the same active substance for which information for direct healthcare professional communications is to be issued, a single consistent message should normally be delivered. Whenever possible, it is advised that healthcare professionals’ organizations or learned societies are involved as appropriate during the preparation of information for direct healthcare professional communications to ensure that the information they deliver is useful and adapted to the target audience. 11.1.5.1.1. A direct healthcare professional communication may be an additional risk minimization measure as part of a risk management plan. A direct healthcare professional communication should be disseminated in the following situations when there is a need to take immediate action or change current practice in relation to a medicinal product: - suspension, withdrawal or revocation of a marketing authorization due to changes in safety profile; - an important change to the use of a medicine due to the restriction of an indication, a new contraindication, or a change in the recommended dose due to changes in safety profile; - a restriction in availability or discontinuation of a medicinal product manufacture with potential detrimental effects on patient care. 11.1.5.1.2. Other situations where dissemination of a direct healthcare professional communication should be considered are: - new major warnings or precautions for use in the product information ; - new data identifying a previously unknown risk or a change in the frequency or severity of a known risk; - substantiated knowledge that the medicinal product is not as effective as previously

162 considered; - new recommendations for preventing or treating adverse reactions or to avoid misuse or medication error with the medicinal product; - ongoing assessment of an important potential risks, for which data available at a particular point in time is insufficient to take regulatory action (in this case, the direct healthcare professional communication should encourage close monitoring of the safety concern in clinical practice and encourage reporting, and possibly provide information on how to minimize the potential risk). A competent authority have the right to disseminate the information for direct healthcare professional communication or to request the marketing authorization holder to prepare, agree and disseminate the information for direct healthcare professional communication in any situation where the competent authority considers it necessary for the continued safe and effective use of a medicinal product. The competent authorities are enabled to publish final variant in informative material for direct healthcare professional communication. When necessary, the competent authorities can issue an additional safety report and disseminate the informative material among organizations and healthcare professionals. 11.1.5.2. Information for non-specialists Communication material in lay language (i.e. for non-professional) helps patients and the general public to understand the scientific evidence and regulatory actions relating to a safety concern. Lay language documents should contain the competent authority’s recommendations and advice for risk minimization for patients and healthcare professionals in relation to the safety concern, and should be accompanied by relevant background information. Competent authorities publish lay language documents on their national medicines web-portals and may additionally disseminate them to relevant parties such as patients and healthcare professionals’ organizations. Whenever possible, it is advised that patients and healthcare professionals are involved during the preparation of lay language documents to ensure that the information they deliver is useful and adapted to the target audience. 11.1.5.3. Press communication Press communication includes press releases and press briefings which are primarily intended for journalists. Competent authorities may send press releases directly to journalists in addition to publishing them on their websites that will ensure that journalists receive information that is consistent with the competent authority’s scientific assessment. Interaction with the media is an

163 important way to reach out to a wider audience as well as to build trust in the regulatory system. Marketing authorization holders may also prepare and publish press releases which reflect the position of the marketing authorization holder on a safety topic but they should make reference to any regulatory action taken by the competent authority. Relevant ongoing reviews should be mentioned in any communication by the marketing authorization holder. Although aimed at journalists, press releases will be read by other audiences such as healthcare professionals, patients and the general public; therefore, reference should be made to related communication materials on the topic. In cases where a direct healthcare professional communication is also prepared, healthcare professionals should receive it prior to or around the same time of the publication or distribution of a press release make healthcare professionals prepared to respond to patients. Press briefings with journalists should be considered by competent authorities for safety concerns or other matters relating to the safety of medicinal products that are of high media interest or when complex or public-health-sensitive messages need to be conveyed. 11.1.5.4. Website A website is a key tool for members of the public (including patients and healthcare professionals). Competent authorities as well as marketing authorization holders should ensure that important safety information published on websites under their control is easily accessible and understandable by the public. Information on websites should be kept up-to-date, with any information that is out-of-date marked as such or removed. 11.1.5.5. Other web-based communications Online safety information may also be disseminated via other web tools. When using newer, more rapid communication channels, special measures should be taken to ensure that the accuracy of the information released is not compromised. Communication practices should take into account emerging communication tools used by the various target audiences. 11.1.5.6. Bulletins and newsletters Bulletins and newsletters are intended to provide at regular intervals new information about medicinal products and their safety and effectiveness. Competent authorities can reach a large audience with these tools by using web-based applications and other available means. 11.1.5.7. Inter-authority communication When one competent authority takes regulatory action on a particular safety concern, other competent authorities usually need to respond to enquiries or communicate on the same issue. The use of inter-authority communication materials in the form of documents specifically prepared by a competent authority to assist its partners in responding to external enquires or communicating on a specific safety issue.

164 11.1.5.8. Responding to enquiries from the public Competent authorities and marketing authorization holders should have systems in place for responding to enquiries about medicinal products from individual members of the public. Responses should contain the information which is in the public domain and should include the relevant recommendations to patients and healthcare professionals issued by competent authorities. Where questions relate to individual treatment advice, the patient should be advised to contact a healthcare professional. 11.1.5.9. Other means of communication In addition to communication tools discussed above, there are other tools and channels for safety communication such as publications in scientific journals and journals of professional bodies. Some tools and channels may be used in the context of risk management; risk minimization measures often include specific programs for risk communication. Tools used in such programs, such as patient alert cards or healthcare professional safety guidance, are described in more detail in Module 12 of these Guidelines. 11.1.6. Effectiveness of safety information Safety information is considered effective when the message transmitted is received and understood by the target audience in the way it was intended, and appropriate action is taken by the target audience in reaction to the information. Adequate mechanisms should be introduced in order to measure the effectiveness of the communication based on clear objectives (indicators ). Measuring effectiveness allows conclusions to be made and helps in making decisions on prioritizing and adapting tools and practices to meet the needs of the target audiences. A research-based approach will normally be appropriate in order to establish that safety information has met the standard of p.11.1.2. of these Guidelines. This approach enables to compare different outcomes, including behavior, attitudes, and knowledge. The marketing authorization holders should be responsible for evaluating the efficacy of direct healthcare professional communication regarding safety concerns. The marketing authorization holders should inform the competent authorities on the results of assessment of direct communication efficacy and on any difficulties identified (e.g. problems related to the list of recipients or the timing and mechanism of dissemination). Appropriate corrective and preventative actions should be taken in all cases when a lack of efficacy of direct healthcare professional communication has been determined. 11.1.7. Quality system requirements for safety communication In accordance with the quality system requirements for safety communication specified in Module 2 of these Guidelines, respective procedures should be in place to ensure that safety

