Решение Совета ЕЭК № 77

УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 ПРАВИЛА надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ВВЕДЕНИЕ Фармацевтическая промышленность государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства- члены, Союз) поддерживает высокие стандарты управления качеством при разработке, производстве и контроле лекарственных средств. Система государственной регистрации гарантирует, что все лекарственные средства оценены уполномоченным органом, чтобы обеспечить их соответствие современным требованиям безопасности, качества и эффективности. Система лицензирования производства гарантирует, что вся продукция, разрешенная к применению на территориях государств-членов, произведена только производителями, которые имеют соответствующие разрешения (лицензии) и регулярно инспектируются уполномоченными органами с использованием принципов управления рисками для качества. Разрешение (лицензия) на производство является обязательным для производителя лекарственных средств государств-членов независимо от того, реализуется эта продукция на территориях государств-членов или за их пределами. Соответствие настоящим Правилам учитывается при получении разрешений (лицензий) на производство лекарственных средств, и на

2 нем основывается инспектирование производителей лекарственных средств. Требования настоящих Правил к производству ветеринарных лекарственных средств являются такими же, как и при производстве лекарственных средств для медицинского применения. Специальные требования настоящих Правил для ветеринарных лекарственных препаратов и иммунобиологических ветеринарных лекарственных препаратов изложены в приложениях № 4 и 5. Настоящие Правила представлены 3 частями и рядом приложений. Часть І содержит принципы, примени мые при производстве лекарственных препаратов. Часть ІІ охватывает принципы, применимые при производстве активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІІ содержит разделы, в которых разъясняются требования уполномоченных органов государств-членов, связанные с правилами надлежащего производства лекарственных средств. В главе 1 части І настоящих Правил в общих чертах излагается фундаментальная концепция управления качеством при производстве лекарственных препаратов. Каждая из следующих глав содержит принцип, описывающий в общих чертах цели управления качеством в рамках этой главы, и пояснения, которые обеспечивают достаточную детализацию, чтобы производители понимали основные вопросы, которые необходимо учитывать при реализации этого принципа. В настоящих Правилах излагается детальная информация о принципах надлежащего производства в отношении активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІ была разработана на основе руководства ICH, изданного как документ ICH Q7A для активных фармацевтических

3 субстанций. Эта часть распространяется как на лекарственные средства для медицинского применения, так и на ветеринарные лекарственные средства. В дополнение к основному содержанию, изложенному в частях І и II, настоящие Правила включают в себя ряд приложений, обеспечивающих детализацию в отношении отдельных видов деятельности. Для некоторых производственных процессов различные приложения будут применяться одновременно (например, приложения, регламентирующие производство стерильных лекарственных средств и производство радиофармацевтических лекарственных средств и (или) биологических лекарственных средств). Часть III содержит разделы, связанные c правилами надлежащего производства, которые не являются подробными руководящими принципами. Цель части III – разъяснить требования регуляторных органов, ее следует рассматривать как источник информации в отношении наилучших современных методов. Отдельно в каждом разделе описаны детали, касающиеся его применимости. После приложений к основным частям Правил приведен словарь терминов, используемых в настоящих Правилах. Настоящие Правила не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть важными при производстве таких лекарственных средств, как высокоактивные, биологические и радиоактивные. Они регулируются законодательством государств-членов. Настоящими Правилами предусматривается, что держатель разрешения (лицензии) на производство систематически включает требования регистрационного досье лекарственного препарата в отношении безопасности, качества и эффективности продукции во все

4 мероприятия по производству, контролю и выпуску продукции в реализацию. В течение многих лет производство лекарственных средств проводится в соответствии с руководящими принципами правил надлежащего производства и не регулируется стандартами CEN/ISO. В настоящих Правилах стандарты CEN/ISO были учтены, но терминология этих стандартов не применялась. Могут существовать иные приемлемые методы, отличные от описанных в настоящих Правилах, с помощью которых можно соблюсти принципы управления качеством. Настоящие Правила не направлены на ограничение развития каких-либо новых концепций или новых технологий, которые прошли валидацию и обеспечивают уровень управления качеством, по меньшей мере эквивалентный установленному настоящими Правилами. Настоящие Правила будут регулярно пересматриваться с целью отражения непрерывного совершенствования практики в области качества. I. Основные требования Глава 1. Фармацевтическая система качества Принцип Производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств.

5 Ответственность за выполнение этих требований несет высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели создается всесторонне разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность – проконтролирована. Все элементы фармацевтической системы качества должны быть укомплектованы квалифицированным персоналом, обеспечены необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. Держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное лицо (лица) несут ответственность в соответствии с законодательством государств-членов за функционирование фармацевтической системы качества. Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны. Они описаны ниже, чтобы подчеркнуть их взаимосвязь и первостепенное значение для производства и контроля лекарственных препаратов. Фармацевтическая система качества 1.1. Управление качеством – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества

6 лекарственных средств их предназначению. Управление качеством включает в себя надлежащую производственную практику. 1.2. Правила надлежащего производства и контроля качества применяются ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производству лекарственных препаратов для клинических исследований, переносу технологии, промышленному производству, прекращению производства лекарственных средств. Однако фармацевтическая система качества может распространяться и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Это описано в части III настоящих Правил в разделе «Фармацевтическая система качества», который, несмотря на то, что является рекомендательным, должен способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. Раздел «Фармацевтическая система качества» может использоваться, чтобы дополнить содержание настоящей главы. 1.3. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы необходимо учитывать объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всей организации в целом, а иные – только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне производственной площадки.

7 1.4. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать, что: i) выпуск продукции обеспечивается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества; ii) управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции; iii) лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящих Правил; iv) операции по производству и контролю точно определены и соответствуют требованиям настоящих Правил; v) ответственность и обязанности руководителей четко определены; vi) приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставки); vii) внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой другой организации для выполнения (аутсорсинговой деятельностью); viii) установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качест ва продукции;

8 ix) результаты мониторинга процессов и качества продукции принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем; x) проводятся необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства, и осуществляется валидация; xi) оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции; xii) приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется; xiii) проводится оценка любых реализованных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось на качестве продукции негативно; xiv) во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других проблем должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин данных несоответствий, который может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина (причины) несоответствия не может быть установлена, следует идентифицировать наиболее вероятную причину. В случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это должно быть доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или

9 проблемы. По результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие корректирующие и (ил и) предупреждающие действия. Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена в соответствии с принципами управления рисками для качества; xv) лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и настоящих Правил; xvi) предприняты достаточные меры, обеспечивающие поддержание качества лекарственных препаратов в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении; xvii) имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, в соответствии с которой регулярно оценивают ся эффективность и пригодность фармацевтической системы качества. 1.5. Высшее руководство несет основную ответственность за наличие эффективной фармацевтической системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это должно гарантировать поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия. 1.6. Должны проводиться периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы.

10 1.7. Фармацевтическая система качества должна быть определена и оформлена документально. Должно быть в наличии руководство по качеству или эквивалентный ему документ, который должен содержать описание системы управления качеством, включая ответственность руководства. Надлежащая производственная практика 1.8. Надлежащая производственная практика является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию. Надлежащая производственная практика связана как с производством, так и с контролем качества. Основные требования надлежащей производственной практики: i) все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями; ii) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию; iii) должны быть обеспечены все необходимые условия для выполнения требований настоящих Правил, включая наличие: надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию; соответствующих помещений и площадей;

11 соответствующих оборудования и обслуживания; соответствующих материалов, контейнеров и этикеток; утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества; соответствующих условий хранения и транспортирования; iv) инструкции и процедуры должны быть изложены в письменной форме ясно и недвусмысленно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам; v) процедуры должны точно соблюдаться, и персонал должен быть обучен правильному их выполнению; vii) в процессе производства следует составлять записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение э тапов, предусмотренных установленными методиками и инструкциями, а также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам; viii) любые существенные отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы с целью о пределения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий; ix) в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии; x) при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики, утверждаемые Евразийской экономической комиссией;

12 xi) должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки; xii) должны рассматриваться претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и приниматься соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев. Контроль качества 1.9. Контроль качества является частью надлежащей производственной практики, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующими, что фактически проведены все необходимые испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Основные требования к контролю качества: i) должны быть в наличии соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также (при необходимости) для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения требований настоящих Правил; ii) проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками; iii) методы испытаний должны пройти валидацию;

13 iv) должны быть составлены записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы; v) готовая продукция должна содержать активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, должна иметь требуемую чистоту, должна быть вложена в надлежащую упаковку и правильно маркирована; vi) записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать в себя обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур; vii) ни одна серия продукции не может быть разрешена для реализации или поставки до того, как уполномоченное лицо согласно приложению № 16 не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации; viii) необходимо сохранять достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем (при необходимости) согласно приложению № 19. Образцы готовой продукции следует хранить в окончательной упаковке.

14 Обзор качества продукции 1.10. Следует регулярно проводить обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие- либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они должны включать, как минимум, следующее: i) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций; ii) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции; iii) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований; iv) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий; v) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики; vi) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта; vii) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

15 viii) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований; ix) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования; x) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье; xi) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т. д.; xii) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящих Правил, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям. 1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты обзора качества и делать выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Обзоры качества можно группировать по видам продукции (например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т. д.) при наличии научного обоснования. Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то должно быть заключено соглашение между ним и

16 производителем, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества. Управление рисками для качества 1.12. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно. 1.13. Принципы управления рисками для качества: оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете связана с защитой пациента; масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствуют уровню риска. Примеры процессов и применения управления рисками для качества также указаны в главе II части III настоящих Правил. Глава 2. Персонал Принцип Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. Поэтому на предприятии должно быть достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, относящихся к сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник должен понимать индивидуальную ответственность, которая

17 должна быть документально оформлена. Весь персонал должен знать принципы надлежащей производственной практики, касающиеся его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований. Общие требования 2.1. Производитель должен иметь достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство должно определять и обеспечивать достаточные и надлежащие ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование) для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения ее эффективности. Обязанности любого сотрудника не должны быть чрезмерными, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции. 2.2. На предприятии должна иметься схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 2.5 настоящего раздела, и позиция уполномоченного лица (лиц) ясно обозначены в иерархии управления. 2.3. Обязанности и соответствующие полномочия для их выполнения должны быть определены и прописаны в должностных инструкциях. Обязанности руководящего персонала могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала должен

18 охватывать все стороны надлежащей производственной практики, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности. 2.4. Высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство должно установить политику в области качества, которая определяет общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством, и должно обеспечить постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие надлежащей производственной практики путем участия в анализе со стороны руководства. Ключевой персонал 2.5. Высшее руководство должно назначить ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, а также достаточное число (но не менее 1) уполномоченных лиц, если в обязанности руководителя производства и (или) руководителя подразделения контроля качества не входят обязанности, предусмотренные для уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал, как правило, должен работать полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших организациях может возникнуть необходимость

19 передать другим сотрудникам отдельные обязанности, указанные в пунктах 2.7 – 2.9 настоящего раздела. Кроме того, в зависимости от размера и структуры организации может быть отдельно назначен руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, указанные в пунктах 2.7 – 2.9 настоящего раздела, будут общими с обязанностями руководителя подразделения контроля качества и руководителя производства, поэтому высшее руководство должно обеспечить, чтобы их обязанности и полномочия были четко и недвусмысленно определены. 2.6. Обязанности уполномоченного лица: для лекарственных средств, произведенных на территориях государств-членов, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством этих государств и в соответствии с требованиями регистрационного досье; для лекарственных средств из третьих стран независимо от того, были ли они произведены на территориях государств -членов, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая производственная серия подверглась в государстве- члене полному качественному и количественному анализу по крайней мере всех активных веществ и всем другим испытаниям или проверкам, необходимым для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье. Уполномоченное лицо (лица) перед выпуском любо й серии должно документально подтвердить, что все необходимые операции

20 выполнены и что каждая серия соответствует установленным требованиям. Образование, обучение и стаж работы уполномоченных лиц должны соответствовать требованиям, установленным международными договорами и решениями органов Союза, составляющим право Союза. Они должны постоянно и непрерывно находиться в распоряжении владельца разрешения (лицензии) на производство для выполнения своих обязанностей. Обязанности уполномоченного лица могут быть переданы только другому уполномоченному лицу (лицам). Порядок подтверждения уполномоченным лицом соответствия серии продукции приведен в приложении № 16. 2.7. Обязанности руководителя производства включают в себя, как правило: i) обеспечение соответствия производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества; ii) утверждение инструкций, относящихся к производственным операциям, и обеспечение их строгого выполнения; iii) обеспечение оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом; iv) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении; v) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации; vi) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

21 2.8. Обязанности руководителя подразделения контроля качества включают в себя, как правило: i) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; ii) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценку соответствующих записей; iii) утверждение спецификаций, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества; iv) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними; v) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении; vi) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации; vii) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обуч ения персонала своего подразделения. Другие обязанности персонала подразделения контроля качества указаны в главе 6 части I настоящих Правил. 2.9. Руководители производства и подразделения контроля качества, а также руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества (при необходимости), как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая, в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством.

22 Эти обязанности могут включать в себя: i) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений; ii) мониторинг и контроль производственной среды; iii) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии; iv) валидацию процессов; v) обучение персонала; vi) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов; vii) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту, и поставщиков других связанных с надлежащей производственной практикой аутсорсинговых услуг; viii) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции; ix) хранение записей; x) мониторинг соблюдения требований GMP; xi) проверку, расследование и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции; xii) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержку постоянного улучшения; xiii) обеспечение своевременного и эффективного обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.

23 Обучение 2.10. Производитель должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал и сотрудников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции. 2.11. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу сотрудник должен пройти первичное обучение в соответствии со своими должностными обязанностями. Производитель должен проводить последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала должно проводиться по программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить записи о проведении обучения. 2.12. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность (например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высокоактивными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами), должен пройти специальное обучение. 2.13. Посетители и (или) не прошедшие обучение сотрудники не должны допускаться в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они должны предварительно пройти инструктаж, в частности по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. Должны быть организованы их сопровождение и наблюдение за ними.

24 2.14. При обучении должны подробно разъясняться и обсуждаться принципы фармацевтической системы качества, а также все меры, улучшающие их понимание и осуществление. Гигиенические требования к персоналу 2.15. На предприятии должны быть разработаны детальные программы по гигиене труда с учетом особенностей конкретного производства. Эти программы должны содержать процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и требований к одежде персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти процедуры. Руководство предприятия должно содействовать развитию программ по гигиене, которые следует обсуждать при обучении. 2.16. Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала. 2.17. Производитель должен принять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

25 2.18. Лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям. 2.19. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции. 2.20. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией. 2.21. Персонал должен быть обучен правилам мытья рук. 2.22. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции (например, стерильных лекарственных средств), приведены в приложениях к настоящим Правилам. Консультанты 2.23. Консультанты должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт по вопросам, касающимся деятельности, для консультирования в сфере которой они привлекаются. Следует вести их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

26 Глава 3. Помещения и оборудование Принцип Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции. Помещения Общие требования 3.1. Производственная среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск контаминации материалов или продукции. 3.2. Следует проводить тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения следует убирать и, где применимо, дезинфицировать в соответствии с подробными письменными инструкциями. 3.3. Освещение, температура, влажность и вентиляция должны быть соответствующими и не оказывать неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные препараты во время их производства и хранения, ни на надлежащее функционирование оборудования.

27 3.4. Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых и (или) животных. 3.5. Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает. Производственная зона 3.6. Перекрестная контаминация должна быть предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации должны быть соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками следует использовать принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска могут потребоваться выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной конт аминации некоторыми лекарственными средствами. Необходимо выделять производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск: i) который не может контролироваться надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или ii) научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска (например, высокосенсибилизирующие материалы с аллергенным потенциалом, такие как бета- лактамы), или

28 iii) соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не могут быть удовлетворительно определены с помощью валидированного аналитического метода. Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящих Правил и в приложениях № 2 – 6 к настоящим Правилам. 3.7. Предпочтительно, чтобы планировочные решения помещений соответствовали логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты. 3.8. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле. 3.9. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, не должны выделять частиц, а также должны легко и эффективно очищаться и, при необходимости, дезинфицироваться. 3.10. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности доступ к ним для обслуживания должен осуществляться извне производственных зон.

29 3.11. Точки подключения к канализационным стокам должны быть соответствующих размеров и оборудованы устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции. 3.12. Производственные зоны следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне. 3.13. Взвешивание исходного сырья, как правило, следует осуществлять в отдельном, предназначенном для этого помещении. 3.14. В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), должны быть приняты специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки. 3.15. Помещения для упаковки лекарственных препаратов должны быть специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации. 3.16. Производственные зоны должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль. 3.17. Контроль в процессе производства можно проводить в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

30 Складские зоны 3.18. Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной. 3.19. При проектировании и оснащении складских зон следует предусматривать надлежащие условия хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то необходимо обеспечивать и проверять такие условия, а также осуществлять их мониторинг. 3.20. В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости можно было очищать. 3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную надежность. 3.22. Как правило, должна быть отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

31 3.23. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции должны быть предусмотрены изолированные зоны. 3.24. Высокоактивные вещества и лекарственные препараты должны храниться в безопасных и защищенных зонах. 3.25. Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям. Зоны контроля качества 3.26. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые должны быть также отделены друг от друга. 3.27. Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны иметь достаточную площадь. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей. 3.28. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т. д., могут быть предусмотрены отдельные комнаты.

32 3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы со специфическими веществам (например, биологическими или радиоактивными материалами). Вспомогательные зоны 3.30. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон. 3.31. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами. 3.32. Мастерские по возможности должны быть отделены от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их следует содержать в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках. 3.33. Виварии должны быть изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы воздухоподготовки. Оборудование 3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования должны соответствовать его назначению.

33 3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять никакой опасности для качества продукции. 3.36. Конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку следует проводить в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии. 3.37. Инвентарь для мытья и очистки следует выбирать и использовать так, чтобы он не стал источником контаминации. 3.38. Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновения какого-либо риска ошибок или контаминации. 3.39. Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создать таким образом какую-либо опасность. 3.40. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются. 3.41. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов должна проводиться с определенной периодичностью соответствующими методами. Необходимо оформлять и сохранять записи таких испытаний.

34 3.42. Стационарные трубопроводы должны иметь четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направлений потока. 3.43. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной) и, при необходимости, другой воды следует подвергать санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения. 3.44. Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или промаркировано как неисправное. Глава 4. Документация Принцип Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящими Правилами. В системе управления качеством производителя должны быть четко установлены различные виды используемой документации и носителей информации. Документация может существовать в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителе. Главной целью применяемой системы документации должно быть создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки

35 каких-либо наблюдений система управления качеством должна содержать достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы можно было продемонстрировать их постоянное соблюдение. Существует 2 основных вида документации для выполнения требований настоящих Правил и регистрации их соблюдения: регламентирующий – инструкции (указания, требования) и регистрирующий – записи (отчеты). Необходимо применять соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа. Должен быть внедрен соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы должны быть доступны в письменном виде и не должны содержать ошибок. Понятие «в письменном виде» используется в значении «записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные могут быть получены в читаемой форме». Документация, требуемая надлежащей производственной практикой Досье производственной площадки: документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящим Правилам. Типы регламентирующих документов (руководства и требования): спецификации – документы, содержащие подробные требования, которым должны соответствовать исходные и упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов;

36 производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний – документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии). В этих документах должны содержаться все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, следует указать все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно- аналитические технологии вместе с критериями приемлемости; процедуры (стандартные операционные процедуры (далее – СОП)) – документы, содержащие требования к выполнению определенных операций; протоколы – документы, содержащие требования к проведению и регистрации отдельных операций; технические соглашения – соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг). Типы регистрирующих документов (записи (отчеты)): записи – свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям (например, мероприятий, происшествий, расследований). для произведенных серий также содержат историю каждой серии продукции, включая информацию о ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае использования электронных записей определять, какие данные следует использовать в качестве исходных, должны установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по

37 качеству, должны определяться в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, могут быть собраны в досье на серию; сертификаты анализа – документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации. Оценка соответствия серии утвержденному регистрационному досье также может быть основана (целиком или частично) на анализе данных, параметров и результатов, полученных в реальном времени (резюме и отчеты об отклонениях). Такой подход применим, если при производстве серии используется процессно-аналитическая технология (PAT); отчеты – документы, отражающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями. Управление документацией 4.1. Должны быть установлены требования ко всем видам документов, и их следует соблюдать. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Для сложных систем требуется хорошо задокументированное пояснение, валидация и адекватный контроль. Документы могут быть смешанными по форме, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие – на бумажном носителе. Необходимо установить взаимосвязи и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем документации. Необходимо внедрить соответствующие средства

38 управления в отношении таких электронных документов, как шаблоны, формы и первичные документы. Должны быть соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения. 4.2. Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, согласовываться и распределяться. В зависимости от вида они должны отвечать требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не должно допускать возникновение каких-либо ошибок при копировании. 4.3. Регламентирующие документы должны быть утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов должно быть однозначным, документы должны иметь уникальную идентификацию. Должна быть определена дата введения в действие. 4.4. Регламентирующие документы должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Стандартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения. 4.5. Документы в рамках системы управления качеством следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

39 4.6. Документы не должны оформляться в рукописном виде, однако если предусмотрено рукописное внесение в документы данных, то должно быть достаточно места для таких записей. Правила надлежащего документального оформления 4.7. Рукописные записи должны быть сделаны четко, разборчиво и так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. 4.8. Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов. 4.9. Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подписано и датировано. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения. Хранение документов 4.10. Должно быть четко определено, какая запись относится к каждому виду производственной деятельности, и где она находится. Должны быть обеспечены надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения. 4.11. Особые требования предъявляются к документации серии, которую следует хранить в течение 1 года после окончания срока годности этой серии или не менее 5 лет после выдачи разрешения на реализацию серии уполномоченным лицом в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии следует хранить как

40 минимум 5 лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В требованиях законодательства государств-членов и права Союза к специфическим видам лекарственных препаратов (например, высокотехнологичные лекарственные препараты для наиболее современных видов лечения) могут быть установлены более длительные периоды хранения определенных документов. 4.12. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которые эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию (например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий должно быть оформлено документально. При этом необходимо учитывать требования к хранению документации серии (например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные следует хранить по крайней мере такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований). В следующих разделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством должны быть описаны все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

41 Спецификации 4.13. Необходимо иметь в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты утверждения. Спецификации на исходные и упаковочные материалы 4.14. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы должны содержать следующую информацию (соответствующие ссылки на информацию, где применимо): a) описание материалов, включающее в себя: наименование и внутренний код; ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ (при их наличии); наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов; образец печатных материалов; b) инструкции по отбору проб и проведению испытаний; c) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов; d) условия хранения и меры предосторожности; e) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

42 Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию 4.15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям соответственно на исходное сырье либо готовую продукцию. Спецификации на готовую продукцию 4.16. Спецификации на готовую продукцию должны содержать следующие данные: a) наименование лекарственного препарата и код (при необходимости); b) состав или ссылка на соответствующий документ; c) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке; d) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылка на соответствующий документ; e) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов; f) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости); g) срок годности. Производственная рецептура и технологические инструкции На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии необходимо иметь утвержденные письменные производственную рецептуру и технологические инструкции.

43 4.17. Производственная рецептура должна включать в себя: a) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код в соответствии со спецификацией; b) описание лекарственной формы, дозировки препарата и размера серии; c) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого. Также должны быть указаны все вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса; d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно. 4.18. Технологические инструкции должны содержать: a) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое должно при этом использоваться; b) методы или ссылки на методы, которые должны использоваться для подготовки критического оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация); c) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу; d) подробные постадийные технологические инструкции (например, проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса (время, температура и т. п.)); e) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

44 f) требования к хранению нерасфасованной продукции при необходимости, включая требования к таре, маркировке и специальным условиям хранения, где это требуется; g) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности. Инструкции по упаковке 4.19. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки должны быть в наличии инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать в себя следующие сведения (ссылки на них): a) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта; b) описание его лекарственной формы и дозировки (где применимо); c) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема; d) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал; e) где применимо, образец или копия соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции; f) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке (очистка линии), а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

45 g) сведения о подлежащих соблюдению специальных мерах предосторожности (включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования), гарантирующих очистку упаковочной линии перед началом работы; h) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием; i) описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов. Дополнительно могут быть разработаны иные документы, конкретизирующие положения производственной рецептуры и технологических инструкций. Записи по производству серии 4.20. На каждую произведенную серию следует сохранять записи по производству серии. Они должны основываться на соответствующих частях утвержденных документов (производственной рецептуры и технологических инструкций) и содержать следующую информацию: a) наименование и номер серии продукции; b) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий; c) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости; d) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида

46 (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала); e) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании; f) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов; g) выход продукции на различных стадиях производства; h) сведения об особых проблемах с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций; i) подпись лица, ответственного за технологический процесс, с указанием даты. В случае если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях (отступлениях) от спецификации. Записи по упаковке серии 4.21. На каждую произведенную серию или часть серии следует сохранять записи по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке. Записи по упаковке серии должны включать в себя следующие данные: a) наименование и номер серии лекарственного препарата; b) дата (даты) и время проведения операций по упаковке;

47 c) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости; d) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства; e) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии; f) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо; g) сведения об особых проблемах или необычных происшествиях с подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке; h) количество и ссылка на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Электронный контроль в процессе упаковки является основанием для невключения такой информации; i) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты. Процедуры и записи Приемка 4.22. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов (в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой

48 продукции), а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов должны быть в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи. 4.23. Записи по приемке должны содержать: a) наименование материала в накладной и на таре; b) внутризаводское наименование (если оно отличается от наименования, указанного в подпункте «а» настоящего пункта) и (или) код материала (при необходимости); c) дату приемки; d) наименование поставщика и наименование производителя; e) номер серии производителя или кодовый номер; f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок; h) номер серии, присвоенный после приемки; i) любые существенные замечания. 4.24. Должны быть в наличии письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исх одных, упаковочных и, если необходимо, других материалов. Отбор проб 4.25. Должны быть в наличии письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

49 Проведение испытаний 4.26. Должны быть в наличии письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства с указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания должны быть документально оформлены. Прочее 4.27. Должны быть в наличии письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности выдачи уполномоченным лицом (лицами) разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи должны быть доступны уполномоченному лицу. Должна быть внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных. 4.28. Следует вести и сохранять записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии в случае необходимости. 4.29. Должны быть в наличии письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении: валидации и квалификации процессов, оборудования и систем; монтажа и калибровки оборудования; переноса технологий; технического обслуживания, очистки и дезинфекции; персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение настоящим Правилам и техническим вопросам, переодеванию и

50 гигиеническим требованиям, а также проверку эффективности обучения; мониторинга производственной среды; мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредителей; претензий; отзывов продукции; возвратов продукции; контроля изменений; расследования отклонений и несоответствий; внутреннего аудита качества (соответствия требованиям настоящих Правил); обобщения записей (например, обзор качества продукции) при необходимости; аудита поставщиков. 4.30. Должны быть в наличии четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования. 4.31. Необходимо вести регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно - аналитического оборудования, а также для помещений , где производилась продукция. В этих журналах следует регистрировать в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы. 4.32.Следует вести учет документов в рамках системы управления качеством.

51 Глава 5. Производство Принцип Технологические операции должны осуществляться по четко установленным процедурам, они должны отвечать настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствовать разрешению (лицензии) на производство и регистрационному досье. Общие требования 5.1. Производственный процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом. 5.2. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, следует осуществлять согласно письменным процедурам или инструкциям и оформлять документально. 5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Тара должна быть очищена (при необходимости) и маркирована с указанием требуемой информации. 5.4. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые могут неблагоприятно повлиять на качество материалов, должны быть расследованы, оформлены документально, а информация о них должна быть доложена в подразделения контроля качества.

52 5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, организованный по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на их использование или реализацию. 5.6. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов. 5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных их производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов. 5.8. Следует проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями. 5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением случаев, если не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации. 5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства. 5.11. При работе с сухими материалами и продукцией необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высоко активными и сенсибилизирующими веществами. 5.12. В течение всего процесса производства все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы

53 оборудования и при необходимости помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с ук азанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также их дозировки (где применимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса. 5.13. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть четкими, однозначными, а также соответствовать установленной на предприятии форме. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, «в карантине», «принято», «отклонено», «чистое» и др.) использовать цветовую маркировку. 5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую. 5.15. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если происходит отклонение, оно должно быть предварительно письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением (при необходимости) подразделения контроля качества. 5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них. Предотвращение перекрестной контаминации при производстве 5.17. Производство продукции нелекарственного назначения не должно осуществляться в помещениях и на оборудовании,

54 предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, может быть разрешено, в случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств в соответствии с мерами, указанными ниже и в главе 3 настоящих Правил. Производство и (или) хранение таких технических ядов, как пестициды (кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств) и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств. 5.18. Должна быть предотвращена контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, должен быть оценен. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции. Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени. Тем не менее контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

55 5.19. Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать, прежде всего за счет надлежащего проектирования помещений и оборудования, как указано в главе 3 настоящих Правил. Это должно быть подкреплено соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации. 5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции должен быть использован процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества должен являться основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование должны быть выделены для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения может варьироваться от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправданно. 5.21. Результаты процесса управления рисками для качества должны стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной

56 контаминации. Эти меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее. Технические меры: i) выделенные производства (помещения и оборудование); ii) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Также может быть желательным изолировать определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах; iii) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки; iv) использование «закрытых систем» для обработки и передачи материала (продукта) между оборудованием; v) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации; vi) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например через локальные вытяжные устройства; vii) выделение технологического оборудования, частей, контактирующих с продуктом, или отдельных частей, которые труднее всего очищать (например, фильтры), инструментов для обслуживания; viii) использование одноразовых технологий; ix) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки; x) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;

57 xi) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха; xii) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью; xiii) разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения для общих зон очистки. Организационные меры: i) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью; ii) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации; iii) верификация очистки после выпуска каждого продукта в целях поддержания эффективности подхода управления риском для качества в отношении продукции высокого риска; iv) верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах в зависимости от риска контаминации для подтверждения эффективности мер против контаминации взвешенными частицами или путем механического переноса; v) специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой; vi) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;

58 vii) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации; viii) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон; ix) использование общих зон очистки при совместимости процессов; x) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля. 5.22. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами. Валидация 5.23. Мероприятия по валидации должны способствовать выполнению настоящих Правил и должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Результаты проведенных мероприятий и заключения по ним должны быть оформлены документально. 5.24. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

59 5.25. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое может повлиять на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию. 5.26. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов. Исходные материалы 5.27. В рамках фармацевтической системы качества должны быть задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля должен быть пропорционален рискам, связанным с конкретными материалами, с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставки и конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала должны быть в наличии подтверждающие свидетельства. Персоналу, вовлеченному в эту деятельность, необходимо иметь актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. По возможности исходные материалы следует приобретать непосредственно у их производителя. 5.28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, должны быть согласованы с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий,

60 отзыву и изъятию, должны быть зафиксированы в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях. 5.29. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее. Для активных фармацевтических субстанций: должна быть установлена прослеживаемая цепь поставки. Связанные с цепью поставки риски (от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата) должны подвергаться формальной оценке и периодической проверке. Должны существовать соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции; должны быть в наличии и сохраняться записи о прослеживаемости каждой цепи поставки; должны быть проведены аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, в целях подтверждения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата обязан проверять соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту; для обеспечения оценки соблюдения настоящих Правил аудиты должны иметь соответствующую продолжительность и область аудита. Следует уделить внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет должен полностью отражать всю информацию, включая любые обнаруженные в результате аудита

61 недостатки. Должны быть осуществлены все необходимые корректирующие и предупреждающие действия; последующие аудиты должны проводиться с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставки. Для вспомогательных веществ: вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ должны контролироваться на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества. 5.30. В каждой поставке исходных материалов тара должна быть проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки должны быть задокументированы. 5.31. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование. 5.32. Находящиеся в складской зоне исходные материалы должны быть соответствующим образом маркированы согласно подпункту 5.13 части I настоящих Правил. Этикетки должны содержать следующую информацию: присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код; номер серии, присвоенный при получении; статус содержимого, где применимо (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);

62 срок годности или дата, после которой требуется повторный контроль, где применимо. Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указанная информация не обязательно должна содержаться на этикетке в читаемой форме. 5.33. Должны быть определены соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой единицы тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы, должна быть промаркирована согласно подпункту 6.13 части I настоящих Правил. 5.34. Следует использовать только те исходные материалы, использование которых разрешено подразделением контроля качества и срок годности которых еще не истек. 5.35. Производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, кот орые указаны в регистрационном досье 1 . Производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но должны как минимум выполнить испытание на подлинность каждой серии согласно приложению № 8 2 . 5.36. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией должно быть оформлено документально. Должны быть соблюдены следующие требования: i) следует уделить особое внимание контролю за распределением (транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставкой) исходных материалов в целях поддержания характеристик качества 1 Аналогичный подход следует применять к упаковочным материалам, как указано в пункте 5.42 настоящих Правил. 2 Испытания исходного сырья на подлинность должны быть выполнены в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье.

63 исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам; ii) производитель лекарственного препарата должен проводить аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор проб), как самостоятельно, так и через третьих лиц с периодичностью, определенной с учетом рисков. Это необходимо для гарантии соответствия требованиям надлежащей производственной практики, спецификациям и методам испытаний, описанным в регистрационном досье; iii) сертификат анализа, представленный производителем (поставщиком) исходных материалов, должен быть подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом. Подпись гарантирует, что каждая серия была проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если такое свидетельство не представляется отдельно; iv) производитель лекарственного препарата должен иметь соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе через дистрибьютора), включающий оценку ранее полученных от него серий исходных материалов и историю их соответствия, для принятия решения о сокращении объема собственных (внутренних) испытаний. Следует учитывать любые существенные изменения в процессах производства или испытаний; v) производитель лекарственного препарата должен также осуществлять (самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории) полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если в

64 ходе испытаний выявятся расхождения, то должно быть проведено расследование и приняты соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены. 5.37. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару. 5.38. Каждый выданный материал, его масса или объем должны подвергаться независимой проверке с записью результатов. 5.39. Исходные материалы, выданные для каждой серии, должны храниться в одном месте и иметь соответствующую маркировку. Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция 5.40. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции. 5.41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях. 5.42. Критические процессы должны пройти валидацию согласно подпунктам 5.23 – 5.26 части I настоящих Правил.

65 5.43. Должны быть проведены и оформлены документально необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды. 5.44. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано. Упаковочные материалы 5.45. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и в случае с исходными материалами. 5.46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в надежных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой. 5.47. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак. 5.48. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением.

66 Операции по упаковке 5.49. При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. 5.50. Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует проводить согласно соответствующей процедуре. 5.51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии. 5.52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке. 5.53. Материалы первичной упаковки должны быть чистыми до начала операции наполнения. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы. 5.54. Как правило, маркировку следует наносить как можно быстрее после фасовки и укупорки. До нанесения маркировки следует принять необходимые меры, исключающие перепутывание или ошибочную маркировку.

67 5.55. Правильность выполнения любых печатных операций (нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять. 5.56. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. 5.57. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. 5.58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию. 5.59. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее: a) общий внешний вид упаковок; b) комплектность упаковок; c) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов; d) правильность нанесения любой маркировки; e) правильность работы контрольных устройств на линии. Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию. 5.60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только

68 после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в установленном порядке. 5.61. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск. 5.62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой. Готовая продукция 5.63. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем. 5.64. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка готовой продукции и документации в порядке, установленном главой 6 настоящих Правил. 5.65. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

69 Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция 5.66. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия. 5.67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. 5.68. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства должно быть санкционировано заранее. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально. 5.69. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества. 5.70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является

70 удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально. Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями 5.71. Производитель должен сообщать держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые могут привести к необычному ограничению поставки. Такое сообщение должно осуществляться своевременно для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес уполномоченных органов соответствующих государств-членов. Глава 6. Контроль качества Принцип Положения настоящего раздела должны рассматриваться в сочетании с положениями всех соответствующих разделов настоящих Правил.

71 Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция – для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства. Общие требования 6.1. У каждого производителя должно быть подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения должен иметь соответствующие квалификацию и опыт, в его распоряжении может быть одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено достаточными ресурсами для эффективного выполнения мероприятий по контролю качества. 6.2. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества изложены в главе 2 части I настоящих Правил. Подразделение контроля качества может иметь также и иные обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции, обеспечение пра вильной

72 маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и др. Проведение всех операций и их результаты требую т документального оформления. 6.3. Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие требованиям спецификаций на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки. 6.4. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости проведения расследования. Надлежащая лабораторная практика контроля качества 6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны отвечать общим и специфическим требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, указанным в главе 3 части I настоящих Правил. Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не должно перемещаться между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе. В частности, микробиологическая лаборатория должна быть организована таким образом, чтобы свести к минимуму ри ск перекрестного загрязнения. 6.6. Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным

73 характером и объемом производственных операций. В ряде случаев возможно использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, указанных в главе 7 части I настоящих Правил, и внесения соответствующих записей в документы по контролю качества. Документация 6.7. Документация лабораторий должна соответствовать требованиям, указанным в главе 4 части I настоящих Правил. Основная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества должна быть доступна следующая документация: i) спецификации; ii) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку; iii) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования; iv) порядок расследования результатов, имеющих отклонения от спецификаций и выходящих за пределы тенденций (трендов); v) аналитические отчеты (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество; vi) данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются; vii) записи по валидации методик испытаний, где применимо. 6.8. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, следует хранить в

74 соответствии с требованиями к сохранению документации серии, предусмотренными главой 4 части I настоящих Правил. 6.9. Для некоторых видов данных (результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др.) записи должны вестись способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов). Любые данные с отклонениями от требований спецификации, выходящие за пределы тенденций (трендов), должны быть рассмотрены и направлены для проведения расследований. 6.10. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, должны сохраняться и быть доступными другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи. Отбор проб 6.11. Отбор проб следует осуществлять и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют: метод отбора проб; используемое оборудование; количество проб, которое должно быть отобрано; инструкции по любому требуемому разделению пробы; тип и состояние контейнера, используемого для проб; идентификацию контейнеров с отобранными пробами; любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ; условия хранения;

75 инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб. 6.12. Переданные для испытаний образцы должны быть репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб должен быть надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками. 6.13. Контейнеры с образцами должны иметь этикетку с указанием их содержимого (номер серии), дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними должна вестись таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания и защитить образцы от неблагоприятных условий хранения. 6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении № 19 настоящих Правил. Проведение испытаний 6.15. Методики испытаний должны быть валидированными. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующих документах регистрационного досье, следует проводить в соответствии с утвержденными методиками. 6.16. Полученные результаты должны быть документированы. Результаты параметров, определенных в качестве показателей качества

76 или как критические, и все вычисления необходимо проверять на согласованность друг с другом и оценивать для них тенденции (тренды). Все расчеты следует тщательно проверять. 6.17. Проведенные испытания должны быть задокументированы. Записи должны включать в себя следующие данные: i) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы; ii) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика; iii) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний; iv) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа; v) даты проведения испытаний; vi) фамилии и инициалы лиц, проводивших испытания; vii) фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо); viii) однозначное заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица; ix) ссылки на использованное оборудование. 6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты – документально оформлять. 6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды, титрованных растворов, стандартных

77 образцов и питательных сред. Их следует готовить и контролировать в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля должен быть соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности. 6.20. Стандартные образцы должны быть признаны пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых должны быть однозначно установлена и документирована. В качестве первичных стандартных образцов предпочтительно использование фармакопейных стандартных образцов из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешено, если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы должны использоваться в целях, описанных в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях), если иное не разрешено уполномоченным органом государства- члена. 6.21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны быть маркированы с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках должны быть указаны сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия их хранения. Для титрованных растворов необходимо также указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки. 6.22. При необходимости на контейнере следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, растворов и стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В

78 определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и (или) иного испытания. 6.23. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред должна проверяться перед их использованием. 6.24. Использованные микробиологические среды и штаммы должны быть подвергнуты деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред должны быть установлены, документированы и научно обоснованы. 6.25. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует помещать в карантин перед работой с ними. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы. Необходимо вести соответствующие записи, отражающие историю их использования. Программа текущего испытания стабильности 6.26. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства следует проводить мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему (например, изменения уровней примесей или профиля растворения) со

79 стабильностью продукции данного состава во вторичной (потребительской) упаковке. 6.27. Целями программы текущего изучения стабильности являются осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается (и можно ожидать, что останется) в пределах своих спецификаций при хранении в указанных в маркировке условиях. 6.28. Эта программа, главным образом, относится к лекарственному средству в упаковке, предназначенному для реализации, однако следует уделять внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) передачей с производственного участка на участок упаковки, необходимо оценить и изучить влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта (приготовленного перед применением) следует проводить при разработке лекарственного средства, текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, может проводиться контроль стабильности восстановленного продукта. 6.29. Программа текущего испытания стабильности должна быть изложена в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 части I настоящих Правил, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), должно пройти квалификацию и

80 обслуживаться в соответствии с общими правилами, указанными в главе 3 части I настоящих Правил и приложении № 15. 6.30. План и (или) протокол текущего испытания стабильности должен охватывать период до окончания срока годности и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими): i) количество серии (серий) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо; ii) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний; iii) критерии приемлемости; iv) ссылки на методики испытаний; v) описание системы контейнера (укупорочный элемент); vi) частота испытаний (точки контроля во времени); vii) описание условий хранения; viii) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства. 6.31. План и (или) протокол текущего испытания стабильности могут иметь отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования этого в плане. 6.32. Количество серий и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать как минимум одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств необходимо

81 использование животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования могут быть использованы планы с применением брэкетинга и построения матриц. 6.33. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности следует осуществлять после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу должны быть приняты во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации. 6.34. Результаты текущего испытания стабильности должны быть доступны ключевому персоналу и, в частности, уполномоченному лицу (лицам). Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами должно быть заключено письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности должны представляться на площадку производства для их обзора уполномоченным органом (организацией) государства-члена. 6.35. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции (тренды) должны расследоваться. О любом подтвержденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) необходимо сообщать соответствующим уполномоченным органам или организациям государств-членов. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с главой 8

82 части I настоящих Правил и проконсультироваться с соответствующими уполномоченным органам или организациям государств-членов. 6.36. Следует вести в письменном виде заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе. Такие заключения следует подвергать периодическому обзору. Трансфер (передача) методик испытаний 6.37. До трансфера (передачи) методики испытаний передающая сторона должна убедиться в том, что методика (и) испытания соответствуют описанной в регистрационном досье. Необходимо провести проверку первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера необходимо провести и документально оформить анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ. 6.38. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) должен быть описан в подробном протоколе. 6.39. Протокол трансфера (передачи) методик испытаний должен включать следующее: i) идентификация испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащие передаче; ii) идентификация дополнительных требований к обучению; iii) идентификация стандартов и образцов для испытаний;

83 iv) идентификация любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для испытаний; v) критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих валидационных исследованиях методологии и связаны с рекомендациями, установленными в рамках Союза. 6.40. Отклонения от протокола должны быть расследованы до завершения процесса трансфера (передачи) методик испытаний. Отчет о трансфере (передаче) методик испытаний должен содержать сравнительный результат процесса и определять области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо. 6.41. Если применимо, необходимо рассмотреть особые требования, описанные в руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик (например, спектроскопии в ближней инфракрасной области). Глава 7. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг) Принцип Любая деятельность, на которую распространяются настоящие Правила и которая передана другому лицу (аутсорсинг), должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Соглашение между заказчиком и исполнителем должно быть оформлено в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика должна точно устанавливать,

84 каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере. Требования, приведенные в данной главе, устанавливают ответственность производителей перед уполномоченными органами государств-членов в отношении регистрации лекарственных препаратов и лицензирования производства. Они не устанавливают ответственность исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется другими нормативно-правовыми актами. Общие требования 7.1. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг), должна быть оформлена письменным соглашением, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана указанная деятельность, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия. 7.2. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинга), включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны отвечать требованиям законодательства государств-членов и актов, составляющих право Союза, и регистрационному досье лекарственного препарата, где это применимо. 7.3. Если держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата и производитель не являются одной организацией, должны проводиться соответствующие мероприятия, учитывающие принципы настоящей главы.

85 Заказчик 7.4. Фармацевтическая система качества заказчика должна включать в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль указанной деятельности. Эти процедуры должны включать в себя принципы управления рисками для качества и учитывать нижеприведенные положения. 7.5. До передачи деятельности для выполнения исполнителю заказчик должен убедиться в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в соглашение положений, обеспечивающих выполнение требований настоящих Правил. 7.6. Заказчик должен представить исполнителю всю информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в соглашении работ в соответствии с законодательством государств-членов, международными договорами и актами, составляющими право Союза, и регистрационным досье лекарственного препарата. Заказчик должен гарантировать, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов и ли продукции. 7.7. Заказчик должен контролировать и проверять действия исполнителя, включая внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

86 7.8. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, представленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье лекарственного препарата. Исполнитель 7.9. Исполнитель должен иметь необходимые помещения, оборудование, а также знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком. 7.10. Исполнитель должен удостовериться, что все представленные ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению. 7.11. Исполнитель не должен передавать третьей стороне работы или услуги, порученные ему по соглашению, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, представляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем. 7.12. Исполнитель не должен производить несанкционированные изменения, выходящие за рамки соглашения, поскольку это может неблагоприятно повлиять на качество работ, проводимых для заказчика.

87 7.13. Исполнитель должен понимать, что работы, передаваемые для выполнения другому лицу (аутсорсинг), включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами государств-членов. Соглашение 7.14. Между заказчиком и исполнителем должно быть составлено соглашение, в котором следует определить их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга). Технические аспекты соглашения должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с указанной деятельностью, согласно настоящим Правилам. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, должны соответствовать законодательству государств-членов и международным договорам и актам, составляющим право Союза, регистрационному досье лекарственного препарата и быть согласованы обеими сторонами. 7.15. В соглашении должно быть однозначно указано, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (например, управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставки, заключение соглашения с третьей стороной, закупка исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдача разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества (включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ)).

88 7.16. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции должны быть доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах. 7.17. В соглашении должно быть предусмотрено право заказчика на аудит деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной. Глава 8. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции Принцип В целях защиты здоровья людей и животных должны быть в наличии системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и (при необходимости) по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств для человека или ветеринарных лекарственных средств и исследуемых лекарственных средств. Принципы управления рисками для качества должны применяться при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и

89 других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящих Правил. Все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов должны быть своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несо ответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, если продукт на рынке признается не соответствующи м регистрационному досье лекарственного препарата, не требуется уведомлять заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в приложении № 16 к настоящим Правилам, в отношении обращения с незапланированными отклонениями. В случае деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), в соглашении должны быть описаны роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), приведено в главе 7 настоящих Правил. Такие соглашения также должны содержать контактные данные

90 ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом. Персонал и организация 8.1. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества и принятие решений в отношении мер, которые должны быть приняты для управления любым потенциальным риском, включая отзывы, должен нести соответственно обученный и опытный персонал. Эти лица должны быть независимы от подразделений сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии (серий), уполномоченное лицо должно быть своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву. 8.2. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества, для реализации любых действий по снижению риска, а также для управления взаимодействием с уполномоченными органами или организациями государств-членов. 8.3. Должно предусматриваться использование специалистов различных подразделений, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством. 8.4. Если работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон должно быть документировано. При этом централизованное управление не должно приводить к

91 задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управлении ими. Процедуры обработки и расследования претензий, включая возможные дефекты качества 8.5. Должны быть в наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые необходимо принять при получении претензии. Все претензии должны быть задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему. 8.6. Особое внимание следует уделять установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации. 8.7. Поскольку не все претензии, полученные компанией, могут представлять фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, следует надлежащим образом задокументировать и довести до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода, такими как подозреваемые нежелательные явления. 8.8. Должны быть в наличии письменные процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях содействия расследованию сообщений о подозреваемых побочных реакциях. 8.9. Если инициируется расследование дефекта качества, должны быть в наличии процедуры, предусматривающие следующее: i. описание сообщенного дефекта качества;

92 ii. определение значимости дефекта качества. В рамках этого следует предусматривать проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях должен выполняться обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии (особенно для чувствительной к температуре продукции); iii. необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки; iv. оценка риска, который представляет дефект качества в зависимости от серьезности и значимости этого дефекта; v. процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять в сети распределения (отзыв серии или продукта или другие действия); vi. оценка влияния, которое может оказать любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентов (животных) на любом рынке, где обращается данное лекарственное средство, а также необходимость уведомить соотв етствующие уполномоченные органы государств-членов о таком влиянии; vii. внутренний и внешний обмен информацией, который должен осуществляться в отношении дефекта качества и его расследования; viii. идентификация потенциальной причины дефекта качества; ix. необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, а также в оценке их результативности.

93 Расследование и принятие решений 8.10. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, должна быть зарегистрирована со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества должны быть документированы и оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий. 8.11. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, должно быть уделено внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, должны быть исследованы другие серии, которые могут содержать части дефектной серии или дефектных компонентов. 8.12. Расследование дефекта качества должно включать обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий. 8.13. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, должны отражать уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье (досье исследуемого продукта) или требованиям надлежащей производственной практики. Такие решения должны быть своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов и животных соразмерно уровню риска, который может представлять эта проблема.

94 8.14. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда может быть доступна, процессы принятия решений все же должны обеспечивать, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества следует задокументировать. 8.15. В случаях, если дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель должен своевременно проинформировать об этом держателя регистрационного удостоверения (спонсора) и все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств- членов. Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия 8.16. В ходе расследования дефектов качества должен применяться соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, если истинная причина дефекта качества не может быть определена, должно быть уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней. 8.17. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это должно быть официально обосновано и тщательно рассмотрено, для того чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

95 8.18. В отношении дефекта качества должны быть определены и приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий следует проверить и оценить. 8.19. Записи о дефектах качества следует регулярно просматривать и анализировать тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания. Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска 8.20. Должны быть установлены письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска. 8.21. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества должен рассматриваться и управляться как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (возврату) образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества. 8.22. Должна быть возможность инициировать операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения или животных, может потребоваться начать операции по отзыву до установления истинной причины и значимости дефекта качества. 8.23. Записи о дистрибьюции серии (продукции) должны быть легко доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержать

96 достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номера серии и количества поставленной продукции), в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов. 8.24. В отношении исследуемых лекарственных средств должны быть идентифицированы все исследовательские площадки и указаны страны назначения. В отношении исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором должен информировать держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который может быть связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор должен внедрить процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, где это необходимо для оперативного отзыва. Спонсор должен обеспечить, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима. 8.25. Следует уделить внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами или организациями государств-членов по вопросу, насколько далеко должны распространяться действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения или животных и любого воздействия, которое могут оказать предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы (организации) государств-членов также должны быть проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с

97 истечением срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности). 8.26. В случае намерения отозвать продукцию об этом должны быть заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов. Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов или животных), можно принимать срочные действия по снижению риска (например, отзыв продукции), предварительно уведомив об этом уполномоченные органы (организации) государств-членов. Везде, где возможно, необходимо стремиться к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченные органы (организациями) государств-членов. 8.27. Следует также учитывать, могут ли предлагаемые действия по отзыву по-разному повлиять на различные рынки, и, если это так, должны быть разработаны и обсуждены с заинтересованными уполномоченными органами (организациями) государств-членов соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о таких мерах по снижению риска, как отзыв, должен быть рассмотрен риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по снижению риска должны быть предварительно согласованы с уполномоченными органами (организациями ) государства-члена. 8.28. Отозванная продукция должна быть идентифицирована и храниться отдельно в надежном месте до принятия решения о том, как с

98 ней поступить. Должно быть документально оформлено официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий продукции. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции должно быть задокументировано и обсуждено с соответствующим уполномоченным органом (организацией) государства- члена. Также должен быть учтен остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке. 8.29. Ход процесса отзыва должен регистрироваться до момента завершения и выпуска окончательного отчета, включающего в себя баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции (серии продукции). 8.30. Эффективность мероприятий по отзыву следует регулярно оценивать для подтверждения того, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки должны распространяться на ситуации, возникающие как в рабочее, так и в нерабочее время. При выполнении таких оценок следует рассмотреть необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка должна быть документально оформлена и обоснована. 8.31. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия могут включать в себя выпуск предупредительных сообщений для медицинских и ветеринарных работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии продукции. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с

99 заинтересованными уполномоченными органами (организациями) государств-членов. Глава 9. Самоинспекция Принцип Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящих Правил и предложения необходимых корректирующих действий. 9.1. Следует регулярно анализировать вопросы, касающиеся персонала, помещений, оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, реализации лекарственных препаратов, мероприятий по работе с претензиями и в отношении отзывов продукции и деятельности по проведению самоинспекций в соответствии с заранее утвержденной программой в соответствии с определенным графиком проверки их соответствия принципам обеспечения качества. 9.2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным лицом (лицами), состоящим в штате предприятия. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций. 9.3. Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Отчеты должны содержать в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также следует оформлять документально.

100 II. Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов 1. Введение Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов должны использовать в качестве исходных материалов только те активные фармацевтические субстанции (далее – АФС), которые произведены с соблюдением настоящих Правил. Эти принципы производства активных фармацевтических с убстанций детально изложены в настоящей части Правил. 1.1. Цель Настоящая часть Правил представляет собой руководящие указания, касающиеся надлежащего производства активных фармацевтических субстанций с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты ак тивных фармацевтических субстанций в соответствии с предъявляемыми к ним требованиями. В настоящей части Правил понятие «производство» включает в себя все виды операций с активными фармацевтическими субстанциями: приемку материалов, производство, упаковку , переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящих Правилах, указывают на рекомендации, выполнение к оторых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно, или если в соответствующих приложениях не указаны

101 иные требования, или они могут быть заменены альтернативными действиями с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции. Настоящие Правила в целом не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивают вопросы защиты окружающей среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется законодательством государств-членов. Настоящие Правила не устанавливают требования, предъявляемые при включении активных фармацевтических субстанций в государственный реестр, и не заменяют фармакопейных требований. Они не затрагивают функции уполномоченных органов государств- членов устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств (к получению разрешения (лицензии) на производство) активных фармацевтических субстанций. 1.2. Область применения Настоящая часть Правил устанавливает требования к производству активных фармацевтических субстанций, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. К производству стерильных активных фармацевтических субстанций она применима только до стадии стерилизации и не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных активных фармацевтических субстанций в асептических условиях. Эти процессы следует проводить

102 в соответствии с принципами, предусмотренными настоящими Правилами, и требованиями, предусмотренными приложением № 1 к настоящим Правилам, актами, входящими в право Союза, и законодательством государств-членов. В случае производства ветеринарных лекарственных средств против эктопаразитов для обеспечения качества могут использоваться другие нормативные документы. Настоящая часть Правил не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по забору и испытанию крови регулируются соответствующими нормативными правовыми актами государств-членов, однако распространяется на активные фармацевтические субстанции, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Настоящая часть Правил не распространяется на нерасфасованные лекарственные средства и применяется ко всем другим активным исходным материалам с учетом любых отступлений, предусмотренных приложениями к настоящим Правилам, в частности приложениями № 2 – 7, где указаны дополнительные требования к активным фармацевтическим субстанциям. Раздел 19 настоящей части Правил содержит требования, распространяющиеся только на производство активных фармацевтических субстанций, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований. Под исходными материалами для производства активных фармацевтических субстанций понимаются сырье, промежуточные продукты или другие активные фармацевтические субстанции, которые используются в производстве активных фармацевтических субстанций и

103 которые как важный структурный фрагмент вводятся в структуру активной фармацевтической субстанции. Исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций могут быть закуплены по соглашению у одного или нескольких поставщиков либо производиться самостоятельно. Исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций, как правило, имеют установленные химические свойства и структуру. Производитель должен определить и документально обосновать стадию, с которой должно начинаться производство активной фармацевтической субстанции. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс исходных материалов для производства активных фармацевтических субстанций. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице «Применение положений части II настоящих Правил к производству АФС» приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства активных фармацевтических субстанций действуют требования настоящей части Правил. Они включают в себя валидацию критических стадий про изводственного процесса, оказывающих влияние на качество активных фармацевтических субстанций. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования настоящей части Правил распространяются, как правило, на стадии, выделенные в указанной таблице серым цветом. Это не означает, что в процессе

104 производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям настоящей части Правил должна возрастать от ранних стадий производства активных фармацевтических субстанций к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Такую обработку физическими методами активных фармацевтических субстанций, как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить в соответствии с требованиями настоящих Правил. Настоящая часть Правил не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций. В части II Правил используется понятие «активная фармацевтическая субстанция», которое следует рассматривать как синоним понятия «активный фармацевтический ингредиент» (АФИ). Понятия, употребляемые в настоящей части Правил, и их определения (которые приведены в разделе 20 «Термины и определения») следует применять только в части II настоящих Правил. Для аналогичных понятий, употребляемых в части I настоящих Правил, приведены определения в общем разделе «Термины и определения» настоящих Правил, следовательно, их следует применять только в контексте части I настоящих Правил.

105 Таблица 1 Применение положений части II настоящих Правил к производству АФС Тип производства Наименование стадии производства АФС, на которые распространяется действие положений части II настоящих Правил (выделены серым цветом) Химическое производство производство исходного сырья для АФС введение в процесс исходного сырья для производства АФС производство промежуточного продукта выделение и очистка обработка физическими методами и упаковка АФС, получаемые из сырья животного происхождения сбор органов, жидкостей или тканей измельчение, смешивание и (или) первичная обработка введение в процесс исходного сырья для производства АФС выделение и очистка обработка физическими методами и упаковка АФС, получаемые из сырья растительного происхождения сбор растений измельчение и первичная экстракция введение в процесс исходного сырья для производства АФС выделение и очистка обработка физическими методами и упаковка Растительные экстракты, используемые в качестве АФС сбор растений измельчение и первичная экстракция − дальнейшая экстракция обработка физическими методами и упаковка АФС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растений сбор растений и (или) культивирование и сбор измельчение (растирание, дробление) − − обработка физическими методами и упаковка Биотехнология: ферментация (культивирование клеток) создание главного и рабочего банков клеток поддержание рабочего банка клеток культивирование клеток и (или) ферментация выделение и очистка обработка физическими методами и упаковка «Классическая» ферментация для производства АФС создание банка клеток поддержание банка клеток ввод клеток в процесс ферментации выделение и очистка обработка физическими методами и упаковка Усиление требований надлежащей производственной практики

106 2. Управление качеством 2.1. Принципы 2.10. Ответственность за качество должен нести весь персонал, занятый в производстве. 2.11. Каждый производитель должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала. 2.12. Система управления качеством должна охватыват ь организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Следует определить и оформить документально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству. 2.13. Необходимо иметь независимый от производственного отдела отдел (отделы) качества, который выполняет функции обеспечения качества и контроля качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации. 2.14. Необходимо точно определить лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС. 2.15. Все действия, имеющие отношение к качеству, следует оформлять документально непосредственно при их выполнении. 2.16. Любое отклонение от установленных процедур следует оформлять документально и обосновывать. Необходимо проводить

107 расследование критических отклонений, а также оформлять документально это расследование и сделанные выводы. 2.17. Материалы не могут быть разрешены к выпуску или использованы до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование (например, выпуск в статусе карантина, как описано в пункте 10.20 настоящей части Правил, либо использование сырья или промежуточной продукции, оценка качества которых еще не завершена). 2.18. Следует разработать процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц о результатах инспекций уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения требований настоящих Правил, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер (например, о претензиях в отношении качества, отзывах, действиях уполномоченных органов и др.). 2.19. Для достижения цели управления качеством должна быть внедрена всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику, контроль качества и управление рисками для качества. 2.2. Управление рисками для качества 2.20. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества АФС. Этот процесс можно осуществлять как перспективно, так и ретроспективно. 2.21. Система управления рисками для качества должна гарантировать, что:

108 оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с потребителем АФС; уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков. Примеры процессов и применения управления рисками для качества приведены в части III настоящих Правил. 2.3. Обязанности отдела (отделов) качества 2.30. Отдел качества должен быть вовлечен в решение всех вопросов, относящихся к качеству. 2.31. Отдел качества должен рассматривать и согласовывать все документы, имеющие отношение к качеству продукции. 2.32. Основные обязанности независимого отдела качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности должны быть представлены в письменном виде и включать следующее (но не обязательно ограничиваться этим): выдача разрешения на выпуск или отклонение всех АФС. Выдача разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля предприятия- производителя; создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки; проверка заполненных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФС для реализации;

109 обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение; согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций; согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФС; обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций); одобрение производителей промежуточной продукции и АФС, работающих по контракту; утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС; рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов по валидации; обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством; подтверждение того, что системы, использующиеся для технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования, являются эффективными; обеспечение испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов; обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно; проведение обзоров качества продукции (согласно указаниям, приведенным в пункте 2.6 настоящей части Правил).

110 2.4. Обязанности по производственной деятельности Обязанности по производственной деятельности должны быть представлены в письменном виде и включать следующее (но не обязательно ограничиваться этим): разработка, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФС в соответствии с утвержденной процедурой; производство АФС и, при необходимости, промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями; рассмотрение всех записей по производству серии продукции и подтверждение их заполнения и подписания; обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования всех критических отклонений и документального оформления полученных выводов; обеспечение чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции; обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей; обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей; обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов; оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования; обеспечение квалификации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

111 2.5. Внутренние аудиты (самоинспекция) 2.50. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящих Правил следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику. 2.51. Результаты внутреннего аудита и последующ ие корректирующие действия следует оформлять документально и доводить до сведения ответственных руководителей предприятия. Согласованные корректирующие действия следует выполнять своевременно и эффективно. 2.6. Обзор качества продукции 2.60. Для подтверждения постоянства процесса следует регулярно проводить обзор качества АФС. Такие обзоры качества следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они должны включать в себя, по крайней мере, следующее: обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний АФС по критическим показателям; обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям; обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований; обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики; обзор результатов программы изучения стабильности; обзор всех возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством; обзор адекватности корректирующих действий.

112 2.61. Необходимо анализировать результаты этого обзора и оценивать, следует ли предпринимать корректирующее действие или проводить повторную валидацию. Обоснование необходимости такого корректирующего действия должно быть оформлено документально. Согласованные корректирующие действия следует осуществлять своевременно и эффективно. 3. Персонал 3.1. Квалификация персонала 3.10. Должно быть достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и(или) практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством. 3.11. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, должны быть точно определены и изложены в письменной форме. 3.12. Необходимо регулярно проводить обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, как минимум, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящих Правил, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Следует вести записи обучения, а само обучение следует периодически оценивать. 3.2. Гигиена персонала 3.20. Персонал должен соблюдать правила гигиены. 3.21. Персонал должен носить чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую при необходимости следует менять. Чтобы защитить промежуточную продукцию и АФС от

113 контаминации, при необходимости следует использовать дополнительную защитную одежду, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук. 3.22. Персонал должен избегать непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФС. 3.23. Курение, жевание, прием пищи, питье и хранение пищевых продуктов допускаются только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон. 3.24. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела их следует отстранить от участия в работе, поскольку при этом качество АФС подвергается риску. Любого сотрудника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) следует отстранить от работ, при выполнении которых состояние его здоровья может оказать неблагоприятное воздействие на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что сотрудник допущен к работе. 3.3. Консультанты 3.30. Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили. 3.31. Следует вести их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

114 4. Здания и помещения 4.1. Проектирование и строительство 4.10. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, следует располагать, проектировать и конструировать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения следует проектировать таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения следует проектировать таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации. 4.11. Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию. 4.12. Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, оно может быть расположено вне помещения. 4.13. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должно быть предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию. 4.14. Следует определить конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций: приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения; хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;

115 отбор проб промежуточной продукции и АФС; хранение отклоненных материалов до избавления от них (например, возврат, повторная обработка или уничтожение); хранение материалов, которые разрешены к использованию; технологические операции; операции по упаковке и маркировке; проведение лабораторных анализов. 4.15. Следует предусмотреть наличие необходимых помещений для подготовки персонала (мытье рук и др.) в и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним должна быть подведена горячая и холодная вода, должно быть в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты должны быть отделены от производственных зон, но легкодоступны. Следует обеспечить наличие помещений для переодевания и при необходимости для принятия душа. 4.16. Лабораторные зоны (работы) следует, как правило, отделять от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФС. 4.2. Инженерные системы 4.20. Все инженерные системы, которые могут повлиять на качество продукции (например, пар, газы, сжатый воздух, а также

116 системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), должны пройти квалификацию.Их следует соответствующим образом контролировать и предпринимать меры, если превышены допустимые пределы. Должны иметься в наличии чертежи этих инженерных систем. 4.21. При необходимости следует предусматривать соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также должны быть снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделять зонам, в которых АФС подвергаются воздействию производственной среды. 4.22. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации. 4.23. Стационарные трубопроводы следует должным образом идентифицировать. Это можно сделать с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы следует располагать таким образом, чтобы избежать риск контаминации промежуточной продукции или АФС. 4.24. Стоки должны иметь соответствующие размеры и обеспечивать разрыв струи или, если это необходимо, иметь устройство для предотвращения обратного потока.

117 4.3. Вода 4.30. Должно быть подтверждено, что вода, используемая в производстве АФС, соответствует предполагаемому назначению. 4.31. Если нет других указаний, качество воды, используемой в производственном процессе, должно как минимум соответствовать требованиям нормативных документов государств-членов к питьевой воде. 4.32. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны соответствующие спецификации на воду по физическим (химическим) свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде. 4.33. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки должен пройти валидацию и его следует контролировать с учетом установленных пределов. 4.34. Если производитель нестерильной АФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очистки, следует подвергать мониторингу и контролировать в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.

118 4.4. Разделение зон 4.40. Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, следует осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование. 4.41. Специально выделенные производственные зоны должны быть предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки. 4.42. Следует разработать и ввести в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и иных объектов, перемещающихся из одной выделенной зоны в другую. 4.43. Любые технологические операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства АФС. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение следует осуществлять отдельно от АФС.

119 4.5. Освещение 4.50. Во всех зонах должно быть обеспечено соответствующее освещение для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций. 4.6. Стоки и отходы 4.60. Стоки, отходы и другие отработанные материалы (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы должны быть четко промаркированы. 4.7. Санитарная обработка и техническое обслуживание 4.70. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте. 4.71. Следует разработать письменные процедуры, в которых определена ответственность за проведение санитарной обработки, приведены графики проведения очистки, перечислены методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений. 4.72. При необходимости следует также разработать письменные процедуры по использованию соответствующих средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного

120 сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФС. 5. Технологическое оборудование 5.1. Проектирование и монтаж 5.10. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию, соответствующие размеры и располагаться в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание. 5.11. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС и приводить к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях. 5.12. Технологическое оборудование следует использовать только в пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации. 5.13. Основное оборудование (например, реакторы, емкости для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или АФС, следует соответствующим образом идентифицировать. 5.14. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не должны контактировать с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять качество промежуточной продукцией или АФС за пределы допустимых значений, установленных в спецификациях.

121 Следует провести оценку любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на их пригодность для использования. При возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности. 5.15. Во всех случаях, когда это применимо, следует использовать закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии необходимо принять меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации. 5.16. Должен иметься в наличии актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки (например, контрольно-измерительных приборов, вспомогательных систем). 5.2. Техническое обслуживание и очистка оборудования 5.20. Профилактическое техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых должна быть определена ответственность за их проведение. 5.21. Необходимо разработать письменные инструкции по очистке оборудования и последующего получения разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФС. Процедуры очистки должны быть описаны достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры должны включать в себя: установление ответственности за очистку оборудования;

122 графики очистки, включая (при необходимости) графики санитарной обработки; полное описание методов и материалов, включая приготовление моющих средств, используемых для очистки оборудования; инструкции по разборке и сборке каждой (при необходимости) единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки; инструкции по удалению маркировки предыдущей серии; инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием; порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо; установление (когда применимо) максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования. 5.22. Оборудование и принадлежности следует очищать, хранить и при необходимости подвергать дезинфекции или стерилизовать для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут приводить к выходу показателей качества промежуточной продукции и АФС за пределы, установленные в спецификациях. 5.23. В отношении оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС, следует проводить очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов (например, продуктов разложения или недопустимого количества микроорганизмов). 5.24. Оборудование, используемое для производства разных материалов, следует очищать в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.

123 5.25. Следует установить критерии приемлемости в отношении остатков, а также обосновать эти критерии и выбор процедур очистки и моющих средств. 5.26. Оборудование должно быть соответствующим образом промаркировано в отношении его содержимого и состояния чистоты. 5.3. Калибровка 5.30. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в том числе весов, приборов для мониторинга), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, следует проводить в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком. 5.31. Калибровку следует проводить с использованием стандартных образцов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартных образцов (если таковые существуют). 5.32. Записи проведения калибровок должны сохраняться. 5.33. Текущий статус калибровки критического оборудования должен быть известен и доступен для его проверки. 5.34. Не следует использовать приборы, не соответствующие критериям калибровки. 5.35. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов необходимо расследовать, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.

124 5.4. Компьютеризированные системы 5.40. Компьютеризированные системы, относящиеся к надлежащей производственной практике, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем. 5.41. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования должны продемонстрировать пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач. 5.42. Поставляемое на рынок программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации можно провести ретроспективную валидацию. 5.43. Необходимо, чтобы компьютеризированные системы имели достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Необходимо предусмотреть меры по предотвращению недостаточности данных (например, в связи с отсутствием регистрации данных вследствие отключения системы). Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны. 5.44. Необходимо иметь письменные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем. 5.45. Если критические данные вводятся вручную, следует предусмотреть дополнительную проверку точности их введения. Такую проверку может выполнить второй оператор или сама система.

125 5.46. Сбои в работе компьютеризированных систем, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС, на достоверность записей или результатов испытаний, следует оформлять документально и расследовать. 5.47. Изменения в компьютеризированных системах необходимо осуществлять в соответствии с процедурами внесения изменений, официально их санкционировать, оформлять документально и тестировать. Следует сохранять записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи должны быть доказательством того, что система поддерживается в валидированном состоянии. 5.48. Если сбой или поломка системы приводят к постоянной потере записей, следует предусмотреть систему резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах должны быть предусмотрены средства, обеспечивающие защиту данных. 5.49. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом. 6. Документация и записи 6.1. Система документации и спецификации 6.10. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, следует составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с письменными процедурами. Документы могут быть оформлены как в письменном виде, так и в электронном виде.

126 6.11. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации следует контролировать с сохранением сведений об их предыдущих версиях. 6.12. Следует организовать систему хранения всех документов (например, отчетов о разработке, масштабировании, передаче технологий, валидации процесса, записей обучения и производства, документов по контролю и записей реализации). Необходимо указать сроки хранения этих документов. 6.13. Все записи производства, контроля и распределения следует хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, следует сохранять не менее 3 лет после полной реализации серии. 6.14. Записи следует выполнять несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций. Лицо, сделавшее запись, должно быть обозначено. Исправления в записях должны быть датированы и подписаны и не должны препятствовать прочтению записи в ее первоначальном виде. 6.15. В течение периода хранения оригиналы записей или их копии должны быть легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Если обеспечивается быстрое получение записей с помощью электронных или других средств, допускается использование других мест для их хранения. 6.16. Спецификации, инструкции, процедуры и записи можно хранить либо в оригинале, либо в виде копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или др.). Если использовались методы уменьшения оригинала (например, микрофильмирование, электронные

127 записи), необходимо иметь соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий. 6.17. Необходимо разработать и оформить документально спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), АФС и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы, такие как вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, которые могут быть критическими для качества. Следует установить и оформить документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства. 6.18. Если используются электронные подписи на документах, они должны быть идентифицированы и защищены. 6.2. Записи об очистке и использовании оборудования 6.20. В записях об использовании, очистке, санитарной обработке и (или) стерилизации, а также о техническом обслуживании основного оборудования должны быть указаны: дата, время (при необходимости), наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также наименование лица, которое проводило очистку и техническое обслуживание. 6.21. Не требуется составление отдельных записей об очистке и использовании оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или АФС, и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случае использования специально предназначенного оборудования записи о его очистке, техническом

128 обслуживании и эксплуатации могут быть частью досье на серию или отдельным документом. 6.3. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС 6.30. Необходимо вести записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС, содержащие следующие данные: наименование производителя, идентификация и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФС; наименование поставщика, контрольный номер (номера) поставщика (при наличии) или другой идентификационный номер, номер, присвоенный при приемке, и дата приемки; результаты всех проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы; записи, в которых прослеживается использование исходного сырья и материалов; документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФС, подтверждающая соответствие установленным спецификациям; окончательное решение относительно отклоненного исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФС. 6.31. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

129 6.4. Основные технологические инструкции 6.40. Для обеспечения однородности продукта от серии к серии необходимо, разработать основные технологические инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФС, подписанные и датированные одним лицом, а также независимо проверенные подписанные и датированные лицом из отдела качества. 6.41. Основные технологические инструкции должны включать в себя: наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФС и стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа; полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы можно было провести идентификацию и определить любые специальные показатели качества; точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то необходимо привести расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Следует привести отклонения от указанных количеств, если они обоснованы; место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется; подробные технологические действия, в том числе последовательность, которую необходимо соблюдать, и используемые диапазоны параметров процесса; указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости (при необходимости) ;

130 предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) процесса в целом (при необходимости); ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время; особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них (при необходимости); указания по хранению промежуточной продукции или АФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков (при необходимости). 6.5. Записи по производству и контролю качества серии (досье на серию) 6.50. Для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть подготовлены записи по производству и контролю качества, которые могут быть собраны в досье на серию, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Внесение записей по производству серии осуществляется по форме, которая должна соответствовать технологической инструкции и являться актуальной версией. Если указанная форма составлена на основании отдельной части технологической инструкции, такой документ должен содержать ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию. 6.51. Формы для записей должны бы ть пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датированы и подписаны при выдаче. При непрерывном производстве

131 код продукции, а также дата и время выпуска могут служить однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии. 6.52. В записях по производству и контролю качества (досье на серию) продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать следующие сведения: дата и время (при необходимости); основное используемое оборудование (например, реакторы, сушилки, мельницы и др.); специфическая идентификация каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства; зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса; данные о любых проведенных отборах проб; подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку; результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний; фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время; описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФС; образец этикетки для АФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;

132 любое замеченное отклонение, его оценка, информация о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылка на такое расследование, если соответствующие документы хранятся отдельно; результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск. 6.53. Должны быть разработаны письменные процедуры, которые необходимо соблюдать при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФС их спецификациям. Такое расследование должно распространяться и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения. 6.6. Записи лабораторного контроля 6.60. Записи лабораторного контроля должны включать в себя полную информацию, полученную в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, в том числе: описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья или источника, номер серии или другой характерный код, дата отбора пробы, количество образца, представленного для проведения испытаний (при необходимости), и дата его получения; описание каждого используемого метода испытаний или ссылка на такой метод; указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом, данные о приготовлении и испытании

133 стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки; записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию; записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности; результаты испытаний и их соответствие установленным критериям приемлемости; подпись лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) его проведения; дата и подпись второго лица, свидетельствующая, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам. 6.61. Следует также вести полные записи с указанием: любых изменений установленных аналитических методик; периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств; всех исследований АФС на стабильность; расследования отклонений результатов испытаний от спецификаций.

134 6.7. Обзор записей по производству и контролю качества серии (досье на серию) 6.70. Для определения соответствия промежуточной продукции или АФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией следует разработать письменные процедуры, которым необходимо следовать при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку. 6.71. Записи по производству и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии АФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса могут б ыть проверены квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными отделом (отделами) качества. 6.72. Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций следует оценивать в процессе обзора записей по производству и контролю серии (досье на серию) перед выдачей разрешения на выпуск этой серии. 6.73. Отдел (отделы) качества может передавать производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции, за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.

135 7. Работа с материалами 7.1. Общий контроль 7.10. Должны быть приняты в форме письменного документа процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов. 7.11. Производители промежуточной продукции и (или) АФС должны иметь систему оценки поставщиков материалов, критических для качества. 7.12. Поставка материалов должна осуществляться поставщиками, утвержденными отделом (отделами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями. 7.13. Если поставщик критических для качества материалов не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) АФС должен знать название и адрес производителя этих материалов. 7.14. Замену поставщика критических для качества материалов следует проводить в соответствии с разделом 13 настоящей части. 7.2. Приемка и карантин 7.20. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки (включая соответствие названия, используемого поставщиком с названием, используемым заказчиком, если они отличаются) и наличие повреждений контейнера, пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Материалы следует

136 содержать в карантине до отбора проб, проверки или проведения испытаний и получения разрешения на их использование. 7.21. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах) их следует обозначить как соответствующие требованиям к этим материалам, прошедшие необходимые испытания (если применимо) и разрешенные для использования. Необходимо разработать процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступивших материалов в имеющийся запас. 7.22. Следует исключить возможность перекрестной контаминации поставки ангро, если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. Для подтверждения этого могут использоваться одно или несколько следующих доказательств: наличие документа, подтверждающего очистку; наличие документа с результатами испытания на наличие следов примесей; аудит поставщика. 7.23. Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки должны иметь соответствующую маркировку. 7.24. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами (серией материалов) следует идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Этот номер следует использовать при регистрации местонахождения каждой серии. Должна быть система идентификации статуса каждой серии.

137 7.3. Отбор проб и проведение испытаний материалов, поступивших для производства 7.30. Для подтверждения подлинности (идентификации) каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в пункте 7.32 настоящей части) следует провести хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа продукции поставщика. 7.31. Процедура утверждения поставщика должна включать в себя оценку способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям (например, данные о качестве предыдущих поставок). Прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, следует провести полный анализ как минимум 3 серий. Тем не менее следует проводить полный анализ через определенные промежутки времени и сравнивать его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа следует регулярно проверять. 7.32. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при предоставлении производителем продукции сертификата анализа, подтверждающего соответствие этих материалов установленным требованиям. Идентификация этих материалов проводится путем визуальной проверки контейнеров, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля таких материалов на месте производства лекарственного средства должно быть обосновано и оформлено документально.

138 7.33. Пробы должны быть репрезентативны для серии материалов, из которой они отобраны. В методиках отбора проб должны быть установлены количество контейнеров, из которых необходимо отбирать пробы, часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материалов, которое должно быть отобрано из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы должны быть указаны в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материалов, изменчивость свойств материалов, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также необходимое для анализа количество материалов. 7.34. Отбор проб необходимо проводить в определенных местах и в соответствии с инст рукциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов. 7.35. Контейнеры, из которых отбирают пробы, следует открывать осторожно и после отбора пробы немедленно снова закрывать. Их следует маркировать для указания факта отбора пробы. 7.4. Хранение 7.40. Обращение с материалами и их хранение следует осуществлять таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию. 7.41. Материалы, хранящиеся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не следует размещать на полу и располагать таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр. 7.42. Материалы следует хранить в течение периода и при условиях, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество. Как правило, необходимо следить, чтобы материалы,

139 поступившие на хранение первыми, были использованы в первую очередь. 7.43. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах могут храниться вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищаются перед вскрытием и использованием. 7.44. Отклоненные материалы должны быть промаркированы и помещены под контроль в карантин, чтобы предотвратить их несанкционированное использование в производстве. 7.5. Повторная оценка 7.50. По мере необходимости материалы следует подвергать повторной оценке для того, чтобы определить их пригодность для использования (например, после продолжительного хранения или воздействия тепла или влажности). 8. Технологический процесс и контроль в процессе производства 8.1. Технологические операции 8.10. Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Весы и устройства для измерения объема должны иметь точность, приемлемую для предполагаемого использования. 8.11. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, в который поступает исходное сырье, должен быть пригодным для этого и его маркировка должна содержать :

140 название исходного сырья и (или) его код; номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер; масса или объем исходного сырья в новом контейнере; дата проведения повторной оценки или повторных испытаний (при необходимости). 8.12. Следует установить наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять выполнение этих операций либо осуществлять их эквивалентный контроль. Перед использованием исходного сырья производственный персонал должен удостовериться в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в записях по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС. 8.13. Следует установить наблюдение или подвергать эквивалентному контролю и другие критические технологические операции. 8.14. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы следует сопоставлять с ожидаемыми выходами. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы следует определять на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, должны быть расследованы, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий. 8.15. Любое отклонение должно быть оформлено документально с указанием причин отклонения. Любое критическое отклонение должно быть расследовано. 8.16. Технологический статус основных единиц оборудования следует указывать либо на конкретных единицах оборудования, либо в

141 соответствующей документации, либо фиксировать в системе компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов. 8.17. Необходимо надлежащим образом контролировать материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, с целью предотвращения их использования без соответствующего разрешения. 8.2. Ограничение времени выполнения операций 8.20. Если в технологической инструкции (пункт 6.41 настоящей части) установлены ограничения времени, их следует соблюдать для обеспечения качества промежуточной продукции и АФС. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить оценку отклонений. Указанные выше ограничения могут не вводиться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, достижение необходимого значения рН, гидрогенизация, сушка до предварительно установленной величины параметра), если завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства. 8.21. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, следует хранить при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования. 8.3. Отбор проб и контроль в процессе производства 8.30. Следует разработать письменные инструкции по мониторингу процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости

142 определяют на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании опыта, приобретаемого в процессе производства. 8.31. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний могут зависеть от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса допустимо проведение менее жесткого контроля в процессе производства, тогда как на более поздних стадиях процесса (например, стадии выделения и очистки) следует проводить более жесткий контроль. 8.32. Критические этапы контроля в процессе производства (и мониторинг критических процессов), включая точки и методы контроля, должны быть изложены в письменном виде и утверждены отделом качества. 8.33. Контроль в процессе производства может осуществлять квалифицированный производственный персонал. Корректировать данный процесс производства можно без предварительной санкции отдела качества, если такая корректировка не выходит за рамки заранее установленных пределов, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты следует оформлять документально как часть записей на серию (досье на серию). 8.34. Методы отбора проб для материалов, использующихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФС, должны быть зафиксированы в письменных инструкциях. Планы отбора проб и методики должны базироваться на научно обоснованном порядке отбора проб.

143 8.35. Отбор проб в процессе производства следует осуществлять с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФС. Необходимо разработать процедуры для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора. 8.36. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляются с целью мониторинга и (или) корректировки процесса, как правило, не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям. 8.4. Смешивание серий промежуточной продукции или АФС 8.40. В настоящей части понятие «смешивание» означает процесс объединения веществ для получения однородной промежуточной продукции или АФС, на которую выдается одна спецификация. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной серии, полученной при кристаллизации) или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание. 8.41. Недопустимо смешивание в процессе производства серий веществ или продукции, не отвечающих требованиям спецификаций, с другими сериями таких веществ или продукции с целью обеспечения соответствия спецификациям. Каждая серия, входящая в состав смеси, должна быть произведена по установленной технологии, испытана отдельно от других серий и должна соответствовать установленным спецификациям перед смешиванием. 8.42. Операции смешивания приемлемы в частности для: смешивания небольших серий для увеличения размера серии;

144 смешивания остатков (то есть относительно небольших количеств выделенного вещества) серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС для получения единой серии. 8.43. Процессы смешивания следует надлежащим образом контролировать и оформлять документально. Полученную в результате смешивания серию при необходимости следует подвергать испытаниям на соответствие установленным спецификациям. 8.44. Записи, относящиеся к серии (досье на серию) и отражающие смешивание, должны обеспечивать возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь. 8.45. В тех случаях, когда физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь), операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация должна включать проведение испытаний продукции по критическим характеристикам, на которые может оказать влияние процесс смешивания (например, распределение частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении). 8.46. Если смешивание может оказать отрицательное воздействие на стабильность, следует провести испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания. 8.47. Дату окончания срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, следует определять на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.

145 8.5. Контроль контаминации 8.50. Остатки веществ можно вносить в последующие серии той же промежуточной продукции или АФС при условии соответствующего контроля. Это могут быть остатки, налипшие на стенку измельчителя, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса. Такое внесение не должно повлечь за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей АФС. 8.51. Технологические операции следует проводить таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФС другими веществами. 8.52. С целью предотвращения контаминации следует соблюдать особые меры предосторожности при работе с АФС после ее очистки. 9. Упаковка и идентифицирующая маркировка АФС и промежуточной продукции 9.1. Общие требования 9.10. Должны быть приняты в форме письменного документа процедуры, в которых описаны приемка, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и (или) испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними. 9.11. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным спецификациям. Материалы для упаковки и маркировки, не соответствую щие таким спецификациям,

146 должны быть отклонены для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны. 9.12. Следует вести записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении. 9.2. Упаковочные материалы 9.20. Контейнеры (упаковки) должны обеспечивать надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФС во время транспортирования и хранения промежуточной продукции или АФС в рекомендуемых условиях. 9.21. Контейнеры (упаковки) должны быть чистыми и, если этого требует характер промежуточной продукции или АФС, подвергаться санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры (упаковки) не должны обладать химической активностью, абсорбирующими свойствами или служить источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФС сверх пределов, установленных в спецификации. 9.22. Если контейнеры (упаковки) предназначены для повторного использования, их следует очищать в соответствии с письменными инструкциями, а все предыдущие этикетки должны быть удалены или стерты. 9.3. Выдача этикеток и контроль 9.30. Доступ в зоны хранения этикеток должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

147 9.31. Следует применять процедуры сопоставления количества выданных этикеток, количеству использованных и возвращенных этикеток, чтобы можно было оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения необходимо расследовать, а полученные результаты должны быть утверждены отделом (отделами) качества. 9.32. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой нанесенной информацией, относящейся к этим сериям, следует уничтожать. Возвращенные этикетки следует содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию. 9.33. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами следует уничтожать. 9.34. Оборудование, используемое для изготовления этикеток при операциях упаковки, следует контролировать в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии. 9.35. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, следует тщательно проверять на предмет их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основных записях производства. Результаты такой проверки следует оформлять документально. 9.36. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, следует включать в записи по производству серии.

148 9.4. Операции по упаковке и маркировке 9.40. Должны быть в наличии документально оформленные инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток. 9.41. В операциях по маркировке должно быть предусмотрено предотвращение перепутывания. Необходимо физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или АФС. 9.42. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФС, должны содержать название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС. 9.43. Если промежуточная продукция или АФС предназначены для транспортировки за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке следует указать также наименование производителя и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и специальные требования, установленные законодательством государств-членов или актами органов Союза. Для промежуточной продукции и АФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в сертификате анализа следует указывать дату истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФС, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату следует указать на этикетке и (или) в сертификате анализа. 9.44. Помещения и оборудование для упаковки и маркировки следует проверить непосредственно перед их использованием, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для

149 следующей операции упаковки. Такая проверка должна быть оформлена документально в записях по производству серии, регистрационных журналах для помещений и эксплуатации оборудования или отражена в другой системе документального оформления. 9.45. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФС следует проверить, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеют правильную маркировку. Эта проверка должна быть частью операции по упаковке. Результаты такой проверки должны быть отражены в записях по производству серии или документах по ее контролю. 9.46. Упаковки с промежуточной продукцией или АФС, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, следует опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения пломбы или ее отсутствия получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого. 10. Хранение и реализация 10.1. Хранение на складе 10.10. Для хранения всех материалов при соответствующих условиях (например, контролируемые температура и влажность при необходимости) следует подготовить помещения и технические средства. Следует вести записи параметров этих условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов. 10.11. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов, то следует выделить отдельные зоны для временного

150 хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании. 10.2. Реализация 10.20. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи отделом (отделами) качества разрешений на их выпуски, подтверждения соответствия серии уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция , находящиеся в карантине могут быть переданы в другое подразделение, входящее в сферу контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии необходимого контроля и соответствующей документации. 10.21. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не должны оказывать отрицательного воздействия на их качество. 10.22. Особые условия транспортирования или хранения АФС или промежуточной продукции должны быть указаны на этикетке. 10.23. Производитель должен убедиться в том, что подрядчик, ответственный за перевозку АФС или промежуточной продукции, осведомлен о соответствующих условиях тр анспортирования и хранения и соблюдает их. 10.24. Должна быть внедрена система мер, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) АФС и осуществить их отзыв.

151 11. Лабораторный контроль 11.1. Общий контроль 11.10. Независимый отдел (отделы) качества должен иметь в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование. 11.11. Должны быть в наличии письменные инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей должно соответствовать требованиям пункта 6.6 настоящей части. 11.12. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний должны быть научно обоснованы и гарантировать то, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и (или) чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям регистрационного досье. Могут быть также спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, должны быть составлены соответствующим подразделением, а также проверены и утверждены отделом (отделами) качества. 11.13. Следует разработать надлежащие спецификации для АФС, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации должны включать контроль примесей (например, органических и неорганических примесей, остаточных растворителей). Если имеется спецификация для АФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и при указании недопустимых микроорганизмов следует установить пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти

152 требования. Если имеется спецификация для АФС в отношении содержания эндотоксинов, то следует установить соответствующие пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти требования. 11.14. Все процедуры лабораторного контроля должны проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляться в письменном виде во время их выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур следует оформлять документально и объяснять. 11.15. Любые полученные данные о несоответствии показателей качества спецификации следует расследовать и документально оформлять согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой следует проанализировать данные, дать оценку того, имеются ли существенные проблемы, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и (или) проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации следует выполнять согласно письменной процедуре. 11.16. Реактивы и стандартные растворы следует готовить и маркировать в соответствии с письменными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами ( при необходимости) следует указывать дату, до которой они могут использоваться («использовать до …»). 11.17. При производстве АФС следует иметь (при необходимости) первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца должен быть указан в документации. Необходимо вести записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответст вии с

153 рекомендациями поставщика, как правило, используют без проведения их испытаний. 11.18. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника следует разработать «внутренний» первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца следует провести надлежащие испытания. Необходимо сохранять соответствующую документацию проведения этих испытаний. 11.19. Вторичные стандартные образцы следует готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить надлежащим образом. Перед первым использованием следует определять пригодность (провести первичную квалификацию) каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца следует периодически подвергать повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом. 11.2. Испытания промежуточных продуктов и АФС 11.20. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС следует проводить необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям. 11.21. Как правило, для каждого АФС следует устанавливать профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей должен включать идентификацию или другую качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой

154 идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФС. Как правило, нет необходимости определять профиль примесей для АФС растительного или животного происхождения. Вопросы, связанные с биотехнологией, регулируются в соответствии с законодательством государств-членов и актами органов Союза. 11.22. Профиль примесей через определенные промежутки времени следует сравнивать с профилем примесей, приведенным в регистрационных документах, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФС, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса. 11.23. Следует проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФС, если их микробиологическая чистота нормируется. 11.3. Валидация аналитических методик (см. раздел 12 настоящей части) 11.4. Сертификаты анализа 11.40. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС должен выдаваться оригинал сертификата анализа при его запросе. 11.41. Сертификат анализа должен содержать информацию о наименовании промежуточной продукции или АФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате

155 анализа. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата повторного испытания, то эту дату следует указывать на этикетке и (или) в сертификате анализа. 11.42. В сертификате должен быть приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные количественные значения (если результаты испытаний таковыми являются). 11.43. Сертификат должен содержать дату подписания, подпись уполномоченного сотрудника отдела (отделов) качества, наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке (повторной обработке), в сертификате анализа следует указать наименование, адрес, номер телефона предприятия по переупаковке (повторной обработке) и дать ссылку на наименование первоначального производителя. 11.44. Если новые сертификаты выдаются предприятием по переупаковке (повторной обработке), поставщиками или уполномоченными ими лицами, действующими от своего имени или от имени этого предприятия, то в них следует указывать наименование, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы. Такие сертификаты должны также содержать ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и первоначальный сертификат серии, копия которого прилагае тся к новому сертификату. 11.5. Контроль стабильности АФС 11.50. Необходимо принять в форме письменного документа программу продолжающихся испытаний, предназначенную для

156 контроля стабильности характеристик АФС, полученные результаты испытаний необходимо использовать для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности АФС. 11.51. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, должны пройти валидацию и обеспечивать получ ение необходимых данных о стабильности. 11.52. Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), аналогичных коммерческим контейнерам (упаковкам). Например, если АФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых АФС поступает в продажу. 11.53. Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности должны быть включены первые 3 реализуемые производственные серии. Однако если данные предварительного исследования свидетельствуют, что АФС может сохранять стабильность по крайней мере в течение 2 лет, допускается использовать менее 3 серий. 11.54. В программу продолжающихся испытаний стабильности необходимо включать как минимум одну произведенную серию АФС в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и по крайней мере ежегодно проводить ее испытания для подтверждения стабильности.

157 11.55. Для АФС с короткими сроками хранения испытания необходимо проводить чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других АФС, сроки хранения которых составляют 1 год или меньше, следует отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца. Если имеются данные, подтверждающие сохранение стабильности АФC, допускается исключить некоторые интервалы испытаний (например, 9-месячные испытания). 11.56. Необходимо, чтобы условия хранения при испытаниях на стабильность соответствовали требованиям законодательства государств-членов и актам органов Союза в отношении испытаний стабильности. 11.6. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний 11.60. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то должна быть получена информация, подтверждающая стабильность промежуточной продукции (например, опубликованные данные, ре зультаты испытаний). 11.61. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС должны основываться на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является указание для АФС даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

158 11.62. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, в следующих случаях: если для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства; если качество АФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе. 11.63. Для проведения повторных испытаний следует отбирать репрезентативные образцы. 11.7. Архивные образцы 11.70. Архивные образцы упаковывают и хранят с целью возможной последующей оценки качества серий АФС, но не для проведения испытаний на стабильность. 11.71. Архивные образцы каждой серии АФС, надлежащим образом маркированные, следует хранить в течение 1 года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение 3 лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы АФС с установленной датой повторных испытаний следует хранить в течение 3 лет после того, как серия была полностью реализована производителем. 11.72. При хранении архивного образца следует использовать такую же систему контейнер (упаковка), в которой хранится АФС, или такую, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Следует хранить архивные образцы в количестве, достаточном для проведения как минимум

159 2 полных анализов в соответствии с требованиями фармакопейной статьи или при отсутствии фармакопейной статьи – 2 полных анализов в соответствии со спецификацией (нормативным документом по качеству). 12. Валидация 12.1. Политика валидации 12.10. Производителем должна быть документально оформлена концепция в отношении поставленных целей и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации. 12.11. Критические параметры (показатели) качества, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы. Следует также определить диапазоны значений этих критических параметров (показателей) качества, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо: определить критические показатели качества АФС как продукции; указать параметры процесса, которые могут влиять на критические показатели качества АФС; установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса. 12.12. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

160 12.2. Документация по валидации 12.20. Для каждого процесса, подлежащего валидации, следует разработать протокол валидации. Этот протокол должен быть проверен и утвержден отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами. 12.21. В протоколе валидации должны быть определены критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов. 12.22. Отчет о валидации должен содержать перекрестные ссылки на протокол валидации, обобщать полученные результаты и объяснять с соответствующими выводами любые обнаруженные отклонения, включая рекомендуемые изменения для исправления недостатков. 12.23. Любые отклонения от протокола валидации должны быть оформлены документально с соответствующим обоснованием. 12.3. Квалификация 12.30. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификация обычно проводится по следующим этапам (по каждому этапу отдельно или по всем этапам в совокупности): квалификация проекта (design qualification, DQ) – документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению; квалификация монтажа (installation qualification, IQ) – документально оформленное подтверждение того, что монтаж

161 помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя; квалификация функционирования (operational qualification, ОQ) – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы; квалификация эксплуатации (performance qualification, PQ) – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и воспроизводятся показатели, соответствующие утвержденным требованиям и характеристикам процесса. 12.4. Подходы к валидации процесса 12.40. Валидация процесса – это документально оформленное доказательство того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или АФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества. 12.41. Существует 3 подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже. 12.42. Перспективную валидацию обычно следует выполнять для всех процессов, связанных с производством АФС, как указано в

162 пункте 12.12 настоящей части. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством АФС, должна быть завершена до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой АФС. 12.43. Сопутствующая валидация может быть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФС, если серии АФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля и мониторинга серий АФС. 12.44. Исключением, позволяющим провести ретроспективную валидацию, являются достаточно организованные процессы, которые обеспечивают производство АФС без существенных изменений его качества вследствие изменений сырья, оборудования, систем, помещений и процесса производства. Такой подход к валидации может быть использован, если: определены критические показатели качества и критические параметры процесса; установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства; отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или дефекты продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования; были установлены профили примесей для данной АФС.

163 12.45. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, должны представлять собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов. 12.5. Программа валидации процесса 12.50. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, должно зависеть от сложности процесса или значимости изменения процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации должны быть испол ьзованы данные, полученные для 3 последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных АФС или длительные процессы производства АФС). Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимо исследовать данные для 10 – 30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число может быть уменьшено. 12.51. Во время проведения исследований по валидации процесса следует контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.

164 12.52. Валидация процесса должна подтверждать, что профиль примесей для каждого АФС находится в заданных пределах. Профиль примесей должен быть аналогичен (либо быть лучше) ранее полученно му профилю примесей, а также в соответствующих случаях профилю примесей, установленному при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований. 12.6. Периодическая проверка валидированных систем 12.60. Системы и процессы следует подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не были внесены существенные изменения и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивает производство материала, соответствующего спецификациям, повторная валидация, как правило, не проводится. 12.7. Валидация очистки 12.70. Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию. Обычно валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляе т наибольшую опасность для качества АФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не потребоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества будут удалены на последующих стадиях очистки. 12.71. Валидация процедур очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если разные АФС или разную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом,

165 то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или АФС. Такой выбор должен основываться на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков с учетом их активности, токсичности и стабильности. 12.72. В протоколе валидации очистки должны быть описаны оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе следует также указать виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки. 12.73. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб должны включать соответствующие методы (например, забор мазков или смывов, прямую экстракцию и др.). Используемые методы отбора проб должны позволять количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Следует учитывать, что использование метода отбора проб посредством забора мазков неосуществимо, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование (например, микронизаторы и микрораспылители)) и (или) если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ), в этих случаях необходимо предусмотреть иной метод отбора проб. 12.74. Следует использовать валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики должен быть достаточным для того, чтобы установить достижение приемлемого уровня остатков или контаминантов. Для методики следует установить достигаемый уровень

166 извлечения вещества. Пределы содержания остатков должны быть практичными, достижимыми, проверяемыми и должны основываться на содержании наиболее вредного остатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве АФС или наиболее вредного компонента АФС. 12.75. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФС, или для других процессов, где может быть значимым такая контаминация (например, производство нестерильных АФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов), исследование очистки (санитарной обработки) оборудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами. 12.76. Процедуры очистки следует контролировать с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, если есть основания полагать, что они могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе. 12.8. Валидация аналитических методик 12.80. Если используемые аналитические методики не включены в Фармакопею Союза, фармакопеи государств-членов или в базовую фармакопею, определенную в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств-членов, а также другие стандарты, применяемые в рамках Союза, то они должны пройти валидацию.

167 Пригодность всех используемых методик испытаний следует проверять в реальных условиях применения и оформлять документально. 12.81. Валидацию методик следует проводить с учетом обоснования характеристик, приведенных в соответствующих актах органов Союза по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации должен зависеть от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФС. 12.82. До начала валидации аналитических методик следует провести соответствующую квалификацию аналитического оборудования. 12.83. Следует вести подробные записи всех изменений валидированной аналитической методики. Такие записи должны отражать причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, обеспечивающим такую же точность и надежность аналитической методики, как и результаты, полученные с помощью ранее принятой аналитической методики. 13. Контроль изменений 13.10. Следует разработать формализованную систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль промежуточной продукции и АФС. 13.11. Следует предусмотреть письменные процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

168 13.12. Любые предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящих Правил, должны быть составлены, проверены и утверждены соответствующими подразделениями производителя, а затем проверены и утверждены отделом (отделами) качества. 13.13. Следует оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФС. Процедура классификации изменений используется при определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в ранее валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. С учетом обоснованного заключения следует определить, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений. 13.14. При внедрении утвержденных изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения. 13.15. После внедрения изменения в производство следует провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внедрения этого изменения. 13.16. Следует оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФС, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в программу ускоренного изучения стабильности и (или) включены в программу мониторинга стабильности.

169 13.17. Следует проинформировать соответствующих производителей лекарственных препаратов (в том числе лекарственных препаратов в форме нерасфасованных продуктов) об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество АФС. 14. Отклонение и повторное использование материалов 14.1. Отклонение 14.10. Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, следует содержать в условиях карантина, промаркировав так, чтобы обеспечить их явное отличие от продукции и АФС, соответствующих установленным спецификациям. Такую промежуточную продукцию или АФС можно подвергнуть повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов должно быть оформлено документально. 14.2. Повторная обработка 14.20. Повторное использование в процессе производства промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считаю тся приемлемыми. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее следует включить в качестве части стандартного технологического процесса.

170 14.21. Продолжение осуществления стадии технологического процесса, для которой контроль в процессе производства показал, что она не завершена, считается частью обычного технологического процесса, а не повторной обработкой. 14.22. Введение непрореагировавшего вещества в процесс вновь и повторное проведение химической реакции считаются повторной обработкой, если это не являе тся частью установленного процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что это не окажет негативного влияния на качество промежуточной продукции или АФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы. 14.3. Переработка 14.30. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям (нормативным документам по качеству) , следует провести расследование причин такого несоответствия. 14.31. Серии, подвергнутые переработке, должны быть объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этого есть основания, и документального оформления, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то может быть составлен письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

171 14.32. Должны быть приняты в форме письменного документа процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методиками. 14.4. Регенерация материалов и растворителей 14.40. Регенерация реактивов, промежуточной продукции или АФС (например, из маточной жидкости или фильтратов) считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации и соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования. 14.41. Допускаю тся регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируются и проверяются для обеспечения соответствия растворителей соответствующим стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими материалами, допустимыми к использованию. 14.42. Новые и регенерированные растворители и реактивы можно смешивать, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться. 14.43. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ должно быть оформлено документально.

172 14.5. Возврат 14.50. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФС следует маркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина. 14.51. Если состояние контейнеров (упаковки) или условия, в которых хранились или транспортировались промежуточная продукция или АФС до или в процессе их возврата, вызывают сомнения относительно качества промежуточной продукции или АФС , то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению. 14.52. Следует вести записи возврата промежуточной продукции или АФС. Для каждого возврата в документации следует указать: наименование и адрес грузополучателя; наименование промежуточной продукции или АФС, номер серии и возвращенное количество промежуточной продукции или АФС; причину возврата; указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или АФС. 15. Претензии и отзывы 15.10. Все претензии к качеству, полученные в устной или письменной форме, должны быть оформлены документально и расследованы согласно письменной инструкции. 15.11. Записи рассмотрения претензий должны содержать: наименование, адрес и номер телефона лица, предъявившего претензию; фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, предъявившего претензию, его должность (при наличии);

173 суть претензии (включая наименование и номер серии АФС); дату поступления претензии; первоначально принятые меры с указанием даты их осуществления и лица, принявшего меры; любые последующие действия, связанные с предъявленной претензией; ответ, направленный лицу, предъявившему претензию (включая дату направления ответа); окончательное решение, принятое в отношении серии или партии промежуточной продукции или АФС в связи с предъявленной претензией. 15.12. Записи рассмотрения претензий следует сохранять с целью оценки тенденций, частоты поступления претензий и их значимости для принятия дополнительного и при необходимости немедленного корректирующего действия. 15.13. Необходимо принять в форме письменного документа процедуру для определения обстоятельств, при которых следует рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФС. 15.14. Процедура отзыва должна определять, кто должен принимать участие в оценке информации, как следует начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве промежуточной продукции или АФС и как следует поступать с отозванной промежуточной продукцией или АФС. 15.15. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом уполномоченные органы государств-членов, местные и (или) международные уполномоченные органы, а также при необходимости дальнейших совместных действий обратиться к ним за консультацией.

174 16. Производство по контракту (включая лабораторный контроль качества) 16.10. Работающие по контрактам производители, а также осуществляющие контроль качества лаборатории, должны соблюдать требования настоящих Правил. Следует уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости. 16.11. Производитель должен проводить оценку конкретных операций, выполняемых на участках выполняющих по его заказу работы по контракту других производителей, а также осуществляющих контроль качества лабораторий, на соответствие требованиям настоящих Правил. 16.12. У производителя должен храниться оригинал заключенного в письменной форме договора ( контракта или официального соглашения) между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности каждой из сторон по соблюдению требований настоящих Правил, включая мероприятия в отношении качества. 16.13. Контрактом должно быть предусмотрено право заказчика проводить аудит производства исполнителя на соответствие требованиям настоящих Правил. 16.14. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не должен передавать третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки и заключения дополнительных соглашений с производителем, по заказу которого выполняются работы. 16.15. Производственные и лабораторные записи следует хранить на участке, на котором выполнялись работы. Производителем должна быть организована возможность доступа к указанным записям. 16.16. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, методики испытаний, спецификации или другие требования

175 контракта, а также замена или модернизация оборудования, относящиеся к предмету контракта, без уведомления заказчика и утверждения им изменений. 17. Поставщики или лица, действующие от их имени (агенты, брокеры и трейдеры), дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке 17.1. Область применения 17.10. Настоящий раздел относится к лицам и организациям, не являющимся первоначальным производителем, которые могут приобретать, переупаковывать, перемаркировывать, поставлять (продавать) и хранить АФС или промежуточную продукцию. 17.11. Все поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны соблюдать требования настоящих Правил. 17.2. Прослеживаемость реализованных АФС и промежуточной продукции 17.20. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны обеспечивать полную прослеживаемость поставляемых ими АФС и промежуточной продукции. Для этого должны быть оформлены и сохранены следующие документы (документально зафиксированные данные): наименование первоначального производителя; адрес первоначального производителя; заказы на поставку; накладные (транспортные документы); документация о приемке;

176 наименование или обозначение АФС или промежуточной продукции; номер серии, присвоенный производителем; записи транспортирования и реализации; оригиналы сертификатов анализа, включая сертификаты, полученные после переупаковки или перемаркировки, а также сертификаты, полученные от первоначального производителя; дата проведения повторных испытаний или дату истечения срока годности. 17.3. Управление качеством 17.30. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны создать, задокументировать и внедрить эффективную систему управления качеством, как указано в разделе 2 настоящей части, а также вести необходимую документацию. 17.4. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции 17.40. Переупаковку, перемаркировку и хранение АФС и промежуточной продукции следует осуществлять в соответствии с требованиями настоящих Правил, чтобы избежать перепутывания или утраты идентичности либо чистоты АФС или промежуточной продукции. 17.41. Переупаковку следует осуществлять в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.

177 17.5. Стабильность 17.50. Если АФС или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры (первичную упаковку), тип которых отличается от используемого производителем АФС или промежуточной продукции, то необходимо исследовать стабильность для обоснования установленной даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний. 17.6. Передача информации 17.60. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны передавать всю информацию от производителя АФС или промежуточной продукции потребителю и от потребителя – производителю АФС или промежуточной продукции в том случае, если она касается качества АФС или промежуточной продукции или решений, принятых уполномоченными органами в отношении данной АФС или промежуточной продукции. 17.61. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФС или промежуточную продукцию потребителю, должны указывать наименование первоначального производителя АФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии. 17.62. Поставщик обязан также по запросу уполномоченных органов государств-членов представить информацию о первоначальном производителе АФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель может дать ответ уполномоченному органу непосредственно или через уполномоченных им посредников при наличии у них соответствующих полномочий).

178 17.63. Необходимо соблюдать специальные требования в отношении сертификатов анализа, указанные в пункте 11.4 настоящей части. 17.7. Работа с претензиями и отзывами 17.70. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны вести записи рассмотрения претензий и отзывов, как указано в разделе 15 настоящей части, в отношении всех претензий и отзывов, которые относятся к сфере их деятельности. 17.71. При необходимости поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны рассматривать претензию совместно с первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным органом, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва должно проводиться соответствующей стороной, к сфере деятельности которой относятся претензия или отзыв, и оформляться документально. 17.72. Если претензия касается первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензии, которые ведут поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, должны содержать все данные, полученные от первоначального производителя АФС или промежуточной продукции (включая дату и представленную информацию).

179 17.8. Работа с возвратами 17.80. Работу с возвратами продукции проводится в соответствии с требованиями пункта 14.52 настоящей части. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточной продукции. 18. Специальное руководство по АФС, производимым путем культивирования клеток или ферментации 18.1. Общие требования 18.10. В настоящем разделе рассматриваются специальные требования к контролю АФС или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, недостаточно отраженные в других разделах настоящих Правил. Этот раздел настоящих Правил не следует рассматривать отдельно от других разделов настоящих Правил, поскольку, как правило, требования, приведенные в других разделах настоящих Правил, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для «классических» процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых рекомбинантные и нерекомбинантные организмы используются для производства белков и (или) полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В настоящем разделе указаны эти различия, если они существуют на практике. Как правило, степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации. 18.11. Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, полученных или

180 модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства АФС. АФС, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных соединений, как белки и полипептиды, специальное руководство в отношении которых приведено в настоящем разделе. По технологии рекомбинантной ДНК также могут быть получены такие определенные АФС с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих видов АФС аналогичен контролю, применяемому для классической ферментации. 18.12. Термин «классическая ферментация» относится к процессам получения АФС, в которых используются природные микроорганизмы и (или) микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например, посредством облучения или химического мутагенеза). АФС, полученные посредством классической ферментации, обычно являются такими продуктами с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. 18.13. Производство АФС или промежуточной продукции из клеточных культур или методом ферментации включает в себя такие процессы, как культивирование клеток или экстрагирование и очистка материала, полученного от живых организмов. Следует отметить, что эти процессы могут включать такую дополнительную стадию, являющуюся частью производственного процесса, как физико- химическая модификация. Используемое сырье (среды, буферные компоненты) может обеспечивать возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФС или промежуточной продукции может быть необходим контроль

181 бионагрузки, контаминации вирусами и (или) эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях. 18.14. Для обеспечения качества промежуточной продукции и (или) АФС на всех стадиях производства следует установить надлежащий контроль. Хотя настоящая часть применяется начиная со стадии культивирования клеток или ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) следует осуществлять при надлежащем производственном контроле. Настоящая часть охватывает культивирование клеток или ферментацию начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон с культурой клеток для использования в производстве. 18.15. Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать надлежащее оборудование и проводить контроль производственной среды. Критерии приемлемости для качества производственной среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытые или изолированные системы). 18.16. Внутрипроизводственный контроль необходимо, как правило, распространить на следующее: поддержание рабочего банка клеток (при наличии); правильный посев и рост культуры; контроль критических рабочих параметров во время культивирования клеток или ферментации; контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности (при необходимости); процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФС от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и ухудшения качества;

182 контроль бионагрузки и уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса (при необходимости); вопросы вирусной безопасности в соответствии с законодательством государств-членов. 18.17. При необходимости, то следует доказать, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены. 18.2. Поддержание банка клеток и ведение записей 18.20. Доступ к банкам клеток должен быть разрешен только лицам, имеющим на это полномочия. 18.21. Банки клеток должны храниться в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации. 18.22. Следует вести и сохранять записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток. 18.23. При необходимости банки клеток следует периодически проверять с целью определения их пригодности для использования. 18.24. Более подробная информация, касающаяся поддержания банков клеток установлена соответствующими положениями законодательства государств-членов. 18.3. Культивирование клеток или ферментация 18.30. Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимо добавлять в асептических условиях, то по возможности следует использовать закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы либо добавления сред, буферов выполняются в открытых емкостях, то

183 следует осуществлять контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации. 18.31. Если микробная контаминация может повлиять на качество АФС, то операции с использованием открытых емкостей следует проводить в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом. 18.32. При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности. 18.33. Для обеспечения постоянства установленного процесса следует контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также следует контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и при необходимости продуктивность клеток. Критические параметры будут отличаться в зависимости от процессов и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток). 18.34. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования должно быть очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано. 18.35. Питательные среды перед их использованием следует стерилизовать, если это целесообразно для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС. 18.36. Для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить, должны быть в наличии соответствующие процедуры, к которым относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры

184 деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий. Посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, следует при необходимости идентифицировать и оценить их влияние на качество продукции. Результаты таких оценок следует принимать во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала. 18.37. Следует сохранять записи случаев выявления контаминации. 18.38. После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации. 18.4. Сбор, выделение и очистка 18.40. Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения следует осуществлять с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации. 18.41. Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны обеспечивать получение промежуточной продукции или АФС постоянного качества. 18.42. Все оборудование после использования должно быть очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и АФС без очистки оборудования

185 допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество. 18.43. При использовании открытых систем очистка должна проводиться в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции. 18.44. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, могут применяться такие дополнительные виды контроля, как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний. 18.5. Стадии удаления или инактивации вирусов 18.50. Для получения более конкретной информации следует воспользоваться соответствующими нормативными правовыми актами государств-членов. 18.51. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их следует осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию. 18.52. Следует принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах следует осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха. 18.53. Одно и то же оборудование, как правило, не использует ся на различных стадиях очистки. Однако если необходимо использовать одно и то же оборудование, его перед повторным использованием следует надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Следует предпринимать надлежащие меры

186 предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду). 19. АФС, предназначенные для клинических исследований (испытаний) 19.1. Общие требования 19.10. Не все виды контроля, описанные в настоящей части, применимы при производстве оригинальных АФС, предназначенных для проведения исследований во время их разработки. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС. 19.11. Контроль, осуществляемый при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит АФС. Процесс и методики исследований должны быть гибкими для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой АФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители должны гарантировать, что АФС произведены с помощью надлежащих технических средств с использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества АФС.