165 communications comply with the principles in p.11.1.2 of these Guidelines. Performance and documenting of control procedures regarding communication of safety information which a quality control subject should be ensured. 11.2. Coordination of safety announcements in the Member States of the EAEU 11.2.1 Cooperation of the competent authorities in the Member States of the EAEU regarding medicinal products safety communication. The competent authorities exchange information concerning safety information planned for publication with regular intervals within communicative cooperation of the competent authorities in the Member States of the EAEU. 11.2.1.1 Direct healthcare professional communications for safety issues concerning medicinal products in the Member States of the EAEU If a medicinal product is registered in more than one Member State of the EAEU, the national competent authorities exchange information relating the content of information for direct healthcare professional communications and communication plan which have been agreed. The national competent authorities share final version of informative material using communication cooperation system. 11.2.2. Requirements for the marketing authorization holders As soon as a marketing authorization holder intends to make a public announcement/public informing/information publication relating to information on pharmacovigilance or safety concerns in relation to the use of a medicinal product concerned, it should inform the competent authorities of the Member States of the EAEU where the medicinal product has been authorized. The information should be submitted to the competent authorities for informing and agreement in advance and under conditions of prohibited publishing within at least 24 hours before publishing. Informing the authorities at the same time as the public should only occur exceptionally and under justified grounds. The marketing authorization holder is responsible that information which is presented to the public is objective and not misleading. Whenever a marketing authorization holder becomes aware that a third party intends to issue communication that could potentially impact on the benefit-risk balance of a medicinal product authorized in the Member States of the EAEU, the marketing authorization holder should inform the relevant competent authorities in the Member States of the EAEU. 11.2.3. Cooperation with third parties Third parties (e.g. scientific journals, learned societies, patients’ organizations) are encouraged to inform the competent authorities in the Member States of the EAEU of any

166 relevant emerging information on the safety of medicinal products authorized in the EAEU and, if publication of this information is planned, to share the information with the competent authority ahead of publication.

167 12. RISK MINIMIZATION MEASURES 12.1. Introduction Risk minimization measures are interventions intended to prevent or reduce the occurrence of an adverse reactions associated with the exposure to a medicine, or to reduce their severity of adverse reactions or impact on the patient should adverse reactions occur. Risk minimization measures included in this module shall be considered in the context of the main part of requirements to a risk minimization system (section 6 of these Guidelines). Risk minimization measures may include routine risk minimization measures or additional risk minimization measures. Routine risk minimization measures shall apply to all medicinal products and are described in detail in section 6 of these Guidelines. Most safety concerns may be managed as appropriate by routine risk minimization measures, however, routine risk minimization measures may be insufficient for certain risks, and, to ensure proper risk management and/or improve the risk-benefit balance of an authorised medicinal product, additional risk management measures will be necessary. This section contains guidelines on how additional risk minimization measures should be applied and guidelines on selection of appropriate risk minimization tools. Risk minimization measures should be determined based on safety concerns presented in a safety specification of medicinal product. Each safety concern should be addressed separately. Following items should be considered when selecting the most appropriate risk minimization measure to be applied: the severity of potential adverse reactions, their preventability or clinical actions required to reduce risk, indications for use, route and mode of administration of the medicinal product, target population and the type of health care institutions where this medicinal product is used. A safety concern may be addressed by more than one risk minimization measure, and a certain risk minimization measure may apply to more than one safety concern. The Marketing Authorization Holder is responsible for ensuring proper control of risk minimization measures implementation for measures that are included in a Risk Management Plan approved by competent authorities of Member States or defined as conditions of marketing authorization. National competent authorities of Member States are responsible for control of risk minimization measures implementation for measures included in a Risk Management Plan or defined as conditions of marketing authorization.

168 12.2. Structures and processes 12.2.1. General principles Risk minimization measures are aimed to ensure safe and efficient use of an approved medicinal product throughout its life cycle. The benefit-risk balance of a medicinal product may be improved by reducing the risk and severity of consequences of adverse reactions, as well as optimizing benefit by way of targeted selection and/or exclusion of patients, or through close monitoring of treatment (e.g., a specific dosage regimen, corresponding laboratory monitoring, follow-up of patients, etc.). Risk minimization measures shall be practical guidelines for optimal use of medicinal product in the routine practice to ensure that right drug is given to right patient in an optimal dose at right time by appropriately trained healthcare specialist that has received information for correct prescription of medicinal product and has skills in disease case management, as well as reliable information and due control. There is a number of various methods used as additional risk minimization measures. This section of regulation of medicinal product circulation is in constant development, and available methods will be supplemented by new ones, including those including broader use of Internet technologies. Successful implementation of additional risk minimization measures requires contribution by all involved parties, including Marketing Authorization Holders, patients and health care specialists. Additional risk minimization measures should have a clearly defined target which is consistent with the general target for minimizing specific risks and/or optimizing benefit-risk balance. Specific targets and predetermined parameters to measure achievement of a set target, with defined milestones shall become guidelines in development of additional risk minimization measures. Appropriate monitoring should be in place to measure predetermined parameters at the stage of measure introduction, efficiency measurement in the process of and after the completion of implementation should be ensured. A characteristic of a safety concern in the context of the overall benefit-risk balance of the medicinal product, therapeutic value of the drug, target population and necessary clinical actions for risk minimization arethe factors that shall be taken into consideration when selecting tools/methods of risk minimization and defining a strategy of implementation of risk minimization measures to ensure achievement of desired public health protection results. On a regular basis interim assessment of efficiency of implemented risk minimization measures should be performed to timely identify if the measures were of insufficient efficacy and implementation of corresponding corrective measures is required and in place.

169 A risk minimization plan is a part of a Risk Management Plan. A risk minimization plan shall include the following sections: - Substantiation of the necessity to introduce additional risk minimization measures (related to certain safety problem): in this section, a substantiation of proposed additional risk minimization measures should include specific targets for each proposed measure. A clear description of how a proposed additional risk minimization measure will aim at a specific safety concern should be given; - Description of additional risk minimization measures: in this section, a description of selected additional risk minimization measures, including a description of tools/methods that will be used, and key elements of their content shall be provided; - Execution\implementation plan: in this section, a detailed description of proposals on implementation of additional risk minimization measures shall be provided (e.g., a characteristic of interventions, detailed information on the target audience, a plan of conducting educational programs and/or distribution of educational materials, a mechanism of coordination of these measures with other Marketing Authorization Holders, if applicable); - Assessment plan: in this section, a detailed plan with milestones of additional risk minimization measures assessment in terms of execution\implementation of the planned process\activities and in terms of overall effect on outcomes (e.g., risk reduction) shall be presented. 12.2.2. Risk minimization measures Additional risk minimization measures should be proposed in cases when they are considered as conditions of safe and efficient use of a medicinal product. Proposed additional risk minimization measures should be scientifically justified, developed and presented by specialist having corresponding qualifications. Additional risk minimization measures may have various targets, designs, target audiences and complexity. These measures may be used for: selection of appropriate patients in whom the benefit of the drug would prevail over its risk, excluding patients with counter-indications for a medicinal product use; ensuring due treatment monitoring associated with control of significant risks and/or due management of an adverse reaction in case it has developed. In addition, specific risk minimization measures targeting medication error risk and/or ensuring appropriate prescription of a drug may be developed, when it’s not possible to achieve this target only by providing information in the product package insert or on the label. If a request for additional risk minimization measures is made, justification of the request shall be documented, as well as specific safety concerns shall be named, and detailed

170 implementation and assessment plan should be provided. Additional risk minimization measures may include the following: - educational program; - controlled access program; - other risk minimization measures. 12.2.2.1. Educational program Many additional risk minimization tools/methods that may be used in educational program are based on target provision of information contained in the package insert and on the product label. Any educational material should be aimed at achieving certain risk minimization targets and should contain clear and specific information. The target of an educational program should be optimization of medicinal product use through positive influence on actions of health care specialists and patients to minimize risk. Educational materials shall be created based on the assumption that there is simple practical and efficient recommendation for targeted education, and that implementation of this measure is considered important and significant to minimize significant risk and/or optimize benefit-risk balance. Educational tools used in educational program may have a number of different target audiences, may be aimed at more than one safety concern and may be delivered through a combination of means and mass media (in hard copy, by way of audio, video, Internet, personal training). It is recommended that materials are presented using the entire range of formats to ensure assess, including circumstances of breakdown of an information tool or absence of Internet access. The content of any educational materials should be fully aligned with current approved medicinal product package insert and product label. Advertising elements, direct or indirect, should not be included in the content of educational material. Educational materials should emphasize risks related to the medicinal product and management of such risks requiring additional risk minimization measures. Any educational program shall be fully separated from advertising activities, and contact information of doctors and patients that can be received through implementation of educational program, shall not be further used for advertising purposes. Educational tools described below may be considered individually or in combination during development of an educational program of additional risk minimization. 12.2.2.1.1. Educational Tools Educational tools shall have a clearly defined purpose, including unambiguous definition of the risk(-s) in the context of the problem, properties of the risk(-s) and specific

171 actions to be taken by the healthcare professionals and/or patients for the purpose of minimizing of any such risk(-s). This information should focus on clearly defined actions pertaining to specific safety concerns in the context of risk minimization and be free of any details that are not directly related to the safety concern and already are properly described in the package insert or label. Elements of information to be included in educational tools/methods may include: a)medicinal product prescription guidelines, including the selection of the patient, control and monitoring aiming to minimize the important risks; b)risk management guidelines (for healthcare professionals, patients or care givers); c)guidelines on provision of information about the identified adverse reactions that are of special interest to characterize any specific risk. 12.2.2.1.1.1. Educational Tools/Methods for Healthcare Professionals The purpose of any educational tool/method for healthcare professionals is representation of specific aspects of the user’s guidance (what to do) and/or counter-indications (what not to do) and/or warnings (how to manage the adverse reactions) related to the medicinal product and specific risks requiring the additional risk minimization measures, including: - selection of patients; - treatment method, dosage regimen, control and monitoring; - special administrative procedures or dispensing of the medicinal product; and - detailed information to be provided to the patients. Format of the educational tool/method depends on the information that need to be provided, e.g. if making a prescription to an individual patient is to be preceded by a certain number of actions, a checklist appears to be the appropriate format. Format of the brochure may be more appropriate, to facilitate the experts in proper understanding of specific risks with a focus on early detection and control of adverse reactions, whereas posters may contain useful therapeutic guides and outline the ways of taking of the medicinal product. Other formats are an option, depending on the focus, scope of information, target population and other factors. 12.2.2.1.1.2 Educational Tools/Methods for Patients and Caregivers Educational tools/methods for the patient shall focus on facilitating the patients or caregivers in understanding of indications and symptoms that are important for early detection of the specific adverse reactions requiring the additional risk minimization measures, as well as optimization of further case management. Whenever appropriate, educational tool/method may be used for provision of information and for reminding the patient about the important actions, e.g. keeping records of the medicinal product dosage or diagnostic procedures that are to be registered or performed by the patient and discussed with the healthcare professionals, so as to