187 19.2. Качество 19.20. При производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо применять соответствующие требования настоящих Правил и надлежащую процедуру одобрения каждой серии. 19.21. Необходимо организовать независимый от производства отдел (отделы) качества для одобрения или отклонения каждой серии АФС, предназначенной для клинических исследований. 19.22. Некоторые функции по проведению испытаний, выполняемых обычно отделом (отделами) качества, можно осуществлять в других подразделениях. 19.23. Мероприятия в отношении качества должны включать систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и АФС. 19.24. Следует анализировать проблемы, связанные с производством и качеством. 19.25. Текст маркировки АФС, предназначенных для клинических исследований, следует надлежащим образом контролировать: в нем должно быть указано, что вещество предназначено для исследовательских целей. 19.3. Помещения и оборудование 19.30. Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий АФС, предназначенных для клинических исследований, должны быть предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.

188 19.31. Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. 19.4. Контроль исходного сырья 19.40. Исходное сырье, используемое при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, следует оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком, и проводить испытание на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком. 19.41. В некоторых случаях пригодность исходного сырья можно определять перед использованием на основании его пригодности при проведении реакции небольшого масштаба (то есть испытания функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем только одни аналитические испытания. 19.5. Производство 19.50. Процесс производства АФС, предназначенных для клинических исследований, следует фиксировать в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы должны включать инфо рмацию об использовании производственного сырья, оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения. 19.51. Ожидаемые выходы продукции могут различаться значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе.

189 Расследование причин отклонений от объема ожидаемого выхода не требуется. 19.6. Валидация 19.60. Если произведена одна серия АФС или изменения процесса во время разработки АФС делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, валидация процесса производства АФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования. 19.61. Если серии производят для коммерческого использования, даже при условии, что такие серии производят в опытном или опытно- промышленном масштабе, валидацию процесса следует проводить в соответствии с разделом 12 настоящей части. 19.7. Изменения 19.70. Изменения в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний следует вносить во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение следует надлежащим образом регистрировать. 19.8. Лабораторный контроль 19.80. Несмотря на то что аналитические методики, используемые для оценки серии АФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, они должны быть научно обоснованы.

190 19.81. Должна быть организована система хранения архивных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать сохранность достаточного количества каждого архивного образца в течение определенного периода после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию. 19.82. Определение даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний, как указано в подразделе 11.6 настоящей части, применимо по отношению к существующим АФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, определенные в указанном подразделе, обычно не применяются. 19.9. Документация 19.90. Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для клинических исследований, будет оформлена должным образом и доступна для использования. 19.91. Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально. 19.92. Должна быть разработана и внедрена система хранения записей по производству и контролю и соответствующей документации. Эта система должна обеспечивать хранение записей и документов в течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

191 20. Термины и определения Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее: «активная фармацевтическая субстанция» (АФС, active pharmaceutical ingredient, API) – вещество или смесь веществ, используемые в производстве лекарственного препарата, которые в процессе производства становятся его активным ингредиентом (действующим веществом). Такие вещества обладают фармакологическим или другим непо средственным действием, предназначены для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, ухода, обработки и облегчения симптомов, оказывают влияние на структуры или физиологические функции организма; «бионагрузка» (bio burden) – уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства активной фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в активной фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые; «валидация» (validation) – документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, методика или система будут постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости; «вспомогательные материалы» (process aids) – материалы, за исключением растворителей, являю щиеся вспомогательными при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции и сами по себе не участвующие в

192 химической или биологической реакции (например, фильтрующие материалы, активированный уголь и т. п.); «выход ожидаемый» (yield, expected) – количество материала или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях; «выход теоретический» (yield, theoretical) – количество материала, которое определено на основании количества используемого материала и могло бы быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса; «дата истечения срока годности» (expiry date or expiration date) – дата, указанная на упаковке (этикетках) активной фармацевтической субстанции и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в установленных условиях характеристики активной фармацевтической субстанции должны оставаться в пределах спецификаций и по истечении которого активную фармацевтическую субстанцию нельзя использовать; «дата повторного испытания» (retest date) – дата проведения повторного контроля материала для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования; «исходное сырье» (raw material) – общее понятие, используемое для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции; «исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции» (API starting material) – сырье, промежуточная продукция или другие активной фармацевтической субстанции, которые используются для производства активной фармацевтической

193 субстанции и входят в структуру активной фармацевтической субстанции в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции может быть закуплено у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру; «калибровка» (calibration) – демонстрация того, что конкретный прибор или устройство дает результаты в установленных пределах по сравнению с результатами, получаемыми при использовании стандартного образца, или с результатами сопоставимого со стандартом образца во всем соответствующем диапазоне измерений; «карантин» (quarantine) – статус веществ и материалов, изолированных физически или другими эффективными способами, до принятия решения об их последующем одобрении или отклонении; «квалификация» (qualification) – действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам. Квалификация является частью валидации, но отдельные этапы квалификации сами по себе не являются элементами валидации процесса; «компьютеризированная система» (computerized system) – процесс или операция, объединенные в одно целое с компьютерной системой; «компьютерная система» (computer system) – группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спроектированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций; «контаминация» (contamination) – нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или

194 инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или активную фармацевтическую субстанцию во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования; «контроль в процессе производства» (внутрипроизводственный контроль, межоперационный контроль) (in-process control or process control)) – проверки, осуществляемые в ходе технологического процесса с целью надзора (мониторинга) и при необходимости регулирования процесса и (или) для подтверждения того, что промежуточная продукция или активная фармацевтическая субстанция соответствуют спецификациям; «контроль качества» (quality control, QC) – проверка или испытание на соответствие спецификациям; «критерии приемлемости» (допустимые нормы) (acceptance criteria) – числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний; «критический» (critical) – термин, относящийся к производственной стадии, условию технологического процесса, требованию испытаний или любому другому существенному параметру или предмету, которые следует поддерживать в рамках предварительно установленных критериев для обеспечения соответствия активной фармацевтической субстанции своей спецификации; «лекарственный препарат» (drug (medicinal) product) – лекарственное средство в виде лекарственной формы; «материал» (material) – общее понятие, обозначающее сырье (исходное сырье, реактивы, растворители), вспомогательные материалы, промежуточную продукцию, активную фармацевтическую субстанцию и материалы для упаковки и маркировки; «маточная жидкость» (mother liquor) – остаточная жидкость после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость может

195 содержать непрореагировавшие вещества, промежуточную продукцию, некоторые количества активной фармацевтической субстанции и (или) примесей. Она может быть использована для дальнейшей обработки; «номер серии, номер партии» (batch number or lot number) – уникальная комбинация цифр, букв и (или) символов, которые идентифицируют серию (партию) и на основании которых можно определить историю ее производства и реализации; «обеспечение качества» (quality assurance, QA) – совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все активные фармацевтические субстанции имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии; «отдел (отделы) качества» (quality unit(s)) – подразделение, независимое от производства и выполняющее обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации; «отклонение» (deviation) – отступление от утвержденной инструкции или утвержденного документа; «перекрестная контаминация» (cross-contamination) – загрязнение материала или продукции другим материалом или продукцией; «переработка» (reworking) – проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, с целью обработки такой промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции приемлемого качества (например, перекристаллизация с помощью другого растворителя);

196 «повторная обработка» (reprocessing) – возвращение в процесс промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и повторное проведение стадии кристаллизации или других соответствующих химических или физических стадий обработки (например, дистилляции, фильтрации , хроматографирования, измельчения), являющихся частью утвержденного производственного процесса. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой; «подписано (подпись)» (signed (signature)) – подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Подпись может быть в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи; «примесь» (impurity) – любой компонент, присутствующий в промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, наличие которого нежелательно; «производитель, работающий по контракту» (contract manufacturer) – производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя; «производство» (manufacture) – операции и виды контроля, связанные с приемкой материалов, технологическим процессом, упаковкой, переупаковкой, маркировкой, перемаркировкой, выпуском, хранением и отгрузкой активной фармацевтической субстанции; «промежуточная продукция» (intermediate) – материал, который получают в ходе стадий технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции и который претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очистке,

197 прежде чем станет активной фармацевтической субстанции. Промежуточная продукция в ходе технологического процесса может подвергаться или не подвергаться выделению; «протокол валидации» (validation protocol) – документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. Например, в протоколе валидации производственного процесса должны быть указаны технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые необходимо собрать, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний; «профиль примесей» (impurity profile) – описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в активной фармацевтической субстанции; «процедура» (procedure) – документально оформленное описание операций, подлежащих выполнению, мер предосторожности и мероприятий, прямо или косвенно относящихся к производству промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции; «растворитель» (solvent) – неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции; «серия (партия) » (batch (lot)) – конкретное количество материала, полученного в результате технологического процесса или серии процессов таким образом, что можно рассчитывать на его однородность в установленных пределах. В случае непрерывного производства серия может соответствовать определенной части продукции. Размер серии в этом случае может определяться либо фиксированным количеством,

198 либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени; «спецификация» (specification) – перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и критериев приемлемости, представляющих собой числовые границы, интервалы или другие критерии для соответствующих испытаний. Спецификация устанавливает набор критериев, которым должен соответствовать материал, чтобы считаться приемлемым для его предполагаемого применения. Соответствие спецификации означает, что материал, прошедший испытания согласно перечисленным аналитическим методикам, соответствует приведенным критериям приемлемости; «стандартный образец, вторичный» (reference standard, secondary) – субстанция установленных качества и чистоты, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, используемая в качестве стандартного образца для текущих лабораторных анализов; «стандартный образец, первичный» (reference standard, primary) – субстанция, являющаяся подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний, и обладающая высокой степенью чистоты. Этот стандарт может быть получен из официально признанного источника или посредством независимого синтеза, или получен из используемого в производстве вещества с высокой степенью чистоты, или приготовлен посредством последующей очистки вещества, используемого в производстве; «технологический процесс» (production) – все операции по производству активной фармацевтической субстанции, включая приемку материалов, обработку и упаковку активной фармацевтической субстанции;

199 «упаковочный материал» (packaging material) – любой материал, предназначенный для защиты промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции при хранении и транспортировании.

200 Часть III Документы, связанные с Правилами надлежащей производственной практики Глава I. Пояснения по составлению досье производственной площадки 1. Введение 1.1. Досье производственной площадки – документ, который составляется производителем лекарственных средств. Он должен содержать специальную информацию о политике в области качества и деятельности производственной площадки, технологическом процессе и (или) контроле качества при проведении на данной площадке операций по производству лекарственных средств, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данной площадке осуществляется только часть операций по производству, то в досье производственной площадки должны быть описаны только эти операции, например, анализ, упаковка и т. д. 1.2. При подаче досье производственной площадки в уполномоченный орган в нем должна быть представлена четкая информация о деятельности производителя в соответствии с требованиями настоящих Правил, которая может быть полезной при общем надзоре, а также для эффективного планирования и проведения инспектирования на соответствие требованиям настоящих Правил. 1.3. Досье производственной площадки должно содержать достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не должен превышать 25 – 30 страниц, не включая приложения. Простые планы, рисунки и схемы считаются более предпочтительными, чем описательное изложение. Досье производственной площадки (в том числе приложения) должно быть удобочитаемым при печати на бумаге формата А4.

201 1.4. Досье производственной площадки должно составлять часть документации, которая относится к системе управления качеством, его следует поддерживать в актуальном состоянии с целью отражения текущей деятельности. В досье производственной площадки необходимо указывать номер версии и дату введения в действие, а также дату следующего пересмотра. Каждое приложение может иметь отдельную дату введения в действие, что позволит осуществлять его независимый пересмотр. 2. Цель Цель настоящего документа – дать рекомендации производителям лекарственных препаратов по созданию досье производственной площадки, которое может быть полезным для уполномоченного органа при планировании и проведении инспектирования производственной площадки на соответствие требованиям настоящих Правил. 3. Область применения Положения настоящей главы применимы при подготовке и формировании содержания досье производственной площадки. Производители должны принимать во внимание региональные (национальные) нормативные правовые требования для определения того, является ли подготовка досье производственной площадки обязательным требованием для производителей лекарственных средств. Положения настоящей главы распространяются на все виды производственной деятельности, такие как собственно производство, упаковка и маркировка, проведение испытаний, переупаковка или перемаркировка всех видов лекарственных препаратов. Основные принципы настоящих Правил могут использоваться при подготовке

202 досье производственной площадки или соответствующего документа производителями лекарственных препаратов из донорской крови или тканей, а также производителями АФС. 4. Содержание досье производственной площадки Досье производственной площадки должно содержать следующ ую информацию: 1. Общая информация о производителе. 1.1. Контактная информация: наименование и адрес юридического лица; наименование(я) и фактический(ие) адрес(а) производственной(ых) площадки(ок), зданий и производственных участков, расположенных на этой(их) площадке(ах); номер телефона персонала, работающего круглосуточно, с которым связываются в случае дефекта и (или) отзыва продукции; идентификационный номер произ водственной площадки, например, координаты GPS или другой системы определения географического месторасположения (при наличии). 1.2. Информация о требующей специального разрешения (лицензии ) производственной деятельности: копия действующего специального разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств, выданного уполномоченным органом (в качестве приложения 1); краткое описание деятельности по производству, импорту, экспорту, оптовой торговле и пр., лицензированной соответствующими уполномоченными органами, включая зарубежные уполномоченные органы, с указанием лицензированных лекарственных форм (видов деятельности), если это не охватывается разрешением (лицензией) на производство;

203 виды продукции, производимой на площадке в настоящее время (перечень приводится в качестве приложения 2), если это не указано в приложении 1; перечень инспекций площадки на соответствие требованиям надлежащей производственной практики за последние 5 лет, с указанием дат и названий (государств) уполномоченных органов, проводивших инспектирование, а также копия действующего сертификата соответствия требованиям надлежащей производственной практики (при наличии) (в качестве приложения 3). 1.3. Какая- либо другая производственная деятельность, осуществляемая на предприятии: описание производственной деятельности на предприятии (производственной площадке), не связанной с фармацевтической деятельностью, если таковая проводится. 2. Система управления качеством производителя. 2.1. Система управления качеством производителя: краткое описание системы управления качеством предприятия и ссылки на применяемые стандарты; ответственность по поддержанию системы качества, включая высшее руководство; информация о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано, включая даты и содержание документов по аккредитации (сертификации), наименования органов по аккредитации (сертификации). 2.2. Процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции: детальное описание квалификационных требований (образование и опыт работы) к уполномоченному(ым) лицу(ам), удостоверяющему соответствие серии установленным требованиям для выдачи разрешения на выпуск;

204 общее описание процедуры подтверждения соответствия серии установленным требованиям и выдачи разрешения на выпуск; роль уполномоченного лица в выдаче разрешения на выпуск готовой продукции (в том числе снятие с карантина), а также в подтверждении соответствия требованиям регистрационного досье; соглашения между уполномоченными лицами, если взаимодействуют несколько уполномоченных лиц; указание на то, что в стратегии контроля используются процессно- аналитическая технология (PАТ) и (или) выпуск в реальном времени, или выпуск по параметрам (если они используются). 2.3. Управление поставщиками и подрядчиками : краткое резюме, содержащее информацию о цепях поставок, а также о программах внешнего аудита; краткое описание системы квалификации подрядчиков, производителей активных фармацевтических субстанций и других поставщиков критических для качества материалов; информация о мероприятиях по обеспечению соответствия продукции требованиям руководств в отношении губчатой энцефалопатии; информация о мерах, предпринимаемых при подозрении или выявлении контрафактной, фальсифицированной, в том числе нерасфасованной продукции (например, неупакованных таблеток), активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ; информация об использовании внешней научной, аналитической или другой технической помощи, касающейся производства и анализа; перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей поставок для контрактной деятельности по производству и контролю качества, например, стерилизация первичного упаковочного материала для процессов в

205 асептических условиях, испытания исходного сырья и т. д. (в качестве приложения 4); краткий обзор распределения ответственности между заказчиком и исполнителем в отношении требований регистрационного досье (если не указано в подпункте 2.2 настоящего пункта). 2.4. Управление рисками для качества: краткое описание используемой производителем методологии управления рисками для качества; сфера действия и направленность управления рисками для качества, включая краткое описание любой деятельности, осуществляемой на корпоративном уровне, а также локальной деятельности. Должно быть упомянуто любое применение системы управления рисками для качества для оценки непрерывности поставок. 2.5. Обзоры качества продукции: краткое описание примененной методологии. 3. Персонал. Схема организационной структуры с указанием должностей (позиций) в управлении качеством, производстве и контроле качества, включая высшее руководство и уполномоченное(ые) лицо(а), (в качестве приложения 5); количество персонала, занятого в управлении качеством, производстве, контроле качества, хранении и реализации. 4. Помещения и оборудование. 4.1. Помещения: краткое описание предприятия, размер производственной площадки и перечень зданий (сооружений). Если производство осуществляется для различных рынков (например, локального, государств-членов, Европейского союза, Соединенных Штатов Америки и др.) в различных зданиях (сооружениях) производственной

206 площадки, следует привести перечень этих зданий (сооружений) с указанием рынков, для которых предназначена производимая продукция (если это не указано в пункте 1.1); простой план или описание производственных площадок (участков) с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не нужны); планы и схемы производственных зон (в качестве приложения 6); с указанием класса чистоты помещений и перепадов давления между прилегающими зонами, а также технологических операций (например, смешивание, наполнение, хранение, упаковка и т. д.), проводимых в помещениях; планы складских помещений и зон хранения с обозначением специальных зон для хранения и обработки особо токсичных, опасных и сенсибилизирующих веществ (при наличии) ; краткое описание не отмеченных в планах специальных условий хранения (при необходимости). 4.1.1. Краткое описание систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, Ventilation, & Air Conditioning – HVAC): принципы определения подачи воздуха, температуры, влажности, перепада давления и кратности обмена воздуха, уровень рециркуляции воздуха (в процентах). 4.1.2. Краткое описание систем водоподготовки: указание качества производимой воды; схематические чертежи систем (в качестве Приложения 7). 4.1.3. Краткое описание других систем обеспечения (системы подачи пара, сжатого воздуха, азота и т. п.). 4.2. Оборудование.

207 4.2.1. Перечень основного технологического и контрольного лабораторного оборудования с обозначением критических единиц (в качестве Приложения 8). 4.2.2. Очистка и дезинфекция: краткое описание методов очистки и дезинфекции контактирующих с продукцией поверхностей (например, ручная очистка, автоматическая система «очистка на месте» и т. п.). 4.2.3. Описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящих Правил: следует привести описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящих Правил, за исключением оборудования со специальными программируемыми логическими контрoллерами. 5. Документация. Описание системы документации (например, электронная, ручная). Если документы и записи хранят или архивируют за пределами производственной площадки (включая данные по мониторингу безопасности лекарственных препаратов (при наличии) ): перечень видов документов (записей); название и адрес иной площадки, где хранят документацию; приблизительное время, необходимое для получения документов из архива, находящегося за пределами площадки. 6. Технологический процесс. 6.1. Виды продукции. (Возможна ссылка на приложение 1 или 2) а) Виды производимой продукции, включая:

208 перечень лекарственных форм как лекарственных препаратов для медицинского применения, так и ветеринарных лекарственных препаратов, производимых на площадке; перечень лекарственных форм лекарственных препаратов, производимых на площадке для любых клинических исследований (следует представить информацию о производственных зонах и персонале, если они отличны от тех, что используются при серийном производстве); б) Токсичные или опасные вещества (например, вещества с высокой фармакологической ак тивностью и (или) сенсибилизирующими свойствами); в) Виды продукции, производимой в специально предназначенных помещениях или на основе принципа кампаний (циклов производства) (при наличии) ; г) Информация об использовании процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology – PAT) (при наличии) : общее описание соответствующей технологии и связанных с ней компьютеризированных систем. 6.2. Валидация процессов. краткое описание общей политики в отношении валидации процессов; описание политики в отношении повторной обработки и переработки. 6.3. Управление материалами и складское хранение: информация о мероприятиях по обращению с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;

209 информация о мероприятиях по обращению с отклоненными материалами и продукцией. 7. Контроль качества. Следует привести описание деятельности по контролю качества, осуществляемой на производственной площадке в отношении физических, химических, микробиологических и биологических испытаний. 8. Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы. 8.1. Дистрибьюция (в части ответственности производителя): типы организаций (держатели лицензий на дистрибьюцию, держатели лицензий на производство и т. д.), которым поставляется продукция производственной площадки, и их размещение (государства- члены, Европейский Союз, Соединенные Штаты Америки и т. д.); описание системы, применяемой для подтверждения того, что каждый потребитель (получатель) имеет юридическое право получать от производителя лекарственные средства; краткое описание системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок (например, мониторинг (контроль) температуры); описание организации дистрибьюции и методов, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции; описание мер по предупреждению попадания продукции производителя в незаконную цепь поставки. 8.2. Претензии, дефекты продукции и отзывы: краткое описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам. 9. Самоинспекция: краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора планово инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

210 Перечень необходимых приложений к досье производственной площадки Приложение 1. Копия действующей лицензии на производство. Приложение 2. Перечень производимых лекарственных форм, в том числе международные непатентованные наименование или общепринятые названия (если существуют) используемых АФС. Приложение 3. Копия действующего сертификата соответствия требованиям настоящих Правил. Приложение 4. Перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей осуществления этой контрактной деятельности. Приложение 5. Организационные схемы. Приложение 6. Планы производственных зон с указанием потоков исходного сырья и персонала, общая схема производственных процессов для каждого вида продукции (лекарственных форм). Приложение 7. Схематические чертежи систем водоподготовки. Приложение 8. Перечень основного технологического и лабораторного оборудования. Глава II. Управление рисками для качества Предисловие Управление рисками для качества может применяться не только в производстве, но и по отношению к фармацевтической разработке, а также при составлении части регистрационного досье, касающейся качества. Этот документ могут применять уполномоченные органы при фармацевтической оценке части регистрационного досье, связанной с качеством, а также при проведении инспектирования на соответствие

211 требованиям настоящих Правил и при расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом. Для обеспечения взаимосвязи с другими разделами данного документа данная глава включена в настоящую часть Правил. Что согласуется с положениями главы I части настоящих правил, которые содержат принципы управления рисками для качества. Настоящая глава носит рекомендательный характер, в нем приводятся примеры процессов и применения управления рисками для качества. 1. Введение Принципы управления рисками эффективно применяются во многих областях экономической деятельности и управления, включая финансы, страхование, безопасность на производстве, здравоохранение, мониторинг безопасности лекарственных препаратов, а также применяются уполномоченными органами, осуществляющими надзорную деятельность в этих областях. Хотя на сегодняшний день известны примеры применения управления рисками для качества в фармацевтической промышленности, они ограничены и не используют все возможности управления рисками. Кроме того, в фармацевтической промышленности признана важность систем качества и становится очевидным, что управление рисками для качества является важным компонентом эффективной системы качества. Общепризнано, что риск определяется как комбинация вероятности причинения вреда и тяжести такого вреда. Однако сложно достичь однозначного понимания процесса управления рисками всеми заинтересованными сторонами, поскольку каждая из сторон может понимать возможный вред по-разному, вероятность возникновения

212 вреда и характеристики его тяжести для каждого участника будут разными. В случае фармацевтической продукции, хотя и существуют различные заинтересованные стороны (в том числе пациенты, медицинские работники, правительственные органы и промышленность), первостепенное значение применения управления рисками для качества имеет защита пациента. При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, в определенной степени обязательно присутствуют риски. Риски для качества являются только одной составляющей общего риска. Важно понимать, что качество продукции следует поддерживать в течение жизненного цикла продукции таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же, как у лекарственных препаратов, использовавшихся при клинических исследованиях. Эффективный подход к управлению рисками для качества может в дальнейшем гарантировать пациенту высокое качество лекарственного препарата с помощью установления в ходе разработки и производства предупреждающих методов идентификации и контроля возможных проблем, связанных с качеством. Кроме того, применение управления рисками для качества может усовершенствовать процедуру принятия решений в случае возникновения проблем с качеством. Эффективное управление рисками для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, которые позволяют предприятию гарантировать уполномоченным органам эффективность решения вопросов, связанных с потенциальными рисками, а также благоприятно влиять на масштаб и уровень непосредственного контроля. Цель данной главы – предложить системный подход к управлению рисками для качества. Это основополагающий документ производителя,

213 который независим от других нормативных правовых актов в отношении качества (хотя и может быть связан, с ними) и который дополняет правила, требования, стандарты и руководства относительно качества, имеющиеся в фармацевтической промышленности и надзорной деятельности. Документ содержит специальные указания в отношении принципов и некоторых инструментов управления рисками для качества, что способствует принятию более эффективных и последовательных решений касательно рисков со стороны сотрудников как уполномоченных органов, так и предприятий в отношении качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в течение жизненного цикла продукции. Документ не устанавливает какие-либо новые требования в дополнение к действующим установленным требованиям. Не всегда целесообразным и необходимым является формальный процесс управления рисками (с применением признанных способов и (или) внутренних процедур, например, стандартных операционных процедур). Считается приемлемым применение неформальных процессов управления рисками (с использованием эмпирических методов и (или) внутренних процедур). Надлежащее применение управления рисками для качества может облегчить выполнение обязанностей производителей (однако не отменяет их) в отношении соблюдения установленных требований, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями предприятий-производителей и уполномоченными органами. 2. Общие положения В настоящей главе представлены принципы и примеры инструментов управления рисками для качества, которые могут быть

214 применены к различным аспектам фармацевтического качества. Эти аспекты включают разработку, производство, оптовую торговлю, а также инспектирование и процессы представления заявок (обзоров) на протяжении жизненного цикла активных фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов (включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов). 3. Принципы управления рисками для качества Существуют два основополагающих принципа управления рисками для качества: оценка рисков для качества должна базироваться на научных данных и быть непосредственно связанной с защитой пациента; уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества должен соответствовать уровню рисков. 4. Общий процесс управления рисками для качества Управление рисками для качества – систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления рисками для качества представлена на рисунке 1 настоящего документа.

215 Рис. 1 Общая схема типового процесса управления рисками для качества. Могут применяться и другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс должен учитывать все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску для качества. На приведенной схеме не указаны точки принятия решений, поскольку решения могут быть приняты в любой точке процесса. Эти решения могут возвращать на предыдущий этап для поиска дальнейшей информации, чтобы откорректировать модели рисков для качества или даже прекратить процесс управления риском для качества

216 из-за информации, являющейся основанием для такого решения. (Примечание: «неприемлемо» на рис. 1 настоящего раздела касается не только требований законодательства государств-членов и права Союза, но также необходимости пересмотреть процесс общей оценки рисков.) 4.1. Обязанности Деятельность по управлению рисками для качества, как правило, осуществляется группами, включающими специалистов разных областей знаний. При формировании групп в них следует включать экспертов в соответствующих областях (например, отдела качества, развития бизнеса, инжиниринга, регуляторной деятельности, технологии, продаж и маркетинга, юридической службы, статистики и клиники), в дополнение к лицам, владеющим знаниями процесса управления рисками для качества. Лица, ответственные за принятие решений, должны: нести ответственность за координацию управления рисками для качества между разными видами деятельности и разными подразделениями в организации; гарантировать, что процесс управления рисками для качества определен, находится в действии и проверяется и что имеются достаточные ресурсы. 4.2. Начало процесса управления рисками для качества Управление рисками для качества должно включ ать систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно обоснованных решений в отношении рисков. Этапы, применяемые для планирования и начала выполнения процесса управления рисками для качества, могут включать:

217 определение проблемного и (или) представляющего риск вопроса, включая соответствующие предположения, устанавливающие возможность риска для качества; сбор исходной информации и (или) данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке рисков; определение руководителя и необходимых ресурсов; создание графика, связывающего уровень принятия решения с возможностью осуществления процесса управления рисками для качества. 4.3. Общая оценка рисков Общая оценка рисков состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как указано ниже). Общую оценку рисков для качества начинают с четкого описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск для качества четко определен, будет легче установить соответствующий инструмент управления риском (см. примеры в разделе 5 настоящей главы), а также виды информации относительно аспекта риска. Для четкого определения рисков в целях общей оценки рисков, как правило, применяются 3 основных вопроса: что может происходить неверно; какова вероятность (возможность) того, что это будет происходить неверно; каковы последствия (их тяжесть). Идентификация риска – систематическое использование информации для установления опасностей относительно аспекта риска или для описания проблемы. Информация должна включать предшествующие данные, теоретический анализ, мотивированные заключения, а также вопросы заинтересованных сторон.

218 Идентификация риска связана с ответом на вопрос: «что может происходить неверно?» и с установлением возможных последствий. Это дает основу для последующих этапов процесса управления рисками для качества. Анализ риска – оценка риска, связанная с идентификацией опасностей. Это процесс установления качественной и количественной связи между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления рисками возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска. Оценка риска – сравнение идентифицированного и проанализированного риска с установленными критериями приемлемости риска. При оценке риска рассматривают обоснованность доказательств по всем 3 основным вопросам. При общей оценке рисков важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Выявление допущений и возможных причин неопределенности будет повышать правильность результата и (или) поможет определить ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, а также его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности является недостаток знаний в фармацевтической области и недостаточное понимание процесса, причины вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), а также недостаточная возможность выявления проблем. Результатом общей оценки рисков является либо количественная оценка рисков, либо качественное описание диапазона рисков. Если риски выражены количественно, используют числовое выражение вероятности. Возможна также выражение риска с использованием качественных признаков, таких как «высокий», «средний» или «низкий», которые должны быть определены настолько подробно,

219 насколько это возможно. Иногда используют «шкалу рисков» для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При выполнении количественной общей оценке рисков предусматривается вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Таким образом, количественная оценка рисков применяется в отношении одного конкретного последствия, которое произошло в это время. Для некоторых инструментов управления рисками возможно также использование относительной меры риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы можно применять количественную оценку рисков. 4.4. Контроль рисков Контроль рисков предполагает принятие решения по снижению и (или) принятию рисков. Целью контроля рисков является снижение рисков до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля рисков усилий должно быть пропорционально важности рисков. Для понимания оптимального уровня рисков лица, ответственные за принятие решения, могут использовать разные процессы, в том числе анализ «Выгода-Затраты». Контроль рисков должен сосредоточиться на следующих вопросах: превышает ли риск приемлемый уровень; что может быть сделано для снижения или устранения риска; каков приемлемый баланс между выгодой, рисками и ресурсами; возникают ли новые риски в результате проведения контроля установленных рисков. Снижение рисков сосредоточено на процессах уменьшения или устранения рисков для качества при превышении установленного

220 (приемлемого) уровня риска (см. рис. 1). Снижение рисков может включать меры, предпринимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Как часть стратегии контроля рисков могут использоваться процессы, улучшающие способность к выявлению опасности и рисков для качества. Внедрение мероприятий по снижению рисков может приводить к внесению новых рисков в систему или к возрастанию значимости других существующих рисков. Таким образом, после внедрения процесса снижения рисков может быть целесообразным пересмотреть общую оценку рисков для установления и оценки какого- либо возможного изменения рисков. Принятие рисков – решение принять риски. Принятие рисков может быть формальным решением принять окончательные риски или пассивным решением, если окончательные риски не установлены. Относительно некоторых видов вреда даже наилучшие правила управления рисками для качества не в состоянии полностью устранить риски. При таких условиях может быть принято решение о том, что используется соответствующая стратегия управления рисками для качества и что риски для качества снижены до установленного (приемлемого) уровня. Такой установленный (приемлемый) уровень будет зависеть от многих параметров и должен быть определен в каждом отдельном случае. 4.5. Информирование о рисках Информирование о рисках – передача информации относительно рисков и управления рисками лицам, ответственным за принятие решения, и другим заинтересованным лицам. Стороны могут быть проинформированы на любой стадии процесса управления рисками (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено пунктирными стрелками). Следует надлежащим образом информировать о результатах процесса управления рисками для качества и оформлять их документально

221 (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено непрерывной стрелкой). Должен быть обмен информацией между всеми заинтересованными сторонами (например, между представителями уполномоченных органов и производителями, между представителями производителей и пациентом, между внутренним персоналом производителя, представителями производителей и уполномоченного органа и т. п.). Включенные сведения могут касаться существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению и других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия рисков. Информирование о решении в отношении управления рисками для качества между производителями и уполномоченными органами может эффективно осуществляться по имеющимся каналам, в соответствии с установленными нормативными правовыми актами и руководствами. 4.6. Обзор рисков Управление рисками должно быть постоянно действующей частью процесса управления качеством. Следует ввести механизм обзора или мониторинга событий. Результаты процесса управления рисками следует пересматривать с учетом новых знаний и опыта. Если процесс управления рисками для качества был начат, его следует продолжать, для того чтобы рассматривать события, которые могут повлиять на предыдущее решение в рамках процесса управления рисками для качества , независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор качества продукции, инспекция , аудит, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, отзыв). Частота любого обзора должна основываться на уровне рисков. Обзор рисков может включать пересмотр решения о принятии рисков (пункт 4.4 данного раздела).

222 5. Методология управления рисками Управление рисками для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений. Оно предусматривает документально оформленные, понятные и воспроизводимые методы по осуществлению этапов процесса управления рисками для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению рисков. Традиционно оценку рисков для качества и управление ими осуществляли с помощью разных неформальных способов (например, эмпирических и (или) внутренних методик), которые базировались, например, на комбинации наблюдений , тенденций и другой информации. Эти подходы обеспечиваю т полезной информацией, что может оказать помощь в решении таких вопросов, как работа с претензиями, дефекты, отклонения, распределение ресурсов. Кроме того, представители фармацевтической промышленности и уполномоченных органов могут оценивать риски и управлять ими с помощью признанных инструментов управления рискам и и (или) внутренних процедур (например, стандартных операционных процедур). Перечень некоторых инструментов управления рисками (детальную информацию см. в Дополнении № 1 к настоящим Правилам и в разделе 8 настоящей части) включает в себя: основные вспомогательные методы управления риском (блок- схемы, контрольные карты и тому подобное); анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA); анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA); анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis – FTA);

223 анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP); анализ опасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP); предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA); ранжирование и фильтрация рисков; соответствующие статистические методы. 6. Внедрение управления рисками для качества в промышленность и надзорную деятельность Управление рисками для качества является процессом, способствующим принятию научно обоснованных и практических решений при его интеграции в системы качества (см. дополнение 2 к настоящим Правилам). Как указано выше, надлежащее применение управления рисками для качества не устраняет обязанност и представителей промышленности соблюдать требования, установленные уполномоченными органами. Однако эффективное управление рисками для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям уполномоченных органов большую гарантию способности предприятия управлять потенциальными рисками, а также может повлиять на масштаб и уровень непосредственного контроля со стороны уполномоченного органа. Кроме того, управление рисками для качества может способствовать лучшему использованию ресурсов всеми сторонами. Обучение процессам управления рисками для качества как работников промышленности, так и представителей уполномоченных органов обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений и создает доверие к результатам управления рисками для качества.

224 Управление рисками для качества следует внедрять в существующую деятельность и должным образом оформлять документально. В дополнении № 2 к настоящим Правилам представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества может обеспечить информацией, которая может быть использована в различной деятельности в фармацевтической сфере. Эти примеры приведены с целью иллюстрации, не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень и не предназначены для установления каких-либо новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством. Примеры производственной деятельности и деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам): управление качеством. Примеры производственных операций и деятельности (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам): разработка; помещения, оборудование и системы обеспечения; управление исходным сырьем и материалами; производство; лабораторный контроль и испытание стабильности; упаковка и маркировка; Примеры деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам): инспектирование и оценка деятельности предприятия. Поскольку решения уполномоченных органов принимаются отдельно в каждом государстве (регионе), общее понимание и применение принципов управления рисками для качества может способствовать взаимному доверию и принятию более согласованных решений представителями разных уполномоченных органов на основании

225 одинаковой информации. Такое сотрудничество может быть важным при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления рисками для качества и способствуют их внедрению. 7. Термины и определения Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее: «анализ рисков» (risk analysis) – оценка рисков в связи с установленной опасностью; «вред» (harm) – ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утраты качества продукции или ее пригодности; «жизненный цикл продукции» (product lifecycle) – все фазы жизни продукции от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования прод укции; «заинтересованная сторона» (stakeholder) – какое-либо лицо, группа лиц или организация, которые могут влиять на риски либо на которые могут влиять риски, либо которые считают себя находящимися под влиянием рисков. Лица, ответственные за принятие решений, также могут быть заинтересованной стороной. В настоящей части первостепенными заинтересованными сторонами являются пациент, медицинский работник, уполномоченный орган и предприятие- производитель; «идентификация риска» (risk identification) – систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда (опасности) со ссылкой на рассмотрение риска или описание проблемы; «информирование о рисках» (risk communication) – передача информации о рисках и упра влению рисками между лицом,

226 ответственным за принятие решения, и другими заинтересованными сторонами; «качество» (quality) – степень соответствия требованиям характеристик продукции, системы или процесса; «контроль рисков» (risk control) – действия по выполнению решений по управлению рисками; «лицо(а), ответственное(ые) за принятие решений» (decision maker(s)) – лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления рисками для качества; «обзор рисков» (risk review) – обзор или мониторинг итогов (результатов) процесса управления рисками с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта о них; «общая оценка рисков» (risk assessment) – систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решений в отношении рисков в рамках процесса управления рисками. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности; «опасность» (hazard) – потенциальный источник вреда; «оценка риска» (risk evaluation) – сравнение предполагаемого риска с установленными критериями приемлемости риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска; «принятие риска» (risk acceptance) – решение принять риск; «потребность» (requirements) – явные или предполагаемые потребности или ожидания пациентов или лиц, осуществляющих представление их интересов (например, медицинских работников, работников уполномоченных органов); «риск» (risk) – комбинация вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда;

227 «система качества» (quality system) – совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику в области качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества. «снижение рисков» (risk reduction) – меры, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда; «способность к выявлению» (detectability) – возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности; «тенденция» (trend) – статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых); «тяжесть» (severity) – мера возможных последствий опасности; «управление рисками» (risk management) – систематическое применение политики управления качеством, процедур и правил с целью общей оценки, контроля, обзора рисков и соответствующего информирования; «управление рисками для качества» (quality risk management) – систематический процесс общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла.

ДОПОЛНЕНИЕ № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к методам и инструментам управления рисками для качества Цель настоящего дополнения – представить общий обзор и ссылки на основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении рисками для качества (далее – управление рисками) в промышленности и деятельности уполномоченных органов. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и представления более детальной информации относительно конкретного инструмента управления рисками. Данный перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не может быть применим ко всем случаям, когда используется управление рисками. I.1. Основные вспомогательные методы управления рисками Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации системы управления рисками путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются: блок-схемы; контрольные карты; картирование процесса; диаграммы причин и следствий (называемые также диаграммами Исшикавы или диаграммами «рыбий скелет»).

2 I.2. Анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA) FMEA предназначен для оценивания характера потенциальных отказов при проведении процесса, а также возможных последствий отказов для результата процесса и (или) характеристики продукции. Если виды отказов установлены, следует применять снижение рисков с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от специфики продукции и процесса. FMEA методически разделяет анализ сложных процессов на стадии, которыми можно управлять. Это мощный инструмент для обобщенного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов. FMEA можно применять в отношении оборудования и помещений, для анализа технологической операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет элементы (операции) системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA могут быть использованы в качестве основы для планирования, либо последующего анализа, либо составления рекомендаций относительно использования ресурсов. I.3. Анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA) FMEA может быть расширен, в целях включения также исследования степени тяжести последствий, соответствующей вероятности случаев отказов, способности их выявления. Таким образом, FMEA становится анализом характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis –

3 FMECA). Для проведения такого анализа должны быть установлены спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA могут быть определены точки, в которых необходимо принятие дополнительных предупреждающих мер, чтобы свести риски к минимуму. Применять FMECA в фармацевтической промышленности необходимо преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами, однако применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная «шкала» риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска. I.4. Анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis – FTA) Анализ древа ошибок (FTA) – подход, предполагающий наличие несоответствий в функциональных характеристиках продукции или процессе. С помощью этого подхода оцениваются одноразовые ошибки системы (или части системы), а также могут быть объединены множественные факторы отказа путем установления причинных связей. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме д рева видов отказов. На каждом уровне древа комбинации видов отказов могут быть описаны с помощью логических опера ций («и», «или» и др.). FTA зависит от понимания экспертами процесса в части установления причинных факторов. FTA можно применять для установления пути к основной причине отказа, а также для расследования претензий или отклонений, позволяющего достичь полного понимания их основных причин и гарантировать, что запланированные улучшения позволят решить проблему и не приведут к возникновению других проблем (то есть

4 решение одной проблемы не должно являться причиной появления другой проблемы). Анализ древа ошибок является эффективным инструментом для оценки степени влияния того, как множественных факторов на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания рисков, так и для разрабатывающихся планов мониторинга. I.5. Анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP) HACCP является системным, предупреждающим и профилактическим инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции. Это структурированный подход с применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля рисков или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения продукции. HACCP состоит из следующих 7 этапов: проведение анализа безопасности и определение предупреждающих мер для каждой стадии процесса; определение критических контрольных точек; установление критических пределов; установление системы проверки критических контрольных точек; определение корректирующих мероприятий, которые должны быть проведены, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми; введение системы подтверждения эффективности работы системы HACCP; установление системы хранения записей.

5 HACCP может быть применен для определения рисков, связанных с физической, химической и биологической опасностью (в том числе с микробной контаминацией), и управления ими. HACCP наиболее полезен, если понимание специфики продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация касающаяся управления рисками и облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла. I.6. Анализ опасностей и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP) HAZOP основан на теории, допускающей, что случаи рисков являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров, и является системным методом «мозгового штурма» для идентификации опасности с использованием так называемых «направляющих слов». «Направляющие слова» (например, «нет», «больше», «иной, чем», «часть...» и т. д.) применяются в отношении соответствующих параметр ов (например, контаминация, температура) для того, чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используется группа людей, обладающих знаниями и опытом по разработке процесса или продукта и его применению. HAZOP может применяться в отношении производственных процессов (в том числе при контрактном производстве), а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. HAZOP преимущественно применяется также в фармацевтической

6 промышленности для оценки безопасности процесса. Результатом HAZOP (как и HACCP) является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса. I.7. Предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA) PHA является инструментом, основанным на использовании предыдущего опыта или знаний об опасности или отказе и направленным на определение других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, которые могут быть причиной вреда, а также на оценку вероятности их возникновения в рамках данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы. PHA включает в себя: идентификацию возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском; качественную оценку масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием; относительное ранжирование опасности с использованием комбинации тяжести последствий и вероятности случая; определение возможных корректирующих действий. PHA может быть полезным при анализе систем или при выявлении первостепенной опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA может быть применим при планировании производства продукции, процесса и помещений, а также для оценки типов опасности для основной продукции, для видов продукции и для отдельного продукта. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта при недостаточном

7 количестве информации о деталях плана или операционных процедурах. Таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Как правило, опасность, установленная при применении PHA, в последующем оценивается с помощью других инструментов управления рисками, указанных в настоящем разделе. I.8. Ранжирование и фильтрация рисков Ранжирование и фильтрация рисков являются инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем, как правило, требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на множество компонентов в целях фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяются в одну относительную шкалу рисков, которую можно применять для ранжирования рисков. Фильтры, которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, могут быть использованы для градации или ранжирования риска в соответствии с целями управления или политики. Ранжирование и фильтрацию рисков можно применять при определении приоритетов проведения инспекции (аудита) производственных участков со стороны уполномоченных органов (организаций) государств-членов или со стороны представителей предприятий. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми необходимо управлять, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления в рамках

8 одной и той же организационной схемы необходимо оценить как количественно, так и качественно оцениваемые риски. I.9. Статистические методы Статистические методы могут способствовать управлени ю рисками для качества и облегчать его осуществление. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию наиболее правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает в себя: а) контрольные карты, в том числе: приемочные контрольные карты; контрольные карты для арифметического среднего с предупреждающими границами; контрольные карты кумулятивных сумм; контрольные карты Шухарта; взвешенное скользящее среднее; б) планирование экспериментов (Design of Experiments – DOE); в) гистограммы; г) диаграммы Парето; д) анализ возможностей процесса.

ДОПОЛНЕНИЕ № 2 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза Потенциальное применение управления рисками для качества Настоящее Дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления рисками для качества как представителями промышленности, так и представителями уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства- члены, Союз). Однако выбор инструментов управления рисками для качества полностью зависит от специфических факторов и обстоятельств. Приведенные примеры представлены в целях иллюстрации и являются только рекомендациями по возможному применению управления рисками для качества. Настоящее Дополнение не содержит новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством государств-членов и актами органов Союза. II.1. Управление рисками для качества как часть интегрированного управления качеством предполагает: наличие документации: для обзора действующих версий и соблюдения требований, законодательства государств-членов и актов органов Союза;

2 для определения необходимости разработки и (или) разработка содержания стандартных операционных процедур (СОПов), руководств и т. п.; организацию и проведение обучения: для определения целесообразности начального обучения и (или) постоянных циклов обучения, основывающихся на образовании, опыте и трудовых навыках персонала, а также периодической оценки проведенного обучения (например, его эффективности); для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик и физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции; выявление несоответствий качеству: с целью обеспечения основы для определения и оценки потенциального влияния на качество продукции возможных несоответствий, претензий, тенденций, расследований, результатов, не соответствующих спецификации и т. д., а также информирования о них; для содействия информированию о риске и определении в сотрудничестве с уполномоченным органом (организацией ) государств- членов соответствующего мероприятия (например, отзыв) в связи со значительным дефектом; планирование аудита (инспекции ): частота и область аудитов, как внутренних, так и внешних, устанавливается с учетом таких факторов, как: требования законодательства государств-членов и актов органов Союза; текущее состояние общего соответствия и совокупность имеющихся сведений о предприятии или производственной площадке;

3 надежность деятельности организации в плане управления рисками для качества; сложность участка; сложность производственного процесса; сложность продукции и ее терапевтическое значение; количество и значимость дефектов (например, количество ведущих к отзывам продукции); результаты предыдущих аудитов (инспекций) ; существенные изменения помещений, оборудования, процессов, ключевого персонала; опыт производства продукции (например, частота производства, объем и количество серий); результаты испытаний в аккредитованных испытательных лабораториях; осуществление периодического обзора: для выбора, оценки и объяснения данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества продукции; для объяснения данных мониторинга (например, для систематической оценки надлежащего проведения повторной валидации или изменений при отборе проб); управление изменениями (контроль изменений) : для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства; для оценки влияния изменений на соответствие качества готовой продукции требованиям спецификации; для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных в производственные площадки, оборудование, материалы, производственный процесс, или переносов технологии;

4 для определения мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, квалификация (повторная квалификация), валидация (повторная валидация) или информирование уполномоченных органов (организаций) государств- членов; постоянное улучшение системы управления рисками: для содействия постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла продукции. II.2. Управление рисками для качества как часть деятельности уполномоченных органов (организаций) государств-членов предполагает проведение следующих мероприятий: инспекция и систематическая оценка деятельности: для содействия рациональному распределению ресурсов, в том числе, например, для планирования инспекций и частоты их проведения, а также для проведения инспекций и определения их объема (см. «Планирование аудита (инспекции)» в пункте 1 настоящего дополнения); для оценки значимости результатов (например, дефектов, ведущих к отзывам продукции) и данных, полученных при инспектировании; для определения необходимости и вида предусмотренных законодательством мероприятий по результатам проведения инспекции; для оценки информации, предоставленной представителями предприятий, в том числе относительно фармацевтической разработки; для оценки влияния предлагаемых отклонений или изменений; для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как риск можно контролировать или как он контролируется (например,

5 выпуск по параметрам, процессно-аналитическая технология (Process Analytical Technology – PAT)). II.3. Управление рисками для качества как часть разработки предполагает проведение следующих мероприятий: для планирования качества продукции и технологического процесса, в целях получения продукции с функциональными характеристиками, соответствующими ее назначению; для расширения знаний о функциональных характеристиках продукции в зависимости от изменения характеристик сырья в широком диапазоне (например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, реологические свойства), изменение технологических операций и параметров процесса; для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для активных фармацевтических субстанций (АФС), самих АФС, вспомогательных веществ или упаковочных материалов; для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля (например, на основании информации о клинически значимых показателях качества, полученной на этапе фармацевтической разработки, а также о возможности контролировать их в ходе процесса); для уменьшения непостоянства показателей качества (снижение количества дефектов продукции, исходного сырья и материалов, отклонений при производстве); для оценки необходимости проведения дополнительных исследований (например, биоэквивалентность, стабильность) при масштабировании и переносе технологии;

6 для использования концепции «пространства проектных параметров». II.4. Управление рисками для качества в отношении производственных помещений, оборудования и систем обеспечения предполагает проведение следующих мероприятий: проектирование производственных помещений и (или) оборудования: для определения соответствующих зон при проектировании зданий и производственных помещений, включая в том числе: определение направлений потоков материалов и персонала; сведение к минимуму контаминации; проведение мероприятий по контролю паразитов; предупреждение перепутывания; сравнение оборудования открытого и закрытого типов; сравнение чистых помещений с изолирующей технологией; определение специально предназначенных или выделенных производственных помещений и (или) оборудования; для определения соответствующих материалов для оборудования и контейнеров, контактирующих с продукцией (например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных материалов); для определения соответствующих систем обеспечения (например, пар, газы, источник питания, сжатый воздух, система нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, вода); для определения профилактического обслуживания связанного друг с другом оборудования (например, перечень необходимых запасных частей); в рамках гигиены в помещениях:

7 для защиты продукции от опасности со стороны производственной среды, в том числе от химических, микробиологических и физических факторов опасности (например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, гигиены); для защиты производственной среды и персонала от опасностей, связанных с производимой продукцией вследствие перекрестной контаминации; в рамках к валификации производственных помещений (оборудования, систем обеспечения) – определение области и масштаба квалификации помещений, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов (в том числе надлежащих методов калибровки); в рамках очистки оборудования и контроль производственной среды: для рационального распределения усилий и принятия решений, с учетом предназначения оборудования (например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс); для определения пределов приемлемости для валидации очистки; в рамках проведения к алибровка (профилактического обслуживания) – составление графиков калибровки и профилактического обслуживания; в рамках использования компьютерных систем и оборудования, контролируемого с помощью компьютеров: для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения (например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система); для определения масштаба валидации, в том числе:

8 определение критических функциональных параметров; выбор требований и конструкции; проверка кодов; масштаб испытаний и методы испытаний; правильность электронных записей и подписей. II.5. Управление рисками для качества как часть управления исходным сырьем и материалами предполагает проведение следующих мероприятий: определение и оценка поставщиков и производителей по контракту для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту (например, проведение их аудита, заключение соглашений с поставщиками относительно качества): контроль исходного сырья для оценки различий и возможных рисков для качества, связанных с изменчивостью исходного сырья (например, срок хранения, схема синтеза); в рамках использования исходного сырья и материалов: для определения того, являются ли приемлемыми для использования исходное сырье и материалы, находящиеся в карантине (например, для дальнейшего технологического процесса); для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции; в рамках обеспечения условий хранения и оптовой торговли, логистики: для оценки полноты соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования (например, температура, влажность, конструкция контейнера); для определения влияния несоответствий в условиях хранения и транспортирования (например, «обеспечение холодовой цепи»);

9 для функционирования инфраструктуры (например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и подконтрольными веществами, таможенная очистка); для предоставления информации об обеспечении пригодности лекарственных препаратов (например, ранжирование рисков для цепи поставки). II.6. Управление рисками для качества, как часть производства предполагает проведение следующих мероприятий: валидация: для определения области и масштаба осуществления деятельности по подтверждению, квалификации и валидации (например, аналитические методики, процессы, оборудование и процедуры очистки); для определения масштаба осуществления последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация); для разграничения критических и некритических стадий процесса для помощи в планировании валидационных испытаний; отбор проб (испытание в ходе процесса производства): для оценки частоты и масштаба проведения контрольных испытаний в процессе производства (например, для обоснования уменьшения объема испытаний в условиях доказанного контроля); для оценки и обоснования использования процессно - аналитической технологии (PAT) наряду с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени; планирование производства – составление соответствующего плана производства (например, специально предназначенное

10 производство, производство кампаниями (циклами производства) и очередность сопутствующих технологических процессов). II.7. Управление рисками для качества как часть лабораторного контроля и исследований стабильности предполагает проведение следующих мероприятий: в рамках результатов, не соответствующих спецификация – установление возможных основных причин и определение корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям; в рамках определения периода до проведения повторных испытаний (даты окончания срока годности) – оценка правильности хранения и проведение испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья. II.8. Управление рисками для качества как часть упаковки и маркировки предполагает проведение следующих мероприятий: проектирование вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки продукции (например, чтобы обеспечить подлинность продукции, разборчивую надпись на этикетке); определение критических характеристик системы укупорки контейнера при выборе системы укупорки контейнера; планирование процедур контроля этикеток, с учетом возможности перепутывания этикеток различной продукции, в том числе разных версий одной и той же этикетки.

228 Глава III. Фармацевтическая система качества Предисловие Производителям лекарственных средств следует разработать и внедрить эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствие требованиям настоящих Правил и придерживаться положений, изложенных в главе 1 части I настоящих Правил. Настоящая глава описывает подход к фармацевтической системе качества, которую можно применять на различных стадиях жизненного цикла продукции. Следовательно, указания данной главы выходят за рамки требований настоящих Правил (поскольку настоящие Правила, за исключением производства лекарственных средств для клинических исследований, не распространяются на часть жизненного цикла лекарственного средства, которая связана с его разработкой). Данный раздел дополняет требования настоящих Правил, позволяет внедрить на предприятии фармацевтическую систему качества. Использование положений настоящей главы будет способствовать инновациям, постоянному улучшению и усилению взаимосвязи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. 1. Фармацевтическая система качества 1.1. Введение Настоящая глава гармонизирована с Руководством ICH Q10, которое описывает модель эффективной системы управления качеством для фармацевтической промышленности (далее – фармацевтическая система качества). В контексте настоящей главы термин

229 «фармацевтическая система качества» относится к модели, описанной в документе ICH Q10. В документе ICH Q10 описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества, которая основывается на концепции качества Международной организации по стандартизации (ISO), включает соответствующие положения правил надлежащего производства и дополняет документы ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» и ICH Q9 «Управление рисками для качества». Настоящая глава является моделью для фармацевтической системы качества, которая может применяться на различных этапах жизненного цикла продукции. Большинство положений настоящей главы, применяемых к производственным предприятиям, подробно излагается в других разделах настоящих Правил. Настоящая глава предназначена для установления каких-либо новых положений, которые выходят за рамки действующих нормативных требований. Положения, содержащиеся в настоящей главе, дополняют настоящие Правила и не являются обязательными. Настоящая глава служит доказательством того, что производители и уполномоченные органы поддерживают эффективную фармацевтическую систему качества с целью улучшения качества и доступности лекарственных препаратов во всем мире в интересах здравоохранения. Применение настояще й главы на протяжении жизненного цикла продукции будет способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

230 1.2. Область применения Настоящая глава распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство активных фармацевтических субстанций (АФС), а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Структурные элементы настоящей главы должны применяться соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между этими этапами и различной цели каждого этапа (см. раздел 3 настоящей главы). Для целей настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность новых и уже существующих лекарственных препаратов: на этапе фармацевтической разработки: разработка активной фармацевтической субстанции; разработка состава (включая систему «контейнер (средство укупорки»)); производство лекарственных препаратов для клинических исследований; разработка системы доставки (при необходимости); разработка технологического процесса и масштабирование; разработка методик анализа; на этапе переноса технологии: перенос новой продукции из разработки в производство; перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или к онтролирующими подразделениями; на этапе промышленного производства:

231 приобретение и контроль исходного сырья и материалов; предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования; технологический процесс (включая упаковку и маркировку); контроль качества и обеспечение качества; выдача разрешения на выпуск продукции; хранение; реализация (за исключением оптовой торговли); на этапе прекращения выпуска продукции: хранение документации; хранение образцов; продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов. 1.3. Взаимосвязь настоящей главы с требованиями части I настоящих Правил, стандартами ISO и документом ICH Q7 Требования настоящих Правил, Руководство ІСН Q7 «Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций» и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящей главы. Для достижения изложенных ниже целей настоящая глава расширяет часть I настоящих Правил описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Настоящий раздел обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящих Правил для их совместного применения. Требования настоящих Правил не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции (например, на разработку). Элементы фармацевтической системы качества и ответственность руководства, описанные в настоящей главе, предназначены для

232 содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла. 1.4. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя должны соответствовать уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения может подтверждаться в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в дополнении № 1 к настоящим Правилам. Принципы государственного контроля определяются законодательством соответствующего государства-члена. 1.5. Цели настоящего документа Внедрение модели фармацевтической системы качества должно привести к достижению 3 основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящих Правил: достичь реализации продукции (создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие

233 установленным требованиям), а также внутренних и внешних потребителей); установить и поддерживать контролируемое состояние (разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества); способствовать постоянному улучшению (выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности принимать инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества) . 1.6. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно применить настоящую главу. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 1.5 настоящей главы , и обеспечат основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках в отношении качества продукции.

234 1.6.1. Управление знаниями Знаниями о продукции и процессах необходимо управлять при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, в том числе, первично знания (общеизвестные или документально оформленные внутри предприятия), исследования в области фармацевтических разработок, деятельность по переносу технологий, исследования по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опыт производства, инновации , постоянное улучшение и деятельность, направленн ую на управление изменениями. 1.6.2. Управление рисками для качества Управление рисками для качества является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества. Оно может обеспечить профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла. Положения главы II настоящей части Правил представляют принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые могут применяться к различным аспектам фармацевтического качества.

235 1.7. Структура и содержание фармацевтической системы качества Структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества должны быть понятными и четко структурированными для облегчения общего понимания и последовательного применения. При разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы необходимо учитывать объем и сложность деятельности предпри ятия. В структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками. Хотя некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия, а иные – только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения. Фармацевтическая система качества должна включать соответствующие процессы, ресурсы и ответственность для обеспечения качества работ по контракту и закупаемого сырья и материалов, как описано в пункте 2.7 настоящей главы. В рамках фармацевтической системы качества должна определяться ответственность руководства, как описано в разделе 2 настоящей главы. Фармацевтическая система качества должна включать следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящей главы. Основные показатели результативности должны выявляться и использоваться для проверки эффективности процессов в рамках

236 фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящей главы . 1.8. Руководство по качеству Должно быть разработано руководство по качеству или равноценный документ, включающий в себя описание фармацевтической системы качества, в том числе : политику в области качества; описание сферы применения фармацевтической системы качества; определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде; описание ответственности руководства в рамках фармацевтической системы качества. 2. Ответственность руководства Руководство предприятия несет ответственность за установление и обеспечение выполнения обязательств в отношении качества продукции и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия. 2.1. Обязанности руководства a) При достижении целей в сфере качества высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение

237 обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также исполнение их всеми подразделениями предприятия. b) Руководство должно: 1) участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества; 2) демонстрировать поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия; 3) обеспечивать наличие своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений о проблемах качества до руководства соответствующего уровня; 4) определять персональные и коллективные обязанности, ответственность и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантировать, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела (подразделения) , ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества; 5) проводить проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества; 6) поддерживать постоянное улучшение; 7) выделять соответствующие ресурсы. 2.2. Политика в области качества a) Руководство должно установить политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества.

238 b) Политика в области качества должна включать в себя цели выполнения установленных требований, а также способствовать постоянному улучшению фармацевтической системы качества. c) Политика в области качества должна доводиться до сведения и разъясняться персоналу на всех уровнях предприятия. d) Для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества должна периодически пересматриваться. 2.3. Планирование качества a) Высшее руководство должно обеспечивать определение и доведение до сведения персонала целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества. b) Цели качества должны поддерживаться на всех уровнях предприятия. c) Цели качества должны соответствовать стратегическим планам предприятия и согласовываться с политикой в области качества. d) Руководство должно предоставлять соответствующие ресурсы и возможность обучения для достижения целей качества. e) Следует устанавливать, контролировать, постоянно доводить до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, в соответствии с пунктом 4.1 настоящей главы. 2.4. Управление ресурсами a) Руководство должно определять и предоставлять достаточные ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование) для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности.

239 b) Руководство должно обеспечивать надлежащее использование ресурсов соответственно продукции, процессу или производственной площадке. 2.5. Внутренний обмен информацией a) Руководство должно обеспечить установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией. b) Процессы обмена информацией должны обеспечивать передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями предприятия. c) Процессы обмена информацией должны обеспечивать своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества. 2.6. Проверки, проводимые руководством a) Высшее руководство посредством проведения проверок должно нести ответственность за управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия установленным требованиям. b) Руководство должно оценивать результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, в соответствии с разделами 3 и 4 настоящей главы . 2.7. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами Фармацевтическая система качества, включая описанную в настоящем разделе ответственность руководства, распространяется на

240 контроль и проверку работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств несет, в конечном счете, ответственность за гарантию осуществления процессов, необходимых для обеспечения контроля работ по контракту и контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов. Эти процессы должны быть объединены с управлением рисками для качества и должны включать в себя: а) осуществление оценки (например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации) исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка осуществляется до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности и соответствия требованиям к выполнению таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставки; b) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это должно быть включено в письменное соглашение между заказчиком и исполнителем; c) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение необходимых улучшений; d) мониторинг исходного сырья и материалов для обеспечения гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставки.

241 2.8. Управление изменениями в праве собственности на продукцию В случае если происходит изменение в праве собственности на продукцию (например, в результате покупки), руководство должно принимать во внимание сложность этого процесса и гарантировать следующее: а) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность; b) передана вся необходимая информация. 3. Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции В этом разделе описаны цели фармацевтической системы качества на различных этапах жизненного цикла продукции, а также 4 характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящих Правил для достижения целей данного документа, определенных в разделе 1.5 настоящей главы. Положения настоящего раздела не изменяют требования настоящих Правил. 3.1. Цели на этапах жизненного цикла продукции Ниже описаны цели для каждого этапа жизненного цикла продукции. 3.1.1. Фармацевтическая разработка Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных

242 органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки. 3.1.2. Перенос технологии Целью деятельности, связанной с переносом технологии, является передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения. 3.1.3. Промышленное производство Целями промышленного производства являются производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества должна обеспечивать постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний. 3.1.4. Прекращение производства продукции Целью проведения мероприятий по прекращению производства продукции является эффективное управление конечным этапом

243 жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции должны использоваться предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции (например, работа с претензиями и испытания стабильности), составление отчетов в соответствии с установленными требованиями. 3.2. Элементы фармацевтической системы качества Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы настоящих Правил и приложения к настоящим Правилам. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента: система мониторинга эффективности процесса и качества продукции; система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA); система управления изменениями; проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции. Эти элементы должны применяться соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия должны оценивать перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции. Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции.

244 3.2.1. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции Производители лекарственных средств должны планировать и применять систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивать поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции должна: a) использовать управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия может включать параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля должна способствовать своевременной обратной (прямой) связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям; b) обеспечивать инструменты для измерения и анализа параметров и свойств, определенных в стратегии контроля (например, управление данными и статистические инструменты); с) анализировать параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии;

245 d) определить источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости; e) содержать информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения; f) обеспечивать знаниями для улучшения понимания процесса, расширять пространство проектных параметров (если они установлены) и давать возможность применения инновационных подходов к валидации процесса.

246 Таблица 1 Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции Фармацевтическая разработка Перенос технологии Промышленное производство Прекращение производства продукции Знания о процессе и продукции и результаты их мониторинга, полученные в процессе разработки лекарственного препарата, можно использовать для установления стратегии контроля на этапе производства Мониторинг при проведении работ по масштабированию может обеспечить предварительную оценку эффективности процесса и успешное внедрение в производство. Знания, полученные во время переноса технологий и масштабирования, могут быть полезными для дальнейшей разработки стратегии контроля Четко определенная система мониторинга эффективности процесса и качества продукции должна применяться для обеспечения эффективности в контролируемом состоянии и для выявления сфер, требующих улучшения При прекращении производства мониторинг (например, проведение исследования стабильности) должен продолжаться до завершения всех испытаний (испытаний). В соответствии с установленными требованиями испытания необходимо продолжать проводить на лекарственных препаратах, находящихся в обороте 3.2.2. Система корректирующих и предупреждающих действий Производитель лекарственных средств должен иметь систему корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования должен использоваться структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования должен быть соразмерным уровню рисков согласно главе II настоящей части Правил. Результатом методологии корректирующих

247 и предупреждающих действий должно быть улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса. Таблица 2 Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции Фармацевтическая разработка Перенос технологии Промышленное производство Прекращение производства продукции Исследуется изменчивость продукции или процесса. Методология CAPA может быть полезной, когда корректирующие и предупреждающие действия внедрены в итеративную схему и процесс разработки CAPA может использоваться в качестве эффективной системы обратной связи, прямой связи и постоянного улучшения Следует использовать систему CAPA, при этом должна оцениваться эффективность предпринятых действий Система CAPA должна продолжать применяться после прекращения производства продукции. Должно учитываться влияние на продукцию, которая остается в обороте, а также на другую продукцию, на которую могло быть оказано влияние

248 3.2.3. Система управления изменениями Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система CAPA (корректирующие и предупреждающие действия, corrective action and preventive action, CAPA корректирующие и действия) приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие должно иметь эффективную систему управления изменениями. В общем случае существуют различия в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после такой подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами. Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она должна обеспечивать высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям. Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает в себя следующее: а) управление рисками для качества, которое должно использоваться для оценки предлагаемых изменений. Предпринимаемые действия и соблюдение формальностей при оценке должны соответствовать уровню рисков; b) оценка предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров (если они установлены) и (или) текущее понимание продукции и процессов. Оценка должна быть проведена для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в

249 соответствии с установленными нормами. Работа внутри проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения должны оцениваться с помощью системы управления изменениями на предприятии; c) оценка предложенных изменений группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области (например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами). Должно гарантироваться, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки; d) оценка проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции. Таблица 3 Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции Фармацевтическая разработка Перенос технологии Промышленное производство Прекращение производства продукции Изменение является неотъемлемой частью процесса разработки и должно быть оформлено документально. Степень формальности процесса управления изменениями должна соответствовать стадии фармацевтической разработки Система управления изменениями должна обеспечить управление и документальное оформление поправок, внесенных в процесс при переносе технологии При промышленном производстве должна быть внедрена официальная система управления изменениями. Контроль, осуществляемый отделом качества, должен обеспечивать соответствующие оценки, основанные на научных знаниях и знаниях по анализу рисков Любые изменения после прекращения производства продукции должны проходить через соответствующую систему управления изменениями

250 3.2.4. Проверка руководством эффективности процесса и качества продукции Проверка, проводимая руководством, должна гарантировать управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства может состоять из серии проверок на различных уровнях управления. Она должна включать своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки. а) Система проверок, проводимых руководством, должна включать в себя: 1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами; 2) периодические обзоры качества продукции, в том числе: i) оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и анализа отзывов продукции; ii) заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции; iii) эффективность изменений процесса и продукции (включая изменения, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий); 3) любые последующие мероприятия после проверок, проводимых руководством. b) Система проверок, проводимых руководством, должна определять соответствующие мероприятия, например:

251 1) улучшение процесса производства и продукции; 2) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов; 3) приобретение и распространение знаний. Таблица 4 Проведение руководством проверок эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции Фармацевтическая разработка Перенос технологии Промышленное производство Прекращение производства продукции Подходы, основанные на проверках, проводимых руководством, могут применяться для обеспечения соответствия разработки продукции и технологического процесса Подходы, основанные на проверках, проводимых руководством, должны применяться для обеспечения возможности производства разработанной продукции в промышленном масштабе Проверка, проводимая руководством, должна быть структурированной системой, как это изложено выше, и должна содействовать постоянному улучшению Проверка, проводимая руководством, должна включать в себя, стабильность продукции и расследование претензий в отношении ее качества 4. Постоянное улучшение фармацевтической системы качества В этом разделе описаны мероприятия, которые необходимо проводить для управления и постоянного улучшения фармацевтической системы качества. 4.1. Проверка руководством фармацевтической системы качества Руководство должно использовать формализованные процессы для проведения периодических проверок фармацевтической системы качества. Такие проверки включают в себя: a) Систему мер для достижения целей, связанных с фармацевтической системой качества;

252 b) Оценку показателей эффективности, которые могут использоваться для проверки эффективности следующих процессов в рамках фармацевтической системы качества: 1) претензии, отклонения, САРА и процессы управления изменениями; 2) обратная связь в отношении работ по контракту; 3) процессы самооценки, включая оценку рисков, анализ тенденций и аудиты; 4) внешние оценки, в том числе инспекции уполномоченных органов и их заключения, а также аудиты потребителей. 4.2. Мониторинг внутренних и внешних факторов, которые влияют на фармацевтическую систему качества Факторы, проверяемые руководством, могут включать в себя: a) новые нормативные требования, руководства и публикации относительно качества, которые могут влиять на фармацевтическую систему качества; b) инновации, способные улучшить фармацевтическую систему качества; c) изменения условий и целей деятельности; d) изменения в праве собственности на продукцию. 4.3. Результаты проверки, проводимой руководством, и мониторинга Итоги проверки руководством фармацевтической системы качества и мониторинга внутренних и внешних факторов могут включать в себя: a) улучшение фармацевтической системы качества и связанных процессов;

253 b) распределение или перераспределение ресурсов и (или) обучение персонала; c) пересмотр политики в области качества и целей качества; d) документальное оформление результатов проверки , проведенной руководством, и предпринятых действий, а также своевременный и эффективный обмен информацией о них, включая информирование высшего руководства о соответствующих результатах. 5. Термины и определения Термины ICH и ISO используются в настоящем документе там, где в них возникает необходимость. В случае, если в контексте настоящей главы слова «требование», «требования» или «необходимо» появляются в определении ISO, то они необязательно отражают нормативные требования. Если не было возможности применить определения ICH или ISO, разработаны формулировки для использования их именно в настояще й главе. Для целей настоящей главы используются понятия, которые означают следующее: «возможность процесса» (capability of a process) – способность процесса создавать продукцию, которая будет соответствовать требованиям к этой продукции. Концепция возможности процесса также может определяться при помощи статистических терминов; «высшее руководство» (senior management) – лицо (лица), которое руководит и осуществляе т на высшем уровне контроль за деятельностью предприятия или за его отдельной площадкой, а также имеет полномочия и несет ответственность, чтобы задействовать ресурсы предприятия или его отдельной площадки;

254 «деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)» (out sourced activities) – деятельность, осуществляемая подрядчиком по письменному договору с заказчиком; «инновация» (innovation) – внедрение новых технологий или методологий; «качество» (quality) – степень, в которой совокупность неотъемлемых свойств продукции, системы или процесса соответствует требованиям; «контролируемое состояние» (state of control) – условие, при котором комплекс контрольных мероприятий обеспечивает стабильную эффективность процесса и качество продукции; «корректирующие действие» (corrective action) – действие, направленное на устранение причины выявленного несоответствия или другой нежелательной ситуации. Корректирующее действие осуществляется для предотвращения повторения события; «обратная связь» (feed-back) – модификация или контроль процесса либо системы исходя из их реально полученных результатов или эффективности. Обратную связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально – в управлении качеством; «планирование качества» (quality planning) – часть управления качеством, направленная на установление целей качества и определение необходимых операционных процессов и соответствующих ресурсов для достижения этих целей; «показатели эффективности» (performance indicators) – измеряемые значения, используемые для количественного выражения целей качества, отражающих эффективность организации, процесса и

255 системы. В некоторых регионах используется термин «метрика эффективности»; «политика в области качества» (quality policy) – общие цели и направление деятельности организации относительно качества, которые официально формулируются высшим руководством; «постоянное улучшение» (continual improvement) – постоянная деятельность, направленная на увеличение способности соответствовать требованиям; «предупреждающее действие» (preventive action) – действие, направленное на устранение причин потенциальных несоответствий или других нежелательных ситуаций. Предупреждающее действие осуществляется для предотвращения события; «пространство проектных параметров» (design space) – многомерная комбинация и взаимодействие различных исходных переменных (например, свойств материалов), а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества; «прямая связь» (feed-forward) – модификация или контроль процесса исходя из их прогнозируемых результатов или эффективности. Прямую связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально – в управлении качеством; «реализация продукции» (product realisation) – достижение производства продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних потребителей; «руководство по качеству» (quality manual) – документ, содержащий систему управления качеством, применяемую в организации;

256 «средство улучшения» (enabler) – инструмент или процесс, обеспечивающее средства для достижения цели; «стратегия контроля» (control strategy) – запланированный комплекс мероприятий по контролю, основанный на понимании данной продукции и процесса, и обеспечивающие эффективность процесса и качество продукции. Стратегия кон троля может включать в себя контроль параметров и характеристик, относящихся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля; «управление знаниями» (knowledge management) – систематический подход к сбору, анализу, накоплению и распространению информации о продукции, производс твенных процессах и компонентах; «управление изменениями» (change management) – систематический подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и проверке изменений; «управление рисками для качества» (quality risk management) – систематический процесс для общей оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества лекарственных препаратов на протяжении жизненного цикла продукции; «фармацевтическая система качества» (ФСК) (pharmaceutical quality system, PQS) – система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества; «цели качества» (quality objectives) – средства преобразования политики в области качества и стратегий в измеряемую деятельность.

ДОПОЛНЕНИЕ № 3 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов План действий Потенциальная возможность 1. Соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила) соответствие – обязательно 2.Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, настоящий документ и глава II части III Правил «Управление рисками для качества» ). увеличение использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами 3. Демонстрировать понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, документ «Управление рисками для качества» настоящих Правил и документ «Фармацевтическая разработка» (ICH Q8). содействие научно обоснованной оценке фармацевтического качества обеспечение возможности применения инновационных подходов к процессу валидации внедрение механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени 4. Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества и понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, настоящий документ, документ «Фармацевтическая разработка» (ICH Q8) и глава II части III настоящих Правил) увеличение использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами содействие научно-обоснованной оценке фармацевтического качества оптимизация научно обоснованных и основанных на анализе рисков процессов изменений, вносимых после регистрации лекарственных средств, для извлечения максимальной пользы от инноваций и постоянного улучшения обеспечение возможности применения инновационных подходов к процессу валидации внедрение механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени

2 Настоящий документ отражает потенциальные возможности улучшения подходов, которые могут применяться уполномоченными органами (организациями) государств-членов. Фактический надзорный процесс определяется законодательством соответствующего государства- члена.

ДОПОЛНЕНИЕ № 4 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза СХЕМА модели фармацевтической системы качества На схеме показаны основные особенности модели фармацевтической системы качества (далее – ФСК). ФСК охватывает весь жизненный цикл продукции, включая фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство и прекращение производства. ФСК расширяет требования Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), как показано на схеме. Схема также показывает то, что Фармацевтическая система качества GMP Фармацевтическая разработка Перенос технологии Промышленное производство Прекращение производства Фармацевтична розробка Препараты для клинических исследований Ответственность руководства Элементы ФСК Система мониторинга эффективности процессов и качества продукции Система корректирующих (предупреждающих) действий (КАПА) Система управления изменениями Проверка со стороны руководства Управление знаниями Управление рисками для качества Средства улучшения

2 требования Правил распространяются на производство лекарственных препаратов для клинических исследований. Второй горизонтальный блок иллюстрирует важность ответственности руководства (которая разъясняется в разделе 2 главы III части III Правил) в отношении всех этапов жизненного цикла продукции. В следующем за ним горизонтальном блоке приведен перечень элементов ФСК, которые являются опорными для модели ФСК. Эти элементы следует соответственно и пропорционально применять к каждому этапу жизненного цикла продукции, осознавая возможности выявления сфер для постоянного улучшения. В наборе горизонтальных блоков в нижней части схемы показаны средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества, которые применяются на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Эти средства улучшения помогают при достижении целей ФСК в отношении производства продукции, соответствующей своему предназначению, установления и поддержания контролируемого состояния и содействуют постоянному улучшению.

257 Глава IV. Международные гармонизированные требования к сертификации серии Основные требования В настоящей главе изложены международные гармонизированные требования к содержанию сертификата серии лекарственного средства. Каждую серию лекарственного средства, в том числе перемещаемую между странами, в которых соблюдаются требования надлежащего производства, необходимо сопровождать сертификатом серии, выданным производителем лекарственного средства. Такой сертификат выдается после полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов для гарантии того, что качество лекарственного средства соответствует всем требованиям регистрационного досье. Сертификат серии должен подтверждать, что серия соответствует спецификациям и произведена в соответствии с регистрационным досье. В сертификате должны быть приведены подробные спецификации на лекарственное средство, ссылки на аналитические методы, полученные результаты аналитических испытаний, а также должно содержаться подтверждение того, что записи по производству, упаковке и контролю качества серии проверены и сделан вывод об их соответствии требованиям настоящих Правил. Сертификат серии должен быть подписан лицом, ответственным за подтверждение того, что серия пригодна к выпуску в реализацию или для поставок (экспорта) . Организация, реализующая лекарственное средство, должна получить и сохранять выданный производителем сертификат. По запросу этот сертификат должен быть легкодоступен сотрудникам уполномоченных органов. Такой сертификат производителя о соответствии серии может иметь особое значение для того, чтобы не

258 проводить повторный контроль, если это разрешено соответствующими нормативными правовыми актами. При необходимости такой сертификат также может быть выдан для такой продукции, не являющейся готовым лекарственным препаратом, как промежуточная продукция, нерасфасованная или частично упакованная продукция. Такой сертификат также может быть выдан на активные фармацевтические субстанции и исследуемые лекарственные препараты, используемые в клинических исследованиях. Рекомендуется использовать терминологию, которая приведе на в разделе «Определения» настоящей главы. Сертификат серии лекарственного средства оформляется на бланке и должен содержать следующие сведения: 1. Название продукции 2. Страна- импортер 3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований 4. Дозировка (активность) 5. Лекарственная форма 6. Размер и тип упаковки 7. Номер серии 8. Дата производства 9. Дата окончания срока годности 10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества 11. Сертификаты соответствия требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для всех площадок, приведенных в пункте 10 12. Результаты анализов

259 13. Комментарии 14. Заявление о сертификации 15. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии 16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии 17. Дата подписания Пояснения и определения 1. Название продукции Указывается патентованное название, торговое название или присвоенное название в стране-импортере (в зависимости от того, что применимо). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований – номер кода, содержащийся в заявке на клинические исследования. 2. Страна- импортер Указывается наименование государства, осуществляющего импорт серии лекарственного средства. 3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований Указывается номер регистрационного удостоверения на лекарственное средство в стране-импортере. Для лекарственных препаратов для клинических исследований – номер разрешения на проведение клинических исследований или ссылка на исследования (при наличии). 4. Дозировка (активность) Указываются название и количество в единице лекарственной формы всех активных фармацевтических субстанций (компонентов). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований,

260 включая плацебо, способ предоставления такой информации не должен способствовать раскодированию «слепого» исследования. 5. Лекарственная форма Указывается лекарственная форма (например, таблетки, капсулы, мази). 6. Размер и тип упаковки Указывается вместимость контейнера и его тип (например, ампулы, флаконы, блистеры и т.п.). 7. Номер серии Указывается номер серии или номер партии, относящийся к продукции. Уникальная комбинация цифр, букв или символов, идентифицирующая серию, по которой можно проследить историю производства и оптовой торговли серии. 8. Дата производства Указывается в соответствии с национальными (региональными) требованиями страны-импортера. 9. Дата окончания срока годности Указывается размещенная на контейнере (этикетке) дата для определения времени, на протяжении которого ожидается, что продукция при ее хранении в требуемых условиях соответствует утвержденным в стране- импортере спецификациям, действующим в течение всего срока годности; после этой даты продукцию применять не следует. 10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества Указываются все производственные площадки, связанные с данным производством, включая упаковку (маркировку) и контроль качества серии с указанием названия, адреса и номера лицензии.

261 Названия и адреса должны соответствовать указанным в лицензии на производство. 11. Сертификаты соответствия требованиям настоящих Правил для всех производственных площадок, указанных в сертификате лекарственного средства. Указываются номера сертификатов. 12. Результаты анализов Указываются утвержденные спецификации, все полученные результаты и ссылки на примененные методы (можно привести ссылку на отдельный подписанный и датированный сертификат анализа, который должен быть приложен). 13. Комментарии Указывается какая-либо дополнительная информация, которая может быть полезной для импортера и (или) инспектора, подтверждающего соответствие серии (например, специальные условия хранения или транспортирования). 14. Заявление о сертификации Заявление должно охватывать производство, включая упаковку (маркировку) и контроль качества. Необходимо использовать следующий текст: «Настоящим я подтверждаю, что приведенная выше информация является достоверной и точной. Эта серия продукции произведена (включая упаковку (маркировку) и контроль качества) на вышеуказанной производственной площадке (площадках) в полном соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и требованиями контроля качества лекарственных средств, а также в соответствии со спецификациями, содержащимися в регистрационном досье страны- импортера или в досье спецификаций на лекарственный препарат в случае лекарственных препаратов для клинических исследований.

262 Записи по производству, упаковке и анализу проверены, и установлено их соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практик Евразийского экономического союза». 15. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии Указываются фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии. Если в пункте 10 приведено больше 1 площадки, также указываю тся название и адрес площадки. 16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии Указывается подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии. 17. Дата подписания Указывается дата подписания сертификата лицом, выдавшим разрешение на выпуск серии. Словарь эквивалентных терминов, используемых в сертификате серии лекарственного средства Настоящий словарь не является исчерпывающим. Действующие вещества – активные фармацевтические субстанции (АФС) (компоненты) (active substances – active pharmaceutical ingredients (constituents)). Серия – партия (batch – lot). Лекарственная форма (dosage form – pharmaceutical form). Производитель (manufacturer – fabricator). Производство (manufacturing (manufacture) – fabrication). Лицензия на производство (manufacturing authorisation – establishment license).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству стерильных лекарственных средств Принцип К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Особо важное значение имеет обеспечение качества. При производстве стерильных препаратов необходимо строго придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Никакая конечная стадия производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза не устанавливают детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Дополнительную информацию можно получить из других нормативных и технических документов. Общие требования 1. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования,

2 исходного сырья и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему стандарту чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности. 2. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на 2 категории: а) при которой продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке); б) при которой операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях. 3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов. Для обеспечения соответствия требованиям в «эксплуатируемом состоянии» (состояние при котором чистое помещение (зона) и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала) эти помещения (зоны) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном состоянии» (состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует,

3 технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует). Требования к «оснащенному» и «эксплуатируемому» состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения (зоны) или комплекса чистых помещений (зон). Чистые помещения (зоны) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на 4 класса: класс A – локальное помещение (зона) для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, помещения (зоны) наполнения, укупорки, помещения (зоны), где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 – 0,54 м/с (нормативное значение) в рабочей зоне открытого чистого помещения. Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями; класс B – помещение (зона), непосредственно окружающее зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения; классы C и D – чистые помещения (зоны) для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции. Классификация чистых помещений (зон) 4. Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать в соответствии с межгосударственным стандартом ГОСТ ИСО 14644- 1

4 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды». Подтверждение класса чистоты следует четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице 1. Таблица 1 Помещение (зона) Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц равном или большем в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии 0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 не регламентируется не регламентируется 5. Для подтверждения соответствия классу А минимальный объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 куб. м для каждой точки отбора проб. Класс А соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8. Для подтверждения класса в стандарте ГОСТ ИСО 14644-1 установлена методика, в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так и объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных. 6. Для подтверждения класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из -за

5 относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб. 7. Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии допустимо проводить во время работы, или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование «наихудшего случая». Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандартах государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства- члены, Союз) серии ИСО 14644-2. Мониторинг чистых помещений (зон) 8. Следует проводить текущий мониторинг чистых помещений (зон) в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений (зон). 9. Для помещений (зон) класса А мониторинг частиц следует проводить непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы или радиоактивные вещества). В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. В помещениях (зонах) класса А следует проводить мониторинг с такой частотой и при

6 таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения можно было поднять тревогу. Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта. 10. Рекомендуется, чтобы система мониторинга частиц для помещений (зон) класса А применялась для помещений (зон) класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В. В зонах класса В следует проводить мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры. 11. Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга следует также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе (например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов).

7 12. При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон. 13. В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5,0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером ≥ 5,0 мкм могут быть ошибочными из -за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т. п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации. 14. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице 1, должно достигаться после короткого периода восстановления 15 – 20 мин (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы. 15. Мониторинг зон классов C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должно быть достигнуто рекомендованное значение «периода восстановления». 16. Другие показатели (например, температура и относительная влажность) зависят от продукции и характера выполняемых операций.

8 Эти параметры не должны влиять на установленные нормативы чистоты. 17. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены в таблице 2 (в соответствии с пунктами 28–35 настоящего Приложения). Таблица 2 Класс Для продукции, подлежащей финишной стерилизации (примеры операций) (в соответствии с пунктами 28–30 настоящего приложения) A наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации C приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации; наполнение продукции D приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения Таблица 3 Класс Для приготовления в асептических условиях (примеры операций) (в соответствии с пунктами 31–35 настоящего приложения) A асептическое приготовление и наполнение C приготовление растворов, подлежащих фильтрации D операции с материалами после мойки 18. При выполнении асептических процессов необходимо часто проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны наносить вред защите зоны. Результаты мониторинга следует учитывать при проведении обзора записей производства серии (досье на серию) для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить мониторинг поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса (например, после валидации систем, очистки и дезинфекции).

9 19. Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых помещений (зон) в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице 4. Таблица 4 Класс Рекомендуемые пределы микробной контаминации* в воздухе, КОЕ/м 3 седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч ** контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - ____________ * Приведены средние значения. ** Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов. 20. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия. В операционных процедурах должны быть описаны корректирующие действия в случае превышения этих пределов. Изолирующая технология 21. Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. На фармацевтическом производстве допускается использование различных типов изоляторов и передаточных устройств. При этом изолятор и его комплектующие должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Следует учитывать, что изоляторы, изготовленные из разных материалов, в различной степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Допускается использование различных передаточных устройств: от конструкций с одинарной или двойной

10 дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации. 22. Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из основных потенциальных источников контаминации. Как правило, пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. Допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха. 23. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды следует контролировать, и для асептического производства она должна быть не ниже класса чистоты D. 24. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора). 25. Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов «перчатки – рукава». Технология «выдувание – наполнение – герметизация» 26. Устройство для «выдувания-наполнения-герметизации» представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство для «выдувания – наполнения – герметизации», используемое

11 в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии – только по микроорганизмам. Устройство для «выдувания – наполнения – герметизации», используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно устанавливаться по крайней мере в зоне класса D. 27. Учитывая особенности технологии «выдувание – наполнение – герметизация», необходимо обращать особое внимание на: конструкцию и квалификацию оборудования; валидацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»; пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования; обучение операторов и их одежду; действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения. Продукция, подвергаемая финишной стерилизации 28. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции должны проводиться в производственной среде по крайней мере класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации.

12 Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса С. 29. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса C. 30. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды (например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации) наполнение должно проводиться в зоне класса A с производственной средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса С. Асептическое производство 31. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в

13 производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. 34. Передачу (транспортировку) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (например, лиофилизированной) до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B. 35. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации. Персонал 36. В чистых помещениях (зонах) допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала; что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует проводить, по возможности, находясь за пределами чистых помещений (зон). 37. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых помещениях (зонах), должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы

14 гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проинструктированы, и за ними должно быть установлено строгое наблюдение. 38. Вход в помещения (зоны) стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, не допускается, если персоналом не соблюдены четко установленные процедуры в отношении входа в помещения (зоны) стерильного производства. 39. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения аномального количества или видов контаминантов. При возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным компетентным лицом. 40. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику. 41. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с инструкциями, принятыми в форме письменного документа и разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации

15 одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны. 42. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации. 43. Для работы в чистых помещениях (зонах) класса D волосы, борода и усы (при наличии) персонала должны быть закрыты, следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне. Для работы в чистых помещениях (зонах) класса С волосы, борода и усы (при наличии) должны быть закрыты, следует носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы. Для работы в чистых помещениях (зонах) классов А или В головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при наличии) и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице следует носить маску для предотвращения распространения капелек, а также следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела. 44. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый сотрудник в зоне классов А и В должен быть обеспечен чистой

16 стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену. 45. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц. Помещения 46. В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также должны позволять многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства. 47. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; раздвижные двери использовать нежелательно. 48. Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними. 49. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых

17 отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки. 50. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах классов A или B, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока. 51. Помещения для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно обдуваться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и помещение (зона), в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые помещения (зоны) и выхода из них целесообразно иметь отдельные помещения для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук должны быть расположены внутри комнат для переодевания недалеко от входа в них. 52. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения. 53. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными

18 классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 – 15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделять защите помещения (зоны) наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов (например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных материалов или живых вирусов, или бактериальных материалов, или препаратов из них). Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистого помещения (зоны). 54. Следует наглядно продемонстрировать, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, например, следует удостовериться, что в помещение (зону), представляющее наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование. 55. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.

19 Оборудование 56. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую помещение (зону) класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера, за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле). 57. Насколько это возможно практически, оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт можно было проводить снаружи чистого помещения (зоны). Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полной сборки оборудования. 58. Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистого помещения (зоны) и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то помещение (зона) должно быть очищено, продезинфицировано и (или) простерилизовано (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса. 59. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 о С. 60. Такое оборудование, как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы

20 обработки, получения, хранения и распределения воды, должно подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию. На его повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение. Санитария 61. Санитарная обработка чистых помещений (зон) имеет особо важное значение. Помещения (зоны) необходимо тщательно очищать в соответствии с инструкцией, принятой в форме письменного документа. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль. 62. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в помещениях (зонах) классов А и B, перед использованием должны быть стерильными. 63. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых помещений (зон). Технологический процесс 64. На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию. 65. Не допускается производство лекарственных средств микробиологического происхождения или их фасовка (наполнение контейнеров) в помещениях, используемых для производства других

21 лекарственных средств. Вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях (зонах), что и другие стерильные лекарственные средства. 66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. 67. Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая». 68. Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать 3 последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять 2 раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса. 69. Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных

22 сред должно как минимум соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом следует применять такие нормы: a) в случае наполнения менее 5 000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы; b) в случае наполнения от 5 000 до 10 000 единиц продукции: наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред; наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации; в) в случае наполнения свыше 10 000 единиц: наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин; наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации. 70. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что должно быть расследовано. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами. 71. Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риска для технологических процессов. 72. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и, при необходимости, на

23 наличие эндотоксинов. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий следует оформлять документально. 73. В чистых помещениях (зонах), особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение должно быть методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Температура и влажность производственной среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды. 74. Микробная контаминация исходного сырья и материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте. 75. В чистых помещениях (зонах) необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон. 76. Следует принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами. 77. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация. 78. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения. 79. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть

24 минимальным. Для каждого вида продукции следует установить максимально допустимое время с учетом его состава и установленного порядка хранения. 80. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. Должны быть установлены рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации следует количественно определять для каждой серии продукции, наполненной в асептических условиях, и для каждой серии продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением. 81. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистом помещении (зоне), при работе в асептических условиях, должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

25 82. Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании. Стерилизация 83. Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в действующем издании соответствующей фармакопеи или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье. 84. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже 1 раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи с результатами. 85. Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что должная эффективность будет достигнута.

26 86. Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и должны пройти валидацию способы загрузки. 87. Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов. 88. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукции или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел этот материал стерилизацию или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, серия действительно стерильна. 89. Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять записи. Они должны быть утверждены, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии. Термическая стерилизация 90. Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан в виде диаграммы в координатах времени и температуры в достаточно большом масштабе или должен быть зарегистрирован с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных

27 датчиков, используемых для контроля и (или) записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте. 91. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерений. 92. Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки. 93. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства. Стерилизация паром 94. При стерилизации паром следует контролировать температуру и давление. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Есл и для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать их соответствие требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса

28 должны регистрироваться системой и находиться под надзором оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры следует постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то проверки камеры на герметичность следует проводить с установленной частотой. 95. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени. 96. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования. Сухожаровая стерилизация 97. При сухожаровой стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации должны

29 быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов. Радиационная стерилизация 98. Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было эксперимент ально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации. 99. Во время процесса радиационной стерилизации должно проводиться измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения. 100. В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы. 101. Процедуры валидации должны гарантировать, что влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции учтено.

30 102. Процедуры обращения с материалами должны предотвращать перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение. 103. Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации. Стерилизация оксидом этилена 104. Метод стерилизации оксидом этилена может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала. 105. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или высушенный белок). Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс. 106. Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным. 107. Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых должно быть равномерно распределено по всей

31 загрузке. Полученная при этом информация должна составлять часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции. 108. Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи должны составлять часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции. 109. Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до установленного предела. Этот процесс должен пройти валидацию. Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной упаковке 110. Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

32 111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки. 112. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон. 113. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как «точка пузырька», методом диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре, любые существенные отклонения от этих параметров во время текущего производства следует регистрировать и исследовать. Результаты проверок должны быть включены в состав записей, относящихся к серии (досье на серию) продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени. 114. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена валидацией. 115. Фильтр не должен оказывать влияние на продукцию, задерживая ее ингредиенты или выделяя в нее какие- либо вещества.

33 Окончание процесса производства стерильной продукции 116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне класса A до их полного укупоривания пробкой. 117. Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100% -ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами. 118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше. 119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество механических частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха. 120. Обжим колпачков на флаконах может проводиться как часть асептического процесса с использованием простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки. 121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачков. Если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую

34 технологию для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации. 122. Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима. 123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени. 124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других несоответствий по качеству. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля необходимо валидировать, состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально. Контроль качества 125. Испытание готовых продуктов на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Методика испытания на стерильность должна быть валидирована для каждого продукта.

35 126. В случаях если получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам, предусмотренным системой выпуска по параметрам согласно приложению № 17 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, следует уделить особое внимание валидации и контролю всего технологического процесса. 127. Выборка образцов продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должна быть репрезентативной для всей серии и обязательно должна включать образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например: a) для продуктов, наполненных в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры (первичные упаковки), в которые происходило наполнение в начале и в конце производства серии, а также после любого значительного вмешательства; b) для продуктов, прошедших термическую стерилизацию в окончательной упаковке, должно быть уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения Область применения Технология производства биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения (далее – биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты) является критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Поэтому активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты могут быть определены как биологические в значительной мере исходя из технологии их производства. Настоящее приложение служит руководством для всего спектра биологических активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов. Настоящее приложение разделено на две основные части: a) часть A содержит дополнительные правила производства биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, начиная с контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний;

2 b) часть B содержит дополнительное руководство для отдельных типов биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Настоящее приложение наряду с некоторыми другими приложениями содержит указания, дополняющие части I и II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Область применения настоящего приложения содержит следующие аспекты: a) стадия производства: до того момента, пока биологические активные фармацевтические субстанции не станут стерильными, основным документом для них является часть II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Правила для последующих стадий производства биологических лекарственных препаратов содержатся в части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; b) вид продукции: настоящее приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов. Указанные аспекты представлены в таблице, которая является только иллюстративной и не предназначена для точного описания области применения настоящего приложения. Так же, как и в соответствующей таблице в части II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, уровень требований усиливается по мере перехода от ранних к поздним стадиям производства биологических активных фармацевтических субстанций, однако принципы Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза должны соблюдаться всегда. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения настоящего приложения не подразумевает, что эти стадии будут подлежать регулярным проверкам

3 уполномоченными органами (организациями) государств – членов Евразийского экономического союза. Антибиотики не являются биологическими лекарственными препаратами, однако требования настоящего приложения могут быть использованы на биологических стадиях их производства. Требования к производству лекарственных препаратов, получаемых из фракционированной донорской крови или плазмы, установлены в приложении № 14 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, а для нетрансгенных растительных лекарственных препаратов – в приложении № 7 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. В отношении исходного сырья могут применяться другие требования, если они предусмотрены специальным законодательством. В определенных случаях применяются следующие положения: a) для тканей (клеток), используемых для промышленного производства продукции (лекарственных средств), применяется соответствующее законодательство. Такие ткани и клетки становятся биологическими активными фармацевтическими субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных препаратов (например, лекарственных препаратов тканевой инженерии, служащих для частичной или полной замены отдельных тканей), для которых применяются требования Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и другие требования к лекарственным средствам; b) в отношении высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP), в которых кровь или компоненты крови используются в качестве исходного сырья, применяется соответствующее законодательство, которое устанавливает требования к отбору доноров,

4 качеству и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранению и транспортированию человеческой крови и ее компонентов; c) производство и контроль генетически модифицированных организмов должны соответствовать требованиям законодательства. Должна быть обеспечена и соблюдена соответствующая изоляция и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая- либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами. Для установления и соблюдения необходимого уровня биологической безопасности должно быть получено соответствующее разрешение уполномоченных органов (организаций), если это предусмотрено законодательством, при этом также не должно быть противоречий с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.

5 Таблица Руководство по производственной деятельности в рамках области применения Требований к производству биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения Тип и источник материалов Примеры продукции Применение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза к стадиям производства 1 1. Животного или растительного происхождения: нетрансгенные гепарин, инсулин, ферменты, белки, экстракты аллергенов, высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP), иммунные сыворотки сбор растений, забор органов, тканей или жидкостей 2 измельчение, смешивание и (или) первичная обработка изоляция и очистка приготовление, наполнение 2. Вирусы или бактерии (ферментация, культуры клеток) вирусные или бактериальные вакцины, ферменты, белки создание и поддержание главного 3 и рабочего банков клеток, главного и рабочего вирусных посевных материалов культура клеток и (или) ферментация инактивация при необходимости, изоляция и очистка приготовление, наполнение 3. Биотехнологи я (ферментация, культуры клеток) рекомбинантные продукты, моноклональные антитела, аллергены, вакцины, лекарственные препараты генной терапии (вирусные и невирусные векторы, плазмиды) создание и поддержание главного и рабочего банков клеток, главной и рабочей посевных культур культура клеток и (или) ферментация изоляция, очистка, модификация приготовление, наполнение 4. Животного происхождения: трансгенные рекомбинантные белки, высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP) главный и рабочий трансгенные банки измельчение, смешивание и (или) первичная обработка изоляция, очистка и модификация приготовление, наполнение 5. Растительного происхождения: трансгенные рекомбинантные белки, вакцины, аллергены главный и рабочий трансгенные банки выращивание, сбор растений 4 первичная, экстракция, изоляция, очистка, модификация приготовление, наполнение

6 Тип и источник материалов Примеры продукции Применение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза к стадиям производства 1 6. Человеческого происхождения ферменты, полученные из мочи, гормоны забор жидкостей 5 смешивание и (или) первичная обработка изоляция и очистка приготовление, наполнение 7. Человеческого и (или) животного происхождения лекарственные препараты генной терапии: генетически модифицированные клетки донация, поставка и испытания исходных тканей (клеток) 7 производство векторов 6 , очистка клеток и обработка Очистка и обработка производственных векторов 6 и клеток генетическая модификация клеток вне организма, создание главного и рабочего банков клеток или клеточного запаса приготовление, наполнение лекарственные препараты терапии соматическими клетками донация, поставка и испытания исходных тканей (клеток) 7 создание главного и рабочего банков клеток или клеточного запаса изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами приготовление, соединение, наполнение лекарственные препараты тканевой инженерии донация, поставка и испытания исходных тканей (клеток) 7 первичная обработка, изоляция и очистка, создание главного и рабочего банков клеток, запаса первичных клеток изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами приготовление, соединение, наполнение 1 Серым отмечены стадии производства, к которым применяются требования Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 2 Границы, в которых применяются принципы Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, определяются в соответствии с разделом В1 настоящего приложения. 3 Границы, в которых применяются принципы Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, определяются в соответствии с разделом «Система посевной культуры и банка клеток». 4 Для выращивания, сбора и первичной обработки, которые осуществляются в полевых условиях, может применяться руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения. Усиление требований GMP

7 5 Применяются принципы Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, в соответствии с разделом «Область применения». 6 В случае вирусных векторов, основной контроль соответствует контролю при производстве вирусов (строка 2 таблицы). 7 Ткани (клетки) человека должны соответствовать требованиям законодательства.

8 Принцип Производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных препаратов требует особых мер предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, производимых с использованием химических и физических методов, способных демонстрировать высокую степень надежности, производство биологических активных фармацевтических с убстанций и лекарственных препаратов включает в себя использование биологических процессов и материалов, таких как культивирование клеток или экстрагирование материала из живых организмов. Эти биологические процессы могут демонстрировать свойственную им изменчивость, что приводит к существенному диапазону побочных продуктов различной природы. Поэтому принципы управления рисками для качества особенно важны для данного класса материалов и должны соблюдаться при разработке методов контроля на всех стадиях производства для минимизации вариабельности и уменьшения возможности контаминации и перекрестной контаминации. Материалы, питательные среды и условия культивирования целевых микроорганизмов, культур клеток, вирусов и т. п. во многом способствуют возможности роста контаминирующих агентов. Кроме того, многие лекарственные препараты имеют ограниченную устойчивость к широкому спектру методов очистки, в особенности к методам, предназначенным для инактивации или устранения посторонних вирусных контаминантов. Для сведения к минимуму возможности такой

9 контаминации основное внимание следует уделять планированию технологического процесса, конструкции оборудования, помещений, систем обеспечения, условиям приготовления и добавления буферов и реагентов, отбору проб и обучению персонала. Спецификации на продукцию (в частности спецификации в фармакопейных статьях, общих фармакопейных статьях, регистрационное досье) должны определять допустимость определенного уровня бионагрузки (с указанием степени и стадии) для веществ и материалов, или требования к их стерильности. Производство также должно соответствовать другим требованиям, изложенным в регистрационном досье либо в протоколе клинического исследования (например, количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток). Для биологических материалов, которые не могут быть простерилизованы (например, путем фильтрации), производство должно осуществляться в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Для регламентации определенных производственных методов, например для удаления или инактивации вирусов, следует руководствоваться соответствующими процедурами. Применение соответствующих контроля и мониторинга за состоянием производственной среды и, где возможно, системы уборки и стерилизации «на месте» вместе с использованием закрытых систем может значительно уменьшить риск случайной контаминации и перекрестной контаминации. Контроль обычно включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой с тепенью вариабельности, чем физико-химические методы. Поэтому при производстве биологических активных фармацевтических субстанций и

10 лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс и особое значение имеет контроль в процессе производства. Биологические лекарственные препараты, в состав которых входят ткани (клетки) донора (например, определенные высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP)), должны соответствовать требованиям законодательства в части прослеживаемости, уведомления регуляторных органов о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортированию тканей (клеток) донора. Забор материалов и проведение испытаний должны проводиться в соответствии с системой качества, для которой определены стандарты и технические требования. Кроме того, требования нормативных правовых актов распространяются на прослеживаемость в отношении донора (с соблюдением конфиденциальности донора) через стадии, осуществляемые в учреждении по забору (проверке) тканей, и до учреждения, где используется лекарственный препарат (в соответствии с требованиями нормативных правовых актов). Биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты должны соответствовать требованиям действующих нормативных правовых актов в отношении уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные препараты для медицинского применения и ветеринарные лекарственные препараты.

11 Часть А. Общее руководство Персонал 1. Персонал, работающий в зонах производства и контроля биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должен проходить обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимой продукции, включая все особые меры предосторожности для защиты продукции, персонала и окружающей среды. 2. Для обеспечения безопасности продукции должно приниматься во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе контроле), при необходимости должны быть вакцинированы соответствующими специфическими вакцинами, а также проходить регулярные медицинские осмотры. 3. Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукта, должны препятствовать работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи сохраняться. В производстве вакцины БЦЖ и лекарственных препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенологическое обследование грудной клетки. Сотрудники должны проходить медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены, медицинский осмотр требуется для персонала, работающего с опасными организмами.

12 4. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала (в том числе сотрудников службы контроля качества, специалистов по обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. Как правило, не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированной продукцией или другими организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, должны быть приняты меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества. Помещения и оборудование 5. Являясь частью стратегии контроля, степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях должна соответствовать виду активной фармацевтической субстанции, промежуточной и готовой продукции и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового продукта. В программу мониторинга производственной среды должны быть дополнительно включены методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (например, организма- хозяина, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов и т. п.), если на это указывает процесс управления рисками для качества. 6. Производственные и складские помещения должны быть спроектированы с учетом требований к классам чистоты, а процессы спланированы таким образом, чтобы предотвратить контаминацию

13 продукции посторонними веществами. Предотвращение контаминации является более эффективным, чем ее обнаружение и устранение, хотя контаминация, вероятно, будет проявляться во время таких производственных процессов, как ферментация и культивирование клеточных культур. Контрольные измерения, включая контроль систем обеспечения и контроль производственной среды, должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые процессы и, соответственно, продукция может быть подвержена непосредственному воздействию производственной среды (например, во время добавления вспомогательных веществ, сред, буферов, газов, работ во время производства высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP)). При выборе последовательных классов чистоты в производственных помещениях и соответствующих методов контроля принципы управления рисками для качества должны учитывать принципы, изложенные в соответствующих пунктах приложения № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 7. Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде производственных помещений, должна осуществляться в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы (например, 1 и 2 группы патогенности), то оно также должно осуществляться только в специально предназначенных для этого производственных помещениях. 8. Использование одного помещения для производства нескольких лекарственных препаратов может быть разрешено, если частью эффективной стратегии контроля, направленной на предотвращение перекрестной контаминации являются следующие или эквивалентные им

14 факторы и мероприятия (соответственно рассматриваемым типам продукции): а) знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых посторонних агентов (например, патогенность, возможность обнаружения, устойчивость, восприимчивость к инактивации), работа с которыми осуществляется в одних и тех же помещениях; b) при производстве продукции из многочисленных маленьких серий, получаемых из различного исходного сырья (например, лекарственные препараты на основе клеточных технологий), на стадии разработки стратегии контроля должны учитываться такие факторы, как состояние здоровья доноров, с целью снижения риска полной потери продукции; c) предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения или на оборудование путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых компонентов и соответствующих инженерных мероприятий (например, закрытых систем); d) наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другой продукции. Процедуры очистки и деконтаминации от микроорганизмов и спор должны быть отвалидированы (в том числе и для систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC)); e) если микроорганизмы являются устойчивыми к условиям производственной среды и в распоряжении имеются соответствующие методы, контроль производственной среды, специфический для получаемого микроорганизма, следует проводить в смежных зонах во время производства и после завершения очистки и деконтаминации. Также нужно принимать во внимание риски, связанные с использованием

15 определенного контрольно-измерительного оборудования (например, для определения частиц в воздухе) в зонах, где проводятся работы с живыми и (или) спорообразующими микроорганизмами; f) продукция, оборудование, вспомогательное оборудование (например, для калибровки и валидации) и одноразовые материалы должны перемещаться в пределах предназначенных зон и должны удаляться из этих зон таким образом, чтобы предотвратить контаминацию других зон, другой продукции на различных стадиях производства (например, следует предотвратить контаминацию инактивированных продуктов или анатоксинов не инактивированными продуктами); g) производство на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний). 9. Необходимость наличия специализированных помещений для финишной обработки (например, для приготовления, наполнения, упаковки) будет зависеть от перечисленных в пункте 8 настоящего Приложения факторов, а также от дополнительных факторов в отношении специфики биологического лекарственного препарата и характеристик другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. На заключительных стадиях могут потребоваться другие меры контроля определенной последовательности добавления веществ, скорости перемешивания, времени и температуры, предельного времени воздействия света и герметизации (изоляции), а также в процедурах очистки в случае пролива (рассыпания). 10. Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не должны противоречить мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продукта.

16 11. Системы воздухоподготовки должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции должно быть принято на основании принципов управления рисками для качества. 12. Работу со стерильной продукцией необходимо осуществлять в зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов следует создавать отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в асептических условиях с материалами, представляющими особый риск (например, с патогенными микроорганизмами), используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их следует окружать зонами соответствующего класса чистоты с избыточным давлением. Данные перепады давления должны быть четко определены и находиться под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации. 13. Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая оборудование для отбора проб, должна исключать возможность контаминации во время проведения работ. 14. Конструкция, обеспечивающая первичную изоляцию, должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что должно быть подтверждено результатами тестирования с определенной периодичностью.

17 15. Рекомендуется по возможности использовать системы «очистки на месте» и «обработки паром на месте» («стерилизации на месте»). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром. 16. Воздушные фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества. 17. Конструкция дренажных систем должна позволять проводить эффективную нейтрализацию и деконтаминацию сточных вод для исключения риска перекрестной контаминации. Должно быть обеспечено выполнение требований законодательства с целью минимизации рисков контаминации окружающей среды в соответствии с рисками, связанными с биологической опа сностью отходов производства. 18. Ввиду изменчивости свойств биологических лекарственных средств или процессов их производства необходимо отмеривать или взвешивать какое- либо соответствующее (критическое) исходное сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этого исходного сырья на протяжении срока, установленного на основании соответствующих критериев (например, длительность производства серии или длительность кампании).

18 Животные 19. Для производства биологических лекарственных препаратов используются разные виды животных. Выделяются следующие 2 большие группы источников: a) живые животные, объединенные в группы, стада, стаи. Например, обезьяны (вакцина против полиомиелита), лошади, овцы и козы (иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка), кошки (аллергены), кролики, мыши и хомяки (вакцина против бешенства), козы, крупный рогатый скот (трансгенные продукты); b) ткани (клетки) животного происхождения, извлеченные из умерщвленных животных (овцы и свиньи), используемые для производства высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) или как сырье для ферментов, антикоагулянтов и гормонов. Животные также используются для контроля качества в соответствии со спецификациями (пирогенность, токсичность, безвредность, специфическая активность). 20. В дополнение к выполнению нормативных требований в отношении губчатой энцефалопатии животных другие опасные агенты (возбудители зоонозов, антропозоонозов животных) должны контролироваться и регистрироваться согласно постоянно действующей программе мониторинга. Необходима консультация соответствующего специалиста для организации таких программ. В случаях заболевания животных-доноров или животных, которые используются в качестве сырья, должны быть проведены и зарегистрированы соответствующие исследования на предмет пригодности этих животных и пригодности животных, пребывавших в контакте с больным животным, для использования при производстве

19 (в качестве исходных материалов или исходного сырья), контроле качества продукции и проведении испытаний на безопасность. Должна быть принята в форме письменного документа процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно годности биологической активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой животный материал в качестве исходного сырья или материала. Для установления того, какая из донаций последней показала отрицательный результат на наличие заболевания, если применимо, проводится повторное тестирование образцов, сохраненных при предыдущем заборе материала от того же животного- донора (если таковые имеются), что влияет на процесс принятия данного решения. При определении периода изъятия животных из программы должен учитываться период выведения терапевтических агентов, использовавшихся для введения животным-донорам или животным, которые использовались в качестве сырья, что должно быть оформлено документально. 21. Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных, которые используются в качестве сырья, и у животных- доноров. Принимаемые меры должны включать контроль источников, помещений, пастбища, контроль биологической безопасности, режимов проведения испытаний, контроль вспомогательных материалов и кормов для животных. Особенное значение данные проверки имеют для животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии с требованиями нормативных актов. Должны быть определены требования к содержанию и мониторингу здоровья других животных (например, живущих в стаях или стадах).

20 22. Для лекарственных препаратов, произведенных с использованием трансгенных животных, должна быть обеспечена прослеживаемость исходных животных, использованных для создания трансгенных животных. 23. Особое внимание должно быть уделено нормативным актам в отношении защиты животных, используемых в экспериментальных целях, в отношении вивариев, в которых содержатся животные, ухода за животными и карантина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. 24. Для различных видов животных должны быть определены основные показатели, которые затем должны контролироваться и регистрироваться. Показатели могут включать возраст, пол, вес и состояние здоровья животных. 25. Для предотвращения риска перепутывания и возможных опасностей, должна существовать система идентификации в отношении животных, биологических агентов и проведенных испытаний. Документация 26. Для исходных сырья и материалов для производства биологических лекарственных препаратов может потребоваться дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставки, методе производства и применяемых методах контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического контроля. 27. Для некоторых типов продукции может потребоваться специфическое описание материалов, входящих в серию, в частности,

21 соматических клеток, используемых при производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP). В случаях аутологичного лекарственного препарата и лекарственного препарата от специально подобранного донора продукция должна рассматриваться как одна серия. 28. Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются клетки человека или ткани доноров, должна быть обеспечена полная прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов, в том числе содержащая информацию обо всех веществах, контактировавших с клетками или тканями, вплоть до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. В то же время должна быть обеспечена анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Соответствующие записи, обеспечивающие прослеживаемость лекарственного препарата, должны быть сохранены на протяжении тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата. Особое внимание должно уделяться обеспечению прослеживаемости специфических лекарственных препаратов для использования в особых случаях (например клетки от специально подобранного донора). Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве исходного сырья или материалов должно соответствовать требованиям законодательства. В соответствии с законодательством при производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) должна быть обеспечена прослеживаемость клеток человека, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Мероприятия, обеспечивающие прослеживаемость и хранение документации в течение необходимого периода, должны быть включены в технические соглашения между вовлеченными в такую деятельность сторонами.

22 Производство 29. Учитывая возможную высокую изменчивость свойств биологических веществ и продуктов, необходимо обеспечить на разных этапах жизненного цикла продукции (например, на этапе разработки процесса) повышение надежности и устойчивости процесса, снижая тем самым его вариабельность и повышая воспроизводимость. Повторная оценка должна проводиться в процессе обзоров качества продукции. 30. Поскольку среды и реактивы в условиях культивирования обеспечивают рост клеток или микроорганизмов, которые, как правило, являются монокультурами, особое внимание должно уделяться стратегии контроля качества для гарантии предупреждения и минимизации бионагрузки и связанного с ней загрязнения метаболитами и эндотоксинами. Для высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP) на основе клеток, которые, как правило, производятся малыми сериями, риск перекрестной контаминации между клеточными лекарственными препаратами от разных доноров с различным состоянием здоровья должен контролироваться согласно установленным требованиям и процедурам. Исходное сырье и материалы 31. Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходных сырья и материалов (например, криопротекторов, питающий клеток, реагентов, питательных сред, буферов, сывороток, ферментов, цитокинов, факторов роста) для последующего их использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку

23 исходного сырья до получения результатов этих испытаний, но для использования этих исходных материалов должно быть учтено их влияние на другие серии в случае выявления несоответствия и оценены риски согласно принципам управления рисками для качества. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов испытаний исходного сырья. На основании требований к соответствующим стадиям производства должна проводиться идентификация всех исходных материалов. Дополнительные руководящие указания для биологических лекарственных препаратов приведены в части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и приложении № 2 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, а для биологических активных фармацевтических субстанций в части II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 32. При оценке рисков контаминации исходных сырья и материалов во время их прохождения по цепи поставки особое внимание следует уделять риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных. Также должно быть уделено внимание материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (например, питательным средам, используемым для моделирования асептического процесса, и смазочным материалам, которые могут контактировать с продуктом). 33. Вследствие того, что риски внесения контаминации и соответствующие последствия для готового лекарственного препарата не зависят от стадии производства, установление стратегии контроля для защиты продукции, приготовления растворов, буферов и добавляемых компонентов должно основываться на принципах и

24 руководящих указаниях, содержащихся в соответствующих пунктах приложения № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества исходных материалов, а также для п роцесса асептического производства продукции на клеточной основе, где финишная стерилизация не является возможной, а способность удаления микробных побочных продуктов ограничена. Когда в регистрационном досье или протоколе клинических исследований установл ен допустимый тип и уровень бионагрузки (например, на стадии получения активной фармацевтической субстанции), стратегия контроля должна предусматривать способы, которыми будет поддерживаться установленный уровень бионагрузки. 34. При необходимости стерилизации исходного сырья и материалов она по возможности должна проводиться термическим методом. При необходимости могут также использоваться другие соответствующие методы, использующиеся для инактивации биологических материалов (например, радиация и фильтрация). 35. Может потребоваться проведение других мероприятий, в частности, использование антибиотиков на ранних этапах производства с целью уменьшения бионагрузки, которая возможна при поставке живых тканей (клеток). Следует по возможности избегать таких мероприятий, но в случае необходимости их использование должно быть обосновано, а их применение в технологическом процессе должно быть прекращено на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

25 36. Для тканей (клеток) человека, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, необходимо учитывать следующие требования: a) приобретение, донация и проведение испытаний должно регулироваться законодательством государств – членов Евразийского экономического союза (далее – государства- члены). Учреждения, поставляющие исходное сырье, должны получать разрешение уполномоченных органов государств-членов в соответствии с законодательством государств-членов. Наличие необходимых разрешений должно быть проверено в рамках системы управления поставками; b) в случаях импортирования тканей (клеток) человека из других стран, должны быть соблюдены соответствующие стандарты контроля качества и безопасности, эквивалентные нормативным правовым актам государств-членов. Также должны быть соблюдены установленные законодательством государств-членов требования прослеживаемости и сообщений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях; c) в некоторых случаях работа с тканями (клетками), используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных препаратов, производится в учреждениях по забору (проверке) тканей (например, для создания начальных клеточных банков или клеточных линий, предшествующих созданию главного банка клеток). В этих случаях, в соответствии с законодательством, должно быть ответственное лицо, которое отвечает за эти этапы работы; d) ответственное лицо в учреждении по забору (проверке) тканей выдает разрешение на использование тканей (клеток) перед их поставкой производителю лекарственного препарата, после чего применяются

26 стандартные процедуры контроля исходных материалов. Результаты испытаний всех тканей (клеток), поставляемых учреждением по забору (проверке) тканей, должны быть представлены производителю лекарственного препарата. Данная информация должна использоваться для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости возможна доставка тканей (клеток) производителю лекарственного препарата до получения результатов испытаний от учреждения по забору (проверке) тканей. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации тканями (клетками), на что было получено разрешение ответственного лица в учреждении по забору (проверке) тканей; e) транспортирование тканей (клеток) человека к производственной площадке должно осуществляться в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки должны иметь документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортирования; f) должны соблюдаться требования прослеживаемости, начиная с учреждения по забору (проверке) тканей до доставки получателю, включая материалы, находившиеся в контакте с тканями (клетками); g) должно существовать соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, учреждениями по забору (проверке) тканей, спонсорами, держателями регистрационных удостоверений), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и Уполномоченных лиц). 37. В отношении генной терапии необходимо учитывать следующие требования:

27 a) для продукции, произведенной с использованием вирусных векторов, исходные материалы являются компонентами, из которых получен вирусный вектор, то есть главный вирусный посевной материал или плазмиды, которые используются для трансфекции пакующих клеток, и главного банка клеток, используемого для линии пакующих клеток; b) для продукции, произведенной с использованием плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов, за исключением вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для создания клеток-продуцентов, то есть плазмиды, бактерия-хозяин и главный банк рекомбинантных микроорганизмов; c) для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства векторов, а также клетки человека или животных; d) принципы настоящих Правил применяются, начиная от системы банка клеток, используемого для производства вектора или плазмиды, которые используются для переноса генов. 38. При производственных процессах, в которых клетки человеческого или животного происхождения используются в качестве питающих клеток, должен проводиться соответствующий контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения данных материалов, включая контроль в соответствии с требованиями законодательства. Система посевной культуры и банка клеток 39. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа

28 генераций, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей вирусных посевных культур и (или) банков клеток. Такая система может быть неприменимой ко всем типам высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP). 40. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической активной фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом должно соответствовать требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований. 41. Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, должно являться частью управления жизненным циклом продукции и проводиться в соответствующих условиях. Производственная среда должна находиться под соответствующим контролем для обеспечения безопасности систем посевных культур и банков клеток, а также персонала, работающего с ними. При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или одного и того же персонала. Должна быть доступна документация, позволяющая обеспечить прослеживаемость стадий, предшествующих генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, где могут быть применены только принципы настоящих Правил. Данная документация должна включать информацию относительно компонентов, использовавшихся во время разработки и возможно влияющих на

29 безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника и до получения генно- инженерного продукта, если применимо. 42. После формирования главного и рабочего банков клеток и главной и рабочей посевных культур должны соблюдаться процедуры по карантину и разрешению к использованию. Должны быть проведены соответствующие квалификация и испытания в отношении контаминантов. Их дальнейшая пригодность впоследствии должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо оформлять документально. Содержание записей должно позволять проводить оценку тенденций (трендов). 43. Посевные культуры и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным (например, хранить в герметичных контейнерах в жидком азоте). В случае хранения различных посевных культур и банков клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования должны быть приняты меры по предотвращению перепутывания и перекрестной контаминации с учетом инфекционной природы материалов. 44. Лекарственные препараты на основе клеток зачастую производятся из клеточного запаса, полученного из ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы главных и рабочих банков клеток, количество производственных циклов на основе клеточного запаса ограничено количеством аликвот, полученных после роста, и не распространяется на весь жизненный цикл продукции. Протокол валидации должен учитывать изменения клеточного запаса.

30 45. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы; содержаться при соответствующей температуре. Необходимо вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия должны быть оформлены документально. 46. Рекомендуется разделять запасы на части и хранить раздельно во избежание полной утраты. Контроль месторасположения должен обеспечивать выполнение указанных требований. 47. Условия хранения и обработки запасов должны определяться согласно тем же самым процедурам и параметрам. После взятия контейнеров из хранилища посевной культуры (банка клеток) не допускается возвращать их в хранилище повторно. Принципы работы 48. При управлении изменениями с установленной периодичностью должны рассматриваться эффекты, включая кумулятивные эффекты изменений (например, в производственных процессах), влияющие на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата. 49. Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, должны быть определены, валидированы, документированы и поддерживаться в соответствии с установленными требованиями. 50. Стратегия контроля поступления сырья и материалов в производственные зоны должна основываться на принципах управления

31 рисками для качества. Для асептических процессов термостойкие сырье и материалы, попадающие в чистую или чистую и изолированную зону должны, по возможности, поступать в них через проходной автоклав или сухожаровой шкаф. Нетермостойкие сырье и материалы должны вноситься через воздушные шлюзы с блокировкой дверей, подвергаясь процедурам эффективной санитарной обработки поверхности. Разрешается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что они содержат количество оберток, соответствующих числу стадий, необходимых для прохождения в чистую зону, и вносятся в нее через воздушный шлюз с соблюдением соответствующих мер предосторожности путем санитарной обработки поверхности. 51. Должны быть подтверждены ростовые свойства питательных сред с целью доказательства их пригодности для предполагаемого использования. Питательные среды должны, по возможности, стерилизоваться на месте. При плановой подаче газов, питательных сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т. п. к ферментерам по возможности следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи. 52. Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов. 53. При необходимости следует вести постоянный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в записи по производству серии. При производстве с использованием метода непрерывного культивирования следует обратить внимание на специальные требования к контролю

32 качества, возникающие в результате выбора такого производственного метода. 54. Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание перекрестной контаминации эти процессы следует проводить в изолированных зонах. 55. При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, должны быть приняты неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов должны быть предусмотрены специальные мероприятия по деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного штамма или вируса, при отсутствии существенных различий в устойчивости к соответствующему агенту (агентам) для деконтаминации. 56. Если материалы, используемые для производства и контроля, а также бумажные носители информации явно являются контаминированными (например, пролитыми жидкостями, аэрозолями или потенциально опасными микроорганизмами), они должны быть соответственно дезинфицированы или информация на бумажных носителях информации должна передаваться иными способами. 57. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции. 58. Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс должен гарантировать полную инактивацию живых микроорганизмов. После тщательного смешивания культуры и

33 инактивирующего агента должны учитываться все контактирующие с продуктом поверхности, пребывавшие в контакте с культурой. 59. При применении хроматографических методов используются разные виды оборудования. Принципы управления рисками для качества должны соблюдаться при разработке стратегии контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования при их использовании для производства в режиме кампаний или в помещениях для производства нескольких лекарственных препарато в. Не рекомендуется использование одних и тех же сорбентов на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок. 60. Дополнительные инструкции относительно использования облученных оборудования и материалов приведены в приложении № 12 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 61. Должна существовать система, гарантирующая целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, и должны быть предусмотрены процедуры на случай любых утечек или просыпаний (проливов) в случае, если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск. Для операций по розливу и упаковке должны существовать процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах (например, время и (или) температура). 62. Работа с контейнерами (ампулами, флаконами и др.), содержащими биологические агенты, должна проводиться таким образом, чтобы избежать контаминации других лекарственных препаратов или проникновения живых агентов в производственную или

34 окружающую среду. Для принятия решения относительно управления указанными рисками должны быть приняты во внимание жизнеспособность таких организмов и их биологическая классификация (группа патогенности). 63. Следует уделять должное внимание подготовке, печати, хранению и нанесению этикеток на упаковку, в том числе нанесению на первичную (внутренюю) и вторичную (потребительскую) упаковку специфической информации для пациент -специфических препаратов (продуктов) или об использовании методов генетической инженерии. В случае если высокотехнологичные лекарственные средства (ATMP) предназначены для аутологичного применения, на этикетке должны указываться уникальный идентификатор пациента и надпись: «Только для аутологичного применения». Если вторичная (потребительская) упаковка отсутствует, данная информация должна указываться на первичной (внутренней) упаковке. 64. В случае использования сверхнизких температур хранения должна быть подтверждена устойчивость маркировки к используемым температурам. 65. Когда информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющая значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это должно учитываться в процедурах отзыва. Контроль качества 66. Контроль в процессе производства является более важным для обеспечения стабильности качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, чем для других лекарственных препаратов. Межоперационный контроль должен осуществляться на соответствующих стадиях производства с целью

35 контроля условий, являющихся важными для качества готового продукта. 67. В случаях, когда промежуточные продукты могут храниться длительное время (дни, недели или дольше), должна быть рассмотрена возможность включения в текущую программу испытания стабильности серий готовой продукции, которые произведены из промежуточных продуктов с максимальным периодом хранения в процессе производства. 68. Для определенных типов клеток (например, аутологичные клетки, используемые в производстве высокотехнологичных лекарственных средств (ATMP)), которые могут быть доступными в ограниченных количествах и в случае, если это допускается регистрационным досье, проведение испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально. 69. В отношении клеточных высокотехнологичных лекарственных средств тесты на стерильность должны проводиться на культурах клеток или банках клеток, свободных от антибиотиков, для получения доказательства отсутствия контаминации бактериями и грибами, а также для возможности обнаружения организмов, требующих специальных условий культивирования (при необходимости). 70. Соответствующая стратегия контроля должна осуществляться для производства биологических лекарственных препаратов с коротким сроком годности (до 14 дней), для которых требуется выпуск серии еще до окончания проведения испытаний качества всей партии готовой продукции (например, исследование стерильности). Такой контроль должен быть основан на глубоком понимании свойств лекарственного препарата и производственного процесса и должен принимать во

36 внимание контроль и характерные свойства исходного сырья и материалов. Необходимо наличие четкого и полного описания всей процедуры выпуска, включающего перечень обязанностей отдельных сотрудников, вовлеченных в оценку производственных и аналитических данных. Должна проводиться непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества, включая ведение записей, позволяющих оценивать тенденции (тренды). Должны быть предусмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющих проводить предварительное подтверждение соответствия серий в случаях, если невозможно провести испытания готового лекарственного препарата из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии может проводиться путем осуществления двух и более стадий: a) оценка ответственным лицом записей, касающихся процесса производства серии, и результатов мониторинга производственной среды (при необходимости), которые должны включать условия производства, все отклонения от стандартных процедур и существующие аналитические результаты для первичного разрешения серии продукта к выпуску Уполномоченным лицом; b) оценка Уполномоченным лицом результатов окончательных аналитических испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии установленным требованиям. Должна быть предусмотрена процедура, описывающая необходимые мероприятия (включая взаимодействие с медицинскими работниками), в случае получения результатов испытаний, выходящих за границы спецификаций. Такие случаи должны расследоваться в

37 полном объеме. Соответствующие корректирующие и предупреждающие действия, направленные на предотвращение возможности повторения таких случаев, должны регистрироваться в форме письменного документа. Часть B. Специальное руководство по отдельным типам продукции B1. Лекарственные препараты животного происхождения Настоящая часть применяется в отношении материалов животного происхождения, в том числе материалов, полученных из таких учреждений, как скотобойни. Поскольку цепи поставки могут быть обширными и сложными, должны применяться средства контроля, основанные на принципах управления рисками для качества. При этом необходимо учитывать фармакопейные требования, включая проведение соответствующих испытаний на определенных стадиях. Должна вестись соответствующая документация, обеспечивающая прослеживаемость цепи поставки с четким указанием роли каждого участника цепи поставки, включая, как правило, достаточно подробное описание схемы поставок. 1. Необходимо наличие программ мониторинга опасных для человека болезней животных (ветеринарное освидетельствование). При оценке факторов риска должны приниматься во внимание сообщения от заслуживающих доверие источников относительно распространенности заболевания на территории государства. Одной из организаций, осуществляющих мониторинг заболеваемости животных в мире, является Международное эпизоотическое бюро. Сообщения должны сопровождаться информацией о проверке состояния здоровья животных и программе (программах) контроля на государственном и

38 местном уровнях. Последнее включает в себя мероприятия по контролю источников (например, фермы или загоны для скота), из которых получены животные, и контролю во время транспортирования животных на скотобойню. 2. Скотобойни должны соответствовать требованиям законодательства при использовании их в качестве поставщиков тканей животных. Должны быть приняты во внимание отчеты уполномоченных органов, подтверждающие соблюдение требований безопасности и качества кормов, и соответствие законодательству относительно животных и растений государств-членов и других стран, из которых сырье экспортируется на территорию государств-членов. 3. Мероприятия по контролю исходного сырья и материалов в таких организациях, как скотобойни, должны включать в себя определенные элементы системы управления качеством для обеспечения удовлетворительного уровня профессиональной подготовки персонала, прослеживаемости материалов, контроля и стабильности. Могут применяться меры, не предусмотренные законодательством при условии, что они обеспечивают соответствующий уровень контроля. 4. Должны быть предусмотрены мероприятия по контролю исходного сырья и материалов, обеспечивающие предотвращение вмешательств, влияющих на качество материалов, или, по меньшей мере, предоставляющие информацию о проведении таких мероприятий при продвижении исходных материалов или сырья по производственной цепочке или цепочке поставки. Указанные мероприятия должны проводиться в отношении перемещения материалов от мест первичного сбора, проведения частичной и полной

39 очистки до мест хранения, накопления, размещения и нахождения у посредников. Следует вести детальную регистрацию проведенных мероприятий в рамках системы, обеспечивающей прослеживаемость продукции, включая регистрацию любых нарушений, связанных с ними расследований и принятых мер. 5. Должны проводиться постоянные аудиты поставщиков исходного сырья и материалов, подтверждающие соблюдение требований контроля материалов на разных стадиях производства. В наличии должна быть полная документация о расследованиях происшествий, проведенных с тщательностью, соответствующей значимости происшествий. Должны существовать системы, обеспечивающие проведение эффективных корректирующих и предупреждающих действий. 6. Ткани (клетки) и органы, используемые для производства ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, должны быть получены исключительно от животных, которые содержатся в неволе изолированно от других животных и выращены специально для этих целей. Не допускается использование тканей (клеток) и органов диких животных или животных со скотобоен, а также тканей животных- основателей (животный организм, несущий чужеродный ген). Следует вести наблюдение и документацию относительно состояния здоровья животных. 7. При ксеногенной клеточной терапии должны соблюдаться соответствующие рекомендации относительно поставки и испытаний клеток животных. Требования относительно ксеногенных лекарственных препаратов предусматриваются соответствующими актами.

40 B2. Лекарственные препараты аллергенов Материалы могут быть произведены путем извлечения из естественных источников или с использованием технологии рекомбинантной ДНК: 1. Для гарантии соответствия поставки исходных материалов должно существовать их описание, включающее в себя необходимые сведения (например, общепринятое и научное название, происхождение, природа, пределы содержания контаминантов, метод забора таких материалов). Животные материалы должны быть получены от здоровых животных. Для колоний (например, клещей, животных), которые используются для экстракции аллергенов, должна существовать соответствующая система контроля, обеспечивающая биологическую безопасность. Лекарственные препараты аллергенов должны храниться в соответствующих условиях, обеспечивающих их качество. 2. Стадии технологического процесса, включающие в себя предварительную обработку, экстракцию, фильтрацию, диализ, концентрирование или лиофилизацию, должны быть детально описаны и валидированы. 3. Процессы модификации, используемые для производства модифицированных экстрактов аллергенов (например, аллергоидов, конъюгатов), должны быть описаны в соответствующей документации. Промежуточные продукты в технологическом процессе должны быть идентифицированы и проконтролированы. 4. Смеси экстрактов аллергенов должны быть приготовлены из отдельных экстрактов исходных материалов, полученных из одного

41 источника. Каждый отдельный экстракт должен быть определен как отдельная активная фармацевтическая субстанция. B3. Лекарственные препараты иммунных сывороток животных 1. Особое внимание должно уделяться контролю антигенов биологического происхождения для гарантии их качества, постоянства и отсутствия побочных агентов. Подготовка материалов, используемых для иммунизации животных (например, использование (введение) антигенов, гаптен-носителей, адъювантов, стабилизирующих агентов), и хранение таких материалов непосредственно перед иммунизацией должны производиться в соответствии с процедурами, принятыми в форме письменного документа. 2. Процедуры иммунизации, исследования крови и забора крови должны проводиться в соответствии с регистрационным досье. 3. Условия производства лекарственных препаратов из субфрагментов антител (например, участки связывания антигена Fab и F(ab’) 2) и любые дальнейшие модификации должны соответствовать валидированным и утвержденным параметрам. Если ферменты, используемые при производстве, состоят из нескольких компонентов, должна быть обеспечена их стабильность. B4. Вакцины 1. При использовании эмбрионов птиц должно быть обеспечено здоровье всех стай, используемых для их получения (для стай, свободных от специфических патогенов, и для здоровых стай).

42 2. Должна проводиться валидация целостности контейнеров, используемых для хранения промежуточных продуктов, и времени их хранения. 3. В зонах, содержащих живые биологические агенты, запрещается открывание сосудов, содержащих инактивированные лекарственные препараты, и отбор проб из них. 4. Последовательность прибавления активных компонентов, адъювантов и вспомогательных веществ в процессе производства промежуточного или готового продукта должна соответствовать технологическим инструкциям. 5. В случае использования для производства или испытаний микроорганизмов, которым присвоен высший уровень биологической опасности (например, пандемические штаммы), должны быть обеспечены необходимые меры изоляции. Должно быть получено документальное подтверждение разрешения на проведение указанных мероприятий от соответствующего уполномоченного органа. Указанная документация должна быть принята в форме письменного документа и доступна для проверки. B5. Рекомбинантные продукты 1. Для обеспечения постоянства свойств лекарственного препарата, содержащего допустимые примеси в определенном диапазоне, должны соблюдаться валидированные условия технологических процессов при росте клеток, экспрессии белка и очистке. Для обеспечения отсутствия вирусной контаминации в определенных типах клеток, используемых в производстве, могут потребоваться дополнительные меры. Для лекарственных препаратов,

43 производство которых предусматривает многократные сборы клеток при культивировании, его продолжительность должна находиться в утвержденных пределах. 2. Процессы очистки от нежелательных белков хозяина- продуцента, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей должны проводиться в рамках определенных валидированных пределов. B6. Лекарственные препараты моноклональных антител 1. Моноклональные антитела могут быть произведены из мышиных или человеческих гибридом или с помощью технологий рекомбинантной ДНК. Для обеспечения безопасности и качества лекарственного препарата должны проводиться соответствующие мероприятия по контролю в отношении исходных клеток (в том числе питающих клеток, в случае их использования) и исходных материалов, используемых для создания гибридомы (линии клеток). Следует удостовериться, что данные мероприятия проводятся в утвержденных пределах. Особое внимание следует уделять доказательству отсутствия вирусов в лекарственном препарате. Для доказательства пригодности лекарственных препаратов, произведенных на одной и той же технологической основе, возможно использование данных, полученных при испытании одного из них. 2. Должна быть проведена проверка того, что критерии на промежуточных и конечной стадии производственного процесса контролируются и находятся в утвержденных пределах. 3. Производственные условия для приготовления субфрагментов антител (например, Fab, F(ab’) 2, scFv) и любых других модификаций

44 (например, для введения радиоактивных меток, конъюгации, химического связывания) должны соответствовать валидированным параметрам. B7. Лекарственные препараты трансгенных животных Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, должны соблюдаться повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии. 1. Для производства биологических лекарственных препаратов могут использоваться различные виды животных, в том числе могут проводиться забор и очистка биологических жидкостей (например, молока). Животные должны иметь четкую и уникальную маркировку. Должны быть предусмотрены дублирующие меры на случай утраты первичного идентифицирующего маркера. 2. Условия содержания и ухода за животными должны обеспечивать наименьший возможный контакт животных с патогенными агентами и зоонозами. Должны быть разработаны соответствующие меры защиты окружающей среды. Должна быть разработана программа наблюдения за здоровьем животных с соответствующим внесением записей в документацию. Также должны быть расследованы любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования животного и ранее полученных серий продукции. Следует удостовериться, что любые лекарственные препараты, применявшиеся для лечения

45 животных, не приведут к контаминации производимого лекарственного препарата. 3. Должна существовать документация с родословной от животного- основателя до животных, использующихся для производства. Запрещается смешивание материалов, полученных из разных трансгенных линий животных, так как они происходят от разных животных-основателей. 4. Условия, при которых производится забор материалов, должны соответствовать регистрационному досье и протоколу клинических исследований. График забора материала и условия, при которых животные могут быть исключены из процесса производства лекарственного препарата, должны соответствовать утвержденным процедурам и критериям приемлемости. B8. Лекарственные препараты трансгенных растений Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, должны соблюдаться повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии. 1. Для предотвращения контаминации главных и рабочих трансгенных банков посторонними материалами растительного происхождения и соответствующими посторонними агентами могут понадобиться дополнительные меры, предшествующие мероприятиями или следующие за мероприятиями, указанными в части А настоящего приложения. Должен проводиться контроль стабильности гена на протяжении определенного количества генераций.

46 2. Для обеспечения постоянства сбора урожая от разных культур растений, такие растения должны иметь четкую и уникальную маркировку, и должны быть указаны их основные характеристики. В частности, состояние здоровья растений, входящих в культуру, должно контролироваться с определенной периодичностью на протяжении периода их выращивания. 3. Должны быть установлены меры предосторожности для защиты культур. По возможности следует минимизировать их контаминацию микробиологическими агентами и перекрестную контаминацию растениями другого вида. Должны быть приняты меры для предотвращения контаминации лекарственного препарата такими материалами, как пестициды и удобрения. Должна быть разработана программа мониторинга с соответствующим внесением записей в документацию, также должны быть расследованы любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования культуры в производственном процессе. 4. Должны быть четко определены условия, определяющие случаи, при которых растения могут быть исключены из производственного процесса. Следует установить пределы приемлемости для материалов (например, основных белков), которые могут помешать процедуре очистки продукции. Должно быть подтверждено, что результаты находятся в пределах утвержденных норм. 5. Должны быть документально оформлены условия окружающей среды (температура, дождь), которые могут повлиять на качественные характеристики лекарственного препарата, а также на производственный выход рекомбинантного белка (от времени посева, на протяжении культивирования и до момента сбора и промежуточного

47 хранения собранных материалов). При оформлении этой документации должны учитываться принципы, указанные в Правилах надлежащего выращивания и сбора растений в соответствии с законодательством. B9. Лекарственные препараты генной терапии Существует несколько типов лекарственных препаратов генной терапии (лекарственные препараты генной терапии, содержащие последовательность рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный микроорганизм или вирус, и лекарственные препараты генной терапии, содержащие генетически модифицированные клетки), которые охватываются настоящим разделом. В отношении лекарственных препаратов генной терапии на основе клеток могут применяться некоторые положения, изложенные в разделе В10 части В настоящего приложения. 1. Вследствие того, что клетки, используемые для производства лекарственных препаратов генной терапии, получены от людей (аутологичные или аллогенные) или животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, должны, быть предусм отрены особые мероприятия. Для таких исходных материалов, а также для криопротекторов, питательных сред, клеток и векторов надежность контрольных и испытательных мероприятий должна быть основана на принципах управления рисками для качества и должна соответствовать регистрационному досье. Созданные клеточные линии для производства вирусных векторов и проведения контрольных и испытательных мероприятий должны также основываться на

48 принципах управления рисками для качества. При необходимости, должны использоваться вирусные посевные культуры и системы банков клеток. 2. На возможное содержание примесей, посторонних агентов и перекрестную контаминацию влияют такие факторы, как природа генетического материала, тип вектора (вирусный или невирусный) и тип клеток, что должно быть учтено при разработке общей стратегии минимизации риска. На основе указанной стратегии должен быть разработан технологический процесс, спроектированы производственные и складские помещения и оборудование, разработаны процедуры уборки и деконтаминации, а также упаковки, маркировки и реализации. 3. Производство и испытание лекарственных препаратов генной терапии требуют решения специфических вопросов безопасности и качества готового лекарственного препарата и вопросов безопасности пациентов и персонала. Должен применяться подход, основанный на управлении рисками, для обеспечения безопасности персонала, окружающей среды и пациентов, а также должны быть приняты меры контроля в соответствии с установленным статусом биологической опасности. Меры по обе спечению безопасности должны соответствовать требованиям законодательства государств-членов и, при необходимости, требованиям международного права. 4. Передвижение персонала (включая персонал, занятый контролем качества, и обслуживающий персонал) и потоки материалов, включая те, которые хранят и испытывают (например, исходные материалы, образцы для внутрипроизводственного контроля, образцы готового лекарственного препарата и пробы производственной среды)

49 должны быть организованы на основе принципов управления рисками для качества. По возможности при этом используют однонаправленные потоки. Должно учитываться перемещение между зонами, содержащими различные генетически модифицированные организмы, и зонами, содержащими генетически немодифицированные организмы. 5. При проектировании помещений и оборудования должны быть учтены все возможные специальные процедуры, требующиеся для деконтаминации или очистки от организмов, которые используются при производстве лекарственного препарата. По возможности, программа мониторинга состояния производственной среды должна быть дополнена методами определения присутствия специфических микроорганизмов, культивирование которых производилось. 6. При использовании вирусных векторов с ограниченной способностью к репликации должны приниматься меры по предотвращению попадания вирусов дикого типа, которое может привести к возникновению рекомбинантных векторов, способных к репликации. 7. Должен быть предусмотрен план аварийных мероприятий на случай непредвиденного выброса живых микроорганизмов. Указанный план должен включать в себя описание методов и процедур по изоляции микроорганизмов, защите операторов, уборке, проведению деконтаминации и безопасному возобновлению эксплуатации. Должно быть оценено влияние выброса на лекарствен ные препараты, находящиеся в непосредственной близости, и на любые другие лекарственные препараты, находящиеся в зонах, подверженных такому выбросу.

50 8. Должны быть предусмотрены меры для отделения помещений для производства вирусных векторов от других зон. Эффективность мер, используемых для разделения, должна быть доказана. Везде, при необходимости, следует использовать закрытые системы. Должен быть предотвращен выброс вирусного материала при отборе образцов, введении добавок и передаче материалов. 9. Не допускается сопутствующее производство различных векторов генной терапии в одной и той же зоне. Одновременное производство невирусных векторов на одном участке должно контролироваться согласно принципам управления рисками для качества. Должна быть показана эффективность процедур перехода между кампаниями. 10. Для обеспечения прослеживаемости лекарственного препарата от начальных стадий (плазмиды, целевые гены и регуляторные последовательности, банки клеток, а также запас вирусных или невирусных векторов) и до готового лекарственного препарата должно быть в наличии детальное описание производства векторов и генетически модифицированных клеток. 11. Перевозка лекарственных препаратов, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, должна осуществляться в соответствии с требованиями законодательства. 12. К переносу генов в клетки-реципиенты, который проводится вне организма, предъявляются следующие требования: a) процесс переноса должен происходить в помещениях, предназначенных для данных действий и имеющих соответствующий уровень изоляции;

51 b) необходимо принять меры (включая требования пункта 10 части А настоящего приложения) для уменьшения возможности перекрестной контаминации и перепутывания клеток, полученных от разных пациентов. Должно быть также предусмотрено использование валидированных процедур очистки. Одновременное использование разных вирусных векторов должно контролироваться в соответствии с принципами управления рисками для качества. Не разрешается использование некоторых вирусных векторов (например, ретро- и лентивирусов) для производства генетически модифицированных клеток до доказательства отсутствия в них постороннего вектора, способного к репликации; c) требования прослеживаемости должны быть соблюдены. Необходимо четкое определение серии продукции, начиная от клеточного сырья и заканчивая контейнером с готовым лекарственным препаратом; d) физико-химические свойства лекарственных препаратов, при производстве которых используются небиологические средства доставки гена, должны быть исследованы и документально подтверждены. B10. Лекарственные препараты терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии Для лекарственных препаратов генетически модифицированных клеток, которые не определены как лекарственные препараты генной терапии, могут также применяться некоторые положения раздела В9 настоящего приложения. 1. Для производства лекарственных препаратов по возможности должны быть использованы разрешенные источники (например,

52 разрешенные лекарственные средства или медицинские изделия с маркировкой СЕ, обозначающей соответствие европейским стандартам) дополнительных материалов (в частности, клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов, поддерживающих систем, матриц). 2. В случаях, когда изделия (в том числе изделия, производимые на заказ) являются составной частью готовой продукции, должны соблюдаться следующие требования: a) должно быть принято в форме письменного документа соглашение между производителем лекарственного препарата и производителем медицинского изделия, в котором должна содержаться достаточная информация о медицинском изделии, чтобы избежать изменения его свойств во время производства высокотехнологичного лекарственного средства (ATMP). Указанное соглашение должно содержать требование о контроле изменений, предложенных для медицинского изделия; b) указанное соглашение должно предусматривать об мен информацией об отклонениях, имевших место при производстве медицинского изделия. 3. Вследствие того, что соматические клетки получены от людей (аутологичные или аллогенные) или животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, должны быть предусмотрены особые мероприятия. Должна быть обеспечена надежность контрольных и испытательных мероприятий для таких исходных материалов. 4. При невозможности проведения стерилизации готового лекарственного препарата при помощи стандартных методов (например,

53 фильтрацией), стадии технологического процесса должны быть проведены в асептических условиях. 5. Должное внимание следует уделять специфическим требованиям для всех стадий криоконсервации (например, скорости изменения температур во время замораживания и размораживания). Тип камеры хранения, способы размещения материалов и процессы извлечения должны сводить к минимуму риск перекрестной контаминации, обеспечивать качество лекарственных препаратов и способствовать их правильному извлечению. Для обеспечения безопасности работы с лекарственными препаратами, в состав которых входят позитивные серологические маркеры, а также для хранения этих лекарственных препаратов должны использоваться процедуры, принятые в форме письменного документа. 6. Должны быть проведены испытания стерильности на предмет отсутствия бактериальной или грибковой контаминации в культурах клеток или банках клеток, не содержащих антибиотики. Должна также учитываться необходимость определения специфических микроорганизмов, требующих специальных условий культивирования. 7. В случае необходимости должна проводиться программа мониторинга стабильности, включающая в себя наличие контрольных и архивных образцов в количестве, достаточном для проведения дальнейших испытаний. Определения В настоящий раздел включены только термины, используемые в настоящем приложении и требующие расширенного объяснения. Приводятся также ссылки на определения, существующие в законодательстве или других источниках. В дополнение к

54 определениям, указанным в настоящем разделе, используется общий словарь терминов и определений Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. «адъювант» (аdjuvant) – химическое или биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген; «активная фармацевтическая субстанция» (аctive substance) – вещество, которое может иметь человеческое (например, донорская кровь или препараты донорской крови), животное (например, микроорганизмы, целые животные, части органов, секреты животных, токсины, экстракты, препараты крови), растительное (например, микроорганизмы, растения, части растений, выделения растений, экстракты), химическое (например, простые вещества, природные соединения, соединения, полученные путем химической модификации или химического синтеза) происхождение; «аллергены» (allergens) – вещества антигенной или гаптеновой природы, способные сенсибилизировать организм и вызывать аллергию; «аллергоиды» (аllergoids) – химически измененные аллергены с пониженной реактивностью иммуноглобулина Е (IgE); «антигены» (аntigens) – вещества (например, токсины, чужеродные белки, бактерии, клетки ткани), способные вызвать специфические иммунные реакции; «антитело» (аntibody) – белки, произведенные B-лимфоцитами, которые специфически связываются с определенными антигенами. На основе ключевых различий в методах их производства выделяют два главных типа антител: моноклональные и поликлональные антитела;

55 «банк клеток» (cell bank) – совокупность соответствующих контейнеров, хранящихся в определенных условиях, содержимое которых имеет однородный состав. Каждый контейнер содержит аликвоту одного пула клеток; «биологическая активная фармацевтическая субстанция» (biological active substance) – активная фармацевтическая субстанция которая произведена с использованием биологического источника или экстрагирована из биологического источника, которая должна быть охарактеризована с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства; «биологический лекарственный препарат» (biological medicinal product) – лекарственный препарат, активная фармацевтическая субстанция которого является биологической активной фармацевтической субстанцией; «бионагрузка» (bio burden) – уровень и вид микроорганизмов (неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые содержатся в исходном сырье, питательной среде, биологических активных фармацевтических субстанциях, промежуточных продуктах или готовых лекарственных препаратах; «вектор» (vector) – агент трансмиссии, переносящий генетическую информацию от одной клетки или организма к другой, например плазмиды, липосомы, вирусы; «вирусный вектор» (viral vector) – вектор, произведенный путем модификации вируса с помощью методов молекулярной биологии для удерживания некоторых, но не всех, материнских генов вируса. При

56 удалении генов, ответственных за способность вируса к репликации, созданный вектор является неспособным к репликации; «вне живого организма» (ex-vivo) – процесс, при котором процедуры проводятся на тканях или клетках вне живого организма с последующим возвратом тканей или клеток в живой организм; «внутри живого организма» (in-vivo) – процедуры, проводимые на живых организмах; «вспомогательное вещество» (excipient) – вещество, за исключением активных фармацевтических субстанций, входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств; «гаптен» (hapten) – молекула с низкой молекулярной массой, не являющаяся антигеном по своей природе до момента конъюгации с «молекулой-носителем»; «ген» (gene) – последовательность ДНК, кодирующая один или несколько белков; «генетически модифицированный организм» (ГМО) (genetically modified organism (GMO)) – любой организм, кроме человека, с измененным генетическим материалом, отличающимся от генетического материала, который получается при естественном спаривании и (или) естественной рекомбинации; «гибридома» (hybridoma) – иммортализованная («бессмертная») линия клеток, производящая желаемые (моноклональные) антитела и обычно получаемая путем искусственного слияния В-лимфоцитов с опухолевыми клетками; «главный банк клеток» (master cell bank, (MCB)) – аликвота одного пула клеток, которая, как правило, была получена из конкретного

57 клеточного клона при определенных условиях, распределена во множество контейнеров и хранится при определенных условиях; «главный вирусный посевной материал» (master virus seed, (MVS)) – аликвота индивидуального субштама вирусов, которая, как правило, была получена из конкретного вирусного штама при определенных условиях, распределена во множество контейнеров и хранится при определенных условиях; «главный трансгенный банк» (master transgenic bank) – аналогично определению главного банка клеток, но в отношении трансгенных растений или животных; «закрытая система» (closed system) – система, в которой активная фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат не подвержены непосредственному влиянию производственной среды; «зона» (area) – определенный набор помещений в пределах одного здания, в которых производится один или несколько лекарственных препаратов и которые имеют отдельную систему воздухоподготовки; «зооноз» (zoonosis) – инфекционные и инвазионные заболевания животных, которые при определенных условиях могут передаваться человеку; «использование в условиях изоляции» (contained use) – любая деятельность, при которой генетически модифицированные организмы получают, культивируют, хранят, транспортируют, разрушают, уничтожают или используют каким-либо способом и при которой используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды;

58 «исходное сырье» (raw materials) – любые субстанции, используемые для производства или экстрагирования активных фармацевтических субстанций, но не являющиеся их источником, такие как реагенты, среды для культивирования, сыворотка телячьих эмбрионов, добавки и буферы для хроматографии и др.; «исходные материалы» (starting materials) – все материалы, из которых активная фармацевтическая субстанция производится или экстрагируется. Для биологических лекарственных препаратов исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные субстраты (рекомбинантные и природные), включая первичные клетки; «клеточный запас» (сell stock) – первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, аликвоты которых отбираются и используются в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток; «моноклональные антитела» (monoclonal antibodies (MAb)) – гомогенная популяция антител, способных присоединяться к единственному эпитопу (антигенной детерминанте), полученная из единственного клона лимфоцитов или с помощью технологии рекомбинантной ДНК; «ответственное лицо» (Responsible Person, (RP)) – данное определение используется в значении, установленном

59 приложением № 14 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; «перенос генов (gene transfer)» – процесс переноса гена в клетки, включающий в себя систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, которая называется вектором. Вектор может быть как вирусного, так и невирусного происхождения. После переноса генов, генетически модифицированные клетки также могут иметь название «трансформированные клетки»; «питающие клетки» (feeder cells) – клетки, используемые в комбинированной культуре для поддержания плюрипотентности (способности дифференцироваться в множество специализированных типов клеток) стволовых клеток. Для культуры человеческих эмбриональных стволовых клеток типичные питающие слои состоят из эмбриональных фибробластов мыши (ЭФМ) или эмбриональных фибробластов человека (ЭФЧ), в которых специальными методами предотвращено деление; «плазмида» (plasmid) – часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенной от клеточной хромосомы. Плазмида может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса и встраивания ее ДНК в геном другой клетки; «поддерживающая система» (scaffold) – средство поддержки, средство доставки или матрица, которые обеспечивают структуру или содействуют миграции, связыванию или транспорту клеток и (или) биологически активных молекул;

60 «поликлональные антитела» (рolyclonal antibodies) – антитела, полученные от нескольких клонов лимфоцитов и выработанные человеческим или животным организмом в ответ на введение антигена; «помещение для производства нескольких лекарственных препаратов» (multi-product facility) – помещение для последовательного производства или производства по принципу кампаний различных групп биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов и в котором комплект используемого оборудования может быть специализированным или неспециализированным для каждого отдельного типа субстанций или лекарственных препаратов; «преднамеренный выброс» (deliberate release) – преднамеренный выпуск в окружающую среду генетически модифицированных организмов, для которых не используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды; «производство по принципу кампаний» (campaigned manufacture) – последовательное производство ряда серий одного и того же лекарственного препарата в течение определенного периода времени, после которого проводятся строгие контрольные мероприятия перед переключением на производство другого лекарственного препарата. Лекарственные препараты не производятся одновременно, но для их производства может быть использовано одно и то же оборудование; «промежуточная продукция» (intermediate product) – данное определение используется в значении, установленном разделом «Термины и определения» Правил надлежащей производственной

61 практики Евразийского экономического союза и разделом «Термины и определения» части II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; «процедура ретроспективного анализа» (look-back) – документально оформленная процедура, обеспечивающая отслеживание биологических активных фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов несоответствующего качества вследствие использования выбракованных животных или человеческих материалов из-за присутствия в этих материалах контаминирующего агента или при выявлении негативных факторов у животных или людей, являющихся источником этих материалов; «рабочий банк клеток» (working cell bank(WCB)) – гомогенный пул микроорганизмов или клеток, полученных из главного банка клеток и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий банк клеток хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве; «рабочий вирусный посевной материал» (working virus seed (WVS)) – гомогенный пул вирусов, полученных из главного вирусного посевного материала и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий вирусный посевной материал хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве; «рабочий трансгенный банк» (working transgenic bank) – гомогенный пул клеток трансгенных растений или животных, полученных из главного трансгенного банка и однородно распределенных в определенное число контейнеров . Рабочий

62 трансгенный банк хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве; «свободные от специфических патогенов» (specified pathogen free (SPF)) – животные материалы (например, куры, эмбрионы или культуры клеток), использующиеся для производства или контроля качества биологических лекарственных препаратов, полученные из групп животных (например, стад или стай), свободных от определенных патогенов. Такие стада или стаи определяются как группы животных, которые живут в об щей среде и имеют ухаживающий за ними персонал, который не пребывает в контакте с животными, не свободными от специфических патогенов; «соматические клетки» (somatic cells) – все клетки тела человека или животного, кроме репродуктивных клеток. Эти клетки могут быть аутологичными (от того же пациента), аллогенными (от другого человека) или ксеногенными (от животного) соматическими живыми клетками, манипуляции с которыми или изм енение которых проводились в условиях вне живого организма с последующим введением в организм человека для достижения терапевтического, диагностического или профилактического действия; «трансгенный» (transgenic) – организм, содержащий в своей обычной генетической структуре чужеродный ген для экспрессии биологических фармацевтических материалов; «уровень биологической безопасности» (biosafety level (BSL)) – условия изоляции, требующиеся для безопасной работы с микроорганизмами разных уровней патогенности, начиная от 4 -й группы патогенности (наименьший риск, маловероятно приводящий к заболеванию человека) и до 1- й группы патогенности (наивысший риск, вызывающий тяжелые легко распространяемые заболевания);

63 «чистая культура» (аксеничная культура) (mono sepsis (axenic)) – культура, содержащая одинаковые микроорганизмы и не контаминированная любыми другими организмами.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству радиофармацевтических лекарственных препаратов Принцип Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно быть организовано в соответствии с принципами, приведенными в частях I и II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Настоящее приложение устанавливает правила, специфические для производства радиофармацевтических лекарственных средств. Настоящее приложение не распространятся на изготовление радиофармацевтических лекарственных средств в специализированных аптеках (в больничных или действующих самостоятельно) с использованием радионуклидных генераторов и наборов реагентов в соответствии с законодательством государств – членов Евразийского экономического союза (далее – государства- члены). В соответствии с требованиями радиационной безопасности ответственность за применение радиации в медицинских целях лежит на медицинских работниках. При применении радиофармацевтических лекарственных средств в диагностических и терапевтических целях должно быть обеспечено, при необходимости, наличие специалиста по медицинской физике.

2 Настоящее приложение распространяется также на радиофармацевтические лекарственные средства, использующиеся в клинических исследованиях. Транспортирование радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и требованиями законодательства государств-членов. Могут использоваться методы, отличающиеся от приведенных в настоящем приложении, но позволяющие выполнять требования по обеспечению качества продукции. Иные м етоды должны быть валидированы и обеспечивать уровень качества, по крайней мере, эквивалентный требованиям настоящего приложения. Введение 1. Производство радиофармацевтических лекарственных средств и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень рисков зависит, в частности, от типа ионизирующего излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестной контаминации, хранению остатков радиоактивных материалов и удалению отходов. 2. Из-за того, что некоторые радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать в обращение содержащие их радиофармацевтические лекарственные средства до завершения испытаний контроля качества. В этом случае в специальной процедуре должен быть четко и подробно определен порядок выдачи разрешения на выпуск, включая ответственность персонала и непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества.

3 3. Областью применения настоящего приложения является деятельность промышленных произ водств, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества следующих типов продукции: радиофармацевтических лекарственных средств; радиофармацевтических лекарственных средств для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии); радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических лекарственных препаратов; радионуклидных генераторов. Вид производства Действие не распростра- няется* Следует выполнять требования частей II и I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (по мере приближения стадии производства к готовому продукту требования усиливаются), включая соответствующие приложения Радиофармацевти- ческие лекарственные средства; радиофармацевти- ческие лекарственные средства для ПЭТ; радиоактивные предшественники продукция реакторов и циклотронов ** химический синтез стадии очистки обработка, приготовление, дозирование асептическое производство или финишная стерилизация Радионуклидные генераторы продукция реакторов и циклотронов 2 технологический процесс (сборка колонки, генератора, зарядка генератора и др.) _____________ * Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций. ** Продукция, полученная в результате радиохимического выделения радионуклида из облученной радиоактивной мишени. *** Продукция, полученная в результате радиохимического выделения материнского радионуклида из облученной радиоактивной мишени. 4. Производитель готового радиофармацевтического лекарственного средства должен иметь описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового радиофармацевтического лекарственного средства и указать, какие требования Правил надлежащей производственной практики

4 Евразийского экономического союза (часть I или II) распространяются на различные технологические операции (стадии). 5. Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности. 6. Производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для парентерального введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких лекарственных средств, с соблюдением в соответствующих случаях асептических условий производства в соответствии с приложением № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 7. Спецификации и методы контроля качества радиофармацевтических лекарственных средств устанавливаются в Фармакопее Евразийского экономического союза либо в национальных фармакопеях государств- членов или в регистрационных досье на эти лекарственные средства. Клинические исследования 8. На производство радиофармацевтических лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования приложения № 13 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.

5 Обеспечение качества 9. Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических лекарственных средств имеет особое значение в виду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости их медицинского применения до завершения контроля качества. 10. Защита продукции от контаминации и перекрестной контаминации должна быть обеспечена так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите производственной среды и персонала от ионизирующего излучения. Это означает, что система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение. 11. Очень важным является тщательная регистрация данных мониторинга помещений и процессов. Оценка этих данных является частью процесса выпуска серии в обращение. 12. При производстве радиофармацевтических лекарственных средств следует в необходимом объеме проводить квалификацию и валидацию. Для определения объема работ по квалификации и валидации должен применяться подход, основанный на управлении рисками, с особым вниманием к комбинации требований Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и радиационной безопасности. Персонал 13. Все технологические операции должны выполняться персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске

6 радиофармацевтических лекарственных средств, должен пройти соответствующее обучение, связанное с особенностями системы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных средств. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических лекарственных средств. 14. Персонал, работающий в зонах пр оизводства радиофармацевтических лекарственных средств (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), должен пройти дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции. 15. Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал должен пройти обучение Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Служба обеспечения качества должна рассматривать и давать разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство. Помещения и оборудование Общие положения 16. Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно проводиться в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к производственной среде и радиационной безопасности. Все технологические операции должны выполняться в помещениях и на оборудовании, специально предназначенных для производства радиофармацевтических лекарственных средств.

7 17. Следует принять меры по предотвращению перекрестной контаминации от персонала, исходного сырья и материалов, радионуклидов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании оборудования открытого типа или при открывании оборудования следует принять меры по сведению риска контаминации к минимуму. При оценке рисков следует показать, что чистота производственной среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции. 18. Вход в производственные зоны должен осуществляться через помещения для переодевания (санпропускники) и должен быть разрешен исключительно для персонала, имеющего право доступа в них. 19. Следует проводить мониторинг рабочих мест и производственной среды в отношении уровня радиации, концентрации частиц и микроорганизмов. Порядок проведения мониторинга устанавливается при квалификации эксплуатации (PQ). 20. Для гарантии того, что используемые помещения и оборудование являются соответствующими и прошедшими квалификацию, необходимо проводить профилактическое техническое обслуживание, калибровку и квалификацию. Эти работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться в форме письменного документа. 21. Следует принять меры по защите производственной зоны от радиоактивного загрязнения. Следует организовать надлежащий контроль радиоактивных загрязнений прямым методом с помощью дозиметров или косвенно – методом смывов в установленном порядке.

8 22. Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не должны вступать с ним в реакцию, не должны ничего выделять и не должны абсорбировать продукт, чтобы таким образом не изменить качество радиофармацевтического лекарственного средства. 23. Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими лекарственными средствами, не допускается, за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от контаминации частицами и микроорганизмами. 24. В целях недопущения распространения радиоактивных частиц, в зонах, где находится открытый продукт, необходимо поддерживать отрицательное давление по отношению к окружающим зонам. В то же время следует защитить продукт от контаминации из производственной среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов, работающих по принципу каскада давлений. Производство стерильной продукции 25. Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные препараты, выпускаемые в асептических условиях, и лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации. В производстве должен поддерживаться уровень чистоты производственной среды, соответствующий виду выполняемых операций. Должны соблюдаться требования к чистоте рабочих зон, в которых продукция или первичная (внутренняя) упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом,

9 приведенные в приложении № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 26. Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качеству могут использоваться методы оценки рисков. 27. В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации «на линии», достаточно обеспечить класс чистоты C. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух после фильтрации с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в помещении (зоне) класса A. 28. До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), подсоединение линий подачи жидкостей к укупоренным герметичным стерильным флаконам, должны выполняться в асептических условиях. Документация 29. Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, должны быть разработаны, согласованы, утверждены и выданы в соответствии с процедурой, принятой в форме письменного документа. 30. Требования к исходному сырью, упаковочным материалам, материалам для маркировки, критическим для качества промежуточным материалам и готовым радиофармацевтическим лекарственным средствам должны быть указаны в спецификациях. Должны быть также спецификации на критические для качества материалы и компоненты (вспомогательные материалы, уплотнения, наборы для стерилизующей

10 фильтрации и др.), используемые в процессе производства и способные оказать критическое влияние на качество продукции. 31. Для радиофармацевтических лекарственных средств следует установить критерии приемлемости, включая спецификации на момент выпуска и на период срока годности (например, для радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности). 32. В записях по использованию, очистке, дезинфекции или стерилизации, техническому обслуживанию основного оборудования следует указывать дату и время выполнения операции, должна быть подпись лица, выполнившего работу, и, при необходимости, следует указывать наименование продукции и номер серии. 33. Записи следует хранить не менее 3 лет, если иное не установлено законодательством государств-членов. Производство 34. С целью сведения к минимуму риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов не допускается одновременное производство различных радиофармацевтических лекарственных средств в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу). 35. Особое внимание следует уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем в соответствии с приложением № 11 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Новые процессы должны пройти перспективную валидацию. 36. Критические параметры следует, как правило, определять до или в процессе проведения валидации. При этом следует определять

11 допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства. 37. Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, с учетом необходимости обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров. 38. Учитывая радиационную активность готовой продукции, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов. Контроль качества 39. Некоторые радиофармацевтические лекарственные средства могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний. Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических лекарственных средств может быть выполнено в 2 и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме: a) оценка назначенным лицом записей по производству серии, которое должно охватывать условия производства и аналитический контроль, проведенные до момента разрешения транспортировки радиофармацевтического лекарственного средства в статусе «карантин» в клиническое подразделение; b) Уполномоченное лицо выдает разрешение на выпуск после проведения оценки окончательных результатов аналитического

12 контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования лекарственного средства, то Уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск лекарственного средства условно до начала его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск лекарственного средства после получения всех результатов контроля. 40. Большинство радиофармацевтических лекарственных средств используется в течение короткого периода времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радионуклидов, поэтому их срок годности должен быть четко указан. 41. Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск Уполномоченным лицом. 42. Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее. 43. Процедура, принятая в форме письменного документа, должна устанавливать порядок оценки продукции и результатов контроля до отправки продукции. 44. Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена. Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по заранее утвержденной процедуре. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка

13 возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами. 45. В специальной процедуре должен быть определен порядок действий Уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы, должны быть выполнены необходимые предупреждающие и корректирующие мероприятия для недопущения подобных ситуаций в будущем. Этот процесс должен быть документально оформлен. 46. При необходимости следует информировать ответственный персонал медицинского учреждения. Для содействия этому должна быть обеспечена прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств. 47. Должен быть установлен порядок контроля исходного сырья и материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им исходное сырье и материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходное сырье, упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков. Контрольные и архивные образцы 48. От каждой серии нерасфасованных радиофармацевтических лекарственных средств должно быть отобрано достаточное количество образцов, которые должны храниться не менее 6 месяцев с момента истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено в процессе управления рисками. 49. Образцы используемого в производстве исходного сырья, за исключением растворителей, газов и воды, должны храниться не менее

14 2 лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на сырье указан более короткий период стабильности. 50. По согласованию с уполномоченным органом может быть определен иной порядок отбора и хранения проб исходного сырья, материалов, продукции, произведенных по индивидуальному заказу или в малых количествах или если их хранение может вызвать особые трудности. Реализация 51. Для радиофармацевтических лекарственных средств допускается реализация готовой продукции в контролируемых условиях до получения результатов всех необходимых испытаний. При этом должно быть гарантировано, что лекарственный препарат не будет применен в медицинском учреждении до получения удовлетворительных результатов испытаний и их оценки Уполномоченным лицом, с учетом положений пункта 39 настоящего приложения. Определения «горячая камера» (hot-cell) – экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором; «приготовление» (preparation) – подготовка набора в медицинском учреждении путем внесения в него радионуклида, элюированного из генератора, или с помощью радиоактивных предшественников. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке;

15 «радиофармацевтические лекарственные средства» – лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один радионуклид или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов); «радиоактивный предшественник» (radiopharmaceutical precursor) – радиоактивное вещество, предназначенное для введения радионуклидной метки в другое вещество перед его применением; «уполномоченное лицо» (qualified Person) –лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I и приложении № 16 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству ветеринарных лекарственных средств (кроме иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств) 1. При производстве ветеринарных лекарственных средств следует соблюдать требования правил надлежащей производственной практики, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее – правила). 2. Настоящим приложением устанавливаются специальные требования к производству отдельных групп ветеринарных лекарственных средств (ветеринарных лекарственных препаратов против эктопаразитов, ветеринарных лекарственных средств содержащих пенициллины и ветеринарных лекарственных средств подлежащих финишной стерилизации). 3. Производство остальных групп ветеринарных лекарственных средств осуществляется в соответствии с требованиями, установленными другими приложениями к правилам. 4. При производстве ветеринарных лекарственных средств могут использоваться в качестве исходного сырья фармацевтические субстанции, которые внесены в единый реестр зарегистрированных лекарственных средств для медицинского применения Евразийского экономического союза.

2 Производство лекарственных препаратов против эктопаразитов 5. Несмотря на ограничение, указанное в пункте 3.6 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, лекарственные препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к ветеринарным лекарственным средствам и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для производства пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Однако в этих помещениях не должны производиться другие виды ветеринарных лекарственных средств. 6. Для предотвращения перекрестной контаминации следует использовать соответствующие валидированные методы очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения ветеринарных лекарственных препаратов в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Производство ветеринарных лекарственных средств, содержащих пенициллины 7. Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие лекарственные препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (пункт 3.6 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского

3 экономического союза), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства ветеринарных лекарственных средств. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться соответствующими валидированными методиками деконтаминации и очистки. Хранение образцов Требования настоящего раздела применяются в дополнение к требованиям, установленным подпунктом viii пункта 1.4 и пунктом 6.14 части 1 Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила). 8. В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых ветеринарных лекарственных средств для производителя может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями Правил. 9. В любом случае, упаковка для хранения архивных образцов должна быть произведена из того же материала, что и первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.

4 Стерильные ветеринарные лекарственные средства 10. Ветеринарные лекарственные средства, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (если решение об этом принято уполномоченным органом), однако класс чистоты помещений должен быть не ниже D.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств Принцип Производство иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при внедрении и оценке эффективности системы обеспечения качества. Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и др.) необходима тщательная защита продукции от контаминации и перекрестной контаминации. Производственная среда должна быть защищена, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, следует особенно тщательно защищать работающий персонал. С учетом этих факторов, а также вариабельности свойств иммунобиологических лекарственных препаратов и относительно низкой эффективности проводимых испытаний для получения достаточной информации о продукции (в частности, при контроле

2 качества готовой продукции) система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, указанных в части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила) и настоящем документе. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производства (оборудование, помещения, продукция и др.) на соответствие требованиям Правил. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально. Персонал 1. Все сотрудники (включая персонал, занимающийся очисткой и обслуживанием), работающие в зонах произво дства иммунобиологической продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии, а также дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции. 2. Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериология, биология, биометрия, химия, иммунология, медицина, паразитология, фармация, фармакология, вирусология и ветеринария, а также необходимые знания по защите окружающей среды. 3. Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми при производстве. При использовании микроорганизмов, являющихся возбудителями болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала,

3 работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными. В случае необходимости персонал должен пройти вакцинацию, а также должен проходить медицинское обследование. 4. Необходимо принимать соответствующие меры, направленные на предотвращение переноса микроорганизмов людьми за пределы производственной зоны. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны. 5. При производстве иммунобиологической продукции особую опасность представляет риск контаминации и перекрестной контаминации, вызываемой персоналом. Для предотвращения контаминации, вызываемой персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и процедур, включающих в себя использование защитной одежды на различных ст адиях технологического процесса. Для предотвращения перекрестной контаминации персонал должен перемещаться из одной зоны в другую с соблюдением правил, исключающих риск контаминации. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможна контаминация живыми микроорганизмами или где содержатся животные, в помещения, где ведется работа с другими продуктами или микроорганизмами. Если этого избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в том числе выполнять смену одежды, обуви, и, по мере необходимости, принимать душ.

4 Считается, что персонал не сталкивается с риском контаминации при входе в изолированную зону, где культуры микроорганизмов находятся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 часов не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением работы с экзотическими микроорганизмами). Помещения 6. При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и производственной среды. Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых изолированных или контролируемых зон. 7. Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и оттого, были ли они классифицированы как экзотические. 8. Операции с инактивированными микроорганизмами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях – при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию. 9. Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить в боксе (установке) с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха класса A, находящемся в зоне класса B. 10. Если производство иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств осуществляется в одном здании, то другие операции с живыми микроорганизмами (контроль качества,

5 исследования и диагностика и др.) должны выполняться в отдельных изолированных помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности данного вида микроорганизмов и оттого, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск внесения высокопатогенных микроорганизмов. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться также в случаях, если контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий. 11. Изолированные помещения должны быть легко дезинфицируемыми и должны выполняться следующие требования: a) отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу; b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления (разрежения). Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Рециркуляция воздуха не допускается, за исключением случаев рециркуляции в той же самой зоне при условии дополнительной очистки воздуха НЕРА-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА- фильтры, которые используются для этой зоны). Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра; c) воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через 2 последовательно установленных НЕРА-фильтра. При

6 этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается; d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и др. Твердые отходы, в том числе трупы животных, следует дезинфицировать, стерилизовать или сжигать. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом; e) комнаты для переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми кабинами. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск контаминации одежды, используемой вне рабочей зоны; f) для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой должна предотвращать движение контаминированного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск контаминации оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации; g) во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходимо использовать проходной автоклав с двумя дверями. 12. Передаточные шлюзы и комнаты для переодевания следует оборудовать блокирующими или другими подходящими устройствами,

7 препятствующими одновременному открыванию более чем одной двери. В комнаты для переодевания следует подавать отфильтрованный воздух той же степени очистки, что и для производственных зон. Комнаты для передевания должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Передаточные шлюзы должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами. 13. Стадии технологического процесса, при которых может произойти контаминация продукции (хранение клеток, приготовление сред, культивирование вирусов и др.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения. 14. Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выполнять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций. 15. В производственной зоне следует одновременно проводить работы с микроорганизмами только одного вида, за исключением процессов смешивания и последующего наполнения. 16. Следует проектировать производственные зоны таким образом, чтобы предусмотреть возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием валидированных методов. 17. Допускается производство микроорганизмов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и термически стерилизуемом оборудовании, а все соединения после

8 завершения работы и перед разборкой также подвергаются термической стерилизации. Допускается выполнение соединений под локальным ламинарным потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти валидацию для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайной перекрестной контаминации. Однако работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в зонах, специально выделенных для такой продукции. 18. В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и (или) чистой зоны, также помещения следует отделять от помещений для содержания других животных. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в том числе с применением патогенных микроорганизмов), должны быть соответствующим образом изолированы. 19. Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Необходимо иметь однозначную и лаконичную письменную инструкцию по режиму доступа в производственные зоны, которую рекомендуется разместить на стене. 20. Техническая документация (основной файл) предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.

9 Должна быть обеспечена соответствующая детализация при описании производственных участков и зданий (путем включения планов помещений и их экспликации), назначения и условий использования всех помещений, а также видов биологических агентов, с которыми проводится работа. Должны быть четко обозначены также потоки движения персонала и продукции. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях предприятия, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка. Планы изолированных и (или) чистых помещений и зон должны содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки воздуха, используемых фильтров и их спецификаций, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен мониторинг перепада давления с помощью манометров. Оборудование 21. Используемое оборудование должно быть сконструировано и смонтировано так, чтобы соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции. Перед вводом оборудования в эксплуатацию оно должно пройти квалификацию и валидацию, а затем проходить регулярное техническое обслуживание и повторную валидацию. 22. Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и (или) стерилизацию. 23. Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны

10 предусматривать предотвращение утечек, образования капель и аэрозолей. Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров. Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо соответствующие условия ламинарного потока воздуха. 24. При необходимости перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в случае, если свойства оборудования не допускают его стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани. Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно как минимум стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и валидационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации. Все методы стерилизации должны быть валидированы. 25. Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением. Для контейнеров с инфицированными и неинфицированными материалами, а также, как правило, для различных организмов или клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более 1 типа организмов или типа клеток допускается

11 только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению контейнеров. Сосуды с культурами и др. должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания. Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Запасы посевных культур клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании. 26. Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и (или) системами сигнализации. Во избежание отказов совместно с анализом тенденций в регистрируемых данных следует организовать систему профилактического обслуживания. 27. Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в чистой (изолированной) зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.

12 Стерилизация лиофильных сушильных установок должна проводиться в соответствии с пунктом 24 настоящих Требований. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла. Животные и виварии 28. Общие требования к содержанию животных, помещениям для них, уходу и карантину устанавливаются нормативными правовыми актами государств – членов Евразийского экономического Союза. 29. Виварии должны быть изолированы от других производственных помещений. Они должны быть сконструированы с соблюдением необходимых требований. 30. Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных (например, линии животных, свободных от патогенов) устанавливаются в специальных руководствах или нормативных правовых актах государств – членов Евразийского экономического союза. 31. Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко идентифицированы в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей. Дезинфекция. Удаление отходов 32. Дезинфекция и (или) удаление твердых и жидких отходов могут иметь особенно важное значение пр и производстве иммунобиологической продукции. В связи с этим необходим

13 тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их валидации. Производство 33. Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению валидированных технологических процессов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению контроля в процессе производства. Особое внимание следует обратить на исходное сырье, материалы, среды культивирования и использование систем посевных культур. Исходное сырье и материалы 34. Требования к исходному сырью и материалам должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, месте расположения поставщика и видах животных, из которых получено исходное сырье и материалы, а также о способах его контроля. Особенную роль играют микробиологические методы контроля. 35. Результаты испытаний исходного сырья и материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает длительный период времени (например, свободные от специфических патогенов (SPF) яйца (эмбрионы) птиц), может возникнуть необходимость обработки исходного сырья и материалов до получения

14 результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на выпуск готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходного сырья и материалов. 36. Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества поставщика при оценке соответствия источников сырья и материалов и объеме испытаний, требуемых при проведении входного контроля качества. 37. По возможности следует стерилизовать исходное сырье и материалы термическим методом. Допускается использовать и другие валидированные методы, например, ионизирующее излучение. Среды 38. Ростовые свойства сред должны заранее подтверждаться соответствующим образом. 39. Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте или на производственной линии. Предпочтительным является метод термической стерилизации. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны быть стерильными. Система посевных культур и банков клеток 40. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток, тканей или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных культур или банков клеток.

15 41. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям регистрационного досье. 42. Посевные культуры и банки клеток следует соответствующим образом различать и контролировать на отсутствие контаминантов. Для новых посевных культур должны быть установлены критерии приемлемости. Посевные культуры и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы свести к минимуму риск их контаминации или любого изменения. При создании посевных культур или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или того же персонала с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами или клеточными линиями). 43. Создание посевной культуры или банка клеток необходимо проводить с соблюдением установленных требований к производственной среде для защиты посевных культур и банка клеток, а также работающего с ними персонала и внешней окружающей среды. 44. Происхождение, форма и условия хранения посевных культур должны быть полностью описаны в соответствующей документации. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных культур и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения необходимо должным образом контролировать. Необходимо вести тщательный учет каждого хранящегося контейнера. 45. К работе с материалом допускаются только специально назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные культуры и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или

16 перекрестной контаминации. Рекомендуется разделять посевные культуры и банки клеток и их разные части хранить отдельно во избежание их полной утраты. Принципы работы 46. В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или смешивания, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных емкостях или в чистых (изолированных) зонах во избежание переноса живых организмов. 47. Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого типа микроорганизмов следует использовать валидированные процедуры деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного из них, если у них нет существенных с испытанным агентом различий в устойчивости к воздействию деконтаминации. 48. Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Если это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в ламинарном потоке воздуха. 49. Добавление сред или культур в биореакторы и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения контаминантов. При

17 добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов. 50. При необходимости (например, когда 2 и более ферментатора расположены в 1 зоне) отверстия для отбора проб и внесения добавок и соединительные элементы должны стерилизоваться паром (после подсоединения, перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях допускаются химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха. 51. Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности контейнеров с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием валидированного метода (в соответствии с требованиями, указанными в пункте 47 настоящего документа). Особую проблему может вызвать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований Правил, должен поступать в рабочую зону и покидать ее. При явной контаминации (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса. 52. Жидкие или твердые отходы, такие как скорлупа после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед их удалением из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы (например, использование герметичных контейнеров или трубопроводов).

18 53. Необходимо осуществлять тщательный контроль за тем, чтобы в производственную зону попадали только те предметы, исходное сырье и материалы, в том числе документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов во избежание их накопления в производственном помещении должна действовать система учета. 54. Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или сухожаровые печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых мер предосторожности. 55. Во избежание контаминации или перепутывания культур клеток или микроорганизмов на протяжении периода инкубации необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Контейнеры, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы. 56. В одном помещении допускается одновременное проведение операций только с 1 живым биологическим агентом, за исключением операций по смешиванию и последующей фасовке или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентам и производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.

19 57. Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во 2- й стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культур и инактиватора. 58. Сосуды, содержащие инактивированный продукт, не допускается открывать, из этих сосудов также не допускается отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах классов A и B или в закрытом оборудовании, специально предназначенном для инактивированных продуктов. 59. Необходимо уделять особое внимание валидации методов стерилизации, дезинфекции, удаления и инактивации вирусов. 60. Наполнение следует проводить в как можно более короткий промежуток времени после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, соответствующим образом маркированы и храниться при установленных температурных условиях. 61. Должна существовать система, обеспечивающая контроль целостности и герметичности упаковок после их наполнения. 62. Флаконы, содержащие живые биологические агенты, должны быть закрыты крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность контаминации другой продукции или проникновение живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду. 63. Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой может пройти определенный промежуток времени. Должны

20 быть разработаны и документально оформлены процедуры, описывающие порядок хранения немар кированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их перепутывания и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термолабильной и светочувствительной продукции. Температура хранения должна быть установлена. 64. На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление фактического и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы. Контроль качества 65. В обеспечении стабильности качества иммунобиологических лекарственных средств особое значение имеет контроль в процессе производства. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства. 66. Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения достаточного объема образцов промежуточных продуктов при соответствующих условиях. 67. Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации). 68. Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции. _______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству медицинских газов Принцип Производство медицинских газов, относящихся к лекарственным средствам, следует осуществлять в соответствии с законодательством государств – членов Евразийского экономического союза и актами органов Евразийского экономического союза. Настоящий документ устанавливает требования к производству газов как активных фармацевтических субстанций (далее – АФС) и производству газов для медицинского применения. Разграничение между производством АФС и лекарственных препаратов (медицинских газов) должно быть четко определено в каждом регистрационном досье. Обычно стадии производства и очистки газов относят к производству АФС. К производству лекарственных препаратов относят газы, поступающие на последующие этапы производства из контейнеров первичного хранения. Производство газов как АФС следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в разделе II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), настоящим документом и другим и соответствующими приложениями к Правилам. Производство лекарственных препаратов (медицинских газов) следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в

2 части I Правил, настоящим документом и другими соответствующими приложениями к Правилам. В исключительных случаях непрерывные процессы, начиная с исходного сырья для производства АФС до производства лекарственного препарата, при которых невозможно промежуточное хранение газа, следует рассматривать как производство лекарственных препаратов. Это должно быть четко указано в регистрационном досье. Положения настоящего документа не распространяются на производство и обращение медицинских газов в медицинских учреждениях, если такой процесс не является промышленным производством. Тем не менее, соответствующие разделы настоящего документа могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы. Производство газов как активных фармацевтических субстанций Газы как активные фармацевтические субстанции могут быть получены путем химического синтеза или из натуральных источников путем их очистки (при необходимости) (например, на заводах по разделению воздуха). 1. Технологические процессы получения газов этими двумя методами следует осуществлять в соответствии с требованиями, указанными в части II Правил, с учетом следующего : a) требования к исходному сырью для активных фармацевтических субстанций (раздел 7 части II Правил) не применимы к производству активных фармацевтических субстанций (далее – АФС) – газов методом разделения воздуха (однако производитель должен гарантировать, что качество используемого воздуха соответствует установленному и

3 изменения качества воздуха из внешней среды не будут оказывать влияние на качество газов, производимых как АФС); b) требования к непрерывному изучению стабильности активных фармацевтических субстанций (пункт 11.5 части II Правил), осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности (или даты повторного контроля) (пункт 11.2 части II Правил) не применяются в случае, если в качестве данных первичного изучения стабильности были использованы литературные данные; c) требования к контрольным и архивным образцам (пункт 11.7 части II Правил) не применяются к газам как активным фармацевтическим субстанциям, если иное не установлено. 2. Следует проводить постоянный мониторинг качества газов как активных фармацевтических субстанций, производимых непрерывным методом (например, разделением воздуха). Результаты мониторинга следует хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций. 3. Кроме того: a) условия транспортирования и доставки нерасфасованных газов как активных фармацевтических субстанций должны соответствовать требованиям, установленным для медицинских газов (пункты 19 – 21 настоящего документа); b) операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как активными фармацевтическими субстанциями следует проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов (пункты 22 – 37 настоящего документа), и требованиями раздела 9 части II Правил.

4 Производство медицинских газов Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. В связи с этим риск контаминации данной продукции из производственной среды является минимальным. Однако существует риск контаминации (или перекрестной контаминации другими газами) в особенности при повторном использовании емкостей. 4. Требования, применяемые к баллонам, следует также применять к группам (связкам) баллонов (за исключением случев хранения и транспортирования в специальных контейнерах). Персонал 5. Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти соответствующее обучение требованиям Правилам, специфическим в отношении данного вида продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность, которую лекарственные препараты в виде медицинских газов могут представлять для пациентов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, также должны пройти соответствующее обучение. 6. Персонал подрядчиков, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, персонал, осуществляющий техническое обслуживание баллонов или клапанов), должен пройти соответствующее обучение.

5 Помещения и оборудование Помещения 7. Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (переносными криогенными емкостями) между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускаются контроль, подготовка, наполнение и хранение других газов, если требования к ним соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции осуществляются в соответствии с требованиями Правил. 8. Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь площадь, достаточную для исключения риска перепутывания. Планировка помещений должна обеспечивать: a) отдельные маркированные зоны для различных газов; b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов (переносных криогенных емкостей) и баллонов (переносных криогенных емкостей), находящихся на разных стадиях производства (например, надписи: « ожидает контроля», «ожидает наполнения », «карантин», «разрешен», «отклонен», «готов к отправке»). Способ, используемый для достижения различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть разметка по зонам на полу, перегородки, барьеры, обозначения и др. 9. После сортировки или технического обслуживания пустые баллоны (переносные криогенные емкости) и наполненные баллоны (переносные криогенные емкости) следует хранить под навесами,

6 защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны (переносные криогенные емкости) следует хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, который отвечает условиям, в которых они будут использоваться. 10. Должны обеспечиваться особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания). Оборудование 11. Оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы гарантировать, что надлежащий газ наполняется в надлежащий контейнер. Как правило, не должно быть соединений между трубопроводами, по которым проходят различные газы. В случае, если такие соединения необходимы (например, оборудование, используемое для наполнения смесями газов), путем проведения квалификации необходимо гарантировать отсутствие риска перекрестной контаминации разными газами. В дополнение к этому распределительные коллекторы должны быть оборудованы специфическими соединительными элементами. Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов могут быть установлены в соответствующих нормативных правовых актах. Использование на одн ом производственном участке соединений, соответствующих различным стандартам, следует тщательно контролировать, также, как и использование адаптеров, применение которых бывает необходимым в некоторых случаях соединения специфических систем наполнения.

7 12. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены только для одного вида газа определенного качества. Медицинские газы могут храниться или транспортироваться в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии , что качество последних по меньшей мере эквивалентно качеству медицинских газов и соблюдаются требования Правил. В таких случаях должна быть осуществлена и документально оформлена процедура управления рисками. 13. Общая система распределения г аза с коллекторами медицинского и немедицинского назначения используется лишь при наличии валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую систему. 14. Должны быть специально предназначенные коллекторы наполнения для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. В исключительных случаях допускается наполнение газов для других медицинских целей с использованием коллекторов, предназначенных для медицинских газов, если доказана такая возможность и весь процесс находится под контролем. В этих случаях качество немедицинского газа должно быть по крайней мере равным требуемому качеству медицинского газа и должны соблюдаться требования Правил. Наполнение должно производиться по принципу организации циклов производства. 15. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования (включая очистку и продувку оборудования) не должны влиять на качество медицинских газов. В частности следует разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания оборудования, включающих разгерметизацию систем. Особенно важным является подтверждение

8 того, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до выпуска его в реализацию. Записи проведенных работ должны сохраняться. 16. Следует разработать и документально оформить процедуры, осуществляемые при возврате цистерны на участок работы с медицинскими газами (после транспортирования немедицинского газа в условиях, указанных в пункте 12 настоящего документа, или после операций по техническому обслуживанию). Такая процедура должна включать в себя аналитические испытания на наличие остатков продукта. Документация 17. Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов (переносных криогенных емкостей), должны обеспечивать для каждого наполненного баллона прослеживаемость информации о всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Записи, относящиеся к серии (досье на серию), должны, как правило, содержать следующую информацию: a) наименование продукции; b) номер серии; c) дата и время проведения операции по наполнению; d) персонал, выполнявший существенные этапы процесса (например, очистку линий, получение исходного сырья и материалов, подготовку линий наполнения, проведение наполнения и др.); e) ссылка на номер серии газа, который использовался для операций по наполнению в соответствии с пунктом 22 настоящего документа, включая его статус (разрешение к наполнению);

9 f) оборудование, которое использовалось (например, коллектор наполнения); g) количество баллонов (переносных криогенных емкостей) до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем; h) операции, выполненные до наполнения (в соответствии с пунктом 30 настоящего документа); i) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях; j) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны (переносные криогенные емкости) были наполнены; k) образец этикетки серии; l) спецификация лекарственного средства и результаты испытаний по контролю качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний); m) количество отклоненных баллонов (переносных криогенных емкостей) с указанием их индивидуальных идентификационных данных и причины отклонения; n) подробные сведения о всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению; o) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии, дата и его подпись. 18. Должны сохраняться досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских учреждениях. Требования к содержанию таких досье зависят от требований соответствующих нормативных правовых актов

10 государств – членов Евразийского экономического союза, но, как правило, досье должно включать в себя следующую информацию: a) наименование продукции; b) номер серии; c) ссылка на идентификационный номер емкости (цистерны), в которой серия разрешена к реализации; d) дата и время операции по наполнению; e) персонал, выполнивший наполнение емкости (цистерны); f) информация о контейнере, из которого производилось наполнение, и о газе, использовавшемся для наполнения; g) сведения обо всех существенных деталях наполнения; h) спецификация на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний); i) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению; j) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии, дата и его подпись. Производство Перемещение и доставка криогенных и сжиженных газов 19. Перемещение криогенных или сжиженных газов с места первичного хранения (включая контроль перед перемещением) следует осуществлять в соответствии с валидированными процедурами, разработанными с целью предотвращения возможной контаминации. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим соответствующим устройством. Гибкие

11 соединения, нестационарные соединительные шланги и средства для соединения перед использованием должны быть промыты потоком соответствующего газа. 20. Шланги, используемые для наполнения резервуаров и цистерн, должны быть оборудованы средствами для соединения, специально предназначенными для данной продукции. Использование адаптеров, позволяющих подключать резервуары и цистерны, должно контролироваться надлежащим образом. 21. Подача газа в резервуары, содержащие аналогичный газ такого же уровня качества, может быть осуществлена при наличии положительных результатов испытаний качества подаваемого газа. Испытуемый образец может быть отобран как из подаваемого газа, так и из резервуара после завершения подачи газа. Особые меры в отношении наполнения резервуаров, расположенных у потребителей, изложены в пункте 42 настоящего документа. Наполнение и маркировка баллонов (переносных криогенных емкостей) 22. Перед наполнением баллонов (переносных криогенных емкостей) серия (серии) газа должна быть идентифицирована и проконтролирована в соответствии со спецификациями и разрешена для проведения наполнения. 23. В случае непрерывных процессов, определенных в принципах настоящего документа, для обеспечения соответствия газа спецификациям следует установить соответствующие точки контроля производства.

12 24. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны должны отвечать установленным техническим спецификациям и требованиям регистрационного досье. Они должны быть предназначены только для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. Баллоны должны быть маркированы с использованием цветовой маркировки по соответствующим стандартам. Для обеспечения соответствующей защиты от контаминации баллоны следует оснащать клапанами удержания минимального давления с механизмами предотвращения потока газа в обратном направлении. 25. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны следует проверять перед первым использованием в производстве и следует обслуживать надлежащим образом. При использовании медицинских изделий их техническое обслуживание должно осуществляться в соответствии с инструкциями производителя. 26. Операции по проверке и техническому обслуживанию не должны оказывать негативного воздействия на качество и безопасность лекарственного препарата. Вода, используемая для испытаний баллонов гидростатическим давлением, должна быть как минимум питьевого качества. 27. Для подтверждения отсутствия контаминации внутреннее состояние баллонов до установки клапана должно подвергаться визуальному осмотру на предмет отсутствия остатков воды или других контаминантов. Эту операцию следует выполнять как часть проверок и технического обслуживания. Она должна осуществляться в следующих случаях: новые баллоны впервые используются для медицинских газов; были проведены испытания гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием с демонтажем клапана;

13 произведена замена клапана. После установки клапан должен находиться в закрытом состоянии для предотвращения любой контаминации. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан должен быть демонтирован, а баллон подвергнут внутреннему осмотру для обеспечения уверенности в отсутствии контаминации. 28. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. При выполнении этих работ по соглашению они должны выполняться только утвержденными исполнителями. Соглашение должно содержать технические условия выполнения таких работ. Следует проводить аудит исполнителей таких работ для обеспечения уверенности в соблюдении ими соответствующих стандартов. 29. Должна быть в наличии система, позволяющая обеспечить прослеживаемость баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. 30. Проверка перед операцией наполнения должна включать в себя: a) в случае баллонов – проверку по установленной процедуре наличия остаточного избыточного давления для каждого баллона: если баллон оборудован клапаном удержания минимального давления, при отсутствии сигнала, свидетельствующего о наличии остаточного избыточного давления, должна быть проведена проверка клапана (если клапан функционирует неправильно, баллон должен быть отправлен на техническое обслуживание); если баллон не оборудован клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного

14 давления, такой баллон должен быть отправлен для проведения дополнительных испытаний с целью проверки отсутствия контаминации водой или другими веществами (дополнительные меры могут включать в себя визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки с использованием валидированного метода); b) проверку для подтверждения того, что идентификационные этикетки предыдущей серии отсутствуют; c) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки продукта удалены и заменены; d) внешний визуальный осмотр каждого баллона, переносной криогенной емкости и клапана с целью выявления раковин, сварочных прожигов, других повреждений, контаминации маслами и при необходимости проведение очистки; e) проверку соединения патрубка каждого баллона или переносной криогенной емкости на соответствие типу соединения для наполняемого газа; f) проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке); g) проверку баллонов или переносных криогенных емкостей для обеспечения гарантии проведения всех необходимых испытаний (например, проверку гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием) в соответствии с нормативными правовыми актами государств – членов Евразийского экономического союза и проверку действительности результатов этих испытаний; h) проверку цветовой маркировки каждого баллона в соответствии с регистрационным досье (цветовая кодировка устанавливается

15 нормативными правовыми актами государств – членов Евразийского экономического союза). 31. Размер серии должен быть определен в зависимости от операции наполнения. 32. Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, должны быть тщательно подготовлены с целью минимизации риска контаминации согласно требованиям регистрационного досье. Методики, включающие в себя процедуры откачивания и (или) продувки, должны быть валидированы. Для сжатых газов теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять не более 500 объемных частей на 1 000 000 при 15°C. Для других давлений определяются эквивалентные значения. 33. С целью минимизации риска контаминации переносные криогенные емкости, возвращаемые на повторную заправку, должны тщательно подготавливаться согласно процедурам, описанным в регистрационном досье. В частности переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, должны быть подготовлены с использованием валидированного метода. 34. Для обеспечения гарантии правильного наполнения каждого баллона (переносной криогенной емкости) следует проводить соответствующие проверки. 35. Каждый наполненный баллон до установки устройства контроля первого вскрытия (пункт 36 настоящего документа) должен быть проконтролирован на отсутствие утечки с использованием соответствующего метода. Используемый метод контроля не должен приводить к контаминации поверхности патрубка клапана баллона, и по

16 возможности такой контроль должен осуществляться после отбора всех образцов для контроля качества. 36. После наполнения газом патрубки клапанов баллонов должны быть закрыты колпачками для защиты от контаминации. На баллоны (переносные криогенные емкости) должны быть установлены устройства контроля первого вскрытия. 37. Каждый баллон (переносная криогенная емкость) должен быть промаркирован с помощью этикеток. Номер серии и срок годности могут быть указаны на отдельной этикетке. 38. При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) должен использоваться валидированный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне и гомогенность смеси обеспечена. Контроль качества 39. Каждая серия медицинского газа (баллоны, переносные криогенные емкости, резервуары в медицинских учреждениях) должна быть проконтролирована в соответствии с регистрационным досье и на каждую серию медицинского газа должно быть получено разрешение уполномоченного лица на выпуск. 40. План отбора проб и объем проводимых испытаний должны отвечать следующим требованиям в отношении баллонов (если в регистрационном досье не установлено иное): a) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, газ должен быть проконтролирован как минимум из одного баллона для установления подлинности и количественного

17 определения. Образцы должны отбираться от каждого цикла наполнения при замене баллонов, подключенных к коллектору; b) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, по крайней мере один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался; c) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, газ из каждого баллона должен быть проконтролирован на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ (при их наличии) испытание на подлинность может выполняться для одного баллона из цикла наполнения (или для каждого непрерывного цикла наполнения). Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования валидированных автоматизированных систем наполнения; d) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, следует соблюдать те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, когда на линии осуществляется непрерывный контроль смеси газов, используемых для наполнения. В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, следует придерживаться тех же принципов, как и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии на линии непрерывного контроля смеси газов, используемых для наполнения.

18 Должны выполняться испытания на содержание воды, если не установлено иное. Возможно использование других методик отбора образцов и испытаний при наличии как минимум такого же уровня обеспечения качества. 41. Завершающие испытания переносных криогенных емкостей должны включать испытания на подлинность и количественное определение продукта в каждой емкости, если иное не предусмотрено в регистрационном досье. Выборочный посерийный контроль может использоваться только в случае, если было продемонстрировано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждой емкости остались без изменений. 42. Не требуется проведение отбора образцов после повторного наполнения криогенных емкостей потребителей в месте использования (резервуары в медицинских учреждениях или переносные криогенные емкости) из специально предназначенных цистерн при наличии сопровождающего поставку документа, подтверждающего качество их содержимого. Однако после последовательных повторных наполнений следует удостовериться, что качество газа в емкостях поддерживается на установленном уровне. 43. Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией. 44. Не требуется проведение продолжающегося изучения стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено библиографическими данными.

19 Транспортирование газов 45. Наполненные газовые баллоны и переносные криогенные емкости должны быть защищены во время транспортирования, в частности, доставляться заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования. Термины и определения «амбулаторный криогенный сосуд» (home cryogenic vessel) – переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженного кислорода и использования газообразного кислорода на дому у пациента; «баллон» (cylinder) – контейнер обычно цилиндрической формы, приспособленный для сжатого, сжиженного или растворенного газа и оснащенный приспособлением для регулировки спонтанного вытекания газа при атмосферном давлении и комнатной температуре; «газ» (gas) – вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар и температуре плюс 20 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при температуре плюс 50 °С давление их паров превышает 3 бар; «газ как активная фармацевтическая субстанция» (active substance gas) – газ, предназначенный для использования в качестве активной фармацевтической субстанции для производства лекарственного препарата; «группа (связка) баллонов» (cylinder bundle) – собранные и закрепленные вместе баллоны, подключенные через распределительный коллектор и транспортируемые и используемые как единое целое; «испытание гидростатическим давлением» (hydrostatic pressure test) – испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в

20 соответствии с требованиями законодательства государств и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать запланированное высокое давление; «клапан» (valve) – устройство для открывания и закрывания контейнера; «клапан удержания остаточного давления» (minimum pressure retention valve) – клапан, установленный на баллоне и поддерживающий в использованном баллоне давление выше атмосферного с целью предотвращения контаминации внутреннего объема баллона; «контейнер» (container) – криогенный сосуд (бак, цистерна или мобильная криогенная емкость другого типа), баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которые находятся в непосредственном контакте с медицинским газом; «криогенный газ» (cryogenic gas) – газ, который сжижается при давлении 1,013 бар и температуре ниже минус 150 °С; «максимальный теоретический остаточный уровень примеси» (maximum theoretical residual impurity) – газообразная примесь от возможного обратного потока газов, оставшаяся после предварительной обработки баллонов перед их наполнением. Расчет максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные; «медицинский газ» (medicinal gas) – любой газ или смесь газов, являющиеся лекарственными препаратами; «обратный клапан» (non-return valve) – клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении; «откачивать» (evacuate) – удалять остаточный газ из контейнера (системы) с помощью вакуума до давления меньше чем 1,013 бар;

21 «переносной криогенный сосуд» (mobile cryogenic vessel) – переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения в нем веществ в жидком состоянии, в контексте настоящего документа этот термин не включает в себя понятие «цистерна»; «продувка» (purge) – удаление остаточного газа из контейнера (системы) путем первоначального нагнетания давления с помощью используемого газа с последующим сбросом давления газа до 1,013 бар; «разделение воздуха» (air separation) – разделение атмосферного воздуха на составляющие его газы путем фракционной дистилляции при криогенных температурах; «распределительный коллектор» (manifold) – оборудование или устройство, сконструированное для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров; «резервуар» (tank), «стационарный криогенный сосуд» (fixed cryogenic vessel) – стационарный термически изолированный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа; «сброс давления» (vent) – операция по удалению остаточного газа из контейнера (системы) до величины остаточного давления 1,013 бар путем соединения контейнера (системы) с атмосферным воздухом; «сжатый газ» (compressed gas) – газ, который расфасован под давлением с целью транспортирования и остается полностью в газообразном состоянии при температуре выше минус 50 °С; «сжиженный газ» (liquefied gas) – газ, который расфасован с целью транспортирования и остается частично жидким или твердым при температуре выше минус 50 °С;

22 «цистерна» (tanker) – термически изолированный контейнер, установленный на транспортное средство для перевозки сжиженного или криогенного газа. ______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству лекарственных растительных препаратов Принцип Лекарственные растительные препараты имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки. Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю лекарственного растительного препарата. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного препарата. Рекомендации в отношении соответствующей системы обеспечения качества по правилам надлежащего выращивания и сбора растений приведены в Руководстве по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin) Комитета по

2 растительным лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам (The Committee on Herbal Medicinal Products – HMPC). До принятия в рамках Союза соответствующего акта рекомендуется пользоваться указанным руководством. Настоящее приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья. Иллюстрация применения различных правил, в том числе Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза к производству лекарственных растительных препаратов, приведена в таблице. Виды работ Правила надлежащего выращивания и сбора (GACP) Часть II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза Часть I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза Культивирование и сбор растений, водорослей, грибов и лишайников, сбор экссудатов (выделений) Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений)* Отжим растений и перегонка** Измельчение, обработка экссудатов, экстракция из растений, фракционирование, очистка, концентрирование или ферментация растительных субстанций Дальнейшая обработка для получения лекарственной формы, включая упаковку лекарственного препарата

3 ____________ * Производители должны гарантировать, что данные стадии осуществляются в соответствии с установленными требованиями. Для начальных стадий применимы стандарты надлежащей практики выращивания и сбора для исходных материалов растительного происхождения (GACP). Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза применяются к производственным стадиям резки и сушки. ** В отношении стадий отжима растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть операций заготовки с целью сохранения качества продукции в рамках утвержденных спецификаций) считается приемлемым их проведение в условиях заготовки, если культивирование осуществляется в соответствии с GACP. Такие условия следует рассматривать как исключение и обосновывать в документах регистрационного досье. Для таких работ, осуществляемых в условиях заготовки, необходимо обеспечить соответствующую документацию, контроль и валидацию согласно принципам Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Надзорные органы могут проводить инспектирование таких работ с целью оценки соответствия Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Помещения и оборудование Зоны хранения 1. Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, в особенности грызунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать выделенные зоны для карантина поступающего растительного сырья и растительного сырья, разрешенного для использования.

4 2. Зона хранения должна хорошо вентилироваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха. 3. Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, в особенности в местах образования пыли. 4. Для хранения исходных материалов и растительных препаратов могут потребоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света. Такие условия следует обеспечивать и контролировать. Производственная зона 5. При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т. п.). Оборудование 6. Оборудование, фильтрующие материалы и др., используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем, используемым для экстракции, для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции растительного сырья, которые могут повлиять на продукцию.

5 Документация Спецификации на исходное сырье 7. Производители лекарственных растительных препаратов должны убедиться в том, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и регистрационным досье (в соответствии с таблицей настоящего приложения). Следует иметь в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного растительного препарата, либо по его поручению. Результаты аудитов в отношении растительного сырья являются основополагающими для качества исходных материалов. Производитель должен убедиться в том, что поставщики растительного сырья (препарата) работают в соответствии с правилами надлежащего выращивания и сбора растений (GACP). 8. Чтобы соответствовать требованиям, установленным в главе 4 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, в спецификации на растительное сырье (препараты) следует включать следующие сведения: научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, вид, подвид (разновидность), а также автор (например, Линней) (при необходимости также следует представит ь другую соответствующую информацию, такую как название сорта и хемотипическую разновидность); подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время и способ заготовки,

6 вероятно использованные пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т. д.); информацию о том, какая часть растения используется; информацию о способе сушки, если используют высушенные растения; описание растительного сырья, а также данные его макро- и микроскопического исследований; данные о необходимых испытаниях на подлинность, включая при необходимости испытания на подлинность, для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать (подменить), то необходимы специфичные д ифференцирующие испытания. Для определения подлинности в распоряжении должен быть аутентичный образец для сравнения; содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с фармакопейными требованиями; методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, при необходимости, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости в соответствии с фармакопейными требованиями, а при отсутствии фармакопейных требований – соответствующий валидированный метод, если не обосновано иное; методики испытаний по определению грибковой и (или) микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, при необходимости;

7 методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на возможные контаминанты и примеси, при необходимости; методики испытаний на наличие инородных материалов, при необходимости; другие виды контроля в соответствии с фармакопейными требованиями. Любую проведенную обработку для снижения грибковой (микробной) контаминации или другой инвазии следует оформлять документально. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе обработки и испытаниях, а также предельные зн ачения остаточной контаминации. Технологические инструкции 9. В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем (например, очистка, сушка, измельчение и просеивание), а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц. 10. Должны быть приняты в форме письменного документа инструкции и записи, которые гарантируют, что каждая тара с растительным сырьем проверена с целью обнаружения какой-либо фальсификации (подмены) или наличия посторонних материалов, таких как фрагменты металла или стекла, остатки животных или их экскременты, камни, песок и др., или признаков гниения. 11. Технологические инструкции должны содержать методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки (отбора) материала растительного происхождения перед его

8 хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства. 12. Инструкции по производству растительных препаратов должны включать подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах. Контроль качества Отбор проб 13. Поскольку растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него должен осуществлять персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию. 14. Следует сохранять контрольные образцы растительного сырья. При производстве порошков следует сохранять образцы неизмельченного растительного сырья. 15. Персонал, проводящий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья и др. 16. Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к отбору проб исходных и упаковочных материалов Принцип Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества. Отбор проб рассматривается в пунктах главы 6 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Настоящее приложение содержит дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов. Персонал 1. Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно проходить обучение по дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение должно включать рассмотрение следующих вопросов: порядок отбора проб; письменные инструкции по отбору проб; методы и оборудование, используемые при отборе проб; риск перекрестной контаминации;

2 меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ; важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток; важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств. Исходные материалы 2. Подлинность всей серии исходных материалов, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходными материалами не была неправильно маркирована. 3. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты: данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; наличие системы обеспечения качества у производителя исходных материалов; условия производства, при которых исходные материалы производят и контролируют; характер и свойства исходных материалов и лекарственных препаратов, для производства которых они будет использоваться.

3 При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходных материалов в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для: исходных материалов, поступающих от одного производителя или с одного предприятия; исходных материалов, поступающих непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, при условии, что поставщик имеет безупречную репутацию, и проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом. Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для: исходных материалов, поставляемых посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту; исходных материалов, используемых для производства парентеральных лекарственных препаратов. 4. Качество серии исходных материалов может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, должно быть определено статистически и указано в плане отбора проб. Количество отдельных проб, которые могут быть смешаны для формирования средней пробы, также должно быть определено с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы.

4 Упаковочные материалы 5. В плане по отбору проб упаковочных материалов должно быть учтено, по крайней мере, следующее: полученное количество; требуемое качество; характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы); методы производства; сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 9 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству жидких и мягких лекарственных форм Принцип Жидкие и мягкие лекарственные формы в особенности подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации. Помещения и оборудование 1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находятся открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом. 2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и при необходимости санитарной обработки. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых могут скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов. 3. По возможности не следует использовать аппаратуру из стекла. Как правило, части оборудования, контактирующие с продукцией, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

2 Производство 4. Следует установить и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их необходимо промыть в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств. 5. Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения. 6. Следует контролировать передачу сырья по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место. 7. В помещениях, где содержатся открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов (например, картон или деревянные поддоны). 8. Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т. д. Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения. 9. Если готовый продукт упаковывается не сразу, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые следует строго соблюдать.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 10 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству дозированных аэрозольных лекарственных препаратов под давлением для ингаляций Принцип Производство аэрозольных лекарственных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а в случае суспензий – их однородность. Общие требования 1. Как правило, используются 2 метода производства и наполнения: a) Система двух стадийного наполнения (наполнение под давлением). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения, доза суспензии подается в контейнер, вставляется и обжимается клапан и через шток клапана вводится пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового лекарственного препарата. При этом поддерживается достаточно низкая температура суспензии активной фармацевтической субстанции в пропелленте для снижения потерь за счет испарения;

2 b) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Активную фармацевтическую субстанцию суспендируется в смеси пропеллентов и суспензия содержится под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки суспензией в 1 прием. Помещения и оборудование 2. Производство и наполнение следует проводить по возможности в закрытых системах. 3. Зона, в которой продукция или чистые компоненты содержатся открытыми, должна снабжаться отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к производственной среде по крайней мере класса D. Входить в зону следует через воздушные шлюзы. Производство и контроль качества 4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными по сравнению с большинством устройств, испол ьзуемых в фармацевтической промышленности. Это должно быть учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и при испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов. 5. Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) должны быть профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. При наличии возможности желательно проведение дополнительной фильтрации непосредственно перед наполнением.

3 6. Контейнеры и клапаны необходимо очищать согласно валидированной процедуре, которая соответствует назначению лекарственного препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации (например, контаминация технологическими вспомогательными материалами (например, смазочными) или микробная контаминация). После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях. Кроме того, должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Упаковки должны поступать на линию наполнения в чистом виде или очищаться на линии непосредственно перед наполнением. 7. Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения. 8. При использовании метода 2-стадийного наполнения для достижения правильного состава необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обеих стадиях. Поэтому во многих случаях целесообразен 100-процентный контроль массы на каждой стадии. 9. Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Проверку на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допустить микробной контаминации или остаточной влаги.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 11 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к компьютеризированным системам Принцип Настоящее Приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в рамках деятельности, регулируемой требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила). Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции. Применение компьютеризированной системы должно быть валидировано, информационно-технологическая инфраструктура должна пройти квалификацию. Если компьютеризированная система заменяет ручное управление, это не должно приводить к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества. Общие риски процесса не должны возрастать. Общие требования 1. Управление рисками Управление рисками должно применяться в течение жизненного цикла компьютеризированной системы и учитывать безопасность

2 пациентов, целостность данных и качество продукции. В рамках системы управления рисками решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных должны основываться на обоснованной и документально оформленной оценке рисков компьютеризированной системы. 2. Персонал Следует поддерживать тесное сотрудничество между всем значимым персоналом, вовлеченным в данный процесс (например, с владельцем процесса, владельцем системы, Уполномоченными лицами и техническим (IT) персоналом). Весь персонал должен иметь соответствующую квалификацию, уровень доступа и н ести определенную ответственность для выполнения возложенных на него обязанностей. 3. Поставщики и провайдеры услуг 3.1. Если задействованы третьи лица (например, поставщики, провайдеры услуг), например, для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания (например, через удаленный доступ), модификации или поддержания компьютеризированных систем, связанных с ними услуг или обработки данных, должны иметься надлежаще оформленные договоры между производителем и любыми третьими лицами. В этих договорах должна быть четко установлена ответственность третьих лиц. Аналогичные требования следует предъявлять к подразделениям информационных технологий производителя.

3 3.2. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора провайдеров программного продукта или услуг. Необходимость аудита должна быть основана на оценке рисков. 3.3. Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, должна быть рассмотрена уполномоченными представителями заказчика на предмет соответствия требованиям пользователя. 3.4. Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем должн а быть доступна для предоставления инспекторам по их требованию. Стадия проекта 4. Валидация 4.1. Валидационная документация и отчеты должны охватывать соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производители должны быть способны обосновать свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков. 4.2. Валидационная документация должна включать в себя записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации. 4.3. Должен быть в наличии текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, регулируемой требованиями Правил.

4 Для критических компьютеризированных систем должны быть в наличии подробное текущее описание физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, требуемые ресурсы всего компьютерного оборудования и программного обеспечения, доступные меры безопасности. 4.4. Спецификации требований пользователя должны описывать необходимые функции компьютеризированной системы на основе документально оформленной оценки рисков и влияния с точки зрения соблюдения Правил. Требования пользователя должны прослеживаться на протяжении всего жизненного цик ла компьютеризированной системы. 4.5. Заказчику следует предпринять все меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с надлежащей системой управления качеством. Поставщик должен быть оценен соответствующим образом. 4.6. С целью валидации компьютеризированных систем, изготовленных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, следует разработать документированную процедуру оценки качества и эксплуатационных характеристик компьютеризированной системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов. 4.7. Следует представить доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, должны быть рассмотрены пределы параметров системы (процесса), границы данных и обработка ошибок. Следует документально оформить

5 оценку соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы. 4.8. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация должна включать проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции. Стадия эксплуатации 5. Данные Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, должны включать соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков. 6. Контроль точности Для критических данных, вводимых вручную, следует предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему должны охватываться системой управления рисками. 7. Хранение данных 7.1. Данные должны быть защищены от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные должны проверяться на доступность, читаемость и точность. Доступ к

6 данным должен быть обеспечен на протяжении всего периода их хранения. 7.2. Следует выполнять регулярное резервное копирование всех необходимых данных. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных должны быть проверены в процессе валидации и периодически контролироваться. 8. Распечатки 8.1. Необходимо иметь возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде. 8.2. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, следует предусмотреть возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие- либо данные с момента их первоначального ввода. 9. Контрольные следы На основе оценки рисков следует уделить внимание встраиванию в систему возможности создания записей всех существенных изменений и удалений, связанных с областью действия Правил (система, создающая «контрольные следы»). Причины таких связанных с Правилами изменений или удалений данных должны быть оформлены документально. Контрольные следы должны быть доступными, иметь возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, регулярно проверяться.

7 10. Управление изменениями и конфигурацией Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, должны проводиться только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой. 11. Периодическая оценка Компьютеризированные системы должны периодически оцениваться для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям Правил. Такие оценки должны включать, в случае необходимости, оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении (upgrades), отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе. 12. Защита 12.1. Должны иметься в наличии физические и (или) логические элементы контроля для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только уполномоченным на то лицам. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. 12.2. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы. 12.3. Создание, изменение и аннулирование прав доступа должно быть зарегистрировано.

8 12.4. Должна быть разработана система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время. 13. Управление инцидентами Все инциденты (непредвиденные случаи), включая системные сбои и ошибки данных, должны быть записаны и оценены. Следует установить основную причину критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий. 14. Электронная подпись Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи должны: a) в рамках предприятия иметь такое же значение, как рукописные подписи; b) быть неразрывно связанными с соответствующими записями; c) включать время и дату, когда они были поставлены. 15. Выпуск серии Если для регистрации процедуры одобрения и выпуска серии используется компьютеризированная система, она должна предоставлять доступ для выпуска серии только Уполномоченному лицу, а также должна четко идентифицировать и регистрировать сотрудника, который одобрил и выпустил серию в реализацию. Эти

9 действия должны осуществляться с использованием электронной подписи. 16. Непрерывность работы С целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, следует принять меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя (например, с использованием ручной или альтернативной системы). Время, необходимое для введения в действие альтернативных средств, должно учитывать риски и соответствовать конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому рабочему процессу. Эти меры должны быть надлежащим образом оформлены документально и проверены. 17. Архивирование Данные могут архивироваться. Эти данные должны проверяться на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения (например, компьютерного оборудования или программного обеспечения), следует обеспечить и проверить возмо жность восстановления данных. Определения «владелец процесса» (process owner) – лицо, ответственное за рабочий процесс; «владелец системы» (system owner) – лицо, ответственное за работоспособность и обслуживание компьютеризированной системы, а также за защиту находящихся в ней данных;

10 «жизненный цикл» (lifecycle) – все стадии существования компьютеризированной системы от формирования первоначальных требований до прекращения эксплуатации, включая проектирование, определение технических требований, программ ирование, тестирование, установку, работу и обслуживание; «информационно-технологическая инфраструктура» (IT- infrastructure) – компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевое программное обеспечение и операционные системы, которые делают возможным функционирование приложений; «компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу» (Bespoke (Customized) computerized system) – индивидуально спроектированная компьютеризированная система для обеспечения конкретного рабочего процесса; «приложение» (application) – программное обеспечение, установленное на определенной платформе (компьютерном оборудовании) и предоставляющее специальные функциональные возможности; «серийное программное обеспечение» (commercial of the shelf software) – коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей; «третья сторона» (third party) – стороны, которые не находятся в прямом подчинении держателя лицензии на производство лекарственных средств. ______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 12 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов Производитель продукции, для которой ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться актами, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных средств. Введение Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для различных целей, включая снижение степени бионагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковки или продукции, а также обработки препаратов крови. Используется два вида ионизирующего излучения: гамма- излучение от радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета- излучение), полученное с помощью ускорителя. При гамма-излучении могут быть использованы два различных режима обработки: порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения;

2 непрерывный режим: автоматизированная система транспортирует продукцию в камеру для облучения мимо открытого источника ионизирующего излучения, перемещает ее с соответствующей скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры. Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают через непрерывный или пульсирующий пучок электронов высокой энергии (бета-излучение), развертку которого производят в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции. Ответственность 1. Радиационная обработка может осуществляться непосредственно производителем лекарственных средств или по контракту с организацией, имеющей в распоряжении радиационную установку. При этом каждый из них должен иметь соответствующую лицензию на производство и (или) иные разрешения, предусмотренные законодательством. 2. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения). 3. Требуемая доза с обоснованными предельными значениями должна быть указана в регистрационном досье на лекарственный препарат.

3 Дозиметрия 4. Дозиметрия – это измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для валидации, ввода установки в эксплуатацию и контроля процесса. 5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Срок действия калибровки должен быть установлен, обоснован и строго выдержан. 6. Для определения изменения показаний штатных дозиметров после облучения и при их калибровке, как правило, должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения. 7. В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешностей, включая влажность, изменения температуры, период времени между облучением и измерением, а также мощность поглощенной дозы. 8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменений в поглощении дозиметров, и прибор, используемый для измерения плотности потока, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные временные интервалы, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения прибора. Валидация процесса 9. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает

4 ожидаемых результатов. Более полно требования к валидации приведены в актах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. 10. Валидация должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной схеме размещения продукции в нем. 11. Технические требования к процессу облучения, как минимум, должны включать в себя: a) подробные сведения об упаковке продукции; b) схему(ы) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание необходимо уделять тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и должен пройти валидацию; c) схему расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим); d) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы излучения для продукции (и соответствующие методы дозиметрии); e) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы;

5 f) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время экспозиции, число экспозиций, количество циклов облучения и пр. Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте должны быть описаны, по крайней мере, подпункты d) и e), регламентирующие технические требования к процессу облучения. Ввод установки в эксплуатацию Общие требования 12. Ввод в эксплуатацию – это экспериментально полученное и документально оформленное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с техническими требованиями к процессу постоянно будет работать в заранее установленных пределах. Согласно данному Приложению, заранее установленные пределы – это максимальное и минимальное допустимые значения дозы, предназначенной для поглощения облучаемым контейнером. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной контейнером дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора. 13. Ввод в эксплуатацию должен включать в себя следующие элементы: a) планирование; b) составление карты дозного поля; c) документальное оформление; d) определение требований к повторному вводу установки в эксплуатацию.

6 Источники гамма-излучения Конструкция 14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов: a) активности и геометрии источника излучения; b) расстояния от источника до контейнера; c) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера; d) состава и плотности материала, включая другую продукцию между источником и определенной частью контейнера. 15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от схемы загрузки при порционном режиме облучения, а также от количества циклов облучения. 16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной схеме загрузки (при порционном режиме облучения), а также при постоянной мощности источника и виде продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере. Составление карты дозного поля 17. При составлении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами или представительными образцами продукции однородной плотности.

7 Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, которые проходят через излучатель. Эти контейнеры должны быть окружены аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров. 18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1×1×0,5 м, дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см. 19. В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки. 20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют большую точность. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом модельном контейнере для облучения. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений.

8 21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, должна быть установлена на основании знания случайной погрешности измерения штатных дозиметров. 22. Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать их. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями следует сохранять. Радиационные установки с ускорителями электронов Конструкция 23. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит, в первую очередь, от следующих основных факторов: a) характеристики пучка, а именно: энергии электронов, среднего потока пучка, ширины развертки и равномерности пучка по ширине развертки; b) скорости конвейера; c) состава и плотности продукции; d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции; e) расстояния от выходного окна до контейнера. 24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

9 Составление карты дозного поля 25. При составлении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, моделирующего реальную продукцию, или между слоями реальной представительной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 18 – 21 настоящего приложения. 26. При определении карты дозного поля параметры радиационной установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать их. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями следует сохранять. Повторный ввод установки в эксплуатацию 27. Процедура повторного ввода в эксплуатацию долж на проводиться заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные повлиять на распределение поглощенной дозы в облучаемом контейнере (например, при замене стержней облучателя). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или в конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново. Помещения 28. Помещения следует проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от

10 необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена. Технологический процесс 29. Контейнеры с продукцией следует загружать в соответствии со схемой загрузки, установленной в процессе валидации. 30. Во время процесса дозу облучения для облучаемых контейнеров необходимо контролировать с использованием прошедших аттестацию дозиметрических методик. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при валидации процесса и вводе радиационной установки в эксплуатацию. 31. Для того, чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, необходимо использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако их не следует использовать в качестве единственного средства различения или как единственный показатель удовлетворительных результатов обработки. 32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке в радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом отдельном контейнере находится в установленных пределах.

11 33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или более чем за один проход через радиационную камеру, это должно быть согласовано с держателем регистрационного удостоверения; кроме того, эта доза должна быть получена в течение предварительно установленного промежутка времени. Держатель регистрационного удостоверения должен быть уведомлен о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени. 34. Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31 настоящего приложения) и соответствующей планировки помещений (пункт 28 настоящего приложения). Гамма-излучатель 35. При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров в течение всего процесса. 36. При порционном режиме не менее двух дозиметров должны подвергаться воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы. 37. При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера должны быть связаны

12 блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать. 38. При порционном режиме облучения перемещение источника и время экспозиции для каждой серии продукции должны контролироваться и регистрироваться. 39. Для получения желаемой дозы следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Срок действия параметров установки или скорости конвейера следует фиксировать документально и строго соблюдать. Радиационные установки с ускорителями электронов 40. В каждый контейнер должен быть помещен дозиметр. 41. Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение потока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, необходимо контролировать в установленных пределах, определенных во время ввода в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанным изменениям. Документация 42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны регистрироваться и расследоваться.