172 promote the compliance with any stages necessary for efficient application of the medicinal product. 12.2.2.1.1.3 Patient Alert Card This tool serves to guarantee that any special information about the treatment of the patient and the associated risks (e.g., potential interaction with other drugs) is always available to the patient and to the relevant healthcare professional. The information should contain mandatory minimum for communication of key instructions regarding the risk minimization measure and the necessary actions to alleviate symptoms under any circumstances, including emergencies. Portability of this tool is a key characteristic. 12.2.2.1.2. Controlled Access Program Controlled access program comprises operational measures promoting medicinal product access control beyond the scope guaranteed by the standard risk minimization measures, i.e. regulatory status of the medicinal product. Controlled access should be regarded as a method allowing to minimize serious risks for the medicinal product with proven advantage, which cannot be achieved without the additional risk minimization measures due to the risk of the impact on patient health. Following requirements (individual or combined with other requirements) listed below should be adhered to prior to the prescription and/or dispensing and/or using of the medicinal product in frames of controlled access program: a) specific methods of patient control and/or examination to promote compliance with strictly defined clinical criteria; b) physician prescribing the medicinal product, health care professional dispensing the medicinal product, and/or patient should document their receipt and confirm understanding of information about a serious risk associated with application of the medicinal product; c) precise procedures outlining the systemic follow-up monitoring of patient by means of registration in the special data collection system, e.g. patients registry; d) medicinal products may be obtained only in the properly licensed drug stores. Requirements to special examination or control of the patient’s condition may be used in certain cases as a tool promoting the controlled access, e.g. patient condition monitoring, laboratory findings or any other characteristics (e.g., ECG) prior to and/or in the course of treatment, hepatic function analyses, regular blood tests, pregnancy test (which may be a component of a pregnancy prevention program). Measures shall be taken in order to promote control in accordance with the package insert, whenever it constitutes a clinical factor in the context of the risk-benefit balance of the medicinal product. 12.2.2.1.3. Other Risk Minimization Measures

173 12.2.2.1.3.1 Contraception Program\Pregnancy prevention Contraception Program is a combination of measures aiming to minimize the risk of impact of the medicinal product with a known or potential teratogenic effect on the fetus during pregnancy. This program shall facilitate introduction of a control mechanism which would make sure that female patients are not pregnant at the beginning of the therapy or do not conceive during the entire therapy course and/or during a certain period following the completion thereof. Contraception Program may also focus on male patients, if the use of a medicinal product by the biological father may have negative impact on the outcome of pregnancy. Contraception program combines the educational tools and appropriate tools promoting the controlled access to the medicinal product. Therefore, the following elements shall be considered both individually and collectively while planning the contraception program: a) educational tools focusing on healthcare professionals and patients, to inform them about teratogenic risk and the actions to be taken for it’s minimization, e.g. guide on using more than one contraception method and various contraceptives; information for the patient concerning the period during which the patient should avoid pregnancy upon completion of the treatment; b) controlled access at the level of prescription or dispensing of the medicinal product, including mandatory pregnancy test and control of negative results by the healthcare and pharmaceutical professional prior to prescription or dispensing of the medicinal product(-s); c) maximum effective period of the prescription – 30 (Thirty) calendar days; d) consultancy in case of unintentional pregnancy and evaluation of the outcome of any accidental pregnancy. Organization and the design of the pregnancy register that would cover all patients who got pregnant during the treatment or within the relevant period following the completion of treatment (e.g., 3 (Three) months) should be considered. 12.2.2.1.3.2 Direct Healthcare Professionals communication Direct contact with healthcare professionals is an active form of informing when safety data are supplied directly to specific healthcare professionals by the Marketing Authorization Holder or by the competent authority, advising on the need for serious actions to be taken or adapting the general medical practices to minimize the risks and/or mitigate the severity of the adverse reactions caused by the medicinal product (see Section 11). 12.2.3. Risk Minimization Procedures The additional risk minimization procedures may include active measure(-s) which should be introduced and complied with by a certain target population. Due attention should be

174 given to the timeframes applicable to risk minimization procedures, including any other procedures promoting the mission within the target group. For example, single implementation of educational tools/methods “before the launch” of the program may prove to be insufficient for provision of information to all potential healthcare professionals who prescribe the medicinal product and/or consumers, including any new healthcare professionals and consumers. There may be a need for additional, periodic re-distribution of the tools/methods after the launch of the risk minimization program. Due attention shall be paid to the overall format of educational tools/methods to promote clear distinction from any kind of advertising\promotional materials. The educational tools shall be submitted to the competent authority for approval separately from advertising material, and the accompanying letter shall specifically point out whether it is about advertising or educational materials. Educational materials should be submitted for regulatory approval, apart from any advertising materials, and they should be specifically marked as non-advertising in cover letter to regulator for such submission. Educational materials should be distributed separately from any advertising materials, educational materials should have a clear statement that these are non-promotional. Quality assurance mechanisms should guarantee that the existing distribution systems fit the target of risk minimization and are properly controlled. 12.2.4. Efficiency assessment of Risk Minimization Measures Efficiency of risk minimization measures should be evaluated for the assessment of efficiency of the active risk minimization measures and revealing the root cause of low efficiency and the need for remedial actions. Efficiency evaluation shall cover each risk minimization measure individually and the entire program. Efficiency evaluation should be based on various aspects of the ongoing risk minimization measures: the process itself (i.e., progress of the program), impact on awareness and changes in behavior of the target group, and the results (i.e., if predetermined targets of risk minimization were achieved; short term or long term, etc.). Timing to evaluate each aspect of the ongoing measure shall be thoroughly planned in the RMP prior to the launch of the relevant measures. Efficiency evaluation shall be based on the two groups of indicators: - process indicators and - result indicators. Process indicators are vital for the gathering of proof of the efficient completion of each stage of risk minimization measures. This group of process indicators shall facilitate the assessment of performance of the planned program and promote the required impact on behavior/actions of the target group. Program performance indicators shall be predetermined

175 and monitored during the entire effective period of the program. The acquired data and experience may be used for optimization of remedial actions (if necessary). Process performance evaluation will also improve understanding of the processes and causal mechanisms, facilitating (or hindering) the additional risk minimization measures succeed in gaining the desired control of specific risks. The resulting indicators promote overall assessment of the risk control achieved through introduction of the risk minimization measures. For example, if the prompt measure aims to reduce the frequency and/or severity of the adverse reaction, the ultimate success criterion will be tied to this particular goal. Conclusion about feasibility of further operation of the evaluated risk minimization measure without any changes or about the need for any changes in the conducted activities shall be based on the results of efficiency evaluation of the risk minimization measures. Efficiency evaluation of the risk minimization measures may indicate that the risk minimization activities are insufficient and need to be improved (e.g., by making amendments to the warnings or recommendations in the package insert or leaflet, or by giving clearer recommendations on risk minimization and/or by adding any new or improving the existing risk minimization tools). Efficiency evaluation may also find the risk minimization measures inadequate or lacking the proper focus, thereby causing reduction in the scope of operations under the program or streamlining the said program (e.g., by reducing the number of risk minimization tools/methods or decreasing the frequency of the measures implementation or number of elements repeated). In addition to efficiency evaluation of the risk minimization in the context of safety concerns management, it is important to get an insight into whether the additional risk minimization measure is capable of causing any unintended (negative) consequences to the task of securing the public health in the short- or long-term. 12.2.4.1. Process Indicators Process indicators include the parameters used in evaluation of performance of the original program and/or changes in it’s performance. Process indicators shall complement rather than replace evaluation of accomplishments by way of the risk minimization measures (i.e. result indicators). Depending on the nature of active measures, various process indicators may be identified for evaluation of their efficiency. 12.2.4.1.1. Reaching the Target Population If the risk minimization measures envisage provision of information and guidelines to the healthcare professionals and/or patients by educational methods, data distribution should be evaluated so as to obtain basic performance data. These indicators shall focus on evaluation of the used tool for conformity with the target population (e.g., proper language, pictures,

176 diagrams or other graphics) or the actual distribution of the materials to the target group. 12.2.4.1.2. Evaluation of Clinical Experience For the purpose of evaluation of awareness of the target population and the level of expertise reached by way of educational measures and/or provision of information (e.g., by way of package insert), analytical surveys should be conducted based on the strictly scientific methods. The analytical survey usually implies standard questioning carried out by the phone or by personal interview or mailed/e-mailed by the interviewed and repeated from time to time. This kind of approach may be adapted to control of attitude and awareness in representative groups of healthcare professionals and/or patients with the help of the relevant psychometric values. The evaluation should be preceded by identification of the adequate scope of the random-based sampling. Due attention should be given to the purpose of analytical survey, design of the trial, scope and representativeness of samples, prompt identification of dependent and independent variables, and to statistical analysis. Particular focus should be given to the choice of the most appropriate data collection tools (e.g., questionnaires, checklists, etc.). 12.2.4.1.3. Evaluation of Clinical Actions Efficiency evaluation of the prompt educational measures and/or information support implies identification of clinical experience and the resulting clinical actions (e.g., prescription of the medicinal product). Research of medicinal product use by analysis of secondary data from digital medical records should be considered as valuable tool facilitating the quantification of clinical actions for each specific representative of the target group. Analysis of the medicinal product administration records, especially in connection with other patient-related data (e.g., clinical, demographic, etc.), may facilitate evaluation of the medicinal products prescription, including prescription of two interacting medicinal products, promoting the compliance with laboratory monitoring, as well as selection of the patient and monitoring of its condition. Through application of statistical methods (e.g., analysis of statistical series, survival analyses, and logistic regression) to the medicinal products consumer cohort, various aspects of the medicinal products prescription or application can be evaluated, thereby promoting the understanding beyond the scope of exclusively descriptive evidence. 12.2.4.2. Outcome Indicators Ultimate values indicative of successful risk minimization program are represented by the safety results, i.e. frequency and/or severity of the adverse reactions caused by the medicinal product taken by the patient outside of interventional study (i.е. within the scope of non-interventional studies). Safety data shall represent the outcome indicators.

177 Evaluation based on these indicators shall include matching of epidemiological frequency values, such as frequency rate or cumulative frequency of the adverse reaction obtained in the context of safety during the postmarketing phase. For any kind of approach, strict scientific and generally accepted principles of epidemiological trial shall always serve as the guide to evaluation of the ultimate results. Records of the frequency values should be kept before and after the risk minimization measures to facilitate comparison. If the evaluation and calculations before and after the risk minimization measures is practically impossible (e.g., risk minimization measures put into effect at the time marketing authorization was granted), the outcome frequency value obtained after the completion of measures should be matched against the predetermined reference value obtained from scientific literature sources, retrospective data from the medical records of the patients, the expected frequency of occurrence within overall population (e.g., the de facto analysis as opposed to the expected one), and should consider the potential effect from encouragement of adverse event reporting. The choice of the comparison group shall be properly substantiated. The level of spontaneous reporting (i.е. the number of suspected ICSRs over a fixed period of time) should not be treated as an acceptable evaluation of frequency of the adverse events within the population that is getting the treatment, excluding however special circumstances when the basic frequency of the adverse events within the group is negligible and there is a clear correllation between the treatment and the adverse reaction. Under the circumstances when evaluation of the risk directly in the group concerned is practically impossible, spontaneous reports could be used as the basis for the assumption concerning the tentative value of frequency of the adverse reaction within the group, providing however that other reasonably substantiated data can be obtained for evaluation of the reporting level in the context of the medicinal product use. However, typical errors that affect the level of reporting of the suspected adverse reactions may yield misleading results. For example, introduction of the risk minimization program in response to a safety concern detected on the post-authorization stage of the medicinal product safety monitoring may promote the awareness of certain adverse reactions, ultimately resulting in higher reporting rates. In these circumstances, the analysis of spontaneous reporting may lead to a misleading conclusion that the intervention proved to be inefficient. Reduced values of reporting over a certain period may also result in misleading conclusions about the efficiency of intervention. 12.2.5. Coordination If several medicinal products containing the same active substance are available on the market, integral holistic approach should be worked out toward the additional measures that need to be taken with respect to risk minimization envisaged by the national competent