13 43. Оператор радиационной установки должен удостоверять в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции. 44. Технологические записи и записи по контролю для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и сохраняться. Метод и место хранения должны быть согласованы между организацией, проводившей облучение, и держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. 45. Документация, относящаяся к валидации радиационной установки, должна храниться в течение 1 года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение 5 лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше. Микробиологический контроль 46. Ответственность за микробиологический мониторинг несет производитель лекарственных средств. Этот мониторинг может включать мониторинг производственной среды и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 13 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к лекарственным препаратам для клинических исследований Принцип Лекарственные препараты для клинических исследований должны быть произведены в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Следует принимать во внимание и другие соответствующие руководства в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата. Методы работы должны быть гибкими, чтобы обеспечивать возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и отвечать стадии разработки лекарственного препарата. При клинических исследованиях могут возникнуть дополнительные риски для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают зарегистрированные лекарственные препараты. Применение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза к производству лекарственных препаратов для клинических исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам исследования отсутствие рисков, а также чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к

2 серии одного и того же лекарственного препарата для клинических исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого лекарственного препарата. Производство лекарственных препаратов для клинических исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами из-за отсутствия установленных процедур, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и использования «слепого» метода (маскировки), а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания лекарственных препаратов. Кроме того, данные об эффективности и токсичности лекарственного препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться зарегистрированные лекарственные препараты, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы. В связи с этим персонал должен в полной мере понимать Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований и пройти соответствующее обучение. Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества.

3 В настоящем приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют правила надлежащей клинической практики. Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми средствами Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены лекарственные препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие лекарственные препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и (или) вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в соответствии с протоколом исследования, для того чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти лекарственные препараты не являются лекарственными препаратами для клинических исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные лекарственные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он должен принять во внимание источник лекарственных препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными препаратами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.

4 Лицензирование производства и подготовка к применению Как полное производство, так и отдельные стадии производства лекарственных препаратов для клинических исследований, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Однако такое лицензирование не требуется для подготовки к применению лекарственных препаратов пе ред использованием или упаковкой, если эти процессы осуществляют в медицинских учреждениях фармацевты или другие лица, которые имеют полномочия осуществлять такие процессы, а также если лекарственные препараты для клинических исследований предназначены для использования исключительно в этих учреждениях. В рамках указанных положений под подготовкой к применению следует понимать простой процесс, такой как: растворение или диспергирование лекарственного препарата для клинических исследований для ввода лекарственного препарата субъекту испытания, или разведение или смешивание лекарственных препаратов (лекарственного препарата) для клинических исследований с другим веществом (веществами), которое применяют как носитель с целью введения лекарственного препарата. Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения лекарственного препарата для клинических исследований, не является подготовкой к применению. Лекарственный препарат для клинических исследований уже должен быть в наличии до процесса подготовки к применению.

5 Процесс подготовки к применению следует, насколько это возможно, осуществлять непосредственно перед введением. Такой процесс должен быть указан в заявлении на проведение клинических исследований (досье исследуемого лекарственного препарата) и в протоколе клинического исследования или соответствующем документе, имеющемся на клинической базе. Определения «досье на исследуемый препарат» (product specification file) – комплект документов, содержащих всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке лекарственного препарата для клинических исследований; «заказ» (order) – задание на производство, упаковку и (или) доставку определенного количества единиц лекарственных препаратов для клинических исследований; «исследователь» (investigator) – лицо, ответственное за проведение клинического исследования в медицинском учреждении. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ответственным исследователем; «клиническое исследование» (clinical trial) – исследование, проводимое на людях – субъектах исследования для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) других фармакодинамических эффектов лекарственных препаратов для клинических исследований и (или) для выявления побочных реакций на

6 него, и (или) для изучения его абсорбции, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его безопасности и (или) эффективности; «код рандомизации» (randomization code) – перечень, содержащий описание лечения, назначенного каждому субъекту исследования с учетом рандомизации; «лекарственный препарат для клинических исследований» (investigational medicinal product) – активная фармацевтическая субстанция в лекарственной форме или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования. К лекарственным п репаратам для клинических исследований относятся также уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной лекарственной форме; «отгрузка» (shipping) – операции по упаковке для отгрузки и по транспортированию заказанных лекарственных препаратов для клинических исследований; «препарат сравнения» (comparator product) – исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат (т.е. активный контроль), либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании; «производитель (импортер) лекарственного препарата для клинических исследований» (manufacturer (importer) of investigational medicinal products) – лицо, имеющее лицензию на производство или разрешение на ввоз лекарственного препарата для клинических исследований, выданные в установленном порядке;

7 «рандомизация» (randomisation) – процесс распределения субъектов исследования по основным и контрольным группам с использованием элемента случайности с целью сведения к минимуму возможности необъективного заключения; «слепое» исследование («слепой» метод)» (blinding) – процедура клинических исследований, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, не информированы о проводимом терапевтическом назначении. Простой «слепой» метод означает неосведомленность субъекта исследования, а двойной «слепой» метод – неосведомленность о проводимом терапевтическом назначении (назначениях) субъекта исследования, исследователя, наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата для клинических исследований «слепой» метод исследования означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного препарата в соответствии с указаниями спонсора. Раскодирование (снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности лекарственного препарата; «спонсор» (sponsor) – физическое лицо, предприятие, учреждение или организация, несущие ответственность за начало клинического исследования, его организацию и (или) финансирование. Управление качеством 1. Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, должна соответствовать требованиям настоящих правил, относящимся к лекарственным препаратам для клинических исследований, должна быть документально оформлена в виде письменных процедур и должна быть доступна спонсору клинического исследования.

8 2. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные препараты для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить их полный контроль и прослеживаемость всех изменений. Персонал 3. Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными препаратами для исследований, должен пройти соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции. Даже в случаях, когда количество вовлеченного персонала мало, для производства каждой серии должен быть определен отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества. 4. Уполномоченное лицо должно обеспечить наличие соответствующих систем, отвечающих требованиям настоящего приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь хорошую подготовку в области разработки лекарственных препаратов и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке лекарственных препаратов для клинических исследований приведено в пунктах 38 – 41 настоящего приложения. Помещения и оборудование 5. При работе с лекарственными препаратами для клинических исследований информация о токсичности, активности и сенсибилизирующих свойствах может быть неполной, в связи с чем следует уделять особое внимание сведению к минимуму рисков

9 перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы испытаний и контроля и пределы допустимых концентраций остатков после очистки должны учитывать характер этих рисков. Следует обращать внимание на организацию работы производственными циклами (кампаниями), если это возможно. При выборе моющего средства следует учитывать растворимость лекарственного препарата. Документация Спецификации и инструкции 6. Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о продукте. По ходу разработ ки лекарственного препарата их следует периодически оценивать и обновлять (при необходимости). В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования, новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию, чтобы обеспечить прослеживаемость. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества лекарственного препарата, в частности для его стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменной процедурой. 7. Следует документально оформлять причины внесения изменений, должны быть исследованы и документально оформлены

10 последствия изменения в отношении качества лекарственного препарата и любых текущих клинических исследований. Заказ 8. Заказ должен содержать требование на производство и (или) упаковку определенного числа единиц продукции и (или) ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на досье на лекарственный препарат и на протокол клинических исследований. Досье на лекарственный препарат 9. Досье на лекарственный препарат должно непрерывно обновляться по мере разработки лекарственного препарата, обеспечивая соответствующую прослеживаемость предыдущих версий. Досье должно включать в себя следующие документы (или содержать на них ссылки): спецификации и аналитические методики на исходное сырье и упаковочные материалы; спецификации и аналитические методики на промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию; технологические инструкции; методики контроля в процессе производства; утвержденную копию этикетки; соответствующие протоколы клинических исследований и коды рандомизации (при необходимости);

11 соответствующие технические соглашения с заказчиками (при необходимости); данные о стабильности; условия хранения и транспортирования. Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений и не является исчерпывающим. Он может изменяться в зависимости от лекарственного препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в досье информация должна служить основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии уполномоченным лицом, которое должно иметь доступ к этой информации. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках. Регламент и технологические инструкции 10. Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствии с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождаться оформлением записей. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять регламент и технологические инструкции. Записи имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения. 11. Информацию, содержащуюся в досье на лекарственный препарат, следует использовать при разработке детальных письменных

12 инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования. Инструкции по упаковке 12. Лекарственные препараты для клинических исследований, как правило, должны упаковываться индивидуально для каждого субъекта исследований. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов для хранения. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет каждого вида продукции для каждой стадии производства. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию) 13. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию) должны содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти записи должны содержать все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о лекарственном препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции. 14. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию) должны храниться не менее 5 лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

13 Производство Упаковочные материалы 15. В спецификациях и методиках контроля качества следует предусматривать специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов. Технологические операции 16. На стадии разработки лекарственного препарата следует определить критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства могут быть получены из приобретенного опыта, в том числе из предыдущих исследований по разработке. Ключевой персонал должен уделять особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией. 17. Не обязательно проводить валидацию технологических процессов производства лекарственных препаратов для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование должны быть квалифицированы. Для стерильных лекарственных препаратов валидация процессов стерилизации должна проводиться по тем же стандартам, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. При необходимости, для гарантирования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов следует доказать инактивацию (удаление) вирусов и (или) других примесей

14 биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах, действующих в данной области. 18. Валидация асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях количество первичных упаковок, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации методов асептического производства с участием каждого оператора. Требования к препарату сравнения 19. При изменениях лекарственного препарата объем информации о нем (например, по результатам исследования стабильности, сравнительному тесту кинетики растворения, биодоступности) должен быть достаточным для доказательства того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата. 20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быт ь таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, которая может не обеспечить эквивалентный уровень защиты или может быть несовместимой с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, должны определить приемлемую дату, до которой следует

15 использовать препарат; при этом следует принять во внимание природу препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Новый срок годности должен быть обоснован и не может превышать срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Срок годности должен согласовываться с длительностью клинического исследования. Операции по кодированию («слепой» метод) 21. Если лекарственные препараты кодируют, должны быть системы, обеспечивающие достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированную («слепую») продукцию, в том числе номера серий лекарственного препарата до операции по кодированию. Следует предусмотреть возможность быстрой идентификации лекарственного препарата в экстренных случаях. Код рандомизации 22. В инструкциях должны быть описаны все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований, а также методы раскрытия кода. Следует ввести соответствующие записи. Операции по упаковке 23. При упаковке лекарственного препарата для клинических исследований может оказаться необходимым одновременное обращение продукции различных видов на одной и той же упаковочной линии. Должен быть сведен к минимуму риск перепутывания лекарственных

16 препаратов путем выполнения соответствующих процедур и (или) применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала. 24. Операции по упаковке и маркировке лекарственных препаратов для клинических исследований могут быть более сложными и более подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Особенно это касается лекарственных препаратов с похожим внешним видом при использовании «слепого» метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, контроля в процессе производства специально обученным персоналом. 25. Упаковка должна гарантировать сохранность лекарственного препарата для клинических исследований в надлежащем состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная (потребительская) упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно ее вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортирования. Маркировка 26. В таблице 1 суммированы требования, содержащиеся в пунктах 26-30 настоящего приложения. Маркировка должна обеспечивать защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации лекарственного препарата и исследования и способствовать правильному применению лекарственного препарата для клинических исследований. На этикетках должна содержаться следующая информация, если не обосновано ее

17 отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования): a) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя (основное контактное лицо для инфо рмации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования); b) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования – наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность); c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке; d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита; f) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах a) или d)); g) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат); h) надпись «Только для клинических исследований» или аналогичная формулировка; i) условия хранения;

18 j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат, срок годности или дата повторного контроля); k) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара. 27. Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования, могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно. 28. Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, должны находиться как на первичной (внутренней), так и на вторичной (потребительской) упаковке (кроме случаев, описанных в пунктах 29 и 30 настоящего приложения). Требования к содержанию этикеток на первичной (внутренней) и вторичной (потребительской) упаковках приведены в таблице 1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках. 29. Если лекарственный препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит лекарственный препарат, в первичном контейнере вместе со вторичной (потребительской) упаковкой, которые следует оставлять вместе, и на вторичной (потребительской) упаковке содержатся данные, приведенные в

19 пункте 26 данного Приложения, на этикетке первичного контейнера (или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер) должна быть указана следующая информация: a) наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя; b) лекарственная форма, способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для применения внутрь), количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность); c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке; d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита.

20 Таблица 1 а) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования); ОБЩИЙ СЛУЧАЙ Для первичной (внутренней) упаковки и вторичной (потребительской) упаковки (пункт 26) Информация, указанная в пунктах а 1 -k ПЕРВИЧНАЯ (ВНУТРЕННЯ Я) УПАКОВКА Если первичную (внутреннюю) упаковку и вторичную (потребительскую) упаковку хранят вместе (пункт 29) 5 Информация, указанная в пунктах a 2 b 3 cde b) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования – наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность); c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и указание операции по упаковке; d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита; f) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах a) или d)); g) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат); h) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка; i) условия хранения; ПЕРВИЧНАЯ(ВНУТРЕННЯЯ) УПАКОВКА Блистеры или упаковки малого размера (пункт 30) 5 Информация, указанная в пунктах a 2 b 3,4 cde j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат, срок годности или дата повторного контроля); k) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара. Примечания. 1 Адрес и номер телефона основного контактного лица для получения информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования может не содержаться на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению лекарственного препарата или карточка, где указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе все время (см. пункт 27 данного Приложения). 2 Не нужно размещать адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования. 3 Путь введения можно не указывать в случае твердых лекарственных форм для применения внутрь. 4 Можно не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц. 5 Если на вторичной (потребительской) упаковке содержится информация, приведенная в пункте 26 настоящего приложения.

21 30. Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Тем не менее, на первичной (внутренней) упаковке должны быть указаны: a) наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя; b) способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для применения внутрь), в случае проведения открытого исследования наименование (шифр) лекарственного препарата и его дозировка (активность); c) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке; d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; e) идентификационный номер (лечебный номер) субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита. 31. Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережения и (или) инструкции по обращению с лекарственным препаратом. 32. В случае клинических исследований, когда нет необходимости в отдельных процессах производства или упаковки,

22 при исследовании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные согласно законодательству государств – членов или праву Союза, в исследовании принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, утвержденным при регистрации, на оригинальном контейнере так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно должны быть приведены следующие данные: название (имя) спонсора, контрактного исследовательской организации или исследователя; номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта исследования. 33. Если необходимо изменить дату, до которой необходимо использовать лекарственный препарат для клинических исследований, следует нанести на упаковку дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой следует использовать лекарственный препарат, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, что необходимо для контроля качества. Эта операция должна осуществляться на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств. Однако, если обосновано, быть передано на аутсорсинг организации осуществляющей хранение лекарственного препарата для клинических исследований или проведено фармацевтом исследовательского центра или под его контролем, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями законодательства государства – члена Союза. Если это невозможно, операцию может (могут) осуществлять монитор(ы)

23 клинического исследования, который прошел соответствующее обучение. Такую операцию следует осуществлять согласно принципам Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза в соответствии со специальными и стандартными операционными процедурами и, если применимо, по контракту; проведение операции должно контролировать второе лицо. Нанесение дополнительной этикетки следует надлежащим образом оформлять документально как в документах клинического исследования, так и в записях, относящихся к серии (досье на серию). Контроль качества 34. Поскольку процессы могут быть не стандартизованными или не в полной мере валидированными, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее. 35. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на лекарственный препарат и согласн о информации, предоставленной спонсором уполномоченному органу при заявке на проведение клинического исследования. Следует проводить проверку эффективности кодирования и результаты ее оформлять документально. 36. Образцы лекарственных препаратов для клинич еских исследований хранятся в двух целях: во-первых, для обеспечения наличия образца для аналитических испытаний и, во-вторых, для обеспечения наличия образца готового лекарственного препарата. Таким образом, образцы можно разделить на две категории: Контрольный образец (reference sample): образцы серии исходного сырья, упаковочных материалов, лекарственного препарата в первичной упаковке или готового лекарственного препарата, которые хранят для

24 проведения анализа в случае возникновения такой необходимости. Следует сохранять образцы с критических промежуточных стадий (например, после которых предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск) и образцы промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это позволяет. Архивный образец (retention sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получение информации о номере серии и сроке годности. Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые. Контрольные и архивные образцы лекарственного препарата для клинических исследований, в том числе закодированного лекарственного препарата, должны сохраняться не менее двух лет после окончания или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия (в зависимости от того, какой из периодов дольше). Следует уделить внимание хранению архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о проведении клинического исследования, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности лекарственного препарата, что необходимо при

25 расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований. 37. Место хранения контрольных и архивных образцов должно быть определено в техническом соглашении между спонсором и производителем(ями), необходимо обеспечить к ним своевременный доступ уполномоченного органа. Контрольные образцы готового лекарственного препарата должны сохраняться в государстве- члене Союза или в третьей стране, если между государством-членом Союза и третьей страной-экспортером существуют соглашения, которые гарантируют, что производитель лекарственного препарата для клинических исследований придерживается требований правил надлежащего производства, как минимум, эквивалентных Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. В исключительных случаях контрольные образцы готового лекарственного препарата могут сохраняться у производителя в третьей стране, в таком случае это должно быть обосновано и документально оформлено в виде технического соглашения между спонсором, импортером в государство- член Союза и производителем лекарственного препарата в третьей стране. Количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями досье на лекарственный препарат, поданного в уполномоченный орган для пол учения разрешения на проведение клинических исследований. Для архивных образцов допускается хранить информацию в отношении окончательно упакованных единиц лекарственных препаратов в виде письменных или электронных записей, если такие

26 записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения должна соответствовать требованиям приложения № 11 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Выдача разрешения на выпуск серий 38. Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных препаратов для исследований (пункт 43 настоящего приложения) до тех пор, пока Уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований настоящего приложения (пункт 39 настоящего приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в пункте 40 настоящего приложения. 39. На выполнение Уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований влияют разные факторы, которые перечислены ниже: a) лекарственный препарат произведен в государстве-члене Союза, но не зарегистрирован в государстве-члене Союза. При подаче заявления на проведение клинических исследований необходимо засвидетельствовать, что лекарственный препарат для клинических исследований произведен и проверен в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу. b) лекарственный препарат зарегистрирован в государстве- члене Союза, поставляется дистрибьюторы, которая находится в государстве- члене Союза, независимо от того, где производится лекарственный препарат. Обязанности, которые указаны выше,

27 остаются теми же, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственный препарат также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 настоящего приложения). c) лекарственный препарат импортирован непосредственно из третьей страны: необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с правилами надлежащего производства, как минимум, эквивалентными Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования. Если лекарственные препараты для клинических исследований ввезены из третьей страны и являются объектом соглашения, принятого между государством-членом Союза и этой страной, например таким, как соглашение о взаимном признании, любое подобное соглашение предусматривает применение требований в отношении этого лекарственного препарата, эквивалентных Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. При отсутствии соглашения о взаимном признании Уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя должно установить, что применяются требования, эквивалентные Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае

28 Уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 40 настоящего приложения). d) при ввозе препаратов сравнения, когда невозможно получить гарантию того, что каждая серия продукции была произведена в соответствии с требованиями, эквивалентными Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, Уполномоченное лицо должно засвидетельствовать, что каждая произведенная серия прошла все необходимые виды контроля и испытаний, необходимые для подтверждения ее качества, в соответствии, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований. 40. При оценке каждой серии продукции перед выдачей разрешения на выпуск следует рассматривать: записи, относящиеся к серии (досье на серию), в том числе записи по контролю качества, записи по контролю в процессе производства и записи разрешения на выпуск, свидетельствующие о соответствии досье на лекарственный препарат, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В эти записи должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Записи должны быть полными и согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества; условия производства; данные об валидации оборудования, процессов и методик; проверку окончательной упаковки;

29 результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо; отчеты о стабильности; данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортирования; отчеты об аудитах системы качества производителя; документы, подтверждающие право производителя на производство лекарственных препаратов для клинических исследований (включая препараты сравнения) на экспорт, выданные уполномоченными органами страны-экспортера; при необходимости нормативные требования в отношении регистрационной документации, применяемые требования правил надлежащего производства и любые официальные подтверждения выполнения требований правил надлежащего производства; все другие факторы, которые Уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии. Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят лекарственный препарат, предприятия- производителя, статуса регистрации лекарственного препарата (зарегистрирован ли он в государстве- члене Союза или в третьих странах), а также от фазы разработки. Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые во внимание Уполномоченным лицом, выполняющим оце нку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинических исследований (пункт 44 настоящего приложения). 41. Если лекарственные препараты для клинических исследований производят и упаковывают на разных участках, за которые несут

30 ответственность разные Уполномоченные лица, необходимо выполнять требования приложения № 16 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 42. Если согласно законодательству государства – члена Союза и праву Союза упаковка или маркировка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом, участвующим в проведении клинического исследования, или под его наблюдением, либо другим медицинским работником, то контроль этой деятельности не входит в обязанности Уполномоченного лица. Однако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа надлежащим образом документально оформлена и выполнена в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. По этому вопросу он должен получить информацию от Уполномоченного лица. Транспортировка 43. Лекарственные препараты для клинических исследований должны оставаться под контролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры выдачи разрешения на выпуск: оценки соответствия Уполномоченным лицом и выдачи спонсором разрешения на выпуск для использования в клинических исследованиях после соблюдения требований законодательства государства – члена Союза и права Союза. Оба этапа должны быть оформлены документально, а записи должны храниться непосредственно у спонсора или у лица, которое действует от его имени. Гармонизированный формат сертификата серии для облегчения перемещения лекарственных препаратов для клинических исследований между государствами -членами Союза, приведен в Дополнении 1 к настоящему приложению. Спонсор должен

31 гарантировать, что вся подробная информация, которая приложена к заявлению на проведение клинического исследования, рассмотрена Уполномоченным лицом и отвечает информации, которая утверждена уполномоченными органами. Должен быть оформлен соответствующий договор о выполнении этого требования. С практической точки зрения, наилучшим способом выполнения этих требований является контроль изменений в досье на лекарственный препарат, что должно быть включено в техническое соглашение между Уполномоченным лицом и спонсором. 44. Транспортирование лекарственных препаратов для клинических исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени. 45. До поставки лекарственных препаратов для клинических исследований к месту проведения исследований должны быть установлены правила по раскодированию лекарственных препаратов уполномоченным на то персоналом. 46. Следует хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять точности указания наименования и адреса получателя. 47. Передачу лекарственных препаратов для исследований из одного места проведения исследований в другое следует проводить только в исключительных случаях. Порядок такой передачи должен быть установлен стандартной операционной процедурой. Следует проверить совокупность имеющихся о лекарственном препарате сведений за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о мониторинге клинических исследований или регистрации условий хранения на

32 предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка должна учитываться при оценке возможности передачи продукции. К участию в проверке необходимо привлекать Уполномоченное лицо. При необходимости лекарственный препарат следует вернуть производителю или другому имеющему на то право производителю для повторной маркировки и для его оценки Уполномоченным лицом. Следует хранить записи и обеспечивать полное отслеживание подобных передач. Претензии 48. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству лекарственного препарата, должны быть обсуждены между производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). В этом должны участвовать Уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, чтобы оценить возможное влияние претензии на клиническое исследование, разработку лекарственного препарата и субъектов исследований. Отзывы и возвраты Отзывы 49. Порядок отзыва лекарственных препаратов для клинических исследований и его документального оформления должен быть согласован между спонсором и производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор клинического исследования должны понимать свои обязанности при выполнении отзыва.

33 50. Спонсор должен гарантировать, что поставщик любого препарата сравнения или других лекар ственных препаратов, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения спонсора о необходимости отзыва любого поставленного лекарственного препарата. Возвраты 51. Лекарственные препараты для клинических исследований следует возвращать с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в утвержденных письменных процедурах. 52. Возвращенные лекарственные препараты для клинических исследований должны быть четко обозначены. Их следует хранить в специально предназначенной контролируемой зоне. Следует сохранять записи по учету возвращенных лекарственных препаратов. Уничтожение 53. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и (или) возвращенных лекарственных препаратов для клинических исследований. Не допускается уничтожение лекарственных препаратов для клинических исследований без получения письменного разрешения от спонсора. 54. Для каждого места проведения исследований и каждого периода исследования спонсор или лицо, действующее от его имени, должен фиксировать, составлять баланс и проверять количество лекарственного препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных препаратов для клинических исследований для данного места

34 проведения исследований или данного периода исследований следует осуществлять только после того, как будет проведено расследование и удовлетворительно объяснены любые несоответствия, а также будет составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению лекарственного препарата необходимо вести таким образом, чтобы можно было представить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению следует хранить у спонсора. 55. В случае уничтожения лекарственных препаратов для клинических исследований спонсору должен быть представлен акт с указанием даты или другой документ об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и (или) номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания), и количество уничтоженных лекарственных препаратов. ______________

ДОПОЛНЕНИЕ № 1 к приложению № 13 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ПРИМЕРНАЯ ФОРМА содержания сертификата серии [БЛАНК ПРОИЗВОДИТЕЛЯ] Содержание сертификата серии 1. Название (названия) лекарственного(ых) препарата(ов) (идентификатора(ов) лекарственного препарата) в соответствии с заявкой на проведение клинического исследования, в зависимости от того, что применимо. 2. Номер(а) EudraCT (Общеевропейская база данных клинических исследований) и кода протокола спонсора (при наличии). 3. Дозировка: названия и количество в единице дозы всех активных фармацевтических субстанций для каждого лекарственного препарата для клинических исследований (включая плацебо). Способ предоставления такой информации не должен способствовать раскодированию «слепого» исследования. 4. Лекарственная форма. 5. Размер упаковки (контейнера) и тип (например, флаконы, бутыли, блистеры). 6. Номер партии (серии). 7. Дата окончания срока годности (повторного контроля, срок использования).

2 8. Наименование производителя (производственной площадки) и его адрес, где находится выдающее сертификат уполномоченное лицо. 9. Номер специального разрешения (лицензии) на производство для производственной площадки, указанной в пункте 8. 10. Комментарии (примечания). 11. Дополнительная информация, которая является существенной по мнению уполномоченного лица. 12. Заявление о сертификации. 13. Делается запись: «Настоящим я подтверждаю, что эта серия соответствует требованиям (указывается соответствующая форма подтверждения, исходя их нижеперечисленных возможных вариантов поставки лекарственных препаратов): а) лекарственный препарат произведен на территории государства – члена Евразийского экономического союза (далее – государство-член), но не зарегистрирован в государстве- члене Союза. При подаче заявления на проведение клинических исследований необходимо засвидетельствовать, что лекарственный препарат для клинических исследований произведен и проверен в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному органу; b) лекарственный препарат зарегистрирован в государстве- члене, поставляется дистрибьютором, который находится в государстве- члене, независимо от того, где производится лекарственный препарат. Обязанности, которые указаны выше, остаются теми же, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того,

3 что лекарственный препарат соответствует заявлению на проведение клинических исследований и любой последующей обработке с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственный препарат также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 приложения № 13 к Правилам); с) лекарственный препарат импортирован непосредственно из третьей страны, необходимо засвидетельствовать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями, эквивалентными или не ниже изложенных в Правилах, досье на лекарственный препарат, а также что имеется соответствующая информация, представленная спонсором уполномоченному органу при подаче заявления на проведение клинического исследования. Если лекарственные препараты для клинических исследований ввезены из третьей страны и являются объектом соглашения, принятого между государством-членом и этой страной (например, соглашение о взаимном признании) , любое подобное соглашение предусматривает применение требований, эквивалентных Правилам, в отношении этого лекарственно го препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя должно установить, что применяются требования, эквивалентные настоящим Правилам. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, представленной производителем из другой страны».

4 14. Фамилия уполномоченного лица, подписавшего сертификат. 15. Подпись. 16. Дата подписания. Пояснение Лекарственные препараты для клинических исследований не могут быть использованы в клиническом исследовании в государствах- членах до окончания двухэтапной процедуры, описанной в пункте 43 приложения № 13 к Правилам. На первом этапе должна быть закончена и оформлена документально сертификация каждой серии уполномоченным лицом производителя или импортера в соответствии с пунктом 13 настоящего документа. Серию лекарственного препарата для клинических исследований, сопровождаемую подписанным уполномоченным лицом сертификатом серии, не следует подвергать дальнейшим проверкам относительно положений, указанных в пункте 13 настоящего документа при ее перемещении в пределах государств-членов, если законодательством государств-членов не предусмотрено иное. Для облегчения свободного перемещения лекарственных препаратов для клинических исследований между государствами-членами содержание таких сертификатов должно соответствовать приведенному выше гармонизированному формату. Этот формат также может быть применен для сертификации серий, предназначенных для использования в государстве- члене, в котором находится производитель или импортер.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 14 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к производству лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее: «компонент крови» (blood component) – терапевтическая составляющая крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и плазма), которая может быть подготовлена различными методами; «кровь» (blood) – цельная кровь, которая взята у донора и обработана для трансфузии или для дальнейшего производства; «лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы» (medicinal products derived from human blood or human plasma) – лекарственные препараты на основе компонентов крови, которые произведены промышленным способом на государственных или негосударственных предприятиях; «обработка» (processing) – любой из этапов получения компонентов крови, который осуществляется после забора крови перед получением компонента крови (например, сепарация и заморозка компонентов крови). В настоящих Требованиях под обработкой дополнительно понимают выполняемые в учреждениях по забору крови операции, которые являются специфическими для плазмы, используемой для фракционирования; «основное досье плазмы» (Plasma Master File – PMF) – отдельный документ, который не входит в регистрационное досье на

2 лекарственный препарат. В нем содержится вся соответствующая подробная информация в отношении характеристик цельной донорской плазмы, используемой как исходное сырье для про изводства промежуточных фракций (субфракций), вспомогательных веществ и активных фармацевтических субстанций, которые являются частью плазмы, лекарственных препаратов или медицинских изделий; «ответственное лицо» (Responsible Person) – специально назначенное лицо в учреждениях по забору (проверке) крови, которое несет ответственность за: обеспечение того, что кровь или ее компоненты были взяты и проверены в каждой единице независимо от их предназначения, а также за то, что (в случае предназначения для трансфузии) их обработка, хранение и отпуск были произведены в соответствии с законодательством государств – членов Евразийского экономического союза; предоставление соответствующей информации уполномоченным органам (организациям) государств – членов Евразийского экономического союза в отношении предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования; выполнение в учреждении по забору (проверке) крови всех требований законодательства государств – членов Евразийского экономического союза. Ответственное лицо должно отвечать следующим условиям в отношении квалификации: иметь высшее образование в области медицины или биологии; иметь стаж работы не менее 2 лет в области забора (проверки) донорской крови и компонентов крови или их обработки, хранения или распределения.

3 Обязанности ответственного лица, указанные в настоящем пункте, могут быть переданы другим лицам, которые должны иметь соответствующую квалификацию и стаж работы для выполнения этих обязанностей. Учреждения по забору (проверке) крови должны сообщить в уполномоченный орган (организацию) государств – членов Евразийского экономического союза фамилию (имя, отчество) ответственного лица с обязанностями, указанными в настоящем пункте, а также других лиц, указанных в настоящем пункте, вместе с информацией о конкретных обязанностях, которые на них возложены. Если ответственное лицо или лица, указанные в настоящем пункте, заменяются на постоянной или временной основе, учреждение по забору (проверке) крови должно незамедлительно уведомить уполномоченные органы (организации) государств – членов Евразийского экономического союза о фамилии (имени, отчестве) нового ответственного лица и дате его назначения; «плазма для фракционирования» (plasma for fractionation) – жидкая часть донорской крови, которая остается после отделения клеточных компонентов крови, отобранная в контейнер с антикоагулянтом, или которая остается после сепарации с помощью непрерывной фильтрации или центрифугирования крови с антикоагулянтом во время процедуры афереза. Плазма для фракционирования предназначена для производства лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, в частности, альбумина, факторов свертывания крови и иммуноглобулина человека; «препараты крови» (blood products) – лекарственные препараты, полученные из донорской крови или плазмы;

4 «программа фракционирования по контракту для третьих стран» (third countries contract fractionation program) – фракционирование по контракту на предприятии по фракционированию или производству лекарственных препаратов из донорской плазмы с использованием исходного сырья из третьих стран (государств, не являющихся членами Евразийского экономического союза), при этом произведенная продукция не предназначена для обращения на территории Евразийского экономического союза; «уполномоченное лицо» (Qualified Person) – лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и Приложении № 16 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; «учреждение по забору (проверке) крови» (blood establishment) – учреждение, которое несет ответственность за любой аспект забора и проверки донорской крови или компонентов крови независимо от их дальнейшего предназначения, а также за их обработку, хранение и поставку в случае, когда они предназначены для трансфузии. Этот термин не распространяется на банки крови в больницах, но распространяется на учреждения, в которых проводят плазмаферез; «фракционирование, предприятие по фракционированию » (fractionation, fractionation plant) – технологический процесс на

5 предприятии (предприятии по фракционированию), во время которого разделяют (очищают) компоненты плазмы с помощью различных физических и химических методов (например, осаждение, хроматография). 1. Область применения 1.1. Положения настоящих Требований распространяются на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, фракционированной либо импортированной на территорию Евразийского экономического союза (далее – Союз). Настоящие Требования распространяется также на исходное сырье для таких лекарственных препаратов (например, донорскую плазму) и применимы к стабильным фракциям донорской крови или плазмы (например, альбумина), которые включают в изделия медицинского назначения. 1.2. Настоящие Требования устанавливают специальные требования в отношении производства, хранения и транспортирования донорской плазмы, используемой для фракционирования и производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы. 1.3. Настоящие Требования устанавливают специальные положения для случаев, когда исходное сырье импортируется из третьих стран, а также в случаях программ фракционирования по контракту для третьих стран. 1.4. Настоящие Требования не применяются для компонентов крови, предназначенных для трансфузии.

6 2. Принцип 2.1. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (а также их активные фармацевтические субстанции, используемые в качестве исходного сырья), должны соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), а также регистрационному досье на лекарственный препарат. Они рассматриваются как биологические лекарственные препараты и исходное сырье, в которых содержатся такие биологические субстанции, как человеческие клетки или жидкости (включая кровь или плазму). Вследствие биологической природы источников сырья последние имеют определенные характерные особенности (например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирую щими агентами, в особенности вирусами). Поэтому качество и безопасность таких лекарственных препаратов завися т от контроля исходного сырья и источника его происхождения, а также от дальнейших технологических процедур, включая проверку на инфекционные маркеры, удаление и инактивацию вирусов. 2.2. Все активные фармацевтические субстанции, используемые в качестве исходного сырья для лекарственных препаратов, должны отвечать требованиям Правил (см. пункт 2.1 настоящих Требований ). В отношении забора и проверки исходного сырья, получаемого из донорской крови или плазмы, необходимо придерживаться следующих установленных требований: забор и проверку следует проводить в соответствии с надлежащей системой качества, соответствующими стандартами и спецификациями;

7 необходимо выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях; необходимо руководствоваться фармакопейными требованиями. 2.3. Импортированное из третьих стран исходное сырье для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы, если эти лекарственные препараты предназначены для применения или распределения в государствах – членах Союза (далее – государства- члены), должно отвечать нормам, эквивалентным действующим в государствах-членах в отношении систем качества учреждений по забору (проверке) крови. Также должны соблюдаться установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях, а также должно обеспечиваться соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам. 2.4. При выполнении программ фракционирования по договору с третьими странами исходное сырье, импортированное из стран, не являющихся государствами -членами, должно соответствовать требованиям, действующим в государствах -членах. Работы, проводимые в государствах-членах, должны в полной мере соответствовать Правилам. Следует выполнять требования, действующие в Союзе в отношении систем качества учреждений по забору (проверке) крови. Также должны соблюдаться установленные требования по прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о серьезных нежелательных реакциях и

8 нежелательных явлениях, а также должно обеспечиваться соответствие действующим требованиям к крови и ее компонентам. 2.5. Правила распространяются на все стадии после забора и проверки крови (например, обработка (включая разделение), заморозка, хранение и транспортирование к производителю). Как правило, эта деятельность должна находиться в сфере ответственности уполномоченного лица предприятия, которое имеет лицензию на производство лекарственных средств. Если специфические этапы обработки, предназначенной для фракционирования плазмы, проводятся в учреждении по забору (проверке) крови, в нем может быть специально назначено уполномоченное лицо, однако требование к времени его нахождению на производственном участке и ответственности могут быть не пропорциональны времени нахождения на производственном участке и ответственности ответственного лица. Для разрешения этой специфической ситуации и обеспечения того, чтобы обязанности уполномоченного лица, предусмотренные законодательством государства- члена и правом Союза, выполнялись надлежащим образом, предприятие по фракционированию (производитель лекарственных препаратов) должно иметь договор с учреждением по забору (проверке ) крови. Договор должен отвечать требованиям, указанным в главе 7 части I Правил, в нем устанавливаются соответствующие обязанности и подробные требования для обеспечения качества. Ответственное лицо учреждения по забору (проверке) крови и уполномоченное лицо предприятия по фракционированию (производителя лекарственных препаратов) должны принимать участие в составлении указанного договора. Для подтверждения того, что учреждение по забору (проверке) крови

9 исполняет условия данного договора, уполномоченное лицо должно обеспечить проведение соответствующих аудитов. 2.6. Специальные требования к документации и другие мероприятия в отношении исходного сырья для получаемых из плазмы лекарственных препаратов указываются в основном досье плазмы. 3. Управление качеством 3.1. Управление качеством должно охватывать все стадии от отбора доноров до поставки готовой продукции. Следует выполнять действующие требования в отношении прослеживаемости на этапе, предваряющем поставку плазмы на предприятие по фракционированию, и на самом этапе поставки, а также в отношении всех стадий, связанных с забором и проверкой донорской крови или плазмы, предназначенных для производства лекарственных препаратов. 3.2. Забор крови или плазмы, которые используются в качестве сырья для производства лекарственных препаратов, следует проводить в учреждениях по забору (проверке) крови, а проверку проводить в лабораториях, которые применяют системы качества, отвечающие установленным требованиям, имеют соответствующее разрешение, выданное уполномоченным органом, и подлежат регулярному инспектированию в соответствии с правом Союза и законодательством государств-членов. При наличии у производителя программ фракционирования по контрактам для третьих стран он обязан уведомить об этом уполномоченный орган. 3.3. В случае импорта плазмы из третьих стран она должна поставляться только утвержденными поставщиками (например, учреждениями по забору (проверке) крови, включая внешние склады). Эти поставщики должны быть указаны в спецификациях на исходное

10 сырье, установленных предприятием по фракционированию (производству) , и утверждены уполномоченным органом (например, после инспектирования), а также уполномоченным лицом предприятия по фракционированию в Союзе. В пункте 6.8 настоящих Требований описана оценка и выдача разрешения на использование плазмы (плазмы для фракционирования) как исходного сырья. 3.4. Предприятие по фракционированию (производитель готовых лекарственных препаратов) в соответствии с письмен ными процедурами должно проводить квалификацию поставщиков, включая их аудиты. Следует проводить регулярную повторную квалификацию поставщиков с учетом подхода, основанного на оценке рисков. 3.5. Предприятие по фракционированию (производитель готовых лекарственных препаратов) должен заключить письменные договоры с учреждениями по забору (проверке) крови, которые являются поставщиками. В каждом таком договоре должны быть указаны как минимум следующие сведения: определение обязанностей и ответственности; требования к системе качества и документации; критерии отбора доноров и проведение испытаний; требования к разделению крови на компоненты крови и плазму; заморозка плазмы; хранение и транспортирование плазмы; прослеживаемость и информирование после сдачи (забора) крови (в том числе о нежелательных явлениях). На предприятии по фракционированию (у производителя лекарственных препаратов) должны быть в наличии результаты испытаний всех единиц сырья, поставленных учреждением по забору

11 (проверке) крови. Любая стадия, выполненная по субподряду, должна быть предусмотрена письменным договором. 3.6. Для планирования, оценки и документального оформления всех изменений, которые могут оказать влияние на качество и безопасность продукции или ее прослеживаемость, должна быть установлена надлежащая система контроля. Необходимо оценивать потенциальное влияние предлагаемых изменений. Следует определить необходимость проведения дополнительных испытаний или валидации, особенно на стадиях инактивации и удаления вирусов. 3.7. Для минимизации рисков, связанных с инфицирующими агентами и новыми инфицирующими агентами, должны быть внедрена надлежащая система мер в отношении безопасности. Такая система должна включать в себя оценку рисков для того, чтобы: определить время выдерживания производственного запаса (время внутреннего карантина) перед обработкой плазмы, чтобы изъять дозы, которые вызывают сомнения (дозы, взятые в течение периода , определенного законодательством государств-членов, прежде чем будет установлено, что дозы, взятые от доноров с высоким риском, должны были исключены из обработки (например, в связи с положительным результатом теста)); учитывать все аспекты, связанные со снижением количества вирусов и (или) сокращением испытаний на инфицирующие агенты или их аналоги; определить возможности снижения количества вирусов, определить размер серии исходного сырья и иные существенные аспекты процесса производства.

12 4. Прослеживаемость и мероприятия после забора крови 4.1. Должна быть в наличии система, которая дает возможность прослеживаемости от донора до дозы, забранной в учреждении по забору (проверке) крови, до серии лекарственного препарата, а также в обратном направлении. 4.2. Должна быть определена ответственность за прослеживаемость продукции (отсутствие какого-либо этапа не допускается): от донора и дозы, взятой в учреждении по забору (проверке) крови, до предприятия по фракционированию (это является обязанностью ответственного лица в учреждении по забору (проверке) крови); от предприятия по фракционированию до производителя лекарственного препарата и какого-либо субподрядчика, независимо от того, является ли он производителем лекарственного препарата или изделия медицинского назначения (это является обязанностью уполномоченного лица). 4.3. Данные, необходимые для полной прослеживаемости, необходимо хранить не менее 30 лет, если иное не установлено законодательством государств-членов. 4.4. Договоры, указанные в пункте 3.5 настоящих Требований, заключенные между учреждениями по забору (проверке) крови (в том числе контрольными лабораториями) и предприятием по фракционированию (производителем), должны гарантировать, что прослеживаемость и мероприятия после забора крови охватывают всю цепь от забора плазмы до всех производителей, ответственных за выдачу разрешения на выпуск готовой продукции.

13 4.5. Учреждения по забору (проверке) крови должны уведомлять предприятие по фракционированию (производителя) о каком-либо случае, который может повлиять на качество или безопасность продукции, а также о другой важной информации, полученной после приема донора или выдачи разрешения на выпуск плазмы (например, обратную информацию (информацию, полученную после забора крови)). Если предприятие по фракционированию (производитель) находится на территории государства, не являющегося государством- членом, информацию следует сообщить производителю, находящемуся в государстве-члене, ответственному за выдачу разрешения на выпуск лекарственных препаратов. В указанных случаях такая информация, если она имеет отношение к качеству и безопасности готовой продукции, должна быть доведена до сведения уполномоченного органа, в ведении которого находится предприятие по фракционированию (производитель) лекарственных препаратов. 4.6. В случае если результатом инспектирования уполномоченным органом учреждения по забору (проверке) крови является аннулирование специального разрешения (лицензии, сертификата) , необходимо также сделать уведомление, как указано в пункте 4.5 настоящих Требований. 4.7. В стандартных операционных процедурах должно быть описано управление информацией, полученной после забора крови, при этом должны быть учтены лицензионные требования и процедуры информирования уполномоченных органов. Необходимо предусмотреть соответствующие мероприятия после забора крови, которые установлены правом Союза и законодательством государств-членов.

14 5. Помещения и оборудование 5.1. С целью сведения к минимуму микробной контаминации или внесения постороннего материала в серию плазмы оттаивание и объединение единиц плазмы следует производить в зонах, которые соответствуют требованиям класса чистоты не менее D, установленным в Приложении № 1 к Правилам. Следует использовать специальную одежду, включая маски на лице и перчатки. Иные операции с открытой (неупакованной) продукцией в ходе технологического процесса следует осуществлять в условиях, соответствующих требованиям Приложения № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 5.2. В соответствии требованиями Приложения № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза следует осуществлять регулярный мониторинг производственной среды, особенно во время открывания контейнеров с плазмой, а также во время процессов оттаивания и объединения. Должны быть установлены критерии приемлемости. 5.3. При производстве лекарственных препаратов, получаемых из донорской плазмы, должны использоваться соответствующие методы инактивации или удаления вирусов и приниматься соответствующие меры по предотвращению контаминации обработанной продукции еще не обработанной продукцией. Для стадий технологического процесса, которые проводятся после вирусной инактивации, следует использовать специально предназначенные отдельные помещения и оборудование. 5.4. Для снижения рисков контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидацию методов снижения количества вирусов не следует проводить

15 с использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае следует проводить в соответствии с нормативными правовыми актами государств-членов. 6. Производство Исходные материалы 6.1. Исходные материалы должны соответствовать требованиям соответствующих фармакопейных статей, а также удовлетворять условиям, которые содержатся в соответствующем регистрационном досье, в том числе в основном досье плазмы. Эти требования должны быть изложены в письменном договоре (см. пункт 3.5. настоящего приложения) между учреждением по забору (проверке) крови и предприятием по фракционированию (производителем). Их следует контролировать с помощью системы качества. 6.2. Исходные материалы для программ фракционирования по контракту для третьих стран должны соответствовать требованиям, указанным в пункте 2.4 настоящего приложения. 6.3. В зависимости от типа забора (например, забор цельной крови или автоматический аферез) могут потребоваться различные стадии обработки. Все стадии обработки (например, центрифугирование и (или) разделение, отбор проб, маркировка, замораживание) должны быть определены в письменных инструкциях. 6.4. Следует избегать какого-либо перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также какой -либо контаминации (например, при отрезании сегментов трубок (укупоривании контейнеров)).

16 6.5. Замораживание является критической стадией выделения протеинов, которые в плазме являются лабильными (например, факторов свертываемости). Поэтому замораживание следует осуществлять с помощью валидированных методов как можно быстрее после забора крови. При этом необходимо придерживаться требований соответствующих фармакопейных статей. 6.6. Условия хранения и транспортирования крови или плазмы к предприятию по фракционированию (производителю) должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Об отклонениях от установленной температуры следует уведомлять предприятие по фракционированию (производителя). Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию , и процедуры, которые прошли валидацию. Оценка (выдача) разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье 6.7. Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию (производителю) только после документального подтверждения ответственным лицом (в случае забора крови (плазмы) в странах, не являющихся государствами-членами, лицом с эквивалентными обязанностями и квалификацией) соответствия плазмы для фракционирования требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих письменных договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с Правилами

17 надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 6.8. Использование контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей, и удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, а в случае использования плазмы для программ фракционирования по контракту для третьих стран – требованиям, указанным в пункте 2.4 настоящего приложения. Обработка плазмы для фракционирования 6.9. Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают в себя различные операции фракционирования (очистки) , а некоторые из них могут способствовать инактивации и (или) удалению возможной контаминации. 6.10. Следует установить и обеспечить соблюдение требований к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования (очистки) и инактивации (удаления) вирусов. 6.11. Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, следует применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Эти методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Следует выполнять расследование неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов,

18 поскольку отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают эти риски. 6.12. Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенны х стадиях технологического процесса, что указывается в регистрационном досье соответствующего препарата. 6.13. Должно существовать разделение (различение) лекарственных препаратов и промежуточной продукции, которые прошли процедуру инактивации (удаления) вирусов и которые еще не прошли такую процедуру. 6.14. В зависимости от результата проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на 1 предприятии обрабатывают плазму (промежуточную продукцию) различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативных правовых актах государств-членов. Процесс управления рисками устанавливает необходимость использования специального оборудования в случае программ фракционирования по контракту с третьими странами. 6.15. Для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, следует установить срок хранения на основании данных о стабильности.

19 6.16. Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортированию промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставки. Следует использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию. 7. Контроль качества 7.1. Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты следует устанавливать с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия вилидированных методов испытаний. 7.2. Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от пула плазмы) следует контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным требованиям. 8. Выдача разрешения на выпуск промежуточной и готовой продукции 8.1. Разрешается выпуск только тех серий, которые произведены из пулов плазмы, которые были признаны в результате контроля негативными в отношении вирус -маркеров (антител), а также соответствующих фармакопейным требованиям (включая значения в рамках пределов, ограничивающих содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (например, основному досье плазмы). 8.2. Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри предприятия или поставки на другое предприятие, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных пр епаратов должна осуществляться

20 уполномоченным лицом с соблюдением требований утвержденного регистрационного досье. 8.3. Уполномоченное лицо должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по контракту для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Если такие лекарственные препараты не предназначены для реализации на территории государств-членов Союза, к ним могут не применяться фармакопейные требования установленные в государстве- члене. 9. Хранение образцов пулов плазмы 9.1. Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи следует хранить на менее 1 года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения. 10. Удаление отходов 10.1. Следует иметь письменные процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и отклоненных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готов ых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к квалификации и валидации Принцип 1. В настоящем приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств должны проводить валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков. В соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Существенные изменения, вносимые в помещение, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

2 Планирование валидации 2. Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и оформить документально в основном плане валидации или эквивалентных документах. 3. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме. 4. Основной план валидации должен включать в себя, как минимум, следующее: a) цель проведения валидации; b) организационная схема деятельности по валидации; c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации; d) форма документации: форму, которую следует использовать для протоколов и отчетов; e) планирование и график выполнения работ; f) контроль изменений; g) ссылки на существующие документы. 5. В случае выполнения крупных проектов при необходимости составляются отдельные основные планы валидации. Документация 6. Следует разработать письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости. 7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные

3 результаты, включающий в себя комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, следует оформлять документально с соответствующим обоснованием. 8. После успешного завершения квалификации следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации. Квалификация Квалификация проекта 9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта. 10. Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Квалификация монтажа 11 Квалификацию монтажа следует проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования. 12. Квалификация монтажа должна включать в себя в том числе следующие элементы: a) проверка монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям; b) оценка полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

4 c) оценка требований к калибровке; d) проверка материалов, использованных в конструкциях. Квалификация функционирования 13. Квалификация функционирования должна следовать за квалификацией монтажа. 14. Квалификация функционирования должна включать в себя в том числе следующие элементы: a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании; b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях «наихудшего случая». 15. Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования. Квалификация эксплуатации 16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования. 17. Квалификация эксплуатации должна включать в себя в том числе следующие элементы: a) испытания с использованием реальных исходного сырья и материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с

5 аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании; b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам. 18. Квалификация эксплуатации является отдельным этапом работ, в некоторых случаях допускается проводить ее совместно с квалификацией функционирования при обеспечении целесообразности. Квалификация установленных (используемых) технических средств, помещений и оборудования 19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, по обучению операторов и ведению отчетов должны быть приняты в форме письменных документов. Валидация процесса Общие требования 20. Требования и принципы, предусмотренные настоящим приложением, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию. 21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация

6 невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация). 22. Используемые помещения, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методики испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, должен быть соответствующим образом обучен. 23. Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями. Перспективная валидация 24. Перспективная валидация должна включать в себя следующие элементы (но не ограничиваться ими): a) краткое описание процесса; b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию; c) перечень используемых помещений (оборудования) (включая измерительное (контрольное, регистрирующее) оборудование) с указанием сведений об их калибровке; d) спецификации на готовую продукцию при выпуске; e) при необходимости перечень аналитических методик; f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости; g) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

7 h) план отбора проб; i) методы регистрации и оценки результатов; j) функции и обязанности; k) предполагаемый график выполнения работ. 25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнение 3 последовательных серий (циклов), при которых параметры находятся в заданных пределах. 26. Размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции. 27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, включая удовлетворительный результат проведения валидации. Сопутствующая валидация 28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации. 29. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.

8 30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации. Ретроспективная валидация 31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения. 32. Ретроспективная валидация хорошо отработанных процессов основывается на предшествующих данных. При эт ом требуются составление специального протокола и отчета и проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций. 33. Источники данных для такой валидации должны включать в себя (но не ограничиваться ими) записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в составе персонала, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении. 34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Количество серий продукции должно быть достаточным, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания

9 архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных. 35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации следует выполнить анализ данных по 10 – 30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено. Валидация очистки 36. Валидацию очистки следует проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации должно основываться на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения должны быть достижимыми на практике и проверяемыми. 37. Для обнаружения остатков или контаминантов следует использовать валидированные аналитические методики. Предел обнаружения для каждой аналитической методики должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта. 38. Необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Требуется также оценить необходимость валидации деталей оборудования, не контактирующих с продукцией. Следует проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Следует заранее установить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

10 39. В отношении процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и сходными процессами, допускается выбрать репрезентативный ряд сходных продуктов и сходных процессов. В указанных случаях можно провести 1 валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы. 40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешное проведение 3 последовательных циклов очистки. 41. Метод «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не заменяет валидацию процедуры очистки. 42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них могут использоваться продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ. Контроль изменений 43. Необходимо иметь принятые в форме письменных документов процедуры, включающие в себя описание действий, которые следует предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров производственной среды (или участка), способа производства или метода контроля или другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям. 44. Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть официально

11 заявлены, документально оформлены и утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Следует определить необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации. Повторная валидация 45. Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая проведение процедур очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации составляется отчет, свидетельствующий о соответствии помещений, систем, оборудования и процессов установленным требованиям. Определения Понятия, использованные в настоящем приложении, означают следующее: «анализ рисков» (risk analysis) – метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса; «валидация очистки» (cleaning validation) – документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств; «валидация процесса» (process validation) – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата,

12 соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества; «квалификация монтажа» (installation qualification, IQ) – документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя; «квалификация проекта» (design qualification, DQ) – документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению; «квалификация функционирования» (operational qualification, OQ) – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы; «квалификация эксплуатации» (performance qualification, PQ) – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса; «контроль изменений» (change control) – документально оформленный порядок, в соответствии с которым квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов, целью которого является определение необходимости мероприятий, которые должны обеспечить и документально удостоверить поддержание системы в валидированном состоянии;

13 «моделирующий препарат» (simulated product) – материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH и др.) близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками может обладать серия препарата- плацебо (продукта, не содержащего активного ингредиента); «наихудший случай» (worst case) – определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочих параметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или дефекта продукта по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению дефекта продукта; «перспективная валидация» (prospective validation) – валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации; «повторная валидация» (re-validation) – повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции; «ретроспективная валидация» (retrospective validation) – валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции; «система» (system) – комплекс оборудования, имеющего общее назначение;

14 «сопутствующая валидация» (concurrent validation) – валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации. _____________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 16 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к подтверждению уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска 1. Область применения 1.1. Настоящим документом устанавливаются порядок подтверждения соответствия, выполняемого уполномоченным лицом, и требования к выпуску серий зарегистрированных или произведенных для экспорта лекарственных препаратов. 1.2. В настоящем документе также рассматриваются случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на 2 и более серий готовой продукции. Настоящий документ может быть также применен к лекарственным препаратам для клинических исследований, на которые распространяются другие положения актов, составляющих право Евразийского экономического союза, и законодательство государств – членов Евразийского экономического союза и специализированные правила, приведенные в приложении № 13 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила). 1.3 Настоящий документ не описывает все возможные меры, принятие которых допустимо с точки зрения законодательства

2 государств – членов Евразийского экономического союза. В настоящем документе не рассматриваются также разрешения на выпуск серии, выдаваемые уполномоченном органом государства – члена Евразийского экономического союза, которое может иметь специфику для некоторых препаратов крови и иммунобиологических лекарственных препаратов. 1.4. Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в регистрационном досье. Положения настоящего документа применяются в области, не противоречащей этим основным требованиям. 2. Принцип 2.1. Уполномоченное лицо должно подтвердить соответствие каждой серии готовой продукции установленным требования до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт. 2.2. Целями регулирования процедуры выпуска серии продукции являются: гарантия того, что серия была произведена и проверена согласно требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и Правил или аналогичных правил надлежащего производства другой страны, признанных эквивалентными указанным Правилам, а также любым другим соответствующим законодательным требованиям перед ее выпуском; гарантия того, что при необходимости исследования дефекта или отзыва серии уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи могут быть легко идентифицированы.

3 3. Введение 3.1. Производство серии лекарственных препаратов, в том числе контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться на разных производственных площадках и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующему регистрационному досье, требованиям Правил, актов, составляющих право Евразийского экономического союза, и законодательства государств – членов Евразийского экономического союза. Этим должно руководствоваться уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед ее выпуском. 3.2. В условиях промышленного производства, как правило, одно уполномоченное лицо не имеет возможности тщательно изучить каждую стадию производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других уполномоченных лиц. В таких случаях уполномоченное лицо предварительно должно удостовериться в обоснованности такого доверия исходя из личного опыта или на основании подтверждения другими уполномоченными лицами в рамках признаваемой им системы качества. 3.3. При выполнении отдельных стадий производства в третьей стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных препаратов также должно осуществляться в соответствии с требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования Правил или правил

4 надлежащего производства, как минимум, эквивалентных указанным Правилам. 3.4. Некоторым используемым в настоящем документе терминам присвоены конкретные значения, приведенные в разделе «Термины и определения» данного документа. 4. Общие требования 4.1. Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии готовой продукции перед ее выпуском могут осуществляться на разных производственных площадках. Все эти производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска. Однако надлежащее производство конкретной серии продукции, независимо от числа задействованных участков, должно находиться под общим надзором уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском. 4.2. Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих соглашение с государствами – членами Евразийского экономического союза о взаимном признании условий производства и реализации. При этом держатель регистрационного удостоверения, а также каждая производственная площадка, имеющая право на выпуск серии продукции, должны иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия

5 продукции, и информацию об уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям. 4.3. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на выпуск, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества, в рамках которой осуществляется производство. Оно может также опираться на заключение со стороны одного или более уполномоченных лиц о соответствии промежуточных стадий производства принятой уполномоченным лицом системе качества. Такое подтверждение, выдаваемое другими уполномоченными лицами, должно быть оформлено документально и должно ясно определять предмет подтверждения соответствия. Проводимые для выполнения этой задачи систематические мероприятия должны быть указаны в письменном договоре. 4.4. Договор, указанный выше, требуется в тех случаях, когда уполномоченное лицо опирается на заключение другого уполномоченного лица. Этот договор должен в целом соответствовать положениям главы 7 Правил. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, должно гарантировать выполнение мероприятий, определенных в указанном договоре. Форма такого договора должна соответствовать взаимоотношениям сторон. Например, оно может представлять собой стандартную операционную процедуру в рамках предприятия или официальный договор между различными предприятиями, даже если они входят в одну и ту же группу компаний.

6 4.5. Указанный договор должен включать в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящих Правил, расследованиях, претензиях или других событиях, которые должно принимать во внимание уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям. 4.6. Если для документального оформления подтверждения соответствия и выдачи разрешения на выпуск серии продукции используют компьютеризированную систему, следует обратить особое внимание на выполнение требований, приведенных в Приложении 11 настоящих Правил. 4.7. При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного Уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с государствами- членами Союза соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры. 4.8. Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску серий должна существовать процедура быстрого выявления и отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей вследствие дефекта серии. 5. Проведение испытаний и выпуск серии продукции, произведенной в государствах – членах Евразийского экономического союза 5.1. Производство расположено на одной лицензированной производственной площадке.

7 Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, выполнение отдельных проверок может быть передано другим лицам. Уполномоченное лицо этой производственной площадки, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, обычно несет персональную ответственность за это в рамках установленной системы качества. Однако оно может принимать во внимание также подтверждение в отношении промежуточных стадий, выданное на участке другими уполномоченными лицами, которые несут ответственность за эти стадии. 5.2. Различные стадии производства выполняются в разных местах. Если различные стадии производства серии продукции осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации (независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство или нет), то уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно выполняться уполномоченным лицом производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии. 5.3. Некоторые промежуточные стадии производства осуществляются по контракту другой организацией. Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут выполняться в другой организации по контракту держателем лицензии на производство. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение уполномоченного лица

8 исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантию того, что эта работа выполняется в соответствии с условиями письменного договора. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции. 5.4. Из серии нерасфасованной продукции на разных производственных площадках производятся несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одного регистрационного удостоверения. Это происходит, например, в случае одного регистрационного удостоверения, если все участки по фасовке находятся на территории одного государства-члена Союза. 5.4.1. Уполномоченное лицо держателя лицензии на производство лекарственных средств, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всех серий готовой продукции перед их выпуском. В этом случае уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от Уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции. 5.4.2. Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента ее выпуска уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от

9 уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции. 5.4.3. Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одного регистрационного удостоверения должно быть определено одно лицо (как правило, уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координировать осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблемы в отношении серии нерасфасованной продукции. Хотя номера серий нерасфасованной и готовой продукции необязательно должны совпадать, необходимо документально оформить связь между номерами этих серий, чтобы можно было обеспечить прослеживание при аудите. 5.5. Из серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных производственных площадках производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных регистрационных удостоверений. Это происходит, например, когда транснациональная компания владеет национальными регистрационными удостоверениями на лекарственный препарат в нескольких государствах-членах Союза или производитель воспроизведенных лекарственных препаратов приобре тает нерасфасованный лекарственный препарат и выпускает готовый лекарственный препарат по своему собственному регистрационному удостоверению.

10 5.5.1. Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции. 5.5.2. Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, должна быть сообщена уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого указанное уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть установлен в письменном соглашении. 5.6. Серию готовой продукции закупает и реализует держатель лицензии на производство лекарственных средств в соответствии с собственным регистрационным удостоверением. Это происходит, например, когда предприятие, поставляющее воспроизведенный лекарственный препарат, является держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, производимый другим предприятием. В этом случае первое предприятие закупает готовую продукцию, соответствие которой еще не было подтверждено производителем, и выпускает ее на основании собственной лицензии на производство и собственного регистрационного удостоверения. В этой ситуации уполномоченное лицо предприятия, закупающего продукцию и не имеющего документальных результатов подтверждения ее соответствия, должно само подтвердить соответствие установленным

11 требованиям этой серии готовой продукции перед ее выпуском. При этом уполномоченное лицо закупающего предприятия принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции уполномоченного лица предприятия-поставщика. 5.7. Лаборатория контроля качества лекарственных препаратов и производитель лекарственных препаратов являются разными организациями. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя ответственность за лабораторные испытания, проведенные подобной лабораторией или учитывать подтверждение в отношении испытаний, выданное другим уполномоченным лицом. При отсутствии такого подтверждения уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методики, применяемые в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции. 6. Обязанности уполномоченного лица 6.1. Перед осуществлением подтверждения соответствия серии готовой продукции до ее выпуска уполномоченное лицо должно гарантировать, как минимум, выполнении следующих требований: a) серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют положениям регистрационного досье; b) серия готовой продукции произведена в соответствии с требованиями Правил, а для серии продукции, импортируемой из третьих стран – в соответствии с правилами надлежащего производства, по крайней мере, эквивалентными требованиям Правил;

12 c) основные процессы производства и методы контроля валидированы; учтены фактические условия производства в записях, относящиеся к серии (досье на серию) продукции; d) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами в соответствии с определенной системой. О любых изменениях, требующих внесения изменения в регистрационное досье или лицензию на производство, осведомлен соответствующий уполномоченный орган и получено его разрешение на внесение такого изменения; e) проведены все необходимые проверки и испытания (в том числе дополнительный отбор проб, инспектирование, проверки и испытания, проведенные ввиду отклонений в технологическом процессе или ввиду плановых изменений); f) документация по производственному процессу и контролю качества составлена и утверждена уполномоченным персоналом; g) все аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества; h) приняты во внимание все факторы, которые, по мнению уполномоченного лица, являются существенными для качества данной серии продукции. Формирование и ведение реестра уполномоченных лиц производителей лекарственных средств Союза осуществляется Евразийской экономической комиссией в соответствии с порядком, утверждаемым Евразийской экономической комиссией. Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности в соответствии с законодательством или должностными инструкциями.

13 6.2. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно пункту 4.3 настоящего документа, имеет такие же вышеуказанные обязанности по отношению к этой стадии (если в договоре между уполномоченными лицами не указано другое). 6.3. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на современном уровне в свете достижений научно- технического прогресса и учитывать изменения в системе управления качеством, имеющие отношение к продукции, соответствие которой установленным требованиям подтверждает уполномоченное лицо. 6.4. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), Уполномоченное лицо должно получить соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей. В соответствии с национальными требованиями на уполномоченное лицо может быть возложена обязанность уведомлять уполномоченные органы о таком изменении; это может потребовать повторной аттестации. 7. Термины и определения Определенные слова и словосочетания в настоящем документе используются в определенных значениях, указанных ниже. Также следует обращаться к общему разделу «Термины и определения» Правил.

14 «импортер» (importer) – держатель лицензии на импорт лекарственных препаратов из третьих стран, если таковая предусмотрена законодательством; «оценка соответствия серии готовой продукции» (certification of the finished product batch) – документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до выпуска серии; «подтверждение» (confirmation) – подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с требованиями настоящих правил и требованиями, установленными при государственной регистрации, согласованное в письменной форме с уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска; «серия готовой продукции» (finished product batch) – в контексте настоящего документа означает серию продукции в окончательной упаковке, готовую к выпуску; «серия нерасфасованной продукции» (bulk production batch) – серия продукции с размером, установленным при регистрации лекарственного препарата, либо готовая к фасовке в окончательную упаковку, либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок. Серия нерасфасованной продукции может содержать, например, жидкий нерасфасованный продукт, твердые лекарственные формы (таблетки или капсулы) или наполненные ампулы; «соглашение о взаимном признании» (Mutual Recognition Agreement, MRA) – соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые лекарственные средств;

15 «уполномоченное лицо» (Qualified Person) – лицо, назначенное производителем лекарственных средств, которое осуществляет подтверждение соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики Евразийского экономического союза. Обязанности уполномоченного лица детально описаны в главе 2 части I Правил надлежащей практики Евразийского экономического союза и в настоящем документе. _______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 17 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к выпуску по параметрам 1. Принцип 1.1. Термин «выпуск по параметрам», используемый в настоящем документе, основан на определении, предложенном Европейской организацией по качеству, и подразумевает систему выпуска продукции, дающую гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), относящимся к выпуску по параметрам. 1.2. Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям Правил, включая соответствующие приложения к ним и изложенные ниже требования. 2. Выпуск по параметрам 2.1. Проведение всеобъемлющего комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую гарантию соответствия готовой продукции спецификации, чем испытания готовой продукции. 2.2. Выпуск по параметрам может быть разрешен в отношении некоторых специальных параметров вместо обычного испытания

2 готовой продукции. Разрешать выпуск по параметрам, отказывать в нем или аннулировать разрешение на выпуск по параметрам должны лица, отвечающие за оценку продукции, совместно с фармацевтическим инспекторатом, ответственным за контроль соблюдения Правил. 3. Выпуск по параметрам для стерильной продукции 3.1. Настоящий раздел устанавливает требования к выпуску по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Непроведение испытания на стерильность является правомерным только при наличии успешного подтверждения того, что заранее установленные условия при валидации процесса стерилизации были достигнуты. 3.2. Испытание на стерильность предоставляет возможность обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности, что обусловлено статистическими ограничениями метода. 3.3. Выпуск по параметрам допускается только в том случае, если данные, доказывающие правильность процесса стерилизации серии, сами по себе дают достаточную гарантию того, что запланированный и валидированный процесс стерилизации обеспечивает стерильность продукции. 3.4. В настоящее время выпуск по параметрам допускается только для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации в первичной упаковке. 3.5. Для выпуска по параметрам применяются методы стерилизации, предусматривающие в соответствии с фармакопейными требованиями использование пара, сухожарового способа и ионизирующего излучения.

3 3.6. Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых лекарственных препаратов, так как удовлетворительные результаты испытаний на стерильность в течение определенного периода времени являются частью критериев приемлемости. В отдельных случаях данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, можно считать достаточными для нового препарата, в который внесено только незначительное изменение с точки зрения обеспечения стерильности. 3.7. Следует выполнить анализ рисков системы обеспечения стерильности, направленный на оценку случаев выпуска нестерильной продукции. 3.8. Предыдущий опыт работы производителя лекарственных препаратов должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям Правил. 3.9. При оценке соответствия производства требованиям Правил следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, а также результаты испытаний на стерильность данного лекарственного препарата с точки зрения лекарственных препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом. 3.10. На участке производства и стерилизации, как правило, должны быть в наличии квалифицированный инженер, имеющий опыт работы по обеспечению стерильности, и квалифицированный микробиолог. 3.11. Разработка и первоначальная валидация должны гарантировать, что при соблюдении всех соответствующих условий будет выпускаться продукт одинакового качества. 3.12. Система контроля изменений должна предусматривать их рассмотрение персоналом, обеспечивающим стерильность.

4 3.13. Следует организовать систему контроля микробной контаминации лекарственного препарата перед стерилизацией. 3.14. Должна быть исключена возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию, что обеспечивается путем физического разделения продукции или использованием электронных систем, прошедших валидацию. 3.15. Записи по стерилизации следует проверять на соответствие требованиям спецификации с использованием не менее 2 независимых систем контроля. Такой контроль может проводиться 2 сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей валидацию. 3.16. Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее: все плановые работы по техническому обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены; все ремонтные работы и модификации согласованы с инженером и микробиологом, которые несут ответственность за процесс стерилизации; используемые приборы прошли калибровку (поверку); стерилизатор на настоящий момент валидирован для стерилизации загрузки данного типа. 3.17. Если выдано разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отклонении серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных спецификаций в части выпуска по параметрам. При невыполнении этих требований выпуск продукции по параметрам не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

5 Термины и определения Для целей настоящих Требований используются основные понятия, которые означают следующее: «выпуск по параметрам» (parametric release) – система выпуска продукции, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям настоящих Правил, относящимся к выпуску по параметрам; «система обеспечения стерильности» (sterility assurance system) – комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для лекарственных препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее: a) разработка лекарственного препарата; b) знание и по возможности контроль микробиологических характеристик исходного сырья и технологических вспомогательных средств (например, газов и смазочных материалов), c) проведение контроля контаминации в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Это обычно достигается путем очистки и санитарной обработки поверхностей, контактирующих с продукцией, предупреждения контаминации из воздуха посредством проведения работ в чистых помещениях, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и в соответствующих случаях использованием стадий фильтрации; d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции; e) постоянное достижение качества продукции;

6 f) процесс стерилизации; g) система качества в целом, в том числе система обеспечения стерильности (контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль при выпуске продукции, плановое профилактическое техническое обслуживание, анализ сбоев в работе, предотвращение ошибок по вине персонала, валидация, калибровка (поверка) и др.). ______________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 19 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к контрольным и архивным образцам 1. Область применения 1.1. Настоящий документ устанавливает требования к отбору и хранению контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции. 1.2. Специальные требования к лекарственным препаратам для клинических исследований приведены в приложении № 13 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. 1.3. Настоящий документ также содержит указания в отношении отбора архивных образцов для параллельно импортируемых (поставляемых) лекарственных препаратов. 2. Принцип 2.1. Образцы хранят с целью обеспечения наличия образца для аналитических исследований и обеспечения наличия образца полностью готовой продукции. С учетом цели хранения образцы, могут быть поделены на 2 категории:

2 контрольный образец (reference sample) – образец, отобранный из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии в случае возникновения такой необходимости. Следует сохранять образцы, отобранные на критических промежуточных стадиях (например, после которых предусматриваю тся проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск), и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов это допускает. архивный образец (retention sample) – образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, инструкции по применению, получение информации о номере серии и сроке годности. Могут быть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть соблюдено без хранения дубликатов образцов, например, если небольшие серии упаковывают для разных рынков или при производстве очень дорогих лекарственных препаратов. Во многих случаях контрольные и архивные образцы готовой продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые. 2.2. У производителя, импортера или на предприятии, где выдается разрешение на выпуск серии (как указано в пунктах 7 и 8 настоящего документа) должны храниться контрольные и (или) архивные образцы каждой серии готовой продукции, а у производителя – контрольные образцы каждой серии исходных материалов (кроме исключений, в соответствии с пунктом 3.2

3 настоящего документа) и (или) промежуточной продукции. На каждом предприятии, осуществляющем упаковку, следует хранить контрольные образцы каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и (или) архивных образцов готовой продукции. 2.3. Контрольные и (или) архивные образцы выступают в качестве свидетельства о серии готовой продукции или исходных материалов и могут быть оценены в том числе в случаях , предъявления претензий в отношении качества лекарственного препарата, запросов о соответствии регистрационному досье, запросов о маркировке (упаковке) или отчета о мониторинге безопасности лекарственного препарата. 2.4. Следует вести записи для обеспечения прослеживаемой образцов; записи должны быть доступны уполномоченным органам. 3. Длительность хранения 3.1. Контрольные и архивные образцы каждой серии готовой продукции следует хранить в течение срока годности серии и 1 года после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой выпускается лекарственный препарат (требования в отношении импортируемых ветеринарных лекарственных препаратов, за исключением иммунобиологических лекарственных препаратов, предусмотренных в пунктах 8 и 9 приложения № 4 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза). 3.2. Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) должны храниться в течение не менее 2 лет после выпуска лекарственного препарата, если более

4 длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами государств-членов. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации указан более короткий период стабильности сырья. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока годности соответствующего готового продукта. 4. Количество контрольных и архивных образцов 4.1. Количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем 2-кратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями регистрационного досье, оцененного и утвержденного уполномоченным органом (организацией) государства-члена. В случае необходимости следует для каждого вида аналитического контроля использовать невскрытые упаковки. Любые исключения из этого требования должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим уполномоченным органом (организацией) государства- члена. 4.2. Необходимо соблюдать требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов. 4.3. Контрольные образцы должны быть представительными для серии исходного сырья, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса (например, начала или конца процесса) могут отбираться дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более отдельных операций по упаковке, то после каждой из этих операций следует отбирать не менее одного архивного образца. Любые исключения из этого требования должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим уполномоченным органом государств- членов.

5 4.4. Необходимо обеспечить, в течение 1 года после истечения срока годности последней произведенной серии были легко доступны необходимые аналитические материалы и оборудование с целью проведения всех указанных в спецификации испытаний. 5. Условия хранения 5.1. Хранить контрольные образцы готовой продукции и активных фармацевтических субстанций следует в соответствии с требованиями законодательства государств-членов. 5.2. Условия хранения должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства (например, хранение при пониженной температуре (при необходимости). 6. Письменные соглашения 6.1. Если держатель регистрационного удостоверения не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции в государствах-членах, обязанность по отбору и хранению контрольных (архивных) образцов должна быть определена в письменном соглашении между 2 сторонами в соответствии с главой 7 части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Указанное положение применяется также в случаях , если какая-либо деятельность по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии, которое несет ответственность за серию продукции, обращающуюся на общем рынке Союза. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия, вовлеченного в производство, должен быть определен в письменном соглашении между ними.

6 6.2. Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии лекарственного препарата, должно гарантировать, что все контрольные и архивные образцы будут доступны в течение приемлемого времени. Все требования в отношении такого доступа устанавливаются в письменном соглашении (при необходимости). 6.3. Если в производстве готовой продукции принимает участие более 1 производственной площадки, наличие письменных соглашений является основным требованием к отбору и месту хранения контрольных и архивных образцов. 7. Контрольные образцы. Общие положения 7.1. Контрольные образцы предназначены для проведения анализа и должны быть легко доступны для лаборатории, имеющей валидированные методики его проведения. Образцы исходного сырья, используемого в производстве лекарственных препаратов в государствах-членах, и образцы готовой продукции должны храниться на предприятии – производителе готовых лекарственных препаратов. 7.2. В отношении готовой продукции, произведенной в странах, не являющимися членами Союза: 7.2.1. Если страна имеет соглашение о взаимном признании с государствами-членами, контрольные образцы могут отбираться и храниться на предприятии- производителе. Это должно быть оформлено письменным соглашением (как указано выше в разделе 6 настоящего документа) между импортером внутри государств-членов и производителем, находящимся за пределами Союза. 7.2.2. Если страна не имеет соглашения о взаимном признании с государствами-членами Союза, то контрольные образцы готовой продукции следует отбирать и хранить на уполномоченном

7 предприятии, расположенном в государствах-членах Союза. Отбор образцов должен выполняться в соответствии с письменным соглашением между всеми заинтересованными сторонами. Рекомендуется хранить образцы там, где проводился контроль продукции при ее ввозе. 7.2.3. Контрольные образцы исходного сырья и упаковочных материалов следует хранить там, где они использовались для производства готовых лекарственных препаратов. 8. Архивные образцы. Общие положения 8.1. Архивные образцы должны представлять серию готовых лекарственных препаратов в том виде, в котором она реализуется в государствах-членах и может понадобиться для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, или требованиям законодательства государств-членов (за исключением технических характеристик продукции). В связи с этим архивные образцы должны храниться на территории государств-членов. Рекомендуется хранить их в месте нахождения уполномоченного лица, выдавшего разрешение на выпуск продукции. 8.2. С учетом пункта 8.1 настоящего документа, при наличии действующего соглашения о взаимном признании и в случае, если контрольные образцы хранятся у производителя, находящегося за пределами Союза (см. пункт 7.2.2 настоящего документа), отдельные архивные образцы должны храниться в государствах-членах, если это предусмотрено законодательством этого государства-члена.

8 8.3. Архивные образцы должны находиться на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств, и быть доступными для представителей уполномоченных органов. 8.4. Если при выполнении операций в последовательности «ввоз – процесс упаковки – контроль – выпуск серии» участвует более 1 производителя на территории государств-членов, ответственность за отбор и хранение архивных образцов определяется письменным соглашением (соглашениями) между участниками. 9. Контрольные и архивные образцы продукции, параллельно импортируемой (параллельно поставляемой) дистрибьютором 9.1. Если вторичная упаковка лекарственного препарата не вскрывается, то следует хранить только используемый упаковочный материал, поскольку риск перепутывания продукции незначителен или отсутствует. 9.2. Если вторичная упаковка вскрывается (например, для замены картонной пачки или инструкции по применению), следует отбирать 1 архивный образец для каждой операции процесса упаковки, так как существует риск перепутывания продукции в процессе упаковки. Следует предусмотреть порядок, позволяющий быстро определить виновного в перепутывании (производитель или дистрибьютор), так как от этого зависит объем отзываемой продукции. 10. Контрольные и архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя 10.1. В случае ликвидации предприятия- производителя и отзыва (аннулирования, истечения срока действия) лицензии на производство в продаже может остаться большое количество серий произведенных этим производителем лекарственных препаратов с неистекшим сроком

9 годности. Для остающихся на рынке серий производитель должен составить детальные соглашения по передаче контрольных и архивных образцов (а также соответствующей документации, касающейся настоящих Правил) на уполномоченный участок по хранению. Производитель должен согласовать с уполномоченным органом достаточность принятых мер по хранению и возможность передачи образцов для проведения оценки и анализа (при необходимости). 10.2. Если производитель не может предпринять указанные меры, то выполнение необходимых действий может быть передано другому производителю. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за указанную передачу функций и представление необходимой информации уполномоченному органу (организации) государства- члена. Кроме того, держатель регистрационного удостоверения должен согласовать с уполномоченным органом государства- члена, на территории которого хранится серия с не истекшим сроком годности, достаточность мер по хранению контрольных и архивных образцов. 10.3. Эти требования распространяются также на случай ликвидации производства, находящегося за пределами государств- членов. В этом случае импортер несет особую ответственность за обеспечение того, что указанные соглашения имеют место и что проведено согласование с соответствующим(и) уполномоченным(и) органом(ами) (организациями) государств-членов. 11. Определения Понятия, используемые в настоящем документе, означают следующее:

10 «баланс» (reconciliation) – соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, принимая во внимание обычную вариабельность; «баллон» (cylinder) – контейнер, предназначенный для хранения газа под высоким давлением; «банк клеток» (cell bank) – система, посредством которой производят последовательные серии продукции с использованием клеточных культур, принадлежащих одному и тому же главному банку клеток. Для приготовления рабочего банка клеток используется некоторое число контейнеров из главного банка клеток. Систему банка клеток валидируют в отношении количества пересевов или количества удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве; «главный банк клеток» (master cell bank) – полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая вместе таким образом, чтобы обеспечить ее однородность, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Обычно главный банк клеток хранят при температуре минус 70 0 С или ниже; «рабочий банк клеток» (working cell bank) – культура клеток, отобранная из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур, используемых в технологическом процессе. Обычно рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70 0 С или ниже; «биологические агенты» (biological agents) – микроорганизмы (включая микроорганизмы, полученные методами генной инженерии) , клеточные культуры и эндопаразиты, патогенные и непатогенные;

11 «биореактор» (biogenerator) – закрытая система, такая как ферментатор, в которую вводят биологические агенты наряду с другим сырьем таким образом, что это приводит к их размножению или к продуцированию ими других веществ путем взаимодействия с другим сырьем. Биореакторы обычно снабжены регулирующими и контролирующими приборами, а также приспособлениями для соединения, добавления и удаления веществ; «валидация» (validation) – действия, которые в соответствии с настоящими Правилам доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (см. также термин «квалификация»); «возврат» (return) – отправка назад производителю или дистрибьютору лекарственного препарата независимо от наличия дефекта; «воздушный шлюз» (air-lock) – ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями, расположенное между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями, когда в них необходимо войти. Воздушные шлюзы предназначаются и используются как для перехода персонала, так и для перемещения материалов; «вспомогательное вещество» – вещество, за исключением активных фармацевтических субстанций, входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств; «готовая продукция» (готовый продукт) (finished product) – лекарственный препарат, который прошел все стадии технологического процесса, включая укладку в окончательную упаковку;

12 «запись» (record) используется в том же значении, что и в части I настоящих Правил; «изолированная зона» (contained area) – зона, построенная и эксплуатируемая таким образом (и оборудованная соответствующими системами обработки и фильтрации воздуха), чтобы предотвратить контаминацию производственной среды биологическими агентами изнутри зоны; «изоляция» (containment) – действия по ограничению распространения биологических агентов или других контаминантов за пределы определенного пространства; «первичная изоляция» (primary containment) – система изоляции, которая предотвращает проникновение биологического агента в близлежащую производственную зону. Это достигается использованием закрытых контейнеров или боксов для безопасного ведения биологических работ наряду с процедурами безопасного ведения процесса; «вторичная изоляция» (secondary containment) – система изоляции, предотвращающая проникновение биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Это достигается использованием помещений со специальными системами подготовки воздуха, наличием воздушных шлюзов и (или) стерилизаторов для передачи материалов наружу наряду с процедурами безопасного ведения процесса. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции; «инфицированный» (infected ) – зараженный посторонними биологическими агентами и, следовательно, способный к распространению инфекции;

13 «исходные материалы» (starting material) – любое вещество, используемое при производстве лекарственного препарата, за исключением упаковочных материалов; «калибровка» (calibration) – совокупность операций, проводимых при заданных условиях, посредством которых устанавливается соотношение между значениями величин, полученными с помощью средства измерений (или измерительной системой), или значениями величин, представленными материальной мерой, и соответствующими известными значениями опорного эталона (стандартного образца); «карантин» (quarantine) – статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или другими эффективными способами, до вынесения решения об их выпуске или отклонении; «квалификация» (qualification) – действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно ведет к ожидаемым результатам. Понятие «валидация» является более широким и иногда включает в себя понятие «квалификация»; «клеточная культура» (cell culture) – клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов; «коллектор» (manifold) – устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника; «компьютеризированная система» (computerized system) – система, включающая ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемая либо для документального оформления, либо для автоматического управления;

14 «контролируемая зона» (controlled area) – зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы контролировать возможную контаминацию и случайное распространение живых организмов (может использоваться система воздухоподготовки, приблизительно соответствующая классу D). Степень осуществляемого контроля должна зависеть от природы организма, используемого в процессе. Как минимум, контролируемая зона должна эксплуатироваться при отрицательном давлении по отношению к смежным помещениям и позволять эффективно устранять незначительны е количества находящихся в воздухе источников контаминации; «контроль в процессе производства» (in-process control) – проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях его контроля и при необходимости регулирования для обеспечения соответствия продукции спецификациям. Контроль производственной среды или оборудования также может рассматриваться как часть контроля в процессе производства; «контроль качества» (quality control) используется в том же значении, что и в пункте 1.4 главы 1 части I настоящих Правил; «криогенный сосуд» (cryogenic vessel) – контейнер, предназначенный для хранения сжиженного газа при сверхнизких температурах; «лекарственное растительное сырье» (medicinal plant) – свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств; «лекарственное средство» (medicinal product) – средство, представляющее собой или содержащее вещество или комбинацию веществ, вступающее в контакт с организмом человека, предназначенное

15 для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения его физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия или для диагностики заболеваний и состояний человека; «лекарственный растительный препарат» (herbal medicinal product) – лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе; «мониторинг производственной среды » – наблюдение за состоянием объектов производственной среды (помещения, оборудование, воздух рабочей зоны, технологические среды, персонал) для определения и (или) предсказания момента перехода в предельное состояние на основе сравнения измеренных параметров с заданными значениями; «нерасфасованная продукция» (bulk product) – любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса за исключением окончательной упаковки; «номер серии», «номер партии» (batch number or lot number) – отличительная комбинация цифр, букв и (или) символов, которая идентифицирует серию (партию) и на основании которых можно проследить историю ее производства и реализации; «перекрестная контаминация» (cross contamination) – загрязнение исходного сырья или продукции другим исходным сырьем или другой продукцией; «переработка» (reprocessing) – переработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса так, чтобы ее качество могло стать

16 приемлемым, посредством одной или нескольких дополнительных операций; «повторное использование» (recovery) – введение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства; «посевная культура» (seed lot) – система посевной культуры (seed lot system): Система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при определенном количестве пересевов (пассажей). Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Исходя из требований безопасности и эффективности, при производстве готовой продукции, которую получают из рабочей посевной культуры, не должно использоваться большее количество пассажей из главной посевной культуры, чем для вакцины, прошедшей клинические исследования. Происхождение и количество пассажей главной посевной культуры и рабочей посевной культуры должны быть оформлены документально; «главная посевная культура» (master seed lot) – культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечить однородность, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. Главную посевную культуру в жидком виде обычно хранят при температуре минус 70°C или ниже, в лиофилизированном виде - при известной температуре, обеспечивающей стабильность; «рабочая посевная культура» (working seed lot) – культура микроорганизмов, полученная из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве. Рабочую посевную

17 культуру распределяют в емкости и хранят, как описано выше для главных посевных культур; «производитель» (manufacturer) – организация, осуществляющая деятельность по производству лекарственных средств; «производство» (manufacture) – все операции по закупке исходного сырья, материалов и продукции, технологическому процессу, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению, реализации лекарственных средств и по соответствующему контролю; «производственная площадка» – территориально обособленный комплекс производителя лекарственных средств, предназначенный для выполнения всего процесса производства лекарственных средств или его определенной стадии; «промежуточная продукция» (intermediate product) – частично обработанное исходное сырье, которое должно пройти последующие стадии производства прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией; «процедура» (procedures) – описание обязательных для выполнения операций и мер предосторожности, а также всех необходимых мероприятий, осуществление которых прямо или косвенно связано с производством лекарственного средства; «радиофармацевтическое лекарственное средство» (radio pharmaceutical) – любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него в медицинских целях; «серия», «партия» (batch, lot) – определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов таким образом, чтобы рассчитывать на

18 однородность продукции. Для завершения некоторых этапов производства иногда необходимо разделить серию на определенное количество подсерий, которые позже объединяют для получения окончательной однородной серии. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Применимо также следующее определение серии в отношении контроля готовой продукции: «При контроле готовой продукции считается, что к серии лекарственного препарата относятся все единицы данной лекарственной формы, которые произведены из одного исходного количества материала и прошли одну и ту же серию производственных операций или операцию по стерилизации, или при непрерывном технологическом процессе все единицы, произведенные в данный период времени»; «сжиженные газы» (liquefiable gases) – газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде; «система» (system) – регулируемая модель взаимосвязанных действий и технических средств, объединенных для создания организованного целого; «спецификация» (specification) используется в том же значении, что и в части I Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; «стерильность» (sterility) – отсутствие живых организмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей фармакопее; «тара» (container) – изделие - элемент упаковки, предназначенное для размещения продукции;

19 «технологический процесс» (production) – все операции, связанные с производством лекарственного средства, начинающиеся с приемки исходного сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции; «упаковка» (packaging) – все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нерасфасованной продукции, чтобы стать готовой продукцией. Наполнение стерильной продукции, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку в первичные упаковки продукция дозируется, но окончательно не упаковывается; «упаковочный материал» (packaging material) – любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства, кроме любой транспортной тары для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы относятся к первичным или вторичным в зависимости от того, предназначены они для непосредственного контакта с лекарственным средством или нет; «чистая зона» (clean area) – зона, в которой контролируется производственная среда на наличие контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны. Различные уровни контроля производственной среды установлены в соответствии с приложением № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; «чистая (изолированная) зона» (clean contained area) – зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной;

20 «экзотический организм» (exotic organism) – биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению в данном государстве или в этой географической зоне.

EURASIAN ECONOMIC COMMISSION COUNCIL RESOLUTION November 03, 2016. No77 Astana city on the Adoption of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union Pursuant to Articles 30 and 56 of the Treaty on the Eurasian Economic Union of 29 May 2014, Article 14 of Appendix 12 to the Treaty on the Eurasian Economic Union of 29 May 2014, Article 9 of the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014, paragraphs 57 and 82 of Appendix No 1 to the Regulations of the Eurasian Economic Commission as approved by Decision No 98 of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014, and by Decision No. 108 of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014 on the Implementation of the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union, the Council of the Eurasian Economic Commission has decided: 1. To adopt the attached Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules). 2. This Decision shall enter into force on the 10th day following that of entry into force of the Protocol of 2 December 2015 on the Accession of the Republic of Armenia to the Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014, but not earlier than on the 10th day following that the official publication of this Decision, except for provisions of the Rules adopted under this Decision related to manufacturing of veterinary medicinal products. Provisions of the Rules related to manufacturing of veterinary medicinal products shall enter into force on 1 January 2021. Members of the Board of the Eurasian Economic Commission: From the Republic of Armenia From the Republic of Belarus From the Republic of Kazakhstan From the Republic of Kyrgyzstan From the Russian Federation V. Gabrielyan V. Matyuschevsky A. Mamin O. Pankratov I. Shuvalov

2 ADOPTED by Decision No. 77 of the Council of the Eurasian Economic Commission of 3 November 2016 RULES of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union INTRODUCTION The pharmaceutical industry of the European Economic Union Member States (hereinafter referred as the Member States, the Union) maintains high standards of Quality Management in the development, manufacture and control of medicinal products. A system of marketing authorisations ensures that all medicinal products are assessed by a competent authority to ensure compliance with contemporary requirements of safety, quality and efficacy. A system of manufacturing authorisations ensures that all products authorised within the Member States are manufactured/ imported only by authorised manufacturers, whose activities are regularly inspected by the competent authorities, using Quality Risk Management principles. Manufacturing authorisations are required by all pharmaceutical manufacturers in the Member States whether the products are sold within or outside of the Member States. Compliance with these Rules is taken into account when issuing manufacturer’s authorisation for medicinal products; inspections of medicinal products manufacturers are based thereon. These Rules are applicable to the manufacture of veterinary medicinal products are the same as those applicable to the manufacture of medicinal products for human use. Certain detailed adjustments to these Rules are set out in Appendices 4 and 5 specific to veterinary medicinal products and to immunological veterinary medicinal products. These Rules are presented in three parts and supplemented by a series of Appendices. Part I covers principles for the manufacture of finished products. Part II covers principles for active substances used as starting materials. Part III contains sections, which clarify regulatory expectations of competent authorities of the Member States regarding good manufacturing practices of medicinal products. Chapter 1 on Quality Management outlines the fundamental concept of quality management as applied to the manufacture of medicinal products. Thereafter, each chapter has a principle outlining the quality management objectives of that chapter and a text which provides sufficient detail for manufacturers to be made aware of the essential matters to be considered when implementing the principle.

3 According to the revised Article 47 and Article 51, respectively, of the Directive 2001/83/EC and Directive 2001/82/EC, as amended, detailed guidelines on the principles of GMP for active substances used as starting materials shall be adopted and published by the Commission. Part II was established on the basis of a guideline developed on the level of ICH and published as ICH Q7A on “active pharmaceutical ingredients”. It has an extended application both for the human and the veterinary sector. In addition to the general matters of Good Manufacturing Practice outlined in Part I and II, a series of Appendices providing detail about specific areas of activity is included. For some manufacturing processes, different Appendices will apply simultaneously (e.g. Appendix on sterile preparations and on radiopharmaceuticals and/or on biological medicinal products). Part III is intended to host a collection of GMP related documents, which are not detailed guidelines on the principles. The aim of Part III is to clarify regulatory expectations and it should be viewed as a source of information on current best practices. Details on the applicability will be described separately in each document. A glossary of some terms used in these Rules has been incorporated after the Appendices. These Rules is not intended to cover safety aspects for the personnel engaged in manufacture. This may be particularly important in the manufacture of certain medicinal products such as highly active, biological and radioactive medicinal products. However, those aspects are governed by other provisions of national law of the Member States. Throughout these Rules, it is assumed that the requirements of the Marketing Authorisation relating to the safety, quality and efficacy of the products, are systematically incorporated into all the manufacturing, control and release for sale arrangements of the holder of the Manufacturing Authorisation. For many years, the manufacture of medicinal products has taken place in accordance with guidelines for Good Manufacturing and the manufacture of medicinal products is not governed by CEN/ISO standards. The CEN/ISO standards have been considered but the terminology of these standards has not been implemented. It is recognised that there are acceptable methods, other than those described in these Rules, which are capable of achieving the principles of Quality Management. These Rules are not intended to place any restraint upon the development of any new concepts or new technologies which have been validated and which provide a level of Quality Management at least equivalent to those set out in these Rules. These Rules will be regularly revised in order to reflect continual improvement of best practices in the field of Quality.

4 I. GENERAL REQUIREMENTS Chapter 1 Pharmaceutical Quality System Principle The medicinal product manufacturer must manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the Marketing Authorisation or Clinical Trial Protocol, as appropriate and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment by staff in many different departments and at all levels within the manufacturing company, by the company’s suppliers and by its wholesale distributors. To achieve this quality objective reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented Pharmaceutical Quality System incorporating Good Manufacturing Practice and Quality Risk Management. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the Pharmaceutical Quality System should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. Holder of the Manufacturing Authorisation and the Qualified Person(s) have legal liabilities for operating the Pharmaceutical Quality System, as laid down in Member States legislation. The basic concepts of Quality Management, Good Manufacturing Practice and Quality Risk Management are inter-related. They are described here in order to emphasise their relationships and their fundamental importance to the production and control of medicinal products. Pharmaceutical Quality System 1.1 Quality Management is a wide-ranging concept, which covers all matters, which individually or collectively influence the quality of a product. It is the sum total of the organised arrangements made with the objective of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use. Quality Management therefore incorporates Good Manufacturing Practice. 1.2 The rules of Good Manufacturing and Quality Control applies to the lifecycle stages from the manufacture of investigational medicinal products, technology transfer, commercial manufacturing through to product discontinuation. However the Pharmaceutical Quality System can extend to the pharmaceutical development lifecycle stage. This is described in Part III of these Rules, Pharmaceutical Quality System, which while optional, should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities. The Section on Pharmaceutical Quality System can be used to supplement the contents of this chapter. 1.3 The size and complexity of the company’s activities should be taken into consideration when developing a new Pharmaceutical Quality System or modifying an existing one. The design of the system should incorporate appropriate risk management principles including the use of appropriate tools. While some aspects of the system can

5 be company-wide and others site-specific, the effectiveness of the system is normally demonstrated at the site level. 1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: (i) Product realisation is achieved by designing, planning, implementing, maintaining and continuously improving a system that allows the consistent delivery of products with appropriate quality attributes; (ii) Product and process knowledge is managed throughout all lifecycle stages; (iii) Medicinal products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of these Rules; (iv) Production and control operations are clearly specified and comply with the requirements of these Rules; (v) Managerial responsibilities are clearly specified; (vi) Arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain; (vii) Processes are in place to assure the management of outsourced activities; (viii) A state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality; (ix) The results of product and processes monitoring are taken into account in batch release, in the investigation of deviations, and, with a view to taking preventive action to avoid potential deviations occurring in the future; (x) All necessary controls on intermediate products, and any other in-process controls and validations are carried out; (xi) Continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge; (xii) Arrangements are in place for the prospective evaluation of planned changes and their approval prior to implementation taking into account regulatory notification and approval where required; (xiii) After implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality; (xiv) An appropriate level of root cause analysis should be applied during the investigation of deviations, suspected product defects and other problems. This can be determined using Quality Risk Management principles. In cases where the true root cause(s) of the issue cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those. Where human error is suspected or identified as the cause, this should be justified having taken care to ensure that process, procedural or system- based errors or problems have not been overlooked, if

6 present. Appropriate corrective actions and/or preventative actions should be identified and taken in response to investigations. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed, in line with Quality Risk Management principles; (xv) Medicinal products are not sold or supplied before a Qualified Person has certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation and any other regulations relevant to the production, control and release of medicinal products; (xvi) Satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the medicinal products are stored, distributed and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf life; (xvii) There is a process for self-inspection and/or quality audit, which regularly appraises the effectiveness and applicability of the Pharmaceutical Quality System. 1.5 Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective Pharmaceutical Quality System is in place, adequately resourced and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. Senior management’s leadership and active participation in the Pharmaceutical Quality System is essential. This leadership should ensure the support and commitment of staff at all levels and sites within the organisation to the Pharmaceutical Quality System. 1.6 There should be periodic management review, with the involvement of senior management, of the operation of the Pharmaceutical Quality System to identify opportunities for continual improvement of products, processes and the system itself. 1.7 The Pharmaceutical Quality System should be defined and documented. A Quality Manual or equivalent documentation should be established and should contain a description of the quality management system including management responsibilities. Good Manufacturing Practice 1.8 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Management which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the Marketing Authorisation, Clinical Trial Protocol or product specification. Good Manufacturing Practice is concerned with both production and quality control. The basic requirements of Good Manufacturing Practice are that: (i) All manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience and shown to be capable of consistently manufacturing medicinal products of the required quality and complying with their specifications; (ii) Critical steps of manufacturing processes and significant changes to the process are validated; (iii) All necessary facilities for comply with these Rules are provided including: • Appropriately qualified and trained personnel; • Adequate premises and space;

7 • Suitable equipment and services; • Correct materials, containers and labels; • Approved procedures and instructions, in accordance with the Pharmaceutical Quality System; • Suitable storage and transport; (iv) Instructions and procedures are written in an instructional form in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; (v) Procedures are carried out correctly and operators are trained to do so; (vi) Records are made, manually and/or by recording instruments, during manufacture which demonstrate that all the steps required by the defined procedures and instructions were in fact taken and that the quantity and quality of the product was as expected; (vii) Any significant deviations are fully recorded, investigated with the objective of determining the root cause and appropriate corrective and preventive action implemented; (viii) Records of manufacture including distribution which enable the complete history of a batch to be traced are retained in a comprehensible and accessible form; (ix) The distribution of the products minimises any risk to their quality and takes account of Rules of Good Distribution Practice subject to approval by the Eurasian Economic Commission; (x) A system is available to recall any batch of product, from sale or supply; (xi) Complaints about products are examined, the causes of quality defects investigated and appropriate measures taken in respect of the defective products and to prevent reoccurrence. Quality Control 1.9 Quality Control is that part of Good Manufacturing Practice which is concerned with sampling, specifications and testing, and with the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. The basic requirements of Quality Control are that: (i) Adequate facilities, trained personnel and approved procedures are available for sampling and testing starting materials, packaging materials, intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for these Rules purposes; (ii) Samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products are taken by approved personnel and methods; (iii) Test methods are validated;

8 (iv) Records are made, manually and/or by recording instruments, which demonstrate that all the required sampling, inspecting and testing procedures were actually carried out. Any deviations are fully recorded and investigated; (v) The finished products contain active ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the Marketing Authorisation, are of the purity required, and are enclosed within their proper containers and correctly labelled; (vi) Records are made of the results of inspection and that testing of materials, intermediate, bulk, and finished products is formally assessed against specification. Product assessment includes a review and evaluation of relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; (vii) No batch of product is released for sale or supply prior to certification by a Qualified Person that it is in accordance with the requirements of the relevant authorisations in accordance with Appendix 16; (viii) Sufficient reference samples of starting materials and products are retained in accordance with Appendix 19 to permit future examination of the product if necessary and that the sample is retained in the final pack. Product Quality Review 1.10 Regular periodic or rolling quality reviews of all authorised medicinal products, including export only products, should be conducted with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product, to highlight any trends and to identify product and process improvements. Such reviews should normally be conducted and documented annually, taking into account previous reviews, and should include at least: (i) A review of starting materials including packaging materials used in the product, especially those from new sources and in particular the review of supply chain traceability of active substances. (ii) A review of critical in-process controls and finished product results. (iii) A review of all batches that failed to meet established specification(s) and their investigation. (iv) A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and the effectiveness of resultant corrective and preventive actions taken. (v) A review of all changes carried out to the processes or analytical methods. (vi) A review of Marketing Authorisation variations submitted, granted or refused, including those for export only. (vii) A review of the results of the stability monitoring programme and any adverse trends. (viii) A review of all quality-related returns, complaints and recalls and the investigations performed at the time.

9 (ix) A review of adequacy of any other previous product process or equipment corrective actions. (x) For new marketing authorisations and variations to marketing authorisations, a review of post-marketing commitments. (xi) The qualification status of relevant equipment and utilities, e.g. heating, ventilation, and air conditioning systems, water, compressed gases systems, etc. (xii) A review of any contractual arrangements as defined in Chapter 7 of these Rules to ensure that they are up to date. 1.11 The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified. Where the marketing authorisation holder is not the manufacturer, there should be a technical agreement in place between the various parties that defines their respective responsibilities in producing the product quality review. Quality Risk Management 1.12 Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be applied both proactively and retrospectively. 1.13 The principles of quality risk management are that: The evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient; The level of effort, formality and documentation of the quality risk management process is commensurate with the level of risk. Examples of the processes and applications of quality risk management can be found inter alia in Chapter II of Part III of these Rules. Chapter 2. Personnel Principle The good manufacture of medicinal products relies upon people. For this reason, there must be sufficient qualified personnel to carry out all the tasks which are the responsibility of the manufacturer. Individual responsibilities should be clearly understood by the individuals and recorded. All personnel should be aware of the principles of Good Manufacturing Practice that affect them and receive initial and continuing training, including hygiene instructions, relevant to their needs.

10 General Requirements 2.1 The manufacturer should have an adequate number of personnel with the necessary qualifications and practical experience. Senior management should determine and provide adequate and appropriate resources (human, financial, materials, premises and equipment) to implement and maintain the quality management system and continually improve its effectiveness. The responsibilities placed on any one individual should not be so extensive as to present any risk to product quality. 2.2 The manufacturer must have an organisation chart in which the relationships between the heads of Production, Quality Control and where applicable Head of Quality Assurance or Quality Unit referred to in point 2.5 and the position of the Qualified Person(s) are clearly shown in the managerial hierarchy. 2.3 People in responsible positions should have specific duties recorded in written job descriptions and adequate authority to carry out their responsibilities. Their duties may be delegated to designated deputies of a satisfactory qualification level. There should be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of those personnel concerned with the application of Good Manufacturing Practice. 2.4 Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective quality management system is in place to achieve the quality objectives, and, that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. Senior management should establish a quality policy that describes the overall intentions and direction of the company related to quality and should ensure continuing suitability and effectiveness of the quality management system and GMP compliance through participation in management review. Key Personnel 2.5 Senior Management should appoint Key Management Personnel including the head of Production, the head of Quality Control, and if at least one of these persons is not responsible for the duties of a Qualified Person, an adequate number, but at least one, Qualified Person(s) designated for the purpose. Normally, key posts should be occupied by full-time personnel. The heads of Production and Quality Control must be independent from each other. In large organisations, it may be necessary to delegate some of the functions listed in 2.7 to 2.9. Additionally depending on the size and organisational structure of the company, a separate Head of Quality Assurance or Head of the Quality Unit may be appointed. Where such a function exists usually some of the responsibilities described in 2.7 to 2.9 are shared with the Head of Quality Control and Head of Production and senior management should therefore take care that roles, responsibilities, and authorities are clearly and unambiguously defined. 2.6 The duties of the Qualified Person: a) for medicinal products manufactured within the Member States, a Qualified Person must ensure that each batch has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that States and in accordance with the requirements of the marketing authorisation;

11 (b) in the case of medicinal products coming from third countries, irrespective of whether the product has been manufactured in the Member States a Qualified Person must ensure that each production batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation. The Qualified Person must certify in a register or equivalent document, as operations are carried out and before any release, that each production batch satisfies the appropriate provisions. The persons responsible for these duties must meet the qualification requirements laid down in international agreements and decisions of Union authorities constituting the Union law, they shall be permanently and continuously at the disposal of the holder of the Manufacturing Authorisation to carry out their responsibilities. The responsibilities of a Qualified Person may be delegated, but only to other Qualified Person(s). Guidance on the role of the Qualified Person is elaborated in Appendix 16. 2.7 The head of the Production Department generally has the following responsibilities: i. To ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the required quality; ii. To approve the instructions relating to production operations and to ensure their strict implementation; iii. To ensure that the production records are evaluated and signed by an authorised person; iv. To ensure the qualification and maintenance of his department, premises and equipment; v. To ensure that the appropriate validations are done; vi. To ensure that the required initial and continuing training of his department personnel is carried out and adapted according to need. 2.8 The head of Quality Control generally has the following responsibilities: i. To approve or reject, as he sees fit, starting materials, packaging materials, intermediate, bulk and finished products; ii. To ensure that all necessary testing is carried out and the associated records evaluated; iii. To approve specifications, sampling instructions, test methods and other Quality Control procedures; iv. To approve and monitor any contract analysts; v. To ensure the qualification and maintenance of his department, premises and equipment;

12 vi. To ensure that the appropriate validations are done; vii. To ensure that the required initial and continuing training of his department personnel is carried out and adapted according to need. Other duties of Quality Control are summarised in Chapter 6 of Part I of these Rules. 2.9 The heads of Production, Quality Control and where relevant, Head of Quality Assurance or Head of Quality Unit, generally have some shared, or jointly exercised, responsibilities relating to quality including in particular the design, effective implementation, monitoring and maintenance of the quality management system. These may include, subject to any national regulations: i. The authorisation of written procedures and other documents, including amendments; ii. The monitoring and control of the manufacturing environment; iii. Plant hygiene; iv. Process validation; v. Training; vi. The approval and monitoring of suppliers of materials; vii. The approval and monitoring of contract manufacturers and providers of other good manufacturing practice related outsourced activities; viii. The designation and monitoring of storage conditions for materials and products; ix. The retention of records; x. The monitoring of compliance with the requirements of GMP; xi. The inspection, investigation, and taking of samples, in order to monitor factors which may affect product quality; xii. Participation in management reviews of process performance, product quality and of the quality management system and advocating continual improvement; xiii. Ensuring that a timely and effective communication and escalation process exists to raise quality issues to the appropriate levels of management. Training 2.10 The manufacturer should provide training for all the personnel whose duties take them into production and storage areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel), and for other personnel whose activities could affect the quality of the product. 2.11 Besides the basic training on the theory and practice of the quality management system and GMP, newly recruited personnel should receive training appropriate to the duties assigned to them. The Manufacturer shall carry out continuing training, and its practical effectiveness should be periodically assessed. Training programmes should be available, approved by either the head of Production or the head of Quality Control, as appropriate. Training records should be kept by the manufacturer.

13 2.12 Personnel working in areas where contamination is a hazard, e.g. clean areas or areas where highly active, toxic, infectious or sensitising materials are handled, should be given specific training. 2.13 Visitors or untrained personnel should, preferably, not be taken into the production and quality control areas. If this is unavoidable, they should be given information in advance, particularly about personal hygiene and the prescribed protective clothing. They should be closely supervised. 2.14 The pharmaceutical quality system and all the measures capable of improving its understanding and implementation should be fully discussed during the training sessions. Personnel Hygiene 2.15 Detailed hygiene programmes should be established and adapted to the different needs within the factory. They should include procedures relating to the health, hygiene practices and clothing of personnel. These procedures should be understood and followed in a very strict way by every person whose duties take him into the production and control areas. Hygiene programmes should be promoted by company management and widely discussed during training sessions. 2.16 All personnel should receive medical examination upon recruitment. It must be the manufacturer’s responsibility that there are instructions ensuring that health conditions that can be of relevance to the quality of products come to the manufacturer’s knowledge. After the first medical examination, examinations should be carried out when necessary for the work and personal health. 2.17 Steps should be taken to ensure as far as is practicable that no person affected by an infectious disease or having open lesions on the exposed surface of the body is engaged in the manufacture of medicinal products. 2.18 Every person entering the manufacturing areas should wear protective garments appropriate to the operations to be carried out. 2.19 Eating, drinking, chewing or smoking, or the storage of food, drink, smoking materials or personal medication in the production and storage areas should be prohibited. In general, any unhygienic practice within the manufacturing areas or in any other area where the product might be adversely affected should be forbidden. 2.20 Direct contact should be avoided between the operator’s hands and the exposed product as well as with any part of the equipment that comes into contact with the products. 2.21 Personnel should be trained to wash their hands. 2.22 Any specific requirements for the manufacture of special groups of products, for example sterile preparations, are covered in the Appendices to these Rules. Consultants 2.23 Consultants should have adequate education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained. Records

14 should be maintained stating the name, address, qualifications, and type of service provided by these consultants. Chapter 3. Premises and Equipment Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products. Premises General Requirements 3.1 Premises should be situated in an environment which, when considered together with measures to protect the manufacture, presents minimal risk of causing contamination of materials or products. 3.2 Premises should be carefully maintained, ensuring that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products. They should be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures. 3.3 Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment. 3.4 Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of insects or other animals. 3.5 Steps should be taken in order to prevent the entry of unauthorised people. Production, storage and quality control areas should not be used as a right of way by personnel who do not work in them. Production Area 3.6 Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross- contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products. Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: i) the risk cannot be adequately controlled by operational and/ or technical measures, ii) scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams), or

15 iii) relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfactorily determined by a validated analytical method. Further guidance can be found in Chapter 5 and in Appendices 2 to 6 to these Rules. 3.7 Premises should preferably be laid out in such a way as to allow the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and to the requisite cleanliness levels. 3.8 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of confusion between different medicinal products or their components, to avoid cross- contamination and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps. 3.9 Where starting and primary packaging materials, intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth, free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection. 3.10 Pipework, light fittings, ventilation points and other services should be designed and sited to avoid the creation of recesses which are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas. 3.11 Drains should be of adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to facilitate cleaning and disinfection. 3.12 Production areas should be effectively ventilated, with air control facilities (including temperature and, where necessary, humidity and filtration) appropriate both to the products handled, to the operations undertaken within them and to the external environment. 3.13 Weighing of starting materials usually should be carried out in a separate weighing room designed for such use. 3.14 In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning. 3.15 Premises for the packaging of medicinal products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross-contamination. 3.16 Production areas should be well lit, particularly where visual on-line controls are carried out. 3.17 In-process controls may be carried out within the production area provided they do not carry any risk to production. Storage Areas 3.18 Storage areas should be of sufficient capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products: starting and packaging materials,

16 intermediate, bulk and finished products, products in quarantine, released, rejected, returned or recalled. 3.19 Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, checked and monitored. 3.20 Receiving and dispatch bays should protect materials and products from the weather. Reception areas should be designed and equipped to allow containers of incoming materials to be cleaned where necessary before storage. 3.21 Where quarantine status is ensured by storage in separate areas, these areas must be clearly marked and their access restricted to authorised personnel. Any system replacing the physical quarantine should give equivalent security. 3.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination. 3.23 Segregated areas should be provided for the storage of rejected, recalled or returned materials or products. 3.24 Highly active materials or products should be stored in safe and secure areas. 3.25 Printed packaging materials are considered critical to the conformity of the medicinal product and special attention should be paid to the safe and secure storage of these materials. Quality Control Areas 3.26 Normally, Quality Control laboratories should be separated from production areas. This is particularly important for laboratories for the control of biologicals, microbiological medicinal products and radioisotopes, which should also be separated from each other. 3.27 Control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples and records. 3.28 Separate rooms may be necessary to protect sensitive instruments from vibration, electrical interference, humidity, etc. 3.29 Special requirements are needed in laboratories handling particular substances, such as biological or radioactive samples. Ancillary Areas 3.30 Rest and refreshment rooms should be separate from other areas. 3.31 Facilities for changing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas.

17 3.32 Maintenance workshops should as far as possible be separated from production areas. Whenever parts and tools are stored in the production area, they should be kept in rooms or lockers reserved for that use. 3.33 Animal houses should be well isolated from other areas, with separate entrance (animal access) and air handling facilities. Equipment 3.34 Manufacturing equipment should be designed, located and maintained to suit its intended purpose. 3.35 Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products. 3.36 Manufacturing equipment should be designed so that it can be easily and thoroughly cleaned. It should be cleaned according to detailed and written procedures and stored only in a clean and dry condition. 3.37 Washing and cleaning equipment should be chosen and used in order not to be a source of contamination. 3.38 Equipment should be installed in such a way as to prevent any risk of error or of contamination. 3.39 Production equipment should not present any hazard to products. Parts of production equipment that come into contact with the product must not be reactive, additive or absorptive to such an extent that it will affect the quality of the product and thus present any hazard. 3.40 Balances and measuring equipment of an appropriate range and precision should be available for production and control operations. 3.41 Measuring, weighing, recording and control equipment should be calibrated and checked at defined intervals by appropriate methods. Adequate records of such tests should be maintained. 3.42 Fixed pipework should be clearly labelled to indicate the contents and, where applicable, the direction of flow. 3.43 Distilled, deionised and, where appropriate, other water pipes should be sanitised according to written procedures that detail the action limits for microbiological contamination and the measures to be taken. 3.44 Defective equipment should, if possible, be removed from production and quality control areas, or at least be clearly labelled as defective. Chapter 4. Documentation Principle Good documentation constitutes an essential part of the quality assurance system and is key to operating in compliance with these Rules. The various types of documents

18 and media used should be fully defined in the manufacturer's Quality Management System. Documentation may exist in a variety of forms, including paper-based, electronic or photographic media. The main objective of the system of documentation utilised must be to establish, control, monitor and record all activities which directly or indirectly impact on all aspects of the quality of medicinal products. The Quality Management System should include sufficient instructional detail to facilitate a common understanding of the requirements, in addition to providing for sufficient recording of the various processes and evaluation of any observations, so that ongoing application of the requirements may be demonstrated. There are two primary types of documentation used to manage and record GMP compliance: instructions (directions, requirements) and records/reports. Appropriate good documentation practice should be applied with respect to the type of document. Suitable controls should be implemented to ensure the accuracy, integrity, availability and legibility of documents. Instruction documents should be free from errors and available in writing. The term ‘written’ means recorded, or documented on media from which data may be rendered in a human readable form. Required by Good Manufacturing Practice documentation (by type): Site Master File: A document describing the activities of the manufacturer related to these Rules. Instructions (directions, or requirements) type: • Specifications mean a detailed description of the requirements with which the products or materials used or obtained during manufacture have to conform. They serve as a basis for quality evaluation. • Manufacturing Formulae, Processing, Packaging and Testing Instructions: Provide detail all the starting materials, equipment and computerised systems (if any) to be used and specify all processing, packaging, sampling and testing instructions. In- process controls and process analytical technologies to be employed should be specified where relevant, together with acceptance criteria. • Procedures (Otherwise known as Standard Operating Procedures, or SOPs): give directions for performing certain operations. • Protocols: Give instructions for performing and recording certain discreet operations. • Technical Agreements: Are agreed between contract givers and acceptors for outsourced activities. Record/Report type. • Records: Provide evidence of various actions taken to demonstrate compliance with instructions, e.g. activities, events, investigations, and in the case of manufactured batches a history of each batch of product, including its distribution. Records include the raw data which is used to generate other records. For electronic records regulated users should define which data are to be used as raw data. At least, all data on which quality decisions are based should be defined as raw data.

19 • Certificates of Analysis: Provide a summary of testing results on samples of products or materials together with the evaluation for compliance to a stated specification. Alternatively the certification may be based, in-whole or in-part, on the assessment of real time data (summaries and exception reports) from batch related process analytical technology (PAT), parameters or metrics as per the approved marketing authorisation dossier. • Reports: Document the conduct of particular exercises, projects or investigations, together with results, conclusions and recommendations. Documentation Management 4.1 All types of document should be defined and adhered to. The requirements apply equally to all forms of document media types. Complex systems need to be understood, well documented, validated, and adequate controls should be in place. Many documents (instructions and/or records) may exist in hybrid forms, i.e. some elements as electronic and others as paper based. Relationships and control measures for master documents, official copies, data handling and records need to be stated for both hybrid and homogenous systems. Appropriate controls for electronic documents such as templates, forms, and master documents should be implemented. Appropriate controls should be in place to ensure the integrity of the record throughout the retention period. 4.2 Documents should be designed, prepared, reviewed, and distributed with care. They should comply with the relevant parts of Product Specification Files, Manufacturing and Marketing Authorisation dossiers, as appropriate. The reproduction of working documents from master documents should not allow any error to be introduced through the reproduction process. 4.3 Documents containing instructions should be approved, signed and dated by appropriate and authorised persons. Documents should have unambiguous contents and be uniquely identifiable. The effective date should be defined. 4.4 Documents containing instructions should be laid out in an orderly fashion and be easy to check. The style and language of documents should fit with their intended use. Standard Operating Procedures, Work Instructions and Methods should be written in an imperative mandatory style. 4.5 Documents within the Quality Management System should be regularly reviewed and kept up-to-date. 4.6 Documents should not be hand-written; although, where documents require the entry of data, sufficient space should be provided for such entries. Good Documentation Practices 4.7 Handwritten entries should be made in clear, legible, indelible way. 4.8 Records should be made or completed at the time each action is taken and in such a way that all significant activities concerning the manufacture of medicinal products are traceable.

20 4.9 Any alteration made to the entry on a document should be signed and dated; the alteration should permit the reading of the original information. Where appropriate, the reason for the alteration should be recorded. Retention of Documents 4.10 It should be clearly defined which record is related to each manufacturing activity and where this record is located. Secure controls must be in place to ensure the integrity of the record throughout the retention period and validated where appropriate. 4.11 Specific requirements apply to batch documentation which must be kept for one year after expiry of the batch to which it relates or at least five years after certification of the batch by the Qualified Person, whichever is the longer. For investigational medicinal products, the batch documentation must be kept for at least five years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used. Other requirements for retention of documentation may be described in legislation in relation to specific types of product (e.g. Advanced Therapy Medicinal Products) and specify that longer retention periods be applied to certain documents. 4.12 For other types of documentation, the retention period will depend on the business activity which the documentation supports. Critical documentation, including raw data (for example relating to validation or stability), which supports information in the Marketing Authorisation should be retained whilst the authorisation remains in force. It may be considered acceptable to retire certain documentation (e.g. raw data supporting validation reports or stability reports) where the data has been superseded by a full set of new data. Justification for this should be documented and should take into account the requirements for retention of batch documentation; for example, in the case of process validation data, the accompanying raw data should be retained for a period at least as long as the records for all batches whose release has been supported on the basis of that validation exercise. The following section gives some examples of required documents. The quality management system should describe all documents required to ensure product quality and patient safety. Specifications 4.13 There should be appropriately authorised and dated specifications for starting and packaging materials, and finished products. Спецификации на исходные и упаковочные материалы 4.14 Specifications for starting and primary or printed packaging materials should include or provide reference to, if applicable: a) A description of the materials, including: • The designated name and the internal code reference; • The reference, if any, to a pharmacopoeial monograph, normative document, or normative documentation; • The approved suppliers and, if reasonable, the original producer of the material; • A specimen of printed materials;

21 b) Directions for sampling and testing; c) Qualitative and quantitative requirements with acceptance limits; d) Storage conditions and precautions; e) The maximum period of storage before re-examination. Specifications for intermediate and bulk products 4.15 Specifications for intermediate and bulk products should be available for critical steps or if these are purchased or dispatched. The specifications should be similar to specifications for starting materials or for finished products, as appropriate. Specifications for finished products 4.16 Specifications for finished products should include or provide reference to: a) The designated name of the product and the code reference where applicable; b) The formula; c) A description of the pharmaceutical form and package details; d) Directions for sampling and testing and the reference to the appropriate source; e) The qualitative and quantitative requirements, with the acceptance limits; f) The storage conditions and any special handling precautions, where applicable; g) The shelf-life. Manufacturing Formula and Processing Instructions Approved, written Manufacturing Formula and Processing Instructions should exist for each product and batch size to be manufactured. 4.17 The Manufacturing Formula should include: a) The name of the product, with a product reference code relating to its specification; b) A description of the pharmaceutical form, strength of the product and batch size; c) A list of all starting materials to be used, with the amount of each, described; mention should be made of any substance that may disappear in the course of processing; d) A statement of the expected final yield with the acceptable limits, and of relevant intermediate yields, where applicable 4.18. The Processing Instructions should include: a) A statement of the processing location and the principal equipment to be used; b) The methods, or reference to the methods, to be used for preparing the critical equipment (e.g. cleaning, assembling, calibrating, sterilising); c) Checks that the equipment and work station are clear of previous products, documents or materials not required for the planned process, and that equipment is clean and suitable for use;

22 d) Detailed stepwise processing instructions [e.g. checks on materials, pre-treatments, sequence for adding materials, critical process parameters (time, temp etc)]; e) The instructions for any in-process controls with their limits; f) Where necessary, the requirements for bulk storage of the products; including the container, labeling and special storage conditions where applicable; g) Any special precautions to be observed. Packaging Instructions 4.19 Approved Packaging Instructions for each product, pack size and type should exist. These should normally include, or have a reference to, the following: a) Name of the product; including the batch number of bulk and finished product; b) Description of its pharmaceutical form, and strength where applicable; c) The pack size expressed in terms of the number, weight or volume of the product in the final container; d) A complete list of all the packaging materials required, including quantities, sizes and types, with the code or reference number relating to the specifications of each packaging material; e) Where appropriate, an example or reproduction of the relevant printed packaging materials, and specimens indicating where to apply batch number references, and shelf life of the product; f) Checks that the equipment and work station are clear of previous products, documents or materials not required for the planned packaging operations (line clearance), and that equipment is clean and suitable for use. g) Special precautions to be observed, including a careful examination of the area and equipment in order to ascertain the line clearance before operations begin; h) A description of the packaging operation, including any significant subsidiary operations, and equipment to be used; i) Details of in-process controls with instructions for sampling and acceptance limits. Additionally, other documents may be developed detailing the Manufacturing Formula and Processing Instructions. Batch Processing Record 4.20 A Batch Processing Record should be kept for each batch processed. It should be based on the relevant parts of the currently approved Manufacturing Formula and Processing Instructions, and should contain the following information: a) The name and batch number of the product; b) Dates and times of commencement, of significant intermediate stages and of completion of production;

23 c) Identification and initials of the operator(s) who performed each significant step of the process and, where appropriate, the name of any person who checked these operations; d) The batch number and/or analytical control number as well as the quantities of each starting material actually weighed (including the batch number and amount of any recovered or reprocessed material added); e) Any relevant processing operation or event and major equipment used; f) A record of the in-process controls and the initials of the person(s) carrying them out, and the results obtained; g) The product yield obtained at different and pertinent stages of manufacture; h) Notes on special problems including details, with signed authorisation for any deviation from the Processing Instructions; i) Approval by the person responsible for the processing operations. Note: Where a validated process is continuously monitored and controlled, then automatically generated reports may be limited to compliance summaries and exception/ out-of- specification (OOS) data reports. Batch Packaging Record 4.21 A Batch Packaging Record should be kept for each batch or part batch processed. It should be based on the relevant parts of the Packaging Instructions. The batch packaging record should contain the following information: a) The name and batch number of the product, b) The date(s) and times of the packaging operations; c) Identification (initials) of the operator(s) who performed each significant step of the process and, where appropriate, the name of any person who checked these operations; d) Records of checks for identity and conformity with the packaging instructions, including the results of in-process controls; e) Details of the packaging operations carried out, including references to equipment and the packaging lines used; f) Whenever possible, samples of printed packaging materials used, including specimens of the batch coding, expiry dating and any additional overprinting; g) Notes on any special problems or unusual events including details, with signed authorisation for any deviation from the Packaging Instructions; h) The quantities and reference number or identification of all printed packaging materials and bulk product issued, used, destroyed or returned to stock and the quantities of obtained product, in order to provide for an adequate reconciliation. Where there are there are robust electronic controls in place during packaging there may be justification for not including this information; i) Approval by the person responsible for the packaging operations

24 Procedures and records Receipt 4.22 There should be written procedures and records for the receipt of each delivery of each starting material, (including bulk, intermediate or finished goods), primary, secondary and printed packaging materials. 4.23 The records of the receipts should include: a) The name of the material on the delivery note and the containers; b) The "in-house" name and/or code of material (if different from a); c) Date of receipt; d) Supplier’s name and, manufacturer’s name; e) Manufacturer’s batch or reference number; f) Total quantity and number of containers received; g) The batch number assigned after receipt; h) Any relevant comment. 4.24 There should be written procedures for the internal labeling, quarantine and storage of starting materials, packaging materials and other materials, as appropriate. Sampling 4.25 There should be written procedures for sampling, which include the methods and equipment to be used, the amounts to be taken and any precautions to be observed to avoid contamination of the material or any deterioration in its quality. Testing 4.26 There should be written procedures for testing materials and products at different stages of manufacture, describing the methods and equipment to be used. The tests performed should be recorded. Other 4.27 Written release and rejection procedures should be available for materials and products, and in particular for the certification for sale of the finished product by the Qualified Person(s). All records should be available to the Qualified Person. A system should be in place to indicate special observations and any changes to critical data. 4.28 Records should be maintained for the distribution of each batch of a product in order to facilitate recall of any batch, if necessary. 4.29 There should be written policies, procedures, protocols, reports and the associated records of actions taken or conclusions reached, where appropriate, for the following examples: • Validation and qualification of processes, equipment and systems; • Equipment assembly and calibration; • Technology transfer;

25 • Maintenance, cleaning and sanitation; • Personnel matters including signature lists, training in GMP and technical matters, clothing and hygiene and verification of the effectiveness of training. • Environmental monitoring; • Pest control; complaints; recalls; returns; change control; • Investigations into deviations and non-conformances; • Internal quality/these Rules compliance audits; • Summaries of records where appropriate (e.g. product quality review); • Supplier audits. 4.30 Clear operating procedures should be available for major items of manufacturing and test equipment. 4.31 Logbooks should be kept for major or critical analytical testing, production equipment, and areas where product has been processed. They should be used to record in chronological order, as appropriate, any use of the area, equipment/method, calibrations, maintenance, cleaning or repair operations, including the dates and identity of people who carried these operations out. 4.32 An inventory of documents within the Quality Management System should be maintained. Chapter 5. Production Principle Production operations must follow clearly defined procedures; they must comply with the principles of these Rules in order to obtain products of the requisite quality and be in accordance with the relevant manufacturing and marketing authorisations. General 5.1 Production should be performed and supervised by competent people. 5.2 All handling of materials and products, such as receipt and quarantine, sampling, storage, labelling, dispensing, processing, packaging and distribution should be done in accordance with written procedures or instructions and, where necessary, recorded. 5.3 All incoming materials should be checked to ensure that the consignment corresponds to the order. Containers should be cleaned where necessary and labelled with the prescribed data. 5.4 Damage to containers and any other problem which might adversely affect the quality of a material should be investigated, recorded and reported to the Quality Control Department. 5.5 Incoming materials and finished products should be physically or administratively quarantined immediately after receipt or processing, until they have been released for use or distribution.

26 5.6 Intermediate and bulk products purchased as such should be handled on receipt as though they were starting materials. 5.7 All materials and products should be stored under the appropriate conditions established by the manufacturer and in an orderly fashion to permit batch segregation and stock rotation. 5.8 Checks on yields, and reconciliation of quantities, should be carried out as necessary to ensure that there are no discrepancies outside acceptable limits. 5.9 Operations on different products should not be carried out simultaneously or consecutively in the same room unless there is no risk of mix-up or cross- contamination. 5.10 At every stage of processing, products and materials should be protected from microbial and other contamination. 5.11 When working with dry materials and products, special precautions should be taken to prevent the generation and dissemination of dust. This applies particularly to the handling of highly active or sensitising materials. 5.12 At all times during processing, all materials, bulk containers, major items of equipment and where appropriate rooms used should be labelled or otherwise identified with an indication of the product or material being processed, its strength (where applicable) and batch number. Where applicable, this indication should also mention the stage of production. 5.13 Labels applied to containers, equipment or premises should be clear, unambiguous and in the company’s agreed format. It is often helpful in addition to the wording on the labels to use colours to indicate status (for example, quarantined, accepted, rejected, clean). 5.14 Checks should be carried out to ensure that pipelines and other pieces of equipment used for the transportation of products from one area to another are connected in a correct manner. 5.15 Any deviation from instructions or procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs, it should be approved in writing by a competent person, with the involvement of the Quality Control department when appropriate. 5.16 Access to production premises should be restricted to authorised personnel. Prevention of cross-contamination in production 5.17 Normally, the production of non-medicinal products should be avoided in areas and with equipment destined for the production of medicinal products but, where justified, could be allowed where the measures to prevent cross-contamination with medicinal products described below and in Chapter 3 of these Rules can be applied. The production and/or storage of technical poisons, such as pesticides (except where these are used for manufacture of medicinal products) and herbicides, should not be allowed in areas used for the manufacture and / or storage of medicinal products.

27 5.18 Contamination of a starting material or of a product by another material or product should be prevented. This risk of accidental cross-contamination resulting from the uncontrolled release of dust, gases, vapours, aerosols, genetic material or organisms from active substances, other starting materials, and products in process, from residues on equipment, and from operators’ clothing should be assessed. The significance of this risk varies with the nature of the contaminant and that of the product being contaminated. Products in which cross-contamination is likely to be most significant are those administered by injection and those given over a long time. However, contamination of all products poses a risk to patient safety dependent on the nature and extent of contamination. 5.19 Cross-contamination should be prevented by attention to design of the premises and equipment as described in Chapter 3 of these Rules. This should be supported by attention to process design and implementation of any relevant technical or organisational measures, including effective and reproducible cleaning processes to control risk of cross-contamination. 5.20 A Quality Risk Management process, which includes a potency and toxicological evaluation, should be used to assess and control the cross-contamination risks presented by the products manufactured. Factors including; facility/equipment design and use, personnel and material flow, microbiological controls, physico-chemical characteristics of the active substance, process characteristics, cleaning processes and analytical capabilities relative to the relevant limits established from the evaluation of the products should also be taken into account. The outcome of the Quality Risk Management process should be the basis for determining the necessity for and extent to which premises and equipment should be dedicated to a particular product or product family. This may include dedicating specific product contact parts or dedication of the entire manufacturing facility. It may be acceptable to confine manufacturing activities to a segregated, self contained production area within a multiproduct facility, where justified. 5.21 The outcome of the Quality Risk Management process should be the basis for determining the extent of technical and organisational measures required to control risks for cross-contamination. These could include, but are not limited to, the following: Technical Measures i. Dedicated manufacturing facility (premises and equipment); ii. Self-contained production areas having separate processing equipment and separate heating, ventilation and air-conditioning (HVAC) systems. It may also be desirable to isolate certain utilities from those used in other areas; iii. Design of manufacturing process, premises and equipment to minimise opportunities for cross-contamination during processing, maintenance and cleaning;

28 iv. Use of “closed systems” for processing and material/product transfer between equipment; v. Use of physical barrier systems, including isolators, as containment measures; vi. Controlled removal of dust close to source of the contaminant e.g. through the local extraction equipment; vii. Dedication of equipment, dedication of product contact parts or dedication of selected parts which are harder to clean (e.g. filters), dedication of maintenance tools; viii. Use of single use disposable technologies; ix. Use of equipment designed for ease of cleaning; x. Appropriate use of air-locks and pressure cascade to confine potential airborne contaminant within a specified area; xi. Minimising the risk of contamination caused by recirculation or re-entry of untreated or insufficiently treated air; xii. Use of automatic clean systems of validated effectiveness; xiii. For common general wash areas, separation of equipment washing, drying and storage areas. Organisational Measures i. Dedicating the whole manufacturing facility or a self contained production area on a campaign basis (dedicated by separation in time) followed by a cleaning process of validated effectiveness; ii. Keeping specific protective clothing inside areas where products with high risk of cross-contamination are processed; iii. Cleaning verification after each product campaign should be considered as a detectability tool to support effectiveness of the Quality Risk Management approach for products deemed to present higher risk; iv. Depending on the contamination risk, verification of cleaning of non product contact surfaces and monitoring of air within the manufacturing area and/or adjoining areas in order to demonstrate effectiveness of control measures against airborne contamination or contamination by mechanical transfer; v. Specific measures for waste handling, contaminated rinsing water and soiled gowning; vi. Recording of spills, accidental events or deviations from procedures; vii. Design of cleaning processes for premises and equipment such that the cleaning processes in themselves do not present a cross-contamination risk; viii. Design of detailed records for cleaning processes to assure completion of cleaning in accordance with approved procedures and use of cleaning status labels on equipment and manufacturing areas; ix. Use of common general wash areas when processes are compatible;

29 x. Supervision of working behaviour to ensure training effectiveness and compliance with the relevant procedural controls. 5.22 Measures to prevent cross-contamination and their effectiveness should be reviewed periodically according to set procedures. Validation 5.23 Validation studies should facilitate complying with these Rules and be conducted in accordance with defined procedures. Results and conclusions should be recorded. 5.24 When any new manufacturing formula or method of preparation is adopted, steps should be taken to demonstrate its suitability for routine processing. The defined process, using the materials and equipment specified, should be shown to yield a product consistently of the required quality. 5.25 Significant amendments to the manufacturing process, including any change in equipment or materials, which may affect product quality and/or the reproducibility of the process, should be validated. 5.26 Processes and procedures should undergo periodic critical re-validation to ensure that they remain capable of achieving the intended results. Starting materials 5.27 The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of starting materials, together with their purchase and acceptance, should be documented as part of the pharmaceutical quality system. The level of supervision should be proportionate to the risks posed by the individual materials, taking account of their source, manufacturing process, supply chain complexity and the final use to which the material is put in the medicinal product. The supporting evidence for each supplier / material approval should be maintained. Staff involved in these activities should have a current knowledge of the suppliers, the supply chain and the associated risks involved. Where possible, starting materials should be purchased directly from the manufacturer of the starting material. 5.28 The quality requirements established by the manufacturer for the starting materials should be discussed and agreed with the suppliers. Appropriate aspects of the production, testing and control, including handling, labelling, packaging and distribution requirements, complaints, recalls and rejection procedures should be documented in a formal quality agreement or specification. 5.29 For the approval and maintenance of suppliers of active substances and excipients, the following is required: For active substances: Supply chain traceability should be established and the associated risks, from active substance starting materials to the finished medicinal product, should be formally assessed and periodically verified. Appropriate measures should be put in place to reduce risks to the quality of the active substance. The supply chain and traceability records should be available.

30 Audits should be carried out at the manufacturers and distributors of active substances to confirm that they comply with the relevant good manufacturing practice and good distribution practice requirements. The holder of the manufacturing authorisation shall verify such compliance either by himself or through an entity acting on his behalf under a contract. For veterinary medicinal products, audits should be conducted based on risk. Audits should be of an appropriate duration and scope to ensure that a full and clear assessment of compliance with these Rules is made; consideration should be given to potential cross- contamination from other materials on site. The report should fully reflect what was done and seen on the audit with any deficiencies clearly identified. Any required corrective and preventive actions should be implemented. Further audits should be undertaken at intervals defined by the quality risk management process to ensure the maintenance of standards and continued use of the approved supply chain. Excipients Excipients and excipient suppliers should be controlled appropriately based on the results of a formalised quality risk assessment. 5.30 For each delivery of starting material the containers should be checked for integrity of package, including tamper evident seal where relevant, and for correspondence between the delivery note, the purchase order, the supplier’s labels and approved manufacturer and supplier information maintained by the medicinal product manufacturer. The receiving checks on each delivery should be documented. 5.31 If one material delivery is made up of different batches, each batch must be considered as separate for sampling, testing and release. 5.32 Starting materials in the storage area should be appropriately labelled (see section 5.13 of Part I of these Rules). Labels should bear at least the following information: i. The designated name of the product and the internal code reference where applicable; ii. A batch number given at receipt; iii. Where appropriate, the status of the contents (e.g. in quarantine, on test, released, rejected); iv. Where appropriate, an expiry date or a date beyond which retesting is necessary. When fully computerised storage systems are used, all the above information need not necessarily be in a legible form on the label. 5.33 There should be appropriate procedures or measures to assure the identity of the contents of each container of starting material. Bulk containers from which samples have been drawn should be identified (see section 6.13 of Part I of these Rules). 5.34 Only starting materials which have been released by the Quality Control department and which are within their retest period should be used.

31 5.35 Manufacturers of finished products are responsible for any testing of starting materials as described in the marketing authorisation dossier1. Manufacturers of finished products can utilise partial or full test results from the approved starting material manufacturer but must, as a minimum, perform identification testing of each batch according to Appendix 8. 5.36 The rationale for the outsourcing of this testing should be justified and documented and the following requirements should be fulfilled: i. Special attention should be paid to the distribution controls (transport, wholesaling, storage and delivery) in order to maintain the quality characteristics of the starting materials and to ensure that test results remain applicable to the delivered materials; 1 A similar approach should apply to packaging materials as stated in section 5.42 of these Rules. 2 Identity testing of starting materials should be performed according to the methods and the specifications of the relevant marketing authorisation dossier. ii. The medicinal product manufacturer should perform audits, either itself or via third parties, at appropriate intervals based on risk at the site(s) carrying out the testing (including sampling) of the starting materials in order to assure compliance with Good Manufacturing Practice and with the specifications and testing methods described in the marketing authorisation dossier; iii. The certificate of analysis provided by the starting material manufacturer/supplier should be signed by a designated person with appropriate qualifications and experience. The signature assures that each batch has been checked for compliance with the agreed product specification unless this assurance is provided separately; iv. The medicinal product manufacturer should have appropriate experience in dealing with the starting material manufacturer (including experience via a supplier) including assessment of batches previously received and the history of compliance before reducing in-house testing. Any significant change in the manufacturing or testing processes should be considered; v. The medicinal product manufacturer should also perform (or via a separately approved contract laboratory) a full analysis at appropriate intervals based on risk and compare the results with the material manufacturer or supplier’s certificate of analysis in order to check the reliability of the latter. Should this testing identify any discrepancy then an investigation should be performed and appropriate measures taken. The acceptance of certificates of analysis from the material manufacturer or supplier should be discontinued until these measures are completed. 5.37 Starting materials should only be dispensed by designated persons, following a written procedure, to ensure that the correct materials are accurately weighed or measured into clean and properly labelled containers. 5.38 Each dispensed material and its weight or volume should be independently checked and the check recorded.

32 5.39 Materials dispensed for each batch should be kept together and conspicuously labelled as such. Processing operations: intermediate and bulk products 5.40 Before any processing operation is started, steps should be taken to ensure that the work area and equipment are clean and free from any starting materials, products, product residues or documents not required for the current operation. 5.41 Intermediate and bulk products should be kept under appropriate conditions. 5.42 Critical processes should be validated (see sections 5.23 to 5.26 of Chapter I of these Rules). 5.43 Any necessary in-process controls and environmental controls should be carried out and recorded. 5.44 Any significant deviation from the expected yield should be recorded and investigated. Packaging materials 5.45 The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of primary and printed packaging materials shall be accorded attention similar to that given to starting materials. 5.46 Particular attention should be paid to printed materials. They should be stored in adequately secure conditions such as to exclude unauthorised access. Cut labels and other loose printed materials should be stored and transported in separate closed containers so as to avoid mix-ups. Packaging materials should be issued for use only by authorised personnel following an approved and documented procedure. 5.47 Each delivery or batch of printed or primary packaging material should be given a specific reference number or identification mark. 5.48 Outdated or obsolete primary packaging material or printed packaging material should be destroyed and this disposal recorded. Packaging operations 5.49 When setting up a programme for the packaging operations, particular attention should be given to minimising the risk of cross-contamination, mix-ups or substitutions. Different products should not be packaged in close proximity unless there is physical segregation. 5.50 Before packaging operations are begun, steps should be taken to ensure that the work area, packaging lines, printing machines and other equipment are clean and free from any products, materials or documents previously used, if these are not required for the current operation. The line-clearance should be performed according to an appropriate check-list. 5.51 The name and batch number of the product being handled should be displayed at each packaging station or line.

33 5.52 All products and packaging materials to be used should be checked on delivery to the packaging department for quantity, identity and conformity with the Packaging Instructions. 5.53 Containers for filling should be clean before filling. Attention should be given to avoid and remove any contaminants such as glass fragments and metal particles. 5.54 Normally, filling and sealing should be followed as quickly as possible by labelling. If it is not the case, appropriate procedures should be applied to ensure that no mix-ups or mislabelling can occur. 5.55 The correct performance of any printing operation (for example code numbers, expiry dates) to be done separately or in the course of the packaging should be checked and recorded. Attention should be paid to printing by hand which should be re-checked at regular intervals. 5.56 Special care should be taken when using cut-labels and when over-printing is carried out off-line. Roll-feed labels are normally preferable to cut-labels, in helping to avoid mix-ups. 5.57 Checks should be made to ensure that any electronic code readers, label counters or similar devices are operating correctly. 5.58 Printed and embossed information on packaging materials should be distinct and resistant to fading or erasing. 5.59 On-line control of the product during packaging should include at least checking the following: a). General appearance of the packages; b) Whether the packages are complete; c) Whether the correct products and packaging materials are used; d) Whether any over-printing is correct; e) Correct functioning of line monitors. Samples taken away from the packaging line should not be returned. 5.60 Products which have been involved in an unusual event should only be reintroduced into the process after special inspection, investigation and approval by authorised personnel. Detailed record should be kept of this operation. 5.61 Any significant or unusual discrepancy observed during reconciliation of the amount of bulk product and printed packaging materials and the number of units produced should be investigated and satisfactorily accounted for before release. 5.62 Upon completion of a packaging operation, any unused batch-coded packaging materials should be destroyed and the destruction recorded. A documented procedure should be followed if un-coded printed materials are returned to stock. Finished products

34 5.63 Finished products should be held in quarantine until their final release under conditions established by the manufacturer. 5.64 The evaluation of finished products and documentation which is necessary before release of product for sale is described in Chapter 6 of these Rules. 5.65 After release, finished products should be stored as usable stock under conditions established by the manufacturer. Rejected, recovered and returned materials 5.66 Rejected materials and products should be clearly marked as such and stored separately in restricted areas. They should either be returned to the suppliers or, where appropriate, reprocessed or destroyed. Whatever action is taken should be approved and recorded by authorised personnel. 5.67 The reprocessing of rejected products should be exceptional. It is only permitted if the quality of the final product is not affected, if the specifications are met and if it is done in accordance with a defined and authorised procedure after evaluation of the risks involved. Record should be kept of the reprocessing. 5.68 The recovery of all or part of earlier batches which conform to the required quality by incorporation into a batch of the same product at a defined stage of manufacture should be authorised beforehand. This recovery should be carried out in accordance with a defined procedure after evaluation of the risks involved, including any possible effect on shelf life. The recovery should be recorded. 5.69 The need for additional testing of any finished product which has been reprocessed, or into which a recovered product has been incorporated, should be considered by the Quality Control Department. 5.70 Products returned from the market and which have left the control of the manufacturer should be destroyed unless without doubt their quality is satisfactory; they may be considered for re-sale, re-labelling or recovery in a subsequent batch only after they have been critically assessed by the Quality Control Department in accordance with a written procedure. The nature of the product, any special storage conditions it requires, its condition and history, and the time elapsed since it was issued should all be taken into account in this assessment. Where any doubt arises over the quality of the product, it should not be considered suitable for re-issue or re-use, although basic chemical reprocessing to recover active ingredient may be possible. Any action taken should be appropriately recorded. Product shortage due to manufacturing constraints 5.71 The manufacturer should report to the marketing authorisation holder any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the marketing authorisation holder, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.

35 Chapter 6. Quality Control Principle This chapter should be read in conjunction with all relevant provisions of these Rules. Quality Control is concerned with sampling, specifications and testing as well as the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are carried out, and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged satisfactory. Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product. The independence of Quality Control from Production is considered fundamental to the satisfactory operation of Quality Control. General 6.1 Each holder of a manufacturing authorisation should have a Quality Control Department. This department should be independent from other departments, and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out. 6.2 The principal duties of the head of Quality Control are summarised in Chapter 2 of Part I of these Rules. The Quality Control Department as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all quality control procedures, oversee the control of the reference and/or retention samples of materials and products when applicable, ensure the correct labelling of containers of materials and products, ensure the monitoring of the stability of the products, participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, etc. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. 6.3 Finished product assessment should embrace all relevant factors, including production conditions, results of in-process testing, a review of manufacturing (including packaging) documentation, compliance with Finished Product Specification and examination of the final finished pack. 6.4 Quality Control personnel should have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. Good Quality Control Laboratory Practice 6.5 Control laboratory premises and equipment should meet the general and specific requirements for Quality Control areas given in Chapter 3 of Part I of these Rules. Laboratory equipment should not be routinely moved between high risk areas to avoid accidental cross-contamination. In particular, the microbiological laboratory should be arranged so as to minimise risk of cross-contamination.

36 6.6 The personnel, premises, and equipment in the laboratories should be appropriate to the tasks imposed by the nature and the scale of the manufacturing operations. The use of outside laboratories, in conformity with the principles detailed in Chapter 7 of Part I of these Rules, Contract Analysis, can be accepted for particular reasons, but this should be stated in the Quality Control records. Documentation 6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily 3 available to the Quality Control Department: i. Specifications; ii. Procedures describing sampling, testing, records (including test worksheets and/or laboratory notebooks), recording and verifying; iii. Procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment; iv. A procedure for the investigation of Out of Specification and Out Of Trend results; v. Testing reports and/or certificates of analysis; vi. Data from environmental (air, water and other utilities) monitoring, where required; vii. Validation records of test methods, where applicable. 6.8 Any Quality Control documentation relating to a batch record should be retained following the principles given in Chapter 4 of Part I of these Rules on retention of batch documentation. 6.9 Some kinds of data (e.g. tests results, yields, environmental controls) should be recorded in a manner permitting trend evaluation. Any out of trend or out of specification data should be addressed and subject to investigation. 6.10 In addition to the information which is part of the batch documentation, other raw data such as laboratory notebooks and/or records should be retained and readily available. Sampling 6.11 The sample taking should be done and recorded in accordance with approved written procedures that describe: • The method of sampling; • The equipment to be used; • The amount of the sample to be taken; • Instructions for any required sub-division of the sample; • The type and condition of the sample container to be used; • The identification of containers sampled; • Any special precautions to be observed, especially with regard to the sampling of sterile or noxious materials; • The storage conditions;

37 • Instructions for the cleaning and storage of sampling equipment. 6.12 Samples should be representative of the batch of materials or products from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). The sampling plan used should be appropriately justified and based on a risk management approach. 6.13 Sample containers should bear a label indicating the contents, with the batch number, the date of sampling and the containers from which samples have been drawn. They should be managed in a manner to minimise the risk of mix-up and to protect the samples from adverse storage conditions. 6.14 Further guidance on reference and retention samples is given in Appendix 19 to these Rules. Testing 6.15 Testing methods should be validated. A laboratory that is using a testing method and which did not perform the original validation, should verify the appropriateness of the testing method. All testing operations described in the marketing authorisation or technical dossier should be carried out according to the approved methods. 6.16 The results obtained should be recorded. Results of parameters identified as quality attribute or as critical should be trended and checked to make sure that they are consistent with each other. Any calculations should be critically examined. 6.17 The tests performed should be recorded and the records should include at least the following data: i. Name of the material or product and, where applicable, dosage form; ii. Batch number and, where appropriate, the manufacturer and/or supplier; iii. References to the relevant specifications and testing procedures; iv. Test results, including observations and calculations, and reference to any certificates of analysis; v. Dates of testing; vi. Initials of the persons who performed the testing; vii. Initials of the persons who verified the testing and the calculations, where appropriate; viii. A clear statement of approval or rejection (or other status decision) and the dated signature of the designated responsible person; ix. Reference to the equipment used. 6.18 All the in-process controls, including those made in the production area by production personnel, should be performed according to methods approved by Quality Control and the results recorded. 6.19 Special attention should be given to the quality of laboratory reagents, solutions, glassware, reference standards and culture media. They should be prepared and

38 controlled in accordance with written procedures. The level of controls should be commensurate to their use and to the available stability data. 6.20 Reference standards should be established as suitable for their intended use. Their qualification and certification as such should be clearly stated and documented. Whenever compendial reference standards from an officially recognised source exist, these should preferably be used as primary reference standards unless fully justified (the use of secondary standards is permitted once their traceability to primary standards has been demonstrated and is documented). These compendial materials should be used for the purpose described in the appropriate pharmacopoeial monographs unless otherwise authorised by the Competent Authority of the Member State. 6.21 Laboratory reagents, solutions, reference standards and culture media should be marked with the preparation and opening date and the signature of the person who prepared them. The expiry date of reagents and culture media should be indicated on the label, together with specific storage conditions. In addition, for volumetric solutions, the last date of standardisation and the last current factor should be indicated. 6.22 Where necessary, the date of receipt of any substance used for testing operations (e.g. reagents, solutions and reference standards) should be indicated on the container. Instructions for use and storage should be followed. In certain cases it may be necessary to carry out an identification test and/or other testing of reagent materials upon receipt or before use. 6.23 Culture media should be prepared in accordance with the media manufacturer’s requirements unless scientifically justified. The performance of all culture media should be verified prior to use. 6.24 Used microbiological media and strains should be decontaminated according to a standard procedure and disposed of in a manner to prevent the cross-contamination and retention of residues. The in-use shelf life of microbiological media should be established, documented and scientifically justified. 6.25 Animals used for testing components, materials or products, should, where appropriate, be quarantined before use. They should be maintained and controlled in a manner that assures their suitability for the intended use. They should be identified, and adequate records should be maintained, showing the history of their use. On-going stability programme 6.26 After marketing, the stability of the medicinal product should be monitored according to a continuous appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. changes in levels of impurities or dissolution profile) associated with the formulation in the marketed package. 6.27 The purpose of the on-going stability programme is to monitor the product over its shelf life and to determine that the product remains, and can be expected to remain, within specifications under the labelled storage conditions. 6.28 This mainly applies to the medicinal product in the package in which it is sold, but consideration should also be given to the inclusion in the programme of bulk

39 product. For example, when the bulk product is stored for a long period before being packaged and/or shipped from a manufacturing site to a packaging site, the impact on the stability of the packaged product should be evaluated and studied under ambient conditions. In addition, consideration should be given to intermediates that are stored and used over prolonged periods. Stability studies on reconstituted product are performed during product development and need not be monitored on an on-going basis. However, when relevant, the stability of reconstituted product can also be monitored. 6.29 The on-going stability programme should be described in a written protocol following the general rules of Chapter 4 of Part I of these Rules and results formalised as a report. The equipment used for the on- going stability programme (stability chambers among others) should be qualified and maintained following the general rules of Chapter 3 of Part I of these Rules and Appendix 15. 6.30 The protocol for an on-going stability programme should extend to the end of the shelf life period and should include, but not be limited to, the following parameters: 6 i. Number of batch(es) per strength and different batch sizes, if applicable; ii. Relevant physical, chemical, microbiological and biological test methods; iii. Acceptance criteria; iv. Reference to test methods; v. Description of the container closure system(s); vi. Testing intervals (time points); vii. Description of the conditions of storage; viii. Other applicable parameters specific to the medicinal product. 6.31 The term stability study as submitted in the marketing authorisation dossier provided that this is justified and documented in the protocol. 6.32 The number of batches and frequency of testing should provide a sufficient amount of data to allow for trend analysis. Unless otherwise justified, at least one batch per year of product manufactured in every strength and every primary packaging type, if relevant, should be included in the stability programme (unless none are produced during that year). For products where on-going stability monitoring would normally require testing using animals and no appropriate alternative, validated techniques are available, the frequency of testing may take account of a risk-benefit approach. The principle of bracketing and matrixing designs may be applied if scientifically justified in the protocol. 6.33 In certain situations, additional batches should be included in the on-going stability programme. For example, an on-going stability study should be conducted after any significant change or significant deviation to the process or package. Any reworking, reprocessing or recovery operation should also be considered for inclusion. 6.34 Results of on-going stability studies should be made available to key personnel and, in particular, to the Qualified Person(s). Where on-going stability studies are

40 carried out at a site other than the site of manufacture of the bulk or finished product, there should be a written agreement between the parties concerned. Results of on-going stability studies should be available at the site of manufacture for review by the competent authority (organisation) of the Member State. 6.35 Out of specification or significant atypical trends should be investigated. Any confirmed out of specification result, or significant negative trend, affecting product batches released on the market should be reported to the relevant competent authorities. The possible impact on batches on the market should be considered in accordance with Chapter 8 of Part I of these Rules and in consultation with the relevant competent authorities or organisations of the Member States. 6.36 A summary of all the data generated, including any interim conclusions on the programme, should be written and maintained. This summary should be subjected to periodic review. Technical transfer of testing methods 6.37 Prior to transferring a test method, the transferring site should verify that the test method(s) comply with those as described in the Marketing Authorisation or the relevant technical dossier. The original validation of the test method(s) should be reviewed to ensure compliance with current requirements. A gap analysis should be performed and documented to identify any supplementary validation that should be performed, prior to commencing the technical transfer process. 6.38 The transfer of testing methods from one laboratory (transferring laboratory) to another laboratory (receiving laboratory) should be described in a detailed protocol. 6.39 The transfer protocol should include, but not be limited to, the following parameters: i. Identification of the testing to be performed and the relevant test method(s) undergoing transfer; ii. Identification of the additional training requirements; iii. Identification of standards and samples to be tested; iv. Identification of any special transport and storage conditions of test items; v. The acceptance criteria which should be based upon the current validation study of the methodology and with respect to Union requirements. 6.40 Deviations from the protocol should be investigated prior to closure of the technical transfer process. The technical transfer report should document the comparative outcome of the process and should identify areas requiring further test method revalidation, if applicable. 6.41 Where appropriate, specific requirements described in guidelines, should be addressed for the transfer of particular testing methods (e.g Near Infrared Spectroscopy).

41 Chapter 7. Outsourced Activities Principle Any activity covered by these Rules that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality. There must be a written Contract between the Contract Giver and the Contract Acceptor which clearly establishes the duties of each party. The Quality Management System of the Contract Giver must clearly state the way that the Qualified Person certifying each batch of product for release exercises his full responsibility. This Chapter deals with the responsibilities of manufacturers towards the Competent Authorities of the Member States with respect to the granting of marketing and manufacturing authorisations. It is not intended in any way to affect the respective liability of Contract Acceptors and Contract Givers to consumers; this is governed by other provisions of Community and national law. General 7.1 There should be a written Contract covering the outsourced activities, the products or operations to which they are related, and any technical arrangements made in connection with it. 7.2 All arrangements for the outsourced activities including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with regulations in force in the Member States and in accordance with Union law, and the Marketing Authorisation for the product concerned, where applicable. 7.3 Where the marketing authorisation holder and the manufacturer are not the same, appropriate arrangements should be in place, taking into account the principles described in this chapter. The Contract Giver 7.4 The pharmaceutical quality system of the Contract Giver should include the control and review of any outsourced activities. The Contract Giver is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities. These processes should incorporate quality risk management principles and notably include. 7.5 Prior to outsourcing activities, the Contract Giver is responsible for assessing the legality, suitability and the competence of the Contract Acceptor to carry out successfully the outsourced activities. The Contract Giver is also responsible for ensuring by means of the Contract that these Rules are followed. 7.6 The Contract Giver should provide the Contract Acceptor with all the information and knowledge necessary to carry out the contracted operations correctly in accordance with regulations in force in the Member States and in accordance with Union law, and the Marketing Authorisation for the product concerned. The Contract Giver should ensure that the Contract Acceptor is fully aware of any problems associated with the product or the work which might pose a hazard to his premises, equipment, personnel, other materials or other products.

42 7.7 The Contract Giver should monitor and review the performance of the Contract Acceptor and the identification and implementation of any needed improvement. 7.8 The Contract Giver should be responsible for reviewing and assessing the records and the results related to the outsourced activities. He should also ensure, either by himself, or based on the confirmation of the Contract Acceptor’s Qualified Person, that all products and materials delivered to him by the Contract Acceptor have been processed in accordance with these Rules and the marketing authorisation. The Contract Acceptor 7.9 The Contract Acceptor must be able to carry out satisfactorily the work ordered by the Contract Giver such as having adequate premises, equipment, knowledge, experience, and competent personnel. 7.10 The Contract Acceptor should ensure that all products, materials and knowledge delivered to him are suitable for their intended purpose. 7.11 The Contract Acceptor should not subcontract to a third party any of the work entrusted to him under the Contract without the Contract Giver’s prior evaluation and approval of the arrangements. Arrangements made between the Contract Acceptor and any third party should ensure that information and knowledge, including those from assessments of the suitability of the third party, are made available in the same way as between the original Contract Giver and Contract Acceptor. 7.12 The Contract Acceptor should not make unauthorised changes, outside the terms of the Contract, which may adversely affect the quality of the outsourced activities for the Contract Giver. 7.13 The Contract Acceptor should understand that outsourced activities, including contract analysis, may be subject to inspection by the competent authorities of the Member States. The Contract 7.14 A Contract should be drawn up between the Contract Giver and the Contract Acceptor which specifies their respective responsibilities and communication processes relating to the outsourced activities. Technical aspects of the Contract should be drawn up by competent persons suitably knowledgeable in related outsourced activities and Good Manufacturing Practice. All arrangements for outsourced activities must be in accordance with regulations in force in the Member States and in accordance with international agreements and legal acts constituting Union law, and the Marketing Authorisation for the product concerned and agreed by both parties. 7.15 The Contract should describe clearly who undertakes each step of the outsourced activity, e.g. knowledge management, technology transfer, supply chain, subcontracting, quality and purchasing of materials, testing and releasing materials, undertaking production and quality controls (including in-process controls, sampling and analysis). 7.16 All records related to the outsourced activities, e.g. manufacturing, analytical and distribution records, and reference samples, should be kept by, or be available to, the

43 Contract Giver. Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or a suspected defect or to investigating in the case of a suspected falsified product must be accessible and specified in the relevant procedures of the Contract Giver. 7.17 The Contract should permit the Contract Giver to audit outsourced activities, performed by the Contract Acceptor or his mutually agreed subcontractors. Chapter 8. Complaints, Quality Defects and Product Recalls Principle In order to protect public and animal health, a system and appropriate procedures should be in place to record, assess, investigate and review complaints including potential quality defects, and if necessary, to effectively and promptly recall medicinal products for human or veterinary use and investigational medicinal products from the distribution network. Quality Risk Management principles should be applied to the investigation and assessment of quality defects and to the decision-making process in relation to product recalls corrective and preventative actions and other risk-reducing actions. Guidance in relation to these principles is provided in Chapter 1 of these Rules. All concerned competent authorities should be informed in a timely manner in case of a confirmed quality defect (faulty manufacture, product deterioration, detection of falsification, non-compliance with the marketing authorisation or product specification file, or any other serious quality problems) with a medicinal or investigational medicinal product which may result in the recall of the product or an abnormal restriction in the supply. In situations where product on the market is found to be non- compliant with the marketing authorisation, there is no requirement to notify concerned competent authorities/organisations of the Member States provided the degree of non- compliance satisfies the Appendix 16 to these Rules restrictions regarding the handling of unplanned deviations. In case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product. Guidance in relation to contracts is provided in Chapter 7 of these Rules. Such contracts should also address how to contact those responsible at each party for the management of quality defect and recall issues. Personnel and Organisation 8.1 Appropriately trained and experienced personnel should be responsible for managing complaint and quality defect investigations and for deciding the measures to be taken to manage any potential risk(s) presented by those issues, including recalls. These persons should be independent of the sales and marketing organisation, unless otherwise justified. If these persons do not include the Qualified Person involved in the

44 certification for release of the concerned batch or batches, the latter should be made formally aware of any investigations, any risk-reducing actions and any recall operations, in a timely manner. 8.2 Sufficient trained personnel and resources should be made available for the handling, assessment, investigation and review of complaints and quality defects and for implementing any risk-reducing actions. Sufficient trained personnel and resources should also be available for the management of interactions with competent authorities. 8.3 The use of inter-disciplinary teams should be considered, including appropriately trained Quality Management personnel. 8.4 In situations in which complaint and quality defect handling is managed centrally within an organisation, the relative roles and responsibilities of the concerned parties should be documented. Central management should not, however, result in delays in the investigation and management of the issue. Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects 8.5 There should be written procedures describing the actions to be taken upon receipt of a complaint. All complaints should be documented and assessed to establish if they represent a potential quality defect or other issue. 8.6 Special attention should be given to establishing whether a complaint or suspected quality defect relates to falsification. 8.7 As not all complaints received by a company may represent actual quality defects, complaints which do not indicate a potential quality defect should be documented appropriately and communicated to the relevant group or person responsible for the investigation and management of complaints of that nature, such as suspected adverse events. 8.8 There should be procedures in place to facilitate a request to investigate the quality of a batch of a medicinal product in order to support an investigation into reported suspected adverse reactions. 8.9 When a quality defect investigation is initiated, procedures should be in place to address at least the following: i. The description of the reported quality defect. ii. The determination of the significance of the quality defect. The checking or testing of reference and/or retention samples should be considered as part of this, and in certain cases, a review of the batch production record, the batch certification record and the batch distribution records (especially for temperature-sensitive products) should be performed. iii. The need to request a sample, or the return, of the defective product from the complainant and, where a sample is provided, the need for an appropriate evaluation to be carried out.

45 iv. The assessment of the risk(s) posed by the quality defect, based on the severity and extent of the quality defect. v. The decision-making process that is to be used concerning the potential need for risk- reducing actions to be taken in the distribution network, such as batch or product recalls, or other actions. vi. The assessment of the impact that any recall action may have on the availability of the medicinal product to patients/animals in any affected market, and the need to notify the relevant competent authorities of the Member States of such impact. vii. The internal and external communications that should be made in relation to a quality defect and its investigation. viii. The identification of the potential root cause(s) of the quality defect. ix. The need for appropriate Corrective and Preventative Actions to be identified and implemented for the issue, and for the assessment of the effectiveness of thereof. Investigation and Decision-making 8.10 The information reported in relation to possible quality defects should be recorded, including all the original details. The validity and extent of all reported quality defects should be documented and assessed in accordance with Quality Risk Management principles in order to support decisions regarding the degree of investigation and action taken. 8.11 If a quality defect is discovered or suspected in a batch, consideration should be given to checking other batches and in some cases other products, in order to determine whether they are also affected. In particular, other batches which may contain portions of the defective batch or defective components should be investigated. 8.12 Quality defect investigations should include a review of previous quality defect reports or any other relevant information for any indication of specific or recurring problems requiring attention and possibly further regulatory action. 8.13 The decisions that are made during and following quality defect investigations should reflect the level of risk that is presented by the quality defect as well as the seriousness of any non-compliance with respect to the requirements of the marketing authorisation/product specification file or good manufacturing practice requirements. Such decisions should be timely to ensure that patient and animal safety is maintained, in a way that is commensurate with the level of risk that is presented by those issues. 8.14 As comprehensive information on the nature and extent of the quality defect may not always be available at the early stages of an investigation, the decision-making processes should still ensure that appropriate risk-reducing actions are taken at an appropriate time- point during such investigations. All the decisions and measures taken as a result of a quality defect should be documented. 8.15 Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities/Organisations of the Member States in cases where the quality defect may

46 result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product. Root Cause Analysis and Corrective and Preventative Actions 8.16 An appropriate level of root cause analysis work should be applied during the investigation of quality defects. In cases where the true root cause(s) of the quality defect cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those. 8.17 Where human error is suspected or identified as the cause of a quality defect, this should be formally justified and care should be exercised so as to ensure that process, procedural or system-based errors or problems are not overlooked, if present. 8.18 Appropriate corrective and preventive actions should be identified and taken in response to a quality defect. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed. 8.19 Quality defect records should be reviewed and trend analyses should be performed regularly for any indication of specific or recurring problems requiring attention. Product Recalls and other potential risk-reducing actions 8.20 There should be established written procedures, regularly reviewed and updated when necessary, in order to undertake any recall activity or implement any other risk- reducing actions. 8.21 After a product has been placed on the market, any retrieval of it from the distribution network as a result of a quality defect should be regarded and managed as a recall. This provision does not apply to the retrieval (or return) of samples of the product from the distribution network to facilitate an investigation into a quality defect issue/report. 8.22 Recall operations should be capable of being initiated promptly and at any time. In certain cases recall operations may need to be initiated to protect public or animal health prior to establishing the root cause(s) and full extent of the quality defect 8.23 The batch/product distribution records should be readily available to the persons responsible for recalls, and should contain sufficient information on wholesalers and directly supplied customers (with addresses, phone and/or fax numbers inside and outside working hours, batches and amounts delivered), including those for exported products and medical samples. 8.24 In the case of investigational medicinal products, all trial sites should be identified and the countries of destination should be indicated. In the case of an investigational medicinal product for which a marketing authorisation has been issued, the manufacturer of the investigational medicinal product should, in cooperation with the sponsor, inform the marketing authorisation holder of any quality defect that could be related to the authorised medicinal product. The sponsor should implement a procedure for the rapid unblinding of blinded products, where this is necessary for a prompt recall. The sponsor should ensure that the procedure discloses the identity of the blinded product only in so far as is necessary.

47 8.25 Consideration should be given following consultation with the concerned Competent Authorities, as to how far into the distribution network a recall action should extend, taking into account the potential risk to public or animal health and any impact that the proposed recall action may have. The Competent Authorities/Organisations of the Member States should also be informed in situations in which no recall action is being proposed for a defective batch because the batch has expired (such as with short shelf-life products.) 8.26 All concerned Competent Authorities/Organisations of the Member States should be informed in advance in cases where products are intended to be recalled. For very serious issues (i.e. those with the potential to seriously impact upon patient or animal health), rapid risk-reducing actions (such as a product recall) may have to be taken in advance of notifying the Competent Authorities/Organisations of the Member States. Wherever possible, attempts should be made to agree these in advance of their execution with the concerned Competent Authorities/Organisations of the Member States. 8.27 It should also be considered whether the proposed recall action may affect different markets in different ways, and if this is the case, appropriate market-specific risk-reducing actions should be developed and discussed with the concerned competent authorities/organisations of the Member States. Taking account of its therapeutic use the risk of shortage of a medicinal product which has no authorised alternative should be considered before deciding on a risk-reducing action such as a recall. Any decisions not to execute a risk-reducing action which would otherwise be required should be agreed with the competent authorities/organisations of the Member States in advance. 8.28 Recalled products should be identified and stored separately in a secure area while awaiting a decision on their fate. A formal disposition of all recalled batches should be made and documented. The rationale for any decision to rework recalled products should be documented and discussed with the relevant competent authority/organisation of the Member State. The extent of shelf- life remaining for any reworked batches that are being considered for placement onto the market should also be considered. 8.29 The progress of the recall process should be recorded until closure and a final report issued, including a reconciliation between the delivered and recovered quantities of the concerned products/batches. 8.30 The effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use. Such evaluations should extend to both within office-hour situations as well as out-of-office hour situations and, when performing such evaluations, consideration should be given as to whether mock- recall actions should be performed. This evaluation should be documented and justified. 8.31 In addition to recalls, there are other potential risk-reducing actions that may be considered in order to manage the risks presented by quality defects. Such actions may include the issuance of cautionary communications to healthcare professionals in relation to their use of a batch that is potentially defective. These should be considered

48 on a case- by-case basis and discussed with the concerned competent authorities/organisations of the Member States. Chapter 9. Self Inspection Principle Self inspections should be conducted in order to monitor the implementation and compliance with these Rules and to propose necessary corrective measures. 9.1 Personnel matters, premises, equipment, documentation, production, quality control, distribution of the medicinal products, arrangements for dealing with complaints and recalls, and self inspection, should be examined at intervals following a pre-arranged programme in order to verify their conformity with the principles of Quality Assurance. 9.2 Self inspections should be conducted in an independent and detailed way by designated competent person(s) from the company. Independent audits by external experts may also be useful. 9.3 All self inspections should be recorded. Reports should contain all the observations made during the inspections and, where applicable, proposals for corrective measures. Statements on the actions subsequently taken should also be recorded. II. BASIC REQUIREMENTS FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS USED AS STARTING MATERIALS 1. Introduction Marketing authorisation holders and manufacturers of medicinal products must use active pharmaceutical ingredients (hereinafter referred to as APIs) that have been manufactured in accordance with these Rules for starting materials. The principles of manufacturing of active pharmaceutical ingredients are detailed in this Part of the Rules. 1.1 Objective This Part of the Rules is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that active pharmaceutical ingredients meet the requirements for quality and purity that they purport or are represented to possess. In this Part of the Rules “manufacturing” is defined to include all operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage and distribution of active pharmaceutical ingredients and the related controls. In these Rules the term “should” indicates recommendations that are expected to apply unless shown to be inapplicable or replaced by an alternative demonstrated to provide at least an equivalent level of quality assurance.

49 These Rules as a whole does not cover safety aspects for the personnel engaged in the manufacture, nor aspects of protection of the environment. These controls are inherent responsibilities of the manufacturer and are governed by laws of Member States. These Rules is not intended to define active substance registration or replace pharmacopoeial requirements. They do not affect the ability of the responsible competent authorities of the Member States to establish specific active substance registration regarding active pharmaceutical ingredients within the context of manufacturing authorisations. 1.2 Scope This Part of the Rules applies to the manufacture of active pharmaceutical ingredients for use in human and veterinary medicinal products. It applies to the manufacture of sterile active pharmaceutical ingredients only up to the point immediately prior to the active pharmaceutical ingredients being rendered sterile. The sterilisation and aseptic processing of sterile active pharmaceutical ingredients should comply with these Rules and in accordance with Appendix 1 to these Rules, legal acts constituting Union law, and Member States’ law. In case of manufacturing of veterinary medicinal products used against ectoparasites, other legal acts may be used for quality assurance This Part of the Rules excludes whole blood and plasma since blood donation and testing are regulated by the appropriate legal acts of the Member States. However, it does include active pharmaceutical ingredients that are produced using blood or plasma as raw materials. Note that cell substrates (mammalian, plant, insect or microbial cells, tissue or animal sources including transgenic animals) and early process steps may be subject to GMP but are not covered by this Guide. This Part of the Rules does not apply to bulk-packaged medicinal products, but apply to all other active starting materials taking into account all deviations provided by Appendices to these Rules, in particular Appendices 2 to 7 where additional requirements for active pharmaceutical ingredients are provided. Section 19 of this Part of the Rules contains requirements that only applies to the manufacture of active pharmaceutical ingredients used in the production of medicinal products specifically for clinical trials. An “Active Pharmaceutical Ingredient Starting Material” is a raw material, intermediates, or active pharmaceutical ingredients that are used in the production of an active pharmaceutical ingredients and that are incorporated as a significant structural fragment into the structure of the active pharmaceutical ingredients. An Active Pharmaceutical Ingredient Starting Materials can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. Active Pharmaceutical Ingredients Starting Materials normally have defined chemical properties and structure.

50 The company should designate and document the rationale for the point at which production of the active pharmaceutical ingredient begins. For synthetic processes, this is known as the point at which "Active Pharmaceutical Ingredient Starting Materials" are entered into the process. For other processes (e.g. fermentation, extraction, purification, etc), this rationale should be established on a case- by-case basis. Table on Application of Part II of these Rules to API Manufacturing gives guidance on the point at which the Active Pharmaceutical Ingredient Starting Materials are normally introduced into the process. From this point on, appropriate requirements of these Rules should be applied to these intermediate and/or active substance manufacturing steps. This would include the validation of critical process steps determined to impact the quality of the active substance. However, it should be noted that the fact that a manufacturer chooses to validate a process step does not necessarily define that step as critical. The requirements these Rules would normally be applied to the steps shown in gray in the Table. It does not imply that all steps shown should be completed. The stringency of this Part of the Rules in active pharmaceutical ingredient manufacturing should increase as the process proceeds from early API steps to final steps, purification, and packaging. Physical processing of active pharmaceutical ingredient s, such as granulation, coating or physical manipulation of particle size (e.g. milling, micronizing), should be conducted at least to the standards of these Rules. This Part of the Rules does not apply to steps prior to the introduction of the defined "Active Pharmaceutical Ingredient Starting Material". In Part II of the Rules the term Active Pharmaceutical Ingredient (API) is used repeatedly and should be considered interchangeable with the term “Active Substance”. The glossary in section 20, Terms and Definitions, of Part II of these Rules should only be applied in the context of this Part of the Rules. Some of the same terms are already defined in Part I of the Rules and these therefore should only be applied in the context of Part I of these Rules.

51 Table 1: Application of Part II of these Rules to API Manufacturing Type of Manufacturing Application of Part II of these Rules to steps (shown in grey) used in this type of manufacturing Chemical Manufacturing Production of the API Starting Material Introduction of the API Starting Material into process Production of Intermediated ) Isolation and purification Physical processing,an d packaging API derived from animal sources Collection of organ, fluid, or tissue Cutting, mixing, and/or initial processing Introduction of the API Starting Material into process Isolation and purification Physical processing, and packaging API extracted from plant sources Collection of plants Cutting and initial extraction(s) Introduction of the API Starting Material into process Isolation and purification Physical processing, and packaging Herbal extracts used as API Collection of plants Cutting and initial extraction Further extraction Physical processing, and packaging API consisting of comminuted or powdered herbs Collection of plants and/or cultivation and harvesting Cutting/com minuting Physical processing, and packaging Biotechnology: fermentation/ cell culture Establishment of master cell bank and working cell bank Maintenance of working cell bank Cell culture and/or fermentation Isolation and purification Physical processing, and packaging “Classical” Fermentation to produce an API Establishment of cell bank Maintenance of the cell bank Introduction of the cells into fermentation Isolation and purification Physical processing, and packaging Increasing Good Manufacturing Practice requirements

52 2. Quality Management 2.1 Principles 2.10 Quality should be the responsibility of all persons involved in manufacturing. 2.11 Each manufacturer should establish, document, and implement an effective system for managing quality that involves the active participation of management and appropriate manufacturing personnel. 2.12 The system for managing quality should encompass the organisational structure, procedures, processes and resources, as well as activities necessary to ensure confidence that the API will meet its intended specifications for quality and purity. All quality related activities should be defined and documented. 2.13 There should be a quality unit(s) that is independent of production and that fulfills both quality assurance and quality control responsibilities. This can be in the form of separate quality assurance and quality control units or a single individual or group, depending upon the size and structure of the organisation. 2.14 The persons authorised to release intermediates and APIs should be specified. 2.15 All quality related activities should be recorded at the time they are performed. 2.16 Any deviation from established procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented. 2.17 No materials should be released or used before the satisfactory completion of evaluation by the quality unit(s) unless there are appropriate systems in place to allow for such use (e.g. release under quarantine as described in Section 10.20 of these Rules or the use of raw materials or intermediates pending completion of evaluation). 2.18 Procedures should exist for notifying responsible management in a timely manner of regulatory inspections, serious deficiencies in terms of these Rules, product defects and related actions (e.g., quality related complaints, recalls, regulatory actions, etc.). 2.19 To achieve the quality objective reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented quality system incorporating Good Manufacturing Practice, Quality Control and Quality Risk Management. 2.2 Quality Risk Management 2.20 Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the API. It can be applied both proactively and retrospectively. 2.21 The quality risk management system should ensure that: the evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient through communication with the user of the API; the level of effort, formality and documentation of the quality risk management process is commensurate with the level of risk.

53 Examples of the processes and applications of quality risk management can be found in Part III of these Rules. 2.3 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.30 The quality unit(s) should be involved in all quality-related matters. 2.31 The quality unit(s) should review and approve all appropriate quality-related documents. 2.32 The main responsibilities of the independent quality unit(s) should not be delegated. These responsibilities should be described in writing and should include but not necessarily be limited to: • Releasing or rejecting all APIs. Releasing or rejecting intermediates for use outside the control of the manufacturing company; • Establishing a system to release or reject raw materials, intermediates, packaging and labelling materials; • Reviewing completed batch production and laboratory control records of critical process steps before release of the API for distribution; • Making sure that critical deviations are investigated and resolved; • Approving all specifications and master production instructions; • Approving all procedures impacting the quality of intermediates or APIs; • Making sure that internal audits (self-inspections) are performed; • Approving intermediate and API contract manufacturers; • Approving changes that potentially impact intermediate or API quality; • Reviewing and approving validation protocols and reports; • Making sure that quality related complaints are investigated and resolved; • Making sure that effective systems are used for maintaining and calibrating critical equipment; • Making sure that materials are appropriately tested and the results are reported; • Making sure that there is stability data to support retest or expiry dates and storage conditions on APIs and/or intermediates where appropriate; and • Performing product quality reviews (as defined in Section 2.6 of this Part of the Rules). 2.4 Responsibility forProduction Activities The responsibility for production activities should be described in writing, and should include but not necessarily be limited to: Preparing, reviewing, approving and distributing the instructions for the production of intermediates or APIs according to written procedures; Producing APIs and, when appropriate, intermediates according to pre-approved instructions; Reviewing all production batch records and ensuring that these are completed and signed;

54 Making sure that all production deviations are reported and evaluated and that critical deviations are investigated and the conclusions are recorded; Making sure that production facilities are clean and when appropriate disinfected; Making sure that the necessary calibrations are performed and records kept; Making sure that the premises and equipment are maintained and records kept; Making sure that validation protocols and reports are reviewed and approved; Evaluating proposed changes in product, process or equipment; and Making sure that new and, when appropriate, modified facilities and equipment are qualified. 2.5 Internal Audits (Self Inspection) 2.50 In order to verify compliance with the principles of GMP for APIs, regular internal audits should be performed in accordance with an approved schedule. 2.51 Audit findings and corrective actions should be documented and brought to the attention of responsible management of the firm. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner. 2.6 Product Quality Review 2.60 Regular quality reviews of APIs should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process. Such reviews should normally be conducted and documented annually and should include at least: A review of critical in-process control and critical API test results; A review of all batches that failed to meet established specifications; A review of all critical deviations or non-conformances and related investigations; A review of any changes carried out to the processes or analytical methods; A review of results of the stability monitoring program; A review of all quality-related returns, complaints and recalls; and A review of adequacy of corrective actions. 2.61 The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective action or any revalidation should be undertaken. Reasons for such corrective action should be documented. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective manner. 3. Personnel 3.1 Personnel Qualifications 3.10 There should be an adequate number of personnel qualified by appropriate education, training and/or experience to perform and supervise the manufacture of intermediates and APIs.

55 3.11 The responsibilities of all personnel engaged in the manufacture of intermediates and APIs should be specified in writing. 3.12 Training should be regularly conducted by qualified individuals and should cover, at a minimum, the particular operations that the employee performs and the requirements of these Rules as it relates to the employee's functions. Records of training should be maintained. Training should be periodically assessed. 3.2 Personnel Hygiene 3.20 Personnel should practice good sanitation and health habits. 3.21 Personnel should wear clean clothing suitable for the manufacturing activity with which they are involved and this clothing should be changed when appropriate. Additional protective apparel, such as head, face, hand, and arm coverings, should be worn when necessary, to protect intermediates and APIs from contamination. 3.22 Personnel should avoid direct contact with intermediates or APIs. 3.23 Smoking, eating, drinking, chewing and the storage of food should be restricted to certain designated areas separate from the manufacturing areas. 3.24 Personnel suffering from an infectious disease or having open lesions on the exposed surface of the body should not engage in activities that could result in compromising the quality of APIs. Any person shown at any time (either by medical examination or supervisory observation) to have an apparent illness or open lesions should be excluded from activities where the health condition could adversely affect the quality of the APIs until the condition is corrected or qualified medical personnel determine that the person's inclusion would not jeopardise the safety or quality of the APIs. 3.3 Consultants 3.30 Consultants advising on the manufacture and control of intermediates or APIs should have sufficient education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained. 3.31 Records should be maintained stating the name, address, qualifications, and type of service provided by these consultants. 4. Buildings and Facilities 4.1 Design and Construction 4.10 Buildings and facilities used in the manufacture of intermediates and APIs should be located, designed, and constructed to facilitate cleaning, maintenance, and operations as appropriate to the type and stage of manufacture. Facilities should also be designed to minimise potential contamination. Where microbiological specifications have been established for the intermediate or API, facilities should also be designed to limit exposure to objectionable microbiological contaminants as appropriate.

56 4.11 Buildings and facilities should have adequate space for the orderly placement of equipment and materials to prevent mix-ups and contamination. 4.12 Where the equipment itself (e.g., closed or contained systems) provides adequate protection of the material, such equipment can be located outdoors. 4.13 The flow of materials and personnel through the building or facilities should be designed to prevent mix-ups or contamination. 4.14 There should be defined areas or other control systems for the following activities: • Receipt, identification, sampling, and quarantine of incoming materials, pending release or rejection; • Quarantine before release or rejection of intermediates and APIs; • Sampling of intermediates and APIs; • holding rejected materials before further disposition (e.g., return, reprocessing or destruction); • Storage of released materials; • production operations; • packaging and labelling operations; • laboratory operations. 4.15 Adequate, clean washing and toilet facilities should be provided for personnel. These washing facilities should be equipped with hot and cold water as appropriate, soap or detergent, air driers or single service towels. The washing and toilet facilities should be separate from, but easily accessible to, manufacturing areas. Adequate facilities for showering and/or changing clothes should be provided, when appropriate. 4.16 Laboratory areas/operations should normally be separated from production areas. Some laboratory areas, in particular those used for in-process controls, can be located in production areas, provided the operations of the production process do not adversely affect the accuracy of the laboratory measurements, and the laboratory and its operations do not adversely affect the production process or intermediate or API. 4.2 Utilities 4.20 All utilities that could impact on product quality (e.g. steam, gases, compressed air, and heating, ventilation and air conditioning) should be qualified and appropriately monitored and action should be taken when limits are exceeded. Drawings for these utility systems should be available. 4.21 Adequate ventilation, air filtration and exhaust systems should be provided, where appropriate. These systems should be designed and constructed to minimise risks of contamination and cross-contamination and should include equipment for control of air pressure, microorganisms (if needed), dust, humidity, and temperature, as appropriate to the stage of manufacture. Particular attention should be given to areas where APIs are exposed to the environment. 4.22 If air is recirculated to production areas, appropriate measures should be taken to control risks of contamination and cross-contamination.

57 4.23 Permanently installed pipework should be appropriately identified. This can be accomplished by identifying individual lines, documentation, computer control systems, or alternative means. Pipework should be located to avoid risks of contamination of the intermediate or API. 4.24 Drains should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate. 4.3 Water 4.30 Water used in the manufacture of APIs should be demonstrated to be suitable for its intended use. 4.31 Unless otherwise justified, process water should, at a minimum, meet the requirements of the Member States for drinking (potable) water quality. 4.32 If drinking (potable) water is insufficient to assure API quality, and tighter chemical and/or microbiological water quality specifications are called for, appropriate specifications for physical/chemical attributes, total microbial counts, objectionable organisms and/or endotoxins should be established. 4.33 Where water used in the process is treated by the manufacturer to achieve a defined quality, the treatment process should be validated and monitored with appropriate action limits. 4.34 Where the manufacturer of a non-sterile API either intends or claims that it is suitable for use in further processing to produce a sterile drug (medicinal) product, water used in the final isolation and purification steps should be monitored and controlled for total microbial counts, objectionable organisms, and endotoxins. 4.4 Containment 4.40 Dedicated production areas, which can include facilities, air handling equipment and/or process equipment, should be employed in the production of highly sensitising materials, such as penicillins or cephalosporins. 4.41 Dedicated production areas should also be considered when material of an infectious nature or high pharmacological activity or toxicity is involved (e.g., certain steroids or cytotoxic anti-cancer agents) unless validated inactivation and/or cleaning procedures are established and maintained. 4.42 Appropriate measures should be established and implemented to prevent cross- contamination from personnel, materials, etc. moving from one dedicated area to another. 4.43 Any production activities (including weighing, milling, or packaging) of highly toxic non-pharmaceutical materials such as herbicides and pesticides should not be conducted using the buildings and/or equipment being used for the production of APIs. Handling and storage of these highly toxic non-pharmaceutical materials should be separate from APIs.

58 4.5 Lighting 4.50 Adequate lighting should be provided in all areas to facilitate cleaning, maintenance, and proper operations. 4.6 Sewage and Refuse 4.60 Sewage, refuse, and other waste (e.g., solids, liquids, or gaseous by-products from manufacturing) in and from buildings and the immediate surrounding area should be disposed of in a safe, timely, and sanitary manner. Containers and/or pipes for waste material should be clearly identified. 4.7 Sanitation and Maintenance 4.70 Buildings used in the manufacture of intermediates and APIs should be properly maintained and repaired and kept in a clean condition. 4.71 Written procedures should be established assigning responsibility for sanitation and describing the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning buildings and facilities. 4.72 When necessary, written procedures should also be established for the use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitising agents to prevent the contamination of equipment, raw materials, packaging/labelling materials, intermediates, and APIs. 5. Process Equipment 5.1 Design and Construction 5.10 Equipment used in the manufacture of intermediates and APIs should be of appropriate design and adequate size, and suitably located for its intended use, cleaning, sanitisation (where appropriate), and maintenance. 5.11 Equipment should be constructed so that surfaces that contact raw materials, intermediates, or APIs do not alter the quality of the intermediates and APIs beyond the official or other established specifications. 5.12 Production equipment should only be used within its qualified operating range. 5.13 Major equipment (e.g., reactors, storage containers) and permanently installed processing lines used during the production of an intermediate or API should be appropriately identified. 5.14 Any substances associated with the operation of equipment, such as lubricants, heating fluids or coolants, should not contact intermediates or APIs so as to alter their quality beyond the official or other established specifications. Any deviations from this should be evaluated to ensure that there are no detrimental effects upon the fitness for purpose of the material. Wherever possible, food grade lubricants and oils should be used.

59 5.15 Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, appropriate precautions should be taken to minimise the risk of contamination. 5.16 A set of current drawings should be maintained for equipment and critical installations (e.g., instrumentation and utility systems). 5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.20 Schedules and procedures (including assignment of responsibility) should be established for the preventative maintenance of equipment. 5.21 Written procedures should be established for cleaning of equipment and its subsequent release for use in the manufacture of intermediates and APIs. Cleaning procedures should contain sufficient details to enable operators to clean each type of equipment in a reproducible and effective manner. These procedures should include: • Assignment of responsibility for cleaning of equipment; • Cleaning schedules, including, where appropriate, sanitising schedules; • A complete description of the methods and materials, including dilution of cleaning agents used to clean equipment; • When appropriate, instructions for disassembling and reassembling each article of equipment to ensure proper cleaning; • Instructions for the removal of previous batch label; • Instructions for the protection of clean equipment from contamination prior to use; • Inspection of equipment for cleanliness immediately before use, if practical; and • Establishing the maximum time that may elapse between the completion of processing and equipment cleaning, when appropriate. 5.22 Equipment and utensils should be cleaned, stored, and, where appropriate, sanitised or sterilised to prevent contamination or carry-over of a material that would alter the quality of the intermediate or API beyond the official or other established specifications. 5.23 Where equipment is assigned to continuous production or campaign production of successive batches of the same intermediate or API, equipment should be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants (e.g. degradants or objectionable levels of micro-organisms). 5.24 Non-dedicated equipment should be cleaned between production of different materials to prevent cross-contamination. 5.25 Acceptance criteria for residues and the choice of cleaning procedures and cleaning agents should be defined and justified. 5.26 Equipment should be identified as to its contents and its cleanliness status by appropriate means.

60 5.3 Calibration 5.30 Control, weighing, measuring, monitoring and test equipment that is critical for assuring the quality of intermediates or APIs should be calibrated according to written procedures and an established schedule. 5.31 Equipment calibrations should be performed using standards traceable to certified standards, if existing. 5.32 Records of these calibrations should be maintained. 5.33 The current calibration status of critical equipment should be known and verifiable. 5.34 Instruments that do not meet calibration criteria should not be used. 5.35 Deviations from approved standards of calibration on critical instruments should be investigated to determine if these could have had an impact on the quality of the intermediate(s) or API(s) manufactured using this equipment since the last successful calibration. 5.4 Computerised Systems 5.40 GMP related computerised systems should be validated. The depth and scope of validation depends on the diversity, complexity and criticality of the computerised application. 5.41 Appropriate installation qualification and operational qualification should demonstrate the suitability of computer hardware and software to perform assigned tasks. 5.42 Commercially available software that has been qualified does not require the same level of testing. If an existing system was not validated at time of installation, a retrospective validation could be conducted if appropriate documentation is available. 5.43 Computerised systems should have sufficient controls to prevent unauthorised access or changes to data. There should be controls to prevent omissions in data (e.g. system turned off and data not captured). There should be a record of any data change made, the previous entry, who made the change, and when the change was made. 5.44 Written procedures should be available for the operation and maintenance of computerised systems. 5.45 Where critical data are being entered manually, there should be an additional check on the accuracy of the entry. This can be done by a second operator or by the system itself. 5.46 Incidents related to computerised systems that could affect the quality of intermediates or APIs or the reliability of records or test results should be recorded and investigated. 5.47 Changes to the computerised system should be made according to a change procedure and should be formally authorised, documented and tested. Records should be kept of all changes, including modifications and enhancements made to the

61 hardware, software and any other critical component of the system. These records should demonstrate that the system is maintained in a validated state. 5.48 If system breakdowns or failures would result in the permanent loss of records, a back-up system should be provided. A means of ensuring data protection should be established for all computerised systems. 5.49 Data can be recorded by a second means in addition to the computer system. 6. Documentation and Records 6.1 Documentation System and Specifications 6.10 All documents related to the manufacture of intermediates or APIs should be prepared, reviewed, approved and distributed according to written procedures. Such documents can be in paper or electronic form. 6.11 The issuance, revision, superseding and withdrawal of all documents should be controlled with maintenance of revision histories. 6.12 A procedure should be established for retaining all appropriate documents (e.g., development history reports, scale-up reports, technical transfer reports, process validation reports, training records, production records, control records, and distribution records). The retention periods for these documents should be specified. 6.13 All production, control, and distribution records should be retained for at least 1 year after the expiry date of the batch. For APIs with retest dates, records should be retained for at least 3 years after the batch is completely distributed. 6.14 When entries are made in records, these should be made indelibly in spaces provided for such entries, directly after performing the activities, and should identify the person making the entry. Corrections to entries should be dated and signed and leave the original entry still readable. 6.15 During the retention period, originals or copies of records should be readily available at the establishment where the activities described in such records occurred. Records that can be promptly retrieved from another location by electronic or other means are acceptable. 6.16 Specifications, instructions, procedures, and records can be retained either as originals or as true copies such as photocopies, microfilm, microfiche, or other accurate reproductions of the original records. Where reduction techniques such as microfilming or electronic records are used, suitable retrieval equipment and a means to produce a hard copy should be readily available. 6.17 Specifications should be established and documented for raw materials, intermediates where necessary, APIs, and labelling and packaging materials. In addition, specifications may be appropriate for certain other materials, such as process aids, gaskets, or other materials used during the production of intermediates or APIs that could critically impact on quality. Acceptance criteria should be established and documented for in-process controls.

62 6.18 If electronic signatures are used on documents, they should be authenticated and secure. 6.2 Equipment Cleaning and Use Record 6.20 Records of major equipment use, cleaning, sanitisation and/or sterilisation and maintenance should show the date, time (if appropriate), product, and batch number of each batch processed in the equipment, and the person who performed the cleaning and maintenance. 6.21 If equipment is dedicated to manufacturing one intermediate or API, then individual equipment records are not necessary if batches of the intermediate or API follow in traceable sequence. In cases where dedicated equipment is employed, the records of cleaning, maintenance, and use can be part of the batch record or maintained separately. 6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labelling and Packaging Materials 6.30 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labelling and Packaging Materials should be maintained including: • The name of the manufacturer, identity and quantity of each shipment of each batch of raw materials, intermediates or labelling and packaging materials for API's; the name of the supplier; • The supplier's control number(s), if known, or other identification number; the number allocated on receipt; and the date of receipt; • The results of any test or examination performed and the conclusions derived from this; • Records tracing the use of materials; • Documentation of the examination and review of API labelling and packaging materials for conformity with established specifications; and • The final decision regarding rejected raw materials, intermediates or API labelling and packaging materials. 6.31 Master (approved) labels should be maintained for comparison to issued labels. 6.4 Master Production Instructions 6.40 To ensure uniformity from batch to batch, master production instructions for each intermediate and API should be prepared, dated, and signed by one person and independently checked, dated, and signed by a person in the quality unit(s). 6.41 Master production instructions should include: • The name of the intermediate or API being manufactured and an identifying document reference code, if applicable; • A complete list of raw materials and intermediates designated by names or codes sufficiently specific to identify any special quality characteristics; • An accurate statement of the quantity or ratio of each raw material or intermediate to be used, including the unit of measure. Where the quantity is not

63 fixed, the calculation for each batch size or rate of production should be included. Variations to quantities should be included where they are justified; • The production location and major production equipment to be used; • Detailed production instructions, including the sequences to be followed, ranges of process parameters to be used, • sampling instructions and in-process controls with their acceptance criteria, where appropriate, • time limits for completion of individual processing steps and/or the total process, where appropriate; and • expected yield ranges at appropriate phases of processing or time; • Where appropriate, special notations and precautions to be followed, or cross- references to these; and • The instructions for storage of the intermediate or API to assure its suitability for use, including the labelling and packaging materials and special storage conditions with time limits, where appropriate. 6.5 Batch Production and Control Records (Batch Records) 6.50 Batch production records should be prepared for each intermediate and API and should include complete information relating to the production and control of each batch. The batch production record should be checked before issuance to assure that it is the correct version and a legible accurate reproduction of the appropriate master production instruction. If the batch production record is produced from a separate part of the master document, that document should include a reference to the current master production instruction being used. 6.51 These records should be numbered with a unique batch or identification number, dated and signed when issued. In continuous production, the product code together with the date and time can serve as the unique identifier until the final number is allocated. 6.52 Documentation of completion of each significant step in the batch production records (batch production and control records) should include: • Dates and, when appropriate, times; • Identity of major equipment (e.g., reactors, driers, mills, etc.) used; • Specific identification of each batch, including weights, measures, and batch numbers of raw materials, intermediates, or any reprocessed materials used during manufacturing; • Actual results recorded for critical process parameters; • Any sampling performed; • Signatures of the persons performing and directly supervising or checking each critical step in the operation; • In-process and laboratory test results; • Actual yield at appropriate phases or times; • Description of packaging and label for intermediate or API; • Representative label of API or intermediate if made commercially available;

64 • Any deviation noted, its evaluation, investigation conducted (if appropriate) or reference to that investigation if stored separately; and • Results of release testing. 6.53 Written procedures should be established and followed for investigating critical deviations or the failure of a batch of intermediate or API to meet specifications. The investigation should extend to other batches that may have been associated with the specific failure or deviation. 6.6 Laboratory Control Records 6.60 Laboratory control records should include complete data derived from all tests conducted to ensure compliance with established specifications and standards, including examinations and assays, as follows: • A description of samples received for testing, including the material name or source, batch number or other distinctive code, date sample was taken, and, where appropriate, the quantity and date the sample was received for testing; • A description of or reference to each test method used; • A statement of the weight or measure of sample used for each test as described by the method; data on or cross-reference to the preparation and testing of reference standards, reagents and standard solutions; • Records of all raw data generated during each test, in addition to graphs, charts, and spectra from laboratory instrumentation, properly identified to show the specific material and batch tested; • Records of all calculations performed in connection with the test, including, for example, units of measure, conversion factors, and equivalency factors; • The test results and how they compare with established acceptance criteria; • The signature of the person who performed each test and the date(s) the tests were performed; and • The date and signature of a second person showing that the original records have been reviewed for accuracy, completeness, and compliance with established standards. 6.61 Complete records should also be maintained for: • Any modifications to an established analytical method; • Periodic calibration of laboratory instruments, apparatus, gauges, and recording devices; • All stability testing performed on APIs; and • Out-of-specification (OOS) investigations. 6.7 Batch Production and Control Records (Batch Records) Review 6.70 Written procedures should be established and followed for the review and approval of batch production and laboratory control records, including packaging and labelling, to determine compliance of the intermediate or API with established specifications before a batch is released or distributed.

65 6.71 Batch production and laboratory control records of critical process steps should be reviewed and approved by the quality unit(s) before an API batch is released or distributed. Production and laboratory control records of non-critical process steps can be reviewed by qualified production personnel or other units following procedures approved by the quality unit(s). 6.72 All deviation, investigation, and OOS reports should be reviewed as part of the Batch Production and Control Records (Batch Records) review before the batch is released. 6.73 The quality unit(s) can delegate to the production unit the responsibility and authority for release of intermediates, except for those shipped outside the control of the manufacturer. 7. Materials Handling 7.1 General Controls 7.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of materials. 7.11 Manufacturers of intermediates and/or APIs should have a system for evaluating the suppliers of critical materials. 7.12 Materials should be purchased against an agreed specification, from a supplier or suppliers approved by the quality unit(s). 7.13 If the supplier of a critical material is not the manufacturer of that material, the name and address of that manufacturer should be known by the intermediate and/or API manufacturer. 7.14 Changing the source of supply of critical raw materials should be treated according to Section 13 of this Part. 7.2 Receipt and Quarantine 7.20 Upon receipt and before acceptance, each container or grouping of containers of materials should be examined visually for correct labelling (including correlation between the name used by the supplier and the in-house name, if these are different), container damage, broken seals and evidence of tampering or contamination. Materials should be held under quarantine until they have been sampled, examined or tested as appropriate, and released for use. 7.21 Before incoming materials are mixed with existing stocks (e.g., solvents or stocks in silos), they should be identified as correct, tested, if appropriate, and released. Procedures should be available to prevent discharging incoming materials wrongly into the existing stock. 7.22 If bulk deliveries are made in non-dedicated tankers, there should be assurance of no cross-contamination from the tanker. Means of providing this assurance could include one or more of the following:

66 certificate of cleaning Certificate of testing for trace impurities audit of the supplier. 7.23 Large storage containers, and their attendant manifolds, filling and discharge lines should be appropriately identified. 7.24 Each container or grouping of containers (batches) of materials should be assigned and identified with a distinctive code, batch, or receipt number. This number should be used in recording the disposition of each batch. A system should be in place to identify the status of each batch. 7.3 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 7.30 At least one test to verify the identity of each batch of material should be conducted, with the exception of the materials described below in 7.32. A supplier's Certificate of Analysis can be used in place of performing other tests, provided that the manufacturer has a system in place to evaluate suppliers. 7.31 Supplier approval should include an evaluation that provides adequate evidence (e.g., past quality history) that the manufacturer can consistently provide material meeting specifications. Full analyses should be conducted on at least three batches before reducing in-house testing. However, as a minimum, a full analysis should be performed at appropriate intervals and compared with the Certificates of Analysis. Reliability of Certificates of Analysis should be checked at regular intervals. 7.32 Processing aids, hazardous or highly toxic raw materials, other special materials, or materials transferred to another unit within the company’s control do not need to be tested if the manufacturer’s Certificate of Analysis is obtained, showing that these raw materials conform to established specifications. Visual examination of containers, labels, and recording of batch numbers should help in establishing the identity of these materials. The lack of on-site testing for these materials should be justified and documented. 7.33 Samples should be representative of the batch of material from which they are taken. Sampling methods should specify the number of containers to be sampled, which part of the container to sample, and the amount of material to be taken from each container. The number of containers to sample and the sample size should be based upon a sampling plan that takes into consideration the criticality of the material, material variability, past quality history of the supplier, and the quantity needed for analysis. 7.34 Sampling should be conducted at defined locations and by procedures designed to prevent contamination of the material sampled and contamination of other materials. 7.35 Containers from which samples are withdrawn should be opened carefully and subsequently reclosed. They should be marked to indicate that a sample has been taken.

67 7.4 Storage 7.40 Materials should be handled and stored in a manner to prevent degradation, contamination, and cross-contamination. 7.41 Materials stored in fiber drums, bags, or boxes should be stored off the floor and, when appropriate, suitably spaced to permit cleaning and inspection. 7.42 Materials should be stored under conditions and for a period that have no adverse effect on their quality, and should normally be controlled so that the oldest stock is used first. 7.43 Certain materials in suitable containers can be stored outdoors, provided identifying labels remain legible and containers are appropriately cleaned before opening and use. 7.44 Rejected materials should be identified and controlled under a quarantine system designed to prevent their unauthorised use in manufacturing. 7.5 Re-evaluation 7.50 Materials should be re-evaluated as appropriate to determine their suitability for use (e.g., after prolonged storage or exposure to heat or humidity). 8. Production and In-Process Controls 8.1 Production Operations 8.10 Raw materials for intermediate and API manufacturing should be weighed or measured under appropriate conditions that do not affect their suitability for use. Weighing and measuring devices should be of suitable accuracy for the intended use. 8.11 If a material is subdivided for later use in production operations, the container receiving the material should be suitable and should be so identified that the following information is available: Material name and/or item code; Receiving or control number; Weight or measure of material in the new container; and Re-evaluation or retest date if appropriate. 8.12 Critical weighing, measuring, or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control. Prior to use, production personnel should verify that the materials are those specified in the batch record for the intended intermediate or API. 8.13 Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control. 8.14 Actual yields should be compared with expected yields at designated steps in the production process. Expected yields with appropriate ranges should be established based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. Deviations in yield

68 associated with critical process steps should be investigated to determine their impact or potential impact on the resulting quality of affected batches. 8.15 Any deviation should be documented and explained. Any critical deviation should be investigated. 8.16 The processing status of major units of equipment should be indicated either on the individual units of equipment or by appropriate documentation, computer control systems, or alternative means. 8.17 Materials to be reprocessed or reworked should be appropriately controlled to prevent unauthorised use. 8.2 Time Limits 8.20 If time limits are specified in the master production instruction (see 6.41), these time limits should be met to ensure the quality of intermediates and APIs. Deviations should be documented and evaluated. Time limits may be inappropriate when processing to a target value (e.g., pH adjustment, hydrogenation, drying to predetermined specification) because completion of reactions or processing steps are determined by in-process sampling and testing. 8.21 Intermediates held for further processing should be stored under appropriate conditions to ensure their suitability for use. 8.3 In-process Sampling and Controls 8.30 Written procedures should be established to monitor the progress and control the performance of processing steps that cause variability in the quality characteristics of intermediates and APIs. In-process controls and their acceptance criteria should be defined based on the information gained during the development stage or historical data. 8.31 The acceptance criteria and type and extent of testing can depend on the nature of the intermediate or API being manufactured, the reaction or process step being conducted, and the degree to which the process introduces variability in the product’s quality. Less stringent in-process controls may be appropriate in early processing steps, whereas tighter controls may be appropriate for later processing steps (e.g., isolation and purification steps). 8.32 Critical in-process controls (and critical process monitoring), including the control points and methods, should be stated in writing and approved by the quality unit(s). 8.33 In-process controls can be performed by qualified production department personnel and the process adjusted without prior quality unit(s) approval if the adjustments are made within pre-established limits approved by the quality unit(s). All tests and results should be fully documented as part of the batch record. 8.34 Written procedures should describe the sampling methods for in-process materials, intermediates, and APIs. Sampling plans and procedures should be based on scientifically sound sampling practices.

69 8.35 In-process sampling should be conducted using procedures designed to prevent contamination of the sampled material and other intermediates or APIs. Procedures should be established to ensure the integrity of samples after collection. 8.36 Out-of-specification (OOS) investigations are not normally needed for in-process tests that are performed for the purpose of monitoring and/or adjusting the process. 8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs 8.40 For the purpose of this document, blending is defined as the process of combining materials within the same specification to produce a homogeneous intermediate or API. In-process mixing of fractions from single batches (e.g., collecting several centrifuge loads from a single crystallisation batch) or combining fractions from several batches for further processing is considered to be part of the production process and is not considered to be blending. 8.41 Out-Of-Specification batches of substances or products should not be blended during production with other batches of such substances or products for the purpose of meeting specifications. Each batch incorporated into the blend should have been manufactured using an established process and should have been individually tested and found to meet appropriate specifications prior to blending. 8.42 Acceptable blending operations include but are not limited to: Blending of small batches to increase batch size Blending of tailings (i.e., relatively small quantities of isolated material) from batches of the same intermediate or API to form a single batch. 8.43 Blending processes should be adequately controlled and documented and the blended batch should be tested for conformance to established specifications where appropriate. 8.44 The batch record of the blending process should allow traceability back to the individual batches that make up the blend. 8.45 Where physical attributes of the API are critical (e.g., APIs intended for use in solid oral dosage forms or suspensions), blending operations should be validated to show homogeneity of the combined batch. Validation should include testing of critical attributes (e.g., particle size distribution, bulk density, and tap density) that may be affected by the blending process. 8.46 If the blending could adversely affect stability, stability testing of the final blended batches should be performed. 8.47 The expiry or retest date of the blended batch should be based on the manufacturing date of the oldest tailings or batch in the blend. 8.5 Contamination Control 8.50 Residual materials can be carried over into successive batches of the same intermediate or API if there is adequate control. Examples include residue adhering to the wall of a micronizer, residual layer of damp crystals remaining in a centrifuge bowl after discharge, and incomplete discharge of fluids or crystals from a processing vessel

70 upon transfer of the material to the next step in the process. Such carryover should not result in the carryover of degradants or microbial contamination that may adversely alter the established API impurity profile. 8.51 Production operations should be conducted in a manner that will prevent contamination of intermediates or APIs by other materials. 8.52 Precautions to avoid contamination should be taken when APIs are handled after purification. 9. Packaging and Identification Labelling of APIs and Intermediates 9.1 General 9.10 There should be written procedures describing the receipt, identification, quarantine, sampling, examination and/or testing and release, and handling of packaging and labelling materials. 9.11 Packaging and labelling materials should conform to established specifications. Those that do not comply with such specifications should be rejected to prevent their use in operations for which they are unsuitable. 9.12 Records should be maintained for each shipment of labels and packaging materials showing receipt, examination, or testing, and whether accepted or rejected. 9.2 Packaging Materials 9.20 Containers should provide adequate protection against deterioration or contamination of the intermediate or API that may occur during transportation and recommended storage. 9.21 Containers (packaging) should be clean and, where indicated by the nature of the intermediate or API, sanitised to ensure that they are suitable for their intended use. These containers (packaging) should not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the quality of the intermediate or API beyond the specified limits. 9.22 If containers (packaging) are re-used, they should be cleaned in accordance with documented procedures and all previous labels should be removed or defaced. 9.3 Label Issuance and Control 9.30 Access to the label storage areas should be limited to authorised personnel. 9.31 Procedures should be used to reconcile the quantities of labels issued, used, and returned and to evaluate discrepancies found between the number of containers labelled and the number of labels issued. Such discrepancies should be investigated, and the investigation should be approved by the quality unit(s). 9.32 All excess labels bearing batch numbers or other batch-related printing should be destroyed. Returned labels should be maintained and stored in a manner that prevents mix-ups and provides proper identification. 9.33 Obsolete and out-dated labels should be destroyed.

71 9.34 Printing devices used to print labels for packaging operations should be controlled to ensure that all imprinting conforms to the print specified in the batch production record. 9.35 Printed labels issued for a batch should be carefully examined for proper identity and conformity to specifications in the master production record. The results of this examination should be documented. 9.36 A printed label representative of those used should be included in the batch production record. 9.4 Packaging and Labelling Operations 9.40 There should be documented procedures designed to ensure that correct packaging materials and labels are used. 9.41 Labelling operations should be designed to prevent mix-ups. There should be physical or spatial separation from operations involving other intermediates or APIs. 9.42 Labels used on external surfaces of containers of intermediates or APIs should indicate the name or identifying code, the batch number of the product, and storage conditions, when such information is critical to assure the quality of intermediate or API. 9.43 If the intermediate or API is intended to be transferred outside the control of the manufacturer’s material management system, the name and address of the manufacturer, quantity of contents, and special transport conditions and any special legal requirements should also be included on the label. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be indicated on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis. 9.44 Packaging and labelling facilities should be inspected immediately before use to ensure that all materials not needed for the next packaging operation have been removed. This examination should be documented in the batch production records, the facility log, or other documentation system. 9.45 Packaged and labelled intermediates or APIs should be examined to ensure that containers and packages in the batch have the correct label. This examination should be part of the packaging operation. Results of these examinations should be recorded in the batch production or control records. 9.46 Intermediate or API containers that are transported outside of the manufacturer's control should be sealed in a manner such that, if the seal is breached or missing, the recipient will be alerted to the possibility that the contents may have been altered. 10. Storage and Distribution 10.1 Warehousing Procedures 10.10 Facilities should be available for the storage of all materials under appropriate conditions (e.g. controlled temperature and humidity when necessary). Records should

72 be maintained of these conditions if they are critical for the maintenance of material characteristics. 10.11 Unless there is an alternative system to prevent the unintentional or unauthorised use of quarantined, rejected, returned, or recalled materials, separate storage areas should be assigned for their temporary storage until the decision as to their future use has been taken. 10.2 Distribution 10.20 APIs and intermediates should only be released for distribution to third parties after they have been released by the quality unit(s). APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company’s control when authorised by the quality unit(s) and if appropriate controls and documentation are in place. 10.21 APIs and intermediates should be transported in a manner that does not adversely affect their quality. 10.22 Special transport or storage conditions for an API or intermediate should be stated on the label. 10.23 The manufacturer should ensure that the contract acceptor (contractor) for transportation of the API or intermediate knows and follows the appropriate transport and storage conditions. 10.24 A system should be in place by which the distribution of each batch of intermediate and/or API can be readily determined to permit its recall. 11. Laboratory Controls 11.1 General Controls 11.10 The independent quality unit(s) should have at its disposal adequate laboratory facilities. 11.11 There should be documented procedures describing sampling, testing, approval or rejection of materials, and recording and storage of laboratory data. Laboratory records should be maintained in accordance with Section 6.6 of this Part. 11.12 All specifications, sampling plans, and test procedures should be scientifically sound and appropriate to ensure that raw materials, intermediates, APIs, and labels and packaging materials conform to established standards of quality and/or purity. Specifications and test procedures should be consistent with those included in the registration/filing. There can be specifications in addition to those in the registration/filing. Specifications, sampling plans, and test procedures, including changes to them, should be drafted by the appropriate organisational unit and reviewed and approved by the quality unit(s). 11.13 Appropriate specifications should be established for APIs in accordance with accepted standards and consistent with the manufacturing process. The specifications should include a control of the impurities (e.g. organic impurities, inorganic impurities,

73 and residual solvents). If the API has a specification for microbiological purity, appropriate action limits for total microbial counts and objectionable organisms should be established and met. If the API has a specification for endotoxins, appropriate action limits should be established and met. 11.14 Laboratory controls should be followed and documented at the time of performance. Any departures from the above described procedures should be documented and explained. 11.15 Any out-of-specification result obtained should be investigated and documented according to a procedure. This procedure should require analysis of the data, assessment of whether a significant problem exists, allocation of the tasks for corrective actions, and conclusions. Any resampling and/or retesting after OOS results should be performed according to a documented procedure. 11.16 Reagents and standard solutions should be prepared and labelled following written procedures. “Use by” dates should be applied as appropriate for analytical reagents or standard solutions. 11.17 Primary reference standards should be obtained as appropriate for the manufacture of APIs. The source of each primary reference standard should be documented. Records should be maintained of each primary reference standard’s storage and use in accordance with the supplier’s recommendations. Primary reference standards obtained from an officially recognised source are normally used without testing if stored under conditions consistent with the supplier’s recommendations. 11.18 Where a primary reference standard is not available from an officially recognised source, an “in-house primary standard” should be established. Appropriate testing should be performed to establish fully the identity and purity of the primary reference standard. Appropriate documentation of this testing should be maintained. 11.19 Secondary reference standards should be appropriately prepared, identified, tested, approved, and stored. The suitability of each batch of secondary reference standard should be determined prior to first use by comparing against a primary reference standard. Each batch of secondary reference standard should be periodically requalified in accordance with a written protocol. 11.2 Testing of Intermediates and APIs 11.20 For each batch of intermediate and API, appropriate laboratory tests should be conducted to determine conformance to specifications. 11.21 An impurity profile describing the identified and unidentified impurities present in a typical batch produced by a specific controlled production process should normally be established for each API. The impurity profile should include the identity or some qualitative analytical designation (e.g. retention time), the range of each impurity observed, and classification of each identified impurity (e.g. inorganic, organic, solvent). The impurity profile is normally dependent upon the production process and origin of the API. Impurity profiles are normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue origin. Biotechnology considerations are covered in Member States’ legislation and Union law.

74 11.22 The impurity profile should be compared at appropriate intervals against the impurity profile in the regulatory submission or compared against historical data in order to detect changes to the API resulting from modifications in raw materials, equipment operating parameters, or the production process. 11.23 Appropriate microbiological tests should be conducted on each batch of intermediate and API where microbial quality is specified. 11.3 Validation of Analytical Procedures - see Section 12 of this Part. 11.4 Certificates of Analysis 11.40 Authentic Certificates of Analysis should be issued for each batch of intermediate or API on request. 11.41 Information on the name of the intermediate or API including where appropriate its grade, the batch number, and the date of release should be provided on the Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with an expiry date, the expiry date should be provided on the label and Certificate of Analysis. For intermediates or APIs with a retest date, the retest date should be indicated on the label and/or Certificate of Analysis. 11.42 The Certificate should list each test performed in accordance with compendial or customer requirements, including the acceptance limits, and the numerical results obtained (if test results are numerical). 11.43 Certificates should be dated and signed by authorised personnel of the quality unit(s) and should show the name, address and telephone number of the original manufacturer. Where the analysis has been carried out by a repacker or reprocessor, the Certificate of Analysis should show the name, address and telephone number of the repacker/reprocessor and a reference to the name of the original manufacturer. 11.44 If new Certificates are issued by or on behalf of repackers/reprocessors, agents or brokers, these Certificates should show the name, address and telephone number of the laboratory that performed the analysis. They should also contain a reference to the name and address of the original manufacturer and to the original batch Certificate, a copy of which should be attached. 11.5 Stability Monitoring of APIs 11.50 A documented, on-going testing program should be designed to monitor the stability characteristics of APIs, and the results should be used to confirm appropriate storage conditions and retest or expiry dates of the APIs. 11.51 The test procedures used in stability testing should be validated and be stability indicating. 11.52 Stability samples should be stored in containers that simulate the market container. For example, if the API is marketed in bags within fiber drums, stability samples can be packaged in bags of the same material and in smaller-scale drums of similar or identical material composition to the market drums.

75 11.53 Normally the first three commercial production batches should be placed on the stability monitoring program to confirm the retest or expiry date. However, where data from previous studies show that the API is expected to remain stable for at least two years, fewer than three batches can be used. 11.54 Thereafter, at least one batch per year of API manufactured (unless none is produced that year) should be added to the stability monitoring program and tested at least annually to confirm the stability. 11.55 For APIs with short shelf-lives, testing should be done more frequently. For example, for those biotechnological/biologic and other APIs with shelf-lives of one year or less, stability samples should be obtained and should be tested monthly for the first three months, and at three month intervals after that. When data exist that confirm that the stability of the API is not compromised, elimination of specific test intervals (e.g. 9 month testing) can be considered. 11.56 Where appropriate, the stability storage conditions should be consistent with the Member States’ legislation an acts of the Union bodies on stability. 11.6 Expiry and Retest Dating 11.60 When an intermediate is intended to be transferred outside the control of the manufacturer’s material management system and an expiry or retest date is assigned, supporting stability information should be available (e.g. published data, test results). 11.61 An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. Common practice is to use a retest date, not an expiration date. 11.62 Preliminary API expiry or retest dates can be based on pilot scale batches if • the pilot batches employ a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used on a commercial manufacturing scale; and • the quality of the API represents the material to be made on a commercial scale. 11.63 A representative sample should be taken for the purpose of performing a retest. 11.7 Reserve/Retention Samples 11.70 The packaging and holding of reserve samples is for the purpose of potential future evaluation of the quality of batches of API and not for future stability testing purposes. 11.71 Appropriately identified reserve samples of each API batch should be retained for one year after the expiry date of the batch assigned by the manufacturer, or for three years after distribution of the batch, whichever is the longer. For APIs with retest dates, similar reserve samples should be retained for three years after the batch is completely distributed by the manufacturer. 11.72 The reserve sample should be stored in the same packaging system in which the API is stored or in one that is equivalent to or more protective than the marketed packaging system. Sufficient quantities should be retained to conduct at least two full compendial analyses or, when there is no pharmacopoeial monograph, two full specification (a normative document of quality) analyses.

76 12. Validation 12.1 Validation Policy 12.10 The company's overall policy, intentions, and approach to validation, including the validation of production processes, cleaning procedures, analytical methods, in- process control test procedures, computerised systems, and persons responsible for design, review, approval and documentation of each validation phase, should be documented. 12.11 The critical parameters/attributes should normally be identified during the development stage or from historical data, and the ranges necessary for the reproducible operation should be defined. This should include: • Defining the API in terms of its critical product attributes; • Identifying process parameters that could affect the critical quality attributes of the API; • Determining the range for each critical process parameter expected to be used during routine manufacturing and process control. 12.12 Validation should extend to those operations determined to be critical to the quality and purity of the API. 12.2 Validation Documentation 12.20 A written validation protocol should be established that specifies how validation of a particular process will be conducted. The protocol should be reviewed and approved by the quality unit(s) and other designated units. 12.21 The validation protocol should specify critical process steps and acceptance criteria as well as the type of validation to be conducted (e.g. retrospective, prospective, concurrent) and the number of process runs. 12.22 A validation report that cross-references the validation protocol should be prepared, summarising the results obtained, commenting on any deviations observed, and drawing the appropriate conclusions, including recommending changes to correct deficiencies. 12.23 Any variations from the validation protocol should be documented with appropriate justification. 12.3 Qualification 12.30 Before starting process validation activities, appropriate qualification of critical equipment and ancillary systems should be completed. Qualification is usually carried out by conducting the following activities, individually or combined: • Design Qualification (DQ): documented verification that the proposed design of the facilities, equipment, or systems is suitable for the intended purpose. • Installation Qualification (IQ): documented verification that the equipment or systems, as installed or modified, comply with the approved design, the manufacturer’s recommendations and/or user requirements.

77 • Operational Qualification (OQ): documented verification that the equipment or systems, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. • Performance Qualification (PQ): documented verification that the equipment and ancillary systems, as connected together, can perform effectively and reproducibly based on the approved process method and specifications. 12.4 Approaches to Process Validation 12.40 Process Validation is the documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce an intermediate or API meeting its predetermined specifications and quality attributes. 12.41 There are three approaches to validation. Prospective validation is the preferred approach, but there are exceptions where the other approaches can be used. These approaches and their applicability are listed below. 12.42 Prospective validation should normally be performed for all API processes as defined in 12.12 of this Part. Prospective validation performed on an API process should be completed before the commercial distribution of the final drug product manufactured from that API. 12.43 Concurrent validation can be conducted when data from replicate production runs are unavailable because only a limited number of API batches have been produced, API batches are produced infrequently, or API batches are produced by a validated process that has been modified. Prior to the completion of concurrent validation, batches can be released and used in final drug product for commercial distribution based on thorough monitoring and testing of the API batches. 12.44 An exception can be made for retrospective validation for well established processes that have been used without significant changes to API quality due to changes in raw materials, equipment, systems, premises, or the production process. This validation approach may be used where: • Critical quality attributes and critical process parameters have been identified; • Appropriate in-process acceptance criteria and controls have been established; • There have not been significant process/product failures attributable to causes other than operator error or equipment failures unrelated to equipment suitability; • Impurity profiles have been established for the existing API. 12.45 Batches selected for retrospective validation should be representative of all batches made during the review period, including any batches that failed to meet specifications, and should be sufficient in number to demonstrate process consistency. Retained samples can be tested to obtain data to retrospectively validate the process. 12.5 Process Validation Program 12.50 The number of process runs for validation should depend on the complexity of the process or the magnitude of the process change being considered. For prospective and concurrent validation, three consecutive successful production batches should be

78 used as a guide, but there may be situations where additional process runs are warranted to prove consistency of the process (e.g., complex API processes or API processes with prolonged completion times). For retrospective validation, generally data from ten to thirty consecutive batches should be examined to assess process consistency, but fewer batches can be examined if justified. 12.51 Critical process parameters should be controlled and monitored during process validation studies. Process parameters unrelated to quality, such as variables controlled to minimise energy consumption or equipment use, need not be included in the process validation. 12.52 Process validation should confirm that the impurity profile for each API is within the limits specified. The impurity profile should be comparable to or better than historical data and, where applicable, the profile determined during process development or for batches used for pivotal clinical and toxicological studies. 12.6 Periodic Review of Validated Systems 12.60 Systems and processes should be periodically evaluated to verify that they are still operating in a valid manner. Where no significant changes have been made to the system or process, and a quality review confirms that the system or process is consistently producing material meeting its specifications, there is normally no need for revalidation. 12.7 Cleaning Validation 12.70 Cleaning procedures should normally be validated. In general, cleaning validation should be directed to situations or process steps where contamination or carryover of materials poses the greatest risk to API quality. For example, in early production it may be unnecessary to validate equipment cleaning procedures where residues are removed by subsequent purification steps. 12.71 Validation of cleaning procedures should reflect actual equipment usage patterns. If various APIs or intermediates are manufactured in the same equipment and the equipment is cleaned by the same process, a representative intermediate or API can be selected for cleaning validation. This selection should be based on the solubility and difficulty of cleaning and the calculation of residue limits based on potency, toxicity, and stability. 12.72 The cleaning validation protocol should describe the equipment to be cleaned, procedures, materials, acceptable cleaning levels, parameters to be monitored and controlled, and analytical methods. The protocol should also indicate the type of samples to be obtained and how they are collected and labelled. 12.73 Sampling should include swabbing, rinsing, or alternative methods (e.g., direct extraction), as appropriate, to detect both insoluble and soluble residues. The sampling methods used should be capable of quantitatively measuring levels of residues remaining on the equipment surfaces after cleaning. Swab sampling may be impractical when product contact surfaces are not easily accessible due to equipment design and/or process limitations (e.g., inner surfaces of hoses, transfer pipes, reactor tanks with

79 small ports or handling toxic materials, and small intricate equipment such as micronizers and microfluidizers). 12.74 Validated analytical methods having sensitivity to detect residues or contaminants should be used. The detection limit for each analytical method should be sufficiently sensitive to detect the established acceptable level of the residue or contaminant. The method’s attainable recovery level should be established. Residue limits should be practical, achievable, verifiable and based on the most deleterious residue. Limits can be established based on the minimum known pharmacological, toxicological, or physiological activity of the API or its most deleterious component. 12.75 Equipment cleaning/sanitisation studies should address microbiological and endotoxin contamination for those processes where there is a need to reduce total microbiological count or endotoxins in the API, or other processes where such contamination could be of concern (e.g., non-sterile APIs used to manufacture sterile products). 12.76 Cleaning procedures should be monitored at appropriate intervals after validation to ensure that these procedures are effective when used during routine production. Equipment cleanliness can be monitored by analytical testing and visual examination, where feasible. Visual inspection can allow detection of gross contamination concentrated in small areas that could otherwise go undetected by sampling and/or analysis. 12.8 Validation of Analytical Methods 12.80 Analytical methods should be validated unless the method employed is included in the Pharmacopoeia of the Union, pharmacopoeias of the Member States or Main Pharmacopoeia as laid down by the Conception on Harmonisation of the Pharmacopoeias of the Member States as well as other standard references used within the Union. The suitability of all testing methods used should nonetheless be verified under actual conditions of use and documented. 12.81 Methods should be validated to include consideration of characteristics included within the Union legal acts on validation of analytical methods. The degree of analytical validation performed should reflect the purpose of the analysis and the stage of the API production process. 12.82 Appropriate qualification of analytical equipment should be considered before starting validation of analytical methods. 12.83 Complete records should be maintained of any modification of a validated analytical method. Such records should include the reason for the modification and appropriate data to verify that the modification produces results that are as accurate and reliable as the established method.

80 13. Change Control 13.10 A formal change control system should be established to evaluate all changes that may affect the production and control of the intermediate or API. 13.11 Written procedures should provide for the identification, documentation, appropriate review, and approval of changes in raw materials, specifications, analytical methods, facilities, support systems, equipment (including computer hardware), processing steps, labelling and packaging materials, and computer software. 13.12 Any proposals for GMP relevant changes should be drafted, reviewed, and approved by the appropriate organisational units, and reviewed and approved by the quality unit(s). 13.13 The potential impact of the proposed change on the quality of the intermediate or API should be evaluated. A classification procedure may help in determining the level of testing, validation, and documentation needed to justify changes to a validated process. Changes can be classified (e.g. as minor or major) depending on the nature and extent of the changes, and the effects these changes may impart on the process. Scientific judgement should determine what additional testing and validation studies are appropriate to justify a change in a validated process. 13.14 When implementing approved changes, measures should be taken to ensure that all documents affected by the changes are revised. 13.15 After the change has been implemented, there should be an evaluation of the first batches produced or tested under the change. 13.16 The potential for critical changes to affect established retest or expiry dates should be evaluated. If necessary, samples of the intermediate or API produced by the modified process can be placed on an accelerated stability program and/or can be added to the stability monitoring program. 13.17 Current dosage form manufacturers of medicinal products (including bulk medicinal products) should be notified of changes from established production and process control procedures that can impact the quality of the API. 14. Rejection and Re-Use of Materials 14.1 Rejection 14.10 Intermediates and APIs failing to meet established specifications should be identified as such and quarantined. These intermediates or APIs can be reprocessed or reworked as described below. The final disposition of rejected materials should be recorded. 14.2 Reprocessing 14.20 Introducing an intermediate or API, including one that does not conform to standards or specifications, back into the process and reprocessing by repeating a crystallisation step or other appropriate chemical or physical manipulation steps (e.g., distillation, filtration, chromatography, milling) that are part of the established

81 manufacturing process is generally considered acceptable. However, if such reprocessing is used for a majority of batches, such reprocessing should be included as part of the standard manufacturing process. 14.21 Continuation of a process step after an in-process control test has shown that the step is incomplete is considered to be part of the normal process. This is not considered to be reprocessing. 14.22 Introducing unreacted material back into a process and repeating a chemical reaction is considered to be reprocessing unless it is part of the established process. Such reprocessing should be preceded by careful evaluation to ensure that the quality of the intermediate or API is not adversely impacted due to the potential formation of by-products and over-reacted materials. 14.3 Reworking 14.30 Before a decision is taken to rework batches that do not conform to established standards or specifications, an investigation into the reason for non-conformance should be performed. 14.31 Batches that have been reworked should be subjected to appropriate evaluation, testing, stability testing if warranted, and documentation to show that the reworked product is of equivalent quality to that produced by the original process. Concurrent validation is often the appropriate validation approach for rework procedures. This allows a protocol to define the rework procedure, how it will be carried out, and the expected results. If there is only one batch to be reworked, then a report can be written and the batch released once it is found to be acceptable. 14.32 Procedures should provide for comparing the impurity profile of each reworked batch against batches manufactured by the established process. Where routine analytical methods are inadequate to characterise the reworked batch, additional methods should be used. 14.4 Recovery of Materials and Solvents 14.40 Recovery (e.g. from mother liquor or filtrates) of reactants, intermediates, or the API is considered acceptable, provided that approved procedures exist for the recovery and the recovered materials meet specifications suitable for their intended use. 14.41 Solvents can be recovered and reused in the same processes or in different processes, provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure that solvents meet appropriate standards before reuse or co-mingling with other approved materials. 14.42 Fresh and recovered solvents and reagents can be combined if adequate testing has shown their suitability for all manufacturing processes in which they may be used. 14.43 The use of recovered solvents, mother liquors, and other recovered materials should be adequately documented. 14.5 Returns 14.50 Returned intermediates or APIs should be identified as such and quarantined.