178 authorities of Member States. A coordinated approach shall be properly negotiated and when there is a need for coordinated activities with respect to the group of medicinal products. Under these circumstances, preliminary planning shall procure that the efficiency of risk minimization is evaluated for each individual product and for the group of medicinal products cumulatively. 12.2.6. Quality Risk Minimization System Even though the development and implementation of risk minimization arrangements may involve a number of various experts, the ultimate responsibility for quality, accuracy and scientific integrity of any such arrangements resides with the Marketing Authorization Holder and the authorized qualified person for pharmacovigilance of the relevant EAEU member. The Marketing Authorization Holder shall be responsible for updating of the Risk Management Plan in response to any new piece of information, and shall apply the quality principles detailed in Section 2 herein. The traceable version controlled updates of the Risk Management Plan shall be submitted to competent authorities of Member States for consideration and evaluation. Any related safety reports, the Risk Management Plan and the risk management systems integrated therein, as well as any documents pertaining to the risk minimization measures, may be subject to the audit or inspection. The Marketing Authorization Holder shall procure proper documentation of the mechanism of reporting of the trial results or evaluation of the efficient risk minimization measures. These documents may also be subject to the audit or inspection as the case may be. 12.3. Responsibility of the Competent authorities of Member States of the EAEU Members Competent authorities of Member States of the EAEU members shall be responsible for the performance of the additional risk minimization measures as condition to safe and efficient use of the medicinal product. As regards the risk minimization measures enforced after the issue of the marketing authorization license, the national competent authorities of Member States should ensure prompt consideration of the submitted measures and coordination thereof with the Marketing Authorization Holder. As and whenever necessary, the national competent authorities of Member States may provide assistance in coordination of the risk minimization measures introduced with respect to the generic medicinal products with the same active substance. If any additional risk minimization measures are required for the generic medicinal products due to the safety concerns about the active substance, these measures shall be brought in line with the risk minimization measures applicable to the reference medicinal product. Under certain

179 circumstances, hybrid medicinal products may necessitate the additional risk minimization measures that are normally applicable to the reference medicinal product (e.g., caused by different composition, prescription method or incompatibility issues). Competent authorities of Member States shall procure the application of any risk minimization tool/method. Competent authorities of Member States and the Marketing Authorization Holder shall agree upon the format and means of the risk minimization tools/methods, including printed materials, Internet platforms and other audio and video equipment, as well as planning (schedule) of operational measures prior to the medicinal product marketing within their respective countries or as the case may be. Competent authority of Member State should make an independent decision regarding the choice of the relevant national educational materials and/or other risk minimization tools/methods, and the competent authorities of Member States of the EAEU members shall agree upon the key elements of the Risk Management Plan. National competent authorities of Member States of the EAEU members shall monitor implementation of the risk minimization measures on the national level. 12.4. Responsibility of the Marketing Authorization Holders The Marketing Authorization Holder shall clearly define the purpose of the suggested additional risk minimization measures and their efficiency indicators. Any additional operational risk minimization measures shall be developed in accordance with the general principles set forth in Section 12.2.1 and Section 12.2.2, and shall have properly documented proof in the risk minimization program (See Section 6). Measures approved by the competent authority in the Risk Minimization Plan shall be taken on a national level. The Marketing Authorization Holder shall provide updates regarding the status of the additional risk minimization measures in accordance with terms and conditions agreed upon in advance with the national competent authorities of Member States, and notify the competent authorities of Member States on any changes, problems or issues arising in the course of performance of the additional risk minimization measures. Any changes concerning the tools/methods of the risk minimization measures shall be agreed with the national competent authorities of Member States prior to becoming effective. In case of Internet tools/methods are used, the Marketing Authorization Holder shall comply with requirements applicable to each member of the EAEU with due consideration of accessibility, identifiability, responsibility, confidentiality and data protection requirements. Marketing Authorization Holder of generic medicinal drug shall develop the risk minimization measures consistent with the scope, focus, contents and format of the

180 tools/methods applicable to the original medicinal product. Scheduling and planning of the operational measures shall be properly coordinated so as to minimize the load on healthcare system. The Marketing Authorization Holder shall evaluate the efficiency of the risk minimization measures with respect to generic medicinal products in close cooperation with competent authorities of Member States. If the trials appear to be feasible, it is strongly recommended that the parties involved conduct joint trials so as to minimize the load on their respective healthcare systems. For example, if any prospective cohort study is assigned as necessary, the inclusion shall be independent from prescription of the medicinal product with a certain trade name or a certain manufacturer of the medicinal product. In these cases, registration of data pertaining to the certain medicinal product is vital for prompt identification of any new risk associated with any specific medicinal product. The Marketing Authorization Holder shall control the results of the risk minimization measures included in the RMP. General principles of efficiency evaluation are set forth in Clause 12.2.4 of this Section. The Marketing Authorization Holder shall report the results of efficiency evaluation of the additional risk minimization measures pertinent to evaluation of the risk-benefit balance in the Periodic Safety Update Report. The Marketing Authorization Holder shall secure prompt communication with the competent authorities to facilitate the appropriate regulatory evaluation and actions. 12.5. Healthcare Professionals and Patients Cooperation between the healthcare professionals and the patients is an extremely important factor for the successful implementation of educational and/or controlled access programs for the purpose of optimization of the risk-benefit balance. The said parties are expected to pay due attention to any risk minimization measure that may be enforced with the purpose of promoting safe and efficient use of the medicinal products. 12.6 Impact of the Efficient Risk Minimization Measures on RMP and PSUR Updates of the periodic safety update report and the Risk Management Plan should include overall estimates of the additional risk minimization measures taken with the purpose of reducing the important safety risks in relation to use of the medicinal product. The RMP shall focus on how the current activity and its results affect the planning of the risk minimization measures and/or pharmacovigilance. The PSUR shall estimate the impact of the imposed measures on the safety profile and/or risk-benefit balance of the medicinal product. Focus

181 should be done on information gathered over the period of report or from the commencement of the latest risk minimization measures. Results of the efficiency evaluation of the risk minimization measures in every case shall be included in the RMP. In the context of this critical evaluation, the Marketing Authorization Holder shall monitor the factors promoting the goals or, on the contrary, rendering the risk minimization measures inadequate/inefficient. This kind of critical analysis may include reference to experience outside of the EAEU members (if any). Efficiency evaluation of the risk minimization measures shall specifically focus on whether the said measures proved to be effective with respect to the target risk minimization. Evaluation should be performed based on combined values of the process and the results in accordance with Clause 12.2.4 herein. Risk minimization measures taken at the time of the issue of the marketing authorization and the measures made effective at a later date during the marketing phase should be clearly distinguished. Efficiency evaluation of the risk minimization measures shall follow the recommendations below:  the evaluation shall provide the context by way of  а brief description of the enforced risk minimization measures and  identification of their goals, and  description of the chosen process and the result values.  the evaluation shall contain the appropriate analysis of the nature of the adverse reactions, including their seriousness and preventability. Where appropriate, logistical factors should be included that are capable to affect the clinical performance of the risk minimization measures.  the evaluation shall include the study of the risk minimization measures routinely performed in clinical practices, including every deviation from the original plan. This kind of evaluation may include the results of the medicinal product application studies.  the result values (i.e., frequency and/or severity of the adverse reactions), as a rule, shall serve as the key milestones for the evaluation of whether the risk minimization measures have reached the goals. Suggested changes with the purpose of improvement of the risk management measures shall be presented in the relevant section of the PSUR. The Risk Minimization Plan shall be updated with due regard for the incoming information about the efficiency of the risk minimization measures.

182 The RMP update frequency shall be proportionate to the risks caused by or resulting from the use of medicinal product. Each update of the RMP shall focus on the risk minimization program and on submission of updates for the risk minimization measures, where applicable. In case of partial updates, the sections affected by the update should be listed in the cover letter accompanying the submitted documentation. If the package insert needs to be changed based on the results of the risk minimization measures, the basis for and the required changes shall be substantiated by the PSUR submission that properly reflects the above mentioned aspects. 12.7. Transparency National competent authorities of Member States shall procure the transparency and accessibility of information on the risk minimization measures by placing the following data on the relevant Internet portals: the current version of package insert; summary of the Risk Management Plan, specifying the risk minimization measures taken.

183 13. ADDITIONAL MONITORING 13.1. Introduction Pharmacovigilance is a vital function of the healthcare system, because it aims to promptly identify and respond to the potential safety concerns in related to the use of the medicinal products. A medicinal product is authorised on the basis that, its benefit-risk balance is considered to be positive at that time for a specified target population within its approved indication. However, not all risks can be identified at the time of initial authorisation and some of the risks associated with the use of a medicinal product emerge or are further characterised in the post-authorisation phase of the product’s lifecycle. A list of medicinal products that require the extended safety data collection after the authorization should be created as it secures the ability to conduct proper safety monitoring adequate to the level of risk associated with their use, which implies introduction of the concept of additional monitoring of certain medicinal products. Competent authorities of Member States of the EAEU members shall make, keep updated and publish the index of the medicinal products (hereinafter – “the List”) that are subject to additional monitoring within the EAEU territory. The medicinal products included in the list should be marked in the package insert and the leaflet by the inverted black oblique triangle ▼ followed by the explanation: “This medicinal product is subject to additional monitoring. This will facilitate prompt detection of the new safety data. Healthcare professionals are kindly asked to report any suspected adverse reactions”. 13.2. Structures and Processes 13.2.1. Principles of the Assignment of the Additional Monitoring Status to the medicinal Product. All medicines are authorised on the basis that the benefit of treatment is considered to outweigh the potential risks. To come to this conclusion for a marketing authorisation, data from clinical trials conducted during the development of a medicine are assessed. However, adverse reactions which occur rarely or after a long time may become apparent only once the product is used in a wider population and/or after long term use. In addition, the benefits and risks of a medicine may have been evaluated in conditions which may differ from those in everyday medical practice, e.g. clinical trials might exclude certain types of patients with multiple co-morbidities or concomitant medications. Therefore, after a medicine is placed on the market, its use in the wider population requires continuous monitoring. Marketing