82 14.51 If the conditions under which returned intermediates or APIs have been stored or shipped before or during their return or the condition of their containers casts doubt on their quality, the returned intermediates or APIs should be reprocessed, reworked, or destroyed, as appropriate. 14.52 Records of returned intermediates or APIs should be maintained. For each return, documentation should include: • Name and address of the consignee; • Intermediate or API, batch number, and quantity returned; • Reason for return; • Use or disposal of the returned intermediate or API. 15. Complaints and Recalls 15.10 All quality related complaints, whether received orally or in writing, should be recorded and investigated according to a written procedure. 15.11 Complaint records should include: • Name and address of complainant; • Name (and, where appropriate, title) and phone number of person submitting the complaint; • Complaint nature (including name and batch number of the API); • Date complaint is received; • Action initially taken (including dates and identity of person taking the action); • Any follow-up action taken; • Response provided to the originator of complaint (including date response sent); and • Final decision on intermediate or API batch or lot regarding the complaint sent. 15.12 Records of complaints should be retained in order to evaluate trends, product- related frequencies, and severity with a view to taking additional, and if appropriate, immediate corrective action. 15.13 There should be a written procedure that defines the circumstances under which a recall of an intermediate or API should be considered. 15.14 The recall procedure should designate who should be involved in evaluating the information, how a recall should be initiated, who should be informed about the recall, and how the recalled material should be treated. 15.15 In the event of a serious or potentially life-threatening situation, local, national, and/or international authorities should be informed and their advice sought.

83 16. Contract Manufacturing (Including Laboratory Qualit Control) 16.10 All contract manufacturers (including laboratories) should comply with the GMP defined in these Rules. Special consideration should be given to the prevention of cross-contamination and to maintaining traceability. 16.11 Contract manufacturers (including laboratories) should be evaluated by the contract giver to ensure compliance of the specific operations occurring at the contract sites with the requirements these Rules. 16.12 There should be a written and approved contract or formal agreement between the contract giver and the contract acceptor that defines in detail the responsibilities, including the quality measures, of each party in respect of compliance with the requirements of these Rules. 16.13 The contract should permit the contract giver to audit the contract acceptor's facilities for compliance with requirements of these Rules. 16.14 Where subcontracting is allowed, the contract acceptor should not pass to a third party any of the work entrusted to him under the contract without the contract giver's prior evaluation and approval of the arrangements. 16.15 Manufacturing and laboratory records should be kept at the site where the activity occurs and be readily available. 16.16 Changes in the process, equipment, test methods, specifications, or other contractual requirements should not be made unless the contract giver is informed and approves the changes. 17. Suppliers or Agents (including Brokers, Traders), Distributors, Repackers, and Relabellers 17.1 Applicability 17.10 This section applies to any party other than the original manufacturer who may trade and/or take possession, repack, relabel, manipulate, distribute or store an API or intermediate. 17.11 All agents, brokers, traders, distributors, repackers, and relabellers should comply with the requirements of these Rules. 17.2 Traceability of Distributed APIs and Intermediates 17.20 Suppliers or agents, distributors, repackers, or relabellers should maintain complete traceability of APIs and intermediates that they distribute. Documents that should be retained and available include: • Identity of original manufacturer; • Address of original manufacturer; • Purchase orders; • Bills of lading (transportation documentation); • Receipt documents;

84 • Name or designation of API or intermediate; • Manufacturer’s batch number; transportation and distribution records; • Authentic Certificates of Analysis, including those produced after repackaging or relabeling as well as those of the original manufacturer; • Retest or expiry date. 17.3 Quality Management 17.30 Suppliers or Agents, distributors, repackers, or relabellers should establish, document and implement an effective system of managing quality, as specified in Section 2 of this Part and maintain appropriate documentation. 17.4 Repackaging, Relabelling and Holding of APIs and Intermediates 17.40 Repackaging, relabelling and holding of APIs and intermediates should be performed under appropriate GMP controls, as stipulated in this Guide, to avoid mix- ups and loss of API or intermediate identity or purity. 17.41 Repackaging should be conducted under appropriate environmental conditions to avoid contamination and cross-contamination. 17.5 Stability 17.50 Stability studies to justify assigned expiration or retest dates should be conducted if the API or intermediate is repackaged in a different type of container than that used by the API or intermediate manufacturer. 17.6 Transfer of Information 17.60 Suppliers or agents, repackers, or relabellers should transfer all quality or regulatory information received from an API or intermediate manufacturer to the customer, and from the customer to the API or intermediate manufacturer. 17.61 The suppliers or agents, distributors, repackers, or relabellers who supply the API or intermediate to the customer should provide the name of the original API or intermediate manufacturer and the batch number(s) supplied. 17.62 The supplier should also provide the identity of the original API or intermediate manufacturer to competent authorities of the Member States upon request. The original manufacturer can respond to the regulatory authority directly or through its authorised agents. 17.63 The specific guidance for Certificates of Analysis included in Section 11.4 of this Part should be met. 17.7 Handling of Complaints and Recalls 17.70 Suppliers or agents, distributors, repackers, or relabellers should maintain records of complaints and recalls, as specified in Section 15 of this Part, for all complaints and recalls that come to their attention. 17.71 If the situation warrants, the agents, brokers, traders, distributors, repackers, or relabellers should review the complaint with the original API or intermediate manufacturer in order to determine whether any further action, either with other

85 customers who may have received this API or intermediate or with the competent authority, or both, should be initiated. The investigation into the cause for the complaint or recall should be conducted and documented by the appropriate party. 17.72 Where a complaint is referred to the original API or intermediate manufacturer, the record maintained by the suppliers or agents, distributors, repackers, or relabellers should include any response received from the original API or intermediate manufacturer (including date and information provided). 17.8 Handling of Returns 17.80 Returns should be handled as specified in Section 14.52 of this Part. The suppliers or agents, distributors, repackers, or relabellers should maintain documentation of returned APIs and intermediates. 18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation 18.1 General 18.10 This section is intended to address specific controls for APIs or intermediates manufactured by cell culture or fermentation using natural or recombinant organisms and that have not been covered adequately in the previous sections of these Rules. It is not intended to be a stand-alone Section within these Rules. In general, the same principles as outlined in the other sections of these Rules apply. Note that the principles of fermentation for “classical” processes for production of small molecules and for processes using recombinant and non-recombinant organisms for production of proteins and/or polypeptides are the same, although the degree of control will differ. Where practical, this section will address these differences. Usually, the degree of control for biotechnological processes used to produce proteins and polypeptides is greater than that for classical fermentation processes. 18.11 The term “biotechnological process” (biotech) refers to the use of cells or organisms that have been generated or modified by recombinant DNA, hybridoma or other technology to produce APIs. The APIs produced by biotechnological processes normally consist of high molecular weight substances, such as proteins and polypeptides, for which specific guidance is given in this Section. Certain APIs of low molecular weight, such as antibiotics, amino acids, vitamins, and carbohydrates, can also be produced by recombinant DNA technology. The level of control for these types of APIs is similar to that employed for classical fermentation. 18.12 The term “classical fermentation” refers to processes that use microorganisms existing in nature and/or modified by conventional methods (e.g. irradiation or chemical mutagenesis) to produce APIs. APIs produced by “classical fermentation” are normally low molecular weight products such as antibiotics, amino acids, vitamins, and carbohydrates. 18.13 Production of APIs or intermediates from cell culture or fermentation involves biological processes such as cultivation of cells or extraction and purification of material from living organisms. Note that there may be additional process steps, such

86 as physicochemical modification, that are part of the manufacturing process. The raw materials used (media, buffer components) may provide the potential for growth of microbiological contaminants. Depending on the source, method of preparation, and the intended use of the API or intermediate, control of bioburden, viral contamination, and/or endotoxins during manufacturing and monitoring of the process at appropriate stages may be necessary. 18.14 Appropriate controls should be established at all stages of manufacturing to assure intermediate and/or API quality. While this Guide starts at the cell culture/fermentation step, prior steps (e.g. cell banking) should be performed under appropriate process controls. This Guide covers cell culture/fermentation from the point at which a vial of the cell bank is retrieved for use in manufacturing. 18.15 Appropriate equipment and environmental controls should be used to minimise the risk of contamination. The acceptance criteria for quality of the environment and the frequency of monitoring should depend on the step in production and the production conditions (open, closed, or contained systems). 18.16 In general, process controls should take into account: • Maintenance of the Working Cell Bank (where appropriate); • Proper inoculation and expansion of the culture; • Control of the critical operating parameters during fermentation/cell culture; • Monitoring of the process for cell growth, viability (for most cell culture processes) and productivity where appropriate; • Harvest and purification procedures that remove cells, cellular debris and media components while protecting the intermediate or API from contamination(particularly of a microbiological nature) and from loss of quality; • Monitoring of bioburden and, where needed, endotoxin levels at appropriate stages of production; and • Viral safety concerns as described in legislation of the Member States. 18.17 Where appropriate, the removal of media components, host cell proteins, other process-related impurities, product-related impurities and contaminants should be demonstrated. 18.2 Cell Bank Maintenance and Record Keeping 18.20 Access to cell banks should be limited to authorised personnel. 18.21 Cell banks should be maintained under storage conditions designed to maintain viability and prevent contamination. 18.22 Records of the use of the vials from the cell banks and storage conditions should be maintained. 18.23 Where appropriate, cell banks should be periodically monitored to determine suitability for use. 18.24 For a more complete discussion of cell banking, the appropriate provisions of legislation of the Member States need to be consulted.

87 18.3 Cell Culture/Fermentation 18.30 Where aseptic addition of cell substrates, media, buffers, and gases is needed, closed or contained systems should be used where possible. If the inoculation of the initial vessel or subsequent transfers or additions (media, buffers) are performed in open vessels, there should be controls and procedures in place to minimise the risk of contamination. 18.31 Where the quality of the API can be affected by microbial contamination, manipulations using open vessels should be performed in a biosafety cabinet or similarly controlled environment. 18.32 Personnel should be appropriately gowned and take special precautions handling the cultures. 18.33 Critical operating parameters (for example temperature, pH, agitation rates, addition of gases, pressure) should be monitored to ensure consistency with the established process. Cell growth, viability (for most cell culture processes), and, where appropriate, productivity should also be monitored. Critical parameters will vary from one process to another, and for classical fermentation, certain parameters (cell viability, for example) may not need to be monitored. 18.34 Cell culture equipment should be cleaned and sterilised after use. As appropriate, fermentation equipment should be cleaned, and sanitised or sterilised. 18.35 Culture media should be sterilised before use when appropriate to protect the quality of the API. 18.36 There should be appropriate procedures in place to detect contamination and determine the course of action to be taken. This should include procedures to determine the impact of the contamination on the product and those to decontaminate the equipment and return it to a condition to be used in subsequent batches. Foreign organisms observed during fermentation processes should be identified as appropriate and the effect of their presence on product quality should be assessed, if necessary. The results of such assessments should be taken into consideration in the disposition of the material produced. 18.37 Records of contamination events should be maintained. 18.38 Shared (multi-product) equipment may warrant additional testing after cleaning between product campaigns, as appropriate, to minimise the risk of cross- contamination. 18.4 Harvesting, Isolation and Purification 18.40 Harvesting steps, either to remove cells or cellular components or to collect cellular components after disruption, should be performed in equipment and areas designed to minimise the risk of contamination. 18.41 Harvest and purification procedures that remove or inactivate the producing organism, cellular debris and media components (while minimising degradation,

88 contamination, and loss of quality) should be adequate to ensure that the intermediate or API is recovered with consistent quality. 18.42 All equipment should be properly cleaned and, as appropriate, sanitised after use. Multiple successive batching without cleaning can be used if intermediate or API quality is not compromised. 18.43 If open systems are used, purification should be performed under environmental conditions appropriate for the preservation of product quality. 18.44 Additional controls, such as the use of dedicated chromatography resins or additional testing, may be appropriate if equipment is to be used for multiple products. 18.5 Viral Removal/Inactivation steps 18.50 For more specific information the appropriate provisions of legislation of the Member States need to be consulted. 18.51 Viral removal and viral inactivation steps are critical processing steps for some processes and should be performed within their validated parameters. 18.52 Appropriate precautions should be taken to prevent potential viral contamination from pre-viral to post-viral removal/inactivation steps. Therefore, open processing should be performed in areas that are separate from other processing activities and have separate air handling units. 18.53 The same equipment is not normally used for different purification steps. However, if the same equipment is to be used, the equipment should be appropriately cleaned and sanitised before reuse. Appropriate precautions should be taken to prevent potential virus carry-over (e.g. through equipment or environment) from previous steps. 19. APIs for Use in Clinical Trials 19.1 General 19.10 Not all the controls in the previous sections of this Guide are appropriate for the manufacture of a new API for investigational use during its development. This section provides specific guidance unique to these circumstances. 19.11 The controls used in the manufacture of APIs for use in clinical trials should be consistent with the stage of development of the drug product incorporating the API. Process and test procedures should be flexible to provide for changes as knowledge of the process increases and clinical testing of a drug product progresses from pre- clinical stages through clinical stages. Once drug development reaches the stage where the API is produced for use in drug products intended for clinical trials, manufacturers should ensure that APIs are manufactured in suitable facilities using appropriate production and control procedures to ensure the quality of the API.

89 19.2 Quality 19.20 Appropriate GMP concepts should be applied in the production of APIs for use in clinical trials with a suitable mechanism of approval of each batch. 19.21 A quality unit(s) independent from production should be established for the approval or rejection of each batch of API for use in clinical trials. 19.22 Some of the testing functions commonly performed by the quality unit(s) can be performed within other organisational units. 19.23 Quality measures should include a system for testing of raw materials, packaging materials, intermediates, and APIs. 19.24 Process and quality problems should be evaluated. 19.25 Labelling for APIs intended for use in clinical trials should be appropriately controlled and should identify the material as being for investigational use. 19.3 Equipment and Facilities 19.30 During all phases of clinical development, including the use of small-scale facilities or laboratories to manufacture batches of APIs for use in clinical trials, procedures should be in place to ensure that equipment is calibrated, clean and suitable for its intended use. 19.31 Procedures for the use of facilities should ensure that materials are handled in a manner that minimises the risk of contamination and cross-contamination. 19.4 Control of Raw Materials 19.40 Raw materials used in production of APIs for use in clinical trials should be evaluated by testing, or received with a supplier’s analysis and subjected to identity testing. When a material is considered hazardous, a supplier's analysis should suffice. 19.41 In some instances, the suitability of a raw material can be determined before use based on acceptability in small-scale reactions (i.e., use testing) rather than on analytical testing alone. 19.5 Production 19.50 The production of APIs for use in clinical trials should be documented in laboratory notebooks, batch records, or by other appropriate means. These documents should include information on the use of production materials, equipment, processing, and scientific observations. 19.51 Expected yields can be more variable and less defined than the expected yields used in commercial processes. Investigations into yield variations are not expected. 19.6 Validation 19.60 Process validation for the production of APIs for use in clinical trials is normally inappropriate, where a single API batch is produced or where process changes during API development make batch replication difficult or inexact. The combination of

90 controls, calibration, and, where appropriate, equipment qualification assures API quality during this development phase. 19.61 Process validation should be conducted in accordance with Section 12 of this Part when batches are produced for commercial use, even when such batches are produced on a pilot or small scale. 19.7 Changes 19.70 Changes are expected during development, as knowledge is gained and the production is scaled up. Every change in the production, specifications, or test procedures should be adequately recorded. 19.8 Laboratory Controls 19.80 While analytical methods performed to evaluate a batch of API for clinical trials may not yet be validated, they should be scientifically sound. 19.81 A system for retaining reserve samples of all batches should be in place. This system should ensure that a sufficient quantity of each reserve sample is retained for an appropriate length of time after approval, termination, or discontinuation of an application. 19.82 Expiry and retest dating as defined in Section 11.6 of this Part applies to existing APIs used in clinical trials. For new APIs, Section 11.6 of this Part does not normally apply in early stages of clinical trials. 19.9 Documentation 19.90 A system should be in place to ensure that information gained during the development and the manufacture of APIs for use in clinical trials is documented and available. 19.91 The development and implementation of the analytical methods used to support the release of a batch of API for use in clinical trials should be appropriately documented. 19.92 A system for retaining production and control records and documents should be used. This system should ensure that records and documents are retained for an appropriate length of time after the approval, termination, or discontinuation of an application. 20. Glossary For the purposes of this Part the main terms shall have the following meaning “Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance)” means any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a drug (medicinal) product and that, when used in the production of a drug, becomes an active ingredient of the drug product. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure and function of the body. “bioburden” means the level and type (e.g. objectionable or not) of micro-organisms that can be present in raw materials, active pharmaceutical ingredient starting

91 materials, intermediates or active pharmaceutical ingredient . Bioburden should not be considered contamination unless the levels have been exceeded or defined objectionable organisms have been detected. “validation” means a documented program that provides a high degree of assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria. “Process Aids” means materials, excluding solvents, used as an aid in the manufacture of an intermediate or API that do not themselves participate in a chemical or biological reaction (e.g. filter aid, activated carbon, etc). “Yield, Expected” means the quantity of material or the percentage of theoretical yield anticipated at any appropriate phase of production based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. “Yield, Theoretical” means the quantity that would be produced at any appropriate phase of production, based upon the quantity of material to be used, in the absence of any loss or error in actual production. Expiry Date (or Expiration Date) means the date placed on the container/labels of an active pharmaceutical ingredient designating the time during which the active pharmaceutical ingredient is expected to remain within established shelf life specifications if stored under defined conditions, and after which it should not be used. “Retest Date” means the date when a material should be re-examined to ensure that it is still suitable for use. “Raw Material” means a general term used to denote starting materials, reagents, and solvents intended for use in the production of intermediates or active pharmaceutical ingredient. “Active Pharmaceutical Ingredient Starting Material” means a raw material, intermediate, or an active pharmaceutical ingredient that is used in the production of an active pharmaceutical ingredient and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the active pharmaceutical ingredient. An Active Pharmaceutical Ingredient Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. Active Pharmaceutical Ingredient Starting Materials are normally of defined chemical properties and structure. “Calibration” means the demonstration that a particular instrument or device produces results within specified limits by comparison with those produced by a reference or traceable standard over an appropriate range of measurements. “Quarantine” means the status of materials isolated physically or by other effective means pending a decision on their subsequent approval or rejection. “Qualification” means action of proving and documenting that equipment or ancillary systems are properly installed, work correctly, and actually lead to the expected results. Qualification is part of validation, but the individual qualification steps alone do not constitute process validation. “Computerised System” means a process or operation integrated with a computer system. “Computer System” means a group of hardware components and associated software, designed and assembled to perform a specific function or group of functions.

92 “Contamination” means the undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological nature, or of foreign matter, into or onto a raw material, intermediate, or active pharmaceutical ingredient during production, sampling, packaging or repackaging, storage or transport. “In-Process Control (or Process Control) “ means checks performed during production in order to monitor and, if appropriate, to adjust the process and/or to ensure that the intermediate or active pharmaceutical ingredient conforms to its specifications. “Quality Control (QC)” means checking or testing that specifications are met. “Acceptance Criteria” means numerical limits, ranges, or other suitable measures for acceptance of test results. “Critical” means describes a process step, process condition, test requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined criteria to ensure that the active pharmaceutical ingredient meets its specification. “Drug (Medicinal) Product” means the medicine in the dosage form in the final immediate packaging intended for marketing. “Material” means a general term used to denote raw materials (starting materials, reagents, solvents), process aids, intermediates, active pharmaceutical ingredients and packaging and labelling materials. “Mother Liquor” means the residual liquid which remains after the crystallisation or isolation processes. A mother liquor may contain unreacted materials, intermediates, levels of the active pharmaceutical ingredient and/or impurities. It may be used for further processing. “Batch Number (or Lot Number)” means a unique combination of numbers, letters, and/or symbols that identifies a batch (or lot) and from which the production and distribution history can be determined. “Quality Assurance (QA)” means the sum total of the organised arrangements made with the object of ensuring that all APIs are of the quality required for their intended use and that quality systems are maintained. “Quality Unit(s)” means an organisational unit independent of production which fulfills both Quality Assurance and Quality Control responsibilities. This can be in the form of separate quality assurance and quality control units or a single individual or group, depending upon the size and structure of the organisation. “Deviation” means departure from an approved instruction or established standard. “Cross-Contamination” means contamination of a material or product with another material or product. “Reworking” means subjecting an intermediate or active pharmaceutical ingredient that does not conform to standards or specifications to one or more processing steps that are different from the established manufacturing process to obtain acceptable quality intermediate or active pharmaceutical ingredient (e.g., recrystallising with a different solvent). “Reprocessing” means introducing an intermediate or active pharmaceutical ingredient, including one that does not conform to standards or specifications, back into the process and repeating a crystallisation step or other appropriate chemical or physical manipulation steps (e.g., distillation, filtration, chromatography, milling) that are part of the established manufacturing process. Continuation of a process step after

93 an in-process control test has shown that the step is incomplete is considered to be part of the normal process, and not reprocessing. “Signed (signature)” means the record of the individual who performed a particular action or review. This record can be initials, full handwritten signature, personal seal, or authenticated and secure electronic signature. “Impurity” means any component present in the intermediate or active pharmaceutical ingredient that is not the desired entity. “Contract Manufacturer” means a manufacturer performing some aspect of manufacturing on behalf of the original manufacturer. “Manufacture” means all operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage, and distribution of active pharmaceutical ingredients and related controls. “Intermediate” means a material produced during steps of the processing of an active pharmaceutical ingredient that undergoes further molecular change or purification before it becomes an active pharmaceutical ingredient. Intermediates may or may not be isolated. “Validation Protocol” means a written plan stating how validation will be conducted and defining acceptance criteria. For example, the protocol for a manufacturing process identifies processing equipment, critical process parameters/operating ranges, product characteristics, sampling, test data to be collected, number of validation runs, and acceptable test results. “Impurity Profile” means a description of the identified and unidentified impurities present in an active pharmaceutical ingredient. “Procedure” means a documented description of the operations to be performed, the precautions to be taken and measures to be applied directly or indirectly related to the manufacture of an intermediate or active pharmaceutical ingredient. “Solvent” means an inorganic or organic liquid used as a vehicle for the preparation of solutions or suspensions in the manufacture of an intermediate or active pharmaceutical ingredient. “Batch (or Lot)” means a specific quantity of material produced in a process or series of processes so that it is expected to be homogeneous within specified limits. In the case of continuous production, a batch may correspond to a defined fraction of the production. The batch size can be defined either by a fixed quantity or by the amount produced in a fixed time interval. “Specification” means a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria that are numerical limits, ranges, or other criteria for the test described. It establishes the set of criteria to which a material should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specification” means that the material, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. “Reference Standard, Secondary” means a substance of established quality and purity, as shown by comparison to a primary reference standard, used as a reference standard for routine laboratory analysis. “Reference Standard, Primary” means a substance that has been shown by an extensive set of analytical tests to be authentic material that should be of high purity.

94 This standard can be: obtained from an officially recognised source, or prepared by independent synthesis, or obtained from existing production material of high purity, or prepared by further purification of existing production material. “Production” means all operations involved in the preparation of an active pharmaceutical ingredient from receipt of materials through processing and packaging of the active pharmaceutical ingredient. “Packaging Material” means any material intended to protect an intermediate or active pharmaceutical ingredient during storage and transport. III. DOCUMENTS RELATED TO THE RULES OF GOOD MANUFACTURING PRACTICE Chapter I. Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File 1. Introduction 1.1 The Site Master File is prepared by the pharmaceutical manufacturer and should contain specific information about the quality management policies and activities of the site, the production and/or quality control of pharmaceutical manufacturing operations carried out at the named site and any closely integrated operations at adjacent and nearby buildings. If only part of a pharmaceutical operation is carried out on the site, a Site Master File need only describe those operations, e.g. analysis, packaging, etc. 1.2 When submitted to a regulatory authority, the Site Master File should provide clear information on the manufacturer’s activities to these Rules that can be useful in general supervision and in the efficient planning and undertaking of inspections for compliance with the requirements of these Rules. 1.3 A Site Master File should contain adequate information but, as far as possible, not exceed 25-30 pages plus appendices. Simple plans outline drawings or schematic layouts are preferred instead of narratives. The Site Master File, including appendices, should be readable when printed on A4 paper sheets. 1.4 The Site Master File should be a part of documentation belonging to the quality management system of the manufacturer and kept updated accordingly. The Site Master File should have an edition number, the date it becomes effective and the date by which it has to be reviewed. It should be subject to regular review to ensure that it is up to date and representative of current activities. Each Appendix can have an individual effective date, allowing for independent updating. 2. Purpose The aim of this document is to guide the manufacturer of medicinal products in the preparation of a Site Master File that is useful to the regulatory authority in planning and conducting inspections for compliance with the requirements of these Rules. 3. Scope

95 Provisions of this Chapter apply to the preparation and content of the Site Master File. Manufacturers should refer to regional / national regulatory requirements to establish whether it is mandatory for manufacturers of medicinal products to prepare a Site Master File. Provisions of this Chapter apply for all kind of manufacturing operations such as production, packaging and labelling, testing, relabeling and repackaging of all types of medicinal products. The outlines of these Rules could also be used in the preparation of a Site Master File or corresponding document by manufacturers plasma- or tissue- derived medicinal products as well as by manufacturers of Active Pharmaceutical Ingredients. 4. Content of Site Master File Site Master File should contain following information: 1. General Information on the Manufacturer 1.1 Contact information: name and street address of the legal entity Names and street addresses of the site, buildings and production units located on the site; Contact information of the manufacturer including 24 hrs telephone number of the contact personnel in the case of product defects or recalls; Identification number of the site as e.g. GPS details, or any other geographic location system. 1.2 Authorised pharmaceutical manufacturing activities of the site. Copy of the valid manufacturing authorisation issued by the relevant Competent Authority in Appendix 1; Brief description of manufacture, import, export, distribution and other activities as authorised by the relevant Competent Authorities including foreign authorities with authorised dosage forms/activities, respectively; where not covered by the manufacturing authorisation; Type of products currently manufactured on-site (list in Appendix 2) where not covered by Appendix 1; List of Good Manufacturing Practice inspections of the site within the last 5 years; including dates and name/country of the Competent Authorities having performed the inspection. A copy of current Good Manufacturing Practice certificate (Appendix 3) should be included, if available. 1.3 Any other manufacturing activities carried out on the site: Description of non-pharmaceutical activities on-site, if any. 2. Quality Management System of the Manufacturer 2.1 The quality management system of the manufacturer

96 Brief description of the quality management systems run by the company and reference to the standards used; Responsibilities related to the maintaining of quality system including senior management; Information of activities for which the site is accredited and certified, including dates and contents of accreditations, names of accrediting bodies. 2.2. Release procedure of finished products Detailed description of qualification requirements (education and work experience) of the Authorised Person(s) / Qualified Person(s) responsible for batch certification and releasing procedures; General description of batch certification and releasing procedure; Role of Authorised Person / Qualified Person in quarantine and release of finished products and in assessment of compliance with the Marketing Authorisation; The arrangements between Authorised Persons / Qualified Persons when several Authorised Persons / Qualified Persons are involved; Statement on whether the control strategy employs Process Analytical Technology (PAT) and/or Real Time Release or Parametric Release; 2.3 Management of suppliers and contractors: a brief summary of the establishment/knowledge of supply chain and the external audit program; A brief description of the qualification system of contractors, manufacturers of active pharmaceutical ingredients and other critical materials suppliers; Measures taken to ensure that products manufactured are compliant with Transmitting animal spongiform encephalopathy guidelines. Measures adopted where counterfeit/falsified products, bulk products (i.e. unpacked tablets), active pharmaceutical ingredients or excipients are suspected or identified. Use of outside scientific, analytical or other technical assistance in relation to manufacture and analysis; A list of contract manufacturers and laboratories, including their addresses and contact information and supply chain schemes for subcontracted activities in manufacturing and quality control, e.g. sterilisation of primary packaging materials within a brief overview of the responsibility sharing between the contract giver and acceptor with respect to compliance with the Marketing Authorisation (where not included under 2.2 of this section). 2.4 Quality Risk Management A brief description of Quality Risk Management methodologies used by the manufacturer; Scope and focus of Quality Risk Management including brief description of any activities which are performed at corporate level, and those which are performed

97 locally. Any application of the Quality Risk Management system to assess continuity of supply should be mentioned; 2.5 Product Quality Reviews A brief description of methodologies used 3. Personnel An organisation chart showing the arrangements for quality management, production and quality control positions/titles in Appendix 5, including senior management and Qualified Person(s); Number of employees engaged in the quality management, production, quality control, storage and distribution respectively; 4. Premises and Equipment 4.1 Premises Short description of plant; size of the site and list of buildings. If the production for different markets, i.e. for local, Member States, EU, USA, etc. takes place in different buildings on the site, the buildings should be listed with destined markets identified (if not identified under 1.1); Simple plan or description of manufacturing areas with indication of scale (architectural or engineering drawings are not required); Lay outs and flow charts of the production areas (in Appendix 6) showing the room classification and pressure differentials between adjoining areas and indicating the production activities (i.e. compounding, filling, storage, packaging, etc.) in the rooms.; Lay-outs of warehouses and storage areas, with special areas for the storage and handling of highly toxic, hazardous and sensitising materials indicated, if applicable; Brief description of specific storage conditions if applicable, but not indicated on the lay-outs; 4.1.1 Brief description of heating, ventilation and air conditioning (HVAC) systems Principles for defining the air supply, temperature, humidity, pressure differentials and air change rates, policy of air recirculation (%); 4.1.2 Brief description of water systems: Quality references of water produced, schematic drawings of water systems provided in Appendix 7. 4.1.3. Brief description of other relevant utilities, such as steam, compressed air, nitrogen, etc. 4.2 Equipment 4.2.1 Listing of major production and control laboratory equipment with critical pieces of equipment identified should be provided in Appendix 8. 4.2.2 Cleaning and sanitation Brief description of cleaning and sanitation methods of product contact surfaces (i.e. manual cleaning, automatic Clean-in-Place, etc).

98 4.2.3 Computerised systems critical from the perspective of these Rules Description of computerised systems critical from the perspective of these Rules (excluding equipment specific Programmable Logic Controllers (PLCs) 5. Documentation Description of documentation system (i.e. electronic, manual); When documents and records are stored or archived off-site (including pharmacovigilance data, when applicable): List of types of documents/records; Name and address of storage site; An estimate of time required retrieving documents from the off-site archive. 6. Production 6.1. Type of products (References to Appendix 1 or 2 can be made): a) Type of products manufactured including list of dosage forms of both human and veterinary products which are manufactured on the site list of dosage forms of medicinal products manufactured for any clinical trials on the site, and when different from the commercial manufacturing, information of production areas and personnel b) Toxic or hazardous substances handled (e.g. with high pharmacological activity and/or with sensitising properties); c) Product types manufactured in a dedicated facility or on a campaign basis, if applicable; d) Process Analytical Technology (PAT) applications, if applicable: general statement of the relevant technology, and associated computerised systems; 6.2 Process validation A brief description of general policy for process validation; Policy for reprocessing or reworking. 6.3 Material management and warehousing Arrangements for the handling of starting materials, packaging materials, bulk and finished products including sampling, quarantine, release and storage; Arrangements for the handling of rejected materials and products. 7. Quality Control Description of the Quality Control activities carried out on the site in terms of physical, chemical, and microbiological and biological testing.

99 8. Distribution, Complaints, Product Defects and Recalls 8.1 Distribution (to the part under the responsibility of the manufacturer) Types (wholesale licence holders, manufacturing licence holders, etc) and locations (Member States, EU, USA, etc.) of the companies to which the products are shipped from the site; Description of the system used to verify that each customer / recipient is legally entitled to receive medicinal products from the manufacturer A brief description of the system to ensure appropriate environmental conditions during transit, e.g. temperature monitoring/control; Arrangements for product distribution and methods by which product traceability is maintained; Measures taken to prevent manufacturers’ products to fall in the illegal supply chain. 8.2 Complaints, product defects and recalls A brief description of the system for handling complains, product defects and recalls. 9. Self-inspections A short description of the self-inspection system with focus on criteria used for selection of the areas to be covered during planned inspections, practical arrangements and follow-up activities. A list of appendices to a Site Master File Appendix 1 Copy of valid manufacturing authorisation Appendix 2 List of dosage forms manufactured including the INN-names or common name (as available) of active pharmaceutical ingredients (API) used Appendix 3 Copy of valid Certificate of compliance with the requirements of these Rules Appendix 4 List of contract manufacturers and laboratories including the addresses and contact information, and flow-charts of the supply- chains for these outsourced activities Appendix 5 Organisational charts Appendix 6 Lay outs of production areas including material and personnel flows, general flow charts of manufacturing processes of each product type (dosage form) Appendix 7 Schematic drawings of water systems Appendix 8 List of major production and laboratory equipment

100 Chapter II. Quality Risk Management Foreword Quality Risk Management may be used not only in the manufacture, but also during pharmaceutical development as well as when preparing the Quality Module of a marketing authorisation application dossier. This document might be used by competent authorities in the assessment of pharmaceutical particulars of a marketing authorisation application dossier and in inspections for compliance with the requirements of Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union To establish a link with other sections of this document, this Chapter is included in this Part of the Rules. This is in accordance with the provisions of Chapter I of Part of these Rules which contain Quality Risk Management principles. This Chapter contain non-binding recommendations, including illustrative examples and used of Quality Risk Management. 1. Introduction Risk management principles are effectively utilised in many areas of business and government including finance, insurance, occupational safety, public health, pharmacovigilance, and by agencies regulating these industries. Although there are some examples of the use of quality risk management in the pharmaceutical industry today, they are limited and do not represent the full contributions that risk management has to offer. In addition, the importance of quality systems has been recognised in the pharmaceutical industry and it is becoming evident that quality risk management is a valuable component of an effective quality system. It is commonly understood that risk is defined as the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. However, achieving a shared understanding of the application of risk management among diverse stakeholders is difficult because each stakeholder might perceive different potential harms, place a different probability on each harm occurring and attribute different severities to each harm. In relation to pharmaceuticals, although there are a variety of stakeholders, including patients and medical practitioners as well as government and industry, the protection of the patient by managing the risk to quality should be considered of prime importance. The manufacturing and use of a medicinal product, including its components, necessarily entail some degree of risk. The risk to its quality is just one component of the overall risk. It is important to understand that product quality should be maintained throughout the product lifecycle such that the attributes that are important to the quality of the drug (medicinal) product remain consistent with those used in the clinical studies. An effective quality risk management approach can further ensure the high quality of the medicinal product to the patient by providing a proactive means to identify and control potential quality issues during development and manufacturing. Additionally, use of quality risk management can improve the decision making if a quality problem arises. Effective quality risk management can facilitate better and more

101 informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks and can beneficially affect the extent and level of direct regulatory oversight. The purpose of this Chapter is to offer a systematic approach to quality risk management. It serves as a foundation or resource document that is independent of, yet supports, other Quality documents and complements existing quality practices, requirements, standards, and guidelines within the pharmaceutical industry and regulatory environment. It specifically provides guidance on the principles and some of the tools of quality risk management that can enable more effective and consistent risk based decisions, both by regulators and industry, regarding the quality of drug substances and drug (medicinal) products across the product lifecycle. It is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements. It is neither always appropriate nor always necessary to use a formal risk management process (using recognised tools and/ or internal procedures e.g., standard operating procedures). The use of informal risk management processes (using empirical tools and/ or internal procedures) can also be considered acceptable. Appropriate use of quality risk management can facilitate but does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements and does not replace appropriate communications between industry representatives and competent authorities. 2. Scope This guideline provides principles and examples of tools for quality risk management that can be applied to different aspects of pharmaceutical quality. These aspects include development, manufacturing, distribution, and the inspection and submission/review processes throughout the lifecycle of drug substances, drug (medicinal) products, biological and biotechnological products (including the use of raw materials, solvents, excipients, packaging and labeling materials in medicinal products, biological and biotechnological medicinal products). 3. Principles of Quality Risk Management Two primary principles of quality risk management are: • The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient; • The level of effort, formality and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk. 4. General Quality Risk Management Process Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle. A model for quality risk management is outlined in the diagram (Figure 1).

102 Figure 1: Overview of a typical quality risk management process Other models could be used. The emphasis on each component of the framework might differ from case to case but a robust process will incorporate consideration of all the elements at a level of detail that is commensurate with the specific risk. Decision nodes are not shown in the diagram above because decisions can occur at any point in the process. These decisions might be to return to the previous step and seek further information, to adjust the risk models or even to terminate the risk management process based upon information that supports such a decision. Note: “unacceptable” in the flowchart does not only refer to statutory, legislative or regulatory requirements, but also to the need to revisit the risk assessment process.

103 4.1 Responsibilities Quality risk management activities are usually, but not always, undertaken by interdisciplinary teams. When teams are formed, they should include experts from the appropriate areas (e.g., quality unit, business development, engineering, regulatory affairs, production operations, sales and marketing, legal, statistics and clinical) in addition to individuals who are knowledgeable about the quality risk management process. Decision makers should: • take responsibility for coordinating quality risk management across various functions and departments of their organisation; and • assure that a quality risk management process is defined, deployed and reviewed and that adequate resources are available. 4.2 Initiating a Quality Risk Management Process Quality risk management should include systematic processes designed to coordinate, facilitate and improve science-based decision making with respect to risk. Possible steps used to initiate and plan a quality risk management process might include the following: • Define the problem and/or risk question, including pertinent assumptions identifying the potential for risk; • Assemble background information and/ or data on the potential hazard, harm or human health impact relevant to the risk assessment; • Identify a leader and necessary resources; • Specify a timeline, deliverables and appropriate level of decision making for the risk management process. 4.3 General Risk Assessment Risk assessment consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards (as defined below). Quality risk assessments begin with a well-defined problem description or risk question. When the risk in question is well defined, an appropriate risk management tool (see examples in section 5) and the types of information needed to address the risk question will be more readily identifiable. As an aid to clearly defining the risk(s) for risk assessment purposes, three fundamental questions are often helpful: 1. What might go wrong? 2. What is the likelihood (probability) it will go wrong? 3. What are the consequences (severity)? Risk identification is a systematic use of information to identify hazards referring to the risk question or problem description. Information can include historical data, theoretical analysis, informed opinions, and the concerns of stakeholders.

104 Risk identification addresses the “What might go wrong?” question, including identifying the possible consequences. This provides the basis for further steps in the quality risk management process. Risk analysis is the estimation of the risk associated with the identified hazards. It is the qualitative or quantitative process of linking the likelihood of occurrence and severity of harms. In some risk management tools, the ability to detect the harm (detectability) also factors in the estimation of risk. Risk evaluation compares the identified and analyzed risk against given risk criteria. Risk evaluations consider the strength of evidence for all three of the fundamental questions. In doing an effective risk assessment, the robustness of the data set is important because it determines the quality of the output. Revealing assumptions and reasonable sources of uncertainty will enhance confidence in this output and/or help identify its limitations. Uncertainty is due to combination of incomplete knowledge about a process and its expected or unexpected variability. Typical sources of uncertainty include gaps in knowledge gaps in pharmaceutical science and process understanding, sources of harm (e.g., failure modes of a process, sources of variability), and probability of detection of problems. The output of a risk assessment is either a quantitative estimate of risk or a qualitative description of a range of risk. When risk is expressed quantitatively, a numerical probability is used. Alternatively, risk can be expressed using qualitative descriptors, such as “high”, “medium”, or “low”, which should be defined in as much detail as possible. Sometimes a "risk score" is used to further define descriptors in risk ranking. In quantitative risk assessments, a risk estimate provides the likelihood of a specific consequence, given a set of risk-generating circumstances. Thus, quantitative risk estimation is useful for one particular consequence at a time. Alternatively, some risk management tools use a relative risk measure to combine multiple levels of severity and probability into an overall estimate of relative risk. The intermediate steps within a scoring process can sometimes employ quantitative risk estimation. 4.4 Risk Control Risk control includes decision making to reduce and/or accept risks. The purpose of risk control is to reduce the risk to an acceptable level. The amount of effort used for risk control should be proportional to the significance of the risk. Decision makers might use different processes, including benefit-cost analysis, for understanding the optimal level of risk control. Risk control might focus on the following questions: • Is the risk above an acceptable level? • What can be done to reduce or eliminate risks? • What is the appropriate balance among benefits, risks and resources? • Are new risks introduced as a result of the identified risks being controlled?

105 Risk reduction focuses on processes for mitigation or avoidance of quality risk when it exceeds a specified (acceptable) level (see Fig. 1). Risk reduction might include actions taken to mitigate the severity and probability of harm. Processes that improve the detectability of hazards and quality risks might also be used as part of a risk control strategy. The implementation of risk reduction measures can introduce new risks into the system or increase the significance of other existing risks. Hence, it might be appropriate to revisit the risk assessment to identify and evaluate any possible change in risk after implementing a risk reduction process. Risk acceptance is a decision to accept risk. Risk acceptance can be a formal decision to accept the residual risk or it can be a passive decision in which residual risks are not specified. For some types of harms, even the best quality risk management practices might not entirely eliminate risk. In these circumstances, it might be agreed that an appropriate quality risk management strategy has been applied and that quality risk is reduced to a specified (acceptable) level. This (specified) acceptable level will depend on many parameters and should be decided on a case-by-case basis. 4.5 Risk Communication Risk communication is the sharing of information about risk and risk management between the decision makers and others. Parties can communicate at any stage of the risk management process (see Fig. 1 of this document: dashed arrows). The output/result of the quality risk management process should be appropriately communicated and documented (see Fig. 1 of this document: solid arrows). Communications might include those among interested parties; e.g., regulators and industry, industry and the patient, within a company, industry or regulatory authority, etc. The included information might relate to the existence, nature, form, probability, severity, acceptability, control, treatment, detectability or other aspects of risks to quality. Communication need not be carried out for each and every risk acceptance. Between the industry and regulatory authorities, communication concerning quality risk management decisions might be effected through existing channels as specified in regulations and guidances. 4.6 Risk Review Risk management should be an ongoing part of the quality management process. A mechanism to review or monitor events should be implemented. The output/results of the risk management process should be reviewed to take into account new knowledge and experience. Once a quality risk management process has been initiated, that process should continue to be utilised for events that might impact the original quality risk management decision, whether these events are planned (e.g., results of product review, inspections, audits, change control) or unplanned (e.g., root cause from failure investigations, recall). The frequency of any review should be based upon the level of risk. Risk review might include reconsideration of risk acceptance decisions (section 4.4 of this Chapter).

106 5. Risk Management Methodology Quality risk management supports a scientific and practical approach to decision- making. It provides documented, transparent and reproducible methods to accomplish steps of the quality risk management process based on current knowledge about assessing the probability, severity and sometimes detectability of the risk. Traditionally, risks to quality have been assessed and managed in a variety of informal ways (empirical and/ or internal procedures) based on, for example, compilation of observations, trends and other information. Such approaches continue to provide useful information that might support topics such as handling of complaints, quality defects, deviations and allocation of resources. Additionally, the pharmaceutical industry and regulators can assess and manage risk using recognised risk management tools and/ or internal procedures (e.g., standard operating procedures). Below is a non-exhaustive list of some of these tools (further details in Annex 1 to these Rules and section 8 of this Part): Basic risk management facilitation methods (flowcharts, check sheets etc.); • Failure Mode Effects Analysis (FMEA); • Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA); • Fault Tree Analysis (FTA); • Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP); • Hazard Operability Analysis (HAZOP); • Preliminary Hazard Analysis (PHA); • Risk ranking and filtering; • Supporting statistical tools. 6. Integration of Quality Risk Management into Industry and Regulatory Operations Quality risk management is a process that supports science-based and practical decisions when integrated into quality systems (see Annex 2 to these Rules). As outlined in the introduction, appropriate use of quality risk management does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements. However, effective quality risk management can facilitate better and more informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks, and might affect the extent and level of direct regulatory oversight. In addition, quality risk management can facilitate better use of resources by all parties. Training of both industry and regulatory personnel in quality risk management processes provides for greater understanding of decision-making processes and builds confidence in quality risk management outcomes. Quality risk management should be integrated into existing operations and documented appropriately. Annex 2 to these Rules provides examples of situations in which the use of the quality risk management process might provide information that could then be used in a variety of pharmaceutical operations. These examples are provided for illustrative purposes only and should not be considered a definitive or exhaustive list.

107 These examples are not intended to create any new expectations beyond the requirements laid out in the current regulations. Examples for industry and regulatory operations (see Annex 2 to these Rules): Quality management. Examples for industry operations and activities (see Annex 2 to these Rules): • Development; • Facility, equipment and utilities; • Materials management; • Production; • Laboratory control and stability testing; • Packaging and labeling. Examples for regulatory operations (see Annex 2 to these Rules): • Inspection and assessment activities. While regulatory decisions will continue to be taken on a regional basis, a common understanding and application of quality risk management principles could facilitate mutual confidence and promote more consistent decisions among regulators on the basis of the same information. This collaboration could be important in the development of policies and guidelines that integrate and support quality risk management practices. 7. Definitions For the purposes of this chapter the basic terms used shall bear the following meaning: “Risk Analysis” means the estimation of the risk associated with the identified hazards. “Harm” means damage to health, including the damage that can occur from loss of product quality or availability. “Product Lifecycle” means all phases in the life of the product from the initial development through marketing until the product’s discontinuation. “Stakeholder” means any individual, group or organisation that can affect, be affected by, or perceive itself to be affected by a risk. Decision makers might also be stakeholders. For the purposes of this guideline, the primary stakeholders are the patient, healthcare professional, regulatory authority, and industry. “Risk Identification” means the systematic use of information to identify potential sources of harm (hazards) referring to the risk question or problem description. “Risk Communication” means the sharing of information about risk and risk management between the decision maker and other stakeholders. “Quality” means the degree to which a set of inherent properties of a product, system or process fulfills requirements. “Risk Control” means actions implementing risk management decisions. “Decision Maker(s)” means person(s) with the competence and authority to make appropriate and timely quality risk management decisions.

108 “Risk Review” means review or monitoring of output/results of the risk management process considering (if appropriate) new knowledge and experience about the risk. “Risk Assessment” means a systematic process of organising information to support a risk decision to be made within a risk management process. It consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards. “Hazard” means the potential source of harm. “Risk Evaluation” means the comparison of the estimated risk to given risk criteria using a quantitative or qualitative scale to determine the significance of the risk. “Risk Acceptance” means the decision to accept risk. “Requirements” means the explicit or implicit needs or expectations of the patients or their surrogates (e.g., health care professionals, regulators and legislators). “Risk” means the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. “Quality System” means the sum of all aspects of a system that implements quality policy and ensures that quality objectives are met. “Risk Reduction” means actions taken to lessen the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. “Detectability” means the ability to discover or determine the existence, presence, or fact of a hazard. “Trend” means a statistical term referring to the direction or rate of change of a variable(s). “Severity” means a measure of the possible consequences of a hazard. “Risk Management” means the systematic application of quality management policies, procedures, and practices to the tasks of assessing, controlling, communicating and reviewing risk. “Quality Risk Management” means a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle.

109 ANNEX 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Risk Management Methods and Tools The purpose of this Annex is to provide a general overview of and references for some of the primary tools that might be used in quality risk management by industry and regulators. The references are included as an aid to gain more knowledge and detail about the particular tool. This is not an exhaustive list. It is important to note that no one tool or set of tools is applicable to every situation in which a quality risk management procedure is used. I.1 Basic Risk Management Facilitation Methods Some of the simple techniques that are commonly used to structure risk management by organising data and facilitating decision-making are: • Flowcharts; • Check Sheets; • Process Mapping; • Cause and Effect Diagrams (also called an Ishikawa diagram or fish bone diagram). I.2 Failure Mode Effects Analysis (FMEA) FMEA provides for an evaluation of potential failure modes for processes and their likely effect on outcomes and/or product performance. Once failure modes are established, risk reduction can be used to eliminate, contain, reduce or control the potential failures. FMEA relies on product and process understanding. FMEA methodically breaks down the analysis of complex processes into manageable steps. It is a powerful tool for summarising the important modes of failure, factors causing these failures and the likely effects of these failures. FMEA can be applied to equipment and facilities and might be used to analyze a manufacturing operation and its effect on product or process. It identifies elements/operations within the system that render it vulnerable. The output/ results of FMEA can be used as a basis for design or further analysis or to guide resource deployment. I.3 Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) FMEA might be extended to incorporate an investigation of the degree of severity of the consequences, their respective probabilities of occurrence, and their detectability, thereby becoming a Failure Mode Effect and Criticality Analysis (FMECA;). In order

110 for such an analysis to be performed, the product or process specifications should be established. FMECA can identify places where additional preventive actions might be appropriate to minimise risks. FMECA application in the pharmaceutical industry should mostly be utilised for failures and risks associated with manufacturing processes; however, it is not limited to this application. The output of an FMECA is a relative risk “score” for each failure mode, which is used to rank the modes on a relative risk basis. I.4 Fault Tree Analysis (FTA) The FTA tool is an approach that assumes failure of the functionality of a product or process. This tool evaluates system (or sub-system) failures one at a time but can combine multiple causes of failure by identifying causal chains. The results are represented pictorially in the form of a tree of fault modes. At each level in the tree, combinations of fault modes are described with logical operators (AND, OR, etc.). FTA relies on the experts’ process understanding to identify causal factors. FTA can be used to establish the pathway to the root cause of the failure. FTA can be used to investigate complaints or deviations in order to fully understand their root cause and to ensure that intended improvements will fully resolve the issue and not lead to other issues (i.e. solve one problem yet cause a different problem). Fault Tree Analysis is an effective tool for evaluating how multiple factors affect a given issue. The output of an FTA includes a visual representation of failure modes. It is useful both for risk assessment and in developing monitoring programs. I.5 Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) HACCP is a systematic, proactive, and preventive tool for assuring product quality, reliability, and safety. It is a structured approach that applies technical and scientific principles to analyze, evaluate, prevent, and control the risk or adverse consequence(s) of hazard(s) due to the design, development, production, and use of products. HACCP consists of the following seven steps: • conduct a hazard analysis and identify preventive measures for each step of the process; • determine the critical control points; • establish critical limits; • establish a system to monitor the critical control points; • establish the corrective action to be taken when monitoring indicates that the critical control points are not in a state of control; • establish system to verify that the HACCP system is working effectively; • establish a record-keeping system. HACCP might be used to identify and manage risks associated with physical, chemical and biological hazards (including microbiological contamination). HACCP is most useful when product and process understanding is sufficiently comprehensive to support identification of critical control points. The output of a HACCP analysis is risk

111 management information that facilitates monitoring of critical points not only in the manufacturing process but also in other life cycle phases. I.6 Hazard Operability Analysis (HAZOP) HAZOP is based on a theory that assumes that risk events are caused by deviations from the design or operating intentions. It is a systematic brainstorming technique for identifying hazards using so-called “guide-words”. “Guide-words” (e.g., No, More, Other Than, Part of, etc.) are applied to relevant parameters (e.g., contamination, temperature) to help identify potential deviations from normal use or design intentions. It often uses a team of people with expertise covering the design of the process or product and its application. HAZOP can be applied to manufacturing processes, including outsourced production and formulation as well as the upstream suppliers, equipment and facilities for drug substances and drug (medicinal) products. It has also been used primarily in the pharmaceutical industry for evaluating process safety hazards. As is the case with HACCP, the output of a HAZOP analysis is a list of critical operations for risk management. This facilitates regular monitoring of critical points in the manufacturing process. I.7 Preliminary Hazard Analysis (PHA) PHA is a tool of analysis based on applying prior experience or knowledge of a hazard or failure to identify future hazards, hazardous situations and events that might cause harm, as well as to estimate their probability of occurrence for a given activity, facility, product or system. The tool consists of: • the identification of the possibilities that the risk event happens, • the qualitative evaluation of the extent of possible injury or damage to health that could result and • a relative ranking of the hazard using a combination of severity and likelihood of occurrence, and • the identification of possible remedial measures. PHA might be useful when analyzing existing systems or prioritising hazards where circumstances prevent a more extensive technique from being used. It can be used for product, process and facility design as well as to evaluate the types of hazards for the general product type, then the product class, and finally the specific product. PHA is most commonly used early in the development of a project when there is little information on design details or operating procedures; thus, it will often be a precursor to further studies. Typically, hazards identified in the PHA are further assessed with other risk management tools such as those in this section. I.8 Risk Ranking and Filtering Risk ranking and filtering is a tool for comparing and ranking risks. Risk ranking of complex systems typically requires evaluation of multiple diverse quantitative and qualitative factors for each risk. The tool involves breaking down a basic risk question

112 into as many components as needed to capture factors involved in the risk. These factors are combined into a single relative risk score that can then be used for ranking risks. “Filters,” in the form of weighting factors or cut-offs for risk scores, can be used to scale or fit the risk ranking to management or policy objectives. Risk ranking and filtering can be used to prioritise manufacturing sites for inspection/audit by regulators or industry. Risk ranking methods are particularly helpful in situations in which the portfolio of risks and the underlying consequences to be managed are diverse and difficult to compare using a single tool. Risk ranking is useful when management needs to evaluate both quantitatively-assessed and qualitatively-assessed risks within the same organisational framework. I.9 Supporting Statistical Tools Statistical tools can support and facilitate quality risk management. They can enable effective data assessment, aid in determining the significance of the data set(s), and facilitate more reliable decision making. A listing of some of the principal statistical tools commonly used in the pharmaceutical industry is provided: a) Control Charts, for example: • Acceptance Control Charts; • Control Charts with Arithmetic Average and Warning Limits; • Cumulative Sum Charts; • Shewhart Control Charts; • Weighted Moving Average. b) Design of Experiments (DOE); c) Histograms; d) Pareto Charts; e) Process Capability Analysis.

113 Annex 2 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union POTENTIAL APPLICATIONS FOR QUALITY RISK MANAGEMENT This Annex is intended to identify potential uses of quality risk management principles and tools by industry representatives and competent authorities of the Eurasian Economic Union Member States (hereinafter referred to as the Union, Member States). However, the selection of particular risk management tools is completely dependent upon specific facts and circumstances. These examples are provided for illustrative purposes and only suggest potential uses of quality risk management. This Annex is not intended to create any new expectations beyond the current requirements as laid down in Member States’ legislation and Union bodies legal acts. II.1 Quality Risk Management as Part of Integrated Quality Management • Documentation • To review current interpretations and application of regulatory expectations; • To determine the desirability of and/or develop the content for SOPs, guidelines, etc.; • Training and education; • To determine the appropriateness of initial and/or ongoing training sessions based on education, experience and working habits of staff, as well as on a periodic assessment of previous training (e.g., its effectiveness); • To identify the training, experience, qualifications and physical abilities that allow personnel to perform an operation reliably and with no adverse impact on the quality of the product. • Quality defects • To provide the basis for identifying, evaluating, and communicating the potential quality impact of a suspected quality defect, complaint, trend, deviation, investigation, out of specification result, etc; • To facilitate risk communications and determine appropriate action to address significant product defects, in conjunction with regulatory authorities (e.g., recall). • Auditing/Inspection • To define the frequency and scope of audits, both internal and external, taking into account factors such as: • Existing legal requirements; • Overall compliance status and history of the company or facility;

114 • Robustness of a company’s quality risk management activities; • Complexity of the site; • Complexity of the manufacturing process; • Complexity of the product and its therapeutic significance; • Number and significance of quality defects (e.g., recall); • Results of previous audits/inspections; • Major changes of building, equipment, processes, key personnel; • Experience with manufacturing of a product (e.g., frequency, volume, number of batches); • Test results of official control laboratories. • Periodic review • To select, evaluate and interpret trend results of data within the product quality review; • To interpret monitoring data (e.g., to support an assessment of the appropriateness of revalidation or changes in sampling). • Change management / change control • To manage changes based on knowledge and information accumulated in pharmaceutical development and during manufacturing; • To evaluate the impact of the changes on the availability of the final product; • To evaluate the impact on product quality of changes to the facility, equipment, material, manufacturing process or technical transfers; • To determine appropriate actions preceding the implementation of a change, e.g., additional testing, (re)qualification, (re)validation or communication with competent authorities (organisations) of the Member States. • Continual improvement • To facilitate continual improvement in processes throughout the product lifecycle. II.2 Quality Risk Management as Part of Regulatory Operations Inspection and assessment activities • To assist with resource allocation including, for example, inspection planning and frequency, and inspection and assessment intensity (see "Auditing" section in paragraph 1 of this Annex); • To evaluate the significance of, for example, quality defects, potential recalls and inspectional findings; • To determine the appropriateness and type of post-inspection regulatory follow- up; • To evaluate information submitted by industry including pharmaceutical development information; • To evaluate impact of proposed variations or changes; • To identify risks which should be communicated between inspectors and assessors to facilitate better understanding of how risks can be or are controlled (e.g., parametric release, Process Analytical Technology (PAT)).

115 II.3 Quality Risk Management as Part of development • To design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product; • To enhance knowledge of product performance over a wide range of material attributes (e.g., particle size distribution, moisture content, flow properties), processing options and process parameters; • To assess the critical attributes of raw materials, solvents, Active Pharmaceutical Ingredient (API) starting materials, APIs, excipients, or packaging materials; • To establish appropriate specifications, identify critical process parameters and establish manufacturing controls (e.g., using information from pharmaceutical development studies regarding the clinical significance of quality attributes and the ability to control them during processing); • To decrease variability of quality attributes: reduce product and material defects; reduce manufacturing defects. • To assess the need for additional studies (e.g., bioequivalence, stability) relating to scale up and technology transfer; • To make use of the “design space” concept. II.4 Quality Risk Management for Facilities, Equipment and Utilities • Design of facility / equipment • To determine appropriate zones when designing buildings and facilities, e.g., • flow of material and personnel; • minimise contamination; • pest control measures; • prevention of mix-ups; • open versus closed equipment; • clean rooms versus isolator technologies; • dedicated or segregated facilities / equipment. • To determine appropriate product contact materials for equipment and containers (e.g., selection of stainless steel grade, gaskets, lubricants); • To determine appropriate utilities (e.g., steam, gases, power source, compressed air, heating, ventilation and air conditioning (HVAC), water); • To determine appropriate preventive maintenance for associated equipment (e.g., inventory of necessary spare parts). • Hygiene aspects in facilities • To protect the product from environmental hazards, including chemical, microbiological, and physical hazards (e.g., determining appropriate clothing and gowning, hygiene concerns); • To protect the environment (e.g., personnel, potential for cross-contamination) from hazards related to the product being manufactured. • Qualification of facility/equipment/utilities:

116 • To determine the scope and extent of qualification of facilities, buildings, and production equipment and/or laboratory instruments (including proper calibration methods). • Cleaning of equipment and environmental control • To differentiate efforts and decisions based on the intended use (e.g., multi- versus single-purpose, batch versus continuous production); • To determine acceptable (specified) cleaning validation limits. • Calibration/preventive maintenance • To set appropriate calibration and maintenance schedules. • Computer systems and computer controlled equipment • To select the design of computer hardware and software (e.g., modular, structured, fault tolerance); • To determine the extent of validation, e.g., • identification of critical performance parameters; • selection of the requirements and design; • code review; • the extent of testing and test methods; • reliability of electronic records and signatures. II.5 Quality Risk Management as Part of Materials Management Assessment and evaluation of suppliers and contract manufacturers • To provide a comprehensive evaluation of suppliers and contract manufacturers (e.g., auditing, supplier quality agreements): • Starting materials: To assess differences and possible quality risks associated with variability in starting materials (e.g., age, route of synthesis); • Use of materials: To determine whether it is appropriate to use material under quarantine (e.g., for further internal processing); • To determine appropriateness of reprocessing, reworking, use of returned goods. • Storage, logistics and distribution conditions: • To assess the adequacy of arrangements to ensure maintenance of appropriate storage and transport conditions (e.g., temperature, humidity, container design); • To determine the effect on product quality of discrepancies in storage or transport conditions (e.g., cold chain management); • To maintain infrastructure (e.g., capacity to ensure proper shipping conditions, interim storage, handling of hazardous materials and controlled substances, customs clearance); • To provide information for ensuring the availability of pharmaceuticals (e.g., ranking risks to the supply chain). II.6 Quality Risk Management as Part of Production • Validation • To identify the scope and extent of verification, qualification and validation activities (e.g., analytical methods, processes, equipment and cleaning methods;

117 • To determine the extent for follow-up activities (e.g., sampling, monitoring and revalidation); • To distinguish between critical and non-critical process steps to facilitate design of a validation study. • In-process sampling & testing: To evaluate the frequency and extent of in- process control testing (e.g., to justify reduced testing under conditions of proven control); • To evaluate and justify the use of process analytical technologies (PAT) in conjunction with parametric and real time release. • Production planning: To determine appropriate production planning (e.g., dedicated, campaign and concurrent production process sequences). II.7 Quality Risk Management as Part of Laboratory Control and Stability Studies • Out of specification results: To identify potential root causes and corrective actions during the investigation of out of specification results. • Retest period / expiration date: To evaluate adequacy of storage and testing of intermediates, excipients and starting materials. II.8 Quality Risk Management as Part of Packaging and Labelling Design of packages • To design the secondary package for the protection of primary packaged product (e.g., to ensure product authenticity, label legibility). • To determine the critical parameters of the container closure system when selecting of container closure system. • Label controls: To design label control procedures based on the potential for mix-ups involving different product labels, including different versions of the same label.

118 Chapter III. Pharmaceutical Quality System Foreword Pharmaceutical manufacturers must establish and implement an effective Pharmaceutical Quality System to ensure compliance with the requirements of these Rules and to follow the provisions outlined in Chapter 1 of Part I of these Rules. This Chapter is intended to outline an approach to the Pharmaceutical Quality System which might be used in different stages of product lifecycle. Therefore, this Chapter is out of scope of these Rules, since these Rules, apart from investigational medicinal products, do not deal with that part of product lifecycle related to its development. This section supplement requirements of these Rules and facilitates implementing the Pharmaceutical Quality System within a company. Use of this Chapter will support innovations, continuous improvement and strengthening the relationship between pharmaceutical development and manufacturing activities. 1. Pharmaceutical Quality System 1.1 Introduction This Chapter is harmonised with ICH Q10 guideline describing a model for an effective quality management system for the pharmaceutical industry, referred to as the Pharmaceutical Quality System. Throughout this guideline, the term “pharmaceutical quality system” refers to the ICH Q10 model. ICH Q10 describes one comprehensive model for an effective pharmaceutical quality system that is based on International Standards Organisation (ISO) quality concepts, includes applicable Good Manufacturing Practice (GMP) regulations and complements ICH Q8 “Pharmaceutical Development” and ICH Q9 “Quality Risk Management”. This Chapter is a model for a pharmaceutical quality system that can be implemented throughout the different stages of a product lifecycle. Much of the content of this Chapter applicable to manufacturing sites is currently specified elsewhere in these Rules. This Chapter is not intended to create any new expectations beyond current regulatory requirements. Consequently, the content of this Chapter that is additional to these Rules requirements is optional. This Chapter demonstrates industry and regulatory authorities’ support of an effective pharmaceutical quality system to enhance the quality and availability of medicines around the world in the interest of public health. Implementation of this Chapter throughout the product lifecycle should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities. 1.2 Scope This guideline applies to the systems supporting the development and manufacture of pharmaceutical drug substances (i.e., API) and drug products, including biotechnology and biological products, throughout the product lifecycle.

119 The elements of this Chapter should be applied in a manner that is appropriate and proportionate to each of the product lifecycle stages, recognising the differences among, and the different goals of each stage (see Section 3 this Chapter). For the purposes of this guideline, the product lifecycle includes the following technical activities for new and existing products: • Pharmaceutical Development: • Drug substance development; • Formulation development (including container/closure system); • Manufacture of investigational products; • Delivery system development (where relevant); • Manufacturing process development and scale-up; • Analytical method development. • Technology Transfer: • New product transfers during Development through Manufacturing; • Transfers within or between manufacturing and testing sites for marketed products. • Commercial Manufacturing: • Acquisition and control of materials; • Provision of facilities, utilities, and equipment; • Production (including packaging and labelling); • Quality control and assurance; • Release; • Storage; • Distribution (excluding wholesaler activities). • Product Discontinuation: • Retention of documentation; • Sample retention; • Continued product assessment and reporting. 1.3 Relationship of ICH Q10 to Regional GMP Requirements, ISO Standards and ICH Q7 Regional GMP requirements, the ICH Q7 Guideline, “Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients”, and ISO quality management system guidelines form the foundation for this Chapter. To meet the objectives described below, this Chapter augments Part I of these Rules by describing specific quality system elements and management responsibilities. This Chapter provides a harmonised model for a pharmaceutical quality system throughout the lifecycle of a product and is intended to be used together with the requirements of these Rules. The requirements of these Rules do not explicitly address all stages of the product lifecycle (e.g., Development). The quality system elements and management responsibilities described in this guideline are intended to encourage the use of science and risk based approaches at each lifecycle stage, thereby promoting continual improvement across the entire product lifecycle.

120 1.4 Relationship of this document to principles of official control Regulatory approaches for a specific product or manufacturing facility should be commensurate with the level of product and process understanding, the results of quality risk management, and the effectiveness of the pharmaceutical quality system. When implemented, the effectiveness of the pharmaceutical quality system can normally be evaluated during a regulatory inspection at the manufacturing site. Potential opportunities to enhance science and risk based regulatory approaches are identified in Annex 1 to these Rules. Principles of official control will be determined by appropriate Member State legislation. 1.5 Objectives of this document Implementation of the Pharmaceutical Quality System model should result in achievement of three main objectives which complement or enhance the requirements of these Rules. • To establish, implement and maintain a system that allows the delivery of products with the quality attributes appropriate to meet the needs of patients, health care professionals, competent authorities (including compliance with established requirements) and other internal and external customers. • To develop and use effective monitoring and control systems for process performance and product quality, thereby providing assurance of continued suitability and capability of processes. Quality risk management can be useful in identifying the monitoring and control systems. • To identify and implement appropriate product quality improvements, process improvements, variability reduction, innovations and pharmaceutical quality system enhancements, thereby increasing the ability to fulfil quality needs consistently. Quality risk management can be useful for identifying and prioritising areas for continual improvement. 1.6 Enablers: Knowledge Management and Quality Risk Management Use of knowledge management and quality risk management will enable a company to implement this Chapter effectively and successfully. These enablers will facilitate achievement of the objectives described in Section 1.5 of this Chapter above by providing the means for science and risk based decisions related to product quality. 1.6.1 Knowledge Management Product and process knowledge should be managed from development through the commercial life of the product up to and including product discontinuation. For example, development activities using scientific approaches provide knowledge for product and process understanding. Knowledge management is a systematic approach to acquiring, analysing, storing and disseminating information related to products, manufacturing processes and components. Sources of knowledge include, but are not limited to prior knowledge (public domain or internally documented); pharmaceutical development studies; technology transfer activities; process validation studies over the product lifecycle; manufacturing experience; innovation; continual improvement; and change management activities.

121 1.6.2 Quality Risk Management Quality risk management is integral to an effective pharmaceutical quality system. It can provide a proactive approach to identifying, scientifically evaluating and controlling potential risks to quality. It facilitates continual improvement of process performance and product quality throughout the product lifecycle. Chapter II of this Part provides principles and examples of tools for quality risk management that can be applied to different aspects of pharmaceutical quality. 1.7 Design and Content Considerations The design, organisation and documentation of the pharmaceutical quality system should be well structured and clear to facilitate common understanding and consistent application. When establishing a new Pharmaceutical Quality System or modifying an existing one, the scope and complexity of manufacturing activities need to be taken into account. The size and complexity of the company’s activities should be taken into consideration when developing a new pharmaceutical quality system or modifying an existing one. The design of the pharmaceutical quality system should incorporate appropriate risk management principles. While some aspects of the pharmaceutical quality system can be company-wide and others site-specific, the effectiveness of the pharmaceutical quality system is normally demonstrated at the site level. The pharmaceutical quality system should include appropriate processes, resources and responsibilities to provide assurance of the quality of outsourced activities and purchased materials as described in Section 2.7 of this Chapter. Management responsibilities, as described in Section 2 of this Chapter, should be identified within the pharmaceutical quality system. The pharmaceutical quality system should include the following elements, as described in Section 3 of this Chapter: process performance and product quality monitoring, corrective and preventive action, change management and management review. Performance indicators, as described in Section 4 of this Chapter, should be identified and used to monitor the effectiveness of processes within the pharmaceutical quality system. 1.8 Quality Manual A Quality Manual or equivalent documentation approach should be established and should contain the description of the pharmaceutical quality system. The description should include: • The quality policy; • The scope of the pharmaceutical quality system; • Identification of the pharmaceutical quality system processes, as well as their sequences, linkages and interdependencies. Process maps and flow charts can be useful tools to facilitate depicting pharmaceutical quality system processes in a visual manner;

122 • Management responsibilities within the pharmaceutical quality system (see section 2 of this Chapter). 2. Management Responsibility Leadership is essential to establish and maintain a company-wide commitment to quality and for the performance of the pharmaceutical quality system. 2.1 Management Commitment a) Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective pharmaceutical quality system is in place to achieve the quality objectives, and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the company. b) Management should: 1) Participate in the design, implementation, monitoring and maintenance of an effective pharmaceutical quality system; 2) Demonstrate strong and visible support for the pharmaceutical quality system and ensure its implementation throughout their organisation; 3) Ensure a timely and effective communication and escalation process exists to raise quality issues to the appropriate levels of management; 4) Define individual and collective roles, responsibilities, authorities and inter- relationships of all organisational units related to the pharmaceutical quality system. Ensure these interactions are communicated and understood at all levels of the organisation. An independent quality unit/structure with authority to fulfil certain pharmaceutical quality system responsibilities is required by regional regulations; 5) Conduct management reviews of process performance and product quality and of the pharmaceutical quality system; 6) Advocate continual improvement; 7) Commit appropriate resources. 2.2 Quality Policy a) Senior management should establish a quality policy that describes the overall intentions and direction of the company related to quality. b) The quality policy should include an expectation to comply with applicable regulatory requirements and should facilitate continual improvement of the pharmaceutical quality system. c) The quality policy should be communicated to and understood by personnel at all levels in the company. d) The quality policy should be reviewed periodically for continuing effectiveness. 2.3 Quality Planning a) Senior management should ensure the quality objectives needed to implement the quality policy are defined and communicated.

123 b) Quality objectives should be supported by all relevant levels of the company. c) Quality objectives should align with the company’s strategies and be consistent with the quality policy. d) Management should provide the appropriate resources and training to achieve the quality objectives. e) Performance indicators that measure progress against quality objectives should be established, monitored, communicated regularly and acted upon as appropriate as described in Section 4.1 of this document. 2.4 Resource Management a) Management should determine and provide adequate and appropriate resources (human, financial, materials, facilities and equipment) to implement and maintain the pharmaceutical quality system and continually improve its effectiveness. b) Management should ensure that resources are appropriately applied to a specific product, process or site. 2.5 Internal Communication a) Management should ensure appropriate communication processes are established and implemented within the organisation. b) Communications processes should ensure the flow of appropriate information between all levels of the company. c) Communication processes should ensure the appropriate and timely escalation of certain product quality and pharmaceutical quality system issues. 2.6 Management Review a) Senior management should be responsible for pharmaceutical quality system governance through management review to ensure its continuing suitability and effectiveness. b) Management should assess the conclusions of periodic reviews of process performance and product quality and of the pharmaceutical quality system, as described in Sections 3 and 4 of this Chapter. 2.7 Management of Outsourced Activities and Purchased Materials The pharmaceutical quality system, including the management responsibilities described in this section, extends to the control and review of any outsourced activities and quality of purchased materials. The pharmaceutical company is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities and quality of purchased materials. These processes should incorporate quality risk management and include: a) Assessing prior to outsourcing operations or selecting material suppliers, the suitability and competence of the other party to carry out the activity or provide the material using a defined supply chain (e.g., audits, material evaluations, qualification). Such an assessment is conducted prior any subcontracted operations or selection of raw

124 and starting materials suppliers to evaluate their suitability and compliance with the requirements for such operations or supply of raw or starting materials using established supply chain; b) Defining the responsibilities and communication processes for quality-related activities of the involved parties. For outsourced activities, this should be included in a written agreement between the contract giver and contract acceptor; c) Monitoring and review of the performance of the contract acceptor or the quality of the material from the provider, and the identification and implementation of any needed improvements; d) Monitoring incoming ingredients and materials to ensure they are from approved sources using the agreed supply chain. 2.8 Management of Change in Product Ownership When product ownership changes, (e.g., through acquisitions) management should consider the complexity of this and ensure: a) The ongoing responsibilities are defined for each company involved; b) The necessary information is transferred. 3. Continual Improvement of Process Performance and Product Quality This section describes the lifecycle stage goals and the four specific pharmaceutical quality system elements that augment the requirements of these Rules to achieve the objectives of this document, as defined in Section 1.5 of this chapter. It does not restate the requirements of these Rules. 3.1 Product Lifecycle Stage Goals The goals of each product lifecycle stage are described below. 3.1.1 Pharmaceutical Development The goal of pharmaceutical development activities is to design a product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance and meet the needs of patients and healthcare professionals, and regulatory authorities and internal customers’ requirements. Approaches to pharmaceutical development are described in appropriate legal acts. The results of exploratory and clinical development studies, while outside the scope of this guidance, are inputs to pharmaceutical development. 3.1.2 Technology Transfer The goal of technology transfer activities is to transfer product and process knowledge between development and manufacturing, and within or between manufacturing sites to deliver products appropriate to their intended use. This knowledge forms the basis for the manufacturing process, control strategy, process validation approach and ongoing continual improvement. 3.1.3 Commercial Manufacturing The goals of manufacturing activities include manufacturing products appropriate to their intended use, establishing and maintaining a state of control and facilitating

125 continual improvement. The pharmaceutical quality system should assure that the desired product quality is routinely met, suitable process performance is achieved, the set of controls are appropriate, improvement opportunities are identified and evaluated, and the body of knowledge is continually expanded. 3.1.4 Product Discontinuation The goal of product discontinuation activities is to manage the terminal stage of the product lifecycle effectively. For product discontinuation, a pre-defined approach should be used to manage activities such as retention of documentation and samples and continued product assessment (e.g., complaint handling and stability) and reporting in accordance with regulatory requirements. 3.2 Pharmaceutical Quality System Elements The elements described below are required in part under other sections of these Rules and Appendices to these Rules. Such a model is intended to enhance these elements in order to promote the lifecycle approach to product quality. These four elements are: • Process performance and product quality monitoring system; • Corrective action and preventive action (CAPA) system; • Change management system; • Management review of process performance and product quality. These elements should be applied in a manner that is appropriate and proportionate to each of the product lifecycle stages, recognising the differences among, and the different goals of, each stage. Throughout the product lifecycle, companies are encouraged to evaluate opportunities for innovative approaches to improve product quality. Each element is followed by a table of example applications of the element to the stages of the pharmaceutical lifecycle. 3.2.1 Process Performance and Product Quality Monitoring System Pharmaceutical companies should plan and execute a system for the monitoring of process performance and product quality to ensure a state of control is maintained. An effective monitoring system provides assurance of the continued capability of processes and controls to produce a product of desired quality and to identify areas for continual improvement. The process performance and product quality monitoring system should: a) Use quality risk management to establish the control strategy. This can include parameters and attributes related to active substances, raw materials, and components of medicinal products, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control. The control strategy should facilitate timely feedback / feedforward and appropriate corrective action and preventive action; b) Provide the tools for measurement and analysis of parameters and attributes identified in the control strategy (e.g., data management and statistical tools);

126 c) Analyse parameters and attributes identified in the control strategy to verify continued operation within a state of control; d) Identify sources of variation affecting process performance and product quality for potential continual improvement activities to reduce or control variation; e) Include feedback on product quality from both internal and external sources, e.g., complaints, product rejections, non-conformances, recalls, deviations, audits and regulatory inspections and findings; f) Provide knowledge to enhance process understanding, enrich the design space (where established), and enable innovative approaches to process validation. Table 1 Application of Process Performance and Product Quality Monitoring System throughout the Product Lifecycle Pharmaceutical Development Technology Transfer Commercial Manufacturing Product Discontinuation Process and product knowledge generated and process and product monitoring conducted throughout development can be used to establish a control strategy for manufacturing. Monitoring during scale-up activities can provide a preliminary indication of process performance and the successful integration into manufacturing. Knowledge obtained during transfer and scale up activities can be useful in further developing the control strategy. A well-defined system for process performance and product quality monitoring should be applied to assure performance within a state of control and to identify improvement areas. Once manufacturing ceases, monitoring such as stability testing should continue to completion of the studies. Appropriate action on marketed product should continue to be executed according to regional regulations. 3.2.2 Corrective Action and Preventive Action System The pharmaceutical company should have a system for implementing corrective actions and preventive actions resulting from the investigation of complaints, product rejections, non-conformances, recalls, deviations, audits, regulatory inspections and findings, and trends from process performance and product quality monitoring. A structured approach to the investigation process should be used with the objective of determining the root cause. The level of effort, formality, and documentation of the investigation should be commensurate with the level of risk, in line with Chapter II off this Part of the Rules. Corrective Action and Preventive Action methodology should

127 result in product and process improvements and enhanced product and process understanding. Table 2 Application of Corrective Action and Preventive Action System throughout the Product Lifecycle Pharmaceutical Development Technology Transfer Commercial Manufacturing Product Discontinuation Product or process variability is explored. CAPA methodology is useful where corrective actions and preventive actions are incorporated into the iterative design and development process. CAPA can be used as an effective system for feedback, feedforward and continual improvement. CAPA should be used and the effectiveness of the actions should be evaluated. CAPA should continue after the product is discontinued. The impact on product remaining on the market should be considered as well as other products which might be impacted. 3.2.3 Change Management System Innovation, continual improvement, the outputs of process performance and product quality monitoring and CAPA drive change. In order to evaluate, approve and implement these changes properly, a company should have an effective change management system. There is generally a difference in formality of change management processes prior to the initial regulatory submission and after submission, where changes to the regulatory filing might be required under regional requirements. The change management system ensures continual improvement is undertaken in a timely and effective manner. It should provide a high degree of assurance there are no unintended consequences of the change. The change management system should include the following, as appropriate for the stage of the lifecycle: a) Quality risk management should be utilised to evaluate proposed changes. The level of effort and formality of the evaluation should be commensurate with the level of risk; b) Proposed changes should be evaluated relative to the marketing authorisation, including design space, where established, and/or current product and process understanding. There should be an assessment to determine whether a change to the regulatory filing is required under established requirements. Working within the design space is not considered a change (from a regulatory filing perspective). However, from

128 a pharmaceutical quality system standpoint, all changes should be evaluated by a company’s change management system; c) Proposed changes should be evaluated by expert teams contributing the appropriate expertise and knowledge from relevant areas (e.g., Pharmaceutical Development, Manufacturing, Quality, Regulatory Affairs and Medical), to ensure the change is technically justified. Prospective evaluation criteria for a proposed change should be set; d) After implementation, an evaluation of the change should be undertaken to confirm the change objectives were achieved and that there was no deleterious impact on product quality. Table 3 Application of Change Management System throughout the Product Lifecycle Pharmaceutical Development Technology Transfer Commercial Manufacturing Product Discontinuation Change is an inherent part of the development process and should be documented; the formality of the change management process should be consistent with the stage of pharmaceutical development. The change management system should provide management and documentation of adjustments made to the process during technology transfer activities. A formal change management system should be in place for commercial manufacturing. Oversight by the quality unit should provide assurance of appropriate science and risk based assessments. Any changes after product discontinuation should go through an appropriate change management system. 3.2.4 Management Review of Process Performance and Product Quality Management review should provide assurance that process performance and product quality are managed over the lifecycle. Depending on the size and complexity of the company, management review can be a series of reviews at various levels of management and should include a timely and effective communication and escalation process to raise appropriate quality issues to senior levels of management for review. a) The management review system should include: 1) The results of regulatory inspections and findings, audits and other assessments, and commitments made to regulatory authorities; 2) Periodic quality reviews, that can include: i) Measures of customer satisfaction such as product quality complaints and recalls;

129 ii) Conclusions of process performance and product quality monitoring; iii)The effectiveness of process and product changes including those arising from corrective action and preventive actions. 3) Any follow-up actions from previous management reviews. b) The management review system should identify appropriate actions, such as: 1) Improvements to manufacturing processes and products; 2) Provision, training and/or realignment of resources; 3) Capture and dissemination of knowledge. Table 4 Application of Management Review of Process Performance and Product Quality throughout the Product Lifecycle Pharmaceutical Development Technology Transfer Commercial Manufacturing Product Discontinuation Aspects of management review can be performed to ensure adequacy of the product and process design. Aspects of management review should be performed to ensure the developed product and process can be manufactured at commercial scale. Management review should be a structured system, as described above, and should support continual improvement. Management review should include such items as product stability and product quality complaints. 4. Continual Improvement of the Pharmaceutical Quality System This section describes activities that should be conducted to manage and continually improve the pharmaceutical quality system. 4.1 Management Review of the Pharmaceutical Quality System Management should have a formal process for reviewing the pharmaceutical quality system on a periodic basis. The review should include: a) Measurement of achievement of pharmaceutical quality system objectives; b) Assessment of performance indicators that can be used to monitor the effectiveness of processes within the pharmaceutical quality system, such as: 1) Complaint, deviation, CAPA and change management processes; 2) Feedback on outsourced activities; 3) Self-assessment processes including risk assessments, trending, and audits; 4) External assessments such as regulatory inspections and findings and customer audits.

130 4.2 Monitoring of Internal and External Factors Impacting the Pharmaceutical Quality System Factors monitored by management can include: a) Emerging regulations, guidance and quality issues that can impact the Pharmaceutical Quality System; b) Innovations that might enhance the pharmaceutical quality system; c) Changes in business environment and objectives; d) Changes in product ownership. 4.3 Outcomes of Management Review and Monitoring The outcome of management review of the pharmaceutical quality system and monitoring of internal and external factors can include: a) Improvements to the pharmaceutical quality system and related processes; b) Allocation or reallocation of resources and/or personnel training; c) Revisions to quality policy and quality objectives; d) Documentation and timely and effective communication of the results of the management review and actions, including escalation of appropriate issues to senior management. 5. Glossary ICH and ISO definitions are used in this document where they exist. For the purpose of this Chapter, where the words “requirement”, “requirements” or “necessary” appear in an ISO definition, they do not necessarily reflect a regulatory requirement. The source of the definition is identified in parentheses after the definition. Where no appropriate ICH or ISO definition was available, a definition for this Chapter was developed. For the purposes of this chapter the basic terms used shall bear the following meaning: “Capability of a Process” means ability of a process to realise a product that will fulfil the requirements of that product. The concept of process capability can also be defined in statistical terms. “Senior Management” means person(s) who direct and control a company or site at the highest levels with the authority and responsibility to mobilise resources within the company or site. “Outsourced Activities” means activities conducted by a contract acceptor under a written agreement with a contract giver. “Innovation” means the introduction of new technologies or methodologies. “Quality” means the degree to which a set of inherent properties of a product, system or process fulfils requirements. “State of Control” means a condition in which the set of controls consistently provides assurance of continued process performance and product quality.

131 “Corrective Action” means action to eliminate the cause of a detected non-conformity or other undesirable situation. Corrective action is taken to prevent recurrence whereas preventive action is taken to prevent occurrence. “Feedback” means the modification or control of a process or system by its results or effects. Feedback/ feedforward can be applied technically in process control strategies and conceptually in quality management. “Quality Planning” means part of quality management focused on setting quality objectives and specifying necessary operational processes and related resources to fulfil the quality objectives. “Performance Indicators” means measurable values used to quantify quality objectives to reflect the performance of an organisation, process or system, also known as “performance metrics” in some regions. “Quality Policy” means overall intentions and direction of an organisation related to quality as formally expressed by senior management. “Continual Improvement” means recurring activity to increase the ability to fulfil requirements. “Preventive Action” means action to eliminate the cause of a potential non- conformity or other undesirable potential situation. NOTE: Preventive action is taken to prevent occurrence whereas corrective action is taken to prevent recurrence. “Design Space” means the multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Feedforward means the modification or control of a process using its anticipated results or effects. Feedback/ feedforward can be applied technically in process control strategies and conceptually in quality management. “Product Realisation” mans achievement of a product with the quality attributes appropriate to meet the needs of patients, health care professionals, and regulatory authorities (including compliance with marketing authorisation) and internal customers requirements. “Quality Manual” means document specifying the quality management system of an organisation. “Enabler” means a tool or process which provides the means to achieve an objective. “Control Strategy” means a planned set of controls, derived from current product and process understanding, that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in- process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control. “Knowledge Management” means systematic approach to acquiring, analysing, storing, and disseminating information related to products, manufacturing processes and components. “Change Management” means a systematic approach to proposing, evaluating, approving, implementing and reviewing changes.

132 “Quality Risk Management” means a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle. “Pharmaceutical Quality System (PQS)” means management system to direct and control a pharmaceutical company with regard to quality. “Quality Objectives” A means to translate the quality policy and strategies into measurable activities.

133 Annex 3 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union POTENTIAL OPPORTUNITIES TO ENHANCE SCIENCE AND RISK BASED REGULATORY APPROACHES Scenario Potential Opportunity 1. Comply with the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules) Compliance - status quo 2. Demonstrate effective pharmaceutical quality system, including effective use of quality risk management principles (e.g., this document and Chapter II of Part III of the Rules, Quality Risk Management). to increase use of risk based approaches for regulatory inspections. 3. Demonstrate product and process understanding, including effective use of quality risk management principles (e.g., Quality Risk Management as laid down in these Rules and ICH Q8, Pharmaceutical Development). to facilitate science based pharmaceutical quality assessment; to enable innovative approaches to process validation; to establish real-time release mechanisms. 4. Demonstrate effective pharmaceutical quality system and product and process understanding, including the use of quality risk management principles (e.g., this document, Quality Risk Management as laid down in these Rules and ICH Q8, Pharmaceutical Development). to increase use of risk based approaches for regulatory inspections; to facilitate science based pharmaceutical quality assessment; to optimise science and risk based post-approval change processes to maximise benefits from innovation and continual improvement; to enable innovative approaches to process validation; to establish real-time release mechanisms.

134 This document reflects potential opportunities to enhance regulatory approaches used by competent authorities (organisations) of the Member States. The actual regulatory process will be determined by legislation of the appropriate Member State.

135 Annex 4 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union DIAGRAM of the Pharmaceutical Quality System Model This diagram illustrates the major features of the Pharmaceutical Quality System (PQS) model. The PQS covers the entire lifecycle of a product including pharmaceutical development, technology transfer, commercial manufacturing, and product discontinuation as illustrated by the upper portion of the diagram. The PQS augments the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules) as illustrated in the diagram. The diagram also illustrates that the requirements of the Rules apply to the manufacture of investigational products. The next horizontal bar illustrates the importance of management responsibilities explained in Section 2 of Chapter III of Part III of the Rules to all stages of the product lifecycle. The following horizontal bar lists the PQS elements which serve as the major pillars under the PQS model. These elements should be applied appropriately and proportionally to each lifecycle stage recognising opportunities to identify areas for continual improvement.

136 The bottom set of horizontal bars illustrates the enablers: knowledge management and quality risk management, which are applicable throughout the lifecycle stages. These enablers support the PQS goals of achieving product realisation, establishing and maintaining a state of control, and facilitating continual improvement.

137 Chapter IV. Internationally Harmonised Requirements for Batch Certification Basic Requirements The internationally harmonised requirements for the content of the batch certificate of a medicinal product are provided in this Chapter. Each batch of medicinal product transferred between countries having appropriate arrangements on compliance with requirements of good manufacturing, must be accompanied by a batch certificate issued by the manufacturer in the exporting country. This certificate will be issued further to a full qualitative and quantitative analysis of all active and other relevant constituents to ensure that the quality of the products complies with the requirements of the marketing authorisation. The batch certificate will attest that the batch meets the specifications and has been manufactured in accordance with the marketing authorisation, detailing the specifications of the product, the analytical methods referenced, the analytical results obtained, and containing a statement that the batch processing, packaging and quality control records were reviewed and found in conformity with the requirements of these Rules. The batch certificate will be signed by the person responsible for certifying that the batch is suitable for release for sale or supply/export. The site of batch release of the medicinal product is to receive and maintain the batch certificate issued by the manufacturer. Upon request, it has to be readily available to the staff of the regulatory authorities. This certification by the manufacturer on the conformity of each batch is essential to exempt the batch from re-control if it is allowed by the appropriate legal provisions. Where applicable this batch certificate shall also be used for non-finished medicinal products such as intermediates, bulk or partially packed products. This certificate may also be used for active pharmaceutical ingredients and investigational medicinal products used in clinical trial authorisations. The terminology may need to be adapted as per the Glossary of this Chapter. The Batch Certificate for Medicinal Products shall be issued using an official template and contain the following: 1. Name of product 2. Importing country 3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number 4. Strength/Potency 5. Dosage form 6. Package size and type 7. Batch number 8. Date of manufacture

138 9. Expiry date 10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and quality control sites 11. Certificates of Compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union of all sites listed under 10 or, if available 12. Results of analysis 13. Comments 14. Certification statement 15. Name and position/title of person authorising the batch release 16. Signature of person authorising the batch release 17. Date of signature Explanatory Notes and Glossary 1 Name of product Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as applicable. For Investigational Medicinal Products the code number as referred to in the clinical trial application. 2 Importing Country Name of the country importing the batch of a medicinal product 3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation Number The marketing authorisation number of the product in the importing country. For investigational medicinal products, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be provided when available. 4 Strength/Potency Name and amount per unit dose required for all active ingredients/constituents. Investigational medicinal products include placebos and the manner in which this information is provided should not unblind the study. 5 Dosage form or pharmaceutical form Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments 6 Package size and type Package size and type. This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc. 7 Batch number Batch number or Lot number related to the product. Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch and from which the production and distribution history can be determined.

139 8 Date of manufacture In accordance with national (local) requirements of the importing country. 9 Expiry date The date placed on the container/label of a product designating the time during which the product is expected to remain within the authorised shelf life specifications authorised by the importing country, if stored under defined conditions, and after which it should not be used. 10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and quality control sites All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and quality control of the batch should be listed with name, address and authorisation number. The name and address must correspond to the information provided on the manufacturing authorisation. 11 Certificate of Compliance with the requirements of these Rules of all sites listed in the Medicinal Product Certificate Certificate numbers. 12 Results of analysis. Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must be dated, signed and attached). 13 Comments/remarks Any additional information that can be of value to the importer and/or inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific storage or transportation conditions). 14 Certification statement. This statement should cover the fabrication/manufacturing, including packaging/labelling and quality control. The following text should be used: "I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and quality control at the abovementioned site(s) in full compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and with the specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be in compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union". 15 Name and position/title of person authorising the batch release Name and position/title of person released the batch, including the name and address, if more than one site is mentioned under item 10.

140 16 Signature of person authorising the batch release The signature of person authorising the batch release. 17 Date of signature Date of signature of person authorising the batch release. Glossary of equivalent terms used in the Batch Certificate for Medicinal Products (non- exhaustive) active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents batch = lot dosage form = pharmaceutical form manufacturer = fabricator manufacturing/manufacture = fabrication manufacturing authorisation = establishment licence medicinal product = pharmaceutical product = drug product quality control = testing

APPENDIX 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for manufacture of sterile medicinal products Principle The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimise risks of microbiological contamination, and of particulate and pyrogen contamination. Much depends on the skill, training and attitudes of the personnel involved. Quality Assurance is particularly important, and this type of manufacture must strictly follow carefully established and validated methods of preparation and procedure. Sole reliance for sterility or other quality aspects must not be placed on any terminal process or finished product test. The Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union do not lay down detailed methods for determining the microbiological and particulate cleanliness of air, surfaces etc. Reference should be made to other documents. General 1. The manufacture of sterile products should be carried out in clean areas entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to an appropriate cleanliness standard and supplied with air which has passed through filters of an appropriate efficiency. 2. The various operations of component preparation, product preparation and filling should be carried out in separate areas within the clean area. Manufacturing operations are divided into two categories. a) firstly those where the product is terminally sterilised, b) secondly those which are conducted aseptically at some or all stages. 3. Clean areas for the manufacture of sterile products are classified according to the required characteristics of the environment. Each manufacturing operation requires an appropriate environmental cleanliness level in the operational state in order to minimise the risks of particulate or microbial contamination of the product or materials being handled. In order to meet “in operation” conditions these areas should be designed to reach certain specified air-cleanliness levels in the “at rest” occupancy state. The “at-rest” state is the condition where the installation is installed and operating, complete with production equipment but with no operating personnel present. The “in operation” state is the condition where the installation is functioning in the defined operating mode with the specified number of personnel working.

2 The “in operation” and “at rest” states should be defined for each clean room or suite of clean rooms. For the manufacture of sterile medicinal products 4 grades can be distinguished. • Grade A: The local zone for high risk operations, e.g. filling zone, stopper bowls, open ampoules and vials, making aseptic connections. Normally such conditions are provided by a laminar air flow work station. Laminar air flow systems should provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 - 0.54 m/s (guidance value) at the working position in open clean room applications. The maintenance of laminarity should be demonstrated and validated. A uni-directional air flow and lower velocities may be used in closed isolators and glove boxes. • Grade B: For aseptic preparation and filling, this is the background environment for the grade A zone. • Grade C and D: Clean areas for carrying out less critical stages in the manufacture of sterile products. Clean room and clean air device classification 4. Clean rooms and clean air devices should be classified in accordance with EN ISO 14644-1 Cleanrooms and associated controlled environments. Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in the table 1. Table 1 Maximum permitted number of particles per m3 equal to or greater than the tabulated size At rest In operation Grade 0.5 µm 5.0µm 0.5 µm 5.0µm A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 Not defined Not defined 5. For classification purposes in Grade A zones, a minimum sample volume of 1m3 should be taken per sample location. For Grade A the airborne particle classification is ISO 4.8 dictated by the limit for particles >5.0 m. For Grade B (at rest) the airborne particle classification is ISO 5 for both considered particle sizes. For Grade C (at rest & in operation) the airborne particle classification is ISO 7 and ISO 8 respectively. For Grade D (at rest) the airborne particle classification is ISO 8. For classification purposes EN/ISO 14644-1 methodology defines both the minimum number of sample locations and the sample size based on the class limit of the largest considered particle size and the method of evaluation of the data collected.

3 6. Portable particle counters with a short length of sample tubing should be used for classification purposes because of the relatively higher rate of precipitation of particles >5.0 m in remote sampling systems with long lengths of tubing. Isokinetic sample heads shall be used in unidirectional airflow systems. 7. “In operation” classification may be demonstrated during normal operations, simulated operations or during media fills as worst-case simulation is required for this. Information on testing to demonstrate continued compliance with the assigned cleanliness classifications is provided in Eurasian Economic Union Member States ISO 14644-2 standards (hereinafter referred to as, the Union, Member States). Clean room and clean air device monitoring 8. Clean rooms and clean air devices should be routinely monitored in operation and the monitoring locations based on a formal risk analysis study and the results obtained during the classification of rooms and/or clean air devices. 9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, e.g. live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set up operations should be undertaken prior to exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be performed. The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of >5.0 m particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself. 10. It is recommended that a similar system be used for Grade B zones although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that changes in levels of contamination and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. 11. Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle counter; or a combination of the two. The system selected must be appropriate for the particle size considered. Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii of any bends in the tubing must be considered in the context of particle losses in the tubing. The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the materials used in the manufacturing operation, for example those involving live organisms or radiopharmaceuticals. 12. The sample sizes taken for monitoring purposes using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of clean rooms and clean air devices.

4 13. In Grade A and B zones, the monitoring of the >5.0 m particle concentration count takes on a particular significance as it is an important diagnostic tool for early detection of failure. The occasional indication of >5.0 m particle counts may be false counts due to electronic noise, stray light, coincidence, etc. However consecutive or regular counting of low levels is an indicator of a possible contamination event and should be investigated. Such events may indicate early failure of the HVAC system, filling equipment failure or may also be diagnostic of poor practices during machine set-up and routine operation. 14. The particle limits given in the table 1 for the “at rest” state should be achieved after a short “clean up” period of 15-20 minutes (guidance value) in an unmanned state after completion of operations. 15. The monitoring of Grade C and D areas in operation should be performed in accordance with the principles of quality risk management. The requirements and alert/action limits will depend on the nature of the operations carried out, but the recommended “clean up period” should be attained. 16. Other characteristics such as temperature and relative humidity depend on the product and nature of the operations carried out. These parameters should not interfere with the defined cleanliness standard. 17. Examples of operations to be carried out in the various grades are given in the table below (see also paragraphs 28 to 35 of this Appendix): Table 2 Grade Examples of operations for terminally sterilised products. (see paragraphs 2830 of this Appendix) A Filling of products, when unusually at risk C Preparation of solutions, when unusually at risk. Filling of products D Preparation of solutions and components for subsequent filling Table 3 Grade Examples of operations for aseptic preparations. (see paragraphs. 31-35 of this Appendix) A Aseptic preparation and filling. C Preparation of solutions to be filtered. D Handling of components after washing. 18. Where aseptic operations are performed monitoring should be frequent using methods such as settle plates, volumetric air and surface sampling (e.g. swabs and contact plates). Sampling methods used in operation should not interfere with zone protection. Results from monitoring should be considered when reviewing batch documentation for finished product release. Surfaces and personnel should be

5 monitored after critical operations. Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, e.g. after validation of systems, cleaning and sanitisation. 19. Recommended limits for microbiological monitoring of clean areas during operation are provided in table 4: Table 4 Recommended limits for microbial contamination* Grade air sample cfu/m 3 settle plates (diameter 90 mm) cfu/4 hours** contact plates (diameter 55 mm) cfu/plate glove print 5 fingers cfu/glove A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - * These are average values. ** Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. 20. Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe corrective action. Isolator technology 21. The utilisation of isolator technology to minimise human interventions in processing areas may result in a significant decrease in the risk of microbiological contamination of aseptically manufactured products from the environment. There are many possible designs of isolators and transfer devices. The isolator and the background environment should be designed so that the required air quality for the respective zones can be realised. Isolators are constructed of various materials more or less prone to puncture and leakage. Transfer devices may vary from a single door to double door designs to fully sealed systems incorporating sterilisation mechanisms. 22. The transfer of materials into and out of the unit is one of the greatest potential sources of contamination. In general the area inside the isolator is the local zone for high risk manipulations, although it is recognised that laminar air flow may not exist in the working zone of all such devices. 23. The air classification required for the background environment depends on the design of the isolator and its application. It should be controlled and for aseptic processing it should be at least grade D. 24. Isolators should be introduced only after appropriate validation. Validation should take into account all critical factors of isolator technology, for example the quality of

6 the air inside and outside (background) the isolator, sanitisation of the isolator, the transfer process and isolator integrity. 25. Monitoring should be carried out routinely and should include frequent leak testing of the isolator and glove/sleeve system. Blow/fill/seal technology 26. Blow/fill/seal units are purpose built machines in which, in one continuous operation, containers are formed from a thermoplastic granulate, filled and then sealed, all by the one automatic machine. Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with an effective grade A air shower may be installed in at least a grade C environment, provided that grade A/B clothing is used. The environment should comply with the viable and non viable limits at rest and the viable limit only when in operation. Blow/fill/seal equipment used for the production of products which are terminally sterilised should be installed in at least a grade D environment. 27. Because of this special technology particular attention should be paid to, at least the following: • equipment design and qualification • validation and reproducibility of cleaning-in-place and sterilisation-in-place; • background clean room environment in which the equipment is located; • operator training and clothing; • interventions in the critical zone of the equipment including any aseptic assembly prior to the commencement of filling. Terminally sterilised products 28. Preparation of components and most products should be done in at least a grade D environment in order to give low risk of microbial and particulate contamination, suitable for filtration and sterilisation. Where the product is at a high or unusual risk of microbial contamination, (for example, because the product actively supports microbial growth or must be held for a long period before sterilisation or is necessarily processed not mainly in closed vessels), then preparation should be carried out in a grade C environment. 29. Filling of products for terminal sterilisation should be carried out in at least a grade C environment. 30. Where the product is at unusual risk of contamination from the environment, for example because the filling operation is slow or the containers are wide-necked or are necessarily exposed for more than a few seconds before sealing, the filling should be done in a grade A zone with at least a grade C background. Preparation and filling of ointments, creams, suspensions and emulsions should generally be carried out in a grade C environment before terminal sterilisation. Aseptic preparation 31. Components after washing should be handled in at least a grade D environment. Handling of sterile starting materials and components, unless subjected to sterilisation

7 or filtration through a micro-organism-retaining filter later in the process, should be done in a grade A environment with grade B background. 32. Preparation of solutions which are to be sterile filtered during the process should be done in a grade C environment; if not filtered, the preparation of materials and products should be done in a grade A environment with a grade B background. 33. Handling and filling of aseptically prepared products should be done in a grade A environment with a grade B background. 34. Prior to the completion of stoppering, transfer of partially closed containers, as used in freeze drying should be done either in a grade A environment with grade B background or in sealed transfer trays in a grade B environment. 35. Preparation and filling of sterile ointments, creams, suspensions and emulsions should be done in a grade A environment, with a grade B background, when the product is exposed and is not subsequently filtered. Personnel 36. Only the minimum number of personnel required should be present in clean areas; this is particularly important during aseptic processing. Inspections and controls should be conducted outside the clean areas as far as possible. 37. All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in such areas should receive regular training in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile products. This training should include reference to hygiene and to the basic elements of microbiology. When outside staff who have not received such training (e.g. building or maintenance contractors) need to be brought in, particular care should be taken over their instruction and supervision. 38. Staff who have been engaged in the processing of animal tissue materials or of cultures of micro-organisms other than those used in the current manufacturing process should not enter sterile-product areas unless rigorous and clearly defined entry procedures have been followed. 39. High standards of personal hygiene and cleanliness are essential. Personnel involved in the manufacture of sterile preparations should be instructed to report any condition which may cause the shedding of abnormal numbers or types of contaminants; periodic health checks for such conditions are desirable. Actions to be taken about personnel who could be introducing undue microbiological hazard should be decided by a designated competent person. 40. Wristwatches, make-up and jewellery should not be worn in clean areas. 41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimise contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas. 42. The clothing and its quality should be appropriate for the process and the grade of the working area. It should be worn in such a way as to protect the product from contamination.

8 43. The description of clothing required for Grade D: Hair and, where relevant, beard should be covered. A general protective suit and appropriate shoes or overshoes should be worn. Appropriate measures should be taken to avoid any contamination coming from outside the clean area. The description of clothing required for Grade C: Hair and where relevant beard and moustache should be covered. A single or two-piece trouser suit, gathered at the wrists and with high neck and appropriate shoes or overshoes should be worn. They should shed virtually no fibres or particulate matter. The description of clothing required for clean areas, i.e. Grade A/B: Headgear should totally enclose hair and, where relevant, beard and moustache; it should be tucked into the neck of the suit; a face mask should be worn to prevent the shedding of droplets. Appropriate sterilised, non-powdered rubber or plastic gloves and sterilised or disinfected footwear should be worn. Trouser-legs should be tucked inside the footwear and garment sleeves into the gloves. The protective clothing should shed virtually no fibres or particulate matter and retain particles shed by the body. 44. Outdoor clothing should not be brought into changing rooms leading to grade B and C rooms. For every worker in a grade A/B area, clean sterile (sterilised or adequately sanitised) protective garments should be provided at each work session. Gloves should be regularly disinfected during operations. Masks and gloves should be changed at least for every working session. 45. Clean area clothing should be cleaned and handled in such a way that it does not gather additional contaminants which can later be shed. These operations should follow written procedures. Separate laundry facilities for such clothing are desirable. Inappropriate treatment of clothing will damage fibres and may increase the risk of shedding of particles. Premises 46. In clean areas, all exposed surfaces should be smooth, impervious and unbroken in order to minimise the shedding or accumulation of particles or micro-organisms and to permit the repeated application of cleaning agents, and disinfectants where used. 47. To reduce accumulation of dust and to facilitate cleaning there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be designed to avoid those uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason. 48. False ceilings should be sealed to prevent contamination from the space above them. 49. Pipes and ducts and other utilities should be installed so that they do not create recesses, unsealed openings and surfaces which are difficult to clean. 50. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B areas used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent backflow.

9 51. Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimise microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads. The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms. 52. Both airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system or a visual and/or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time. 53. A filtered air supply should maintain a positive pressure and an air flow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, that is, the immediate environment to which a product and cleaned components which contact the product are exposed. The various recommendations regarding air supplies and pressure differentials may need to be modified where it becomes necessary to contain some materials, e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive or live viral or bacterial materials or products. Decontamination of facilities and treatment of air leaving a clean area may be necessary for some operations. 54. It should be demonstrated that air-flow patterns do not present a contamination risk, e.g. care should be taken to ensure that air flows do not distribute particles from a particle- generating person, operation or machine to a zone of higher product risk. 55. A warning system should be provided to indicate failure in the air supply. Indicators of pressure differences should be fitted between areas where these differences are important. These pressure differences should be recorded regularly or otherwise documented. Equipment 56. A conveyor belt should not pass through a partition between a grade A or B area and a processing area of lower air cleanliness, unless the belt itself is continually sterilised (e.g. in a sterilising tunnel). 57. As far as practicable equipment, fittings and services should be designed and installed so that operations, maintenance and repairs can be carried out outside the clean area. If sterilisation is required, it should be carried out, wherever possible, after complete reassembly. 58. When equipment maintenance has been carried out within the clean area, the area should be cleaned, disinfected and/or sterilised where appropriate, before processing recommences if the required standards of cleanliness and/or asepsis have not been maintained during the work. 59. Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality.

10 They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C. 60. All equipment such as sterilisers, air handling and filtration systems, air vent and gas filters, water treatment, generation, storage and distribution systems should be subject to validation and planned maintenance; their return to use should be approved. Sanitation 61. The sanitation of clean areas is particularly important. They should be cleaned thoroughly in accordance with a written programme. Where disinfectants are used, more than one type should be employed. Monitoring should be undertaken regularly in order to detect the development of resistant strains. 62. Disinfectants and detergents should be monitored for microbial contamination; dilutions should be kept in previously cleaned containers and should only be stored for defined periods unless sterilised. Disinfectants and detergents used in Grades A and B areas should be sterile prior to use. 63. Fumigation of clean areas may be useful for reducing microbiological contamination in inaccessible places. Processing 64. Precautions to minimise contamination should be taken during all processing stages including the stages before sterilisation. 65. Preparations of microbiological origin should not be made or filled in areas used for the processing of other medicinal products. Vaccines of dead organisms or of bacterial extracts may be filled, after inactivation, in the same premises as other sterile medicinal products. 66. Validation of aseptic processing should include a process simulation test using a nutrient medium (media fill). Selection of the nutrient medium should be made based on dosage form of the product and selectivity, clarity, concentration and suitability for sterilisation of the nutrient medium. 67. The process simulation test should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical subsequent manufacturing steps. It should also take into account various interventions known to occur during normal production as well as worst-case situations. 68. Process simulation tests should be performed as initial validation with three consecutive satisfactory simulation tests per shift and repeated at defined intervals and after any significant modification to the HVAC-system, equipment, process and number of shifts. Normally process simulation tests should be repeated twice a year per shift and process. 69. The number of containers used for media fills should be sufficient to enable a valid evaluation. For small batches, the number of containers for media fills should at least

11 equal the size of the product batch. The target should be zero growth and the following should apply: a) When filling fewer than 5000 units, no contaminated units should be detected. b) When filling 5,000 to 10,000 units: • One (1) contaminated unit should result in an investigation, including consideration of a repeat media fill; • Two (2) contaminated units are considered cause for revalidation, following investigation. c) When filling more than 10,000 units: • One (1) contaminated unit should result in an investigation; • Two (2) contaminated units are considered cause for revalidation, following investigation. 70. For any run size, intermittent incidents of microbial contamination may be indicative of low-level contamination that should be investigated. Investigation of gross failures should include the potential impact on the sterility assurance of batches manufactured since the last successful media fill. 71. Care should be taken that any validation does not compromise the processes. 72. Water sources, water treatment equipment and treated water should be monitored regularly for chemical and biological contamination and, as appropriate, for endotoxins. Records should be maintained of the results of the monitoring and of any action taken. 73. Activities in clean areas and especially when aseptic operations are in progress should be kept to a minimum and movement of personnel should be controlled and methodical, to avoid excessive shedding of particles and organisms due to over- vigorous activity. The ambient temperature and humidity should not be uncomfortably high because of the nature of the garments worn. 74. Microbiological contamination of starting materials should be minimal. Specifications should include requirements for microbiological quality. 75. Containers and materials liable to generate fibres should be minimised in clean areas. 76. Where appropriate, measures should be taken to minimise the particulate contamination of the finished product. 77. Components, containers and equipment should be handled after the final cleaning process in such a way that they are not recontaminated. 78. The interval between the washing and drying and the sterilisation of components, containers and equipment as well as between their sterilisation and use should be minimised and subject to a time-limit appropriate to the storage conditions. 79. The time between the start of the preparation of a solution and its sterilisation or filtration through a micro-organism-retaining filter should be minimised. There should

12 be a set maximum permissible time for each product that takes into account its composition and the prescribed method of storage. 80. The bioburden should be monitored before sterilisation. There should be working limits on contamination immediately before sterilisation, which are related to the efficiency of the method to be used. Bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products. Where overkill sterilisation parameters are set for terminally sterilised medicinal products, bioburden might be monitored only at suitable scheduled intervals. For parametric release systems, bioburden assay should be performed on each batch and considered as an in-process test. Where appropriate the level of endotoxins should be monitored. All solutions, in particular large volume infusion fluids, should be passed through a micro-organism-retaining filter, if possible sited immediately before filling. 81. Components, containers, equipment and any other article required in a clean area where aseptic work takes place should be sterilised and passed into the area through double-ended sterilisers sealed into the wall, or by a procedure which achieves the same objective of not introducing contamination. Non-combustible gases should be passed through micro-organism retentive filters. 82. The efficacy of any new procedure should be validated, and the validation verified at scheduled intervals based on performance history or when any significant change is made in the process or equipment. Sterilisation 83. All sterilisation processes should be validated. Particular attention should be given when the adopted sterilisation method is not described in the current edition of the appropriate pharmacopoeia, or when it is used for a product which is not a simple aqueous or oily solution. Where possible, heat sterilisation is the method of choice. In any case, the sterilisation process must be in accordance with the marketing and manufacturing authorisations. 84. Before any sterilisation process is adopted its suitability for the product and its efficacy in achieving the desired sterilising conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators where appropriate. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, and whenever significant modifications have been made to the equipment. Records should be kept of the results. 85. For effective sterilisation the whole of the material must be subjected to the required treatment and the process should be designed to ensure that this is achieved. 86. Validated loading patterns should be established for all sterilisation processes. 87. Biological indicators should be considered as an additional method for monitoring the sterilisation. They should be stored and used according to the manufacturer’s instructions, and their quality checked by positive controls. If biological indicators are used, strict precautions should be taken to avoid transferring microbial contamination from them.

13 88. There should be a clear means of differentiating products which have not been sterilised from those which have. Each basket, tray or other carrier of products or components should be clearly labelled with the material name, its batch number and an indication of whether or not it has been sterilised. Indicators such as autoclave tape may be used, where appropriate, to indicate whether or not a batch (or sub-batch) has passed through a sterilisation process, but they do not give a reliable indication that the lot is, in fact, sterile. 89. Sterilisation records should be available for each sterilisation run. They should be approved as part of the batch release procedure. Sterilisation by heat 90. Each heat sterilisation cycle should be recorded on a time/temperature chart with a sufficiently large scale or by other appropriate equipment with suitable accuracy and precision. The position of the temperature probes used for controlling and/or recording should have been determined during the validation, and where applicable also checked against a second independent temperature probe located at the same position. 91. Chemical or biological indicators may also be used, but should not take the place of physical measurements. 92. Sufficient time must be allowed for the whole of the load to reach the required temperature before measurement of the sterilising time-period is commenced. This time must be determined for each type of load to be processed. 93. After the high temperature phase of a heat sterilisation cycle, precautions should be taken against contamination of a sterilised load during cooling. Any cooling fluid or gas in contact with the product should be sterilised unless it can be shown that any leaking container would not be approved for use. Moist heat 94. Both temperature and pressure should be used to monitor the process. Control instrumentation should normally be independent of monitoring instrumentation and recording charts. Where automated control and monitoring systems are used for these applications they should be validated to ensure that critical process requirements are met. System and cycle faults should be registered by the system and observed by the operator. The reading of the independent temperature indicator should be routinely checked against the chart recorder during the sterilisation period. For sterilisers fitted with a drain at the bottom of the chamber, it may also be necessary to record the temperature at this position, throughout the sterilisation period. There should be frequent leak tests on the chamber when a vacuum phase is part of the cycle. 95. The items to be sterilised, other than products in sealed containers, should be wrapped in a material which allows removal of air and penetration of steam but which prevents recontamination after sterilisation. All parts of the load should be in contact with the sterilising agent at the required temperature for the required time.