184 authorisation holders and competent authorities continuously monitor medicinal products for any information that becomes available and assess whether it impacts on the benefit-risk profile of the medicinal product. However, for certain medicinal products enhanced post-authorisation data collection is needed to ensure that any new safety hazards are identified as promptly as possible and that appropriate action can be initiated immediately. Therefore, in order to strengthen the monitoring of certain medicinal products and in particular to encourage the spontaneous reporting of ADRs, the concept of additional monitoring has been introduced. Additional monitoring status can be assigned to a medicinal product at the time of granting a marketing authorisation or in some cases at later stages of the product life cycle for a medicinal product for which a new safety concern has been identified. The additional monitoring status is particularly important when granting marketing authorisation for medicinal products containing a new active substance and for all biological medicinal products, which are priorities for pharmacovigilance. Competent authorities may also require additional monitoring status for a medicinal product which is subject to specific obligations e.g. the conduct of a Post-Authorisation Safety Study (PASS) or restrictions with regards to the safe and effective use of the medicinal product. 13.2.2. Data Exchange and Transparency The additional monitoring status needs to be communicated to healthcare professionals and patients in such a way that it increases reporting of suspected adverse reactions without creating undue alarm. This can be achieved for example by highlighting the need to better characterize the safety profile of a new medicinal product by identifying additional risks but placing those potential risks in the context of the known benefits for this product. A publicly available list of medicinal products with additional monitoring status should be kept up to date by the EAEU regulatory agency. In addition, healthcare professionals and patients should be enabled to easily identify those products through their product labelling. The publication of the list together with appropriate communication should encourage healthcare professionals and patients to report all suspected adverse drug reactions for all medicinal products subject to additional monitoring. 13.3. Criteria for including a medicinal product in the additional monitoring list 13.3.1. Mandatory Inclusion Criteria List of the medicinal products that are subject to the additional monitoring shall include the following categories:

185  medicinal products authorized within the EAEU member and containing a new active substance that is not authorized in any EAEU member as part of any other medicinal product at the moment of this regulation effective date ;  biological medicinal products authorized within the EAEU member after the effective date hereof;  medicinal products subject to the PASS by the request of the national competent authority of the EAEU member at authorization or after the date of the issue of the marketing authorization. 13.3.2. Additional (Optional) Inclusion Criteria By request of the competent authority, medicinal products may be included at the list as the ones subject to the additional monitoring based on the following criteria: - package insert of medicinal product contains conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product; - competent authority of EAEU member requires other measures to be taken for the promotion of the medicinal product safety under the risk management system; - competent authority of the EAEU member obliges the Marketing Authorization Holder to conduct the post-authorization efficacy study. Decision on inclusion of medicinal product as the one to additional monitoring list shall also consider feasibility of this status taking into account any other additional pharmacovigilance measures suggested by the Risk Management Plan. 13.4. Criteria of Determining the Zero Point for Revision of the List of Medicinal Products Subject to Additional Monitoring 13.4.1. Mandatory Criteria For medicinal products containing new active substances and for all biological medicinal products, the initial inclusion period shall be 5 (Five) years from the date of the marketing authorization within the EAEU member. 13.4.2. Additional Criteria For medicinal products included in the list based on certain established terms and conditions (performance of Post-Authorization Safety Studies, efficiency studies, requirements to risk management), is subject to compliance with certain terms, conditions and obligations of the Marketing Authorization Holder, and shall be determined by the national body of EAEU member state competent authority based on proper performance and the results thereof. During the life cycle of medicinal product, the medicinal product can be included to the

186 list of additional monitoring several times. 13.5. Duties of the competent authorities of Member States members of EAEU National competent authorities of Member States should: a) notify the competent authorities of Member States of the other EAEU member states on the decision to include the authorized medicinal products in the list of medicinal products subject to additional monitoring; give the link to the national Website of the competent authority that provides open access to information about the medicinal product and to the summary of the Risk Management Plan; b) publish on the national Websites the list of medicinal products authorized within the relevant territories and subject to additional monitoring. The list should give the link to the Website of the competent authority that provides open access to information about the medicinal product and to the summary of the Risk Management Plan; c) inform the competent authorities of Member States of the other EAEU members about national authorization of the medicinal products that are listed as subject to additional monitoring; d) determine the frequency and specific signal detection procedures based on the list of medicinal products subject to additional monitoring; e) notify the relevant Marketing Authorization Holder on the decision to include it’s medicinal product to the list of subjects to additional monitoring; f) take all appropriate measures, to make sure that the healthcare professionals and patients report any suspected adverse reactions to the medicinal product listed as subject to additional monitoring; and g) update the additional monitoring medicinal products list on a monthly basis. 13.6. Duties of the Marketing Authorization Holders The Marketing Authorization Holder shall: - - add to the package insert and leaflet of its medicinal products listed as subject to additional monitoring the symbol of the black triangle ▼ and a standard explanation disclaimer about the additional monitoring; - include information about the additional monitoring status in every material that is to be distributed among the healthcare professionals and patients, and endeavor its best effort to encourage the reporting of adverse reactions in accordance with agreement with the national competent authorities of Member States;

187 - submit to the competent authorities of Member States all the appropriate data and proof of compliance with any specific conditions set by the national competent authorities of Member States; and - acting in accordance with applicable laws of Eurasian union approved by Eurasian commission, submit relevant changes to the package insert and the leaflet regarding the inclusion/removal of the black symbol and the standard explanatory note. 13.7. Black Symbol and Explanatory Note For medicinal products listed as those subject to additional monitoring, the package insert and the leaflet shall contain the symbol of inverted black triangle ▼ followed by: “This medicinal product is subject to additional monitoring. This will facilitate prompt detection of the new safety data. Healthcare professionals are kindly asked to report any suspected adverse reactions.” After the medicinal product has been added to or removed from the list, the Marketing Authorization Holder shall make the appropriate modification to the package insert and the leaflet so as to add/remove the black symbol, statement and the standard explanatory note. If decision on the inclusion/removal of the medicinal product to/from the list is made in the course of the regulatory procedure (e.g., authorization/extension, changes in or to the package insert, etc.), the package insert and the leaflet need to be updated prior to the completion of the procedure in order to add/remove the black symbol and the explanatory note as the case may be. If the decision to add/remove the medicinal product to/from the list is made beyond the scope of the regulatory procedure, the Marketing Authorization Holder shall modify the package insert and the leaflet accordingly and pursuant to procedures envisaged by applicable laws.