14 96. Care should be taken to ensure that steam used for sterilisation is of suitable quality and does not contain additives at a level which could cause contamination of product or equipment. Dry heat 97. The process used should include air circulation within the chamber and the maintenance of a positive pressure to prevent the entry of non-sterile air. Any air admitted should be passed through high efficiency filters (a HEPA filter). Where this process is also intended to remove pyrogens, challenge tests using endotoxins should be used as part of the validation. Sterilisation by radiation 98. Radiation sterilisation is used mainly for the sterilisation of heat sensitive materials and products. Many medicinal products and some packaging materials are radiation- sensitive, so this method is permissible only when the absence of deleterious effects on the product has been confirmed experimentally. Ultraviolet irradiation is not normally an acceptable method of sterilisation. 99. During the sterilisation procedure the radiation dose should be measured. For this purpose, dosimetry indicators which are independent of dose rate should be used, giving a quantitative measurement of the dose received by the product itself. Dosimeters should be inserted in the load in sufficient number and close enough together to ensure that there is always a dosimeter in the irradiator. Where plastic dosimeters are used they should be used within the time-limit of their calibration. Dosimeter absorbances should be read within a short period after exposure to radiation. 100. Biological indicators may be used as an additional control. 101. Validation procedures should ensure that the effects of variations in density of the packages are considered. 102. Materials handling procedures should prevent mix-up between irradiated and non¬irradiated materials. Radiation sensitive colour disks should also be used on each package to differentiate between packages which have been subjected to irradiation and those which have not. 103. The total radiation dose should be administered within a predetermined time span. Sterilisation with ethylene oxide 104. This method should only be used when no other method is practicable. During process validation it should be shown that there is no damaging effect on the product and that the conditions and time allowed for degassing are such as to reduce any residual gas and reaction products to defined acceptable limits for the type of product or material. 105. Direct contact between gas and microbial cells is essential; precautions should be taken to avoid the presence of organisms likely to be enclosed in material such as crystals or dried protein. The nature and quantity of packaging materials can significantly affect the process.

15 106. Before exposure to the gas, materials should be brought into equilibrium with the humidity and temperature required by the process. The time required for this should be balanced against the opposing need to minimise the time before sterilisation. 107. Each sterilisation cycle should be monitored with suitable biological indicators, using the appropriate number of test pieces distributed throughout the load. The information so obtained should form part of the batch record. 108. For each sterilisation cycle, records should be made of the time taken to complete the cycle, of the pressure, temperature and humidity within the chamber during the process and of the gas concentration and of the total amount of gas used. The pressure and temperature should be recorded throughout the cycle on a chart. The record(s) should form part of the batch record. 109. After sterilisation, the load should be stored in a controlled manner under ventilated conditions to allow residual gas and reaction products to reduce to the defined level. This process should be validated. Filtration of medicinal products which cannot be sterilised in their final container 110. Filtration alone is not considered sufficient when sterilisation in the final container is possible. With regard to methods currently available, steam sterilisation is to be preferred. If the product cannot be sterilised in the final container, solutions or liquids can be filtered through a sterile filter of nominal pore size of 0.22 micron (or less), or with at least equivalent micro-organism retaining properties, into a previously sterilised container. Such filters can remove most bacteria and moulds, but not all viruses or mycoplasmas. Consideration should be given to complementing the filtration process with some degree of heat treatment. 111. Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilisation processes, a second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable. The final sterile filtration should be carried out as close as possible to the filling point. 112. Fibre-shedding characteristics of filters should be minimal. 113. The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test. The time taken to filter a known volume of bulk solution and the pressure difference to be used across the filter should be determined during validation and any significant differences from this during routine manufacturing should be noted and investigated. Results of these checks should be included in the batch record. The integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use. The integrity of other filters should be confirmed at appropriate intervals. 114. The same filter should not be used for more than one working day unless such use has been validated.

16 115. The filter should not affect the product by removal of ingredients from it or by release of substances into it. Finishing of sterile products 116. Partially stoppered freeze drying vials should be maintained under Grade A conditions at all times until the stopper is fully inserted. 117. Containers should be closed by appropriately validated methods. Containers closed by fusion, e.g. glass or plastic ampoules should be subject to 100% integrity testing. Samples of other containers should be checked for integrity according to appropriate procedures. 118. The container closure system for aseptically filled vials is not fully integral until the aluminium cap has been crimped into place on the stoppered vial. Crimping of the cap should therefore be performed as soon as possible after stopper insertion. 119. As the equipment used to crimp vial caps can generate large quantities of non- viable particulates, the equipment should be located at a separate station equipped with adequate air extraction. 120. Vial capping can be undertaken as an aseptic process using sterilised caps or as a clean process outside the aseptic core. Where this latter approach is adopted, vials should be protected by Grade A conditions up to the point of leaving the aseptic processing area, and thereafter stoppered vials should be protected with a Grade A air supply until the cap has been crimped. 121. Vials with missing or displaced stoppers should be rejected prior to capping. Where human intervention is required at the capping station, appropriate technology should be used to prevent direct contact with the vials and to minimise microbial contamination. 122. Restricted access barriers and isolators may be beneficial in assuring the required conditions and minimising direct human interventions into the capping operation. 123. Containers sealed under vacuum should be tested for maintenance of that vacuum after an appropriate, pre-determined period. 124. Filled containers of parenteral products should be inspected individually for extraneous contamination or other defects. When inspection is done visually, it should be done under suitable and controlled conditions of illumination and background. Operators doing the inspection should pass regular eye-sight checks, with spectacles if worn, and be allowed frequent breaks from inspection. Where other methods of inspection are used, the process should be validated and the performance of the equipment checked at intervals. Results should be recorded. Quality control 125. The sterility test applied to the finished product should only be regarded as the last in a series of control measures by which sterility is assured. The test should be validated for the product(s) concerned.

17 126. In those cases where parametric release has been authorised in accordance to Appendix 17 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, special attention should be paid to the validation and the monitoring of the entire manufacturing process. 127. Samples taken for sterility testing should be representative of the whole of the batch, but should in particular include samples taken from parts of the batch considered to be most at risk of contamination, e.g.: a. for products which have been filled aseptically, samples should include containers filled at the beginning and end of the batch and after any significant intervention; b. or products which have been heat sterilised in their final containers, consideration should be given to taking samples from the potentially coolest part of the load.

APPENDIX 2 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Biological (including immunobiological) active substances and Medicinal Products for Human Use Scope The methods employed in the manufacture of biological (including immunobiological) active substances and biological medicinal products for human use ('biological active substances and medicinal products') are a critical factor in shaping the appropriate regulatory control. Biological active substances and medicinal products can be defined therefore largely by reference to their method of manufacture. This Appendix provides guidance on the full range of biological active substances and biological medicinal products. This Appendix is divided into two main parts: a) Part A contains supplementary guidance on the manufacture of biological active substances and medicinal products, from control over seed lots and cell banks through to finishing activities, and testing. b) Part B contains further guidance on selected types of biological active substances and medicinal products. This Appendix, along with several other Appendices, provides guidance which supplements that in Part I and in Part II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. There are two aspects to the scope of this Appendix: a) Stage of manufacture - for biological active substances to the point immediately prior to their being rendered sterile, the primary guidance source is Part II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Guidance for the subsequent manufacturing steps of biological products are covered in Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. b) Type of product - this Appendix provides guidance on the full range of medicinal products defined as biological. These two aspects are shown in Table 1, it should be noted that this table is illustrative only and is not meant to describe the precise scope. It should also be understood that in line with the corresponding table in Part II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, the level of stringency increases in detail from early to later steps in the manufacture of biological active substances but principles of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union should always be adhered to. The inclusion of some early steps of manufacture within the scope of this Appendix does not imply that those steps will be routinely

2 subject to inspection by the competent authorities (organisations) of the Member States of Eurasian Economic Union. Antibiotics are not defined as biological medicinal products, however where biological stages of manufacture occur, guidance in this Appendix may be used. Guidance for medicinal products derived from fractionated human blood or plasma is covered in Appendix 14 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, and for non-transgenic plant products in Appendix 7 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. In certain cases, other legislation is applicable to the starting materials: (a) Tissue and cells used for industrially manufactured products (such as medicinal products) are governed by appropriate legislation. Such tissues and cells become the biological active substances for several biological medicinal product types (e.g tissue- engineered products or complete replace of a tissue) at which point the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and other medicinal product legislation requirements apply. (b) Where blood or blood components are used as starting materials for advanced therapy medicinal products (ATMPs), appropriate legislation applies which sets standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components. (c) The manufacture and control of genetically modified organisms needs to comply with legal provision. Appropriate containment and other protective measures shall be established and maintained in facilities where any genetically modified micro- organism are handled. Authorisation of appropriate competent authorities (organisations) should be obtained according to national legislation in order to establish and maintain the appropriate Biological Safety Level. There should be no conflicts with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union.

3 Table 1. Guide to manufacturing activities within the scope of Requirements for Manufacture of Biological (including immunobiological) active substances and Medicinal Products for Human Use. Type and source of material Example product Application of Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union to manufacturing steps 1 1. Animal or plant sources: non-transgenic Heparins, insulin, enzymes, proteins, allergen extract, advanced therapy medicinal products (ATMPs) immunosera Collection of plant, organ, tissue or fluid 2 Cutting, mixing, and / or initial processing Isolation and purification Formulation, filling 2. Virus or bacteria / fermentation / cell culture Viral or bacterial vaccines; enzymes, proteins Establishment & maintenance of Master Cell Bank 3 , Working Cell Bank, Master Viral Seed, Working Viral Seed Cell culture and/or fermentation Inactivation when applicable, isolation and purification Formulation, filling 3. Biotechnology - fermentation/ cell culture Recombinant. products, monoclonal antibodies, allergens, vaccines, Gene Therapy (viral and non- viral vectors, plasmids) Establishment & maintenance of Master Cell Bank and Working Cell Bank, Master Seed Lot, Working See Lot Cell culture and / or fermentation Isolation, purification, modification Formulation, filling 4. Animal sources: transgenic Recombinant proteins, advanced therapy medicinal products (ATMPs) Master and working transgenic bank Collection, cutting, mixing, and / or initial processing Isolation, purification and modification Formulation, filling 5. Plant sources: transgenic Recombinant proteins, vaccines, allergen Master and working transgenic bank Growing, harvesting 4 Initial extraction, isolation, purification, modification Formulation, filling 6. Human sources urine derived enzymes, hormones Collection of fluid 5 Mixing, and/or initial processing Isolation and purification Formulation, filling

4 7. Human and / or animal sources Gene therapy: genetically modified cells Donation, procurement and testing of starting tissue / cells 7 Manufacture vector 6 and cell purification and processing, Ex-vivo genetic modification of cells, Establish Master Cell Bank, Working Cell Bank or cell stock Formulation, filling somatic cell therapy Donation, procurement and testing of starting tissue / cells 7 Establish Master Cell Bank, Working Cell Bank or cell stock Cell isolation, culture purification, combination with non- cellular components Formulation, combination, fill Tissue engineered products Donation, procurement and testing of starting tissue / cells 7 Initial processing, isolation and purification, establish Master Cell Bank, Working Cell Bank, primary cell stock Cell isolation, culture, purification, combination with non- cellular components formulation, combination, fill 1 Manufacturing stages to which the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply are shown in gray. 2 See section B1 for the extent to which principles of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply. 3 See section on ‘Seed lot and cell bank system’ for the extent to which the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply. 4 To growing, harvesting and initial processing in open fields Good Agricultural and Collection Practice may be applied. 5 Principles of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply, see explanatory text in ‘Scope’. 6 Where these are viral vectors, the main controls are as for virus manufacture (row 2) 7 Human tissues and cells must comply with legal requirements.

Principle The manufacture of biological medicinal active substances and medicinal products involves certain specific considerations arising from the nature of the products and the processes. The ways in which biological medicinal products are manufactured, controlled and administered make some particular precautions necessary. Unlike conventional medicinal products, which are manufactured using chemical and physical techniques capable of a high degree of consistency, the manufacture of biological active substances and medicinal products involves biological processes and materials, such as cultivation of cells or extraction from living organisms. These biological processes may display inherent variability, so that the range and nature of by-products may be variable. As a result, quality risk management principles are particularly important for this class of materials and should be used to develop the control strategy across all stages of manufacture so as to minimise variability and to reduce the opportunity for contamination and cross-contamination. Since materials and processing conditions used in cultivation processes are designed to provide conditions for the growth of specific cells and microorganisms, this provides extraneous microbial contaminants the opportunity to grow. In addition, many products are limited in their ability to withstand a wide range of purification techniques particularly those designed to inactivate or remove adventitious viral contaminants. The design of the processes, equipment, facilities, utilities, the conditions of preparation and addition of buffers and reagents, sampling and training of the operators are key considerations to minimise such contamination events. Specifications related to products (such as those in Pharmacopoeial monographs, General Chapters, Marketing Authorisation) will dictate whether and to what stage substances and materials can have a defined level of bioburden or need to be sterile. Similarly, manufacturing must be consistent with other specifications set out in the MA or CTA guidance (e.g. number of generations (doublings, passages) between the seed lot or cell bank). For biological materials that cannot be sterilised (e.g. by filtration), processing must be conducted aseptically to minimise the introduction of contaminants. Where they exist, appropriate guidance documents should be consulted on the validation of specific manufacturing methods, e.g. virus removal or inactivation. The application of appropriate environmental controls and monitoring and, wherever feasible, in-situ cleaning and sterilisation systems together with the use of closed systems can significantly reduce the risk of accidental contamination and cross-contamination. Control usually involves biological analytical techniques, which typically have a greater variability than physico-chemical determinations. A robust manufacturing process is therefore crucial and in-process controls take on a particular importance in the manufacture of biological active substances and medicinal products. Biological medicinal products which incorporate human tissues or cells, such as certain advanced therapy medicinal products (ATMPs) must comply with the requirements as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and

6 distribution of human tissues and cells, collection and testing must be done in accordance with an appropriate quality system for which standards and specifications. Furthermore, the requirements on traceability apply from the donor (while maintaining donor confidentiality) through stages applicable at the Tissue Establishment and then continue under medicines legislation through to the institution where the product is used. Biological active substances and medicinal products must comply with the latest version of the legal acts on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products. Part A. General Guidance Personnel 1. Personnel (including those concerned with cleaning, maintenance or quality control) employed in areas where biological active substances and products are manufactured and tested should receive training, and periodic retraining, specific to the products manufactured to their work, including any specific security measures to protect product, personnel and the environment. 2. The health status of personnel should be taken into consideration for product safety. Where necessary, personnel engaged in production, maintenance, testing and animal care (and inspections) should be vaccinated with appropriate specific vaccines and have regular health checks. 3. Any changes in the health status of personnel, which could adversely affect the quality of the product, should preclude work in the production area and appropriate records kept. Production of BCG vaccine and tuberculin products should be restricted to staff who are carefully monitored by regular checks of immunological status or chest X-ray. Health monitoring of staff should be commensurate with the risk, medical advice should be sought for personnel involved with hazardous organisms. 4. Where required to minimise the opportunity for cross-contamination, restrictions on the movement of all personnel (including quality control, maintenance and cleaning staff) should be controlled on the basis of Quality Risk Management principles. in general, personnel should not pass from areas where exposure to live micro-organisms, genetically modified organisms, toxins or animals to areas where other products, inactivated products or different organisms are handled. If such passage is unavoidable, the contamination control measures should be based on Quality Risk Management principles. Premises and Equipment 5. As part of the control strategy, the degree of environmental control of particulate and microbial contamination of the production premises should be adapted to the active substance, intermediate or finished product and the production step, bearing in mind the potential level of contamination of the starting materials and the risks to the product. The environmental monitoring programme should be supplemented by the

7 inclusion of methods to detect the presence of specific microorganisms (i.e. host organism, yeast, moulds, anaerobes, etc.) where indicated by the Quality Risk Management process. 6. Manufacturing and storage facilities, processes and environmental classifications should be designed to prevent the extraneous contamination of products. Prevention of contamination is more appropriate than detection and removal, although contamination is likely to become evident during processes such as fermentation and cell culture. Where processes are not closed and there is therefore exposure of the product to the immediate room environment (e.g. during additions of supplements, media, buffers, gasses, manipulations during the manufacture of advanced therapy medicinal products (ATMPs)) control measures should be put in place, including engineering and environmental controls on the basis of Quality Risk Management principles. These Quality Risk Management principles should take into account the principles and guidance from the appropriate sections of Appendix 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, when selecting environmental classification cascades and associated controls. 7. Dedicated production areas should be used for the handling of live cells capable of persistence in the manufacturing environment. Dedicated production area should be used for the manufacture of pathogenic organisms (i.e. Biosafety level 1 or 2). 8. Manufacture in a multi-product facility may be acceptable where the following, or equivalent (as appropriate to the product types involved) considerations and measures are part of an effective control strategy to prevent cross-contamination: a) Knowledge of key characteristics of all cells, organisms and any adventitious agents (e.g. pathogenicity, detectability, persistence, susceptibility to inactivation) within the same facility. b) Where production is characterised by multiple small batches from different starting materials (e.g. cell-based products) factors such as the health status of donors and the risk of total loss of product from or for specific patients should be taken into account when considering the acceptance of concurrent working during development of the control strategy. c) Live organisms and spores are prevented from entering non-related areas or equipment by addressing all potential routes of cross-contamination and utilising single use components and engineering measures such as closed systems. d) Control measures to remove the organisms and spores before the subsequent manufacture of other products, these control measures should also take the heating, ventilation and air conditioning (HVAC) system into account. Cleaning and decontamination for the organisms and spores should be validated. e) Environmental monitoring specific for the micro-organism being manufactured, where the micro-organisms are capable of persistence in the manufacturing environment and where methods are available, is conducted in adjacent areas during manufacture and after completion of cleaning and decontamination. Attention should

8 also be given to risks arising with use of certain monitoring equipment (e.g. airborne particle monitoring) in areas handling live and/or spore forming organisms. f) Products, equipment, ancillary equipment (e.g. for calibration and validation) and disposable items are only moved within and removed from such areas in a manner that prevents contamination of other areas, other products and different product stages (e.g. prevent contamination of inactivated or toxoided products with non-inactivated products). g) Campaign-based manufacturing. 9. For finishing (secondary) operations, the need for dedicated facilities will depend on consideration of the above together with additional considerations such as the specific needs of the biological medicinal product and on the characteristics of other products, including any non-biological products, in the same facility. Other control measures for finishing operations may include the need for specific addition sequences, mixing speeds, time and temperature controls, limits on exposure to light and containment and cleaning procedures in the event of spillages. 10. The measures and procedures necessary for containment (i.e. for environment and operator safety) should not conflict with those for product quality. 11. Air handling units should be designed, constructed and maintained to minimise the risk of cross-contamination between different manufacturing areas and may need to be specific for an area. Consideration, based on Quality Risk Management principles, should be given to the use of single pass air systems. 12. Positive pressure areas should be used to process sterile products but negative pressure in specific areas at the point of exposure of pathogens is acceptable for containment reasons. Where negative pressure areas or safety cabinets are used for aseptic processing of materials with particular risks (e.g. pathogens) they should be surrounded by a positive pressure clean zone of appropriate grade. These pressure cascades should be clearly defined and continuously monitored with appropriate alarm settings. 13. Equipment used during handling of live organisms and cells, including those for sampling, should be designed to prevent any contamination during processing. 14. Primary containment should be designed and periodically tested to ensure the prevention of escape of biological agents into the immediate working environment. 15. The use of 'clean in place' and ‘steam in place’ (‘sterilisation in place’) systems should be used where possible. Valves on fermentation vessels should be completely steam sterilisable. 16. Air vent filters should be hydrophobic and validated for their scheduled life span with integrity testing at appropriate intervals based on appropriate Quality Risk Management principles. 17. Drainage systems must be designed so that effluents can be effectively neutralised or decontaminated to minimise the risk of cross-contamination. Local regulation must

9 be complied with to minimise the risk of contamination of the external environment according to the risk associated with the biohazardous nature of waste materials. 18. Due to the variability of biological products or manufacturing processes, relevant/critical raw materials (such as culture media and buffers) have to be measured or weighed during the production process. In these cases, small stocks of these raw materials may be kept in the production area for a specified duration based on defined criteria such as for the duration of manufacture of the batch or of the campaign. Animals 19. A wide range of animal species are used in the manufacture of a number of biological medicinal products. These can be divided into 2 broad types of sources: a) Live groups, herds, flocks: examples include polio vaccine (monkeys), immunosera to snake venoms and tetanus (horses, sheep and goats), allergens (cats), rabies vaccine (rabbits, mice and hamsters), transgenic products (goats, cattle). b) Animal tissues and cells derived post-mortem and from establishments such as abattoirs: examples include xenogeneic cells from animal tissues and cells, feeder cells to support the growth of some advanced therapy medicinal products (ATMPs), abattoir sources for enzymes, anticoagulants and hormones (sheep and pigs). in addition, animals may also be used in quality control either in generic assays, e.g. pyrogenicity, or specific potency assays,. 20. In addition to compliance with TSE regulations, other adventitious agents that are of concern (zoonotic diseases, diseases of source animals) should be monitored by an ongoing health programme and recorded. specialist advice should be obtained in establishing such programmes. 21. Particular care should be taken to prevent and monitor infections in the source/donor animals. Measures should include the sourcing, facilities, husbandry, biosecurity procedures, testing regimes, control of bedding and feed materials. This is of special relevance to specified pathogen free animals where legal requirements must be met. Housing and health monitoring should be defined for other categories of animals (e.g. healthy flocks or herds). 22. For products manufactured from transgenic animals, traceability should be maintained in the creation of such animals from the source animals. 23. Note should be taken of legal acts regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes as regards requirements for animal quarters, care and quarantine. Housing for animals used in production and control of biological active substances and medicinal products should be separated from production and control areas. 24. For different animal species, key criteria should be defined, monitored, and recorded. These may include age, weight and health status of the animals.

10 25. Animals, biological agents, and tests carried out should be the subject of an identification system to prevent any risk of confusion and to control all identified hazards. Documentation 26. Starting and raw materials may need additional documentation on the source, origin, distribution chain, method of manufacture, and controls applied, to assure an appropriate level of control including their microbiological quality. 27. Some product types may require specific definition of what materials constitutes a batch, particularly somatic cells in the context of advanced therapy medicinal products (ATMPs). For autologous and donor-matched situations, the manufactured product should be viewed as a batch. 28. Where human cell or tissue donors are used, full traceability is required from starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues through to confirmation of the receipt of the products at the point of use whilst maintaining the privacy of individuals and confidentiality of health related information. Traceability records must be retained for 30 years after the expiry date of the medicinal product. Particular care should be taken to maintain the traceability of medicinal products for special use cases, such as donor-matched cells. To blood components when they are used as starting or raw materials in the manufacturing process of medicinal products, appropriate requirements apply. For advanced therapy medicinal products (ATMPs), traceability requirement regarding human cells including haematopoietic cells must be maintained. The arrangements necessary to achieve the traceability and retention period should be incorporated into technical agreements between the responsible parties. Production 29. Given the variability inherent in many biological active substances and medicinal products, steps to increase process robustness thereby reducing process variability and enhancing reproducibility at the different stages of the product lifecycle such as process design should be reassessed during Product Quality Reviews. 30. Since cultivation conditions, media and reagents are designed to promote the growth of cells or microbial organisms, typically in an axenic state, particular attention should be paid in the control strategy to ensure there are robust steps that prevent or minimise the occurrence of unwanted bioburden and associated metabolites and endotoxins. For cell based advanced therapy medicinal products (ATMPs) where production batches are frequently small the risk of cross-contamination between cell preparations from different donors with various health status should be controlled under defined procedures and requirements. Starting and raw materials

11 31. The source, origin and suitability of biological starting and raw materials (e.g. cryoprotectants, feeder cells, reagents, culture media, buffers, serum, enzymes, cytokines, growth factors) should be clearly defined. Where the necessary tests take a long time, it may be permissible to process starting materials before the results of the tests are available, the risk of using a potentially failed material and its potential impact on other batches should be clearly understood and assessed under the principles of Quality Risk Management. In such cases, release of a finished product is conditional on satisfactory results of these tests. The identification of all starting materials should be in compliance with the requirements appropriate to its stage of manufacture. For biological medicinal products further guidance can be found in Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and Appendix 2 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and for biological active substances in Part II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. 32. The risk of contamination of starting and raw materials during their passage along the supply chain must be assessed, with particular emphasis on animal transmissive spongiform encephalopathy. Materials that come into direct contact with manufacturing equipment or the product (such as media used in media fill experiments and lubricants that may contact the product) must also be taken into account. 33. Given that the risks from the introduction of contamination and the consequences to the finished product is the same irrespective of the stage of manufacture, establishment of a control strategy to protect the product and the preparation of solutions, buffers and other additions should be based on the principles and guidance contained in the appropriate sections of Appendix 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. The controls required for the quality of starting and raw materials and on the aseptic manufacturing process, particularly for cell-based products, where final sterilisation is generally not possible and the ability to remove microbial by-products is limited, assume greater importance. Where a marketing authorisation application dossier or clinical trial protocol provides for an allowable type and level of bioburden, for example at active substance stage, the control strategy should address the means by which this is maintained within the specified limits. 34. Where sterilisation of starting and raw materials is required, it should be carried out where possible by heat. Where necessary, other appropriate methods may also be used for inactivation of biological materials (e.g. irradiation and filtration). 35. Reduction in bioburden associated with procurement of living tissues and cells may require the use of other measures such as antibiotics at early manufacturing stages. This should be avoided, but where it is necessary their use should be justified, they should be removed from the manufacturing process at the stage specified in the marketing authorisation application dossier or clinical trial protocol. 36. For human tissues and cells used as starting materials for biological medicinal products:

12 a) Their procurement, donation and testing is regulated under Eurasian Economic Union Member States’ (hereinafter referred to as Member States) legislation. Supply establishments must hold appropriate approvals from the competent authorities of the Member States in accordance with Member States’ legislation. Appropriate authorisations should be verified as part of starting material supplier management. b) Where such human cells or tissues are imported from third countries they must meet equivalent Community standards of quality and safety equivalent to those laid down in legal acts of the Member States. The traceability and serious adverse reaction and serious adverse event notification requirements are set out in Member States’ legislation. c) There may be some instances where processing of cells and tissues used as starting materials for biological medicinal products will be conducted at tissue establishments, e.g. to derive early cell lines or banks prior to establishing a Master Cell Bank. Such processing steps, in accordance with legislation, which provides for the need of a Responsible Person. d) Tissue and cells are released by the Responsible Person in the tissue establishment before shipment to the medicinal product manufacturer, after which normal medicinal product starting material controls apply. The test results of all tissues / cells supplied by the tissue establishment should be available to the manufacturer of the medicinal product. Such information must be used to make appropriate material segregation and storage decisions. in cases where manufacturing must be initiated prior to receiving test results from the tissue establishment, tissue and cells may be shipped to the medicinal product manufacturer provided controls are in place to prevent cross- contamination with tissue and cells that have been released by the Responsible Person in the tissue establishment. e) The transport of human tissues and cells to the manufacturing site must be controlled by a written agreement between the responsible parties. The manufacturing sites should have documentary evidence of adherence to the specified storage and transport conditions. f) Continuation of traceability requirements started at tissue establishments through to the recipient(s), and vice versa, including materials in contact with the cells or tissues, should be maintained. g) A technical agreement should be in place between the responsible parties (e.g. manufacturers, tissue establishment, Sponsors, Marketing Authorisation Holder) which defines the tasks of each party, including the Responsible Person and Qualified Person. 37. With regard to gene therapy: a) For products consisting of viral vectors, the starting materials are the components from which the viral vector is obtained, i.e. the master virus seed or the plasmids to transfect the packaging cells and the Master Cell Bank of the packaging cell line. b) For products consisting of plasmids, non-viral vectors and genetically modified micro-organisms other than viruses or viral vectors, the starting materials are the

13 components used to generate the producing cell, i.e. the plasmid, the host bacteria and the Master Cell Bank of the recombinant microbial cells. c) For genetically modified cells, the starting materials are the components used to obtain the genetically modified cells, i.e. the starting materials to manufacture the vector and the human or animal cell preparations. d) The principles of these Rules apply from the bank system used to manufacture the vector or plasmid used for gene transfer. 38. Where human or animal cells are used in the manufacturing process as feeder cells, appropriate controls over the sourcing, testing, transport and storage should be in place, including control of compliance with legal requirements. Seed lot and cell bank system 39. In order to prevent the unwanted drift of properties which might ensue from repeated subcultures or multiple generations, the production of biological medicinal substances and products obtained by microbial culture, cell culture or propagation in embryos and animals should be based on a system of master and working virus seed lots and/or cell banks. Such a system may not be applicable to all types of advanced therapy medicinal products (ATMPs). 40. The number of generations (doublings, passages) between the seed lot or cell bank, the active biological substance and the finished product should be consistent with specifications in the marketing authorisation application dossier or clinical trial protocol. 41. As part of product lifecycle management, establishment of seed lots and cell banks, including master and working generations, should be performed under circumstances which are demonstrably appropriate. This should include an appropriately controlled environment to protect the seed lot and the cell bank and the personnel handling it. During the establishment of the seed lot and cell bank, no other living or infectious material (e.g. virus, cell lines or cell strains) should be handled simultaneously in the same area or by the same persons. For stages prior to the master seed or cell bank generation, where only the principles of these Rules may be applied, documentation should be available to support traceability including issues related to components used during development with potential impact on product safety (e.g. reagents of biological origin) from initial sourcing and genetic development if applicable. 42. Following the establishment of master and working cell banks and master and working seed lots, quarantine and release procedures should be followed. This should include adequate characterisation and testing for contaminants. Their on-going suitability for use should be further demonstrated by the consistency of the characteristics and quality of the successive batches of product. Evidence of the stability and recovery of the seeds and banks should be documented and records should be kept in a manner permitting trend evaluation. 43. Seed lots and cell banks should be stored and used in such a way as to minimise the risks of contamination, (e.g. stored in the vapour phase of liquid nitrogen in sealed containers) or alteration. Control measures for the storage of different seeds and/or

14 cells in the same area or equipment should prevent mix-up and take account the infectious nature of the materials to prevent cross contamination. 44. Cell based medicinal products are often generated from a cell stock obtained from limited number of passages. in contrast with the two tiered system of Master and Working cell banks, the number of production runs from a cell stock is limited by the number of aliquots obtained after expansion and does not cover the entire life cycle of the product. Cell stock changes should be covered by a validation protocol.” 45. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be recorded continuously and, where used, the liquid nitrogen level monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded. 46. It is desirable to split stocks and to store the split stocks at different locations so as to minimise the risks of total loss. The controls at such locations should provide the assurances outlined in the preceding paragraphs. 47. The storage and handling conditions for stocks should be managed according to the same procedures and parameters. Once containers are removed from the seed lot / cell bank management system, the containers should not be returned to stock. Operating principles 48. Change management should, on a periodic basis, take into account the effects, including cumulative effects of changes (e.g. to the process) on the quality, safety and efficacy of the finished product. 49. Critical operational (process) parameters, or other input parameters which affect product quality, need to be identified, validated, documented and be shown to be maintained within requirements. 50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on Quality Risk Management principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions. 51. The growth promoting properties of culture media should be demonstrated to be suitable for its intended use. if possible, media should be sterilised in situ. in-line sterilising filters for routine addition of gases, media, acids or alkalis, anti-foaming agents etc. to fermenters should be used where possible. 52. Addition of materials or cultures to fermenters and other vessels and sampling should be carried out under carefully controlled conditions to prevent contamination. Care should be taken to ensure that vessels are correctly connected when addition or sampling takes place.

15 53. Continuous monitoring of some production processes (e.g. fermentation) may be necessary, such data should form part of the batch record. Where continuous culture is used, special consideration should be given to the quality control requirements arising from this type of production method. 54. Centrifugation and blending of products can lead to aerosol formation and containment of such activities to minimise cross-contamination is necessary. 55. Accidental spillages, especially of live organisms, must be dealt with quickly and safely. Qualified decontamination measures should be available for each organism or groups of related organisms. Where different strains of single bacteria species or very similar viruses are involved, the decontamination process may be validated with one representative strain, unless there is reason to believe that they may vary significantly in their resistance to the agent(s) involved. 56. If obviously contaminated, such as by spills or aerosols, or if a potentially hazardous organism is involved, production and control materials, including paperwork, must be adequately disinfected, or the information transferred out by other means. 57. In cases where a virus inactivation or removal process is performed during manufacture, measures should be taken to avoid the risk of recontamination of treated products by non-treated products. 58. For products that are inactivated by the addition of a reagent (e.g. micro-organisms in the course of vaccine manufacture) the process should ensure the complete inactivation of live organism. In addition to the thorough mixing of culture and inactivant, consideration should be given to contact of all product-contact surfaces exposed to live culture and, where required, the transfer to a second vessel. 59. A wide variety of equipment is used for chromatography. Quality Risk Management principles should be used to devise the control strategy on matrices, the housings and associated equipment when used in campaign manufacture and in multi- product environments. The re-use of the same matrix at different stages of processing is discouraged. Acceptance criteria, operating conditions, regeneration methods, life span and sanitisation or sterilisation methods of columns should be defined. 60. Where irradiated equipment and materials are used, Appendix 12 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, should be consulted for further guidance. 61. There should be a system to assure the integrity and closure of containers after filling where the final products or intermediates represent a special risk and procedures to deal with any leaks or spillages. Filling and packaging operations need to have procedures in place to maintain the product within any specified limits, e.g. time and/or temperature. 62. Activities in handling vials containing live biological agents must be performed in such a way to prevent the contamination of other products or egress of the live agents into the work environment or the external environment. The viability of such organisms

16 and their biological classification should take into consideration as part of the management of such risks. 63. Care should be taken in the preparation, printing, storage and application of labels, including any specific text for patient-specific products or signifying the use of genetic engineering of the contents on the immediate and outer packaging. In the case of advanced therapy medicinal products (ATMPs) used for autologous use, the unique patient identifier and the statement “for autologous use only” should be indicated on the outer packaging or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging. 64. The compatibility of labels with ultra-low storage temperatures, where such temperatures are used, should be verified. 65. Where donor (human or animal) health information becomes available after procurement, which affects product quality, it should be taken into account in recall procedures. Quality control 66. in-process controls have a greater importance in ensuring the consistency of the quality of biological active substance and medicinal products than for conventional products. in-process control testing should be performed at appropriate stages of production to control those conditions that are important for the quality of the finished product. 67. Where intermediates can be stored for extended periods of time (days, weeks or longer), consideration should be given to the inclusion of finished product batches made from materials held for their maximum in-process periods in the on-going stability programme. 68. Certain types of cells (e.g. autologous cells used in advanced therapy medicinal products (ATMPs)) may be available in limited quantities and, where allowed in the marketing authorisation application dossier, a modified testing and sample retention strategy may be developed and documented. 69. For cell-based advanced therapy medicinal products (ATMPs), sterility tests should be conducted on antibiotic-free cultures of cells or cell banks to provide evidence for absence of bacterial and fungal contamination and to be able to detection fastidious organisms where appropriate. 70. For biological medicinal products with a short shelf life, which for the purposes of the Appendix is taken to mean a period of 14 days or less, and which need batch certification before completion of all end product quality control tests (e.g. sterility tests) a suitable control strategy must be in place. Such controls need to be built on enhanced understanding of product and process performance and take into account the controls and attributes of starting and raw materials. The exact and detailed description of the entire release procedure, including the responsibilities of the different personnel involved in assessment of production and analytical data is essential. A continuous assessment of the effectiveness of the quality assurance system must be in place including records kept in a manner which permit trend evaluation. Where end product tests are not available due to their short shelf life, alternative methods of obtaining

17 equivalent data to permit initial batch certification should be considered (e.g. rapid microbiological methods). The procedure for batch certification and release may be carried out in two or more stages: a) Assessment by designated person(s) of batch processing records, results from environmental monitoring (where available) which should cover production conditions, all deviations from normal procedures and the available analytical results for review in preparation for the initial certification by the Qualified Person. b) Assessment of the final analytical tests and other information available for final certification by the Qualified Person. A procedure should be in place to describe the measures to be taken (including liaison with clinical staff) where out of specification test results are obtained. such events should be fully investigated and the relevant corrective and preventive actions taken to prevent recurrence documented. Part B. Specific Guidance on Selected Product Types B1. Animal Sourced Products This guidance applies to animal materials which includes materials from establishments such as abattoirs. Since the supply chains can be extensive and complex, controls based on Quality Risk Management principles need to be applied, see also requirements of pharmacopoeial monographs, including the need for specific tests at defined stages. Documentation to demonstrate the supply chain traceability and clear roles of participants in the supply chain, typically including a sufficiently detailed and current process map, should be in place. 1. Monitoring programmes should be in place for animal disease that are of concern to human health. organisations should take into account reports from trustworthy sources on national disease prevalence when compiling their assessment of risk and mitigation factors. such organisations include the World Organisation for Animal Health (OIE, Office International des Epizooties). This should be supplemented by information on health monitoring and control programme(s) at national and local levels, the latter to include the sources (e.g. farm or feedlot) from which the animals are drawn and the control measures in place during transport to the abattoirs. 2. Where abattoirs are used to source animal tissues, they should be shown to operate to legal standards. Account should be taken of reports from organisations who verify compliance with the requirements of food safety and quality, veterinary and plant health legislation within the Member States and in third countries exporting to the Member States. 3. Control measures for starting or raw materials at establishments such as abattoirs should include appropriate elements of a Quality Management system to assure a satisfactory level of operator training, materials traceability, control and consistency. These measures may be taken not provided in legislation but should be shown to provide equivalent levels of control.

18 4. Control measures for starting or raw materials should be in place which prevent interventions which may affect the quality of materials, or which at least provides evidence of such activities, during their progression through the manufacturing and supply chain. This includes the movement of material between sites of initial collection, partial and final purification(s), storage sites, hubs, consolidators and brokers. Details of such arrangements should be recorded within the traceability system and any breaches recorded, investigated and actions taken. 5. Regular audits of the starting or raw material supplier should be undertaken which verify compliance with controls for materials at the different stages of manufacture. Issues must be investigated to a depth appropriate to their significance, for which full documentation should be available. Systems should also be in place to ensure that effective corrective and preventive actions are taken. 6. Cells, tissues and organs intended for the manufacture of xenogeneic cell-based medicinal products should be obtained only from animals that have been bred in captivity (barrier facility) specifically for this purpose and under no circumstances should cells, tissues and organs from wild animals or from abattoirs be used. Tissues of founder animals similarly should not be used. The health status of the animals should be monitored and documented. 7. For xenogeneic cell therapy products appropriate guidance in relation to procurement and testing of animal cells should be followed. Reference is made to the appropriate documents on xenogeneic cell-based medicinal products. B2. Allergen Products Materials may be manufactured by extraction from natural sources or manufactured by recombinant DNA technology. 1. Source materials should be described in sufficient detail to ensure consistency in their supply, e.g. common and scientific name, origin, nature, contaminant limits, method of collection. Those derived from animals should be from healthy sources. Appropriate biosecurity controls should be in place for colonies (e.g. mites, animals) used for the extraction of allergens. Allergen products should be stored under defined conditions to minimise deterioration. 2. The production process steps including pre-treatment, extraction, filtration, dialysis, concentration or freeze-drying steps should be described in detail and validated. 3. The modification processes to manufacture modified allergen extracts (e.g. allergoids, conjugates) should be described. Intermediates in the manufacturing process should be identified and controlled. 4. Allergen extract mixtures should be prepared from individual extracts from single source materials. Each individual extract should be considered as one active substance. B3. Animal Immunosera Products 1. Particular care should be exercised on the control of antigens of biological origin to assure their quality, consistency and freedom from adventitious agents. The preparation of materials used to immunise the source animals (e.g. antigens, hapten

19 carriers, adjuvants, stabilising agents), the storage of such material immediately prior to immunisation should be in accordance with documented procedures. 2. The immunisation, test bleed and harvest bleed schedules should conform to those approved in the marketing authorisation application dossier. 3. The manufacturing conditions for the preparation of antibody sub-fragments (e.g. Fab or F(ab’)2) and any further modifications must be in accordance with validated and approved parameters. Where such enzymes are made up of several components, their consistency should be assured. B4. Vaccines 1. Where eggs are used, the health status of all source flocks used in the production of eggs (whether specified pathogen free or healthy flocks) should be assured. 2. The integrity of containers used to store intermediate products and the hold times must be validated. 3. Vessels containing inactivated products should not be opened or sampled in areas containing live biological agents. 4. The sequence of addition of active ingredients, adjuvants and excipients during the formulation of an intermediate or final product must be in compliance with specifications. 5. Where organisms with a higher biological safety level (e.g. pandemic vaccine strains) are to be used in manufacture or testing, appropriate containment arrangements must be in place. The approval of such arrangements should be obtained from the appropriate national authority(ies) and the approval documents be available for verification. B5. Recombinant Products 1. Process condition during cell growth, protein expression and purification must be maintained within validated parameters to assure a consistent product with a defined range of impurities that is within the capability of the process to reduce to acceptable levels. The type of cell used in production may require increased measures to be taken to assure freedom from viruses. For production involving multiple harvest, the period of continuous cultivation should be within specified limits. 2. The purification processes to remove unwanted host cell proteins, nucleic acids, carbohydrates, viruses and other impurities should be within defined validated limits. B6. Monoclonal Antibody Medicinal Products 1. Monoclonal antibodies may be manufactured from murine hybridomas, human hybridomas or by recombinant DNA technology. Control measures appropriate to the different source cells (including feeder cells if used) and materials used to establish the hybridoma / cell line should be in place to assure the safety and quality of the product. It should be verified that these are within approved limits. Freedom from viruses should be given particular emphasis. It should be noted that data originating from products

20 generated by the same manufacturing technology platform may be acceptable to demonstrate suitability. 2. Criteria to be monitored at the end of a production cycle and for early termination of production cycles should be verified that these are within approved limits. 3. The manufacturing conditions for the preparation of antibody sub-fragments (e.g. Fab, F(ab’)2, scFv) and any further modifications. B7. Transgenic Animal Products Consistency of starting material from a transgenic source is likely to be more problematic than is normally the case for non-transgenic biotechnology sources. Consequently, there is an increased requirement to demonstrate batch-to-batch consistency of product in all respects. 1. A range of species may be used to produce biological medicinal products, which may be expressed into body fluids (e.g. milk) for collection and purification. Animals should be clearly and uniquely identified and backup arrangements should be put in place in the event of loss of the primary marker. 2. The arrangements for housing and care of the animals should be defined such that they minimise the exposure of the animals to pathogenic and zoonotic agents. Appropriate measures to protect the external environment should be established. A health-monitoring programme should be established and all results documented, any incident should be investigated and its impact on the continuation of the animal and on previous batches of product should be determined. Care should be taken to ensure that any therapeutic products used to treat the animals do not contaminate the product. 3. The genealogy of the founder animals through to production animals must be documented. since a transgenic line will be derived from a single genetic founder animal, materials from different transgenic lines should not be mixed. 4. The conditions under which the product is harvested should be in accordance with marketing authorisation application dossier or clinical trial protocol conditions. The harvest schedule and conditions under which animals may be removed from production should be performed according to approved procedures and acceptance limits. B8. Transgenic Plant Products Consistency of starting material from a transgenic source is likely to be more problematic than is normally the case for non-transgenic biotechnology sources. Consequently, there is an increased requirement to demonstrate batch-to-batch consistency of product in all respects. 1. Additional measures, over and above those given in Part A, may be required to prevent contamination of master and working transgenic banks by extraneous plant materials and relevant adventitious agents. The stability of the gene within defined generation numbers should be monitored.

21 2. Plants should be clearly and uniquely identified, the presence of key plant features, including health status, across the crop should be verified at defined intervals through the cultivation period to assure consistency of yield between crops. 3. Security arrangements for the protection of crops should be defined, wherever possible, such that they minimise the exposure to contamination by microbiological agents and cross-contamination with non-related plants. Measures should be in place to prevent materials such as pesticides and fertilisers from contaminating the product. A monitoring programme should be established and all results documented, any incident should be investigated and its impact on the continuation of the crop in the production programme should be determined. 4. Conditions under which plants may be removed from production should be defined. Acceptance limits should be set for materials (e.g. host proteins) that may interfere with the purification process. It should be verified that the results are within approved limits. 5. Environmental conditions (temperature, rain), which may affect the quality attributes and yield of the recombinant protein from time of planting, through cultivation to harvest and interim storage of harvested materials should be documented. The principles in the Rules on Good Agricultural and Collection Practice for Plants be taken into account when drawing up such documents, in accordance with legislation. B9. Gene Therapy Products There are several types of gene therapy medicinal products (gene therapy products containing recombinant nuceic acid sequence(s) or genetically modified organism(s) or virus(es) and gene therapy medicinal products containing genetically modified cells) and all are within the scope of the guidance in this section. For cell based gene therapy medicinal products, some aspects of guidance in section B10 of Part B of this Appendix may be applicable. 1. Since the cells used in the manufacture of gene therapy products are obtained either from humans (autologous or allogeneic) or animals (xenogeneic), there is a potential risk of contamination by adventitious agents. Particular considerations must be applied to the segregation of autologous materials obtained from infected donors. The robustness of the control and test measures for such starting materials, cryoprotectants, culture media, cells and vectors should be based on Quality Risk Management principles and in line with the marketing authorisation application dossier. Established cell lines used for viral vector production and their control and test measures should similarly be based on Quality Risk Management principles. Virus seed lots and cell banking systems should be used where relevant. 2. Factors such as the nature of the genetic material, type of (viral or non-viral) vector and type of cells have a bearing on the range of potential impurities, adventitious agents and cross-contaminations that should be taken into account as part of the development of an overall strategy to minimise risk. This strategy should be used as a basis for the design of the process, the manufacturing and storage facilities and equipment, cleaning and decontamination procedures, packaging, labelling and distribution.

22 3. The manufacture and testing of gene therapy medicinal products raises specific issues regarding the safety and quality of the final product and safety issues for recipients and staff. A risk based approach for operator, environment and patient safety and the implementation of controls based on the biological hazard class should be applied. Legislated local and, if applicable, international safety measures should be applied. 4. Personnel (including Quality Control and maintenance staff) and material flows, including those for storage and testing (e.g. starting materials, in-process and final product samples and environmental monitoring samples), should be controlled on the basis of Quality Risk Management principles, where possible utilising unidirectional flows. This should take into account movement between areas containing different genetically modified organisms and areas containing non-genetically-modified organisms. 5. Any special cleaning and decontamination methods required for the range of organisms being handled should be considered in the design of facilities and equipment. Where possible, the environmental monitoring programme should be supplemented by the inclusion of methods to detect the presence of the specific organisms being cultivated. 6. Where replication limited vectors are used, measures should be in place to prevent the introduction of wild-type viruses, which may lead to the formation of replication competent recombinant vectors. 7. An emergency plan for dealing with accidental release of viable organisms should be in place. This plan should address methods and procedures for containment, protection of operators, cleaning, decontamination and safe return to use. An assessment of impact on the immediate products and any others in the affected area should also be made. 8. Facilities for the manufacture of viral vectors should be separated from other areas by specific measures. The arrangements for separation should be demonstrated to be effective. Closed systems should be used wherever possible, sample collection additions and transfers should prevent the release of viral material. 9. Concurrent manufacture of different viral gene therapy vectors in the same area is not acceptable. Concurrent production of non-viral vectors in the same area should be controlled on the basis of Quality Risk Management principles. Changeover procedures between campaigns should be demonstrated to be effective. 10. A description of the production of vectors and genetically modified cells should be available in sufficient detail to ensure the traceability of the products from the starting material (plasmids, gene of interest and regulatory sequences, cell banks, and viral or non viral vector stock) to the finished product. 11. Shipment of products containing or consisting of genetically modified organisms should conform to appropriate legislation. 12. The following considerations apply to the ex-vivo gene transfer to recipient cells:

23 a) These should take place in facilities dedicated to such activities where appropriate containment arrangements exist. b) Measures (including considerations outlined under paragraph 10 in Part A of this Appendix) to minimise the potential for cross-contamination and mix-up between cells from different patients are required, this should include the use of validated cleaning procedures. The concurrent use of different viral vectors should be subject to controls based on Quality Risk Management principles. Some viral vectors (e.g. Retro- or Lenti- viruses) cannot be used in the manufacturing process of genetically modified cells until they have been shown to be devoid of replication-competent contaminating vector. c) Traceability requirements must be maintained. There should be a clear definition of a batch, from cell source to final product container(s). d) For products that utilise non-biological means to deliver the gene, their physico- chemical properties should be documented and tested. B10. Somatic Cell Therapy Products And Tissue Engineered Medicinal Products For genetically modified cell based products that are not classified as gene therapy products, some aspects of guidance in section B9 may be applicable of this Appendix. 1. Where they are available, authorised sources (i.e. authorised medicinal products or CE marked medical devices [i.e. compliant with the European standards]) of additional substances (such as cellular products, bio-molecules, bio-materials, scaffolds, matrices) should be used in the manufacture of these products. 2. Where devices, including custom-made devices, are incorporated as part of the products: a) There should be written agreement between the manufacturer of the medicinal product and the manufacturer of the medical device, which should provide enough information on the medical device to avoid alteration of its properties during manufacturing of the advanced therapy medicinal product (ATMP). This should include the requirement to control changes proposed for the medical device. b) The technical agreement should also require the exchange of information on deviations in the manufacture of the medical device. 3. Since somatic cells are obtained either from humans (autologous or allogeneic) or animals (xenogeneic), there is a potential risk of contamination by adventitious agents. special considerations must be applied to the segregation of autologous materials obtained from infected donors. The robustness of the control and test measures put in place for these source materials should be ensured. 4. Manufacturing steps should be conducted aseptically where sterilisation of the finished product cannot be achieved using standard methods such as filtration. 5. Careful attention should be paid to specific requirements at any cryopreservation stages, e.g. the rate of temperature change during freezing or thawing. The type of storage chamber, placement and retrieval process should minimise the risk of cross- contamination, maintain the quality of the products and facilitate their accurate

24 retrieval. Documented procedures should be in place for the secure handling and storage of products with positive serological markers. 6. sterility tests should be conducted on antibiotic-free cultures of cells or cell banks to provide evidence for absence of bacterial and fungal contamination and consider the detection of fastidious organism. 7. Where relevant, a stability-monitoring programme should be in place together with reference and retain samples in sufficient quantity to permit further examination. Definitions Entries are only included in this section where the terms are used in this Appendix and require further explanation. Definitions which already exist in legislation or other sources are cross-referenced. In addition to the definitions mentioned in this section, the glossary of common terms and definitions of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union is used. “Adjuvant” means a chemical or biological substance that enhances the immune response against an antigen. “Active substance” means any matter irrespective of origin which may be human, e.g. human blood and human blood products; animal, e.g. micro-organisms, whole animals, parts of organs, animal secretions, toxins, extracts, blood products; vegetable, e.g. micro-organisms, plants, parts of plants, vegetable secretions, extracts; chemical, e.g. elements, naturally occurring chemical materials and chemical products obtained by chemical change or synthesis. “Allergens” means substances of antigenic or hapten nature which might sensitise the body and cause allergy. “Allergoids” means allergens which are chemically modified to reduce immunoglobulin E (IgE) reactivity. “Antigens” means substances (e.g. toxins, foreign proteins, bacteria, tissue cells) capable of inducing specific immune responses. “Antibody” means proteins produced by the B-lymphocytes that bind to specific antigens. Antibodies may divided into 2 main types based on key differences in their method of manufacture: monoclonal antibodies and polyclonal antibodies. “Cell bank” - a collection of appropriate containers, whose contents are of uniform composition, stored under defined conditions. Each container represents an aliquot of a single pool of cells. “Biological active substance” means a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control “Biological medicinal product” means a medicinal product, the active substance of which is a biological substance. “Bioburden” means the level and type (i.e. objectionable or not) of micro-organism present in raw materials, media, biological active substances, intermediates or finished medicinal products.

25 “Vector” means an agent of transmission, which transmits genetic information from one cell or organism to another, e.g. plasmids, liposomes, viruses. “Viral vector” means a vector derived from a virus and modified by means of molecular biology techniques in a way as to retain some, but not all, the parental virus genes. If the genes responsible for virus replication capacity are deleted, the vector is made replication-incompetent. “Ex-vivo” means where procedures are conducted on tissues or cells outside the living body and returned to the living body. “In –vivo” means procedures conducted in living organisms. “Excipient” means any substance of a medicinal product other than the active substance, used to give the product the characteristics needed. “Hapten” means a low molecular weight molecule that is not in itself antigenic unless conjugated to a ‘carrier’ molecule. “Gene” means a sequence of DNA that codes for one (or more) protein(s). “Genetically modified organism (GMO)” means any organism, with the exception of human beings, in which the genetic material has been altered in a way that does not occur naturally by mating and/or natural recombination “Hybridoma” means an immortalised cell line that secrete desired (monoclonal) antibodies and are typically derived by fusing B-lymphocytes with tumour cells. “Master cell bank (MCB)” means an aliquot of a single pool of cells which generally has been prepared from the selected cell clone under defined conditions, dispensed into multiple containers and stored under defined conditions. “Master virus seed (MVS)” means an aliquot of a single subtype of viruses which generally has been prepared from the selected viral type under defined conditions, dispensed into multiple containers and stored under defined conditions. “Master transgenic bank” - as above for a master cell bank but for transgenic plants or animals. “Closed system” means where a drug substance or product is not exposed to the immediate room environment during manufacture. “Area” means a specific set of rooms within a building associated with the manufacturing of any one product or multiple products that has a common air handling unit. “Zoonosis” means animal diseases that can be transmitted to humans “Contained use” means any activity in which micro-organisms are genetically modified or in which such genetically modified micro-organisms are cultured, stored, transported, destroyed, disposed of or used in any other way, and for which specific containment measures are used to limit their contact with, and to provide a high level of safety for, the general population and the environment. “Raw materials” means any substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography. “Starting materials” means all the materials from which the active substance is manufactured or extracted. For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues

26 of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells). “Cell stock” means primary cells expanded to a given number of cells to be aliquoted and used as starting material for production of a limited number of lots of a cell based medicinal products. “Monoclonal antibodies (MAb)” means homogenous antibody population obtained from a single clone of lymphocytes or by recombinant technology and which bind to a single epitope. “Responsible Person (RP)” means the person designated in accordance with Appendix 14 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. “Gene transfer” means a process to transfer a gene in cells, involving an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. After gene transfer, genetically modified cells are also termed transduced cells. “Feeder cells” means cells used in co-culture to maintain pluripotent stem cells (i.e. able to differentiate to various specialised cell types). For human embryonic stem cell culture, typical feeder layers include mouse embryonic fibroblasts (MEFs) or human embryonic fibroblasts (HEFs) that have been treated to prevent them from dividing. “Plasmid” means a plasmid is a piece of DNA usually present in a bacterial cell as a circular entity separated from the cell chromosome; it can be modified by molecular biology techniques, purified out of the bacterial cell and used to transfer its DNA to another cell’s genome. “Scaffold” means a support, delivery vehicle or matrix that may provided structure for or facilitate the migration, binding or transport of cells and/or bioactive molecules. “Polyclonal antibodies” means derived from a range of lymphocyte clones, produced in human and animals in response to introduction of a antigen. “Multi-product facility” means a facility that manufactures, either concurrently or in campaign mode, a range of different biological active substances and medicinal products and within which equipment train(s) may or may not be dedicated to specific active substances or medicinal products. “Deliberate release” means any intentional introduction into the environment of a genetically modified organisms for which no specific containment measures are used to limit their contact with and to provide a high level of safety for the general population and the environment “Campaigned manufacture” means the manufacture of a series of batches of the same product in sequence in a given period of time followed by strict adherence to accepted control measures before transfer to another product. The medicinal products are not run at the same time but may be run on the same equipment. “Intermediate product” has meaning as laid down in section ‘Terms and definitions’ of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and section ‘Terms and definitions’ of Part II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union.

27 “Look-back” means documented procedure to trace biological medicinal substances or products which may be adversely affected by the use or incorporation of animal or human materials when either such materials fail release tests due to the presence of contaminating agent(s) or when conditions of concern become apparent in the source animal or human. “Working cell bank (WCB)” menas.a homogeneous pool of micro-organisms or cells, that are distributed uniformly into a number of containers derived from a master cell bank that are stored in such a way to ensure stability and for use in production. “Working virus seed (WVs)” means a homogeneous pool of viruses, that are distributed uniformly into a number of containers derived from a master virus seed that are stored in such a way to ensure stability and for use in production. “Working transgenic bank. A homogeneous pool of cells of transgenic plants or animals, that are distributed uniformly into a number of containers derived from a master transgenic bank that are stored in such a way to ensure stability and for use in production. “Specified pathogen free (SPF)” means animal materials (e.g. chickens, embryos or cell cultures) used for the production or quality control of biological medicinal products derived from groups (e.g. flocks or herds) of animals free from specified pathogens. Such herds or flocks are defined as animals sharing a common environment and having their own caretakers who have no contact with non-SPF groups. “Somatic cells” means cells, other than reproductive (germ line) cells, which make up the body of a human or animal. These cells may be autologous (from the patient), allogeneic (from another human being) or xenogeneic (from animals) somatic living cells, that have been manipulated or altered ex vivo, to be administered in humans to obtain a therapeutic, diagnostic, or preventive effects. “Transgenic” means an organism that contains a foreign gene in its normal genetic component for the expression of biological pharmaceutical materials. “Biosafety level (BSL)” means the containment conditions required to safely handle organisms of different hazards ranging from biosafety level 1 (lowest risk, unlikely to cause human disease) to biosafety level 4 (highest risk, cause severe disease, likely to spread and no effective prophylaxis or treatment available). “Monosepsis (axenic)” means a single organism in culture which is not contaminated with any other organism.

APPENDIX 3 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMEN TS for Manufacture of Radiopharmaceuticals Principle The manufacture of radiopharmaceuticals shall be undertaken in accordance with the principles of Part I and II to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. This Appendix specifically addresses some of the practices, which may be specific for radiopharmaceuticals. Preparation of radiopharmaceuticals in radiopharmacies (hospitals or certain pharmacies), using Generators and Kits with a marketing authorisation or a national licence, is subject to legislation of Eurasian Economic Union Member States (hereinafter referred to as Member States). According to radiation protection regulations it should be ensured that any medical exposure is under the clinical responsibility of a healthcare practitioners. In diagnostic and therapeutic nuclear medicine practices a medical physics expert shall be available. This Appendix is also applicable to radiopharmaceuticals used in clinical trials. Transport of radiopharmaceuticals is regulated by the International Atomic Energy Association (IAEA) and radiation protection requirements of Member States. It is recognised that there are acceptable methods, other than those described in this Appendix, which are capable of achieving the principles of Quality Assurance. Other methods should be validated and provide a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in this Appendix. Introduction 1. The manufacturing and handling of radiopharmaceuticals is potentially hazardous. The level of risk depends in particular upon the types of radiation, the energy of radiation and the half-lives of the radioactive isotopes. Particular attention must be paid to the prevention of cross contamination, to the retention of radionuclide contaminants, and to waste disposal. 2. Due to short shelf-life of their radionuclides, some radiopharmaceuticals may be released before completion of all quality control tests. In this case, the exact and detailed description of the whole release procedure including the responsibilities of the involved personnel and the continuous assessment of the effectiveness of the quality assurance system is essential.

2 3. This guideline is applicable to manufacturing procedures employed by industrial manufacturers, Nuclear Centres/Institutes and PET Centres for the production and quality control of the following types of products: • Radiopharmaceuticals • Positron Emitting (PET, positron emission tomography) Radiopharmaceuticals • Radioactive Precursors for radiopharmaceutical production • Radionuclide Generators Type of manufacture Non - GMP* Requirements of Part I and II to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union including relevant appendices need to be complied with Radiopharmace uticals PET Radiopharmace uticals Radioactive Precursors Reactor/Cycl otron Production Chemical synthesis Purificatio n steps Processing, formulatio n and dispensing Aseptic or final sterilisation Radionuclide Generators Reactor/Cycl otron Production Processing * Target and transfer system from cyclotron to synthesis rig may be considered as the first step of active substance manufacture. ** Products obtained following radiochemical elution of a radionuclide out of irradiated target. ** Products obtained following radiochemical elution of a mother radionuclide out of irradiated target. 4. The manufacturer of the final radiopharmaceutical should describe and justify the steps for manufacture of the active substance and the final medicinal product and which requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (part I or II) apply for the specific process/manufacturing steps. 5. Preparation of radiopharmaceuticals involves adherence to regulations on radiation protection. 6. Radiopharmaceuticals to be administered parenterally should comply with sterility requirements for parenterals and, where relevant, aseptic working conditions for the manufacture of sterile medicinal products, which are covered in Appendix 1 of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union.

3 7. Specifications and quality control testing procedures for the most commonly used radiopharmaceuticals are specified in the Eurasian Economic Union Pharmacopoeia or in the marketing authorisation. Clinical Trials 8. Radiopharmaceuticals intended for use in clinical trials as investigational medicinal products should in addition be produced in accordance with the principles in Appendix 13 of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Quality assurance 9. Quality assurance is of even greater importance in the manufacture of radiopharmaceuticals because of their particular characteristics, low volumes and in some circumstances the need to administer the product before testing is complete. 10. As with all pharmaceuticals, the products must be well protected against contamination and cross-contamination. However, the environment and the operators must also be protected against radiation. This means that the role of an effective quality assurance system is of the utmost importance. 11. It is important that the data generated by the monitoring of premises and processes are rigorously recorded and evaluated as part of the release process. 12. The principles of qualification and validation should be applied to the manufacturing of radiopharmaceuticals and a risk management approach should be used to determine the extent of qualification/validation, focusing on a combination of requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and Radiation Protection. Personnel 13. All manufacturing operations should be carried out under the responsibility of personnel with additional competence in radiation protection. Personnel involved in production, analytical control and release of radiopharmaceuticals should be appropriately trained in radiopharmaceutical specific aspects of the quality management system. The Qualified Person should have the overall responsibility for release of the products. 14. All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in areas where radioactive products are manufactured should receive appropriate additional training specific to these types of procedures and products 15. Where production facilities are shared with research institutions, the research personnel must be adequately trained in requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and the Quality Assurance function must review and approve the research activities to ensure that they do not pose any hazard to the manufacturing of radiopharmaceuticals.

4 Premises and equipment General 16. Radioactive products should be manufactured in controlled (environmental and radioactive) areas. All manufacturing steps should take place in self-contained facilities dedicated to radiopharmaceuticals. 17. Measures should be established and implemented to prevent cross-contamination from personnel, materials, radionuclides etc. Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, precautions should be taken to minimise the risk of contamination. The risk assessment should demonstrate that the environmental cleanliness level proposed is suitable for the type of product being manufactured. 18. Access to the manufacturing areas should be via a gowning area and should be restricted to authorised personnel. 19. Workstations and their environment should be monitored with respect to radioactivity, particulate and microbiological quality as established during performance qualification (PQ). 20. Preventive maintenance, calibration and qualification programmes should be operated to ensure that all facilities and equipment used in the manufacture of radiopharmaceutical are suitable and qualified. These activities should be carried out by competent personnel and records and logs should be maintained. 21. Precautions should be taken to avoid radioactive contamination within the facility. Appropriate controls should be in place to detect any radioactive contamination, either directly through the use of radiation detectors or indirectly through a swabbing routine. 22. Equipment should be constructed so that surfaces that come into contact with the product are not reactive, additive or absorptive so as to alter the quality of the radiopharmaceutical. 23. Re-circulation of air extracted from area where radioactive products are handled should be avoided unless justified. Air outlets should be designed to minimise environmental contamination by radioactive particles and gases and appropriate measures should be taken to protect the controlled areas from particulate and microbial contamination. 24. In order to contain radioactive particles, it may be necessary for the air pressure to be lower where products are exposed, compared with the surrounding areas. However, it is still necessary to protect the product from environmental contamination. This may be achieved by, for example, using barrier technology or airlocks, acting as pressure sinks. Sterile production 25. Sterile radiopharmaceuticals may be divided into those, which are manufactured aseptically, and those, which are terminally sterilised. The facility should maintain the appropriate level of environmental cleanliness for the type of operation being

5 performed. For manufacture of sterile products the working zone where products or containers may be exposed to the environment, the cleanliness requirements should comply with the requirements described in Appendix 1 of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. 26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality. 27. In case of use of closed and automated systems (chemical synthesis, purification, on-line sterile filtration) a grade C environment (usually “Hot-cell”) will be suitable. Hot-cells should meet a high degree of air cleanliness, with filtered feed air, when closed. Aseptic activities must be carried out in a grade A area. 28. Prior to the start of manufacturing, assembly of sterilised equipment and consumables (tubing, sterilised filters and sterile closed and sealed vials to a sealed fluid path) must be performed under aseptic conditions Documentation 29. All documents related to the manufacture of radiopharmaceuticals should be prepared, reviewed, approved and distributed according to written procedures. 30. Specifications should be established and documented for raw materials, labelling and packaging materials, critical intermediates and the finished radiopharmaceutical. Specifications should also be in place for any other critical items used in the manufacturing process, such as process aids, gaskets, sterile filtering kits, that could critically impact on quality. 31. Acceptance criteria should be established for the radiopharmaceutical including criteria for release and shelf life specifications (examples: chemical identity of the isotope, radioactive concentration, purity, and specific activity). 32. Records of major equipment use, cleaning, sanitisation or sterilisation and maintenance should show the product name and batch number, where appropriate, in addition to the date and time and signature for the persons involved in these activities. 33. Records should be retained for at least 3 years unless another timeframe is specified in national requirements. Production 34. Production of different radioactive products in the same working area (i.e. hot-cell, laminar air flow unit), at the same time should be avoided in order to minimise the risk of radioactive cross-contamination or mix-up. 35. Special attention should be paid to validation including validation of computerised systems which should be carried out in accordance in compliance with Appendix 11 of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. New manufacturing processes should be validated prospectively. 36. The critical parameters should normally be identified before or during validation and the ranges necessary for reproducible operation should be defined.

6 37. Integrity testing of the membrane filter should be performed for aseptically filled products, taking into account the need for radiation protection and maintenance of filter sterility. 38. Due to radiation exposure it is accepted that most of the labelling of the direct container, is done prior to manufacturing. Sterile empty closed vials may be labelled with partial information prior to filling providing that this procedure does not compromise sterility or prevent visual control of the filled vial. Quality control 39. Some radiopharmaceuticals may have to be distributed and used on the basis of an assessment of batch documentation and before all chemical and microbiology tests have been completed. Radiopharmaceutical product release may be carried out in two or more stages, before and after full analytical testing: a) Assessment by a designated person of batch processing records, which should cover production conditions and analytical testing performed thus far, before allowing transportation of the radiopharmaceutical under quarantine status to the clinical department. b) Assessment of the final analytical data, ensuring all deviations from normal procedures are documented, justified and appropriately released prior to documented certification by the Qualified Person. Where certain test results are not available before use of the product, the Qualified Person should conditionally certify the product before it is used and should finally certify the product after all the test results are obtained. 40. Most radiopharmaceuticals are intended for use within a short time and the period of validity with regard to the radioactive shelf-life, must be clearly stated. 41. Radiopharmaceuticals having radionuclides with long half-lives should be tested to show, that they meet all relevant acceptance criteria before release and certification by the Qualified Person. 42. Before testing is performed samples can be stored to allow sufficient radioactivity decay. All tests including the sterility test should be performed as soon as possible. 43. A written procedure detailing the assessment of production and analytical data, which should be considered before the batch is dispatched, should be established. 44. Products that fail to meet acceptance criteria should be rejected. If the material is reprocessed, pre-established procedures should be followed and the finished product should meet acceptance criteria before release. Returned products may not be reprocessed and must be stored as radioactive waste. 45. A procedure should also describe the measures to be taken by the Qualified Person if unsatisfactory test results (Out-of-Specification) are obtained after dispatch and before expiry. Such events should be investigated to include the relevant corrective and preventative actions taken to prevent future events. This process must be documented.

7 46. Information should be given to the clinical responsible persons, if necessary. To facilitate this, a traceability system should be implemented for radiopharmaceuticals. 47. A system to verify the quality of starting materials should be in place. Supplier approval should include an evaluation that provides adequate assurance that the material consistently meets specifications. The starting materials, packaging materials and critical process aids should be purchased from approved suppliers. Reference and Retention samples 48. For radiopharmaceuticals sufficient samples of each batch of bulk formulated product shall be retained for at least six months after expiry of the finished medicinal product unless otherwise justified through risk management. 49. Samples of starting materials, other than solvents gases or water used in the manufacturing process shall be retained for at least two years after the release of the product. That period may be shortened if the period of stability of the material as indicated in the relevant specification is shorter. 50. Other conditions may be defined by agreement with the competent authority, for the sampling and retaining of starting materials and products manufactured individually or in small quantities or when their storage could raise special problems. Distribution 51. Distribution of the finished product under controlled conditions, before all appropriate test results are available, is acceptable for radiopharmaceuticals, providing the product is not administered by the receiving institute until satisfactory test results has been received and assessed by a Qualified Person taking into account paragraph 39 of this Appendix. Glossary Hot-cells: shielded workstations for manufacture and handling of radioactive materials. Hot-cells are not necessarily designed as an isolator. Preparation: handling and radiolabelling of kits with radionuclide eluted from generators or radioactive precursors within a hospital. Kits, generators and precursors should have an appropriate marketing authorisation. Radiopharmaceuticals: medicinal products which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) Radiopharmaceutical precursor: radioactive substance produced for the radio- labelling of another substance prior to administration. Qualified person: a person designated by the pharmaceutical manufacturer to certify that medicinal products comply with requirements established in a marketing authorisation and to ensure that medicinal products were manufactured in accordance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Qualified Person responsibilities are elaborated in Chapter 2 of Part I and Appendix 16 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union.

APPENDIX 4 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Veterinary Medicinal Products Other Than Immunological Veterinary Medicinal Products 1. Manufacture of veterinary medicinal products should comply with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice subject to approval by the Eurasian Economic Commission. 2. This Appendix provides specific requirements for the manufacture of selected types of veterinary medicinal products (ectoparasiticides, veterinary medicinal products containing penicillins, sterile veterinary medicinal products). 3. Manufacture of other types of veterinary medicinal products should be carried out in accordance with requirements as laid down in other appendices to the Rules. 4. Active substances registered in the Common Register of Authorised Medicinal Products for Human Use of the Eurasian Economic Union might be used as starting materials in manufacture of veterinary medicinal products. Manufacture of ectoparasiticides 5. In derogation from point 3.6 of Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, ectoparasiticides for external application to animals, which are veterinary medicinal products, and subject to marketing authorisation, may be produced and filled on a campaign basis in pesticide specific areas. However other categories of veterinary medicinal products should not be produced in such areas. 6. Adequate validated cleaning procedures should be employed to prevent cross contamination, and steps should be taken to ensure the secure storage of the veterinary medicinal product in accordance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Manufacture of veterinary medicinal products containing penicillins 7. The use of penicillins in veterinary medicine does not present the same risks of hypersensitivity in animals as in humans. Although incidents of hypersensitivity have been recorded in horses and dogs, there are other materials which are toxic to certain species, e.g. the ionophore antibiotics in horses. Although desirable, the requirements that such products be manufactured in dedicated, self-contained facilities (point 3.6 of Part I to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union) may be dispensed with in the case of facilities dedicated to the manufacture of veterinary medicinal products only. However, all necessary measures should be taken to avoid cross contamination and any risk to operator safety in accordance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. In such circumstances, penicillin-containing products should be manufactured

2 on a campaign basis and should be followed by appropriate, validated decontamination and cleaning procedures. Retention of samples The requirements of this paragraph are supplementary to requirements provided in point 1.4 viii and point 6.14 of Part I to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules) 8. It is recognised that because of the large volume of certain veterinary medicinal products in their final packaging, in particular premixes, it may not be feasible for manufacturers to retain samples from each batch in its final packaging. However, manufacturers should ensure that sufficient representative samples of each batch are retained and stored in accordance with requirements of the Rules. 9. In all cases, the container used for storage should be composed of the same material as the market primary container in which the product is marketed. Sterile veterinary medicinal products 10. Where this has been accepted by the competent authorities, terminally sterilised veterinary medicinal products may be manufactured in a clean area of a lower grade than the grade required in the Appendix 1 to Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, but at least in a grade D environment.

APPENDIX 5 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products Principle The manufacture of immunological veterinary medicinal products has special characteristics which should be taken into consideration when implementing and assessing the quality assurance system. Due to the large number of animal species and related pathogenic agents, the variety of products manufactured is very wide and the volume of manufacture is often low; hence, work on a campaign basis is common. Moreover, because of the very nature of this manufacture (cultivation steps, lack of terminal sterilisation, etc.), the products must be particularly well-protected against contamination and cross-contamination. The environment also must be protected especially when the manufacture involves the use of pathogenic or exotic biological agents and the worker must be particularly well- protected when the manufacture involves the use of biological agents pathogenic to man. These factors, together with the inherent variability of immunological products and the relative inefficiency in particular of final product quality control tests in providing adequate information about products, means that the role of the quality assurance system is of the utmost importance. The need to maintain control over all of the following aspects of Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules), as well as those outlined in this document, cannot be overemphasised. In particular, it is important that the data generated by the monitoring of the various aspects of the Rules (equipment, premises, product etc.) are rigorously assessed and informed decisions, leading to appropriate action, are made and recorded. Personnel 1. All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in areas where immunological products are manufactured should be given training in and information on hygiene and microbiology. They should receive additional training specific to the products with which they work. 2. Responsible personnel should be formally trained in some or all of the following fields: bacteriology, biology, biometry, chemistry, immunology, medicine, parasitology, pharmacy, pharmacology, virology and veterinary medicine and should also have an adequate knowledge of environmental protection measures. 3. Personnel should be protected against possible infection with the biological agents used in manufacture. In the case of biological agents known to cause disease in humans, adequate measures should be taken to prevent infection of personnel working with the agent or with experimental animals.

2 Where relevant, the personnel should be vaccinated and subject to medical examination. 4. Adequate measures should be taken to prevent biological agents being taken outside the manufacturing plant by personnel acting as a carrier. Dependent on the type of biological agent, such measures may include complete change of clothes and compulsory showering before leaving the production area. 5. For immunological products, the risk of contamination or cross-contamination by personnel is particularly important. Prevention of contamination by personnel should be achieved by a set of measures and procedures to ensure that appropriate protective clothing is used during the different stages of the production process. Prevention of cross-contamination by personnel involved in production should be achieved by a set of measures and procedures to ensure that they do not pass from one area to another unless they have taken appropriate measures to eliminate the risk of contamination. In the course of a working day, personnel should not pass from areas where contamination with live micro-organisms is likely or where animals are housed to premises where other products or organisms are handled. If such passage is unavoidable, clearly defined decontamination procedures, including change of clothing and shoes, and, where necessary, showering, should be followed by staff involved in any such production. Personnel entering a contained area where organisms had not been handled in open circuit operations in the previous twelve hours to check on cultures in sealed, surface decontaminated flasks would not be regarded as being at risk of contamination, unless the organism involved was an exotic. Premises 6. Premises should be designed in such a way as to control both the risk to the product and to the environment. This can be achieved by the use of containment, clean, clean/contained or controlled areas. 7. Live biological agents should be handled in contained areas. The level of containment should depend on the pathogenicity of the micro-organism and whether it has been classified as exotic. 8. Inactivated biological agents should be handled in clean areas. Clean areas should also be used when handling non-infected cells isolated from multicellular organisms and, in some cases, filtration-sterilised media. 9. Open circuit operations involving products or components not subsequently sterilised should be carried out within a laminar air flow work station (grade A) in a grade B area. 10. Other operations where live biological agents are handled (quality control, research and diagnostic services, etc.) should be appropriately contained and separated if production operations are carried out in the same building. The level of containment should depend on the pathogenicity of the biological agent and whether they have been

3 classified as exotic. Whenever diagnostic activities are carried out, there is the risk of introducing highly pathogenic organisms. Therefore, the level of containment should be adequate to cope with all such risks. Containment may also be required if quality control or other activities are carried out in buildings in close proximity to those used for production. 11. Containment premises should be easily disinfected and should have the following characteristics: a) the absence of direct venting to the outside; b) a ventilation with air at negative pressure. Air should be extracted through HEPA filters and not be re circulated except to the same area, and provided further HEPA filtration is used (normally this condition would be met by routing the re circulated air through the normal supply HEPAs for that area). However, recycling of air between areas may be permissible provided that it passes through two exhaust HEPAs, the first of which is continuously monitored for integrity, and there are adequate measures for safe venting of exhaust air should this filter fail; c) air from manufacturing areas used for the handling of exotic organisms should be vented through 2 sets of HEPA filters in series, and that from production areas not re- circulated; d) a system for the collection and disinfection of liquid effluents including contaminated condensate from sterilisers, biogenerators, etc. Solid wastes, including animal carcasses, should be disinfected, sterilised or incinerated as appropriate. Contaminated filters should be removed using a safe method; e) changing rooms designed and used as air locks, and equipped with washing and showering facilities if appropriate. Air pressure differentials should be such that there is no flow of air between the work area and the external environment or risk of contamination of outer clothing worn outside the area; f) an air lock system for the passage of equipment, which is constructed so that there is no flow of contaminated air between the work area and the external environment or risk of contamination of equipment within the lock. The air lock should be of a size which enables the effective surface decontamination of materials being passed through it. Consideration should be given to having a timing device on the door interlock to allow sufficient time for the decontamination process to be effective. g) in many instances, a barrier double-door autoclave for the secure removal of waste materials and introduction of sterile items. 12. Equipment passes and changing rooms should have an interlock mechanism or other appropriate system to prevent the opening of more than one door at a time. Changing rooms should be supplied with air filtered to the same standard as that for the work area, and equipped with air extraction facilities to produce an adequate air circulation independent of that of the work area. Equipment passes should normally be ventilated in the same way, but unventilated passes, or those equipped with supply air only, may be acceptable.

4 13. Production operations such as cell maintenance, media preparation, virus culture, etc. likely to cause contamination should be performed in separate areas. Animals and animal products should be handled with appropriate precautions. 14. Production areas where biological agents particularly resistant to disinfection (e.g. spore- forming bacteria) are handled should be separated and dedicated to that particular purpose until the biological agents have been inactivated. 15. With the exception of blending and subsequent filling operations, one biological agent only should be handled at a time within an area. 16. Production areas should be designed to permit disinfection between campaigns, using validated methods. 17. Production of biological agents may take place in controlled areas provided it is carried out in totally enclosed and heat sterilised equipment, all connections being also heat sterilised after making and before breaking. It may be acceptable for connections to be made under local laminar air flow provided these are few in number and proper aseptic techniques are used and there is no risk of leakage. The sterilisation parameters used before breaking the connections must be validated for the organisms being used. Different products may be placed in different biogenerators, within the same area, provided that there is no risk of accidental cross-contamination. However, organisms generally subject to special requirements for containment should be in areas dedicated to such products. 18. Animal houses where animals intended or used for production are accommodated, should be provided with the appropriate containment and/or clean area measures, and should be separate from other animal accommodation. Animal houses where animals used for quality control, involving the use of pathogenic biological agents, are accommodated, should be adequately contained. 19. Access to manufacturing areas should be restricted to authorised personnel. Clear and concise written procedures should be posted as appropriate. 20. Documentation relating to the premises should be readily available in a plant master file. The manufacturing site and buildings should be described in sufficient detail (by means of plans and written explanations) so that the designation and conditions of use of all the rooms are correctly identified as well as the biological agents which are handled in them. The flow of people and product should also be clearly marked. The animal species accommodated in the animal houses or otherwise on the site should be identified. The activities carried out in the vicinity of the site should also be indicated. Plans of contained and/or clean area premises, should describe the ventilation system indicating inlets and outlets, filters and their specifications, the number of air changes per hour, and pressure gradients. They should indicate which pressure gradients are monitored by pressure indicator.

5 Equipment 21. The equipment used should be designed and constructed so that it meets the particular requirements for the manufacture of each product. Before being put into operation the equipment should be qualified and validated and subsequently be regularly maintained and validated. 22. Where appropriate, the equipment should ensure satisfactory primary containment of the biological agents. Where appropriate, the equipment should be designed and constructed as to allow easy and effective decontamination and/or sterilisation. 23. Closed equipment used for the primary containment of the biological agents should be designed and constructed as to prevent any leakage or the formation of droplets and aerosols. Inlets and outlets for gases should be protected so as to achieve adequate containment e.g. by the use of sterilising hydrophobic filters. The introduction or removal of material should take place using a sterilisable closed system, or possibly in an appropriate laminar air flow. 24. Equipment where necessary should be properly sterilised before use, preferably by pressurised dry steam. Other methods can be accepted if steam sterilisation cannot be used because of the nature of the equipment. It is important not to overlook such individual items as bench centrifuges and water baths. Equipment used for purification, separation or concentration should be sterilised or disinfected at least between use for different products. The effect of the sterilisation methods on the effectiveness and validity of the equipment should be studied in order to determine the life span of the equipment. All sterilisation procedures should be validated. 25. Equipment should be designed so as to prevent any mix-up between different organisms or products. Pipes, valves and filters should be identified as to their function. Separate incubators should be used for infected and non infected containers and also generally for different organisms or cells. Incubators containing more than one organism or cell type will only be acceptable if adequate steps are taken to seal, surface decontaminate and segregate the containers. Culture vessels, etc. should be individually labelled. The cleaning and disinfection of the items can be particularly difficult and should receive special attention. Equipment used for the storage of biological agents or products should be designed and used in such a manner as to prevent any possible mix-up. All stored items should be clearly and unambiguously labelled and in leak-proof containers. Items such as cells and organisms seed stock should be stored in dedicated equipment. 26. Relevant equipment, such as that requiring temperature control, should be fitted with recording and/or alarm systems. To avoid breakdowns, a system of preventive maintenance, together with trend analysis of recorded data, should be implemented.

6 27. The loading of freeze dryers requires an appropriate clean/contained area. Unloading freeze dryers contaminates the immediate environment. Therefore, for single-ended freeze dryers, the clean room should be decontaminated before a further manufacturing batch is introduced into the area, unless this contains the same organisms, and double door freeze dryers should be sterilised after each cycle unless opened in a clean area. Sterilisation of freeze dryers should be done in accordance with item 24 of these Requirements. In case of campaign working, they should at least be sterilised after each campaign. Animals and animal houses 28. General requirements for animal quarters, care and quarantine are laid down in legislation of Eurasian Economic Union Member States. 29. Animal houses should be separated from the other production premises and suitably designed. 30. The sanitary status of the animals used for production should be defined, monitored, and recorded. Some animals should be handled as defined in specific guidelines and regulations (e.g. Specific Pathogens Free flocks) of Eurasian Economic Union Member States. 31. Animals, biological agents, and tests carried out should be the subject of an identification system so as to prevent any risk of confusion and to control all possible hazards. Disinfection - Waste disposal 32. Disinfection and/or wastes and effluents disposal may be particularly important in the case of manufacture of immunological products. Careful consideration should therefore be given to procedures and equipment aiming at avoiding environmental contamination as well as to their validation or qualification. Production 33. Because of the wide variety of products, the frequently large number of stages involved in the manufacture of immunological veterinary medicinal products and the nature of the biological processes, careful attention must be paid to adherence to validated operating procedures, to the constant monitoring of production at all stages and to in-process controls. Additionally, special consideration should be given to starting materials, media and the use of a seed lot system. Starting materials 34. The suitability of starting materials should be clearly defined in written specifications. These should include details of the supplier, the method of manufacture, the geographical origin and the animal species from which the materials are derived. The controls to be applied to starting materials must be included. Microbiological controls are particularly important.

7 35. The results of tests on starting materials must comply with the specifications. Where the tests take a long time (e.g. eggs/embryos from specific pathogen free (SPF) birds) it may be necessary to process starting materials before the results of analytical controls are available. In such cases, the release of a finished product is conditional upon satisfactory results of the tests on starting materials. 36. Special attention should be paid to a knowledge of the supplier’s quality assurance system in assessing the suitability of a source and the extent of quality control testing required. 37. Where possible, heat is the preferred method for sterilising starting materials. If necessary, other validated methods, such as irradiation, may be used. Media 38. The ability of media to support the desired growth should be properly validated in advance. 39. Media should preferably be sterilised in situ or in line. Heat is the preferred method. Gases, media, acids, alkalis, defoaming agents and other materials introduced into sterile biogenerators should themselves be sterile. Seed lot and cell bank system 40. In order to prevent the unwanted drift of properties which might ensue from repeated subcultures or multiple generations, the production of immunological veterinary medicinal products obtained by microbial, cell or tissue culture, or propagation in embryos and animals, should be based on a system of seed lots or cell banks. 41. The number of generations (doublings, passages) between the seed lot or cell bank and the finished product should be consistent with the dossier of authorisation for marketing. 42. Seed lots and cell banks should be adequately characterised and tested for contaminants. Acceptance criteria for new seed lots should be established. Seed lots and cell banks shall be established, stored and used in such a way as to minimise the risks of contamination, or any alteration. During the establishment of the seed lot and cell bank, no other living or infectious material (e.g. virus or cell lines) shall be handled simultaneously in the same area or by the same person. 43. Establishment of the seed lot and cell bank should be performed in a suitable environment to protect the seed lot and the cell bank and, if applicable, the personnel handling it and the external environment. 44. The origin, form and storage conditions of seed material should be described in full. Evidence of the stability and recovery of the seeds and cells should be provided. Storage containers should be hermetically sealed, clearly labelled and stored at an appropriate temperature. Storage conditions shall be properly monitored. An inventory should be kept and each container accounted for.

8 45. Only authorised personnel should be allowed to handle the material and this handling should be done under the supervision of a responsible person. Different seed lots or cell banks shall be stored in such a way to avoid confusion or cross- contamination errors. It is desirable to split the seed lots and cell banks and to store the parts at different locations so as to minimise the risk of total loss. Operating principles 46. The formation of droplets and the production of foam should be avoided or minimised during manufacturing processes. Centrifugation and blending procedures which can lead to droplet formation should be carried out in appropriate contained or clean/contained areas to prevent transfer of live organisms. 47. Accidental spillages, especially of live organisms, must be dealt with quickly and safely. Validated decontamination measures should be available for each organism. Where different strains of single bacteria species or very similar viruses are involved, the process need be validated against only one of them, unless there is reason to believe that they may vary significantly in their resistance to the agent(s) involved. 48. Operations involving the transfer of materials such as sterile media, cultures or product should be carried out in pre-sterilised closed systems wherever possible. Where this is not possible, transfer operations must be protected by laminar airflow work stations. 49. Addition of media or cultures to biogenerators and other vessels should be carried out under carefully controlled conditions to ensure that contamination is not introduced. Care must be taken to ensure that vessels are correctly connected when addition of cultures takes place. 50. Where necessary, for instance when two or more fermenters are within a single area, sampling and addition ports, and connectors (after connection, before the flow of product, and again before disconnection) should be sterilised with steam. In other circumstances, chemical disinfection of ports and laminar air flow protection of connections may be acceptable. 51. Equipment, glassware, the external surfaces of product containers and other such materials must be disinfected before transfer from a contained area using a validated method (see point 47 of this document). Batch documentation can be a particular problem. Only the absolute minimum required to allow operations to standards of the Rules should enter and leave the area. If obviously contaminated, such as by spills or aerosols, or if the organism involved is an exotic, the paperwork must be adequately disinfected through an equipment pass, or the information transferred out by such means as photocopy or fax. 52. Liquid or solid wastes such as the debris after harvesting eggs, disposable culture bottles, unwanted cultures or biological agents, are best sterilised or disinfected before transfer from a contained area. However, alternatives such as sealed containers or piping may be appropriate in some cases. 53. Articles and materials, including documentation, entering a production room should be carefully controlled to ensure that only articles and materials concerned with

9 production are introduced. There should be a system which ensures that articles and materials entering a room are reconciled with those leaving so that their accumulation within the room does not occur. 54. Heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air-lock with interlocked doors where they are disinfected. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are double wrapped and enter through an airlock with the appropriate precautions. 55. Precautions must be taken to avoid contamination or confusion during incubation. There should be a cleaning and disinfection procedure for incubators. Containers in incubators should be carefully and clearly labelled. 56. With the exception of blending and subsequent filling operations (or when totally enclosed systems are used) only one live biological agent may be handled within a production room at any given time. Production rooms must be effectively disinfected between the handling of different live biological agents. 57. Products should be inactivated by the addition of inactivant accompanied by sufficient agitation. The mixture should then be transferred to a second sterile vessel, unless the container is of such a size and shape as to be easily inverted and shaken so as to wet all internal surfaces with the final culture/inactivant mixture. 58. Vessels containing inactivated products should not be opened or sampled in areas containing live biological agents. All subsequent processing of inactivated products should take place in clean areas grade A-B or enclosed equipment dedicated to inactivated products. 59. Careful consideration should be given to the validation of methods for sterilisation, disinfection, virus removal and inactivation. 60. Filling should be carried out as soon as possible following production. Containers of bulk product prior to filling should be sealed, appropriately labelled and stored under specified conditions of temperature. 61. There should be a system to assure the integrity and closure of containers after filling. 62. The capping of vials containing live biological agents must be performed in such a way that ensures that contamination of other products or escape of the live agents into other areas or the external environment does not occur. 63. For various reasons there may be a delay between the filling of final containers and their labelling and packaging. Procedures should be specified for the storage of unlabelled containers in order to prevent confusion and to ensure satisfactory storage conditions. Special attention should be paid to the storage of heat labile or photosensitive products. Storage temperatures should be specified. 64. For each stage of production, the yield of product should be reconciled with that expected from that process. Any significant discrepancies should be investigated.

10 Quality control 65. In-process controls play a specially important role in ensuring the consistency of the quality of biological medicinal products. Those controls which are crucial for the quality (e.g. virus removal) but which cannot be carried out on the finished product, should be performed at an appropriate stage of production. 66. It may be necessary to retain samples of intermediate products in sufficient amount and under appropriate storage conditions to allow repetition or confirmation of a batch control. 67. There may be a requirement for the continuous monitoring of data during a production process, for example monitoring of physical parameters during fermentation. 68. Continuous culture of biological products is a common practice and special consideration needs to be given to the quality control requirements arising from this type of production method.

APPENDIX 6 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Medicinal Gases Principle Manufacturing of gases which fulfil the definition of medicinal product are subject to the requirements laid down in legislation of Eurasian Economic Union Member States and legal acts of bodies of the Eurasian Economic Union. This document deals with the manufacture of active substance gases and with the manufacture of medicinal gases. The delineation between the manufacture of the active substance and the manufacture of the medicinal product should be clearly defined in each Marketing Authorisation dossier. Normally, the production and purification steps of the gas belong to the field of manufacture of active substances. Gases enter the pharmaceutical field from the first storage of gas intended for such use. Manufacture of active substance gases should comply with the Basic Requirements of section II of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules), with the relevant part of this Appendix, and with the other Appendices of the guide if relevant. Manufacture of medicinal gases should comply with the Basic Requirements of Part I of the rules, with the relevant part of this document, and with the other appropriate appendices of the guide if relevant. In the exceptional cases of continuous processes where no intermediate storage of gas between the manufacture of the active substance and the manufacture of the medicinal product is possible, the whole process (from starting materials of active substance to medicinal finished product) should be considered as belonging to the pharmaceutical field. This should be clearly stated in the Marketing Authorisation dossier. The provisions of this document does not cover the manufacture and handling of medicinal gases in hospitals unless this is considered industrial preparation or manufacturing. However, relevant parts of this document may be used as a basis for such activities. Manufacture of Active Substance Gases Active substance gases can be prepared by chemical synthesis or be obtained from natural sources followed by purification steps, if necessary (as for example in an air separation plant). 1. The processes corresponding to these two methods of manufacturing active substance gases should comply with Part II of the Rules. However:

2 a) the requirements regarding starting materials for active substances (Section 7 of Part II of the Rules) do not apply to the production of active substance gases by air separation (however, the manufacturer should ensure that the quality of ambient air is suitable for the established process and any changes in the quality of ambient air do not affect the quality of the active substance gas); b) the requirements regarding on-going stability studies (point 11.5 of Part II of the Rules), which are used to confirm storage conditions and expiry/retest dates (point 11.6 of Part II of the Rules), do not apply in case initial stability studies have been replaced by bibliographic data; c) the requirements regarding reserve/retention samples (point 11.6 of Part II of the Rules) do not apply to active substance gases, unless otherwise specified. 2. The production of active substance gases through a continuous process (e.g. air separation) should be continuously monitored for quality. The results of this monitoring should be kept in a manner permitting trend evaluation. 3. In addition: a) transfers and deliveries of active substance gases in bulk should comply with the same requirements as those mentioned below for the medicinal gases (sections 19 to 21 of this document); b) filling of active substance gases into cylinders or into mobile cryogenic vessels should comply with the same requirements as those mentioned below for the medicinal gases (sections 22 to 37 of this document) as well as Section 9 of Part II of the Rules. Manufacture of Medicinal Gases Manufacture of medicinal gases is generally carried out in closed equipment. Consequently, environmental contamination of the product is minimal. However, risks of contamination (or cross contamination with other gases) may arise, in particular because of the reuse of containers. 4. Requirements applying to cylinders should also apply to cylinders bundles (except storage and transportation under cover). Personnel 5. All personnel involved in manufacture and distribution of medicinal gases should receive an appropriate training to requirements of the Rules specifically applying to this type of products. They should be aware of the critically important aspects and potential hazards for patients from these products. The training programs should include the tanker lorries drivers. 6. Personnel of subcontractors that could influence the quality of medicinal gases (such as personnel in charge of maintenance of cylinders or valves) should be appropriately trained.

3 Premises and equipment Premises 7. Cylinders and mobile cryogenic vessels should be checked, prepared, filled and stored in separate areas from non-medicinal gases, and there should be no exchange of cylinders / mobile cryogenic vessels between these areas. However, it could be accepted to check, prepare, fill and store other gases in the same areas, provided they comply with the specifications of medicinal gases and that the manufacturing operations are performed according to requirements of the Rules. 8. Premises should provide sufficient space for manufacturing, testing and storage operations in order to prevent any risk of mix-up. Premises should be designed to provide: a) separate marked areas for different gases; b) clear identification and segregation of cylinders/mobile cryogenic vessels at various stages of processing (e.g. “waiting checking” "awaiting filling", "quarantine", "certified", “rejected” “prepared deliveries”). The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used. 9. Empty cylinders/home cryogenic vessels after sorting or maintenance, and filled cylinders/home cryogenic vessels should be stored under cover, protected from adverse weather conditions. Filled cylinders/mobile cryogenic vessels should be stored in a manner that ensures that they will be delivered in a clean state, compatible with the environment in which they will be used. 10. Specific storage conditions should be provided as required by the Marketing Authorisation (e.g. for gas mixtures where phase separation occurs on freezing). Equipment 11. Equipment should be designed to ensure the correct gas is filled into the correct container. There should normally be no cross connections between pipelines carrying different gases. If cross connections are needed (e.g. filling equipment of mixtures), qualification should ensure that there is no risk of cross contamination between the different gases. In addition, the manifolds should be equipped with specific connections. These connections may be subject to national or international standards. The use of connections meeting different standards at the same filling site should be carefully controlled, as well as the use of adaptors needed in some situations to bypass the specific fill connection systems. 12. Tanks and tankers should be dedicated to a single and defined quality of gas. However medicinal gases may be stored or transported in the same tanks, other containers used for intermediate storage, or tankers, as the same non-medicinal gas,

4 provided that the quality of the latter is at least equal to the quality of the medicinal gas and that requirements of the Rules are maintained. In such cases, quality risk management should be performed and documented. 13. A common system supplying gas to medicinal and non-medicinal gas manifolds is only acceptable if there is a validated method to prevent backflow from the non- medicinal gas line to the medicinal gas line. 14. Filling manifolds should be dedicated to a single medicinal gas or to a given mixture of medicinal gases. In exceptional cases, filling gases used for other medical purposes on manifolds dedicated to medicinal gases may be acceptable if justified and performed under control. In these cases, the quality of the non-medicinal gas should be at least equal to the required quality of the medicinal gas and requirements of the Rules should be maintained. Filling should then be carried out by campaigns. 15. Repair and maintenance operations (including cleaning and purging) of equipment, should not adversely affect the quality of medicinal gases. In particular, procedures should describe the measures to be taken after repair and maintenance operations involving breaches of the system’s integrity. Specifically it should be demonstrated that the equipment is free from any contamination that may adversely affect the quality of the finished product before releasing it for use. Records should be maintained. 16. A procedure should describe the measures to be taken when a tanker is back into medicinal gas service (after transporting non-medicinal gas in the conditions mentioned in section 12 of this document, or after a maintenance operation). This should include analytical testing. Documentation 17. Data included in the records for each batch of cylinders/mobile cryogenic vessels must ensure that each filled container is traceable to significant aspects of the relevant filling operations. As appropriate, the following should be entered: a) name of the product; b) batch number; c) date and time of the filling operation; d) identification of the person(s) carrying out each significant step (e.g. line clearance, receipt, preparation before filling, filling etc.); e) batch(es) reference(s) for the gas(es) used for the filling operation as referred to in section 22 of this document, including status; f) equipment used (e.g. filling manifold); g) quantity of cylinders/mobile cryogenic vessels before filling, including individual identification references and water capacity(ies); h) pre-filling operations performed (see section 30 of this document); (i) key parameters that are needed to ensure correct filling at standard conditions;

5 j) results of appropriate checks to ensure the cylinders/mobile cryogenic vessels have been filled; k) a sample of the batch label; l) specification of the finished product and results of quality control tests (including reference to the calibration status of the test equipment); m) quantity of rejected cylinders/mobile cryogenic vessels, with individual identification references and reasons for rejections; n) details of any problems or unusual events, and signed authorisation for any deviation from filling instructions; and (o) certification statement by the Qualified Person, date and signature. 18. Records should be maintained for each batch of gas intended to be delivered into hospital tanks. These records should, as appropriate, include the following (items to be recorded may vary depending on provisions of appropriate legislation of Eurasian Economic Union Member States): a) name of the product; b) batch number; c) identification reference for the tank (tanker) in which the batch is certified; d) date and time of the filling operation; e) identification of the person(s) carrying out the filling of the tank (tanker); f) reference to the supplying tanker (tank), reference to the source gas as applicable; g) relevant details concerning the filling operation; h) specification of the finished product and results of quality control tests (including reference to the calibration status of the test equipment); i) details of any problems or unusual events, and signed authorisation for any deviation from filling instructions; j) certification statement by the Qualified Person, date and signature. Production Transfers and deliveries of cryogenic and liquefied gas 19. The transfers of cryogenic or liquefied gases from primary storage, including controls before transfers, should be in accordance with validated procedures designed to avoid the possibility of contamination. Transfer lines should be equipped with non- return valves or other suitable alternatives. Flexible connections, coupling hoses and connectors should be flushed with the relevant gas before use. 20. The transfer hoses used to fill tanks and tankers should be equipped with product- specific connections. The use of adaptors allowing the connection of tanks and tankers not dedicated to the same gases should be adequately controlled.

6 21. Deliveries of gas may be added to tanks containing the same defined quality of gas provided that a sample is tested to ensure that the quality of the delivered gas is acceptable. This sample may be taken from the gas to be delivered or from the receiving tank after delivery. See specific arrangements in section 42 for filling of tanks retained by customers at the customer’s premises. Filling and labelling of cylinders and mobile cryogenic vessels 22. Before filling cylinders and mobile cryogenic vessels, a batch (batches) of gas(es) should be determined, controlled according to specifications and approved for filling. 23. In the case of continuous processes as those mentioned in ‘Principle’ of this document, there should be adequate in-process controls to ensure that the gas complies with specifications. 24. Cylinders, mobile cryogenic vessels and valves should conform to appropriate technical specifications and any relevant requirements of the Marketing Authorisation. They should be dedicated to a single medicinal gas or to a given mixture of medicinal gases. Cylinders should be colour-coded according to relevant standards. They should preferably be fitted with minimum pressure retention valves with non-return mechanism in order to provide adequate protection against contamination. 25. Cylinders, mobile cryogenic vessels and valves should be checked before first use in production, and should be properly maintained. Where medical devices are used, the maintenance should address the medical device manufacturer’s instructions. 26. Checks and maintenance operations should not affect the quality and the safety of the medicinal product. The water used for the hydrostatic pressure testing carried out on cylinders should be at least of drinking quality. 27. As part of the checks and maintenance operations, cylinders should be subject to an internal visual inspection before fitting the valve, to make sure they are not contaminated with water or other contaminants. This should be done: when they are new and initially put into medicinal gas service; following any hydrostatic statutory pressure test or equivalent test where the valve is removed; whenever the valve is replaced. After fitting, the valve should be kept closed to prevent any contamination from entering the cylinder. If there is any doubt about the internal condition of the cylinder, the valve should be removed and the cylinder internally inspected to ensure it has not been contaminated. 28. Maintenance and repair operations of cylinders, mobile cryogenic vessels and valves are the responsibility of the manufacturer of the medicinal product. If subcontracted, they should only be carried out by approved subcontractors, and contracts including technical agreements should be established. Subcontractors should be audited to ensure that appropriate standards are maintained.

7 29. There should be a system to ensure the traceability of cylinders, mobile cryogenic vessels and valves. 30. Checks to be performed before filling should include: a) in the case of cylinders, a check, carried out according to defined procedure, to ensure there is a positive residual pressure in each cylinder; if the cylinder is fitted with a minimum pressure retention valve, when there is no signal indicating there is a positive residual pressure, the correct functioning of the valve should be checked, and if the valve is shown not to function properly the cylinder should be sent to maintenance, if the cylinder is not fitted with a minimum pressure retention valve, when there is no positive residual pressure the cylinder should be put aside for additional measures, to make sure it is not contaminated with water or other contaminants; additional measures could consist of internal visual inspection followed by cleaning using a validated method; b) a check to ensure that all previous batch labels have been removed; c) a check that any damaged product labels have been removed and replaced; d) a visual external inspection of each cylinder, mobile cryogenic vessel and valve for dents, arc burns, debris, other damage and contamination with oil or grease; cleaning should be done if necessary; e) a check of each cylinder or mobile cryogenic vessel outlet connection to determine that it is the proper type for the particular gas involved; f) a check of the date of the next test to be performed on the valve (in the case of valves that need to be periodically tested); g) a check of the cylinders or mobile cryogenic vessels to ensure that any tests required by legal provisions of Eurasian Economic Union Member States (e.g. hydrostatic pressure test or equivalent for cylinders) have been conducted and are still valid; and h) a check to determine that each cylinder is colour-coded as specified in the Marketing Authorisation (colour-coding as laid down in legal provisions of the Eurasian Economic Union Member States). 31. A batch should be defined for filling operations. 32. Cylinders that have been returned for refilling should be prepared with care in order to minimise the risks of contamination, in line with the procedures defined in the Marketing Authorisation. These procedures, which should include evacuation and/or purging operations, should be validated. For compressed gases, a maximum theoretical impurity of 500 ppm v/v should be obtained for a filling pressure of 200 bar at 15°C (and equivalent for other filling pressures). 33. Mobile cryogenic vessels that have been returned for refilling should be prepared with care in order to minimise the risks of contamination, in line with the procedures

8 defined in the Marketing Authorisation. In particular, mobile vessels with no residual pressure should be prepared using a validated method. 34. There should be appropriate checks to ensure that each cylinder/mobile cryogenic vessel has been properly filled. 35. Each filled cylinder should be tested for leaks using an appropriate method, prior to fitting the tamper evident seal (see section 36 of this document). The test method should not introduce any contaminant into the valve outlet and, if applicable, should be performed after any quality control sample is taken. 36. After filling, cylinders valves should be fitted with covers to protect the outlets from contamination. Cylinders and mobile cryogenic vessels should be fitted with tamper-evident seals. 37. Each cylinder or mobile cryogenic vessel should be labelled. The batch number and the expiry date may be on a separate label. 38. In the case of medicinal gases produced by mixing two or more different gases (in- line before filling or directly into the cylinders); the mixing process should be validated to ensure that the gases are properly mixed in every cylinder and that the mixture is homogeneous. Quality Control 39. Each batch of medicinal gas (cylinders, mobile cryogenic vessels, hospital tanks) should be tested in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation and certified for release by the Qualified Person. 40. Unless different provisions are required in the Marketing Authorisation, the sampling plan and the analysis to be performed should comply, in the case of cylinders with the following requirements. a) In the case of a single medicinal gas filled into cylinders via a multi-cylinder manifold, the gas from at least one cylinder from each manifold filling cycle should be tested for identity and assay each time the cylinders are changed on the manifold. b) In the case of a single medicinal gas filled into cylinders one at a time, the gas from at least one cylinder of each uninterrupted filling cycle should be tested for identity and assay. An example of an uninterrupted filling cycle is one shift's production using the same personnel, equipment, and batch of gas to be filled. c) In the case of a medicinal gas produced by mixing two or more gases in a cylinder from the same manifold, the gas from every cylinder should be tested for assay and identity of each component gas. For excipients, if any, testing on identity could be performed on one cylinder per manifold filling cycle (or per uninterrupted filling cycle in case of cylinders filled one at a time). Fewer cylinders may be tested in case of validated automated filling system. d) Premixed gases should follow the same principles as single gases when continuous in-line testing of the mixture to be filled is performed.

9 Premixed gases should follow the same principle as medicinal gases produced by mixing gases in the cylinders when there is no continuous in-line testing of the mixture to be filled. Testing for water content should be performed unless otherwise justified. Other sampling and testing procedures that provide at least equivalent level of quality assurance may be justified. 41. Unless different provisions are required in the Marketing Authorisation, final testing on mobile cryogenic vessels should include a test for assay and identity on each vessel. Testing by batches should only be carried out if it has been demonstrated that the critical attributes of the gas remaining in each vessel before refilling have been maintained. 42. Cryogenic vessels retained by customers (hospital tanks or home cryogenic vessels), which are refilled in place from dedicated tankers do not need to be sampled after filling provided that a certificate of analysis on the contents of the tanker accompanies the delivery. However, it should be demonstrated that the specification of the gas in the vessels is maintained over the successive refillings. 43. Reference and retention samples are not required, unless otherwise specified. 44. On-going stability studies are not required in case initial stability studies have been replaced by bibliographic data. Transportation of packaged gases 45. Filled gas cylinders and home cryogenic vessels should be protected during transportation, so that, in particular, they are delivered to customers in a clean state compatible with the environment in which they will be used. Terms and definitions Home cryogenic vessel. Mobile cryogenic vessel designed to hold liquid oxygen and dispense gaseous oxygen at patients’ home. Cylinder. Container usually cylindrical suited for compressed, liquefied or dissolved gas, fitted with a device to regulate the spontaneous outflow of gas at atmospheric pressure and room temperature. Gas. Any substance or a mixture thereof that is completely gaseous at 1.013 bar and +20°C or has a vapour pressure exceeding 3 bar at +50°C. Active substance gas. Any gas intended to be an active substance for a medicinal product. Cylinder bundle. An assembly of cylinders that are fastened together, interconnected by a manifold and transported and used as a unit. Hydrostatic pressure test. Test performed as required by national or international regulations, in order to ensure that pressure containers are able to withstand pressures up to the container’s design pressure. Valve. Device for opening and closing containers.

10 Minimum pressure retention valve. A cylinder valve, which maintains a positive pressure above atmospheric pressure in a gas cylinder after use, in order to prevent internal contamination of the cylinder. Container. A container is a cryogenic vessel (tank, tanker or other type of mobile cryogenic vessel) a cylinder, a cylinder bundle or any other package that is in direct contact with the gas. Cryogenic gas. A gas which liquefies at 1.013 bar at temperatures below -150°C. Maximum theoretical residual impurity. Gaseous impurity from a possible backflow that remains after the cylinder pre-treatment process before filling. The calculation of the maximum theoretical residual impurity is only relevant for compressed gases and assumes that the gases behave as perfect gases. Medicinal gas. Any gas or mixture of gases classified as a medicinal product. Non-return valve. Valve, which permits flow in one direction only. Evacuate. To remove the residual gas from a container / system to a pressure less than 1.013 bar, using a vacuum system. Mobile cryogenic vessel. Mobile thermally insulated container designed to maintain the contents in a liquid state. In this document, this term does not include the tankers. Purge. To remove the residual gas from a container / system by first pressurising and then venting the gas used for purging to 1.013 bar. Air separation. Separation of atmospheric air into its constituent gases using fractional distillation at cryogenic temperatures. Manifold. Equipment or apparatus designed to enable one or more gas containers to be emptied and filled at the same time. Tank. Static thermally insulated container designed for the storage of liquefied or cryogenic gas. They are also called “Fixed cryogenic vessels”. Vent. To remove the residual gas from a container / system down to 1.013 bar, by opening the container / system to atmosphere. Compressed gas. Gas which, when packaged under pressure for transport, is entirely gaseous at all temperatures above -50°C. Liquefied gas. A gas which, when packaged for transport, is partially liquid (or solid) at a temperature above -50°C. Tanker. Thermally insulated container fixed on a vehicle for the transport of liquefied or cryogenic gas.

APPENDIX 7 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Herbal Medicinal Products Principle Because of their often complex and variable nature, control of starting materials, storage and processing assume particular importance in the manufacture of herbal medicinal products. The “starting material” in the manufacture of a herbal medicinal product1 can be a medicinal plant, a herbal substance or a herbal preparation1. The herbal substance shall be of suitable quality and supporting data should be provided to the manufacturer of the herbal preparation/herbal medicinal product. Ensuring consistent quality of the herbal substance may require more detailed information on its agricultural production. The selection of seeds, cultivation and harvesting conditions represent important aspects of the quality of the herbal substance and can influence the consistency of the finished product. Recommendations on an appropriate quality assurance system for good agricultural and collection practice are provided in the “Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin” of the Committee on Herbal Medicinal Products of the European Medicines Agency. Until the appropriate regulations is adopted within the Union, the mentioned guideline should be followed. This Appendix applies to all herbal starting materials: medicinal plants, herbal substances or herbal preparations. Table illustrating the application of different rules, including the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union to the manufacture of herbal medicinal products is given.

2 Activity Good Agricultural and Collection Practice (GACP) Part II of the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union Part I of the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union Cultivation, collection and harvesting of plants, algae, fungi and lichens, and collection of exudates Cutting, and drying of plants, algae, fungi, lichens and exudates * Expression from plants and distillation ** Comminution, processing of exudates, extraction from plants, fractionation, purification, concentration or fermentation of herbal substances Further processing into a dosage form including packaging as a medicinal product * Manufacturers should ensure that these steps are carried out in accordance with the marketing authorisation/registration. For those initial steps that take place in the field, as justified in the marketing authorisation/registration, the standards of Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin (GACP) is applicable. The Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union are applicable to further cutting and drying steps. ** Regarding the expression from plants and distillation, if it is necessary for these activities to be an integral part of harvesting to maintain the quality of the product within the approved specifications, it is acceptable that they are performed in the field, provided that the cultivation is in compliance with GACP. These circumstances should be regarded as exceptional and justified in the relevant marketing authorisation/ registration documentation. For activities carried out in the field, appropriate documentation, control, and validation according to the principles of the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union should be assured. Regulatory authorities may carry out inspections for compliance of these activities with the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union.

3 Premises & Equipment Storage areas 1. Herbal substances should be stored in separate areas. The storage area should be equipped in such a way as to give protection against the entry of insects or other animals, especially rodents. Effective measures should be taken to prevent the spread of any such animals micro-organisms brought in with the herbal substance, to prevent fermentation or mould growth and to prevent cross-contamination. Different enclosed areas should be used to quarantine incoming herbal substances and for the approved herbal substances. 2. The storage area should be well aerated and the containers should be located in such a way so as to allow free circulation of air. 3. Special attention should be paid to the cleanliness and maintenance of the storage areas particularly when dust is generated. 4. Storage of herbal substances and herbal preparations may require special conditions of humidity, temperature or light protection; these conditions should be provided and monitored. Production area 5. Specific provisions should be made during sampling, weighing, mixing and processing operations of herbal substances and herbal preparations whenever dust is generated, to facilitate cleaning and to avoid cross-contamination, as for example, dust extraction, dedicated premises, etc. Equipment 6. The equipment, filtering materials etc. used in the manufacturing process must be compatible with the extraction solvent, in order to prevent any release or undesirable absorption of substance that could affect the product. Documentation Specifications for starting materials 7. Herbal medicinal product manufacturers must ensure that they use only herbal starting materials manufactured in accordance with the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and the Marketing Authorisation dossier. Comprehensive documentation on audits of the herbal starting material suppliers carried out by, or on behalf of the herbal medicinal product manufacturer should be made available. Audit trails for the active substance are fundamental to the quality of the starting material. The manufacturer should ensure that the suppliers of the herbal substance/preparation are in compliance with Good Agricultural and Collection Practice (GACP). 8. To fulfil the specification requirements described in the basic requirements of Chapter 4 of Part I of the Rules Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, documentation for herbal substances/preparations should include:

4 the binomial scientific name of plant (genus, species, subspecies/variety and author (e.g. Linnaeus); other relevant information such as the cultivar name and the chemotype should also be provided, as appropriate; details of the source of the plant (country or region of origin, and where applicable, cultivation, time of harvesting, collection procedures, possible pesticides used, possible radioactive contamination etc.); which part(s) of the plant is/are used; when a dried plant is used, the drying system should be specified; a description of the herbal substance and its macro and microscopic examination; suitable identification tests including, where appropriate, identification tests for constituents with known therapeutic activity, or markers. Specific distinctive tests are required where an herbal substance is liable to be adulterated/ substituted. A reference authentic specimen should be available for identification purposes; the water content for herbal substances, determined in accordance with the Pharmacopoeia; assay of constituents of known therapeutic activity or, where appropriate, of markers; the methods suitable to determine possible pesticide contamination and limits accepted, in accordance with pharmacopoeial methods or, in absence thereof, with an appropriate validated method, unless otherwise justified; tests to determine fungal and/or microbial contamination, including aflatoxins, other mycotoxins, pest-infestations and limits accepted, as appropriate; tests for toxic metals and for likely contaminants and adulterants, as appropriate; tests for foreign materials, as appropriate; any other additional test according to the Pharmacopoeia. Any treatment used to reduce fungal/microbial contamination or other infestation should be documented. Specifications and procedures should be available and should include details of process, tests and limits for residues. Processing instructions 9. The processing instructions should describe the different operations carried out upon the herbal substance such as cleaning, drying, crushing and sifting, and include drying time and temperatures, and methods used to control cut size or particle size. 10. In particular, there should be written instructions and records, which ensure that each container of herbal substance is carefully examined to detect any adulteration/substitution or presence of foreign matter, such as metal or glass pieces, animal parts or excrement, stones, sand, etc., or rot and signs of decay. 11. The processing instructions should also describe security sieving or other methods of removing foreign materials and appropriate procedures for cleaning/selection of plant material before the storage of the approved herbal substance or before the start of manufacturing.

5 12. For the production of an herbal preparation, instructions should include details of solvent, time and temperature of extraction, details of any concentration stages and methods used. Quality control Sampling 13. Due to the fact that medicinal plant/herbal substances are heterogeneous in nature, their sampling should be carried out with special care by personnel with particular expertise. Each batch should be identified by its own documentation. 14. A reference sample of the plant material is necessary. Samples of unmilled plant material are required if powders are used. 15. Quality Control personnel should have particular expertise and experience in herbal substances, herbal preparations and/or herbal medicinal products in order to be able to carry out identification tests and recognise adulteration, the presence of fungal growth, infestations, non-uniformity within a delivery of crude material, etc. 16. The identity and quality of herbal substances, herbal preparations and of herbal medicinal products should be determined in accordance with the normative document.

APPENDIX 8 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Sampling of Starting and Packaging Materials Principle Sampling is an important operation in which only a small fraction of a batch is taken. Valid conclusions on the whole cannot be based on tests which have been carried out on non-representative samples. Correct sampling is thus an essential part of a system of Quality Assurance. Sampling is dealt with in Chapter 6 of Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. This Appendix gives additional guidance on the sampling of starting and packaging materials. Personnel 1. Personnel who take samples should receive initial and on-going regular training in the disciplines relevant to correct sampling. This training should include: • sampling plans, • written sampling procedures, • the techniques and equipment for sampling, • the risks of cross-contamination, • the precautions to be taken with regard to unstable and/or sterile substances, • the importance of considering the visual appearance of materials, containers and labels, • the importance of recording any unexpected or unusual circumstances. Starting materials 2. The identity of a complete batch of starting materials can normally only be ensured if individual samples are taken from all the containers and an identity test performed on each sample. It is permissible to sample only a proportion of the containers where a validated procedure has been established to ensure that no single container of starting material has been incorrectly labelled. 3. This validation should take account of at least the following aspects: • the nature and status of the manufacturer and of the supplier and their understanding of the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union; • the Quality Assurance system of the manufacturer of the starting material; • the manufacturing conditions under which the starting material is produced and controlled;

2 • the nature of the starting material and the medicinal products in which it will be used. Under such a system, it is possible that a validated procedure exempting identity testing of each incoming container of starting material could be accepted for: • starting materials coming from a single product manufacturer or plant; • starting materials coming directly from a manufacturer or in the manufacturer’s sealed container where there is a history of reliability and regular audits of the manufacturer’s Quality Assurance system are conducted by the purchaser (the manufacturer of the medicinal product) or by an officially accredited body. • It is improbable that a procedure could be satisfactorily validated for: • starting materials supplied by intermediaries such as brokers where the source of manufacture is unknown or not audited; • starting materials for use in parenteral products. 4. The quality of a batch of starting materials may be assessed by taking and testing a representative sample. The samples taken for identity testing could be used for this purpose. The number of samples taken for the preparation of a representative sample should be determined statistically and specified in a sampling plan. The number of individual samples which may be blended to form a composite sample should also be defined, taking into account the nature of the material, knowledge of the supplier and the homogeneity of the composite sample. Packaging material 5. The sampling plan for packaging materials should take account of at least the following: • the quantity received, • the quality required, • the nature of the material (e.g. primary packaging materials and/or printed packaging materials), • the production methods, • and what is known of the Quality Assurance system of the packaging materials manufacturer based on audits. The number of samples taken should be determined statistically and specified in a sampling plan.

APPENDIX 9 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Liquids, Creams and Ointments Principle Liquids, creams and ointments may be particularly susceptible to microbial and other contamination during manufacture. Therefore, special measures must be taken to prevent any contamination. Premises and equipment 1. The use of closed systems for processing and transfer is recommended in order to protect the product from contamination. Production areas where the products or open clean containers are exposed should normally be effectively ventilated with filtered air. 2. Tanks, containers, pipework and pumps should be designed and installed so that they may be readily cleaned and if necessary sanitised. In particular, equipment design should include a minimum of dead-legs or sites where residues can accumulate and promote microbial proliferation. 3. The use of glass apparatus should be avoided wherever possible. High quality stainless steel is often the material of choice for parts coming into contact with product. Production 4. The chemical and microbiological quality of water used in production should be specified and monitored. Care should be taken in the maintenance of water systems in order to avoid the risk of microbial proliferation. After any chemical sanitisation of the water systems, a validated flushing procedure should be followed to ensure that the sanitising agent has been effectively removed. 5. The quality of materials received in bulk tankers should be checked before they are transferred to bulk storage tanks. 6. Care should be taken when transferring materials via pipelines to ensure that they are delivered to their correct destination. 7. Materials likely to shed fibres or other contaminants, like cardboard or wooden pallets, should not enter the areas where products or clean containers are exposed. 8. Care should be taken to maintain the homogeneity of mixtures, suspensions, etc. during filling. Mixing and filling processes should be validated. Special care should be taken at the beginning of a filling process, after stoppages and at the end of the process to ensure that homogeneity is maintained. 9. When the finished product is not immediately packaged, the maximum period of storage and the storage conditions should be specified and adhered to.

APPENDIX 10 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation Principle The manufacture of pressurised aerosol products for inhalation with metering valves requires special consideration because of the particular nature of this form of product. It should be done under conditions which minimise microbial and particulate contamination. Assurance of the quality of the valve components and, in the case of suspensions, of uniformity is also of particular importance. General 1. There are presently two common manufacturing and filling methods as follows: a. Two-shot system (pressure filling). The active ingredient is suspended in a high boiling point propellant, the dose is put into the container, the valve is crimped on and the lower boiling point propellant is injected through the valve stem to make up the finished product. The suspension of active ingredient in propellant is kept cool to reduce evaporation loss. b. One-shot process (cold filling). The active ingredient is suspended in a mixture of propellants and held either under high pressure or at a low temperature, or both. The suspension is then filled directly into the container in one shot. Premises and equipment 2. Manufacture and filling should be carried out as far as possible in a closed system. 3. Where products or clean components are exposed, the area should be fed with filtered air, should comply with the requirements of at least a Grade D environment and should be entered through airlocks. Production and quality control 4. Metering valves for aerosols are more complex pieces of engineering than most items used in pharmaceutical production. Their specifications, sampling and testing should recognise this. Auditing the Quality Assurance system of the valve manufacturer is of particular importance. 5. All fluids (e.g. liquid or gaseous propellants) should be filtered to remove particles greater than 0.2 micron. An additional filtration where possible immediately before filling is desirable. 6. Containers and valves should be cleaned using a validated procedure appropriate to the use of the product to ensure the absence of any contaminants such as fabrication aids (e.g. lubricants) or undue microbiological contaminants. After cleaning, valves should be kept in clean, closed containers and precautions taken not to introduce

2 contamination during subsequent handling, e.g. taking samples. Containers should be fed to the filling line in a clean condition or cleaned on line immediately before filling. 7. Precautions should be taken to ensure uniformity of suspensions at the point of fill throughout the filling process. 8. When a two-shot filling process is used, it is necessary to ensure that both shots are of the correct weight in order to achieve the correct composition. For this purpose, 100% weight checking at each stage is often desirable. 9. Controls after filling should ensure the absence of undue leakage. Any leakage test should be performed in a way which avoids microbial contamination or residual moisture.

APPENDIX 11 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Computerised Systems Principle This Appednix applies to all forms of computerised systems used as part of activities regulated by provisions of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules). A computerised system is a set of software and hardware components which together fulfill certain functionalities. The application should be validated; IT infrastructure should be qualified. Where a computerised system replaces a manual operation, there should be no resultant decrease in product quality, process control or quality assurance. There should be no increase in the overall risk of the process. General 1. Risk Management Risk management should be applied throughout the lifecycle of the computerised system taking into account patient safety, data integrity and product quality. As part of a risk management system, decisions on the extent of validation and data integrity controls should be based on a justified and documented risk assessment of the computerised system. 2. Personnel There should be close cooperation between all relevant personnel such as Process Owner, System Owner, Qualified Persons and technical (IT) personnel. All personnel should have appropriate qualifications, level of access and defined responsibilities to carry out their assigned duties. 3. Suppliers and Service Providers 3.1 When third parties (e.g. suppliers, service providers) are used e.g. to provide, install, configure, integrate, validate, maintain (e.g. via remote access), modify or retain a computerised system or related service or for data processing, formal agreements must exist between the manufacturer and any third parties, and these agreements should include clear statements of the responsibilities of the third party. Information technology departments should be considered analogous. 3.2 The competence and reliability of a supplier are key factors when selecting a product or service provider. The need for an audit should be based on a risk assessment. 3.3 Documentation supplied with commercial off-the-shelf products should be reviewed by regulated users to check that user requirements are fulfilled. 3.4 Quality system and audit information relating to suppliers or developers of software and implemented systems should be made available to inspectors on request.

2 Project Phase 4. Validation 4.1 The validation documentation and reports should cover the relevant steps of the life cycle. Manufacturers should be able to justify their standards, protocols, acceptance criteria, procedures and records based on their risk assessment. 4.2 Validation documentation should include change control records (if applicable) and reports on any deviations observed during the validation process. 4.3 An up to date listing of all relevant systems and their functionality (inventory) regulated by provision of the Rules should be available. For critical systems an up to date system description detailing the physical and logical arrangements, data flows and interfaces with other systems or processes, any hardware and software pre-requisites, and security measures should be available. 4.4 User Requirements Specifications should describe the required functions of the computerised system and be based on documented risk assessment and impact from the perspective of GMP. User requirements should be traceable throughout the life- cycle. 4.5 The regulated user should take all reasonable steps, to ensure that the system has been developed in accordance with an appropriate quality management system. The supplier should be assessed appropriately. 4.6 For the validation of bespoke or customised computerised systems there should be a process in place that ensures the formal assessment and reporting of quality and performance measures for all the life-cycle stages of the system. 4.7 Evidence of appropriate test methods and test scenarios should be demonstrated. Particularly, system (process) parameter limits, data limits and error handling should be considered. Automated testing tools and test environments should have documented assessments for their adequacy. 4.8 If data are transferred to another data format or system, validation should include checks that data are not altered in value and/or meaning during this migration process. Operational Phase 5. Data Computerised systems exchanging data electronically with other systems should include appropriate built-in checks for the correct and secure entry and processing of data, in order to minimise the risks. 6. Accuracy Checks For critical data entered manually, there should be an additional check on the accuracy of the data. This check may be done by a second operator or by validated electronic means. The criticality and the potential consequences of erroneous or incorrectly entered data to a system should be covered by risk management.

3 7. Data Storage 7.1 Data should be secured by both physical and electronic means against damage. Stored data should be checked for accessibility, readability and accuracy. Access to data should be ensured throughout the retention period. 7.2 Regular back-ups of all relevant data should be done. Integrity and accuracy of back-up data and the ability to restore the data should be checked during validation and monitored periodically. 8. Printouts 8.1 It should be possible to obtain clear printed copies of electronically stored data. 8.2 For records supporting batch release it should be possible to generate printouts indicating if any of the data has been changed since the original entry. 9. Audit Trails Consideration should be given, based on a risk assessment, to building into the system the creation of a record of all GMP-relevant changes and deletions (a system generated "audit trail"). For change or deletion of GMP-relevant data the reason should be documented. Audit trails need to be available and convertible to a generally intelligible form and regularly reviewed. 10. Change and Configuration Management Any changes to a computerised system including system configurations should only be made in a controlled manner in accordance with a defined procedure. 11. Periodic evaluation Computerised systems should be periodically evaluated to confirm that they remain in a valid state and are compliant with GMP. Such evaluations should include, where appropriate, the current range of functionality, deviation records, incidents, problems, upgrade history, performance, reliability, security and validation status reports. 12. Security 12.1 Physical and/or logical controls should be in place to restrict access to computerised system to authorised persons. Suitable methods of preventing unauthorised entry to the system may include the use of keys, pass cards, personal codes with passwords, biometrics, restricted access to computer equipment and data storage areas. 12.2 The extent of security controls depends on the criticality of the computerised system. 12.3 Creation, change, and cancellation of access authorisations should be recorded. 12.4 Management systems for data and for documents should be designed to record the identity of operators entering, changing, confirming or deleting data including date and time.

4 13. Incident Management All incidents, not only system failures and data errors, should be reported and assessed. The root cause of a critical incident should be identified and should form the basis of corrective and preventive actions. 14. Electronic Signature Electronic records may be signed electronically. Electronic signatures are expected to: a) have the same impact as hand-written signatures within the boundaries of the company, b) be permanently linked to their respective record, c) include the time and date that they were applied. 15. Batch release When a computerised system is used for recording certification and batch release, the system should allow only Qualified Persons to certify the release of the batches and it should clearly identify and record the person releasing or certifying the batches. This should be performed using an electronic signature. 16. Business Continuity For the availability of computerised systems supporting critical processes, provisions should be made to ensure continuity of support for those processes in the event of a system breakdown (e.g. a manual or alternative system). The time required to bring the alternative arrangements into use should be based on risk and appropriate for a particular system and the business process it supports. These arrangements should be adequately documented and tested. 17. Archiving Data may be archived. This data should be checked for accessibility, readability and integrity. If relevant changes are to be made to the system (e.g. computer equipment or programs), then the ability to retrieve the data should be ensured and tested. Glossary Process owner: The person responsible for the business process. System owner: The person responsible for the availability, and maintenance of a computerised system and for the security of the data residing on that system. Life cycle: All phases in the life of the system from initial requirements until retirement including design, specification, programming, testing, installation, operation, and maintenance. IT Infrastructure: The hardware and software such as networking software and operation systems, which makes it possible for the application to function. Bespoke/Customized computerised system: A computerised system individually designed to suit a specific business process

5 Application: Software installed on a defined platform/hardware providing specific functionality Commercial of the shelf software: Software commercially available, whose fitness for use is demonstrated by a broad spectrum of users. Third Party: Parties not directly managed by the holder of the manufacturing and/or import authorisation.

APPENDIX 12 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Use of Ionising Radiation in The Manufacture of Medicinal Products The holder of, or applicant for, a marketing authorisation for a product which includes irradiation as part of its processing should also refer to the legal acts giving guidance on ionising radiation in the manufacture of medicinal products. Introduction Ionising radiation may be used during the manufacturing process for various purposes including the reduction of bioburden and the sterilisation of starting materials, packaging components or products and the treatment of blood products. There are two types of irradiation process: Gamma Irradiation from a radioactive source and high energy Electron Irradiation (Beta radiation) from an accelerator. Gamma Irradiation: two different processing modes may be employed: batch mode: the product is arranged at fixed locations around the radiation source and cannot be loaded or unloaded while the radiation source is exposed; continuous mode: an automatic system conveys the products into the radiation cell, past the exposed radiation source along a defined path and at an appropriate speed, and out of the cell. Electron Irradiation: the product is conveyed past a continuous or pulsed beam of high energy electrons (Beta radiation) which is scanned back and forth across the product pathway. Responsibilities 1. Treatment by irradiation may be carried out by the pharmaceutical manufacturer or by an operator of a radiation facility under contract, both of whom must hold an appropriate manufacturing authorisation. 2. The pharmaceutical manufacturer bears responsibility for the quality of the product including the attainment of the objective of irradiation. The contract operator of the radiation facility bears responsibility for ensuring that the dose of radiation required by the manufacturer is delivered to the irradiation container (i.e. the outermost container in which the products are irradiated). 3. The required dose including justified limits will be stated in the marketing authorisation for the product.

2 Dosimetry 4. Dosimetry is defined as the measurement of the absorbed dose by the use of dosimeters. Both understanding and correct use of the technique is essential for the validation, commissioning and control of the process. 5. The calibration of each batch of routine dosimeters should be traceable to a national or international standard. The period of validity of the calibration should be stated, justified and adhered to. 6. The same instrument should normally be used to establish the calibration curve of the routine dosimeters and to measure the change in their absorbance after irradiation. If a different instrument is used, the absolute absorbance of each instrument should be established. 7. Depending on the type of dosimeter used, due account should be taken of possible causes of inaccuracy including the change in moisture content, change in temperature, time elapsed between irradiation and measurement, and the dose rate. 8. The wavelength of the instrument used to measure the change in absorbance of dosimeters and the instrument used to measure their thickness should be subject to regular checks of calibration at intervals established on the basis of stability, purpose and usage. Validation of the process 9. Validation is the action of proving that the process, i.e. the delivery of the intended absorbed dose to the product, will achieve the expected results. The requirements for validation are given more fully in the note for guidance on “the use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products”. 10. Validation should include dose mapping to establish the distribution of absorbed dose within the irradiation container when packed with product in a defined configuration. 11. An irradiation process specification should include at least the following: a) details of the packaging of the product; b) the loading pattern(s) of product within the irradiation container. Particular care needs to be taken, when a mixture of products is allowed in the irradiation container, that there is no underdosing of dense product or shadowing of other products by dense product. Each mixed product arrangement must be specified and validated; c) the loading pattern of irradiation containers around the source (batch mode) or the pathway through the cell (continuous mode); d) maximum and minimum limits of absorbed dose to the product [and associated routine dosimetry]; e) maximum and minimum limits of absorbed dose to the irradiation container and associated routine dosimetry to monitor this absorbed dose;

3 f) other process parameters, including dose rate, maximum time of exposure, number of exposures, etc. When irradiation is supplied under contract at least parts (d) and (e) of the irradiation process specification should form part of that contract. Commissioning of the plant General 12. Commissioning is the exercise of obtaining and documenting evidence that the irradiation plant will perform consistently within predetermined limits when operated according to the process specification. In the context of this Appendix, predetermined limits are the maximum and minimum doses designed to be absorbed by the irradiation container. It must not be possible for variations to occur in the operation of the plant which give a dose to the container outside these limits without the knowledge of the operator. 13. Commissioning should include the following elements: a) Design; b) Dose mapping; c) Documentation; d) Requirement for re-commissioning. Gamma irradiators Design 14. The absorbed dose received by a particular part of an irradiation container at any specific point in the irradiator depends primarily on the following factors: a) the activity and geometry of the source; b) the distance from source to container; c) The duration of irradiation controlled by the timer setting or conveyor speed; d) The composition and density of material, including other products, between the source and the particular part of the container. 15. The total absorbed dose will in addition depend on the path of containers through a continuous irradiator or the loading pattern in a batch irradiator, and on the number of exposure cycles. 16. For a continuous irradiator with a fixed path or a batch irradiator with a fixed loading pattern, and with a given source strength and type of product, the key plant parameter controlled by the operator is conveyor speed or timer setting. Dose Mapping 17. For the dose mapping procedure, the irradiator should be filled with irradiation containers packed with dummy products or a representative product of uniform density.

4 Dosimeters should be placed throughout a minimum of three loaded irradiation containers which are passed through the irradiator, surrounded by similar containers or dummy products. If the product is not uniformly packed, dosimeters should be placed in a larger number of containers. 18. The positioning of dosimeters will depend on the size of the irradiation container. For example, for containers up to 1 x 1 x 0.5 m, a three-dimensional 20 cm grid throughout the container including the outside surfaces might be suitable. If the expected positions of the minimum and maximum dose are known from a previous irradiator performance characterisation, some dosimeters could be removed from regions of average dose and replaced to form a 10 cm grid in the regions of extreme dose. 19. The results of this procedure will give minimum and maximum absorbed doses in the product and on the container surface for a given set of plant parameters, product density and loading pattern. 20. Ideally, reference dosimeters should be used for the dose mapping exercise because of their greater precision. Routine dosimeters are permissible but it is advisable to place reference dosimeters beside them at the expected positions of minimum and maximum dose and at the routine monitoring position in each of the replicate irradiation containers. The observed values of dose will have an associated random uncertainty which can be estimated from the variations in replicate measurements. 21. The minimum observed dose, as measured by the routine dosimeters, necessary to ensure that all irradiation containers receive the minimum required dose will be set in the knowledge of the random variability of the routine dosimeters used. 22. Irradiator parameters should be kept constant, monitored and recorded during dose mapping. The records, together with the dosimetry results and all other records generated, should be retained. Electron beam irradiators Design 23. The absorbed dose received by a particular portion of an irradiated product depends primarily on the following factors: a) the characteristics of the beam, which are: electron energy, average beam current, scan width and scan uniformity; b) the conveyor speed; c) the product composition and density; d) the composition, density and thickness of material between the output window and the particular portion of product; e) the output window to container distance. 24. Key parameters controlled by the operator are the characteristics of the beam and the conveyor speed.

5 Dose Mapping 25. For the dose mapping procedure, dosimeters should be placed between layers of homogeneous absorber sheets making up a dummy product, or between layers of representative products of uniform density, such that at least ten measurements can be made within the maximum range of the electrons. Reference should also be made to sections 18 to 21 of this Appendix. 26. Irradiator parameters should be kept constant, monitored and recorded during dose mapping. The records, together with the dosimetry results and all other records generated, should be retained. Re-commissioning 27. Commissioning should be repeated if there is a change to the process or the irradiator which could affect the dose distribution to the irradiation container (e.g. change of source pencils). The extent to re-commissioning depends on the extent of the change in the irradiator or the load that has taken place. If in doubt, re-commission. Premises 28. Premises should be designed and operated to segregate irradiated from non- irradiated containers to avoid their cross-contamination. Where materials are handled within closed irradiation containers, it may not be necessary to segregate pharmaceutical from non-pharmaceutical materials, provided there is no risk of the former being contaminated by the latter. Any possibility of contamination of the products by radionuclide from the source must be excluded. Processing 29. Irradiation containers should be packed in accordance with the specified loading pattern(s) established during validation. 30. During the process, the radiation dose to the irradiation containers should be monitored using validated dosimetry procedures. The relationship between this dose and the dose absorbed by the product inside the container must have been established during process validation and plant commissioning. 31. Radiation indicators should be used as an aid to differentiating irradiated from non- irradiated containers. They should not be used as the sole means of differentiation or as an indication of satisfactory processing. 32. Processing of mixed loads of containers within the irradiation cell should only be done when it is known from commissioning trials or other evidence that the radiation dose received by individual containers remains within the limits specified. 33. When the required radiation dose is by design given during more than one exposure or passage through the plant, this should be with the agreement of the holder of the marketing authorisation and occur within a predetermined time period. Unplanned interruptions during irradiation should be notified to the holder of the marketing authorisation if this extends the irradiation process beyond a previously agreed period.

6 34. Non-irradiated products must be segregated from irradiated products at all times. Methods of doing this include the use of radiation indicators (point 31 of this Appendix) and appropriate design of premises (point 28 of this Appendix). Gamma irradiators 35. For continuous processing modes, dosimeters should be placed so that at least two are exposed in the irradiation at all times. 36. For batch modes, at least two dosimeters should be exposed in positions related to the minimum dose position. 37. For continuous process modes, there should be a positive indication of the correct position of the source and an interlock between source position and conveyor movement. Conveyor speed should be monitored continuously and recorded. 38. For batch process modes source movement and exposure times for each batch should be monitored and recorded. 39. For a given desired dose, the timer setting or conveyor speed requires adjustment for source decay and source additions. The period of validity of the setting or speed should be recorded and adhered to. Electron Beam Irradiators 40. A dosimeter should be placed on every container. 41. There should be continuous recording of average beam current, electron energy, scan-width and conveyor speed. These variables, other than conveyor speed, need to be controlled within the defined limits established during commissioning since they are liable to instantaneous change. Documentation 42. The numbers of containers received, irradiated and dispatched should be reconciled with each other and with the associated documentation. Any discrepancy should be reported and resolved. 43. The irradiation plant operator should certify in writing the range of doses received by each irradiated container within a batch or delivery. 44. Process and control records for each irradiation batch should be checked and signed by a nominated responsible person and retained. The method and place of retention should be agreed between the plant operator and the holder of the marketing authorisation for a medicinal product. 45. The documentation associated with the validation and commissioning of the plant should be retained for one year after the expiry date or at least five years after the release of the last product processed by the plant, whichever is the longer. Microbiological monitoring 46. Microbiological monitoring is the responsibility of the pharmaceutical manufacturer. It may include environmental monitoring where product is

7 manufactured and pre-irradiation monitoring of the product as specified in the marketing authorisation.

APPENDIX 13 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Investigational Medicinal Products Principle Investigational medicinal products should be produced in accordance with the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Other guidelines published by the European Commission should be taken into account where relevant and as appropriate to the stage of development of the product. Procedures need to be flexible to provide for changes as knowledge of the process increases, and appropriate to the stage of development of the product. In clinical trials there may be added risk to participating subjects compared to patients treated with marketed products. The application of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union to the manufacture of investigational medicinal products is intended to ensure that trial subjects are not placed at risk, and that the results of clinical trials are unaffected by inadequate safety, quality or efficacy arising from unsatisfactory manufacture. Equally, it is intended to ensure that there is consistency between batches of the same investigational medicinal product used in the same or different clinical trials, and that changes during the development of an investigational medicinal product are adequately documented and justified. The production of investigational medicinal products involves added complexity in comparison to marketed products by virtue of the lack of fixed routines, variety of clinical trial designs, consequent packaging designs, and the need, often, for randomisation and blinding and increased risk of product cross-contamination and mix up. Furthermore, there may be incomplete knowledge of the potency and toxicity of the product and a lack of full process validation, or, marketed products may be used which have been re-packaged or modified in some way. These challenges require personnel with a thorough understanding of, and training in, the application of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union to investigational medicinal products. Co-operation is required with trial sponsors who undertake the ultimate responsibility for all aspects of the clinical trial including the quality of investigational medicinal products. The increased complexity in manufacturing operations requires a highly effective quality system. This Appendix also includes guidance on ordering, shipping, and returning clinical supplies, which are at the interface with, and complementary to, the Rules on Good Clinical Practice. Non-investigational medicinal product Products other than the test product, placebo or comparator may be supplied to subjects participating in a trial. Such products may be used as support or escape medication for preventative, diagnostic or therapeutic reasons and/or needed to ensure that adequate medical care is provided for the subject. They may also be used in accordance with the

2 protocol to induce a physiological response. These products do not fall within the definition of investigational medicinal products and may be supplied by the sponsor, or the investigator. The sponsor should ensure that they are in accordance with the notification/request for authorisation to conduct the trial and that they are of appropriate quality for the purposes of the trial taking into account the source of the materials, whether or not they are the subject of a marketing authorisation and whether they have been repackaged. The advice and involvement of a Qualified Person is recommended in this task. Manufacturing authorisation and preparing for use Both the total and partial manufacture of investigational medicinal products, as well as the various processes of dividing up, packaging or presentation. This authorisation, however, shall not be required for preparing for use prior to use or packaging, where those processes are carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharmacists or other persons legally authorised in the Member States to carry out such processes and if the investigational medicinal products are intended to be used exclusively in those institutions. Preparing for use shall be understood as a simple process of: • dissolving or dispersing the investigational medicinal product for administration of the product to a trial subject, • or, diluting or mixing the investigational medicinal product(s) with some other substance(s) used as a vehicle for the purposes of administering it, Preparing for use is not mixing several ingredients, including the active substance, together to produce the investigational medicinal product. An investigational medicinal product must exist before a process can be defined as reconstitution. The process of preparing for use has to be undertaken as soon as practicable before administration. This process has to be defined in the clinical trial application / investigational medicinal product dossier and clinical trial protocol, or related document, available at the site. Definitions Product specification File. A reference file containing, or referring to files containing, all the information necessary to draft the detailed written instructions on processing, packaging, quality control testing, batch release and shipping of an investigational medicinal product. Order. Instruction to process, package and/or ship a certain number of units of investigational medicinal product(s). Investigator. A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator.

3 Clinical trial. Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s) and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of one or more investigational medicinal product(s) with the object of ascertaining its/their safety and/or efficacy. Randomisation Code. A listing in which the treatment assigned to each subject from the randomisation process is identified. Investigational medicinal product. A pharmaceutical form of an active substance or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including a product with a marketing authorisation when used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the authorised form, or when used for an unauthorised indication, or when used to gain further information about the authorised form. Shipping. The operation of packaging for shipment and sending of ordered medicinal products for clinical trials. Comparator product. An investigational or marketed product (i.e. active control), or placebo, used as a reference in a clinical trial. Manufacturer/importer of Investigational Medicinal Products. Any person holding a manufacturing or importation authorisation for a investigational medicinal product issued in accordance with the established procedure. Randomisation. The process of assigning trial subjects to treatment or control groups using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias. Blinding. A procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment assignment(s). Single-blinding usually refers to the subject(s) being unaware, and double- blinding usually refers to the subject(s), investigator(s), monitor, and, in some cases, data analyst(s) being unaware of the treatment assignment(s). In relation to an investigational medicinal product, blinding shall mean the deliberate disguising of the identity of the product in accordance with the instructions of the sponsor. Unblinding shall mean the disclosure of the identity of blinded products. Sponsor. An individual, company, institution or organisation which takes responsibility for the initiation, management and/or financing of a clinical trial. Quality Management 1. The Quality System, designed, set up and verified by the manufacturer or importer, should be described in written procedures available to the sponsor, taking into account the principles of these Rules applicable to investigational medicinal products. 2. The product specifications and manufacturing instructions may be changed during development but full control and traceability of the changes should be maintained. Personnel 3. All personnel involved with investigational medicinal products should be appropriately trained in the requirements specific to these types of product.

4 Even in cases where the number of staff involved is small, there should be, for each batch, separate people responsible for production and quality control. 4. The Qualified Person should ensure that there are systems in place that meet the requirements of this Appendix and should have a broad knowledge of pharmaceutical development and clinical trial processes. Guidance for the Qualified Person in connection with the certification of investigational medicinal products is given in paragraphs 38 to 41 of this Appendix. Premises and Equipment 5. The toxicity, potency and sensitising potential may not be fully understood for investigational medicinal products and this reinforces the need to minimise all risks of cross-contamination. The design of equipment and premises, inspection / test methods and acceptance limits to be used after cleaning should reflect the nature of these risks. Consideration should be given to campaign working where appropriate. Account should be taken of the solubility of the product in decisions about the choice of cleaning solvent. Documentation Specifications and Instructions 6. Specifications (for starting materials, primary packaging materials, intermediate, bulk products and finished products), manufacturing formulae and processing and packaging instructions should be as comprehensive as possible given the current state of knowledge. They should be periodically re-assessed during development and updated as necessary. Each new version should take into account the latest data, current technology used, regulatory and pharmacopoeial requirements, and should allow traceability to the previous document. Any changes should be carried out according to a written procedure, which should address any implications for product quality such as stability and bioequivalence. 7. Rationales for changes should be recorded and the consequences of a change on product quality and on any on-going clinical trials should be investigated and documented. Order 8. The order should request the processing and/or packaging of a certain number of units and/or their shipping and be given by or on behalf of the sponsor to the manufacturer. It should be in writing (though it may be transmitted by electronic means), and precise enough to avoid any ambiguity. It should be formally authorised and refer to the Product Specification File and the relevant clinical trial protocol as appropriate. Product Specification File 9. The Product Specification File (see glossary) should be continually updated as development of the product proceeds, ensuring appropriate traceability to the previous versions. It should include, or refer to, the following documents:

5 • Specifications and analytical methods for starting materials, packaging materials; • Intermediate, bulk and finished product; • Manufacturing methods; • In-process testing and methods; • Approved label copy; • Relevant clinical trial protocols and randomisation codes, as appropriate; • Relevant technical agreements with contract givers, as appropriate; • Stability data; • Storage and shipment conditions. The above listing is not intended to be exclusive or exhaustive. The contents will vary depending on the product and stage of development. The information should form the basis for assessment of the suitability for certification and release of a particular batch by the Qualified Person and should therefore be accessible to him/her. Where different manufacturing steps are carried out at different locations under the responsibility of different Qualified Persons, it is acceptable to maintain separate files limited to information of relevance to the activities at the respective locations. Manufacturing Formulae and Processing instructions 10. For every manufacturing operation or supply there should be clear and adequate written instructions and written records. Where an operation is not repetitive it may not be necessary to produce Master Formulae and Processing Instructions. Records are particularly important for the preparation of the final version of the documents to be used in routine manufacture once the marketing authorisation is granted. 11. The information in the Product Specification File should be used to produce the detailed written instructions on processing, packaging, quality control testing, storage conditions and shipping. Packaging Instructions 12. Investigational medicinal products are normally packed in an individual way for each subject included in the clinical trial. The number of units to be packaged should be specified prior to the start of the packaging operations, including units necessary for carrying out quality control and any retention samples to be kept. Sufficient reconciliations should take place to ensure the correct quantity of each product required has been accounted for at each stage of processing. Processing, testing and packaging batch records 13. Batch records should be kept in sufficient detail for the sequence of operations to be accurately determined. These records should contain any relevant remarks which justify the procedures used and any changes made, enhance knowledge of the product and develop the manufacturing operations. 14. Batch manufacturing records should be retained at least for at least five years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used.

6 Production Packaging materials 15. Specifications and quality control checks should include measures to guard against unintentional unblinding due to changes in appearance between different batches of packaging materials. Manufacturing operations 16. During development critical parameters should be identified and in-process controls primarily used to control the process. Provisional production parameters and in-process controls may be deduced from prior experience, including that gained from earlier development work. Careful consideration by key personnel is called for in order to formulate the necessary instructions and to adapt them continually to the experience gained in production. Parameters identified and controlled should be justifiable based on knowledge available at the time. 17. Production processes for investigational medicinal products are not expected to be validated to the extent necessary for routine production but premises and equipment are expected to be qualified. For sterile products, the validation of sterilising processes should be of the same standard as for products authorised for marketing. Likewise, when required, virus inactivation/removal and that of other impurities of biological origin should be demonstrated, to assure the safety of biotechnologically derived products, by following the scientific principles and techniques defined in the available guidance in this area. 18. Validation of aseptic processes presents special problems when the batch size is small; in these cases the number of units filled may be the maximum number filled in production. If practicable, and otherwise consistent with simulating the process, a larger number of units should be filled with media to provide greater confidence in the results obtained. Filling and sealing is often a manual or semi-automated operation presenting great challenges to sterility so enhanced attention should be given to operator training, and validating the aseptic technique of individual operators. Principles applicable to comparator product 19. If a product is modified, data should be available (e.g. stability, comparative dissolution, bioavailability) to demonstrate that these changes do not significantly alter the original quality characteristics of the product. 20. The expiry date stated for the comparator product in its original packaging might not be applicable to the product where it has been repackaged in a different container that may not offer equivalent protection, or be compatible with the product. A suitable use-by date, taking into account the nature of the product, the characteristics of the container and the storage conditions to which the article may be subjected, should be determined by or on behalf of the sponsor. Such a date should be justified and must not be later than the expiry date of the original package. There should be compatibility of expiry dating and clinical trial duration.

7 Blinding operations 21. Where products are blinded, systems should be in place to ensure that the blind is achieved and maintained while allowing for identification of “blinded” products when necessary, including the batch numbers of the products before the blinding operation. Rapid identification of product should also be possible in an emergency. Randomisation code 22. Procedures should describe the generation, security, distribution, handling and retention of any randomisation code used for packaging investigational products, and code-break mechanisms. Appropriate records should be maintained. Packaging 23. During packaging of investigational medicinal products, it may be necessary to handle different products on the same packaging line at the same time. The risk of product mix up must be minimised by using appropriate procedures and/or, specialised equipment as appropriate and relevant staff training. 24. Packaging and labelling of investigational medicinal products are likely to be more complex and more liable to errors (which are also harder to detect) than for marketed products, particularly when “blinded” products with similar appearance are used. Precautions against mis-labelling such as label reconciliation, line clearance, in process control checks by appropriately trained staff should accordingly be intensified. 25. The packaging must ensure that the investigational medicinal product remains in good condition during transport and storage at intermediate destinations. Any opening or tampering of the outer packaging during transport should be readily discernible. Labelling 26. Table 1 summarises the contents of Articles 26-30 that follow. Labelling shall be such as to ensure protection of the subject and traceability, to enable identification of the product and trial, and to facilitate proper use of the investigational medicinal product. The following information should be included on labels, unless its absence can be justified, e.g. use of a centralised electronic randomisation system: a) name, address and telephone number of the sponsor, contract research organisation or investigator (the main contact for information on the product, clinical trial and emergency unblinding); b) pharmaceutical dosage form, route of administration, quantity of dosage units, and in the case of open trials, the name/identifier and strength/potency; c) the batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere; e) the trial subject identification number/treatment number and where relevant, the visit number; f) the name of the investigator (if not included in (a) or (d));

8 g) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the trial subject or person administering the product); h) “For clinical trial use only” or similar wording; i) the storage conditions; j) period of use (use-by date, expiry date or re-test date as applicable), in month/year format and in a manner that avoids any ambiguity. k) “keep out of reach of children” except when the product is for use in trials where the product is not taken home by subjects. 27. The address and telephone number of the main contact for information on the product, clinical trial and for emergency unblinding need not appear on the label where the subject has been given a leaflet or card which provides these details and has been instructed to keep this in their possession at all times. 28. Particulars should appear in the official language(s) of the country in which the investigational medicinal product is to be used. The particulars listed in paragraph 26 of this Appendix should appear on the primary packaging and on the secondary packaging (except for the cases described in paragraphs 29 and 30 of this Appendix). The requirements with respect to the contents of the label on the primary and outer packaging are summarised in Table 1. Other languages may be included. 29. When the product is to be provided to the trial subject or the person administering the medication within a primary package together with secondary packaging that is intended to remain together, and the secondary packaging carries the particulars listed in Paragraph 26 of this Appendix, the following information shall be included on the label of the primary package (or any sealed dosing device that contains the primary packaging): a) name of sponsor, contract research organisation or investigator; b) pharmaceutical dosage form, route of administration (may be excluded for oral solid dose forms), quantity of dosage units and in the case of open label trials, the name/identifier and strength/potency; c) batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere; e) the trial subject identification number/treatment number and where relevant, the visit number.

9 Table 1 a) name, address and telephone number of the sponsor, contract research organisation or investigator (the main contact for information on the product, clinical trial and emergency unblinding); GENERAL CASE For both the primary and secondary packaging (§26) Particulars a 1 to k b) pharmaceutical dosage form, route of administration, quantity of dosage units, and in the case of open trials, the name/identifier and strength/potency; c) the batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere; PRIMARY PACKAGE Where primary and secondary packaging remain together throughout (§29) 5 a 2 b 3 c d e e) the trial subject identification number/treatment number and where relevant, the visit number; f) the name of the investigator (if not included in (a) or (d); g) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the trial subject or person administering the product; h) “for clinical trial use only” or similar wording; PRIMARY PACKAGE Blisters or small packaging units (§30) 5 a 2 b 3,4 c d e i) the storage conditions; j) period of use (use-by date, expiry date or re- test date as applicable), in month/year format and in a manner that avoids any ambiguity; k) “keep out of reach of children” except when the product is for use in trials where the product is not taken home by subjects. 1 The address and telephone number of the main contact for information on the product, clinical trial and for emergency unblinding need not appear on the label where the subject has been given a leaflet or card which provides these details and has been instructed to keep this in their possession at all times (see paragraph 27 of this Appendix). 2 The address and telephone number of the main contact for information on the product, clinical trial and for emergency unblinding need not be included. 3 Route of administration may be excluded for oral solid dose forms. 4 The pharmaceutical dosage form and quantity of dosage units may be omitted. 5 When the outer (user) packaging carries the particulars listed in paragraph 26 of this Appendix.

10 30. If the primary packaging takes the form of blister packs or small units such as ampoules on which the particulars required in paragraph 26 of this Appendix cannot be displayed, secondary packaging should be provided bearing a label with those particulars. The primary packaging should nevertheless contain the following: a) name of sponsor, contract research organisation or investigator; b) route of administration (may be excluded for oral solid dose forms) and in the case of open label trials, the name/identifier and strength/potency; c) batch and/or code number to identify the contents and packaging operation; d) a trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given elsewhere; e) the trial subject identification number/treatment number and where relevant, the visit number; 31. Symbols or pictograms may be included to clarify certain information mentioned above. Additional information, warnings and/or handling instructions may be displayed. 32. For clinical trials when the planning of the trial does not require particular manufacturing or packaging processes, the trial is conducted with medicinal products with a marketing authorisation, manufactured or imported in accordance with the provisions of legislation of Member States of the law of the Union; the patients participating in the trial have the same characteristics as those covered by the indication specified in the abovementioned authorisation, the following particulars should be added to the original container but should not obscure the original labelling: i) name of sponsor, contract research organisation or investigator; ii) trial reference code allowing identification of the trial site, investigator and trial subject. 33. If it becomes necessary to change the use-by date, an additional label should be affixed to the investigational medicinal product. This additional label should state the new use-by date and repeat the batch number. It may be superimposed on the old use- by date, but for quality control reasons, not on the original batch number. This operation should be performed at an appropriately authorised manufacturing site. However, when justified, it may be performed at the investigational site by or under the supervision of the clinical trial site pharmacist, or other health care professional in accordance with national regulations. Where this is not possible, it may be performed by the clinical trial monitor(s) who should be appropriately trained. The operation should be performed in accordance with principles of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, specific and standard operating procedures and under contract, if applicable, and should be checked by a second person. This additional labelling should be properly documented in both the trial documentation and in the batch records.

11 Quality Control 34. As processes may not be standardised or fully validated, testing takes on more importance in ensuring that each batch meets its specification. 35. Quality control should be performed in accordance with the Product Specification File and in accordance with the information submitted by the sponsor to the competent authority in the Clinical Trial Application. Verification of the effectiveness of blinding should be performed and recorded. 36. Samples are retained to fulfill two purposes; firstly to provide a sample for analytical testing and secondly to provide a specimen of the finished product. Samples may therefore fall into two categories: Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material, product contained in its primary packaging or finished product which is stored for the purpose of being analysed should the need arise. Where stability permits, reference samples from critical intermediate stages (e.g. those requiring analytical testing and release) or intermediates, which are transported outside of the manufacturer’s control, should be kept. Retention sample: a sample of a packaged unit from a batch of finished product for each packaging run/trial period. It is stored for identification purposes. For example, presentation, packaging, labeling, leaflet, batch number, expiry date should the need arise. In many instances, the reference and retention samples will be presented identically, i.e. as fully packaged units. In such circumstances, reference and retention samples may be regarded as interchangeable. Reference and retention samples of investigational medicinal product, including blinded product should be kept for at least two years after completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used, whichever period is the longer. Consideration should be given to keeping retention samples until the clinical report has been prepared to enable confirmation of product identity in the event of, and as part of an investigation into inconsistent trial results. 37. The storage location of Reference and Retention samples should be defined in a Technical Agreement between the sponsor and manufacturer(s) and should allow timely access by the competent authorities. Reference samples of finished product should be stored within the Member State of the Union or in a third country where appropriate arrangements have been made by the Member State of the Union with the exporting country to ensure that the manufacturer of the investigational medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down in the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. In exceptional circumstances the reference samples of the finished product may be stored by the manufacturer in another third country, in which case this should be justified, and documented in a technical agreement between the sponsor, importer in the Member State of the Union and that third country manufacturer.

12 The reference sample should be of sufficient size to permit the carrying out, on, at least, two occasions, of the full analytical controls on the batch in accordance with the Investigational Medicinal Product dossier submitted for authorisation to conduct the clinical trial. In the case of retention samples, it is acceptable to store information related to the final packaging as written or electronic records if such records provide sufficient information. In the case of the latter, the system should comply with the requirements of Appendix 11 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Release of Batches 38. Release of investigational medicinal products (see paragraph 43 of this Appendix) should not occur until after the Qualified Person has certified that the appropriate requirements and requirements of this Appendix have been met (see paragraph 39 of this Appendix). The Qualified Person should take into account the elements listed in paragraph 40 of this Appendix as appropriate. 39. The duties of the Qualified Person in relation to investigational medicinal products are affected by the different circumstances that can arise and are referred to below. a) Product manufactured within a Member State of the Union but not subject to a marketing authorisation in the Member State of the Union. In the case of a Clinical Trial Application, the certification that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, the product specification file and that information notified by the sponsor to the competent authority is available. b) Product subject to a marketing authorisation in a Member State of the Union and is supplied by its distributors located in the Member State of the Union, regardless of manufacturing origin: the duties are as described above, however, the scope of certification can be limited to assuring that the products are in accordance with the application for authorisation to conduct the trial and any subsequent processing for the purpose of blinding, trial-specific packaging and labelling. The Product Specification File will be similarly restricted in scope (see paragraph 9 of this Appendix). c) Product imported directly from a third country: the certification that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, the product specification file and that information notified by the sponsor to the competent authority is available. Where investigational medicinal products are imported from a third country and they are subject to arrangements concluded between the Member State of the Union and that country, such as a Mutual Recognition Agreement, equivalent standards of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply provided any such agreement is relevant to the product in question. In the absence of a Mutual Recognition Agreement, the Qualified Person should determine that equivalent standards of the Rules of Good Manufacturing Practice of

13 the Eurasian Economic Union apply through knowledge of the quality system employed at the manufacturer. This knowledge is normally acquired through audit of the manufacturer’s quality systems. In either case, the Qualified Person may then certify on the basis of documentation supplied by the third country manufacturer (see paragraph 40 of this Appendix). (d) For imported comparator products where adequate assurance cannot be obtained in order to certify that each batch has been manufactured to equivalent standards of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, the Qualified Person must certify that each production batch has undergone all relevant analyses, tests or checks necessary to confirm its quality in accordance with and that information notified by the sponsor to the competent authority is available. 40. Assessment of each batch for certification prior to release may include as appropriate: • batch records, including control reports, in-process test reports and release reports demonstrating compliance with the product specification file, the order, protocol and randomisation code. These records should include all deviations or planned changes, and any consequent additional checks or tests, and should be completed and endorsed by the staff authorised to do so according to the quality system; • production conditions; • the validation status of facilities, processes and methods; • examination of finished packs; • where relevant, the results of any analyses or tests performed after importation; • stability reports; • the source and verification of conditions of storage and shipment; • audit reports concerning the quality system of the manufacturer; • Documents certifying that the manufacturer is authorised to manufacture investigational medicinal products or comparators for export by the appropriate authorities in the country of export; • where relevant, regulatory requirements for marketing authorisation, good manufacturing practice standards applicable and any official verification of good manufacturing practice compliance; • all other factors of which the Qualified Person is aware that are relevant to the quality of the batch. The relevance of the above elements is affected by the country of origin of the product, the manufacturer, and the marketed status of the product (with or without a marketing authorisation, in the Member State of the Union or in a third country) and its phase of development. The sponsor should ensure that the elements taken into account by the qualified person when certifying the batch are consistent with the information notified by the sponsor to the competent authority within the Clinical Trial Application (see paragraph 44 of this Appendix).

14 41. Where investigational medicinal products are manufactured and packaged at different sites under the supervision of different Qualified Persons, the recommendations listed in Appendix 16 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union should be followed as applicable. 42. Where, permitted in accordance with regulations of a Member State of the Union, packaging or labelling is carried out at the investigator site by, or under the supervision of a clinical trials pharmacist, or other health care professional as allowed in those regulations, the Qualified Person is not required to certify the activity in question. The sponsor is nevertheless responsible for ensuring that the activity is adequately documented and carried out in accordance with the provision of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and should seek the advice of the Qualified Person in this regard. Shipping 43. Investigational medicinal products should remain under the control of the sponsor until after completion of a two-step procedure: certification by the Qualified Person; and release by the sponsor for use in a clinical trial following fulfillment of the requirements of legislation of a Member State of the Union and law of the Union. Both steps should be recorded and retained in the relevant trial files held by or on behalf of the sponsor. The harmonised template of a batch certificate to facilitate shipment of investigational medicinal products between Member States of the Union is provided in Annex 1 to this Appendix. The Sponsor should ensure that the details set out in the clinical trial application and considered by the Qualified Person are consistent with what is finally accepted by the Competent Authorities. Suitable arrangements to meet this requirement should be established. In practical terms, this can best be achieved through a change control process for the Product Specification File and defined in a Technical Agreement between the Qualified Person and the Sponsor. 44. Shipping of investigational products should be conducted according to instructions given by or on behalf of the sponsor in the shipping order. 45. De-coding arrangements should be available to the appropriate responsible personnel before investigational medicinal products are shipped to the investigator site. 46. A detailed inventory of the shipments made by the manufacturer or importer should be maintained. It should particularly mention the addressees’ identification. 47. Transfers of investigational medicinal products from one trial site to another should remain the exception. Such transfers should be covered by standard operating procedures. The product history while outside of the control of the manufacturer, through for example, trial monitoring reports and records of storage conditions at the original trial site should be reviewed as part of the assessment of the product’s suitability for transfer and the advice of the Qualified person should be sought. The product should be returned to the manufacturer, or another authorised manufacturer, for re-labelling, if necessary, and certification by a Qualified Person. Records should be retained and full traceability ensured.

15 Complaints 48. The conclusions of any investigation carried out in relation to a complaint which could arise from the quality of the product should be discussed between the manufacturer or importer and the sponsor (if different). This should involve the Qualified Person and those responsible for the relevant clinical trial in order to assess any potential impact on the trial, product development and on subjects. Recalls and Returns Recalls 49. Procedures for retrieving investigational medicinal products and documenting this retrieval should be agreed by the sponsor, in collaboration with the manufacturer or importer where different. The investigator and monitor need to understand their obligations under the retrieval procedure. 50. The Sponsor should ensure that the supplier of any comparator or other medication to be used in a clinical trial has a system for communicating to the Sponsor the need to recall any product supplied. Returns 51. Investigational medicinal products should be returned on agreed conditions defined by the sponsor, specified in approved written procedures. 52. Returned investigational medicinal products should be clearly identified and stored in an appropriately controlled, dedicated area. Inventory records of the returned medicinal products should be kept. Destruction 53. The Sponsor is responsible for the destruction of unused and/or returned investigational medicinal products. Investigational medicinal products should therefore not be destroyed without prior written authorisation by the Sponsor. 54. The delivered, used and recovered quantities of product should be recorded, reconciled and verified by or on behalf of the sponsor for each trial site and each trial period. Destruction of unused investigational medicinal products should be carried out for a given trial site or a given trial period only after any discrepancies have been investigated and satisfactorily explained and the reconciliation has been accepted. Recording of destruction operations should be carried out in such a manner that all operations may be accounted for. The records should be kept by the Sponsor. 55. When destruction of investigational medicinal products takes place a dated certificate of, or receipt for destruction, should be provided to the sponsor. These documents should clearly identify, or allow traceability to, the batches and/or patient numbers involved and the actual quantities destroyed.

16 ANNEX 1 to Appendix 13 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union SUGGESTED TEMPLATE for a Batch Certificate [LETTERHEAD OF MANUFACTURER] Content of the Batch Certificate 1. Name(s) of product(s)/product identifier(s) as referred to in the clinical trial application, where applicable. 2. EudraCT (European database for clinical trials) No(s) and sponsor protocol code number, when available. 3. Strength Identity (name) and amount per unit dose for all active substance(s) for each Investigational Medicinal Product (including placebo). The manner in which this information is provided should not unblind the study. 4. Dosage form (pharmaceutical form) 5. Package size (contents of container) and type (e.g. vials, bottles, blisters). 6. Lot/batch number 7. Expiry/retest/use by date 8. Name and address of manufacturer where the Qualified Person issuing the certificate is located. 9. Manufacturing Authorisation number for the site listed under item 8. 10. Comments/remarks 11. Any additional information considered relevant by the QP. 12. Certification statement. 13. “I hereby certify that this batch complies with the requirements of (the appropriate wording of certification based on the options of supply of medicinal products provided below is stated)”: a) Product manufactured within a Member State of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as Member State) but not subject to a marketing authorisation in the Member State of the Union. In the case of a Clinical Trial Application, the certification that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules), the product

17 specification file and that information notified by the sponsor to the competent authority is available; b) Product subject to a marketing authorisation in a Member State of the Union and is supplied by its distributors located in the Member State of the Union, regardless of manufacturing origin: the duties are as described above, however, the scope of certification can be limited to assuring that the products are in accordance with the application for authorisation to conduct the trial and any subsequent processing for the purpose of blinding, trial-specific packaging and labelling. The Product Specification File will be similarly restricted in scope (see paragraph 9 of Appendix 13 to the Rules). c) Medicinal product imported directly from a third country: the certification that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the requirements of the Rules, the product specification file and that information notified by the sponsor to the competent authority within a Clinical Trial Application is available. Where investigational medicinal products are imported from a third country and they are subject to arrangements concluded between the Member State of the Union and that country, such as a Mutual Recognition Agreement, equivalent standards of the Rules apply provided any such agreement is relevant to the product in question. In the absence of a Mutual Recognition Agreement, the Qualified Person should determine that equivalent standards of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union apply through knowledge of the quality system employed at the manufacturer. This knowledge is normally acquired through audit of the manufacturer’s quality systems. In either case, the Qualified Person may then certify on the basis of documentation supplied by the third country manufacturer.” 14. Name of the Qualified Person signing the certificate 15. Signature 16. Date of signature Explanatory Note Explanatory Note Investigational medicinal products may not be used in a clinical trial in a member state of the European Economic Area until the completion of the two-step procedure referred to in section 43 of Appendix 13 to the Rules. The first step is the certification of each batch by the Qualified Person of the manufacturer or importer in accordance with item 13. A batch of investigational medicinal product shall not have to undergo further checks in relation to the provisions of item 13 when it moves between Member States accompanied by batch certification signed by the Qualified Person. In order to facilitate the free movement of investigational medicinal products between Member States the content of these certificates should be in accordance with the above harmonised format. This format may also be used to certify batches destined for use within the Member State of the manufacturer or importer.

APPENDIX 14 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma For the purposes of this Requirements the following terms shall bear the following meaning: Blood component. A therapeutic constituent of blood (red cells, white cells, platelets and plasma) that can be prepared by various methods. Blood. Whole blood collected from a donor and processed either for transfusion or for further manufacturing. Medicinal products derived from human blood or human plasma: are medicinal products based on blood constituents which are prepared industrially by public or private establishments. Processing. Any step in the preparation of blood component that is carried out between the collection of blood and the issuing of a blood component, e.g. separation and freezing of blood components. In these Requirements, processing in addition refers to those operations performed at the blood establishment that are specific to plasma to be used for fractionation. Plasma Master File (PMF): is a stand-alone document, which is separate from the dossier for marketing authorisation. It provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipients and active substances, which are part of plasma, derived medicinal products or medical devices. Responsible Person (RP). The person designated by a Blood Establishment, responsible for. • ensuring that every unit of blood or blood components has been collected and tested, whatever its intended purpose, and processed, stored, and distributed, when intended for transfusion, in compliance with the laws in force in the Member States of the Eurasian Economic Union, • providing information to the competent authority Member States of the Eurasian Economic Union in the designation, authorisation, accreditation or licensing procedures, • the implementation of the requirements of laws in force in the Member States of the Eurasian Economic Union in the establishment for collection (testing) blood. The responsible person shall fulfil the following minimum conditions of qualification: • he/she shall be educated in the field of medical or biological sciences; he/she shall have practical post-graduate experience in collection and/or testing of

2 human blood and blood components, or to their preparation, storage, and distribution for at least two years. The tasks specified in this paragraph may be delegated to other persons who shall be qualified by training and experience to perform such tasks. Blood collection/testing establishments shall notify the competent authority (organisation) of Member States of the Eurasian Economic Union of the family name (first name, patronymic) of the responsible person referred to in this paragraph and other persons referred to in this paragraph together with information on the specific tasks for which they are responsible. Where the responsible person or such other persons referred to in this paragraph are permanently or temporarily replaced, the blood establishment shall provide immediately the name of the new responsible person and his or her date of commencement to the competent authority (organisation) of Member States of the Eurasian Economic Union. Plasma for fractionation. Plasma for fractionation is the liquid part of human blood remaining after separation of the cellular elements from blood collected in a container containing an anticoagulant, or separated by continuous filtration or centrifugation of anti-coagulated blood in an apheresis procedure; it is intended for the manufacture of plasma derived medicinal products, in particular albumin, coagulation factors and immunoglobulins of human origin. Blood products. Any therapeutic product derived from human blood or plasma. Third countries contract fractionation program. This is a contract fractionation in a plant of a fractionator/manufacturer of medicinal products derived from donor plasma using starting material from third countries (non-Member States of the Eurasian Economic Union) and manufacturing products not intended for the Eurasian Economic Union market. Qualified Person (QP). A person designated by the pharmaceutical manufacturer to certify that medicinal products comply with requirements established in a marketing authorisation and to ensure that medicinal products were manufactured in accordance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Qualified Person responsibilities are elaborated in Chapter 2 of Part I and Appendix 16 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Blood collection/testing establishment. Any structure or body that is responsible for any aspect of the collection and testing of human blood and blood components, whatever their intended purpose, and their processing, storage and distribution when intended for transfusion. While this definition does not include hospital blood banks, it is understood to include centres where apheresis of plasma is performed. Fractionation, fractionation plant. Fractionation is the manufacturing process in a plant (fractionation plant) during which plasma components are separated/purified by various physical and chemical methods such as e.g. precipitation, chromatography.

3 1. Scope 1.1 The provisions of these Requirements apply to medicinal products derived from human blood or plasma, fractionated in or imported into the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Union). These Requirements apply also to the starting material (e.g. human plasma) for these products and stable derivatives of human blood or human plasma (e.g. Albumin) incorporated into medical devices. 1.2 These Requirements define specific requirements for processing, storage and transport of human plasma used for fractionation and for the manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma. 1.3 These Requirements address specific provisions for when starting material is imported from third countries and for contract fractionation programs for third countries. 1.4 These Requirements does not apply to blood components intended for transfusion. 2. Principles 2.1 Medicinal products derived from human blood or plasma (and their active substances which are used as starting materials) must comply with the provisions of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules)) as well as the relevant marketing authorisation. They are considered to be biological medicinal products and the starting materials include biological substances, such as cells or fluids (including blood or plasma) of human origin. Certain special features arise from the biological nature of the source material. For example, disease-transmitting agents, especially viruses, may contaminate the source material. The quality and safety of these products relies therefore on the control of source materials and their origin as well as on the subsequent manufacturing procedures, including infectious marker testing, virus removal and virus inactivation. 2.2 In principle active substances used as starting material for medicinal products must comply with the provisions of the Rules (see paragraph 2.1 of these Requirements). For starting materials derived from human blood and plasma the following requirements for the collection and testing apply: • Collection and testing must be performed in accordance with an appropriate quality system for which standards and specifications are defined. • The requirements in force on traceability and serious adverse reactions and serious adverse event notifications from the donor to the recipient apply. • the pharmacopoeial monographs of the are to be observed. 2.3 Starting material for the manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma imported from third countries and intended for use or distribution in the Member States of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as Member States) must meet standards which are equivalent to Member States Standards and specifications relating to a quality system for blood collection/testing establishments.

4 The traceability and serious adverse reaction and serious adverse event notification requirements, and the technical requirements for blood and blood components should be observed. 2.4 In the case of third country contract fractionation programs the starting material imported from third countries (non-Member States) must be in compliance with the requirements in force in Member States. The activities conducted within the Member States must fully comply with the Rules. Consideration should be given to the Union standards and specifications relating to a quality system for blood collection/testing establishments, the traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events and the relevant requirements. 2.5 For all subsequent steps after collection and testing (e.g. processing (including separation), freezing, storage and transport to the manufacturer) the Rules apply. Normally, these activities would be carried out under the responsibility of a Qualified Person in an establishment with a manufacturing authorisation. Where specific processing steps in relation to plasma for fractionation take place in a blood collection/testing establishment, the specific appointment of a Qualified Person may, however, not be proportionate given the presence and responsibility of a Responsible Person. To address this particular situation and to ensure the legal responsibilities of the Qualified Person are properly addressed, the fractionation plant/manufacturer should establish a contract in accordance with Chapter 7 of Part I of the Rules with the blood establishment that defines respective responsibilities and the detailed requirements in order to ensure compliance. The Responsible Person of the blood establishment and the Qualified Person of the fractionation/manufacturing plant should be involved in drawing up this contract. The Qualified Person should ensure that audits are performed to confirm that the blood establishment complies with the contract. 2.6 Specific requirements for documentation and other arrangements relating to the starting material of plasma-derived medicinal products are defined in the Plasma Master File. 3. Quality Management 3.1 Quality management should govern all stages from donor selection to delivery of the finished product. Reference is made to requirements in force for traceability up to and including the delivery of plasma to the fractionation plant, and for all stages concerning collection and testing of human blood and human plasma to be used for the manufacture of medicinal products. 3.2 Blood or plasma used as source material for the manufacture of medicinal products must be collected by blood establishments and be tested in laboratories which apply quality systems in accordance with established requirements, are authorised by a national competent authority and are subject to regular inspections as referred to in

5 Union law and legislation of the Member States. Third country contract fractionation programs have to be notified to the competent authority by the manufacturer. 3.3 If plasma is imported from third countries it should only be purchased from approved suppliers (e.g. blood establishments, including external warehouses). They should be named in the specifications for starting materials as defined by the fractionation plant/manufacturer, and be accepted by an competent authority (e.g. following an inspection) and by the Qualified Person of the fractionation plant in the Union. Certification and release of plasma (plasma for fractionation) as starting material is mentioned in section 6.8 of these Requirements. 3.4 Supplier qualification, including audits, should be performed by the fractionation plant/manufacturer of the finished product according to written procedures. Re- qualification of suppliers should be performed at regular intervals taking a risk-based approach into account. 3.5 The fractionation plant/manufacturer of the finished product should establish written contracts with the supplying blood establishments. As a minimum the following key aspects should be addressed: • definition of duties and respective responsibilities • quality system and documentation requirements • donor selection criteria and testing • requirements for the separation of blood into blood components/plasma • freezing of plasma • storage and transport of plasma • traceability and post donation / collection information (including adverse events). The test results of all units supplied by the blood establishment should be available to the fractionation plant/manufacturer of the medicinal product. In addition, any fractionation step subcontracted should be defined in a written contract. 3.6 A formal change control system should be in place to plan, evaluate and document all changes that may affect the quality or safety of the products, or traceability. The potential impact of proposed changes should be evaluated. The need for additional testing and validation, especially viral inactivation and removal steps, should be determined. 3.7 An adequate safety strategy should be in place to minimise the risk from infectious agents and emerging infectious agents. This strategy should involve a risk assessment that: defines an inventory holding time (internal quarantine time) before processing the plasma i.e. to remove look back units (plasma units donated by donors during a defined period (as defined in legislation of the Member States) before it is found that a donation from a high-risk donor should have been excluded from processing, e.g. due to a positive test result);

6 • considers all aspects of virus reduction and/or testing for infectious agents or surrogates; • considers the virus reduction capabilities, the pool size and other relevant aspects of the manufacturing processes. 4. Traceability and Post Collection Measures 4.1 There must be a system in place that enables each donation to be traced, from the donor and the donation via the blood establishment through to the batch of medicinal product and vice versa. 4.2 Responsibilities for traceability of the product should be defined (there should be no gaps): • from the donor and the donation in the blood establishment to the fractionation plant (this is the responsibility of the Responsible Person at the blood establishment), • from the fractionation plant to the manufacturer of the medicinal product and any secondary facility, whether a manufacturer of a medicinal product or of a medical device (this is the responsibility of the Qualified Person). 4.3 Data needed for full traceability must be stored for at least 30 years unless otherwise specified in legislation of the Member States. 4.4 The contracts (as mentioned in paragraph 3.5 of these Requirements) between the blood establishments (including testing laboratories) and the fractionation plant/manufacturer should ensure that traceability and post collection measures cover the complete chain from the collection of the plasma to all manufacturers responsible for release of the final products. 4.5 The blood establishments should notify the fractionating plant/manufacturer of any event which may affect the quality or safety of the product, and other relevant information found subsequent to donor acceptance or release of the plasma, e.g. look back information (post-collection information). Where the fractionation plant/manufacturer is located in a non-Member-State country, the information should be forwarded to the manufacturer responsible for release in the Member State of any product manufactured from the plasma concerned. In both cases, if relevant for the quality or safety of the final product, this information should be forwarded to the competent authority responsible for the fractionation plant/manufacturer. 4.6 The notification procedure as described in paragraph 4.5 of these Requirements also applies when an inspection of a blood establishment by a competent authority leads to a withdrawal of an existing licence/certificate/ approval. 4.7 The management of post-collection information should be described in standard operating procedures and taking into account obligations and procedures for informing the competent authorities. Post-collection measures should be available as defined in the Union law and legislation of the Member States.

7 5. Premises and Equipment 5.1 In order to minimise microbiological contamination or the introduction of foreign material into the plasma pool, thawing and pooling of plasma units should be performed in an area conforming at least to the Grade D requirements defined in Appendix 1 to the Rules. Appropriate clothing should be worn including face masks and gloves. All other open manipulations during the manufacturing process should be done under conditions conforming to the appropriate requirements of Appendix 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. 5.2 Environmental monitoring should be performed regularly, especially during the ‘opening’ of plasma containers, and during subsequent thawing and pooling processes in accordance with Appendix 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Acceptance limits should be specified. 5.3 In the production of plasma-derived medicinal products, appropriate viral inactivation or removal procedures are used and steps should be taken to prevent cross contamination of treated with untreated products. Dedicated and distinct premises and equipment should be used for manufacturing steps after viral inactivation treatment. 5.4 To avoid placing routine manufacture at risk of contamination from viruses used during validation studies, the validation of methods for virus reduction should not be conducted in production facilities. Validation should be performed according to the legislation of the Member States. 6. Manufacturing Starting material 6.1 The starting material should comply with the requirements of all relevant pharmacopoeial monographs and of the conditions laid down in the respective marketing authorisation dossier including the Plasma Master File. These requirements should be defined in the written contract (see paragraph 3.5 of this Appendix) between the blood establishment and the fractionating plant/manufacturer and controlled through the quality system. 6.2. Starting material for third country contract fractionation programs should comply with the requirements as specified in paragraph 2.4 of this Appendix. 6.3 Depending on the type of collection (i.e. either whole blood collection or automated apheresis) different processing steps may be required. All processing steps (e.g. centrifugation and/or separation, sampling, labelling, freezing) should be defined in written procedures. 6.4 Any mix-ups of units and of samples, especially during labelling, as well as any contamination, e.g. when cutting the tube segments/sealing the containers, must be avoided. 6.5 Freezing is a critical step for the recovery of proteins that are labile in plasma, e.g. clotting factors. Freezing should therefore be performed as soon as possible after collection, following a validated method (pharmacopoieal monographs should be observed).

8 6.6 The storage and transport of blood or plasma at any stage in the transport chain to the fractionation plant should be defined and recorded. Any deviation from the defined temperature should be notified to the fractionation plant. Qualified equipment and validated procedures should be used. Certification/release of plasma for fractionation as starting material 6.7 Plasma for fractionation should only be released, i.e. from a quarantine status, through systems and procedures that assure the quality needed for the manufacture of the finished product. It should only be distributed to the plasma fractionation plant/manufacturer after it has been documented by the Responsible Person (or in case of blood/plasma collection in non-Member-State countries by a person with equivalent responsibilities and qualifications) that the plasma for fractionation does comply with the requirements and specifications defined in the respective written contracts and that all steps have been performed in accordance with the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, as appropriate. 6.8 On entering the fractionation plant, the plasma units should be released for fractionation under the responsibility of the Qualified Person. The Qualified Person should confirm that the plasma complies with the requirements of all relevant monographs and the conditions laid down in the respective marketing authorisation dossier including the Plasma Master File or, in case of plasma to be used for third country contract fractionation programs, with the requirements as specified in paragraph 2.4 of this Appendix. Processing of plasma for fractionation 6.9 The steps used in the fractionation process vary according to product and manufacturer and usually include several fractionation/purification procedures, some of which may contribute to the inactivation and/or removal of potential contamination. 6.10 Requirements for the processes of pooling, pool sampling and fractionation/purification and virus inactivation/removal should be defined and followed thoroughly. 6.11 The methods used in the viral inactivation process should be undertaken with strict adherence to validated procedures and in compliance with the methods used in the virus validation studies. Detailed investigation of failures in virus inactivation procedures should be performed. Adherence to the validated production process is especially important in the virus reduction procedures as any deviation could result in a safety risk for the final product. Procedures should be in place, that take this risk into consideration. 6.12 Any reprocessing or reworking may only be performed after a quality risk management exercise has been performed and using processing steps as defined in the relevant marketing authorisation. 6.13 A system for clearly segregating/distinguishing between products or intermediates which have undergone a process of virus reduction, from those which have not, should be in place.

9 6.14 Depending on the outcome of a thorough risk management process (taking into consideration possible differences in epidemiology) production in campaigns including clear segregation and defined validated cleaning procedures should be adopted when plasma/intermediates of different origins is processed at the same plant. The requirement for such measures should be based on the appropriate provisions of the Member States. The risk management process should consider whether it is necessary to use dedicated equipment in the case of third country contract fractionation programs. 6.15 For intermediate products intended to be stored, a shelf-life should be defined based on stability data. 6.16 The storage and transport of intermediate and finished medicinal products at any stage of the transport chain should be specified and recorded. Qualified equipment and validated procedures should be used. 7. Quality Control 7.1 Testing requirements for viruses or other infectious agents should be considered in the light of knowledge emerging on infectious agents and on the availability of appropriate, validated test methods. 7.2 The first homogeneous plasma pool (e.g. after separation of the cryoprecipitate from the plasma pool) should be tested using validated test methods of suitable sensitivity and specificity, according to the relevant pharmacopoeial monographs. 8. Release of intermediate and finished products 8.1 Only batches derived from plasma pools tested and found negative for virus markers/ antibodies and found in compliance with the relevant pharmacopoeial monographs, including any specific virus cut-off limits, and with the approved specifications (e.g. Plasma Master File), should be released. 8.2 The release of intermediates intended for further in-house processing or delivery to a different site, and, the release of finished products should be performed by the Qualified Person and in accordance with the approved marketing authorisation. 8.3. The release of intermediates and final products used in third country contract fractionation programs should be performed by the Qualified Person on the basis of standards agreed with the contract giver, and compliance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Compliance with relevant pharmacopoeial monographs may not be applicable, as these products are not intended for the use within the Member States of the Union. 9. Retention of plasma pool samples One plasma pool may be used to manufacture more than one batch and/or product. Retention samples and corresponding records from every pool should be kept for at least one year after the expiry date of the finished medicinal product with the longest shelf-life derived from the pool.

10 10. Disposal of waste There should be written procedures for the safe and documented storage and disposal of waste, disposable and rejected items (e.g. contaminated units, units from infected donors, out of date blood, plasma, intermediate or finished products).

APPENDIX 15 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Qualification and Validation Principle 1. This Appendix describes the principles of qualification and validation which are applicable to the manufacture of medicinal products. It is a requirement that manufacturers identify what validation work is needed to prove control of the critical aspects of their particular operations. Significant changes to the facilities, the equipment and the processes, which may affect the quality of the product, should be validated. The scope and extent of validation should be based on a risk assessment approach. In accordance to the provisions of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, manufacturers shall determine what kind of validation is needed to demonstrate control over critical aspects of operations carried out. Significant changes to premises, equipment, or processes which might impact the product quality shall be subject to validation. A risk assessment approach should be used to determine the scope and extent of validation. Planning for Validation 2. All validation activities should be planned. The key elements of a validation programme should be clearly defined and documented in a validation master plan or equivalent documents. 3. The validation master plan should be a summary document which is brief, concise and clear. 4. The validation master plan should contain data on at least the following: a) objective validation; b) organisational structure of validation activities; (c) summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; (d) documentation format: the format to be used for protocols and reports; (e) planning and scheduling; (f) change control; (g) reference to existing documents. 5. In case of large projects, it may be necessary to create separate validation master plans.

2 Documentation 6. A written protocol should be established that specifies how qualification and validation will be conducted. The protocol should be reviewed and approved. The protocol should specify critical steps and acceptance criteria. 7. A report that cross-references the qualification and/or validation protocol should be prepared, summarising the results obtained, commenting on any deviations observed, and drawing the necessary conclusions, including recommending changes necessary to correct deficiencies. Any changes to the plan as defined in the protocol should be documented with appropriate justification. 8. After completion of a satisfactory qualification, a formal release for the next step in qualification and validation should be made as a written authorisation. Qualification Design qualification 9. The first element of the validation of new facilities, systems or equipment could be design qualification. 10. The compliance of the design with the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union should be demonstrated and documented. Installation qualification 11. Installation qualification should be performed on new or modified facilities, systems and equipment. 12. Installation qualification should include, but not be limited to the following: a) installation of equipment, piping, services and instrumentation checked to current engineering drawings and specifications; b) collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements; c) calibration requirements; d) verification of materials of construction. Operational qualification 13. Operational qualification should follow Installation qualification. 14. Operational qualification should include, but not be limited to the following: a) tests that have been developed from knowledge of processes, systems and equipment; b) tests to include a condition or a set of conditions encompassing upper and lower operating limits, sometimes referred to as “worst case” conditions. 15. The completion of a successful operational qualification should allow the finalisation of calibration, operating and cleaning procedures, operator training and preventative maintenance requirements. It should permit a formal "release" of the facilities, systems and equipment.

3 Performance qualification 16. Performance qualification should follow successful completion of Installation qualification and operational qualification. 17. Performance qualification should include, but not be limited to the following: a) tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product, that have been developed from knowledge of the process and the facilities, systems or equipment; b) tests to include a condition or set of conditions encompassing upper and lower operating limits. 18. Although performance qualification is described as a separate activity, it may in some cases be appropriate to perform it in conjunction with operational qualification. Qualification of established (in-use) facilities, systems and equipment 19. Evidence should be available to support and verify the operating parameters and limits for the critical variables of the operating equipment. Additionally, the calibration, cleaning, preventative maintenance, operating procedures and operator training procedures and records should be documented. Process Validation General 20. The requirements and principles outlined in this chapter are applicable to the manufacture of pharmaceutical dosage forms. They cover the initial validation of new processes, subsequent validation of modified processes and re-validation. 21. Process validation should normally be completed prior to the distribution and sale of the medicinal product (prospective validation). In exceptional circumstances, where this is not possible, it may be necessary to validate processes during routine production (concurrent validation). Processes in use for some time should also be validated (retrospective validation). 22. Facilities, systems and equipment to be used should have been qualified and analytical testing methods should be validated. Staff taking part in the validation work should have been appropriately trained. 23. Facilities, systems, equipment and processes should be periodically evaluated to verify that they are still operating in a valid manner. Prospective validation 24. Prospective validation should include, but not be limited to the following: a) short description of the process; b) summary of the critical processing steps to be investigated; c) list of the equipment/facilities to be used (including measuring/monitoring/recording equipment) together with its calibration status d) finished product specifications for release;

4 e) list of analytical methods, as appropriate; f) proposed in-process controls with acceptance criteria; g) additional testing to be carried out, with acceptance criteria and analytical validation, as appropriate; h) sampling plan; i) methods for recording and evaluating results j) functions and responsibilities; k) proposed timetable. 25. Using this defined process (including specified components) a series of batches of the final product may be produced under routine conditions. In theory, the number of process runs carried out and observations made should be sufficient to allow the normal extent of variation and trends to be established and to provide sufficient data for evaluation. It is generally considered acceptable that three consecutive batches/runs within the finally agreed parameters, would constitute a validation of the process. 26. Batches made for process validation should be the same size as the intended industrial scale batches. 27. If it is intended that validation batches be sold or supplied, the conditions under which they are produced should comply fully with the marketing authorisation and with the requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, including the satisfactory outcome of the validation exercise. Concurrent validation 28. In exceptional circumstances it may be acceptable not to complete a validation programme before routine production starts. 29. The decision to carry out concurrent validation must be justified, documented and approved by authorised personnel. 30. Documentation requirements for concurrent validation are the same as specified for prospective validation. Retrospective validation 31. Retrospective validation is only acceptable for well-established processes and will be inappropriate where there have been recent changes in the composition of the product, operating procedures or equipment. 32. Validation of such processes should be based on historical data. The steps involved require the preparation of a specific protocol and the reporting of the results of the data review, leading to a conclusion and a recommendation. 33. The source of data for this validation should include, but not be limited to batch processing and packaging records, process control charts, maintenance log books, records of personnel changes, process capability studies, finished product data, including trend cards and storage stability results.

5 34. Batches selected for retrospective validation should be representative of all batches made during the review period, including any batches that failed to meet specifications, and should be sufficient in number to demonstrate process consistency. Additional testing of retained samples may be needed to obtain the necessary amount or type of data to retrospectively validate the process. 35. For retrospective validation, generally data from ten to thirty consecutive batches should be examined to assess process consistency, but fewer batches may be examined if justified. Cleaning Validation 36. Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of a cleaning procedure. The rationale for selecting limits of carry-over of product residues, cleaning agents and microbial contamination should be logically based on the materials involved. The limits should be achievable and verifiable. 37. Validated analytical methods having sensitivity to detect residues or contaminants should be used. The detection limit for each analytical method should be sufficiently sensitive to detect the established acceptable level of the residue or contaminant. 38. Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to noncontact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined. 39. For cleaning procedures for products and processes which are similar, it is considered acceptable to select a representative range of similar products and processes. A single validation study utilising a “worst case” approach can be carried out which takes account of the critical issues. 40. Typically three consecutive applications of the cleaning procedure should be performed and shown to be successful in order to prove that the method is validated. 41. "Test until clean". is not considered an appropriate alternative to cleaning validation. 42. Products which simulate the physicochemical properties of the substances to be removed may exceptionally be used instead of the substances themselves, where such substances are either toxic or hazardous. Change Control 43. Written procedures should be in place to describe the actions to be taken if a change is proposed to a starting material, product component, process equipment, process environment (or site), method of production or testing or any other change that may affect product quality or reproducibility of the process. Change control procedures should ensure that sufficient supporting data are generated to demonstrate that the revised process will result in a product of the desired quality, consistent with the approved specifications.

6 44. All changes that may affect product quality or reproducibility of the process should be formally requested, documented and accepted. The likely impact of the change of facilities, systems and equipment on the product should be evaluated, including risk analysis. The need for, and the extent of, requalification and re-validation should be determined. Revalidation 45. Facilities, systems, equipment and processes, including cleaning, should be periodically evaluated to confirm that they remain valid. Where no significant changes have been made to the validated status, a review with evidence that facilities, systems, equipment and processes meet the prescribed requirements fulfils the need for revalidation. Glossary Terms used in this Appendix shall bear the following meaning: Risk analysis: Method to assess and characterise the critical parameters in the functionality of an equipment or process. Cleaning Validation: Cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will provide equipment which is suitable for processing medicinal products. Process Validation: The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes. Installation Qualification (IQ): The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, comply with the approved design and the manufacturer’s recommendations or user’s specifications. Design qualification (DQ): The documented verification that the proposed design of the facilities, systems and equipment is suitable for the intended purpose. Operational Qualification (OQ): The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. Performance Qualification (PQ): The documented verification that the facilities, systems and equipment, as connected together, can perform effectively and reproducibly, based on the approved process method and product specification. Change Control: A formal system by which qualified representatives of appropriate disciplines review proposed or actual changes that might affect the validated status of facilities, systems, equipment or processes. The intent is to determine the need for action that would ensure and document that the system is maintained in a validated state. Simulated Product: A material that closely approximates the physical and, where practical, the chemical characteristics (e.g. viscosity, particle size, pH etc.) of the

7 product under validation. In many cases, these characteristics may be satisfied by a placebo product batch. Worst Case: A condition or set of conditions encompassing upper and lower processing limits and circumstances, within standard operating procedures, which pose the greatest chance of product or process failure when compared to ideal conditions. Such conditions do not necessarily induce product or process failure. Prospective Validation: Validation carried out before routine production of products intended for sale. Re-Validation: A repeat of the process validation to provide an assurance that changes in the process/equipment introduced in accordance with change control procedures do not adversely affect process characteristics and product quality. Retrospective Validation: Validation of a process for a product which has been marketed based upon accumulated manufacturing, testing and control batch data. System: A group of equipment with a common purpose. Concurrent Validation: Validation carried out during routine production of products intended for sale.

APPENDIX 16 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Certification by a Qualified Person and Batch Release 1. Scope 1.1 This Appendix gives guidance on the certification by a Qualified Person and batch release of medicinal products holding a marketing authorisation or made for export. 1.2 This document covers in particular those cases where a batch has had different stages of production or testing conducted at different locations or by different manufacturers, and where an intermediate or bulk production batch is divided into more than one finished product batch. The guidance may also be applied to investigational medicinal products, subject to any difference in the legal provisions constituting law of the Eurasian Economic Union and legislation of Eurasian Economic Union Member States and more specific guidance in Appendix 13 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules). 1.3 This Appendix does not describe all possible arrangements which are legally acceptable in Eurasian Economic Union Member States. Neither does it address the official control authority of the Eurasian Economic Union Member State batch release which may be specified for certain blood and immunological products. 1.4 The basic arrangements for batch release for a product are defined by its Marketing Authorisation. Nothing in this Appendix should be taken as overriding those arrangements. 2. Principle 2.1 Each batch of finished product must be certified by a Qualified Person before being released for sale or supply in the internal market or for export. 2.2 The purpose of controlling batch release in this way is: to ensure that the batch has been manufactured and checked in accordance with the requirements of its marketing authorisation, the Rules or the Rules recognised as equivalent under a mutual recognition agreement and any other relevant legal requirement before it is placed on the market, and in the event that a defect needs to be investigated or a batch recalled, to ensure that the Qualified Person who certified the batch and the relevant records are readily identifiable. 3. Introduction 3.1 Manufacture, including quality control testing, of a batch of medicinal products takes place in stages which may be conducted at different sites and by different

2 manufacturers. Each stage should be conducted in accordance with the relevant marketing authorisation, the Rules and the laws of the Eurasian Economic Union Member States concerned and should be taken into account by the Qualified Person who certifies the finished product batch before release to the market. 3.2 However in an industrial situation it is usually not possible for a single Qualified Person to be closely involved with every stage of manufacture. The Qualified Person who certifies a finished product batch may need therefore to rely in part on the advice and decisions of others. Before doing so he should ensure that this reliance is well founded, either from personal knowledge or from the confirmation by other Qualified Persons within a quality system which he has accepted. 3.3 When some stages of manufacture occur in a third country it is still a requirement that production and testing are in accordance with the marketing authorisation, that the manufacturer is authorised according to the laws of the country concerned and that manufacture follows good manufacturing practices at least equivalent to the Rules. 3.4 Certain words used in this annex have particular meanings attributed to them, as defined in the ‘Terms and definitions’ section of this document. 4. General 4.1 One batch of finished product may have different stages of manufacture, importation, testing and storage before release conducted at different sites. Each site should be approved under one or more manufacturing authorisations and should have at its disposal the services of at least one Qualified Person. However the correct manufacture of a particular batch of product, regardless of how many sites are involved, should be the overall concern of the Qualified Person who certifies that finished product batch before release. 4.2 Different batches of a product may be manufactured or imported and released at different sites in different countries which have a Mutual Recognition Agreement with Eurasian Economic Union Member States on recognition of manufacturing and distribution condition. In this situation, the holder of the marketing authorisation and each site authorised to release batches of the product should be able to identify the site at which any particular batch has been released and the Qualified Person who was responsible for certifying that batch. 4.3 The Qualified Person who certifies a finished product batch before release may do so based on his personal knowledge of all the facilities and procedures employed, the expertise of the persons concerned and of the quality system within which they operate. He may rely on the confirmation by one or more other Qualified Persons of the compliance of intermediate stages of manufacture within a quality system which he has accepted. This confirmation by other Qualified Persons should be documented and should identify clearly the matters which have been confirmed. The systematic arrangements to achieve this should be defined in a written agreement. 4.4 The agreement mentioned above is required whenever a Qualified Person wishes to rely on the confirmation by another Qualified Person The agreement should be in

3 general accordance with Chapter 7 of the Rules. The Qualified Person who certifies the finished product batch should ensure the arrangements in the agreement are verified. The form of such an agreement should be appropriate to the relationship between the parties. For example, a standard operating procedure within a company or a formal contract between different companies even if within the same group. 4.5 The agreement should include an obligation on the part of the provider of a bulk or intermediate product to notify the recipient(s) of any deviations, out-of-specification results, non-compliance with these Rules, investigations, complaints or other matters which should be taken into account by the Qualified Person who is responsible for certifying the finished product batch. 4.6 When a computerised system is used for recording certification and batch release, particular note should be taken of the guidance in Appendix 11 to these Rules. 4.7 Certification of a finished product batch against a relevant marketing authorisation by a Qualified Person need not be repeated on the same batch provided a Mutual Recognition Agreement with Union Member States on mutual recognition of results of such a procedure exists. 4.8 Whatever particular arrangements are made for certification and release of batches, it should always be possible to identify and recall without delay all products which could be rendered hazardous by a quality defect in the batch. 5. Batch testing and release of products manufactured in the Eurasian Economic Union Member States. 5.1 When all manufacture occurs at a single authorised site. When all production and control stages are carried out at a single site, the conduct of certain checks and controls may be delegated to others but the Qualified Person at this site who certifies the finished product batch normally retains personal responsibility for these within a defined quality system. However he may, alternatively, take account of the confirmation of the intermediate stages by other Qualified Persons on the site who are responsible for those stages. 5.2 Different stages of manufacture are conducted at different sites When different stages of the manufacture of a batch are carried out at different sites within the same company (which may or may not be covered by the same manufacturing authorisation) a Qualified Person should be responsible for each stage. Certification of the finished product batch should be performed by a Qualified Person of the manufacturing authorisation holder responsible for releasing the batch to the market, who may take personal responsibility for all stages or may take account of the confirmation of the earlier stages by the relevant Qualified Persons responsible for those stages. 5.3 Some intermediate stages of manufacture are contracted to a different company. One or more intermediate production and control stages may be contracted to a holder of a manufacturing authorisation in another company. A Qualified Person of the contract giver may take account of the confirmation of the relevant stage by a Qualified

4 Person of the contract acceptor but is responsible for ensuring that this work is conducted within the terms of a written agreement. The finished product batch should be certified by a Qualified Person of the manufacturing authorisation holder responsible for releasing the batch to the market. 5.4 A bulk production batch is assembled at different sites into several finished product batches which are released under a single marketing authorisation. This could occur, for example, under a national marketing authorisation when the assembly sites are all within one Union Member State. 5.4.1 One alternative is for a Qualified Person of the manufacturing authorisation holder making the bulk production batch to certify all the finished product batches before release to the market. In doing so he may either take personal responsibility for all manufacturing stages or take account of the confirmation of assembly by the Qualified Persons of the assembly sites. 5.4.2 Another alternative is for the certification of each finished product batch before release to the market to be performed by a Qualified Person of the manufacturer who has conducted the final assembly operation. In doing so he may either take personal responsibility for all manufacturing stages or take account of the confirmation of the bulk production batch by a Qualified Person of the manufacturer of the bulk batch 5.4.3 In all cases of assembly at different sites under a single marketing authorisation, there should be one person, normally a Qualified Person of the manufacturer of the bulk production batch, who has an overall responsibility for all released finished product batches which are derived from one bulk production batch. The duty of this person is to be aware of any quality problems reported on any of the finished product batches and to co-ordinate any necessary action arising from a problem with the bulk batch. While the batch numbers of the bulk and finished product batches are not necessarily the same, there should be a documented link between the two numbers so that an audit trail can be established. 5.5 A bulk production batch is assembled at different sites into several finished product batches which are released under different marketing authorisations. This could occur, for example, when a multi-national organisation holds national marketing authorisations for a product in several Union Member States or when a generic manufacturer purchases bulk products and assembles and releases them for sale under his own marketing authorisation. 5.5.1 A Qualified Person of the manufacturer doing the assembly who certifies the finished product batch may either take personal responsibility for all manufacturing stages or may take account of the confirmation of the bulk production batch by a Qualified Person of the bulk product manufacturer. 5.5.2 Any problem identified in any of the finished product batches which may have arisen in the bulk production batch should be communicated to the Qualified Person responsible for confirming the bulk production batch, who should then take any

5 necessary action in respect of all finished product batches produced from the suspected bulk production batch. This arrangement should be defined in a written agreement. 5.6 A finished product batch is purchased and released to the market by a manufacturing authorisation holder in accordance with his own marketing authorisation. This could occur, for example, when a company supplying generic products holds a marketing authorisation for products made by another company, purchases finished products which have not been certified against his marketing authorisation and releases them under his own manufacturing authorisation in accordance with his own marketing authorisation. In this situation, a Qualified Person of the purchaser should certify the finished product batch before release. In doing so he may either take personal responsibility for all manufacturing stages or may take account of the confirmation of the batch by a Qualified Person of the vendor manufacturer. 5.7 The quality control laboratory and the production site are authorised under different manufacturing authorisations. A Qualified Person certifying a finished product batch may either take personal responsibility for the laboratory testing or may take account of the confirmation by another Qualified Person of the testing and results. The other laboratory and Qualified Person need not be in the same member state as the manufacturing authorisation holder releasing the batch. In the absence of such confirmation the Qualified Person should himself have personal knowledge of the laboratory and its procedures relevant to the finished product to be certified. 6. Duties of a Qualified Person 6.1 Before certifying a batch prior to release the Qualified Person doing so should ensure, with reference to the guidance above, that at least the following requirements have been met: a) the batch and its manufacture comply with the provisions of the marketing authorisation; b) manufacture has been carried out in accordance with the Rules or, in the case of a batch imported from a third country, in accordance with good manufacturing practice standards at least equivalent to the Rules; c) the principal manufacturing and testing processes have been validated; account has been taken of the actual production conditions and manufacturing records; d) any deviations or planned changes in production or quality control have been authorised by the persons responsible in accordance with a defined system. Any changes requiring variation to the marketing or manufacturing authorisation have been notified to and authorised by the relevant competent authority; e) all the necessary checks and tests have been performed, including any additional sampling, inspection, tests or checks initiated because of deviations or planned changes;

6 f) all necessary production and quality control documentation has been completed and endorsed by the staff authorised to do so; g) all audits have been carried out as required by the quality assurance system; h) the Qualified Person should in addition take into account any other factors of which he is aware which are relevant to the quality of the batch. The Eurasian Economic Commission shall establish and maintain a Register of Pharmaceutical Manufacturers Qualified Persons of the Union in accordance with a procedure subject to approval by the Eurasian Economic Commission. A Qualified Person may have additional duties in accordance with national legislation or administrative procedures. 6.2 A Qualified Person who confirms the compliance of an intermediate stage of manufacture, as described in paragraph 4.3 of this document, has the same obligations as above in relation to that stage unless specified otherwise in the agreement between the Qualified Persons. 6.3 A Qualified Person should maintain his knowledge and experience up to date in the light of technical and scientific progress and changes in quality management relevant to the products which he is required to certify. 6.4 If a Qualified Person is called upon to certify a batch of a product type with which he is unfamiliar, for example because the manufacturer for whom he works introduces a new product range or because he starts to work for a different manufacturer, he should first ensure that he has gained the relevant knowledge and experience necessary to fulfil this duty. In accordance with national requirements the Qualified Person may be required to notify the authorities of such a change and may be subject to renewed authorisation. 7 Terms and Definitions Certain words and phrases in this Appendix are used with the particular meanings defined below. Reference should also be made to the common ‘Terms and Definitions’ section of the Rules. Importer: The holder of the authorisation for importing medicinal products from third countries. Certification of the finished product batch: The certification before a batch is released for sale or distribution. Confirmation: A signed statement that a process or test has been conducted in accordance with these Rules and the relevant marketing authorisation, as agreed in writing with the Qualified Person responsible for certifying the finished product batch before release. Confirm and confirmed have equivalent meanings. Finished product batch: In the context of this Appendix the term in particular denotes the batch of product in its final pack for release to the market.

7 Bulk production batch: A batch of product, of a size described in the application for a marketing authorisation, either ready for assembly into final containers or in individual containers ready for assembly to final packs. (A bulk production batch may, for example, consist of a bulk quantity of liquid product, of solid dosage forms such as tablets or capsules, or of filled ampoules). Mutual Recognition Agreement (MRA): the ‘appropriate arrangement’ with a third country where medicinal products manufactured or exported from. Qualified Person: A person designated by the pharmaceutical manufacturer to certify that medicinal products comply with requirements established in a marketing authorisation and to ensure that medicinal products were manufactured in accordance with requirements of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Qualified Person responsibilities are elaborated in Chapter 2 of Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union and this document.

APPENDIX 17 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Parametric Release 1. Principle 1.1 The definition of Parametric Release used in this document is based on that proposed by the European Organisation for Quality and envisages a system of release that gives the assurance that the product is of the intended quality based on information collected during the manufacturing process and on the compliance with specific requirements the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as the Rules) related to Parametric Release. 1.2. Parametric release should comply with the basic requirements of the Rules, with applicable appendices and the following guidelines. 2. Parametric release 2.1. It is recognised that a comprehensive set of in-process tests and controls may provide greater assurance of the finished product meeting specification than finished product testing. 2.2. Parametric release may be authorised for certain specific parameters as an alternative to routine testing of finished products. Authorisation for parametric release should be given, refused or withdrawn jointly by those responsible for assessing products together with the inspectors enforcing compliance with these Rules. 3. Parametric release for sterile products 3.1. This section is only concerned with that part of Parametric Release which deals with the routine release of finished products without carrying out a sterility test. Elimination of the sterility test is only valid on the basis of successful demonstration that predetermined, validated sterilising conditions have been achieved. 3.2. A sterility test only provides an opportunity to detect a major failure of the sterility assurance system due to statistical limitations of the method. 3.3. Parametric Release can be authorised if the data demonstrating correct processing of the batch provides sufficient assurance, on its own, that the process designed and validated to ensure the sterility of the product has been delivered. 3.4. At present Parametric release can only be approved for products terminally sterilised in their final container. 3.5. Sterilisation methods according to pharmacopoeial requirements using steam, dry heat and ionising radiation may be considered for parametric release. 3.6. It is unlikely that a completely new product would be considered as suitable for Parametric Release because a period of satisfactory sterility test results will form part of the acceptance criteria. There may be cases when a new product is only a minor

2 variation, from the sterility assurance point of view, and existing sterility test data from other products could be considered as relevant. 3.7. A risk analysis of the sterility assurance system focused on an evaluation of releasing non-sterilised products should be performed. 3.8. The manufacturer should have a history of good compliance with these Rules. 3.9. The history of non-sterility of products and of results of sterility tests carried out on the product in question together with products processed through the same or a similar sterility assurance system should be taken into consideration when evaluating compliance with these Rules. 3.10. A qualified experienced sterility assurance engineer and a qualified microbiologist should normally be present on the site of production and sterilisation. 3.11. The design and original validation of the product should ensure that integrity can be maintained under all relevant conditions. 3.12. The change control system should require review of change by sterility assurance personnel. 3.13. There should be a system to control microbiological contamination in the product before sterilisation. 3.14. There should be no possibility for mix ups between sterilised and non sterilised products. Physical barriers or validated electronic systems may provide such assurance. 3.15. The sterilisation records should be checked for compliance to specification by at least two independent systems. These systems may consist of two people or a validated computer system plus a person. 3.16. The following additional items should be confirmed prior to release of each batch of product: • All planned maintenance and routine checks have been completed in the steriliser used; • All repairs and modifications have been approved by the sterility assurance engineer and microbiologist; • All instrumentation was in calibration; • The steriliser had a current validation for the product load processed. 3.17. Once parametric release has been granted, decisions for release or rejection of a batch should be based on the approved specifications. Non-compliance with the specification for parametric release cannot be overruled by a pass of a sterility test. Terms and definitions For the purposes of these Requirements the following terms shall bear the following meaning Parametric Release. A system of release that gives the assurance that the product is of the intended quality based on information collected during the manufacturing process

3 and on the compliance with specific requirements of these Rules related to Parametric Release. Sterility Assurance System. The sum total of the arrangements made to assure the sterility of products. For terminally sterilised products these typically include the following stages: a) Product design; b) Knowledge of and, if possible, control of the microbiological condition of starting materials and process aids (e.g. gases and lubricants); c) Control of the contamination of the process of manufacture to avoid the ingress of microorganisms and their multiplication in the product. This is usually accomplished by cleaning and sanitisation of product contact surfaces, prevention of aerial contamination by handling in clean rooms, use of process control time limits and, if applicable, filtration stages; d) Prevention of mix up between sterile and non-sterile product streams; e) Maintenance of product integrity; f) The sterilisation process; g) The totality of the Quality System that contains the Sterility Assurance System e.g. change control, training, written procedures, release checks, planned preventative maintenance, failure mode analysis, prevention of human error, validation, calibration, etc.

APPENDIX 19 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS for Reference and Retention Samples 1. Scope 1.1 This document gives guidance on the taking and holding of reference samples of starting materials, packaging materials or finished products and retention samples of finished products. 1.2 Specific requirements for investigational medicinal products are given in Appendix 13 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. 1.3 This document also includes guidance on the taking of retention samples for parallel imported/distributed medicinal products. 2. Principle 2.1 Samples are retained to fulfil two purposes; firstly to provide a sample for analytical testing and secondly to provide a specimen of the fully finished product. Samples may therefore fall into two categories: • reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material or finished product which is stored for the purpose of being analysed should the need arise during the shelf life of the batch concerned. Where stability permits, reference samples from critical intermediate stages (e.g. those requiring analytical testing and release) or intermediates, that are transported outside of the manufacturer’s control, should be kept; • retention sample: a sample of a fully packaged unit from a batch of finished product. It is stored for identification purposes. For example, presentation, packaging, labelling, patient information leaflet, batch number, expiry date should the need arise during the shelf life of the batch concerned. There may be exceptional circumstances where this requirement can be met without retention of duplicate samples e.g. where small amounts of a batch are packaged for different markets or in the production of very expensive medicinal products. • For finished products, in many instances the reference and retention samples will be presented identically, i.e. as fully packaged units. In such circumstances, reference and retention samples may be regarded as interchangeable. 2.2 It is necessary for the manufacturer, importer or site of batch release, as specified under section 7 and 8 of this document, to keep reference and/or retention samples from each batch of finished product and, for the manufacturer to keep a reference sample from a batch of starting material (subject to certain exceptions - see paragraph 3.2 of this document) and/or intermediate product. Each packaging site should keep reference samples of each batch of primary and printed packaging materials. Availability of printed materials as part of the reference and/or retention sample of the finished product can be accepted.

2 2.3 The reference and/or retention samples serve as a record of the batch of finished product or starting material and can be assessed in the event of, for example, a dosage form quality complaint, a query relating to compliance with the marketing authorisation, a labelling/packaging query or a pharmacovigilance report. 2.4 Records of traceability of samples should be maintained and be available for review by competent authorities. 3. Duration of Storage 3.1 Reference and retention samples from each batch of finished product should be retained for at least one year after the expiry date. The reference sample should be contained in its finished primary packaging or in packaging composed of the same material as the primary container in which the product is marketed (for veterinary medicinal products other than immunologicals, see also Appendix 4 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union, paragraphs 8 & 9). 3.2 Unless a longer period is required under the law of the Member States of manufacture, samples of starting materials (other than solvents, gases or water used in the manufacturing process) shall be retained for at least two years after the release of product. That period may be shortened if the period of stability of the material, as indicated in the relevant specification, is shorter. Packaging materials should be retained for the duration of the shelf life of the finished product concerned. 4. Size of Reference and Retention Samples 4.1 The reference sample should be of sufficient size to permit the carrying out, on, at least, two occasions, of the full analytical controls on the batch in accordance with the Marketing Authorisation Dossier which has been assessed and approved by the relevant Competent Authority/Organisation of the Member State. Where it is necessary to do so, unopened packs should be used when carrying out each set of analytical controls. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority. 4.2Where applicable, national requirements relating to the size of reference samples and, if necessary, retention samples, should be followed. 4.3 Reference samples should be representative of the batch of starting material, intermediate product or finished product from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). Where a batch is packaged in two, or more, distinct packaging operations, at least one retention sample should be taken from each individual packaging operation. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority. 4.4 It should be ensured that all necessary analytical materials and equipment are still available, or are readily obtainable, in order to carry out all tests given in the specification until one year after expiry of the last batch manufactured.

3 5. Storage Conditions 5.1 Storage of reference samples of finished products and active substances should be in accordance with the legal provisions of the Member States. 5.2 Storage conditions should be in accordance with the marketing authorisation (e.g. refrigerated storage where relevant). 6. Written Agreements 6.1 Where the marketing authorisation holder is not the same legal entity as the site(s) responsible for batch release within the Member States, the responsibility for taking and storage of reference/retention samples should be defined in a written agreement between the two parties in accordance with Chapter 7 of Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. This applies also where any manufacturing or batch release activity is carried out at a site other than that with overall responsibility for the batch on the Union market and the arrangements between each different site for the taking and keeping of reference and retention samples should be defined in a written agreement. 6.2 The Qualified Person who certifies a batch for sale should ensure that all relevant reference and retention samples are accessible at all reasonable times. Where necessary, the arrangements for such access should be defined in a written agreement. 6.3 Where more than one site is involved in the manufacture of a finished product, the availability of written agreements is key to controlling the taking and location of reference and retention samples. 7. Reference Samples - General Points 7.1 Reference samples are for the purpose of analysis and, therefore, should be conveniently available to a laboratory with validated methodology. For starting materials used for medicinal prod¬ucts manufactured within the Member States, this is the original site of manufacture of the finished product. For finished products manufactured within the Member States, this is the original site of manufacture. 7.2 For finished products manufactured by a manufacturer in a country outside the Union; 7.2.1 where an operational Mutual Recognition Agreement is in place, the reference samples may be taken and stored at the site of manufacture. This should be covered in a written agreement (as referred to in section 6 of this document) between the importer/site of batch release and the manufacturer located outside the Union. 7.2.2 where an operational Mutual Recognition Agreement is not in place, reference samples of the finished medicinal product should be taken and stored at an authorised manufacturer located within the Member States of the Union. These samples should be taken in accordance with written agreement(s) between all of the parties concerned. The samples should, preferably, be stored at the location where testing on importation has been performed.

4 7.2.3 Reference samples of starting materials and packaging materials should be kept at the original site at which they were used in the manufacture of the medicinal product. 8. Retention Samples - General Points 8.1 A retention sample should represent a batch of finished products as distributed in the Member States and may need to be examined in order to confirm non-technical attributes for compliance with the marketing authorisation or legislation of the Member States. Therefore, retention samples should in all cases be located within the Member States. These should preferably be stored at the site where the Qualified Person certifying the finished product batch is located. 8.2 In accordance with 8.1 above, where an operational Mutual Recognition Agreement is in place and reference samples are retained at a manufacturer located in a country outside the Union (section 7.2.2 of this document), separate retention samples should be kept within the Member States if it is so provided by legislation of that Member State. 8.3 Retention samples should be stored at the premises of an authorised manufacturer in order to permit ready access by the representatives of Competent Authorities. 8.4 Where more than one manufacturing site within the Member States is involved in the manufacture importation / packaging / testing / batch release, as appropriate of a product, the responsibility for taking and storage of retention samples should be defined in a written agreement(s) between the parties concerned. 9. Reference and Retention Samples for Parallel Imported/Parallel Distributed Products 9.1 Where the secondary packaging is not opened, only the packaging material used needs to be retained, as there is no, or little, risk of product mix-up. 9.2 Where the secondary packaging is opened, for example, to replace the carton or patient information leaflet, then one retention sample, per packaging operation, containing the product should be taken, as there is a risk of product mix-up during the assembly process. It is important to be able to identify quickly who is responsible in the event of a mix-up (original manufacturer or parallel import assembler), as it would affect the extent of any resulting recall. 10. Reference and Retention Samples in the Case of Closedown of a Manufacturer 10.1 Where a manufacturer closes down and the manufacturing authorisation is surrendered, revoked, or ceases to exist, it is probable that many unexpired batches of medicinal products manufactured by that manufacturer remain on the market. In order for those batches to remain on the market, the manufacturer should make detailed arrangements for transfer of reference and retention samples (and relevant documentation related to these Rules) to an authorised storage site. The manufacturer should satisfy the Competent Authority that the arrangements for storage are satisfactory and that the samples can, if necessary, be readily accessed and analysed. 10.2 If the manufacturer is not in a position to make the necessary arrangements this may be delegated to another manufacturer. The Marketing Authorisation Holder is

5 responsible for such delegation and for the provision of all necessary information to the Competent Authority (Organisation) of the Member State. In addition, the Marketing Authorisation Holder should, in relation to the suitability of the proposed arrangements for storage of reference and retention samples, consult with the competent authority of each Member State in which any unexpired batch has been placed on the market. 10.3 These requirements apply also in the event of the closedown of a manufacture located outside the Member States. In such instances, the importer has a particular responsibility to ensure that satisfactory arrangements are put in place and that the competent authority(ies) (organisation(s)) of the Member States is/are consulted.

6 11. Glossary Terms used in this document bear the following meaning: Reconciliation: A comparison, making due allowance for normal variation, between the amount of product or materials theoretically and actually produced or used. Cylinder: A container designed to contain gas at a high pressure. Cell Bank: A system whereby successive batches of a product are manufactured by culture in cells derived from the same master cell bank. A number of containers from the master cell bank are used to prepare a working cell bank. The cell bank system is validated for a passage level or number of population doublings beyond that achieved during routine production. Master cell bank: A culture of fully characterised cells distributed into containers in a single operation, processed together in such a manner as to ensure uniformity and stored in such a manner as to ensure stability. A master cell bank is usually stored at - 70°C or lower. Working cell bank: A culture of cells derived from the master cell bank and intended for use in the preparation of production cell cultures. The working cell bank is usually stored at - 70°C or lower. Biological Agents: Micro-organisms, including genetically engineered micro- organisms, cell cultures and endoparasites, whether pathogenic or not. Biogenerator: A contained system, such as a fermenter, into which biological agents are introduced along with other materials so as to effect their multiplication or their production of other substances by reaction with the other materials. Biogenerators are generally fitted with devices for regulation, control, connection, material addition and material withdrawal. Validation: Action of proving, in accordance with these Rules, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also qualification). Return: Sending back to the manufacturer or distributor of a medicinal product which may or may not present a quality defect. Air-Lock: An enclosed space with two or more doors, and which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing class of cleanliness, for the purpose of controlling the air-flow between those rooms when they need to be entered. An air-lock is designed for and used by either people or goods. Excipient. Any substance of a medicinal product other than the active substance, used to give the product the characteristics needed. Finished Product: A medicinal product which has undergone all stages of production, including packaging in its final container. Record has the meaning provided in Part I of these Rules.

7 Contained Area: An area constructed and operated in such a manner (and equipped with appropriate air handling and filtration) so as to prevent contamination of the external environment by biological agents from within the area. Containment: The action of confining a biological agent or other entity within a defined space. Primary containment: A system of containment which prevents the escape of a biological agent into the immediate working environment. It involves the use of closed containers or safety biological cabinets along with secure operating procedures. Secondary containment: A system of containment which prevents the escape of a biological agent into the external environment or into other working areas. It involves the use of rooms with specially designed air handling, the existence of airlocks and/or sterilisers for the exit of materials and secure operating procedures. In many cases it may add to the effectiveness of primary containment. Infected: Contaminated with extraneous biological agents and therefore capable of spreading infection. Starting Materials: Any substance used in the production of a medicinal product, but excluding packaging materials. Calibration: The set of operations which establish, under specified conditions, the relationship between values indicated by a measuring instrument or measuring system, or values represented by a material measure, and the corresponding known values of a reference standard. Quarantine: The status of starting or packaging materials, intermediate, bulk or finished products isolated physically or by other effective means whilst awaiting a decision on their release or refusal. Qualification: Action of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification. Cell Culture: The result from the in-vitro growth of cells isolated from multicellular organisms. Manifold: Equipment or apparatus designed to enable one or more gas containers to be filled simultaneously from the same source. Computerised System: A system including the input of data, electronic processing and the output of information to be used either for reporting or automatic control. Controlled Area: An area constructed and operated in such a manner that some attempt is made to control the introduction of potential contamination (an air supply approximating to grade D may be appropriate), and the consequences of accidental release of living organisms. The level of control exercised should reflect the nature of the organism employed in the process. At a minimum, the area should be maintained at a pressure negative to the immediate external environment and allow for the efficient removal of small quantities of airborne contaminants.

8 In-Process Control: Checks performed during production in order to monitor and if necessary to adjust the process to ensure that the product conforms its specification. The control of the environment or equipment may also be regarded as a part of in- process control. Quality Control has the same meaning as in paragraph 1.4 of Chapter 1 of Part I of these Rules. Cryogenic Vessel: A container designed to contain liquefied gas at extremely low temperature. Medicinal Plant: Whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, dried or fresh, form used in manufacture of medicinal products. Medicinal Product: A substance presented as having properties for treating or preventing disease in human beings; or which may be used in or administered to human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action, or to making a medical diagnosis. Herbal Medicinal Product: Medicinal product containing, as active ingredients, exclusively plant material and/or herbal drug preparations. Environmental Monitoring: Monitoring of manufacturing environment (premises, equipment, air quality of operating areas, process environment, personnel) to determine and/or predict the time point when critical condition is reached based on comparison of parameters measured with reference values. Bulk Product: Any product which has completed all processing stages up to, but not including, final packaging. Batch Number (or Lot Number): A distinctive combination of numbers and/or letters which specifically identifies a batch. Cross-contamination: Contamination of a material or of a product with another material or product. Reprocessing: The reworking of all or part of a batch of product of an unacceptable quality from a defined stage of production so that its quality may be rendered acceptable by one or more additional operations. Recovery: The introduction of all or part of previous batches of the required quality into another batch at a defined stage of manufacture. Seed Lot. Seed lot system: A seed lot system is a system according to which successive batches of a product are derived from the same master seed lot at a given passage level. For routine production, a working seed lot is prepared from the master seed lot. The final product is derived from the working seed lot and has not undergone more passages from the master seed lot than the vaccine shown in clinical studies to be satisfactory with respect to safety and efficacy. The origin and the passage history of the master seed lot and the working seed lot are recorded.

9 Master seed lot: A culture of a micro-organism distributed from a single bulk into containers in a single operation in such a manner as to ensure uniformity, to prevent contamination and to ensure stability. A master seed lot in liquid form is usually stored at or below - 70°C. A freeze-dried master seed lot is stored at a temperature known to ensure stability. Working seed lot: A culture of a micro-organism derived from the master seed lot and intended for use in production. Working seed lots are distributed into containers and stored as described above for master seed lots. Manufacturer: A company manufacturing medicinal products. Manufacture: All operations of purchase of materials and products, Production, Quality Control, release, storage, distribution of medicinal products and the related controls. Manufacturing Site: A standalone set of buildings of a medicinal product manufacturer, intended to carry out whole manufacturing process of medicinal product of a selected step of that process. Intermediate Product: Partly processed material which must undergo further manufacturing steps before it becomes a bulk product. Procedures: Description of the operations to be carried out, the precautions to be taken and measures to be applied directly or indirectly related to the manufacture of a medicinal product. Radiopharmaceutical: Any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose. Batch (or Lot): A defined quantity of starting material, packaging material or product processed in one process or series of processes so that it could be expected to be homogeneous. To complete certain stages of manufacture, it may be necessary to divide a batch into a number of sub batches, which are later brought together to form a final homogeneous batch. In the case of continuous manufacture, the batch must correspond to a defined fraction of the production, characterised by its intended homogeneity. For control of the finished product, the following definition is also applicable: ‘For the control of the finished product, a batch of a proprietary medicinal product comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial mass of material and have undergone a single series of manufacturing operations or a single sterilisation operation or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time’. Liquifiable Gases: Those which, at the normal filling temperature and pressure, remain as a liquid in the cylinder. System: Is used in the sense of a regulated pattern of interacting activities and techniques which are united to form an organised whole.

10 Specification has the meaning as provided in Part I of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Sterility: Sterility is the absence of living organisms. The conditions of the sterility test are given in the appropriate pharmacopoeia. Container: A device, packaging component intended to contain a product. Production: All operations involved in the preparation of a medicinal product, from receipt of materials, through processing and packaging, to its completion as a finished product. Packaging: All operations, including filling and labelling, which a bulk product has to undergo in order to become a finished product. Sterile filling would not normally be regarded as part of packaging, the bulk product being the filled, but not finally packaged, primary containers. Packaging Material: Any material employed in the packaging of a medicinal product, excluding any outer packaging used for transportation or shipment. Packaging materials are referred to as primary or secondary according to whether or not they are intended to be in direct contact with the product. Clean Area: An area with defined environmental control of particulate and microbial contamination, constructed and used in such a way as to reduce the introduction, generation and retention of contaminants within the area. The different degrees of environmental control are defined in the Appendix 1 to the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union. Clean/Contained Area: An area constructed and operated in such a manner that will achieve the aims of both a clean area and a contained area at the same time. Exotic Organism: A biological agent where either the corresponding disease does not exist in a given country or geographical area, or where the disease is the subject of prophylactic measures or an eradication programme undertaken in the given country or geographical area.